WO1990003380A1

WO1990003380A1 - Thienocycloheptapyridazine compounds and medicinal uses thereof

Info

Publication number: WO1990003380A1
Application number: PCT/JP1989/000956
Authority: WO
Inventors: Tohru Nakao; Hiroshi Tanaka; Yasuto Morimoto; Shuzo Takehara
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1988-09-21
Filing date: 1989-09-20
Publication date: 1990-04-05
Also published as: US5153194A; EP0394471A4; KR920007437B1; EP0394471A1; KR900701795A

Description

明細書

チェノシクロへブタピリダジン化合物およびその医薬用途

「技術分野」

本発明は新規かつ医薬として有用なチエノシクロへプタピリダジン化合物およびその医薬用途に閔する。

「背景技術」

ジァゼバムに代表されるべンゾジァゼビン（ B Z P ) 誘導体は、古くから抗不安薬あるいは睡眠障害の治療薬として甩ぃ,られている。最近の薬理学的研究等により、 B Z P誘導体に特異的な親和性を示す受容体が中枢神経系に存在することが判明した（Science, vol. 198, 849 (1977) 〕。以来多くの研究がなされ、 B Z P誘導体はもとより B Z P とは異なる構造を有し、かつ B Z P受容体に高い親和性を示し、 B Z P様の作用を示す化合物（ B Z Pァゴニスト）、 B Z P受容体に高い親和性を示すが B Z P とは逆の薬理作用を示す化合物（ B Z P インバース • ァゴニスト）および B Z P受容体に高い親和性を示すにもか力、わらずそれ自身何ら薬理作用を示さず、むしろァゴニストまたはィンバース · ァゴニス卜の作用と拮抗する作用を示す化合物（ B Z Pアンタゴニスト）が研究開発されるようになつた〔 Advance in Drug Research , vol. 14, lb5 ' 丄 985) 〕 _c

抗不安薬として用いられる B Z P誘導体は、抗不安作用以外に、鎮静作用、筋弛緩作用、抗痙攣作用などを併せもち、ふらつき、眠気などの副作用が問題となることが多く、これら副作用の少ない選択的抗不安薬の開発を目指して非 B Z P系化合物の研究が盛んである力未だ潢足すべきものはない。また近年、 B Z Pァゴニストによる健忘誘発作用が知られるようになり〔N^Tature, vol. 321, 864 (1986)〕、その作用に拮抗するアンタゴニストおよび逆の作用を示すィンバース ' ァゴニストの脳機能賦活薬として-の可能性を示唆する報告がなされている [Trends in Neurosciences , vol . 11, 13 (1988) 〕 ₀ ところで、米国特許第 4 6 0 2 0 1 9号明細書には強心作用、抗高血圧作用を有する 2 , 4 , 4 a , 5 —テトラヒドロー 7 — ( 1 H—イミダゾールー 1 一ィル）一 3 H—インデノ〔 1 , 2 一 c 〕ピリダジン一 3 —オンなどの化合物が、またジャーナル ' ォブ ' メデイシナル ' ケミストリー（ J. Med. Chem.)、第 2 4 卷、第 8 3 0頁（ 1 9 8 1年）には免疫抑制作用などを有する 2 — （ 4 一クロ口フエニル）ベンゾチオビラノ〔 4 , 3 — c 〕ビラゾール一 3 —ォンなどの化合物が開示されている。

「癸明の開示」

本発明者らは医薬として有用な非 B Z P骨格を有する B Z P ァゴニスト、ィンバース · ァゴニストまたはアンタゴニストの開癸を目的とし、有効な化合物および医薬を提供すベく鋭意検計を行なった。

上記目的は下記する本発明によって達成される。

即ち、第 1 の発明は、一般式 ·

( I )

(式中、 Rは水素、ハロゲンまたは C , - 4 アルキルを、 A r はァリール、ヘテロァリール、または置換基としてハロゲン、 C , - アルキル、 Cい ₄ アルコキシ、ニトロ、ァミノ、ヒドロキシ、トリフルォロメチル、 C ₂— ₅ —アルカノイノレアミノを少なくとも 1 個有しているァリールもしくはヘテロァリールを、 6 a 位と 7位の間の結合 ^ =■ は単結合または二重結合を示す。）で表わされるチエノシクロヘプタビリダジン化合物を提供するものである。

