WO1991007396A1 - Benzofuran derivative, process for preparing the same, and pharmaceutical comprising the same as active ingredient - Google Patents

Benzofuran derivative, process for preparing the same, and pharmaceutical comprising the same as active ingredient Download PDF

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same
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benzofuran derivative
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Yoshio Sato
Naoki Taketomo
Yoshihiro Yoshiyama
Katsumi Ajisaka
Itsuro Yokota
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Meiji Milk Products Co., Ltd.
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    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/04—Oxygen as only ring hetero atoms containing a five-membered hetero ring, e.g. griseofulvin, vitamin C
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi

Definitions

  • Penzofuran derivative process for producing the same and medicament containing it as an active ingredient
  • the present invention has 5-lipoxygenase inhibitory activity among lipoxygenase-based metabolic enzymes of rachidonic acid cascade, and is used for treating allergic diseases such as bronchial asthma and various inflammations based on this activity.
  • the present invention relates to a benzofuran derivative effective for prevention, a method for producing the same, and a medicament containing the same as an active ingredient.
  • PG For allergic diseases such as bronchial asthma, and various inflammations, histamine, setonin, pustagrandin (PG), ⁇ -icotrien (LT), danboxane ( ⁇ ), platelets
  • PG is one of the most important diseases due to its number and biological activity. It plays a particularly important role in various inflammatory reactions.
  • arachidonic acid metabolites such as PG, LT, and TX are overproduced or underproduced in the cells, resulting in increased vascular permeability and bronchoconstriction.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin and indomethacin
  • PG cyclooxyge Non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • Naphylaxis a slow-reacting substance (slow) is a potent chemical mediator of bronchial asthma.
  • SRS-A is a mixture of CTC 4 , LTD 4 and LTE 4 .
  • LTB 4 is a strong leukocyte attractant effect, has a leukocyte-activating effect, involvement in inflammation has attracted attention. Therefore, compounds that inhibit 5-lipoxygenase, which is the first enzyme to produce LT from rachidonic acid, are expected to be effective in treating and preventing allergic diseases such as bronchial asthma and various inflammations. Is done.
  • the present inventors have screened metabolites of many microorganisms using 5-lipoxygenase inhibitory activity as an index for screening anti-inflammatory agents and anti-allergic agents.
  • a novel benzofuran derivative produced by a microorganism belonging to the genus Codiana has a remarkable 5-lipoxygenase inhibitory action, an anti-inflammatory action and an anti-allergic action, and is useful as a pharmaceutical. It was found that the present invention was completed.
  • the present invention provides the following general formula (I)
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a chromium atom or a lower alkyl group
  • the present invention provides a benzofuran derivative represented by the formula, a method for producing the same, a medicament containing the compound as an active ingredient, and a microorganism producing the compound.
  • Figure 1 is a photograph showing the conidial morphology formed at the tip of aerial hyphae when Codinaea sp. MM-167 was grown in Miura medium.
  • Figure 2 shows the UV absorption spectrum of Compound 1.
  • FIG. 3 shows the infrared absorption spectrum of Compound 1.
  • FIG. 4 shows the nuclear magnetic resonance spectrum of Compound 1.
  • Figure 5 shows the mass spectrum of compound 2.
  • Figure 6 shows the mass spectrum of compound 3.
  • FIG. 7 shows the mass spectrum of compound 4.
  • FIG. 8-1 and FIG. 8-2 are drawings showing the inhibitory effect of Compound 1 on ear edema in mice.
  • examples of the lower alkyl group represented by R 1 and R 2 include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Examples include a methyl group, an ethyl group and an n-propyl group.
  • Compound 1 can be produced, for example, by culturing a microorganism belonging to the genus Codinaea and having the ability to produce compound 1, and collecting compound 1 from the culture.
  • Codinaea sp. MM-167 An example of a strain that has the ability to produce compound 1 is Codinaea sp. MM-167, which was isolated from soil in Minamiashigara City, Kanagawa, Japan.
  • MM-167 ⁇ (Deposited with the Institute of Microbial Industry and Technology of the Agency of Industrial Science and Technology under the deposit number PBRM P-11088; hereafter referred to as MM-167 ⁇ ).
  • strain MM-167 The mycological properties of strain MM-167 are as follows.
  • Conidia form at the tip of aerial hyphae.
  • the conidia are half-moon shaped, 12-16x3-4 um in size, and have fine hairs (4-10 im in length) at both ends.
  • Figure 1 shows a photograph showing the conidium morphology.
  • strain MM-167 was identified as a bacterium belonging to the genus Codinaea.
  • the MM-167 strain is liable to change its properties like other fungal strains, and it is possible to easily obtain a mutant strain by, for example, artificial mutation using ultraviolet rays, X-rays or various chemicals.
  • the mutant thus obtained can be used in the present invention as long as it produces compound 1.
  • the above strain is first aerobically cultured in a medium containing a nutrient source in which ordinary fungi can grow.
  • a nutrient source known nutrients conventionally used for fungal culture can be used.
  • the medium a medium composed of malt extract, peptone and glucose, which is particularly known as a malt extract medium, or a liquid medium such as a C4 medium is suitably used.
  • Various well-known aerobic culture methods Although a method can be used, a shaking culture method using a liquid medium is the most preferable in terms of mass production.
  • the culture temperature is about 15 to 30.
  • the pH of the medium is preferably neutral to slightly alkaline. After 3 to 5 days from the start of culture, compound 1 accumulates in the medium.
