WO1991009611A1 - Medicement de prevention et de traitement de maladies chez les poissons - Google Patents

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WO1991009611A1
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fish
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preventing
disease
feed
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PCT/JP1990/001612
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Satoru Nakano
Takeo Oshima
Masaaki Okada
Kiyohiko Kunugita
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
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    • C07F15/0086—Platinum compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/80—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for aquatic animals, e.g. fish, crustaceans or molluscs
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof

Definitions

  • This invention relates to a prophylactic and therapeutic agent for fish diseases (fish disease). Specifically, the present invention relates to the following general formula (I)
  • R is an alkoxyl group; lower alkyl and halogen may be substituted with one or two or more substituents.
  • Benzoyl group means phenylacetyl group or cyclohexanecarbyl group
  • the present invention is also directed to a prophylactic or therapeutic agent for fish disease comprising a compound represented by the following as an active ingredient.
  • WS-4545 substance produced by a bacterium belonging to the genus Streptomyces. -See No. 29158)], but there were some difficulties in terms of intestinal absorption.
  • an ester thereof synthesized for the purpose of improving the oral absorption of Bicozamycin [a acylated WS-4545 substance (see JP-A-48-39497).
  • the same substance has improved the oral absorption of Bicozamycin, but the (Journal of Physical Biotics Vol. XXV NO. 10 576—See page 581 :)
  • the ester of Bikoza Mycin is decomposed by the esterase present in the fish minch, and is returned to Bikoza Mycin.
  • ampicillin one of the existing drugs, Bacanpicillin, which is a form of the ester, is degraded in the added fish mince before administration to the fish). It was also used for steal fish.
  • the present invention provides a prophylactic / therapeutic agent for fish disease containing the compound ⁇ I> as an active ingredient, which is provided to solve the above-mentioned problem.
  • the compound (I) used in the present invention is known as described above, and Bikoza Machine, which is a raw material for producing the compound (I), is as described above. As described in JP-B-48-29158, it is known as an antibiotic that produces Streptomics ⁇ Sappororensis ATCC21532.
  • the deposit status of the producing bacteria is as follows. Depositary institution: American type 'Cultural' collection-C American Type Culture Collection) Name: Rockville, Maryland, USA , 'Cloned drive 12301 Deposit date: April 21, 1970 Accession number: ATCC 21532
  • preferred examples of the alkoxyl group are as follows: , Asiliryl, propionyl, petityl, isopetityl, valeryl, isonoryl, octanol, no, etc.
  • Examples of the lower alkyl group include methyl, ethyl, propyl and the like, and examples of the halogen include chlorine, bromine, iodine and the like.
  • the following are examples of typical compounds among the compounds (1) used in the present invention.
  • Examples of fish to which the preventive and remedy for fish disease of the present invention are usually applied and the names of the diseases are as follows: Bisio sickness), Nomachi, Vacuum, Thai bibliorrhea disease (Vibrio angularum), Eel, flounder, Thai edge Examples include Era infectious disease (Edozielda tarda), and Neissima's sessio-disease (Eromonas salmonicida).
  • the prophylactic or therapeutic agent for the fish disease of the present invention is a powder, a powder, a fine powder, with or without diluting compound (I) with a solid, semi-solid or liquid carrier or diluent.
  • Compound (I) can be used directly in fish feed, including granules, granules, fine granules, tablets, liquids, pellets, and syrups, or in mixed feeds. Alternatively, it can be prepared by adding the above various dosage forms.
  • carriers include fish mince (for example, mackerel, sardine, locust, ponago, samma, skewer, squid, ), Such as raw feed, fish meal, soybean meal, yeast, flour, vitamins, etc., combined feed, lactose, sucrose, glucose, starch, talc, acid clay, etc. The ones that are commonly used are listed.
  • an emulsifier, a dispersant, a gelling agent, an adhesive and the like may be added as needed.
  • Drugs containing compound (I) as described above include fish such as hamachi (buri), aji, ayu, koi, tai, penguin, flounder, rainbow trout, etc. It is administered for the prevention and treatment of illness.
  • the lignin compound (I) when used for prevention and treatment of nodular disease of Hamachi, the lignin compound (I) is used for fish mining. Since it is stable in raw food such as fish mince, it is pre-mixed with the above carrier to raw food such as fish mince alone or a mixture of raw food such as fish mince and mixed feed. Add powdered powders, fine granules, etc., mix them, and make them into pellets or moist pellets. The method of administration is generally the most preferred.
  • the dosage and administration period of the preventive and therapeutic agents for the fish disease of the present invention vary depending on conditions such as the type of fish, age, water temperature, and the degree of the disease.
  • compound (I) When used for prophylaxis or treatment, compound (I) may be orally administered for 1 to 50 mg per day for 3 to 10 days, usually 1 kg of fish body weight per day.
