JP2623756B2 - ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗不安薬などの医薬として有用なベンゾチエ
ピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン化合物に関する。

〔従来の技術〕

現在、神経症、うつ病や各種疾患における不安、緊張
などの疾病を改善、治療するための抗不安薬としてジア
ゼパムなどのベンゾジアゼピン係化合物が用いられてい
る。しかしながら、このベンゾジアゼピン化合物はさら
に、鎮静作用、筋弛緩作用、抗痙攣作用、アルコール増
強作用、麻酔増強作用などの薬理作用を有することか
ら、眠気、ふらつき、注意力・集中力・反射運動能力な
どの低下などが副作用として問題になることが多い。

このことから近年これら副作用が弱いか、またはな
い、より選択的な抗不安薬の開発が進んでいる。

このような抗不安薬の研究において、脳内ベンゾジア
ゼピン受容体に親和性を示す非ベンゾジアゼピン系化合
物（特開昭61−40285号など）が提供されてきている
が、依然として作用の選択性が不十分であるとか、安全
性が低いなどの解決すべき課題がある。

ところで、縮合ピリダジン化合物が種々の薬理作用を
有していることは公知である。特に国際出願WO86/01506
には抗不安作用を有する９−クロロ−２−フェニル−4,
4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オンなどの化合物が、ヨーロッパ特許出願公開第1
24314号明細書および米国特許第4,602,019号明細書には
強心作用および抗高血圧作用を有する2,4,4a,5−テトラ
ヒドロ−７−（1H−イミダゾール−１−イル）−3H−イ
ンデノ〔1,2−ｃ〕ピリダジン−３−オンなどの化合物
が、またヨーロッパ特許出願公開第169443号明細書およ
び米国特許第4,692,447号明細書には降圧作用、血管拡
張作用、抗凝集作用、抗血栓作用および細胞防御作用を
有する８−アミノ−２−ｎ−ブチル−2,4,4a,5,6,7−ヘ
キサヒドロ−3H−ベンゾ〔6,7〕シクロヘプテン〔1,2−
ｃ〕−ピリダジン−３−オンなどの化合物が開示されて
いる。

さらに、国際出願WO87/04162には抗不安作用を有する
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a−テトラヒドロ
−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン
−３−オンなどの化合物が開示されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは選択的かつ安全性の高い非ベンゾジアゼ
ピン系抗不安薬を開発することを目的として、鋭意研究
を続けてきた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らの研究により、選択的で、かつすぐれた抗
不安作用を有し、さらに低毒性のベンゾチエピノ〔5,4
−ｃ〕ピリダジン化合物を見出すに至った。

本発明は一般式 〔式中、R¹,R²は同一または異なって水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシまたはC_2-5アルカ
ノイルアミノを、R³は水素、C_1-8アルキル、ヒドロキシ
−C_1-4アルキル、C_2-5アルカノイルオキシ−C_1-4アルキ
ル、アリール、アリール−C_1-4アルキル、ヘテロアリー
ルまたは芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキル、C
_1-4アルコキシおよびC_2-5アルカノイルアミノから選ば
れる置換基を１〜３個有するアリール、アリール−C_1-4
アルキルもしくはヘテロアリールを、R⁴は水素またはハ
ロゲンを、R⁵,R⁶は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、アシ
ルオキシを示す（ただし、R⁵、R⁶は同時に水素ではな
い）か、R⁵は５位の炭素原子と、R⁶は６位の炭素原子と
ともに二重結合を形成する酸素原子を示すか、あるいは
R⁵,R⁶は酸素原子を介して結合し、エポキシを形成し、
ｎは0,1または２を、 で表わされる結合は単結合または二重結合を示す。〕 で表わされるベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン化
合物に関する。