また、第 2 の発明は上記一般式（ I ) のチェノシクロへプタビリダジン化合物からなる医薬組成物を提供することにある。

—般式（ I ) および以下の各一般式における各記号を定義により説明すると、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素などを、 - アルキノレとはメチノレ、ェチノレ、プロビノレ、イソプロビル、ブチル、イソプチル、第 3級ブチルなどを、 C , - ₄ アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第 3級ブトキシなどを、 C ₂— ₅ アルカノィルァミノとはァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ、ビバ口イノレアミノなどを、ァリールとはフエニル、ナフチルなどを、ヘテロァリールとは 2 —， 3 —または 4 — ピリジル、

2 —または 3 —チェニル、 3 —または 4 —ビラゾリル、 1 —または 2 —イミダゾリル、 2 、 4 一または 5 —ピリミジニル、

3 - , 4 —または 5 —ビリダジニル、 2 —， 4 —または 5 —ベンズイミダゾリルなどの 5員環、 6員環またはこれらの縮合環であって、 1 〜 3偭（好適には 1 〜 2個）のへテロ原子（たとえば、窒素、酸素、硫黄）を有するものを示す。本発明の好ましい化合物としては、 9 一（ 4 一クロロフヱ二ル）一 2 —メチルー 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒド口一 4 H— チエノ〔 2 , 3 — f 〕シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン — 8 ( 9 H ) -オン、

9 一（ 4 一メチルフエニル）一 2 —メチルー 5， 6 , 6 a , 7 ーテトラヒドロー 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへブタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) 一オン、

9 一フユ二ルー 2 —メチルー 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ — 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへブタ〔 1 , 2 — c 〕ビリダジン一 8 ( 9 H ) 一オン、

9 一（ 4 ーメトキシフエ二ル） — 2 —メチルー 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ] シクロへブタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) —オン、

9 一（ 4 一クロ口フエニル） — 5 , 6 —ジヒドロー 2 —メチル一 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへブタ〔 1 , 2 — c 〕ビリダジン一 8 ( 9 H ) 一オン、

9 一（ 4 —クロ口フエ二ル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロー 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) —オン、

9 一（ 6 —クロロー 2 — ピリジル）一 5 , -6 , 6 a , 7 —テトラヒドロー 4 H—チエノ〔 2— , 3 — f 〕シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) —オン、

9 一（ 4 —メチルフエニル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒド口一 4 H.—チエノ〔 2 , 3 - f シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) 一オン、 9 一（ 4 —メトキシフエ二ル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへブタ〔 1 , 2 — c〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) 一オン、

2 —ブロモ一 9 一（ 4 —クロ-口フエニル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへブタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) —オン、

2 —ブロモー 9 — ( 4 —メトキシフエ二ル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f 3 シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) 一オン、

2 —ブ πモ一 9 — ( 4 —クロ口フエニル）一 5 , 6 — ジヒドロ一 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへプタ〔 1 ， 2 — c 〕ビリダジン— 8 ( 9 H ) 一オンなどの化合物があげられる。

一般式（ I ) の化合物は一般式

(式中、 Rは前記と同義である。）

で表わされる化合物と、一般式

A r - N H N H ₂. ( I )

(式中、 A r は前記と同義である。）

で表わされるヒドラジン誘導体またはその酸付加塩とを反応させて得られる一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

で表わされる化合物を閉環反応に付す方法によって製造される。反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、プロバノールなどのアルコール系容媒、ベンゼン、トルエンなどの反応を阻害しない溶媒中、 5〜 2 0時間加熱還流することにより進行し、一般式（〖）および一般式（IV) の化合物を生ずる。一般式（ BI ) のヒドラジン誘導体が酸付加塩の場合、脱酸剤 (酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリェチルァミンなど）の存在下に反応させる。

一般式（IV) の化合物が得られた場合には、酢酸中 5〜 1 0 時間加熱還流することにより、一般式（ I ) の化合物を得ることができる。

一般式（ I ) において 6 a位と 7位との間の結合が二重結合である化合物は、その結合部位が単結合である化合物に 2 0〜 6 0てで酢酸溶媒中、 1〜： I.5倍モル量の臭素を滴下する〔ジヤーナル . ォブ . メデイシチル . ケミストリー（ j. Med. Chem.) 第 1 4巻、 2 6 2頁（ 1 9 7 1年）〕力、、またはその結合部位が単結合である化合物とナトリゥム— m—二トロベンゼンスルホネート（Bachmann法、英国特許第 1 1 6 8 2 9 1号明細書）と反応する方法によっても合成することができる。このようにして製造される一般式（ I ) の化合物はカラムク口マトグラフィー、再結晶などの常法により単離精製することができる。