  • the prophylactic / therapeutic agent for fish disease containing the compound (1) of the present invention as an active ingredient has no cross-resistance to existing drugs, is also effective against resistant bacteria, and is effective for fish mining. Since it is stable even when mixed, it is possible to maintain a high concentration of vicozamycin in the blood of fish for a long time when mixed with fish mince and administered to fish. It has the advantage of being safe to use.
  • Test example 1 Changes in blood concentration in hamachi:
  • the drug was mixed with mackerel minch and dosed once per dose to hamachi at 50 mg k with free-feeding. Blood was collected from the heart at 6, 9, 12, 24, 36, 48 and 72 hours after dosing.
  • the amount of vicozamycin in blood was measured by a microbiological quantification method using E. coli BS-10 as a test bacterium.
  • On-exchange water Used as an enzyme-free control.
  • Hamachi plasma Blood was collected from the heart of a live cultured hamachi using a syringe syringe that had been treated with parine, and the collected blood was centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes to separate the plasma.
  • Hamachi liver homogenate Plasma samples obtained from the heart of a live cultured hamachi using a syringe syringe that had been treated with parine, and the collected blood was centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes to separate the plasma.
  • Liver of the live cultured yellowtail was excised, crushed, and homogenized.
  • the intestinal tract of live cultured yellowtail was excised, crushed and homogenized.
  • Porcine ester A commercially available esterase (manufactured by Sigma) diluted 50-fold with water was used. Fresh mackerel was purchased, the whole fish was crushed and minced with a meat grinder. Twice the volume of water was added thereto, homogenized, and centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes to obtain a supernatant as an enzyme solution. Iwashi minch:
  • a mixture of the drug solution and the enzyme solution is reacted at 25 eC for 2 hours.
  • Example 3 Stability in various enzyme solutions 2): Dissolve each drug in water to a concentration of 10 g / ml.
  • Ion exchange water Used as an enzyme-free control.
  • Raw bait mince Fresh mackerel and fish were purchased, and the same amount of whole fish were crushed and mixed, and then minced using a meat grinder. Twice the volume of water was added thereto, homogenized, and centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes to obtain a supernatant as an enzyme solution.
  • Hamachi serum Blood was collected from the heart of a live cultured hamachi with a syringe, the collected blood was left at room temperature for 1 hour, and then centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes to segregate the serum.
  • Blood was collected from the hearts of freshly cultured rainbow trout using a syringe that had been treated with paraffin, and the collected blood was centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes to separate the plasma.
  • the mixture of the drug solution and the enzyme solution is reacted at 30 eC for 3 hours.
  • Group I was a no-drug control group, and Group I was Vicoza Mycin 20 mgZ. kg group, Group I was compound 20 mg Z kg group, Group V group was Compound 2 Z OmgZ kg group.
  • a predetermined amount of the drug C (lactose 10% formulation) mixed with a mixed feed for hamachi is mixed with honago minch. Once a day for 5 consecutive days. Dead fish were picked every morning in the morning and the number of dead fish was recorded. In addition, all the dead fish were dissected, and it was confirmed that the fish died from nodosis.
  • Non-drug control group 320 49 49 23 23 21 6 4 Zamycin Omg / k administration fn «Raku
  • a powder is prepared by mixing 6.7 parts by weight of compound 1 (5 parts by weight in terms of bicozamycin-titer) and 93.3 parts by weight of lactose.
  • Moist pellet containing 300 g of this powder mixed live sardine mince bait and powdered feed containing fishmeal as the main component in a 6: 4 ratio, and then made a pellet
  • the daily dose of a column-shaped pellet made by the machine is to be administered to a hammer with an average weight of 200 g and a total weight of 3 tons, containing about 15,000 fish, for 5 days.
  • a hammer with an average weight of 200 g and a total weight of 3 tons, containing about 15,000 fish, for 5 days.
  • This invention is structured as described above, and enhances the yield of fish by using it as a prophylactic and / or therapeutic agent for fish diseases, especially as a therapeutic agent for fish diseases. You can do it.