一般式（Ｉ）の記号を定義により説明すると、ハロゲ
ンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、C_1-4アルキルと
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチルなどを、C_1-4アルコキシとは
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどを、C_2-5ア
ルカノイルアミノとはアセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ブチリルアミノ、ピバロイルアミノなどを、ヒド
ロキシ−C_1-4アルキルとはヒドロキシメチル、ヒドロキ
シエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルなど
を、C_2-5アルカノイルオキシ−C_1-4アルキルとはアセト
キシメチル、アセトキシエチル、アセトキシプロピル、
アセトキシブチル、プロピオニルオキシメチル、プロピ
オニルオキシエチル、プロピオニルオキシプロピル、プ
ロピオニルオキシブチルなどを、C_1-8アルキルとは直鎖
または分枝鎖状で、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、２−エチルヘキシルなどを、アリール−
C_1-4アルキルとはベンジル、フェニルエチル、フェニル
プロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ナフチル
エチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチルなどを、ア
リールとはフェニル、ナフチルなどを、ヘテロアリール
とは２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリルなど
を、芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4ア
ルコキシおよびC_2-5アルカノイルアミノから選ばれる置
基を１〜３個有するアリール、アリール−C_1-4アルキル
もしくはヘテロアリールとは２−クロロフェニル、３−
クロロフェニル、４−クロロフェニル、3,4−ジクロロ
フェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニ
ル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシ
フェニル、４−アミノフェニル、４−シアノフェニル、
４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−アセ
チルアミノフェニル、４−プロピオニルアミノフェニ
ル、3,4,5−トリメトキシフェニル、４−クロロベンジ
ル、４−メチルベンジル、2,3−ジクロロベンジル、４
−メトキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、3,4,5
−トリメトキシベンジル、２−（４−クロロフェニル）
エチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、５−クロ
ロ−２−ピリジル、4,5−ジクロロ−２−ピリジル、５
−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−チエニル、
５−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−２−フリルな
どを、アシルオキシとはアセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、ベンゾイルオキシなどを示す。

本発明の化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合に
はラセミ体混合物または光学異性体の形で得ることがで
き、さらに化合物（Ｉ）が少なくとも２個の不斉原子を
有する場合には、個々のジアステレオマーまたはそれら
の混合物として得られる。本発明はこれらの混合物およ
び個々の異性体をも包含する。また、本発明は立体異性
体をも包含する。

本発明方法において、一般式（Ｉ）の化合物はたとえ
ば以下に示す方法によって合成することができる。

１） 一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物にＮ−ブロモサクシンイミド、Ｎ−
クロロサクシンイミド、チオニルクロライド、メタンス
ルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ドなどのハロゲン化剤を作用させることによって、一般
式 （式中、R⁴は水素またはハロゲンを、Ｘはハロゲンを示
し、他の各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物が得られる。

反応は、たとえばN,N−ジメチルホルムアミドを溶媒
に用いてＮ−クロロサクシンイミドなどのハロゲン化剤
に加え、室温に数時間保つことにより好適に進行する。
ただし、４−4a結合が単結合の場合、４位にハロゲンが
導入される。

２） 一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされるスルホキシド体に酸無水物または酸ハライ
ドを作用させ、α−転位（いわゆるPummerer転位反応）
を起こさせることによって、一般式 （式中、R⁷はメチル、エチル、プロピルなどのアルキル
またはトリフルオロメチルなどを示し、他の各記号は前
記と同義である。） で表わされるα−アシルオキシ体およびそれが脱離した
一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物が得られる。

反応は、たとえば無水酢酸中、５〜12時間程度加熱還
流すると一般式（Ｉ−ｂ）の化合物が優先的に得られ、
さらに長時間反応させることにより一般式（Ｉ−ｃ）の
化合物が優先的に得られる。

３） 前記一般式（Ｉ−ａ）の化合物を、たとえば希塩
酸中50〜70℃に数時間保つことによって、あるいは前記
一般式（Ｉ−ｂ）の化合物を、たとえば希水酸化アルカ
リ水溶液、炭酸カリウム水溶液などで加水分解すること
によって、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物が得られる。

４） 前記一般式（Ｉ−ｃ）の５−６位二重結合に臭素
を付加することによって一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされるジブロモ体が得られ、これに塩基、たとえ
ば酢酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを作用させること
によって一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされるモノブロモ体が得られる。

５） 一般式（Ｉ−ｆ）の化合物にナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラートなどのアルコラートを作用さ
せることによって一般式 （式中、R⁸はメチル、エチルなどのアルキルを示し、他
の各記号は前記と同義である。） で表わされるアルコキシ体が得られ、これを希塩酸など
の酸により処理することによって一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされるケトン体が得られ、これをさらに、たとえ
ば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することによ
って一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる５−ヒドロキシ体を得ることができる。

