JP2623756B2

JP2623756B2 - ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン化合物

Info

Publication number: JP2623756B2
Application number: JP63221015A
Authority: JP
Inventors: 達中尾; 実川上; 実小畑; 寛田中
Original assignee: 吉富製薬株式会社
Priority date: 1988-09-02
Filing date: 1988-09-02
Publication date: 1997-06-25
Anticipated expiration: 2012-06-25
Also published as: JPH0269481A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗不安薬などの医薬として有用なベンゾチエ
ピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン化合物に関する。

〔従来の技術〕

現在、神経症、うつ病や各種疾患における不安、緊張
などの疾病を改善、治療するための抗不安薬としてジア
ゼパムなどのベンゾジアゼピン係化合物が用いられてい
る。しかしながら、このベンゾジアゼピン化合物はさら
に、鎮静作用、筋弛緩作用、抗痙攣作用、アルコール増
強作用、麻酔増強作用などの薬理作用を有することか
ら、眠気、ふらつき、注意力・集中力・反射運動能力な
どの低下などが副作用として問題になることが多い。

このことから近年これら副作用が弱いか、またはな
い、より選択的な抗不安薬の開発が進んでいる。

このような抗不安薬の研究において、脳内ベンゾジア
ゼピン受容体に親和性を示す非ベンゾジアゼピン系化合
物（特開昭61−40285号など）が提供されてきている
が、依然として作用の選択性が不十分であるとか、安全
性が低いなどの解決すべき課題がある。

ところで、縮合ピリダジン化合物が種々の薬理作用を
有していることは公知である。特に国際出願WO86/01506
には抗不安作用を有する９−クロロ−２−フェニル−4,
4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オンなどの化合物が、ヨーロッパ特許出願公開第1
24314号明細書および米国特許第4,602,019号明細書には
強心作用および抗高血圧作用を有する2,4,4a,5−テトラ
ヒドロ−７−（1H−イミダゾール−１−イル）−3H−イ
ンデノ〔1,2−ｃ〕ピリダジン−３−オンなどの化合物
が、またヨーロッパ特許出願公開第169443号明細書およ
び米国特許第4,692,447号明細書には降圧作用、血管拡
張作用、抗凝集作用、抗血栓作用および細胞防御作用を
有する８−アミノ−２−ｎ−ブチル−2,4,4a,5,6,7−ヘ
キサヒドロ−3H−ベンゾ〔6,7〕シクロヘプテン〔1,2−
ｃ〕−ピリダジン−３−オンなどの化合物が開示されて
いる。

さらに、国際出願WO87/04162には抗不安作用を有する
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a−テトラヒドロ
−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン
−３−オンなどの化合物が開示されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは選択的かつ安全性の高い非ベンゾジアゼ
ピン系抗不安薬を開発することを目的として、鋭意研究
を続けてきた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らの研究により、選択的で、かつすぐれた抗
不安作用を有し、さらに低毒性のベンゾチエピノ〔5,4
−ｃ〕ピリダジン化合物を見出すに至った。

本発明は一般式〔式中、R¹,R²は同一または異なって水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシまたはC_2-5アルカ
ノイルアミノを、R³は水素、C_1-8アルキル、ヒドロキシ
−C_1-4アルキル、C_2-5アルカノイルオキシ−C_1-4アルキ
ル、アリール、アリール−C_1-4アルキル、ヘテロアリー
ルまたは芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキル、C
_1-4アルコキシおよびC_2-5アルカノイルアミノから選ば
れる置換基を１〜３個有するアリール、アリール−C_1-4
アルキルもしくはヘテロアリールを、R⁴は水素またはハ
ロゲンを、R⁵,R⁶は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、アシ
ルオキシを示す（ただし、R⁵、R⁶は同時に水素ではな
い）か、R⁵は５位の炭素原子と、R⁶は６位の炭素原子と
ともに二重結合を形成する酸素原子を示すか、あるいは
R⁵,R⁶は酸素原子を介して結合し、エポキシを形成し、
ｎは0,1または２を、で表わされる結合は単結合または二重結合を示す。〕で表わされるベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン化
合物に関する。