Description

明 細 書
発 明 の名称 - 魚病の予防、 治療剤
技術分野
こ の発 明 は魚類の疾病 （ 魚病 ） の予防、 治療剤に関す る も の で あ り 、 詳細に は下記一般式（ I )
Figure imgf000003_0001
( 式 中 、 R は ア ル カ ノ ィ ル基 ； 低級ア ル キ ル お よ びハ ロ ゲ ン か ら 選 ばれた 1 も し く は 2 以上の置換基で置換さ れてい て も よ レ ベ ン ゾ ィ ル基 ； フ エ 二 ル ァ セ チ ル基 ま た は シ ク ロ へ キ サ ン カ ル ボ 二ル基を意味す る ）
で示さ れ る 化合物を有効成分 と す る 魚病の予防、 治療剤に 閲す る も のであ る 。 背景技術
近年、 魚 （ 海水魚、 淡水魚 ） の養殖が盛んに な り 、 それ に 伴い種 々 の疾病が発生 し て い る 。 そ し て こ の魚病の 予 防 、 治療の ため、 例えばハマ チ の類結節症の場合には ア ン ピ シ リ ン 、 ォ キ ソ リ ン酸等の抗菌性物質が繁用さ れてい る が 、 こ れ ら抗菌性物質の繁用のため、 一 ¾では使用抗菌性 物質 に耐性 を獲得 し た病原菌が増えて き てい る と い う 問題 が あ る 。
こ の た め.、 魚病の予防、 治療剤 と し て既存薬剤 と交差耐 性の な い そ し て耐性菌に有効な新 し い抗菌剤の出現が要望 さ れて レゝ る 。
こ の発明者等は 、 こ の よ う な課題解決のた め ビ コ ザ マ ィ シ ン [ ス ト レ プ ト マ イ セ ス属に属す る菌が生産する WS— 4545物質 （特公昭 48 - 29158号公報参照）と 同 じ物質 ] の 使 用 を 検討 し たが、 腸管吸収等の点で難点があ っ た。
一 ¾ 、 ビ コ ザマ イ シ ン の経 口吸収の改善のため に合成さ れ た そ の エ ス テ ル体 [ ァ シ ル化された WS— 4545物質 （ 特開 昭 48— 39497号公報参照 ） と 同 じ物質 ] は、 ビコ ザマ イ シ ン の経 口 吸収は改善さ れたが （ ザ . ジ ャ ーナ ル . ォ ブ . ァ ン テ ィ ビ ォ テ イ ク ス Vol. XXV NO.10 576— 581頁参照 ：） 、 こ れ を 魚 に投与す る場合、 と く にハマチに投与す る場合に は 、 生餌 （ 魚の ミ ンチ ） に混入 して投与される こ と が多い ので 、 魚の ミ ン チ中に存在す る エ ステ ラ ーゼに よ り ビ コ ザ マ イ シ ン の エ ス テ ルが分解さ れて ビコ ザマ イ シ ン に も ど つ て し ま い 、 実際にハマチ等に投与する場合経 口吸収の改善 の 目 的が達せ られな く な る のでは ないか、 と 予想さ れてい た た め （ 現 に 、 後述す る よ う に既存薬の-—つであ る ア ン ピ シ リ ン の エ ス テ ル体であ る バ カ ン ピ シ リ ン は魚に投与す る 前 に 、 添加 し た魚 ミ ン チ中でエ ス テルが分解さ れる ） 、 ビ コ ザ マ イ シ ン の エ ス テ ル体の魚への使用 も ち ゅ う ち ょ さ れ て い た ので あ る。
こ の よ う な状況の中で、 こ の発明者等は、 ビコ ザマ イ シ ン の エ ス テ ル体 を あ え て 魚 に投与す る 実験 を試みた と こ ろ 、 こ の エ ス テ ル体の中で も 、 特定の ビコ ザマ イ シ ン のェ ス テ ル体 [ すなわ ち、 前記化合物（ I ) ] は実際に こ れを魚 の ミ ン チ に こ れを混入 し て魚に投与 し てみ る と 、 前記の予 想 に 反 し て 魚 ミ ン チ中での分解が極めて少な く 、 そ し て魚 へ の吸収 も 良好で投与さ れた魚の血液中の ビ コ ザマ イ シ ン の濃度が高濃度に長時間保たれる と い う新知見を得たので あ る 。 こ の発明者等は こ の新知見に基づき 、 研究を続けた 結果、 こ の発明 を完成 し た。
発 明 の開示
こ の発 明 は前記課題を解決す る ため に提供さ れる 、 前記 化合物〈 I )を有効成分 と す る 魚病の予防、 治療剤であ る 。
こ の発 明で使用す る前記化合物（ I )は、 前記の よ う に公 知で あ り 、 また こ の化合物（ I )を製造す る原料であ る ビ コ ザ マ イ シ ン は前記特公昭 48 - 291 58号公報に記載の通 り 、 ス ト レ プ ト マ イ セ ス 《 サ ッ ポ ロ ネ ン シ ス ATCC21532力 生産 す る 抗生物質 と し て知 られて い る 。
該生産菌の寄託状況は次の通 り であ る 。 寄託機関 ： ァ メ リ カ ン · タ イ プ ' カ ル チ ユ ア ' コ レ ク シ ヨ ン - C American Type Culture Collection ) あ て 名 ： 米国 メ リ ー ラ ン ド州 ロ ッ ク ビ ル ノ、'一ク ロ ー ン ド ラ イ ブ 12301 寄 託 日 ： 1970年 4 月 21曰 受託番号 ： ATCC 21532 前記化合物（ I 〉中、 ア ル カ ノ ィ ル基の好ま し い例 と して は 、 ァ セ チリレ 、 プ ロ ピ オ ニ ル 、 プチ リ ル 、 イ ソ プチ リ ル 、 バ レ リ ル 、 イ ソ ノく レ リ ル 、 ォ ク タ ノ ィ ル 、 ノ、。 ル ミ ト イ リレ等 が挙げ られ、 低級ア ル キ ル基 と し て は 、 メ チ ル 、 ェ チ ル 、 プ ロ ピ ル等が挙げ られ、 ハ ロ ゲ ン と して は、 塩素、 臭素、 よ う 素等が挙げ られる 。 こ の発 明で使用す る化合物（ 1 〉の う ち、 代表的化合物を 例示す る と 、 次の通 り であ る 。
Figure imgf000006_0001
H― C一 0H
H0― C一 CH
3
CH20-R 化合物番号 _ R
一 C
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
CH.