６） 一般式（Ｉ）の化合物中、ｎ＝０の化合物を酸化
反応に付すことにより一般式（Ｉ）中、ｎ＝１またはｎ
＝２の化合物、すなわちスルホキシドまたはスルホン化
合物が得られる。

反応は適当な溶媒、たとえば酢酸中に、酸化剤（ｍ−
クロロ過安息香酸、過酸化水素など）を作用させること
によって進行する。

このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カ
ラムクロマト法などの常法により単離精製することがで
きる。

得られる生成物がラセミ体であるときは、たとえば光
学活性な担体を充填したカラムを通すことにより所望の
光学異性体に分割することができる。また、スルホキシ
ド化合物（一般式（Ｉ）中、ｎ＝１の化合物）のラセミ
体は、光学分割剤である（−）または（＋）−1,6−ビ
ス（２−クロロフェニル）−1,6−ジフェニルヘキサ−
2,4−ジイン−1,6−ジオール（商品名：キラルホストエ
ース、特開昭61−189260号公報）あるいは（Ｒ）−
（＋）−ビス−β−ナフトール〔Fumio Toda et al.Tet
rahedron Letters,第25巻、4929頁（1984年）;Fumio To
da et al.Chemistry Letters,2085頁（1984年）;F.Tod
a,Tetrahedron Letters,第29巻、1807頁（1988年）〕な
どを用いて包接化合物を形成させることによって分割す
ることができる。個々のジアステレオマーは分別結晶
化、クロマトグラフィーなどの手段によって分離するこ
とができる。これらは光学活性な原料化合物などを用い
ることによっても得られる。また、立体異性体は再結晶
法、カラムクロマト法などにより単離することができ
る。

〔作用〕

一般式（Ｉ）の化合物は、ビククリン、ペンチレンテ
トラゾールなどの化学的痙攣誘発剤に対する拮抗作用を
有し、ベンゾジアゼピン受容体に対して10^-8〜10^-9Mの
高い親和性を示す反面、筋弛緩作用などの体性機能に対
する影響が少ないことから、抗不安薬として有用であ
る。また、ジアゼパムなどの既存抗不安薬の過量投与あ
るいは中毒に対する中和剤としても有用である。さら
に、本発明化合物は白血球貪食能亢進作用、マクロファ
ージの貪食能亢進作用および感染防御作用などの薬理作
用を有し、免疫調整剤としても用いうる。

本発明化合物を医薬として用いる場合には、製薬上許
容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤と混
合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤、注射剤、
坐剤または散剤などの形態で投与できる。投与量は、た
とえば経口投与の場合、通常成人１日当り５〜500mg程
度であり、これを１回または数回に分けて投与すること
ができる。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例１ ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
H）−オン・７−オキシド200gを無水酢酸１に加え、9
6時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を留去し、析出
する結晶にエタノールを加えて濾取すると、淡黄色結晶
186gを得る。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー〔溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝8:1〕
に付し、第一溶出部より得られる結晶を50％含水ジメチ
ルホルムアミドから再結晶すると、融点167〜169℃の白
色結晶である２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベン
ゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン40g
を得る。

さらに、第二溶出部より得られる結晶を50％含水ジメ
チルホルムアミドから再結晶すると、融点200〜202℃の
白色綿状結晶である６−アセトキシ−２−（４−クロロ
フェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン80gを得る。

実施例２ ２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン4.3gを酢酸100
mlに溶解し、35％過酸化水素3.7gを加える。室温で10時
間撹拌後、反応液を過剰の水に注ぐ。析出する結晶を50
％含水ジメチルホルムアミドから再結晶後、さらに50％
酢酸水から再結晶すると、融点218℃（分解）の白色粉
末状結晶である２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベ
ンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン
・７−オキシド1.9gを得る。

実施例３ ２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７オキシド
0.9gを酢酸50mlに溶解し、35％過酸化水素5gを加える。
次に40〜60℃で８時間加熱撹拌後、反応液を過剰の水に
注ぐ。析出する結晶を50％含水ジメチルホルムアミドか
ら再結晶すると、融点315〜316℃（分解）の白色粉末状
結晶である２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾ
チエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・7,7
−ジオキシド0.68gを得る。