一般式（Ｉ）の記号を定義により説明すると、ハロゲ
ンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、C_1-4アルキルと
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチルなどを、C_1-4アルコキシとは
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどを、C_2-5ア
ルカノイルアミノとはアセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ブチリルアミノ、ピバロイルアミノなどを、ヒド
ロキシ−C_1-4アルキルとはヒドロキシメチル、ヒドロキ
シエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルなど
を、C_2-5アルカノイルオキシ−C_1-4アルキルとはアセト
キシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、
アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピ
オニルオキシエチル、プロピオニルオキシプロピル、プ
ロピオニルオキシブチルなどを、C_1-8アルキルとは直鎖
または分枝鎖状で、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、２−エチルヘキシルなどを、アリール−
C_1-4アルキルとはベンジル、フェニルエチル、フェニル
プロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ナフチル
エチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチルなどを、ア
リールとはフェニル、ナフチルなどを、ヘテロアリール
とは２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリルなど
を、芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4ア
ルコキシおよびC_2-5アルカノイルアミノから選ばれる置
基を１〜３個有するアリール、アリール−C_1-4アルキル
もしくはヘテロアリールとは２−クロロフェニル、３−
クロロフェニル、４−クロロフェニル、3,4−ジクロロ
フェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニ
ル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシ
フェニル、４−アミノフェニル、４−シアノフェニル、
４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−アセ
チルアミノフェニル、４−プロピオニルアミノフェニ
ル、3,4,5−トリメトキシフェニル、４−クロロベンジ
ル、４−メチルベンジル、2,3−ジクロロベンジル、４
−メトキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、3,4,5
−トリメトキシベンジル、２−（４−クロロフェニル）
エチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、５−クロ
ロ−２−ピリジル、4,5−ジクロロ−２−ピリジル、５
−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−チエニル、
５−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−フリルな
どを、アシルオキシとはアセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、ベンゾイルオキシなどを示す。

本発明の化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合に
はラセミ体混合物または光学異性体の形で得ることがで
き、さらに化合物（Ｉ）が少なくとも２個の不斉原子を
有する場合には、個々のジアステレオマーまたはそれら
の混合物として得られる。本発明はこれらの混合物およ
び個々の異性体をも包含する。また、本発明は立体異性
体をも包含する。

本発明方法において、一般式（Ｉ）の化合物はたとえ
ば以下に示す方法によって合成することができる。

１）一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物にＮ−ブロモサクシンイミド、Ｎ−
クロロサクシンイミド、チオニルクロライド、メタンス
ルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ドなどのハロゲン化剤を作用させることによって、一般
式（式中、R⁴は水素またはハロゲンを、Ｘはハロゲンを示
し、他の各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物が得られる。

反応は、たとえばN,N−ジメチルホルムアミドを溶媒
に用いてＮ−クロロサクシンイミドなどのハロゲン化剤
に加え、室温に数時間保つことにより好適に進行する。
ただし、４−4a結合が単結合の場合、４位にハロゲンが
導入される。

２）一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされるスルホキシド体に酸無水物または酸ハライ
ドを作用させ、α−転位（いわゆるPummerer転位反応）
を起こさせることによって、一般式（式中、R⁷はメチル、エチル、プロピルなどのアルキル
またはトリフルオロメチルなどを示し、他の各記号は前
記と同義である。）で表わされるα−アシルオキシ体およびそれが脱離した
一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物が得られる。

反応は、たとえば無水酢酸中、５〜12時間程度加熱還
流すると一般式（Ｉ−ｂ）の化合物が優先的に得られ、
さらに長時間反応させることにより一般式（Ｉ−ｃ）の
化合物が優先的に得られる。

３）前記一般式（Ｉ−ａ）の化合物を、たとえば希塩
酸中50〜70℃に数時間保つことによって、あるいは前記
一般式（Ｉ−ｂ）の化合物を、たとえば希水酸化アルカ
リ水溶液、炭酸カリウム水溶液などで加水分解すること
によって、一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物が得られる。

４）前記一般式（Ｉ−ｃ）の５−６位二重結合に臭素
を付加することによって一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされるジブロモ体が得られ、これに塩基、たとえ
ば酢酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを作用させること
によって一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされるモノブロモ体が得られる。