本発明における一般式（ Π ) の化合物は、文献未載の新規化合物であり、たとえば一般式

(式中、 Rは前記と同義である。）

で表わされる化合物の酸付加塩または一般式（ V ) の化合物にアセトン中、ヨウ化メチルを加え、室温で 2〜 5時間保持することによって第 4級アンモニゥム化合物とし、これを舍水メタノール中、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムを加えて 3 0〜 5 0 'Cで 4 〜 1 0時間反応させて、一般式

(式中、 Rは前記と同義である。）

のシァノ体とし、次いで一般式（VI ) の化合物を酢酸および濃塩酸中に加え、 5 〜 1 2時間加熱還流することにより製造することができる。

参考までに一般式（ Π ) の化合物の代表例を物理恒数ととも ◎ 2—メチル一 4 一ォキソ一 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 4H—シクロへプタ〔 b〕チオフユン一 5 —齚酸、融点 155.5 〜 1 5 7.5て

◎ 4一ォキソ一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 4 H—シク口へプタ〔 b〕チォフェン一 5—酢酸、融点 1 3 0〜 1 3 1て

◎ 2—ブロモー 4 —ォキソ一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロ —4H—シクロへプタ〔 b〕チオフ iンー 5 —酢酸、融点 1 2 9 〜 1 3 1て

本発明の一般式（ I ) の化合物は B Z P受容体に対して 1 0 〜 1 0—⁹モルの高い親和性を示し、ビククリン、ペンチレンテトラグールなどの化学的痙攣誘発剤に対する拮抗作用を有する。また、電撃痙攣ショックにより誘究される健忘を抑制する作用を示す。

以下に本発明化合物の薬理作用を実験方法と共に示す。

実験例 1 ベンゾジァゼピンに対する置換能

特異的べンゾジァゼビン受容体結合力試験をライフ · サイエンス（Life Science) 第 2 0巻、 2 1 0 1頁（ 1 9 7 7年）に記載の方法に準じて行なつた。

9〜 1 0週令のウィスター系雄性ラットの大脳皮質より粗シナブトソーム画分を分離し、 1 2 0 mM塩化ナトリウムおよび 5 πιΜ塩化カリウムを舍む 50mM トリスー塩酸緩衝液（pH7.4 ) に懸濁して実験に用いた。胃

次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化ジァゼバム（最終濃度 2 n M ) を加え、 0てで 2 0 分間インキュベートした。その後この懸濁液をホワットマン（ Whatman) G F / Bグラスファイバーフィルターで濾過し、上記緩衝液でフィルターを洗った後、フィルター上に残った放射能活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。

特異的結合量は、総結合量から 1 0 - ⁶Mの非放射性ジァゼバムの存在下で得られた結合量を差し引いた値とした。

以上の試験法により、本発明化合物のベンゾジァゼビン受容体に対する結合力は、トリチウム化ジァゼバムをその結合部位から置換する能力によって評価されるものであり、 1 1 値（ 11 M) で表わされる。

第 1表に試験結果を示す。

第 1 表試験化合物 B Z P受容体結合力 (実施例番号） K i ( n M )

1 4.8

4 1. 1 実験例 2 抗ビククリン作用

ライフ ' サイエンス（Life Science) 第 2 1巻、 1 7 7 9頁 ( 1 9 7 7年）の方法に準じて抗ビククリン作用試験を行なつた休重 2 0〜 2 8 gの雄性（L d Yマウスを 1群 7〜 1 4匹として使用した。試験化合物を経口投与して 1時間後に、（ + ) ビククリン 0. 6 mgZkgを静脈内投与し、 5分以内の強直性伸展痙攣の発現の有無を調べ、 5 0 %有効濃度（ E D _s。値）を求めたところ、実施例 1 および 5 の化合物の E D _s 0値はそれぞれ 8. 1 m Zkgおよび 9. 8 mg/kgであった。

実験例 3 実験的アムネジァ（健忘）に対する作用

雄性 d d Yマウスを一群 2 0匹として使用し、ステップスル一 (step-through) 式受動的面避反応を指標にアムネジァ（ amnesia)負荷マウスの学習 · 記憶に対する作用を検討した。ァムネジァ負荷動物は、獲得試行直後に電撃痙挚ショック（ E C S ) を負荷することにより作成し、保持試験は獲得試行の 2 4 時間後に行った。試験化合物は獲得試行の 3 0分前に腹腔内（ i.P.) 投与した。