実施例４ ６−アセトキシ−２−（４−クロロフェニル）−5,6
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン4.2gを酢酸100mlに溶解し、35％
過酸化水素20.4gを加える。室温で８時間撹拌後、反応
液を過剰の水に注ぐ。析出する結晶を濾取し、乾燥後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、得られる
結晶を50％酢酸水から再結晶すると、融点218℃（分
解）の白色綿状結晶である６−アセトキシ−２−（４−
クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７−オ
キシド2.4gを得る。

実施例５ ６−アセトキシ−２−（４−クロロフェニル）−5,6
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン・７−オキシド5gを酢酸50mlに溶
解し、35％過酸化水素23.4gを加える。60〜70℃で７時
間加熱撹拌後、反応液を過剰の水に注ぐ。析出する結晶
を濾取し、50％酢酸水から再結晶すると、融点247〜248
℃（分解）の白色綿状結晶である６−アセトキシ−２−
（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・
7,7−ジオキシド3.6gを得る。

実施例６ ６−アセトキシ−２−（４−クロロフェニル）−5,6
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン・7,7−ジオキシド1.9gにメタノ
ール100mlを加え、撹拌しながら10℃以下で水20mlに溶
解した炭酸カリウム0.6gの溶液を滴下する。さらに室温
で４時間撹拌後、溶媒を留去する。残査に水を加えて溶
解後、濃塩酸を加えて酸性とし、析出する結晶を濾取
し、乾燥後、クロロホルム−イソプロピルエーテル混合
溶媒から再結晶すると、融点255〜258℃（分解）の白色
粉末状結晶である６−ヒドロキシ−２−（４−クロロフ
ェニル）−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4
−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・7,7−ジオキシド
を得る。

実施例７ ６−アセトキシ−２−（４−クロロフェニル）−5,6
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン5gをメタノール150mlに溶解し、
次に水20mlに炭酸カリウム1.7gを溶解した溶液を室温で
撹拌しながら滴下する。さらに３時間撹拌後、溶媒を留
去して析出結晶を濾取し、乾燥後、エタノールから再結
晶すると、融点217〜219℃（分解）の白色粉末状結晶で
ある２−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−5,
6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン2.4gを得る。

実施例８ ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
H）−オン・７−オキシド7gおよびジメチルホルムアミ
ド100mlの混合物へＮ−クロロサクシンイミド2.8gを加
える。室温で２時間撹拌後、反応液に水500mlを加え、
析出する結晶を濾取する。これをジメチルホルムアミド
−水から再結晶すると、融点240〜241℃（分解）の微黄
色である６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−5,
6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン・７−オキシド4.5gを得る。

実施例９ ２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン34.0gを酢酸17
0mlに溶解し、撹拌下30〜40℃にて臭素24gを10分間で滴
下する。滴下終了後、反応液に水を加え酢酸エチル300m
lにて３回抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮する。残査にイソプロピルエーテル100ml
を加え、析出する結晶を濾取すると、融点174〜175℃
（分解）の淡黄色結晶として２−（４−クロロフェニ
ル）−5,6−ジブロモ−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン22.0gを
得る。

実施例10 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジブロモ−5,6−
ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン22gおよびジメチルホルムアミド110
mlの混合物に酢酸ナトリウム5.4gを加え、40〜50℃で２
時間撹拌する。反後液に水300mlを加え、析出する淡黄
色結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると、融点19
5〜197℃の５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
H）−オン17gを得る。

実施例11 ５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベ
ンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン2
5.0gをメタノール300mlに懸濁し、室温にて撹拌下、ナ
トリウムメトキシド4.4gを加える。反応液を40分間加熱
還流し、冷後、減圧濃縮する。残査に水を加え、クロロ
ホルム300mlで２回抽出する。飽和食塩水にて洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
にて溶出すると、融点181.5〜183.0℃の淡黄色結晶とし
て２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ−〔１〕
ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オ
ン16.0gを得る。

実施例12 ２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ〔１〕ベ
ンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン1
6g、48％臭化水素水80ml、クロロホルム80mlおよびメタ
ノール160mlの混合物を激しく撹拌しながら８時間加熱
還流する。減圧下に溶媒を留去し、残査に水を加え、析
出する結晶を濾取する。結晶をクロロホルム300mlに溶
解し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、残査にエタノールを加え、結晶を濾取す
ると、融点176〜177℃の白色結晶として２−（４−クロ
ロフェニル）−2,3,5,6−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾ
チエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−3,5−ジオン12gを得
る。