  • the compound of the general formula (m) is obtained by catalytic reduction of the compound of the general formula (().
  • the reduction is preferably performed using chromium gas stored in palladium activated carbon.
  • a compound in which R 1 and R or R 2 are a lower alkyl group can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 4 and R s represents a lower alkyl group, and R 3 has the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula (V) can be obtained by alkylating the compound of the general formula (IV).
  • alkylation reaction a usual 0-alkylation reaction can be employed.
  • the alkylation reaction can be carried out using an alkylating agent such as dithiomethane, an alkyl halide, or alkyl sulfate.
  • the compounds of the present invention significant inhibitory effect of 5-Li Po Kishigena Ichize in Ryo Lucky Don acid cascade once [e.g., 50% inhibitory concentration of Compound 1 (IC 50 value) 2. 0 X 10- 6] a 5 (S) -Hydroperoxyacetocosate
  • the compound of the present invention is characterized in that arachidonic acid-induced foot edema in rats And significantly inhibit arachidonic acid-induced pinna edema in mice in a dose-dependent manner. In addition, it suppresses SRS-A produced from sensitized guinea pig lung sections based on naphylaxis reaction in a concentration-dependent manner. Because of these experimental results and extremely low toxicity in toxicity tests, drugs containing the compound of the present invention as an active ingredient are effective in treating allergic diseases such as bronchial asthma, rheumatic diseases, sensation and other various inflammations. Useful for treatment and prevention.
  • allergic diseases such as bronchial asthma, rheumatic diseases, sensation and other various inflammations.
  • compositions containing the compound of the present invention as an active ingredient can be prepared in the form of tablets, capsules, liquids, injections, suppositories and the like using the compound of the present invention as it is or using known carriers and excipients. Can be administered orally or parenterally. The dosage varies depending on the subject, route, and symptoms. For example, when administered for bronchial asthma in adults, it is usually preferable to administer 0.1 to 50 mg Z kg body weight.
  • Knock-sotton (Difco) 2.5 g Glucose 2.0 Soluble starch (Wako Pure Chemical Industries) 1.0 Yeast extract (Difco) 0.4 Meat extract (Kyokuto Pharmaceutical) was dispensed 0.1 to 1 C ⁇ 0. 2 2 HP 0 4 0. 005 Purified water 100 mi H 7. 3 wherein C4 medium 100 m £ capacity 500m composition £ triangular flasks min, 121 And autoclaved for 20 minutes. One sterile loop of the MM-167 strain was inoculated into this sterilized medium, and cultured at 25 rpm at 250 rpm for 3 days to form a seed culture.
  • the culture supernatant obtained above was applied to an adsorption chromatographic column HP-20 (power ram length 35 ⁇ , power ram diameter 60MI; manufactured by Nippon Rime Ice Co., Ltd.), and then mixed with water and 10% methanol. , 50% methanol and 100% methanol in this order. Of these eluted fractions, only the 100% methanol eluted fraction showed 5-lipoxygenase inhibitory activity.
  • the fraction in which the 5-lipoxygenase inhibitory activity was observed was concentrated to dryness under reduced pressure, and then dried to remove silica gel column (column length 40 cm, column diameter 60 cm, 100 to 200 mm). Shu; manufactured by Kanto Chemical).
  • Figure 2 shows the UV spectrum. (1 mgZ methanol
  • Figure 3 shows the infrared absorption spectrum. (KBr tablet method)
  • Fig. 4 shows a 400 MHz nuclear magnetic resonance spectrum.
  • compound 1 was identified as 2_ (1-trans, 3-trans penta-gen) -2,3-dihydro-4,6-dihydroxy-zofuran .
  • RBL-1 cells rat basophil ic leukemia, purchased from Dainippon Pharmaceuticals. 2. Wash 5 ⁇ 10 7 cells twice with 0.1 M Tris-HCl buffer (pH 7.5), then sonicate the cells. Crush. Centrifuge the obtained cell lysate at 100,00 ⁇ X g for 90 minutes, and use the supernatant as the 5-lipoxygenase enzyme solution.
  • the reaction solution is quenched by adding 1 N-HC ⁇ 50 ⁇ 2 to the reaction solution, and extracted with 6 ml of ethyl alcohol. The extract is concentrated under reduced pressure, and the concentrate is subjected to HPLC according to the method of Amano et al.
  • the increase in paw volume was determined by subtracting the value of the paw volume one hour before administration of arachidonic acid from the measured value of individual paw volume one hour after administration of arachidonic acid.
  • the compound 1 administration group showed an edema inhibitory effect of 19.2% as compared with the control administration group. Since the two groups had equal variance (Snedecor's F test, p ⁇ 0.05), a significant difference was observed when the Student's t test was performed (p ⁇ 0.05).
  • ICR male mouse (8 weeks old, weighing 29.9-40.4 g, Japan Charlie Resorino) was added to Bento Lupita Luna Trium (trade name: Nembutal, Dynabot) After anesthesia with Pharmaceuticals), the thickness of the right ear was measured with a dial sensitivity gauge. Each was applied to the inside of the right ear with a micro syringe (the amount applied will be described later), and 30 minutes later, arachidonic acid 2 was similarly applied to the inside of the right ear. Measure the thickness of the right ear 60 minutes after arachidonic acid application did. After the mice were killed by cervical dislocation, the center of the right ear was cut into a circular shape with a diameter of 7 ⁇ using an ear punch, and the weight was measured.