Figure imgf000007_0003
CH
3
20 一 CO CH
Figure imgf000008_0001
CH,
-COCHく CH„
10
COCH CHく
CH3
15
一 CO CI
Figure imgf000008_0002
20
CO CH2)14CH3
25 1 0 - COCH2CH2CH3
こ の発 明 の魚病の予防、 治療剤が通常適用さ れる魚 と そ の病名 を例示す る と 、 ハ マ チ （ プ リ ） 、 ア ジ の類結節 症 ( パ ス ッ レ ラ · ピ シ シ一ダ ） 、 ノヽ マ チ 、 ァ ュ、 タ イ の ビ ブ' リ オ病 （ ビ ブ リ オ ' ア ン ギュ ラ ル ム ） 、 ゥ ナギ、 ヒ ラ メ 、 タ イ の ェ ド ヮ ジ エ ラ感染症 （ エ ド ヮ ジ エ ラ · タ ル ダ ） 、 二 ジ マ ス の セ ッ ソ ゥ病 （ エ ロ モ ナ ス · サル モ 二 シ ダ ） 等が挙 げ られ る 。
こ の発 明の魚病の予防、 治療剤は化合物（ I )を固体状、 半固体 ま た は液体状の担体、 希釈剤で希釈 し も し く は希釈 せ ず に 、 散剤、 粉剤、 微細顆粒剤、 顆粒剤、 細粒剤、 錠 剤、 液剤、 ペ レ ッ ト 、 シ ロ ッ プ剤 と し て、 あ る いは配合飼 料 を 含む魚の餌料に化合物（ I 〉を直接、 も し く は上記種 々 の剤型 と し た も のを添加す る こ と に よ って調製す る こ と が で き る 。
担体の具体例 と し て は、 魚 ミ ン チ （ 例え ば、 サバ、 イ ワ シ 、 イ カ ナ ゴ、 ォ ォ ナ ゴ、 サ ン マ 、 ス ケ ト ウ ダ ラ 、 イ カ の ミ ン チ等 ） 等の生餌、 魚粉、 大豆粕、 酵母、 小麦粉、 ビ タ ミ ン 等 を主成分 と す る 配合飼料、 乳糖、 し ょ 糖、 ぶ ど う 糖、 でん粉、 タ ル ク 、 酸性白土等通常使用さ れる も のが挙 げ られ る 。 こ のほ か乳化剤、 分散剤、 ゲル化剤、 粘着剤等を適宜添 カロ し て も よ レ 。
上記の よ う な化合物（ I 〉を含有す る 薬剤はハ マ チ （ ブ リ ） 、 ア ジ 、 ァ ュ、 コ ィ 、 タ イ 、 ゥ ナ ギ、 ヒ ラ メ 、 ニ ジ マ ス等の魚病の予防、 治療のた め に投与さ れ る が、 こ の う ち 、 ハ マ チ の類結節症の予防、 治療に使用する場合に は、 ィヒ合物（ I )が魚 ミ ン チ等の生餌中で安定であ る ので、 魚 ミ ン チ等の生餌単独に あ る いは魚 ミ ン チ等の生餌 と 配合飼料 と の混合物 に、 上記担体で予めプ レ ミ ッ ク ス し た散剤、 細 粒剤等 を添加、. 混合 して、 これを そのま まあ るいはペ レ ツ ト も し く は モ イ ス ト ペ レ ツ ト に し た も のをハマ チ に投与す る 方法が一般的に は最も好ま しい。
こ の発 明 の魚病の予防、 治療剤の投与量、 投与期間は、 魚の種類、 日 令、 水温、 疾病の程度等の条件に よ り 異な る が 、 例 え ば ハマチの類結節症の予防、 治療に使用する場合 に は 、 通常魚体重 l kg、 1 日 当 り 化合物（ I )を 1 〜 50mgを 3 〜 1 0日 間経 口で投与すればよい。
こ の発 明 の化合物（ 1 〉を有効成分 と す る魚病の予防、 治 療剤は 、 既存の薬剤 と 交差耐性がな く 、 耐性菌に も有効で あ り 、 ま た魚 ミ ン チ に混入 し て も安定であ るため、 魚 ミ ン チ に混合 し て魚に投与 し た場合、 魚の血中の ビコ ザマ イ シ ン の濃度 を 高 く 長時間 に保つ こ と がで き る等の利点を 有 し 、 し か も 安全に使用する こ と がで き る 。
次 に こ の発明の効果を試験例に よ り 説明する 。 試験例 1 ( ハマ チでの血中濃度の推移 ） ：
薬剤 を サ バ ミ ン チ に混合 し 、 自 由摂餌-でハマ チ に 50mg k の投薬量で 1 回投薬 し た。 投薬後 6 、 9 、 12、 24、 36、 48、 お よ び 72時間 目 に心臓か ら採血 し た。
E. coli BS - 10を 検定菌 と し た微生物学的定量法 に よ り 、 血中の ビ コ ザマ イ シ ン量を測定 し た。
結果は 次表の通 り であ る 。
Figure imgf000012_0001
試験例 2 〔 各種酵素液中での安定性 1 )
各 薬剤 を 2000 gZ mlの濃度 に な る よ う に 水 に溶解 す サ
る 。
こ の薬液 0.1mlを各種酵素液 0.9mlに加え る 。