その結果、実施例 4 の化合物は 2. 5 mgZkg (i.p.) から保持試験試行時の反応潜時を有意に延長させ、アムネジァの改善作用を示した。

実験例 4 急性毒性

雄性 d d Yマウスを一群 5匹として用い、実施例 4 の化合物 3 0 0 mg/kg を腹腔内投与したところ、投与後 5 日間まで死亡例は認められなかった。また同様にして 1 0 0 0 mg/kg を経口投与したところ、投与後 5 日間死亡例は認められなかった。

以上の実験を舍む種々の薬理学的研究から明らかなように、本発明の一般式（ I ) の化合物は、 B Z P受容体に対して高い親和性を有しており、ビククリン、ペンチレンテトラゾールなどの化学的痙攣誘発剤に対す-る拮抗作用を示す反面、筋弛緩作用などの体性機能に対する影響が少ないことから、抗不安薬として有用である。あるいは、電撃痙攣ショックにより誘発される健忘を抑制する作用を有することから、健忘症治療薬、脳機能陚活薬、抗痴呆薬等として有用である。また、ジァゼバムなど既存抗不安薬の過量投与あるいは中毒に対する中和剤（解毒剤）としても有用である。

本発明の一般式（ I ) の化合物を医薬として用いる場合には、治療上有効量の化合物と薬理学上許容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤と混合し、.錠剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤、注射剤、坐剤または散剤などの形態で投与できる。投与量は、たとえば経口投与の場合、通常成人 1 日当り 5〜 5 0 0 mg程度であり、これを 1 回または数回に分けて投与することができる。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例 1

2 —メチルー 4 一ォキソ一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 4 H —シクロへブタ〔 b 〕チォフェン一 5 —酢酸 2. 5 gおよび 4 —クロ口フエニルヒドラジン 1. 9 5 g のトノレェン 5 0 m 懸濁液を 4時間加熱還流する。冷後、反応液を減圧下濃縮し、折出する結晶をエタノールから再結晶すると、融点 1 1 9 〜 1 2 1 ての 9 一（ 4 —クロ口フエ二ル）一 2 —メチル一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロー 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ビリダジツー 8 ( 9 H ) —オン 2. 7 gが得られる。 _

実施例 2

実施例 1 で用いた 4 一クロ口フユニルヒドラジンの代わりに、 4 ーメチルヒドラジンを用いて同様の方法により反応および処理を行なうと、融点 1 1 7 〜 1 1 9 ての 9 一（ 4 _メチルフエニル）一 2 —メチル一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロー 4 H —チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジンー 8 ( 9 H ) 一オンが得られる。

実施例 3

実施例 1 で用いた 4 一クロロフヱニルヒドラジンの代わりに、フエニルヒドラジンを用いて同様の方法により反応および処理を行なうと、融点 1 0 2〜 1 0 3 'Cの 9 一フエニル一 2 —メチル一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロー 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへブタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) 一オンが得られる。

実施例 4

実施例 1 で用いた 4 —クロロフヱニルヒドラジンの代わりに、 4 —メトキシフヱニルヒドラジンを用いて同様の方法により-反応および処理を行なうと、融点 1 3 6〜 1 3 8. 5 'Cの 9 一（ 4 ーメトキシフエ二ル）一 2 —メチル一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへプタ〔 1 , 2 一 c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) —オンが得られる。

実施例 5

9 一（ 4 —クロ口フエニル）一 2 —メチル一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロー 4 H—チエノ〔 2 , 3 二 f 〕シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一- 8 ( 9 H ) —オン 3. 6 gの酢酸 30 溶液へ 4 0てにて攪拌下、臭素 0. 6 ^を加え、 4 0〜 4 5てにて 3 0分間反応させる。反応液を水にあけ、圻出する油状物をデカンチーションにより濾取する。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルムより溶出する部分から、融点 1 4 9. 5〜 1 5 1 'Cの 9 — ( 4 一クロ口フエニル）一 5 , 6 — ジヒドロ一 2 —メチルー 4 H—チエノ〔 2 ,

3 — f 〕シクロへブタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) —オン 1. 2 7 gが得られる。