  • LTC 4 is essential for SRS-A
  • LTD 4 is a very potent Ke Mi Cal mediators such Rerugi one asthma Ryo. Therefore, the inhibitory effect of Compound 1 on SRS-A produced by the guinea pig lung upon antigen stimulation was measured biologically.
  • a 5-week-old male ICR mouse (purchased from Japan SLC) was administered as a single dose of compound 1 to mice intravenously or intraperitoneally in groups of 5 animals. Observed. In the case of intravenous administration, no deaths occurred even when the maximum technically administrable dose of 20 mgZkg was administered. In addition, no abnormalities were observed in general condition, changes in body weight, and necropsy findings.
  • the lethal dose of a single intravenous dose of Compound 1 to mice is> 20 mgZkg. is there. In the case of intraperitoneal, etc., there was no death at 25 mgZkg, SOmgZkg and 100 mgZkg. No abnormalities were observed in any other condition, and no abnormalities were observed in other general conditions or autopsy findings. The lethal dose after a single intraperitoneal administration of Compound 1 to mice was almost 100 mgZkg or more.
  • the compound of the present invention has a remarkable 5-lipoxygenase inhibitory effect, has excellent anti-inflammatory and anti-allergic effects, and has allergic diseases such as bronchial asthma, rheumatic diseases, psoriasis and other various types.
  • Useful as a treatment and prevention drug for inflammation is a remarkable 5-lipoxygenase inhibitory effect, has excellent anti-inflammatory and anti-allergic effects, and has allergic diseases such as bronchial asthma, rheumatic diseases, psoriasis and other various types.
  • Patenter SLh's territorial acceptance of depositing organisms ⁇ ⁇ PATENT PROCEDURE

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Description

明 細 書
発明の名称
ペンゾフ ラ ン誘導体、 その製造法及びそれを有効成分と する医薬
技術分野
本発明は、 了ラキ ドン酸カスケ一ドの リ ポキシゲナ一ゼ 系代謝酵素のうち、 5-リ ポキシゲナーゼ阻害活性を有し、 この作用に基づく、 気管支喘息などのアレルギー性疾患や 各種炎症の治療や予防に有効なベンゾフ ラ ン誘導体、 その 製造法及びそれを有効成分と して含有する医薬に関する。 背景技術
気管支喘息などの了レルギ—性疾患や、 各種炎症には、 ヒスタ ミ ン、 セ ト ニン、 プ スタグラ ンジン （PG) 、 π ィ コ ト リ ェン （LT) 、 ト ϋ ンボキサン （ΤΧ) 、 血小板活性 化因子、 リ ゾレシチ ン、 各種リ ンホカ イ ンなど多数の因子 が関与しているが、 これらの因子の中で PGとし Τはその数と 生理活性の多様性から、 了レルギ一性疾患や各種炎症反応 に特別に重要な役割を果たしている。 ァラキ ドン酸代謝系 に異常が起こると、 細胞内において PG、 LT、 TXなどのァラ キ ドン酸代謝産物の産生過剰や産生不足が生じてそれらが 原因となって血管透過性亢進、 気管支収縮、 血小板凝集促 進反応などいろいろな病的状態が出現し、 各種炎症ゃ了レ ルギ一性疾患の起因となっている。 了ラキ ド ン酸代謝経路 に関与するいろいろな酵素を特異的に阻害する薬剤が抗炎 症剤と して数多く開発されている。 例えばシク ロォキシゲ ナーゼ活性を阻害し、 その結果 PG生成を抑制することによ り抗炎症作用を示す薬剤と して、 アス ピ リ ンやイ ン ドメ タ シンなど非ステロィ ド抗炎症剤がある。 これらは PG系が闋 与する炎症には有効であるが、 LTを起因とする炎症を抑制 する作用はない。 気管支喘息の強力なケ ミカルメディ エー ターと して了ナフィ ラキシ一の遅反応性物質（s l ow
react i ng s ubstance of anaphy l ax i s ； SRS-A の存在が 明らかにされている。 この SRS-A は CTC4、 LTD4及び LTE4の 混合物である。 また、 LTB 4は強力な白血球誘引作用、 白血 球活性化作用を有し、 炎症への関与が注目されている。 従 つて、 了ラキ ドン酸からこれら LTを産生する際の初発酵素 である 5-リ ポキシゲナーゼを阻害する化合物は、 気管支喘 息などのアレルギー疾患や、 各種炎症に対する治療や予防 に有効であると予想される。
このような観点から 5-リ ポキシゲナーゼ活性を阻害する 化合物が数多く報告されており、 例えば特開平 1 —213276 号公報には 5-リ ポキシゲナーゼ阻害及び TXA2生合成阻害作 用を有するベンゾフ ラ ン誘導体が記載されている。
しかしながら、 従来 5-リ ポキシゲナーゼ阻害活性を有す ると報告されている化合物は、 その抗アレルギー作用、 抗 炎症作用及び安全性において充分満足すぺきものではなく、 未だ医薬品と して上巿されていないのが現状である。
そこで本発明者らは、 5 -リ ポキシゲナ一ゼ阻害活性を抗 炎症剤ゃ抗アレルギー剤をスク リ ーニングする指標と して、 数多く の微生物の代謝産物をスク リ ーニングしてきたとこ ろ、 Cod i naea属に属する微生物によつて産生される新規な ベンゾフラ ン誘導体が著明な 5-リ ポキシゲナ一ゼ阻害作用 抗炎症作用及び抗アレルギー作用を有し、 医薬品と して有 用であることを見出し本発明を完成した。
発明の開示
本発明は、 次の一般式 （ I )
R
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R 1及び R2は同一又は異なって、 氷素原子又は低級 了ルキル基を示し、 R3は- CH=CH-CH=CH-CH 3基又は
-（CH 2) 4 CH3基を示す〕 .