５）一般式（Ｉ−ｆ）の化合物にナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラートなどのアルコラートを作用さ
せることによって一般式（式中、R⁸はメチル、エチルなどのアルキルを示し、他
の各記号は前記と同義である。）で表わされるアルコキシ体が得られ、これを希塩酸など
の酸により処理することによって一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされるケトン体が得られ、これをさらに、たとえ
ば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することによ
って一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる５−ヒドロキシ体を得ることができる。

６）一般式（Ｉ）の化合物中、ｎ＝０の化合物を酸化
反応に付すことにより一般式（Ｉ）中、ｎ＝１またはｎ
＝２の化合物、すなわちスルホキシドまたはスルホン化
合物が得られる。

反応は適当な溶媒、たとえば酢酸中に、酸化剤（ｍ−
クロロ過安息香酸、過酸化水素など）を作用させること
によって進行する。

このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カ
ラムクロマト法などの常法により単離精製することがで
きる。

得られる生成物がラセミ体であるときは、たとえば光
学活性な担体を充填したカラムを通すことにより所望の
光学異性体に分割することができる。また、スルホキシ
ド化合物（一般式（Ｉ）中、ｎ＝１の化合物）のラセミ
体は、光学分割剤である（−）または（＋）−1,6−ビ
ス（２−クロロフェニル）−1,6−ジフェニルヘキサ−
2,4−ジイン−1,6−ジオール（商品名：キラルホストエ
ース、特開昭61−189260号公報）あるいは（Ｒ）−
（＋）−ビス−β−ナフトール〔Fumio Toda et al.Tet
rahedron Letters,第25巻、4929頁（1984年）;Fumio To
da et al.Chemistry Letters,2085頁（1984年）;F.Tod
a,Tetrahedron Letters,第29巻、1807頁（1988年）〕な
どを用いて包接化合物を形成させることによって分割す
ることができる。個々のジアステレオマーは分別結晶
化、クロマトグラフィーなどの手段によって分離するこ
とができる。これらは光学活性な原料化合物などを用い
ることによっても得られる。また、立体異性体は再結晶
法、カラムクロマト法などにより単離することができ
る。

〔作用〕

一般式（Ｉ）の化合物は、ビククリン、ペンチレンテ
トラゾールなどの化学的痙攣誘発剤に対する拮抗作用を
有し、ベンゾジアゼピン受容体に対して10^-8〜10^-9Mの
高い親和性を示す反面、筋弛緩作用などの体性機能に対
する影響が少ないことから、抗不安薬として有用であ
る。また、ジアゼパムなどの既存抗不安薬の過量投与あ
るいは中毒に対する中和剤としても有用である。さら
に、本発明化合物は白血球貪食能亢進作用、マクロファ
ージの貪食能亢進作用および感染防御作用などの薬理作
用を有し、免疫調整剤としても用いうる。

本発明化合物を医薬として用いる場合には、製薬上許
容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤と混
合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤、注射剤、
坐剤または散剤などの形態で投与できる。投与量は、た
とえば経口投与の場合、通常成人１日当り５〜500mg程
度であり、これを１回または数回に分けて投与すること
ができる。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例１２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
H）−オン・７−オキシド200gを無水酢酸１に加え、9
6時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を留去し、析出
する結晶にエタノールを加えて濾取すると、淡黄色結晶
186gを得る。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー〔溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝8:1〕
に付し、第一溶出部より得られる結晶を50％含水ジメチ
ルホルムアミドから再結晶すると、融点167〜169℃の白
色結晶である２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベン
ゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン40g
を得る。

さらに、第二溶出部より得られる結晶を50％含水ジメ
チルホルムアミドから再結晶すると、融点200〜202℃の
白色綿状結晶である６−アセトキシ−２−（４−クロロ
フェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン80gを得る。

実施例２２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン4.3gを酢酸100
mlに溶解し、35％過酸化水素3.7gを加える。室温で10時
間撹拌後、反応液を過剰の水に注ぐ。析出する結晶を50
％含水ジメチルホルムアミドから再結晶後、さらに50％
酢酸水から再結晶すると、融点218℃（分解）の白色粉
末状結晶である２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベ
ンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン
・７−オキシド1.9gを得る。

実施例３２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７オキシド
0.9gを酢酸50mlに溶解し、35％過酸化水素5gを加える。
次に40〜60℃で８時間加熱撹拌後、反応液を過剰の水に
注ぐ。析出する結晶を50％含水ジメチルホルムアミドか
ら再結晶すると、融点315〜316℃（分解）の白色粉末状
結晶である２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾ
チエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・7,7
−ジオキシド0.68gを得る。