実施例 6

4 —ォキソ一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒド口一 4 H— シクロへプタ〔 b〕チォフェン一 5 —酢酸 2. O gおよび 4 一クロ口フエニルヒドラジン 1. 6 g のエタノール 4 0 fflfi懸濁液を 8時間加勢還流する。冷後、反応液を減圧濃縮し、エタノールを留去後、残查を酢酸 4 0 に溶解し、さらに 2時間加熱還流する。減圧下に酢酸を留去し、残查をシリカゲルカラムクロマトに付す。クロロホルムにより溶出する画分から得られる結晶をク口ロホルム—エタノールの混合溶媒より再結晶を行うと、融点 1 5 6 〜 1 5 8 'Cの淡褐色結晶として、 9 一（ 4 ークロロフヱニル） — 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロー 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f 〕シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) —ォ 2. 0 gが得られる。

前記と同様な方法により、たとえば以下の化合物が得られる実施例 7

9 — ( 6 — クロロー 2 -ピリジル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔2 , 3 - f シクロへプタ〔 1 ,

2 — c 〕ピリダジン— 8 ( 9 H ) 一オン、融点 1 6 5 〜 1 6 7 •C

実施例 8

9 — ( 4 —メチルフエニル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロー 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f j シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ビリダジン一 8 ( 9 H ) —オン、融点 1 0 5〜 1 0 7 て

実施例 9

9 - ( 4 -メトキシフヱニル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロー 4 Hーチエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへブタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジンー 8 ( 9 H ) 一オン、融点 1 3 5〜 1 3 7 実施例 1 0

2 —ブロモ — 9 — ( 4 —クロ口フエ二ル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへプタ〔 1 , 2 - c j ピリダジン一 8 ( 9 H ) 一オン、融点 1 2 9〜 1 3 1 *C

実施例 1 1

2 —ブ口モ一 9 一（ 4 ーメトキシフエ二ル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへプタ [ 1 , 2 - c 〕ピリダジン— 8 ( 9 H ) 一オン、融点 139 〜141 て

実施例 1 2

2 —ブロモ — 9 — ( 4 —クロ口フエニル）ー 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔 2 , 3 — ί 〕シクロへプタ〔 1 , 2 — c ) ピリダジン一 8 ( 9 Η ) —オン 2. 5 gの酢酸 40 溶液へ 4 0 てにて撹拌下、臭素 1. 1 gの^酸 5 ^溶液を 1 0 分間で加える。 4 0〜 5 0 てにて 2 0分間反応させ、氷水中へ注ぐ。折出する結晶を濾取し、水洗後、クロ口ホルムに溶解し、シリ力ゲ'ノレ力ラムクロマトに付す。クロ口ホルムより溶出する画分力、ら得りれる結晶をェタノ一ルーク口口ホルムの澄合溶媒より再結晶を行なうと、融点 1 4 3 〜 1 4 4 'Cの白色結晶として 2 —ブロモ一 9 — ( 4 —クロ口フエ二ノレ）一 5 , 6 — ジヒドロー 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ビリダジン一 8 ( 9 H ) —オン 1. 5 が得られる。

上記実施例と同様にして、次表に示す化合物が得られる。

NO. R Ar 6 a— 7結合

19. 2-CH Br S

20 2-CH. Br D

S：単結合， D：二重結合 No. R Ar 6 a - 7結合

25 2-CH. NHCOCH S

26 2-CH NHCOCH. D

27 2-CH OH S

3

30 H -o D

31 H D

36 H CH. D

S：単結合， D：二重結合 NO . R Ar 6 a— 7結合

37 H OCH. D

40 H Br S

41 H D

42 H NO, S

44 H CF. S

45 H CF. D

46 H -o- OH S

47 H OH D

S ：単結合， D：二重結合 No . R Ar 6 a— 7結合

52 2-Br S

CI

55 2-Br -Or OH D

56 2-Br -Or Br S

57 2-Br D

58 2-Br -Or NO. S

59 2-Br NO. D

60 2-Br CF. S

S ：単結合， D：二重結合製剤処方例

本発明一般式（ I ) の化合物 1 0 mgを舍有する锭剤は、以下の処方により調製される。

一般式（ I ) の化合物 1 0. 0 a 乳糖 5 8. 5 mg とうもろこしでんぷん 2 5. O ms 結晶セルロース 2 0. 0 m ボリビニルビ口リドン K— 3 0 2. 0 mg タルク 4. 0 mg ステアリン酸マグネシウム 0. 5 mg