ン
各種酵素チ液の調製 ¾法は次の通 り であ る 。
オ ン 交換水 ： 無酵素コ ン ト ロー ル と し て用いた。 ハ マ チ血漿 ： 生き た養殖ハマチの心臓か らへパ リ ン処理 し た注射筒で採血 し 、 採取 し た血液を 3000 r. p. m.で 15分間遠心分離 し て血漿を分離 し . た。 ハ マ チ肝臓ホ モ ジ ネ ー ト ：
生 き た養殖ハマ チ の肝臓を摘出 し 、 砕片 し た の ち ホ モ ジ ネー 卜 し た。
ハ マ チ 腸管ホ モ ジ ネ — ト ：
生 き た養殖ハマ チ の腸管を摘出 し 、 砕片 し た の ち ホ モ ジ ネー ト し た。
豚エ ス テ ラ ー ゼ ： 市販エ ス テ ラ ー ゼ （ Sigma社製 ） を水で 50 倍希釈 し た も のを用いた。 新鮮なサバを購入 し 、 全魚体を砕片 し 、 肉 挽 き 機で ミ ン チ を作製 し た。 こ れ に 2 倍量 の水を加え、 ホ モ ジ ネ一 ト し 、 3000r. p. m. で 15分間遠心分離 し て上清 を酵素液 と し た。 イ ワ シ ミ ン チ ：
サバ ミ ン チ と 同様に し て'調製 し た。
サ ン マ ミ ン チ ：
サバ ミ ンチ と 同様に して調製 し た。
薬液 と 酵素液を混合 し た も のを 、 25eCで 2 時間反応さ せ る 。
酵素反応 を 停止 さ せ る た め に メ タ ノ ー ル を 1. Omlカロ え る 。
軽 、 攪拌後、 6400rpmで 5 分間遠心分離 し 、 上清をべ一 ノヽ。一 デ ィ ス ク に し み こ ませ 、 E. coli BS—： 10を検定菌 と す る微生物学的定量法でア ン ピ シ リ ン 、 セ フ テ ラ ム ビ ブォキ シ ル の親化合物及び ビコ ザマ イ シ ン の濃度を求め る。
結果は下記表の通 り であ る。 表中の数値はバカ ン ピ シ リ ン は ア ン ピ シ リ ン への、 セ フ テ ラ ム ピ ブォ キ シ ル は そ の親 化合物 （ 日 本化学療法学会雑誌 vol.34 S - 2 、 P44- 60、 1986参照 ） への、 ま た こ の発明で使用する化合物は ビコ ザ マ イ シ ン へ のそれぞれの変換率 （ ％ ) を示す。
CO O CO CO CD CO CO
V V V V V V
-o CO CO CO o CO
o
V V V ^ V V
ε V ψへ"0 I 0 Ϊ ,
CO CO CO CO ―
V V V ε V V V
I o O oo o oo 1ト
o o o o o o o
Λ IT? o o o o o o ヽ■=
^ 磐 - - 鏖 ^
fe '：ヽ
Λ 屮 胜 試験例 3 C各種酵素液中での安定性 2 ) ： 各薬剤 を 10ひ 0 g mlの濃度 に な る よ う に 水に溶解 す る 。
こ の薬液 0.04mlを各種酵素液 0· 36mlに力 Πえ る 。
各種酵素液の調製 法は次の通 り であ る。
イ オ ン 交換水 ： 無酵素コ ン ト ロール と し て用いた。
豚 エ ス テ ラ ー ゼ ：
市販エ ス テ ラ ー ゼ （Sigma社製）を水で 50倍 希釈 し た も のを用いた。
生餌 ミ ン チ ： 新鮮なサバ と ィ ヮ シ を購入 し 、 それぞれ同 量の全魚体を砕片 し まぜあわせた後、 肉挽 き 機で ミ ン チ を作製 した。 これに 2 倍量の 水を加え、 ホ モ ジ ネー ト し 、 3000r. p. m.で 15分間遠心分離 して上清を酵素液 と し た。 ハ マ チ血清 ： 生き た養殖ハマチの心臓か ら注射筒で採血 し 、 採取 し た血液を 1 時間室温で放置 し た 後 3000r.p.m.で 15分間遠心分離 し て血清を 分雜 し た。
ニ ジ マ ス血漿 ：
生 き た養殖ニ ジ マ ス の心臓か ら へパ リ ン 処理 し た注射筒で採血 し 、 採取 し た血液を 3000r. p. m.で 15分間遠心分難 し て血漿を分 離 し た。
薬液 と 酵素液を混合 し た も のを、 30eCで 3 時間反応さ せ る 。 酵素反応 を停止さ せ る た め に メ タ ノ ー ル を 0.4mlを加 え る 。 - 軽 く 攪拌後、 6400rpraで 5 分間遠心分離 し 、 上清をべ一 パー デ ィ ス ク に し み こ ませ、 E.coli BS- 10を検定菌 と す る 微生物学的定量法で ビ コ ザマ イ シ ン の濃度を求め る 。
結果は 、 下記表中の通 り で、 表中の数値は こ の癸明の化 合物の ビ コ ザマ イ シ ン への変換率 （ ％ ) で示す。