実施例４６−アセトキシ−２−（４−クロロフェニル）−5,6
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン4.2gを酢酸100mlに溶解し、35％
過酸化水素20.4gを加える。室温で８時間撹拌後、反応
液を過剰の水に注ぐ。析出する結晶を濾取し、乾燥後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、得られる
結晶を50％酢酸水から再結晶すると、融点218℃（分
解）の白色綿状結晶である６−アセトキシ−２−（４−
クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７−オ
キシド2.4gを得る。

実施例５６−アセトキシ−２−（４−クロロフェニル）−5,6
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン・７−オキシド5gを酢酸50mlに溶
解し、35％過酸化水素23.4gを加える。60〜70℃で７時
間加熱撹拌後、反応液を過剰の水に注ぐ。析出する結晶
を濾取し、50％酢酸水から再結晶すると、融点247〜248
℃（分解）の白色綿状結晶である６−アセトキシ−２−
（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・
7,7−ジオキシド3.6gを得る。

実施例６６−アセトキシ−２−（４−クロロフェニル）−5,6
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン・7,7−ジオキシド1.9gにメタノ
ール100mlを加え、撹拌しながら10℃以下で水20mlに溶
解した炭酸カリウム0.6gの溶液を滴下する。さらに室温
で４時間撹拌後、溶媒を留去する。残査に水を加えて溶
解後、濃塩酸を加えて酸性とし、析出する結晶を濾取
し、乾燥後、クロロホルム−イソプロピルエーテル混合
溶媒から再結晶すると、融点255〜258℃（分解）の白色
粉末状結晶である６−ヒドロキシ−２−（４−クロロフ
ェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4
−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・7,7−ジオキシド
を得る。

実施例７６−アセトキシ−２−（４−クロロフェニル）−5,6
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン5gをメタノール150mlに溶解し、
次に水20mlに炭酸カリウム1.7gを溶解した溶液を室温で
撹拌しながら滴下する。さらに３時間撹拌後、溶媒を留
去して析出結晶を濾取し、乾燥後、エタノールから再結
晶すると、融点217〜219℃（分解）の白色粉末状結晶で
ある２−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−5,
6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン2.4gを得る。

実施例８２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
H）−オン・７−オキシド7gおよびジメチルホルムアミ
ド100mlの混合物へＮ−クロロサクシンイミド2.8gを加
える。室温で２時間撹拌後、反応液に水500mlを加え、
析出する結晶を濾取する。これをジメチルホルムアミド
−水から再結晶すると、融点240〜241℃（分解）の微黄
色である６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−5,
6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン・７−オキシド4.5gを得る。

実施例９２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン34.0gを酢酸17
0mlに溶解し、撹拌下30〜40℃にて臭素24gを10分間で滴
下する。滴下終了後、反応液に水を加え酢酸エチル300m
lにて３回抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮する。残査にイソプロピルエーテル100ml
を加え、析出する結晶を濾取すると、融点174〜175℃
（分解）の淡黄色結晶として２−（４−クロロフェニ
ル）−5,6−ジブロモ−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン22.0gを
得る。

実施例10 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジブロモ−5,6−
ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン22gおよびジメチルホルムアミド110
mlの混合物に酢酸ナトリウム5.4gを加え、40〜50℃で２
時間撹拌する。反後液に水300mlを加え、析出する淡黄
色結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると、融点19
5〜197℃の５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
H）−オン17gを得る。

実施例11 ５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベ
ンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン2
5.0gをメタノール300mlに懸濁し、室温にて撹拌下、ナ
トリウムメトキシド4.4gを加える。反応液を40分間加熱
還流し、冷後、減圧濃縮する。残査に水を加え、クロロ
ホルム300mlで２回抽出する。飽和食塩水にて洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
にて溶出すると、融点181.5〜183.0℃の淡黄色結晶とし
て２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ−〔１〕
ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オ
ン16.0gを得る。