実施例13 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,5,6−テトラヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−3,5
−ジオン11.0gをメタノール100mlに懸濁し、５〜10℃に
て撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム1.2gを30分間で加え
る。反応液を水500ml中に注ぎ、析出する結晶を濾取す
る。この粗結晶11.0gをクロロホルムに溶解し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、得られる結晶を
アセトニトリル−イソプロピルエーテル混合溶媒から再
結晶すると、融点175〜177℃の白色結晶として２−（４
−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
H）−オン3.9gを得る。

実施例14 ２−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−5,6
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリタ
ジン−３（2H）−オン300mgと酢酸10mlの混合物に30％
過酸化水素水0.5mlを加え、室温下２日間撹拌する。析
出する結晶を濾取し、クロロホルム−メタノール混合溶
媒から再結晶すると、融点282〜284℃の白色結晶である
２−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−5,6−
ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン・7,7−ジオキシド150mgを得る。

実施例15 ２−（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン・７−オキシドを無水酢酸中で一夜加熱還
流し、実施例１と同様に反応・処理すると、融点154〜1
56℃の６−アセトキシ−２−（４−クロロフェニル）−
4,4a,5,6−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4
−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンを得る。

上記実施例と同様にして、次表に示す化合物が得られ
る。

〔発明の効果〕 以下に本発明化合物の有用性を説明するために、薬理
作用を実験方法とともに示す。

実験例1:ベンゾジアゼピン受容体に対する置換能 特異的ベンゾジアゼピン受容体結合力試験をライフ・
サイエンス（Life Science）第20巻、2101頁（1977年）
の方法に準じて行なった。

９〜10週令のウイスター系雄性ラットの大脳皮質より
粗シナプトソーム画分を分離し、120mM塩化ナトリウム
および5mM塩化カリウムを含む50mMトリス−塩酸緩衝液
（pH7.4）に懸濁して実験に用いた。次にシナプトソー
ム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化ジ
アゼパム（最終濃度2nM）を加え、０℃で20分間反応さ
せた。その後、この懸濁液をホワットマン（Whatman）G
F/Bグラスファイバーフィルターで濾過し、上記緩衝液
でフィルターを洗った後、フィルター上に残った放射能
活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。

特異的結合量は、総結合量から10^-6Mの非放射性ジア
ゼパムの存在下で得られた結合量を差し引いた値とし
た。試験化合物のベンゾジアゼピン受容体に対する親和
力は、トリチウム化ジアゼパムをその結合部位から置換
する能力によって評価されるものであり、Ki値で表わさ
れる。

試験に用いた化合物は次の通りである。

化合物A:2−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン 化合物B:6−アセトキシ−２−（４−クロロフェニル）
−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン 化合物C:2−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・７−
オキシド 化合物D:2−（４−クロロフェニル）−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン・7,7−
ジオキシド 化合物E:6−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）
−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン 第１表に試験結果を示す。

以上の結果から、本発明の化合物は抗不安薬として有
用であることが明らかである。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、R¹、R²は同一または異なって水素、ハロゲン、
   トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
   アノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシまたはC_2-5アルカ
   ノイルアミノを、R³は水素、C_1-8アルキル、ヒドロキシ
   −C_1-4アルキル、C_2-5アルカノイルオキシ−C_1-4アルキ
   ル、アリール、アリール−C_1-4アルキル、ヘテロアリー
   ルまたは芳香環上にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C_1-4アルキル、C
   _1-4アルコキシおよびC_2-5アルカノイルアミノから選ば
   れる置換基を１〜３個有するアリール、アリール−C_1-4
   アルキルもしくはヘテロアリールを、R⁴は水素またはハ
   ロゲンを、R⁵、R⁶は同一または異なって水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、アシ
   ルオキシを示す（ただし、R⁵、R⁶は同時に水素ではな
   い）か、R⁵は５位の炭素原子と、R⁶は６位の炭素原子と
   ともに二重結合を形成する酸素原子を示すか、あるいは
   R⁵、R⁶は酸素原子を介して結合し、エポキシを形成し、
   ｎは０、１または２を、 で表される結合は単結合または二重結合を示す。〕 で表されるベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン化合
   物。