1 2 0. 0 mg

一般式（ I ) ©化合物をァトマィザ一で粉砕し、平均粒子径が 1 0 以下の微粉末にし、これと、乳糖、とうもろこしでんぶんおよび結晶セルロースを練合機中で十分に混合し、ポリビニルピロリドン糊液を用いて線合する。練合物を 2 0 0 メッシュの篩に通し、 5 0 てで乾燥し、さらに 2 4メッシュの篩に通す。タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し直径 8 讓の杵を用いて重量 1 2 0. 0 m の锭剤を得る。この錠剤は必要により糖衣またはフィルムコート処理することができる。

本発明を上述の明細書およびそれに含まれる実施例により適切かつ十分に説明したが、それらは本発明の精神および範囲を逸脱することなく変更または修飾することができる。

Claims

請求の範囲

(補正後）一般式

(式中、 Rは水素、ハロゲンまたは C ,— ₄ アルキルを、 A r はァリール、ヘテロァリール、または置換基としてハロゲン、 C アルキル、 C ,— ₄ アルコキシ、ニトロ、ァミノ、ヒドロキシ、トリフルォロメチル、 C ₂— ₅ アルカノィルァミノを少なくとも 1 個有しているァリールもしくはヘテロァリールを、 6 a位と

7位の間の結合は単結合または二重結合を示す。 ) で表わされるチエノシク口へプタピリダジン化合物。

2 . 9 — ( 4 — クロ口フエ二ノレ）一 2 —メチノレ一 5 , 6 , 6 a

7 —テトラヒドロー 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f j シクロへプタ

〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) 一オン、

9 — ( 4 一メチルフエ二ル）一 2 —メチル一 5 , 6 , 6 a , 7 ーテトラヒド口一 4 H —チエノ〔 2 , 3 - f ；シクロへプタ〔 1 , 2 - c } ピリダジン一 8 ("9 H ) 一オン、

9 一フエニル一 2 —メチノレ一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H —チエノ〔 2 , 3 — f 〕シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ピ " ダジン一 8 ( 9 H ) —オン、.

9 ― ( 4 一メトキゾフユニル）一 2 — メチル一 5 , 6 ： 6 a ,

新たな用紙 7 —テトラヒドロー 4 H—チエノ〔 2， 3 - f ) シクロへブタ〔 1 , 2 - c ) ピリダジン一 8 ( 9 H ) —オン、

9 — ( 4 一クロ口フエ二ル） — 5， 6 —ジヒドロー 2 —メチル — 4 H—チエノ〔 2 , 3 — f 〕 ^クロへブタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) 一オン、

9 一（ 4 一クロ口フエ二ル） — 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔 2， 3 - f ) シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) —オン、

9 一（ 6 — クロロー 2 — ピリジル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロー 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへプタ〔 1 , 2 - c ) ピリダジン一 8 ( 9 H ) —オン、

9 — ( 4 —メチルフエ二ル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへプタ〔 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) —オン、

9 一（ 4 ーメトキシフエ二ル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ) シクロへブタ〔 1 , 2 — c ：ピリダジン一 8 ( 9 H ) 一オン、

2 —ブロモ一 9 一（ 4 —クロ口フエ二ル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロー 4 H—チエノ〔 2 , 3 — f 〕シクロへブタ ( 1 , 2 — c 〕ピリダジン一 8 ( 9 H ) —オン、

- 2 —ブロモ一 9 — ( 4 ーメトキシフエ二ル）一 5 , 6 , 6 a , 7 —テトラヒドロ一 4 H—チエノ〔 2 , 3 - f ；シクロへブタ： 1 , 2 - c ；ピリダジン一 8 ( 9 H ) 一オン、

2 — ブ口.モー 9 _ ( 4 — クロ口フエニル）一 5 , 6 — ジヒド口一 4 Η—手エノ〔 2 、 3 - f ；シク匸 'ヘプタ： 1 , 2 — c 〕

新たな甩紙ピリダジン一 8 ( 9 H ) 一オンからなる群から選ばれる請求の範囲第 1 項記載の化合物。

3 . 請求の範囲第 1 または 2項記載の化合物と医薬用添加剤とからなる医薬組成物。 ―

4 . 請求の範囲第 1 または 2項記載.の化合物を有効成分として舍有してなる抗不安薬。

5 . 請求の範囲第 1 または 2項記載の化合物を有効成分として. 舍有してなる健忘症治療薬、機能陚活薬または抗痴呆薬。

新たな用紘