実施例12 ２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ〔１〕ベ
ンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン1
6g、48％臭化水素水80ml、クロロホルム80mlおよびメタ
ノール160mlの混合物を激しく撹拌しながら８時間加熱
還流する。減圧下に溶媒を留去し、残査に水を加え、析
出する結晶を濾取する。結晶をクロロホルム300mlに溶
解し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、残査にエタノールを加え、結晶を濾取す
ると、融点176〜177℃の白色結晶として２−（４−クロ
ロフェニル）−2,3,5,6−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾ
チエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−3,5−ジオン12gを得
る。

実施例13 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,5,6−テトラヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−3,5
−ジオン11.0gをメタノール100mlに懸濁し、５〜10℃に
て撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム1.2gを30分間で加え
る。反応液を水500ml中に注ぎ、析出する結晶を濾取す
る。この粗結晶11.0gをクロロホルムに溶解し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、得られる結晶を
アセトニトリル−イソプロピルエーテル混合溶媒から再
結晶すると、融点175〜177℃の白色結晶として２−（４
−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
H）−オン3.9gを得る。

実施例14 ２−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−5,6
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリタ
ジン−３（2H）−オン300mgと酢酸10mlの混合物に30％
過酸化水素水0.5mlを加え、室温下２日間撹拌する。析
出する結晶を濾取し、クロロホルム−メタノール混合溶
媒から再結晶すると、融点282〜284℃の白色結晶である
２−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−5,6−
ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン・7,7−ジオキシド150mgを得る。

実施例15 ２−（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン・７−オキシドを無水酢酸中で一夜加熱還
流し、実施例１と同様に反応・処理すると、融点154〜1
56℃の６−アセトキシ−２−（４−クロロフェニル）−
4,4a,5,6−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4
−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンを得る。

上記実施例と同様にして、次表に示す化合物が得られ
る。

〔発明の効果〕以下に本発明化合物の有用性を説明するために、薬理
作用を実験方法とともに示す。

実験例1:ベンゾジアゼピン受容体に対する置換能特異的ベンゾジアゼピン受容体結合力試験をライフ・
サイエンス（Life Science）第20巻、2101頁（1977年）
の方法に準じて行なった。

９〜10週令のウイスター系雄性ラットの大脳皮質より
粗シナプトソーム画分を分離し、120mM塩化ナトリウム
および5mM塩化カリウムを含む50mMトリス−塩酸緩衝液
（pH7.4）に懸濁して実験に用いた。次にシナプトソー
ム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化ジ
アゼパム（最終濃度2nM）を加え、０℃で20分間反応さ
せた。その後、この懸濁液をホワットマン（Whatman）G
F/Bグラスファイバーフィルターで濾過し、上記緩衝液
でフィルターを洗った後、フィルター上に残った放射能
活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。

特異的結合量は、総結合量から10^-6Mの非放射性ジア
ゼパムの存在下で得られた結合量を差し引いた値とし
た。試験化合物のベンゾジアゼピン受容体に対する親和
力は、トリチウム化ジアゼパムをその結合部位から置換
する能力によって評価されるものであり、Ki値で表わさ
れる。

試験に用いた化合物は次の通りである。

化合物A:2−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン化合物B:6−アセトキシ−２−（４−クロロフェニル）
−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン化合物C:2−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７−
オキシド化合物D:2−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・7,7−
ジオキシド化合物E:6−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）
−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン第１表に試験結果を示す。

以上の結果から、本発明の化合物は抗不安薬として有
用であることが明らかである。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、R¹、R²は同一または異なって水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシまたはC_2-5アルカ
ノイルアミノを、R³は水素、C_1-8アルキル、ヒドロキシ
−C_1-4アルキル、C_2-5アルカノイルオキシ−C_1-4アルキ
ル、アリール、アリール−C_1-4アルキル、ヘテロアリー
ルまたは芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキル、C
_1-4アルコキシおよびC_2-5アルカノイルアミノから選ば
れる置換基を１〜３個有するアリール、アリール−C_1-4
アルキルもしくはヘテロアリールを、R⁴は水素またはハ
ロゲンを、R⁵、R⁶は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、アシ
ルオキシを示す（ただし、R⁵、R⁶は同時に水素ではな
い）か、R⁵は５位の炭素原子と、R⁶は６位の炭素原子と
ともに二重結合を形成する酸素原子を示すか、あるいは
R⁵、R⁶は酸素原子を介して結合し、エポキシを形成し、
ｎは０、１または２を、で表される結合は単結合または二重結合を示す。〕で表されるベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン化合
物。