化合物 化合物 化合物 化合物 化仓物 化合物 化合物 化合物 酵 素 液
4 5 7 8
ン交換 水 <0.2 <0.2 <0.2 <0.2 <0.2 <0.2 <0.2 エステラーゼ 100 100 50 100 100 50 100 100 fe (サバ +イワシ） < 0 · 2 < 0 · 2 2 <0.2 <0.2
'、マチ血淸 13 13 13 25 50 13 100 ニジマス〖fii ¾1 100 100 50 50 100 100 100 100
試験例 4 ( 既存薬 と の比較 ）
野外で類結節症 に感染 し た体重約 200 -g のハマチ を 1 群 200尾で 7 群 に 分け 、 第 I 群は無投薬対照区、 第 Π 群は ァ ン ピ シ リ ン 20mg/ kg投薬区、 第 III群は ォ キ ソ リ ン酸 30mgZ kg投薬区 、 第 ] V群は化合物 1 20mgZ kg投薬区、 第 V 群 は 化合物 1 4 0mgZ k 投薬区、 第 VI群は化合物 2 20mgZ k 投 薬区 、 第 ¾群は化合物 2 40mg/ kg投薬区 と し た。 各群 の 総体重 を 測定 し 1 日 絶食さ せたのち、 所定量の薬剤 （ 乳糖 1 0 %製剤 ；） を ハ マ チ用配合飼料 と 混合 し た も のを ォォナゴ ミ ン チ に ま ぜ こ み、 1 日 1 回、 5 日 間連続で投薬 し た。 毎 日 午前中 に 斃死魚 を 取 り 上げ、 斃死魚数 を記録 し た。 ま た 、 斃死魚は全て解剖 し 、 類結節症で斃死 し た こ と を確認 し た。
水温は 、 毎 日 午前中に測定 し 、 記録 し た。
結果は 次表の通 り であ る 。
毎日の斃死魚尾数 毎曰の斃死尾数 （ 尾 ）
分 収容尾数 一
7/1 7/2 7/3 7/4 7/5 7/6 7/7 7/8 、、、 投 与 区 200尾 1 2 2 0 1 2 2 5 ァ ン ピシ リ ン 20mg/k 投薬区 200 2 0 0 2 2 0 2 3 ォ キ ソ ン酸 30mg/kg投薬区 200 2 1 1 0 0 0 0 4
Figure imgf000020_0001
投薬区 200 1 1 0 0 0 0 0 0 化 合 物 1
40mg/k 投薬区 200 2 1 0 0 0 0 0 0
20mg/k 投薬 200 1 0 0 0 1 0 0 0 化 合 物 2
40mg/k 投薬区 200 3 3 0 0 0 0 0 0 投薬 ΐ ΐ t t f
m 考 CM
水温 C ) 23.0 23.0 22.8 23.5 24.0 24.0
g e
試験例 5 C ビ コ ザマ イ シ ン と の比較 ）
野外で類結節症 に感染 し た体重約 200 -g のハマチ を 1 群 300〜 320尾 で 4 群に分け、 第 I 群は無投薬対照区、 第 I 群 は ビ コ ザ マ イ シ ン 20mgZ kg投薬区、 第 I群は化合物 1 20 mg Z kg投薬区 、 第 ] V 群 は 化合物 2 Z OmgZ kg投薬区 と し た。 各群の総体重を測定 し 1 日 絶食さ せたのち、 所定量の 薬剤 C 乳糖 1 0 %製剤 ） を ハマ チ用配合飼料 と 混合 し た も の を ォ ォ ナ ゴ ミ ン チ に まぜ こ み、 1 日 1 回、 5 日 間連続で投 薬 し た 。 毎 日 午前中に斃死魚を取 り 上げ、 斃死魚数を記録 し た。 ま た 、 斃死魚は全て解剖 し 、 類結節症で斃死 し た こ と を確認 し た。
水温 は 、 毎 日 午前中に測定 し 、 記録 し た。
結果は 次表の通 り であ る 。
毎口の斃死魚尾数 毎日の斃死尾数 （尾）
区 分 収容尾数 一
7/15 7/16 7/17 7/18 7/19 7/20 7/21 無投薬対照区 320尾 49 43 23 21 6 4 ヒ：！ザマイシン Omg/k 投 fn«楽 |2ί 3 η00 57 32 32 12 4 1 化合物 1 20mg/kg投薬 300 41 17 14 5 1 1 化合物 2 20mg/k 投薬 300 41 11 8 1 3 0 投 薬 ΐ ΐ ΐ ΐ t
備 考
水温（ °C ) 26.0 27.0 27.5 27.5 28.0 27.5 28.5
実施例 1
化合物 1 の 6 . 7重量部 （ ビ コ ザマ イ シ ン-力価に換算 し て 5 重量部 ：） と 乳糖 93 . 3重量部を混合 し て散剤と する。