で表わされるベンゾフ ラ ン誘導体、 その製造法、 当該化合 物を有効成分と して含有する医薬及び当該化合物を産生す る微生物を提供するものである。
図面の簡単な説明
図 1 は Cod i na ea sp. MM-167 を三浦培地で生育させたと きに気菌糸先端に形成される分生子の形態を示す写真であ る。 図 2 は化合物 1 の紫外線吸収スぺク トルを示す。 図 3 は化合物 1 の赤外線吸収スぺク トルを示す。 図 4 は化合物 1 の核磁気共鳴スぺク トルを示す。 図 5 は化合物 2 のマス スぺク トルを示す。 図 6 は化合物 3 のマススぺク ト ルを示 す。 図 7 は化合物 4のマススぺク トルを示す。 図 8— 1及 び図 8— 2 は、 化合物 1 のマウス耳介浮腫抑制作用を示す 図面である。 発明を実施するための最良の形態
本発明のベ ンゾフ ラ ン誘導体 （本発明化合物） を示す一 般式 （ I ) 中、 R1及び R2で示される低級アルキル基として は炭素数 1 〜 3 のアルキル基が挙げられ、 具体的にはメ チ ル基、 ェチル基及び n-プロ ピル基を挙げることができる。 また、 一般式 （ I ) において R3が- CH=CH- CH=CH- CH3基であ る場合には、 当該 2個の二重結合に基づく 4種の幾何異性 体が存在し、 また不整炭素原子に基づく光学異性体が存在 するが、 本発明はいずれの異性体をも包含するものである, 本発明化合物のうち、 2-(1, 3 -ペンタ ジェニル） -2, 3 -ジ ヒ ドロ -4, 6-ジヒ ドロヰシベンゾフラ ン （一般式 （ I ) 中、
Figure imgf000006_0001
;£下化合物 1 ) は、 例え ば Codinaea属に属し、 化合物 1 を産生する能力を有する微 生物を培養し、 この培養液から化合物 1 を採取することに よつて製造することができる。
化合物 1 を産生する能力を有する菌株の例と しては、 神 茶川県南足柄市の土壌より分雜した Codinaea sp. MM-167
(工業技術院微生物工業技術研究所に寄託蕃号 PBRM P - 11088 と して寄託されている。 以下 MM - 167铢という） が挙 げられる。
MM - 167株の菌学的性質は以下の通りである。
(1) 各種培地における生育状態と形態
①麦芽エキス寒天培地
生育は良好で、 白色の気菌糸を形成する。 培地の裏 面には淡褐色色素を生じる。 ②ポテ トデキス ト "P —ス寒天培地
生育はやや不良である。
③オー ト ミ ール寒天培地
生育はやや不良である。
④三浦培地又はェビォス培地
気菌糸先端に分生子を形成する。 分生子は半月型で 大きさは 12~16x 3 ~ 4 umであって、 両端に細毛 (長さ 4〜10 im) を有する。 分生子の形態を示す 写真を図 1 に示す。
(2) 生育温度
約 15 ：〜 32 で生育し、 25で近辺で最も良く生育する。 以上の性妆から、 MM-167株は Codinaea属に属する菌であ ると同定される。
MM - 167株は、 他の菌類の菌株と同様にその性状が変化し 易く、 例えば紫外線、 X線或いは各種薬品などを用いる人 ェ的な変異手段により容易に変異株を得ることが可能であ るが、 このようにして得られた変異株も化合物 1 を産生す る限り、 本発明に使用することができる。
本発明により、 化合物 1 を製造するには、 まず前記菌株 を通常の菌類が増殖しう る栄養源を含む培地で好気的に培 養する。 栄養源と しては、 従来から菌類の培養に用いられ ている公知のものが使用できる。 培地と しては、 特に麦芽 エキス培地と して知られている麦芽エキス、 ペプ ト ン及び グルコ ースからなる培地、 或いは C4培地などの液体培地が 好適に用いられる。 培養法と しては公知の各種好気的培養 方法を用いることができるが、 液体培地による振盪培養法 が大量生産の上から最も好ま しい。 培養温度は約 15〜30で. 培地の PHは中性乃至微ァルカ リ性が好ま しい。 培養開始後 3〜 5 日経過すると培地中に化合物 1が蓄積されるので培 養を停止し、 培養液を濾別して培養上清を得る。 かく して 得られた培養上清から化合物 1を採取するには、 培養上清 を吸着カラムク αマ トグラフィ 一にかけた後、 メ タノ ール で溶出する。 5 -リ ポキシゲナーゼ阻害活性が認められる溶 出画分を減圧下で濃縮した後、 シ リ カゲルカ ラ ムにかける c 次に酢酸ェチルを 25〜 30%舍有する n-へキサンで溶出する c この溶出液を減圧下で濃縮して白色粉末を得る。 この白色 粉末を氷一エタ ノ ールで再結晶を行い、 白色板状の化合物 1を得ることができる。
本発明化合物のうち、 R3が-（CH2)4CH3基である化合物は、 例えば次の反応式に従って製造される。
R
Figure imgf000008_0001
3
(I)
Figure imgf000008_0002
(Π)
〔式中、 R1及び R2は前記と同じ意味を有する〕 すなわち、 一般式 （ Π ) の化合物を接触還元することに より、 一般式 （m) の化合物が得られる。 還元は、 パラジ ゥム活性炭に吸蔵した氷素ガスを用いて行なうのが好ま し い。
また、 本発明化合物のうち、 R1及びノ又は R2が低級アル キル基である化合物は、 例えば次の反応式に従って製造さ れる。
Figure imgf000009_0001
(IV) (V)
〔式中、 R4及び Rsのうち少なく とも一方は低級アルキル基 を示し、 R3は前記と同じ意味を有する〕
