WO1988009325A1 - Synthetic fat and fat emulsion transfusion and perintestinal nutrient each containing the same - Google Patents

Description

明 細 書

合成油脂 ¾ らびに これを含有する 脂肪乳剤輸液 お よ び 経腸 栄 養 剤 技術分野 ：

本発明 は ト リ ク、 リ セ リ ドの 2 の位置に特定の高度 不飽和脂肪酸を持ち 、 1 ， 3 位に 中鎖脂肪酸を持つ 合成油脂 らびにその代謝上の特異性を利用 した脂 肪乳剤輸液お よ び経腸栄養剤に係る 。

冃 技術 ·

天然油脂は 、 大豆油 、 ナ タ ネ油 、 サ フ ラ ワ ー油 ¾ どに代表さ れる植物系油脂と 、 牛脂、 魚油の よ う ¾ 動物系油脂 と があ 、 前者は必須脂肪酸で あ る リ ノ 一ル酸を 多 く 含み 、 後者は短鎖及び C _{2 Q} 以上の 高度 不飽和脂肪酸 〔 エ イ コ サ ペ ン タ エ ン酸 （ EPA ) , ド コ サへキ サ ェ ン酸 （ DHA ) ど 〕 を含むな どの特色 を も つて い る 。 特に リ ノ ール酸が血清 コ レ ス テ ロ 一 ル の低下効果を持つ こ と 、 EPA 、 DHA が血小板凝集 抑制作用や血清 コ レ ス テ ロ ー ル低下作用 を有 し 、 脳 血栓の予防効果を持つ こ と な どか ら 、 これ ら の長鎖 高度不飽和脂肪酸の摂取が健康の維持に重要で あ る こ と が叫ばれてい る 。 そのため サ フ ラ ワ ー油や魚 油精製品が各種食品に使用 さ れる ケー スがふえて い る が、 こ れ ら の脂肪酸を 多 く 含む油脂の代謝性は あ ま 艮い と は言え な い 。 特に病入や老人の よ う に代 謝機能が衰えた人々 に と つては問題はさ らに大き く な る 。

と こ ろ で脂肪乳剤輸液は、 一般に高カ ロ リ ーを短 時間に投与でき る と と も に体蛋白質の分解を抑制 し、 窒素バ ラ ン スを改善する 目的で使用されている 。 し か し ¾が ら 、 従来、 同輸液の原料と して使用されて き た油脂は大豆油ゃサフ ラ ワ ー油な どであ 、 これ らは上記の よ うに代謝速度が遅いため . 1 日 あた の翰液に よ る全投与カ ロ リ ーの 1 0 程度しか脂肪 乳剤輸液を使用する こ とはでき なか った。

ま た、 脂肪乳剤の使用は、 肝脂昉の蓄積と い う 副 作用が出る こ とが多い。 よ って肝障害を持つ患者に 対する投与は、 これま で無理である と考え られてい た。

—方、 こ の よ う な長鎖脂肪酸 ト リ ク、 リ セ リ ド CLCT) に対して、 炭素数が 8 〜 1 2 とい う短い脂肪酸のみ で構成された油脂、 すなわち中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド （： MCT ：) が非常に吸収も早ぐ 、 代謝も され易 ことが知 られてお 、 流動食の脂質源なでと して利 用されている 。 しか し、 MCT は血管壁障害、 肝脂肪 蓄積、 多量摂取時の血中ケ ト ン体 fe度の上昇な どの 副作用を生じる こ と も 多か った。

こ の よ う にエ ネ ル ギ ー源と して MCT を多用する こ とは困難るため、 MCT と LCT を併用する こ とが勧め られていた。

併用法の代表と しては 単に MCT と LCT を適度る 配合比で混合 し、 これを脂肪乳剤輸液の原料油脂と して利用 した商品が国内外で実用化されている 。

ま た、 最近、 Blackburn ら （ Metabol ism , Vol .33

9 1 0 , 1 9 8 4 ) は、 同一分子内に中鎖脂肪酸と 長鎖高度不飽和脂肪酸が ラ ン ダ ム に存在する新しい タ イ プの合成油脂 （ R.SL ：) を開発 し、 やは D脂肪乳 剤輸液用油脂と して用いた場合に 、 単な る MCT ま た は LCT の場合と く らベて、 中間的な代謝速度を示 し、 脂肪乳剤輸液用油脂と して優れている こ と を示 した。