こ の 1 0 0 g を 1 日 量 と し て 、 平均魚体重 50 g で約 2 万 尾 収容 し た合計体重 1 ト ン のハマ チ に 、 ォ ォ ナ ゴ を ミ ン チ に し て作成 し た生餌 20 0 kg に混合 し て 、 5 日 間投薬す る こ と に よ り 、 ハ マ チ の類結節症の予防 · 治療剤 と し て の 目 的を 達す る こ と がで き る 。
実施例 2
化合物 1 の 6 ..7重量部 （ ビ コ ザマ イ シ ン力価に換算 し て
5 重量部 ） と 乳糖 93 . 3重量部を混合 し て散剤 と す る 。
こ の散剤 300 g を含む モ イ ス ト ペ レ ツ ト （ イ ワ シ ミ ン チ の生餌 と 魚粉を主成分 と す る粉末配合飼料を 6 ： 4 で混合 し た後ペ レ ッ ト作製機で作製 し た柱状のペ レ ツ ト ） を 1 日 量 と し て 、 平均体重 200 g で約 1 5000尾収容 し た合計体重 3 卜 ン の ハ マ チ に 5 日 間投薬す る こ と に よ り 、 ハマ チ の類結 節症の予防 · 治療 と し て の 目 的を達す る事が出来る 。
産業上の利用可能性
こ の発 明 は以上のよ う に構成さ れてお り 、 魚病の予防 · 治療剤 と し て殊に魚病の治療剤 と し て利用す る こ と に よ つ て 魚の収穫 を高め る こ と がで き る 。

Claims

( 1 ) .一般式
言
2
2 囲
Figure imgf000024_0001
( 式中 、 R はァリレ カ ノ ィ ル基 ； 低級アル キルおよびハ ロ ゲ ン か ら選ばれた 1 も し く は 2 以上の置換基で置換さ れてい て も よ レ、 ベ ン ゾ ィ ル基 ； フ エ 二ルァセ チル基または シク ロ へ キ サ ン カ ルボ二ル基を意味す る ）
で示さ れ る化合物を有効成分 と す る魚病の予防、 治療剤。
( 2 ) 般式
Figure imgf000025_0001
( 式 中 、 R は ア ル カ ノ ィ ル基 ； 低級ア ル キ ル お よ びハ ロ ケ ン か ら選ばれた 1 も し く は 2 以上の置換基で置換さ れてい て も よ い ベ ン ゾ ィ ル基 ； フ エ 二 ル ァ セ チ ル基ま た は シ ク ロ へ キ サ ン カ ル ボ 二 ル基 を意味す る ）
で示さ れ る 化合物を添加 し た餌料を魚に投与す る こ と を特 徴 と す る 魚病の予防、 治療法。
( 3) .—般式
Figure imgf000026_0001
( 式中 、 R は ア ル カ ノ ィ ル基 ； 低級ア ル キ ル お よ びハ ロ ゲ ン か ら選ばれた 1 も し く は 2 以上の置換基で置換さ れてい て も よ い ベ ン ゾ ィ ル基 ； フ エ 二 ル ァ セ チ ル基ま た は シ ク ロ へ キ サ ン カ ル ボ 二 ル基を意味する ）
で示さ れ る化合物を含有す る魚の餌。
(4).魚病がハ マ チ の類結節症であ る請求の範囲第 1 項記 載の魚病の予防、 治療剤。
(5).餌料が魚の ミ ン チであ る請求の範囲第 2 項記載の魚 病の予防、 治療法。
(6).魚病がハ マ チ の類結節症であ る請求の範囲第 5 項記 載の魚病の予防、 治療法。
( 7 ). Rが ベ ン ゾ ィ ル基ま たは シ ク ロ へ キ サ ン 力 ル ポ ニ リレ 基で あ る 請求の範囲第 1 または第 4 項記載の魚病の予防、 治療剤。
( 8 ) · R が ベ ン ゾ ィ ル基 ま た は シ ク ロ へ キ サ ン カ ル ボ ニ ル 基で あ る 請求の範囲第 2 、 第 5 または第 6 項記載の魚病の 予防 、 治療法。
( 9 ) .餌料が魚の ミ ン チ と 配合飼料 と の混合物であ る請求 の範囲第 2 項記載の魚病の予防、 治療法。
( 1 0〉.魚病がハ マ チ の類結節症であ る請求の範囲第 9 項 記載の魚病の予防、 治療法。
( 1 1 ) . R が ベ ン ゾ ィ ル 基 ま た は シ ク 口 へ キ サ ン カ ル ボ 二 ル 基 で あ る 請求の範囲第 1 0項記載の魚病の予防、 治療法。
( 1 2 餌料が魚の ミ ン チ と 配合飼料 と の混合物か ら製 造 し た モ イ ス ト ペ レ ツ ト であ る請求の範囲第 2 項記載の魚病 の予防、 治療法。
( 1 3 ) .餌が魚め ミ ン チ と 配合飼料 と の混合物か ら製造 し た モ イ ス ト ペ レ ツ 卜 で あ る 請求の範囲第 3 項記載の魚 の 餌。