すなわち、 一般式 （IV) の化合物をアルキル化せしめる ことにより、 一般式 （V) の化合物が得られる。 了ルキル 化反応は、 通常の 0 -アルキル化反応を採用することができ. ジ了ゾメ タ ン、 ハロゲン化アルキル、 了ルキル硫酸等の了 ルキル化剤を用いて行なう ことができる。
本発明化合物は了ラキ ドン酸カスケ一ドにおける 5-リ ポ キシゲナ一ゼの著明な阻害作用 〔例えば、 化合物 1の 50% 阻害濃度 （IC50値） は 2. 0 X 10-6 〕 を示し、 その代謝産 '物である 5(S)-ヒ ドロペルォキシエイ コサテ ト ラ エ ン酸
( 5-HPBTB)、 ロイ コ ト リ ェン、 5 (S)-ヒ ドロキエィ コサテ ト ラェン酸 （5-HBTE) などの生成抑制作用を示す。 また本 発明化合物は、 ラ ッ ト におけるァラキ ド ン酸誘発足踱浮腫 を経口的に有意に抑制し、 またマ ウ スを用いたァラキ ド ン 酸誘発耳介浮腫を用量依存的に抑制する。 更に感作モルモ ッ ト肺切片より了ナフィ ラキシー反応に基づいて産生され る SRS-Aを濃度依存的に抑制する。 これらの実験結果及び 毒性試験による毒性が極めて低いことから、 本発明化合物 を有効成分と して舍有する医薬は気管支喘息などのアレル ギー性疾患ゃリ ゥマチ性疾患、 感癬その他各種炎症等の治 療 · 予防に有用である。
本発明化合物を有効成分と して含有する医薬は、 本発明 化合物をそのまま、 或いは公知の担体や賦形剤を用いて錠 剤、 カ プセル剤、 液剤、 注射剤、 坐剤等の剤型にして経口 的又は非経口的に投与することができる。 投与量はその対 象や経路、 症状などによって異なるが、 例えば成人の気管 支喘息に対して投与する場合は通常 0. 1 〜50mg Z kg体重程 度投与するのがよい。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を詳細に說明するが、 本発明 はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例 1 (化合物 1 の製造）
ぐ培養 >
培地組成 （C4培地）
ノ ク ト ソ ィ ト ン （D i f co) 2. 5 g グルコ ース 2. 0 可溶性澱粉 （和光純薬） 1. 0 酵母エキス （D i f c o) 0. 4 肉エキス （極東製薬） 0. 1 C ^ 0. 2 2 HP 04 0. 005 精製水 100 mi H 7. 3 前記組成の C4培地 100m£を容量 500m£の三角フ ラスコ に 分注し、 121で、 20分間オー ト ク レーブ滅菌した。 この滅 菌培地に MM-167株一白金耳を接種し、 25でで毎分 250回転 の条件で 3 日間振盪培養して種培養と した。
化合物 1 を生産するために、 培地 1 リ ツ トルを容量 3 リ ッ トルの三角フ ラスコに新たに分注し、 121 ：、 20分間 オー ト ク レープ滅菌して生産培地とし、 この培地に前記に よって調製した種培養液 20m£を接種し、 25 tで毎分 250回 転の条件で 3 日間振盪培養した。 このようにして得られた 培養液を吸引濾過して培養上清と菌体とに分離した。
ぐ精製〉
前記により得られた培養上清を吸着ク ロマ トグラフィ ー カ ラム HP - 20 (力 ラム長 35 αη、 力 ラ ム径 60MI ； 日本練氷社 製） にかけた後、 水、 10 %メ タ ノ 一ル、 50 %メ タノ ール、 100 %メ タノ ールの順に溶出した。 これらの各溶出画分の うち、 10 0 %メ タノ ール溶出画分のみに 5 -リ ポキシゲナ一 ゼ阻害活性が認められた。 この 5 -リ ポキシゲナーゼ阻害活 性が認められた画分を減圧下で濃縮乾固した後、 シ リ カゲ ルカ ラム （カ ラ厶長 40 cm、 力 ラ 厶径 60讓、 1 00 ~ 200 メ ッ シュ ；関東化学製） にかけた。 次に n-へキサン中の酢酸ェ チルの濃度を段階的に上げつつ溶出を行った。 酌酸ェチル の濃度が 25〜 30%の溶出画分に 5-リ ポキシゲナ一ゼ阻害活 性が認められた。 この 5-リ ポキシゲナ一ゼ阻害活性が認め られた面分を減圧下で濃縮して白色粉末を得た。 次いでこ の白色粉末を少量のエタノ ールに溶解し、 白色粉末 lOmgZ πι2となるように水を加え、 5 でで一晩放置し、 108 mgの白 色板状の結晶を有する化合物 1を得た。
融点 125〜126 X：
比旋光度
[ 」 -ー15° ( C =2.0 、 エタ ノ ール）
D
紫外線スぺク ト ルを図 2 に示す。 （ 1 mgZ メ タ ノ ー
' ル）
赤外線吸収スペク トルを図 3 に示す。 （KBr 錠剤法） 400MHzプ ト ン核磁気共鳴スぺク トルを図 4 に示す。
(溶媒 ： CDC^ 3、 内部基準物質 ： （CH3)4Si)
£1上のデータよ り、 化合物 1 は 2_(1-ト ラ ンス， 3-ト ラ ンスペンタ ジェ二ル）— 2, 3-ジヒ ドロ -4, 6-ジヒ ドロキシぺ ンゾフ ラ ンと同定された。
実施例 2
パラジウム活性炭 500ingを 50m£のメタノ ールに懸濁し、 この懸濁液に氷素ガスを通気して飽和させ、 パラ ジウム活 性炭に水素ガスを吸蔵させた。 これに化合物 1 20.2 mgを 1 7 ^のメ タノ ールに溶解したものを加え、 30分間室温で攙 拌して反応させ、 2 - π -ペンチル- 2， 3-ジヒ ドロ - 4, 6-ジヒ ド Dキシベンゾフ ラ ン 〔一般式 （ I ) 中、 R^R^H, R3 = -(CH2) 4CH3 ： 化合物 2〕 を得た。 化合物 2 のマススぺク ト ルを図 5 に示す。
実施例 3
化合物 1 20.2 mgを 10» ^のメ タ ノ 一ルに溶解し、 ヱーテ ルに溶解したジ了ゾメ タ ンを加え、 室温で 12時間攪拌して 反応させ、 2-（1， 3-ぺンタ ジェニル） -2, 3 -ジヒ ド口 - 4-ヒ ドロキシ （又はメ トキシ） -6 -メ トキシ （又はヒ ドロキシ） ベンゾフ ラ ン 〔一般式 （ I ) 中、 1 =Η (又は CH3)、 R2=CH3
(又は H)、 R3=-CH=CH-CH=CH-CH3 ： 化合物 3〕 を得た。 化 合物 3のマススぺク トルを図 6 に示す。
実施例 4
化合物 1 20. 2 mgをアセ ト ン 50? ^に溶解し、 ヨ ウ化メチ ル （CH3I) 3 gと炭酸カ リ ウム （K2C03) 60ingを加え、 901 で 5時間還流して 2- (1， 3 -べンタ ジェニル） - 2, 3 -ジヒ ドロ -4, 6-ジメ トキシベンゾフ ラ ン 〔一般式 （ I ) 中、 = = CH3, R3=-CH=CH-CH=CH-CH3 ： 化合物 4〕 を得た。 化合物 4 のマススぺク ト ルを図 7 に示す。
実験例 1 (5-リ ポキシゲナーゼ阻害作用）
RBL- 1細胞 （rat basophil ic leukemia 、 大日本製薬よ り購入） 2. 5 X 107 細胞を、 0.1Mト リ ス ー塩酸緩衝液 （pH 7.5)で 2 回洗った後超音波で細胞を破砕する。 得られた細 胞破枠液を 100，00ϋ X gで 90分間超遠心にかけ、 その上清 を 5-リ ポキシゲナーゼ酵素液とする。 この酵素液 250 と 0.1Mト リ ス一塩酸緩衝液 （PH7.5) 1.75 i , ァラキ ドン 酸 100/i M 、 CaC^ 2 1 m£、 ATP (アデノ シ ン三燐酸） 1 及び本発明化合物 （最終濃度が 10 M、 3. 0 /ιΜ、 1. 0 xM . 0. 3 «uM 及び 0. 1 ίΜ からなる） とからなる反応液を 37t で 10分間反応させる。 反応液に 1 N - HC^ 50 ·2を加えて反 応を停止させ、 酌酸ェチル 6 m£で抽出する。 この抽出液を 減圧下で濃縮し、 この濃縮液を天野らの方法 （ビタ ミ ン、 59. 211-219 (1985) )に従って HPLCにかけ、 UV検出器で 5 - HBTBを定量する。 5-リ ポキシゲナーゼを 50%阻害する本発 明化合物の濃度 （IC5。） は、 5- HBTBの生成を、 対照群と比 較して、 50%抑制するときの本発明化合物の濃度で表され る。 結果を表 1 に示す。 本発明化合物は表 1から明らかな ように著明な 5 -リ ポキシゲナ一ゼ阻害活性を有している。 化合物 1 は特異的な 5 -リ ポキシゲナーゼ阻害作用を有する c
表 1
Figure imgf000014_0001
実験例 2 (浮腫抑制作用）
2 — 1 ラ ッ ト足踱浮腫抑制作用
化合物 1 の in vivo における抗炎症作用をラ ッ ト足踱浮 腫モデルを用いて実験した。 ' 体重 150~170gの 6週令の Wistar系雄性ラ ッ ト （日本チ ヤールス リバ一） を前日より絶食させ、 実験に供した。 対照 （溶媒 ； 0. 5 % ァラ ビ了ゴム） 投与群及び化合物 1 (200mgZkg体重） 投与群について各 10m£/kgの用量で経口 投与を行い、 投与後 2時間目にァラキ ド ン酸ナ ト リ ウ ム溶 液 （ 5 wg/mi 0. 1 M Carbonate buffer pH8.4) を足踱に 100 ^ずつ皮下注射し、 1時間後の足容積の増加量を求 めた。 足容積の増加は、 ァラキ ド ン酸投与 1 時間後の各.個 体足容積の測定値から、 ァラキ ド ン酸投与前 1時間の足容 積の値を差し引いて求めた。 対照投与群の足容量の増加量 (m£、 mean士 S. D. ) は 0.822 ± 0. 131 (n=10) であり、 化合 物 1投与群は 0.664± 0. 104(π= 8 ) であった。 化合物 1投 与群は対照投与群と比較して、 19.2%の浮腫抑制作用が認 められた。 前記 2群が等分散.（Snedecorの F検定、 p < 0. 05) であったので Student の t検定を行ったところ、 有 意な差が認められた （ pく 0. 05) 。
2 — 2 マ ウ ス耳介浮腫抑制作用
化合物 1 の in vivo における抗炎症作用を、 マ ウ ス耳介 浮腫モデルを用いて実験した。
ICR 系雄性マ ウ ス （ 8週令、 体重 29.9〜40.4g、 日本チ ヤ ー リレス リ ノ 一） をベ ン ト ノ ルピタ ー ルナ ト リ ウ ム （商 □ 名ネンブター ル， ダイナボッ ト一大日本製薬製） で麻酔し た後、 右耳の厚さをダイヤルシッ クネスゲージで測定した 次に化合物 1 および対照と して溶媒の了セ ト ンを
Figure imgf000015_0001