( 1 4 ) . R が ベ ン ゾ ィ ル 基 ま た は シ ク 口 へ キ サ ン カ ル ボ 二 ル 基 で あ る 請求の範囲第 1 3項記載の魚の餌。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994017073A1 (en) * 1993-01-28 1994-08-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing bicozamycin benzoate
US7439350B2 (en) 1993-09-17 2008-10-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW409035B (en) * 1997-06-04 2000-10-21 Gist Brocades Bv Starch-based enzyme granulates
AUPP059897A0 (en) * 1997-11-27 1998-01-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of bicozamycin
US7052712B2 (en) * 2001-10-05 2006-05-30 Rubicon Scientific Llc Animal feeds including actives and methods of preparing same
US6866862B2 (en) * 2001-10-05 2005-03-15 Rubicon Scientific Animal feeds including heartworm-prevention drugs
US6716448B2 (en) 2001-10-05 2004-04-06 Rubicon Scientific Llc Domesticated household pet food including maintenance amounts of ivermectin
EP2193792B1 (en) * 2001-12-07 2011-08-31 Ana Maria Sandino Neomycin for increasing the survival of aquatic animals exposed to IPNV
US20040091579A1 (en) * 2002-11-13 2004-05-13 Rubicon Scientific Llc; Extruded foodstuffs having maintenance level actives
NO319624B1 (no) 2003-09-15 2005-09-05 Trouw Internat Bv Fiskefôr for laksefisk i ferskvann og anvendelse av slikt fôr.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4839497A (ja) * 1971-10-01 1973-06-09

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4829158B1 (ja) * 1970-10-12 1973-09-07
US3923780A (en) * 1973-10-23 1975-12-02 Merck & Co Inc 4-(Substituted azobenzenesulfonamides as fasciolicides
DE2722164A1 (de) * 1976-05-21 1977-12-22 Ciba Geigy Ag Bicyclische verbindungen
JPS5452731A (en) * 1977-09-14 1979-04-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Animal growth accelerator

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4839497A (ja) * 1971-10-01 1973-06-09

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994017073A1 (en) * 1993-01-28 1994-08-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing bicozamycin benzoate
US7439350B2 (en) 1993-09-17 2008-10-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs

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