ずつ マイ ク ロ シ リ ンジで右耳内側に塗布し （塗布量は後述） 、 その 30分後にァラキ ドン酸 2 を同様に右耳内側に塗布し た。 ァラキ ドン酸塗布から 60分経過後、 右耳の厚さを測定 した。 マウスを頸椎脱臼にて致死させた後、 ィヤーパンチ で右耳の中央部を直径 7 πιπιの円形に切り取り重量を測定し た。 実験は 2回実施し、 1 回目は化合物 1 の塗布量を 4 mg 耳、 1 mg、 0. 4 ing、 0.04mg及び 0.004mgと し、 2回目は 1 mg、 0. 2 mg、 0.04mg、 0.008mg及び 0.0016mgと した。 化 合物 1、 及びァラキ ド ン酸は何れもアセ ト ンに溶解して用 結果を図 8 — 1 ( 1 回目の実験） 及び図 8— 2 ( 2 回目 の実験） に示す。 2回の実験でそれぞれの耳の厚さと重量 とはほぼ同じ結果となり、 化合物 1 は、 ァラキ ドン酸誘発 の耳介浮腫に対して用量依存的な浮腫抑制作用を示した。
2回の実験における 50%有効量の値 （50% effective dose. BDso) は非常に近接し、 0.03〜0.08mgZ耳の値を示 し
実験例 3 SRS- A産生抑制作用
SRS-Aの本態である LTC4、 LTD 4は了レルギ一性喘息など の極めて強力なケ ミ カルメディエーターである。 そこでモ ルモッ ト肺が抗原刺戟により産生する SRS-Aに対する化合 物 1 の抑制作用を生物学的に測定した。
Hartle 系雄性モルモ ッ ト の腹腔内に、 卵白了ルブ ミ ン 1 mgと完全フロイ ン ト了ジュバン ト 0. 5 ra£との乳濁液を注 入し、 更に 2〜 3週間後同様の抗原液を再度注入し感作を 行った。 感作モルモ ッ トを脱血致死させ、 タイ ロー ド液で 肺を灌流した後、 肺を細切し、 肺フ ラ グメ ン トを作成した この肺フラグメ ン ト 300mgを 2. 8 m£のタイ ロー ド液に浮遊 させ、 37 :で 20分間振盪した後、 この浮遊液に検体化合物 1を 0. 1 m£を添加し 5分間振盪した。 次に卵白アルブ ミ ン 溶液 0. 1 m£を添加 （最終抗原濃度 1 mgZrn ) し、 37^で 20 分間反応させた後、 メ タ ノ ール 12m£を添加し攪拌した。 次 いでこの反応液を遠心し、 その上清を減圧乾固し、 この乾 面物を氷 1 m£に溶解し、 その中に含まれる LT (SRS-A)を生 物学的測定に用いた。
産生される SRS - Aの測定は、 Hartley 系雄性モルモ ッ ト より摘出した回腸を用いて 10— 6M のア ト 口 ピン （Atropine) 及びピリ ラ ミ ン （Pyrilamine) 存在下、 回腸の収縮を計測 することにより行った。 標準サンプルの LTD こよる標準曲 線を作成し、 検体化合物 1 の SRS-A量を LT の量と して求 めた。 その結果、 化合物 1 による SRS-A産生阻害は濃度依 存的であり、 その 50%阻害濃度 ICs。は 4. 0 X 10— で、 5 - リ ポキシゲナーゼ阻害剤と して知られている AA-861の 1. 8 X 10"6M (Prostaglandins 26, 955-973 (1983) )と同等の作 用を有する。
実験例 4 マスゥにおける単回投与毒性試験
5週令の ICR 系雄性マ ウ ス （日本エスエルシーよ り購入） を 1群 5匹と して、 化合物 1をマ ウ スの静脈又は腹腔内へ 単回投与し、 14日間の死亡例を観察した。 静脈内投与の場 合は、 技術的に投与し得る最大投与量である 20mgZkgを投 与しても死亡例はなかった。 更に、 一般状態、 体重推移及 び剖検所見に異常は認められなかった。 マウ ス に対する化 合物 1 の静脈内単回投与による致死量は、 20mgZkg以上で ある。 腹腔内等の場合は、 25mgZkg、 SOmgZkg及び 100 mg Zkgでは死亡例はなく、 体重推移においては、 50mgZkg及 び lOOmgZkgでは一過性の軽度の体重減少が認められたも のの、 その後の体重推移には異常が認められず、 その他の 一般状態及び剖検所見に異常は認められなかった。 化合物 1 のマウスに対する単回腹腔内投与による致死量は、 ほぼ 100 mgZkg以上であつた。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 著明な 5-リ ポキシゲナーゼ阻害作用 を有し、 かつ優れた抗炎症作用及び抗アレルギー作用を有 し、 気管支喘息などのアレルギー性疾患やリ ウマチ性疾患、 乾癬その他の各種炎症などの治療 · 予防薬と して有用であ
BUDAPEST TREATY ON THE I NTERNAT 1 O-
NAL RECOGNITION OF THE DEPOS IT OF
MI CROORGANI SMS FOR THE PURPOSES OF
特許手 SLhの 生物の寄託の田際的承 ί§ ^ PATENT PROCEDURE
に関するブダペスト J
RECE I PT I N THE CASE OF AN OR ! G I NAL DEPOS I T
下 K国際寄託当局によって規則 7. 1に従い
発行される i s s ued p u r s u i Ru l e 7. 1 by t he
1 NTERNAT I ONAし ITARY AUTHOR ITY 原寄託についての受託証 i d en t i f i ed a t h e bo t t om o f t h i s a ge. (名称） 明治乳難式会社
{¾¾取«役 中山 悠
寄託者
あ て 名 © 104
東京都中央区京椟 2丁目 3 * 6号
I. ¾生物の表示
(寄託者が付した »別のための表示） (受託 *号）
Cod i na e a s p. MM- 167 ェ研条寄第 3190 ^
( FERM BP - 3190 )
Π. 科学的性？!及び分類学上の位 S
I «3の BS生物には、 次の寥項を R載した文害が添付されていた。
Ξ科学的性 R
Ξ分類学上の位 s
I. 受領及び受託
本 Ε際寄託当局は、平成 元年 10月 30曰 （原寄託日） に受領した I描の? ¾生物を受託する c
成 元年 10月 30日に寄託された JSェ研 S寄第 P- 11088 号より移管）
IV. 田 寄託当局
通 商 産 業 省 ェ 茱 技 術 院 ¾ 生 物 工 業 技 術 研 究 所 名 称
Figure imgf000019_0001
あて名： 日 本 E 茨 城 県 つ く ば 市 東 1 丁 目 1 ¾ 3 号 （ 郵 便 番 号 3 0 5 )
1-3. H I g a s h 1 1 c h ome Tsukuba-s h l I ba rak l -ken
305. JAPAN 平成 2年 （1990) 12月 6曰

Claims

17 請 求 の 範 囲
1. —般式 （ I )
Figure imgf000020_0001
〔式中、 R1及び R2は同一又は異なって、 氷素原子又は低級 アルキル基を示し、 R3は- CH=CH- CH=CH- CH3基又は
-（CH2) 4CH3基を示す〕
で表わされるペンゾフ ラ ン誘導体。
2. Codinaea属に属し、 2- (1, 3-ペンタ ジェ二ル）- 2, 3-ジ ヒ ドロ - 4, 6 -ジヒ ドロキシベンゾフ ラ ンを産生する能力を 有する微生物を培養し、 この培養液から 2-(1，3-ペ ンタ ジ ェニル） -2， 3-ジ ヒ ド -4， 6-ジ ヒ ド ロ キ シベンゾフ ラ ンを 採取することを特徴とする 2 -（1， 3-ペ ンタ ジェ二ル）- 2, 3- ジ ヒ ド ロ - 4, 6-ジ ヒ ドロキ シベンゾフ ラ ンの製造法。
3. 請求項 1記載のベンゾフ ラ ン誘導体を有効成分と して 舍有する抗炎症剤。
4. 請求項 1記載のベンゾフ ラ ン誘導体を有効成分と して 含有する抗ア レルギー剤。
5. 2-(1, 3—ぺ ンタ ジェニル）— 2， 3 -ジ ヒ ド ロ -4, 6—ジ ヒ ド ロ キシベンゾフラ ンを産生する能力を有する菌体 CocHnaea sp. MM- 167。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5618835A (en) * 1996-02-01 1997-04-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684041A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5686471A (en) * 1996-02-01 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9816048B2 (en) * 2015-07-30 2017-11-14 International Flavors & Fragrances Inc. Organoleptic compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10213276A (ja) * 1997-01-31 1998-08-11 Nissan Diesel Motor Co Ltd スチール配管の継手装置
JP2007006870A (ja) * 2005-06-29 2007-01-18 Haruma Shibayama 鳥用給餌具

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01213276A (ja) * 1988-02-19 1989-08-28 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾフラン透導体
JP2855340B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 ２―置換クマラン誘導体
JP2855341B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 新規２―置換クマラン誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10213276A (ja) * 1997-01-31 1998-08-11 Nissan Diesel Motor Co Ltd スチール配管の継手装置
JP2007006870A (ja) * 2005-06-29 2007-01-18 Haruma Shibayama 鳥用給餌具

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5618835A (en) * 1996-02-01 1997-04-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684041A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5686471A (en) * 1996-02-01 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents

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