しカゝ し ¾力； ら 、 これ らの油脂に も 次の よ う な欠点 が認め られる 。

即 ち、 ま ず、 MCT / LCT混合油脂は、 MCT 単独の 場合にみ られる前記の問題点は多少軽減され、 全投 与 力 口 リ ーの 1 0 %程度を脂肪乳剤で置換する場合 には、 MCT のみの場合よ j9 も血管壁障害、 ケ ト ー ン ス の改善、 窒素バ ラ ン ス の改善において優れた治療 効果を示 した 。 しカゝ しな力 ら 、 こ れ も 投与量を 1 0 以上に高める と MCT の副作用が見 られる よ う にな 次に RSL は MCT脂肪乳剤の大き な欠点である 「 大量投与時のケ ト ー シ ス症状 」 を輊減する効果が 期待されて い る 。 しか し、 RSL その も の は 、 ト リ グ リ セ リ ド の ダ リ セ ロ ール と月旨肪酸力； ラ ン ダ ム に エ ス テ ル結合 しているため、 製品ロ ッ ト に よ ]?常に同一 檮造の油脂が得られる とは限ら い とい う 問題があ る 。 この こ どは生体内での代謝機構に対して必ずし も 好ま しい状態と はいえ ¾い。

同様の状況は経腸栄養剤の油脂につ ても 認め ら れる 。

即ち 、 術前、 術後の患者等の よ う に急速にエネル ギ一を与える必要のある場合に、 高カ ロ リ ーの経腸 栄養剤が用 られてお 、 カ ロ リ ー源と して油脂を 利用する こ とが望ま しい。 し力 しな力； ら 、 LCT は吸 収が悪 く 、 また， 一般にエ ネ ル ギ ー変換効率が高い と されている MCT は、 大量投与を行 う とその急速な 吸収お よ び代謝に伴 う下痢の発生や必須脂肪酸の欠 乏を生 じる と い う欠点がある 。

そこで、 前述の よ う に MCT と LCT を混合したも の が使用されている ケース も あ ]? 比較的代謝性も 良 い こ とが知られているが 大量投与時にはやは 下 痢、 ケ ト 一 シ ス な どの症状がでる 。

発明の開示 ：

本発明の 目的は、 従って従来の製品にみ られる欠 点や、 な お、 不十分な効果 ¾改善し、 代謝性の極め て優れた油脂お よ びこの油脂を用いた脂肪乳剤輸液 どを提供する こ と にある 。 本発明に従 っ て ト リ ダ リ セ リ ドの 2 位の脂肪酸が 2 重結合を 2 個以上持つ C _{1 8} 以上の長鎖高度不飽和 脂肪酸で ぁ 、 1 及び 3 位の脂肪酸が C ₈〜 2の 中鎖 脂肪酸で あ る こ と を特徴 と す る合成油脂、 な ら び に こ の油脂を用いた脂肪乳剤輸液お よ び経腸栄養剤が 提供される 。

発 明 を実施する ための最良の形態 ：

上記の合成油脂の 2 位の脂肪酸 と しては リ ノ 一 ル酸 、 リ ノ レ ン酸 、 EPA 、 ァ ラ キ ド ン酸 、 DHA ¾ ど カ 好ま しい 。

1 及び 3 位の脂肪酸 と しては 、 C ₈〜_{1 2}であれば、 特に不飽和結合数を限定する も のではる く 、 目 的 と する 油脂の症状 生理効果る どに よ 、 各種の も の を用い る こ と がで き る 。

本発明の油脂を製造する ためには 1 及び 3 位 と 2 位の位置特異性を必要 と す る 関係か ら 、 1 , 3 位 特異性を有する リ ハ。一 ゼに よ る エ ス テ ル交換法を用 い る こ と が好ま しい 。 即 ち 、 上記の 目 的にかな った 。_{1 8} 以上の長鎖高度不飽和脂肪酸のみか ら成る ト リ グ リ セ リ ド （ 例えば、 合成 した ト リ リ ノ ー ル酸ク、 リ セ リ ド ） や 、 リ ノ ー ル酸含量の高いサ フ ラ ヮ 一油 、 エ イ コ サ ペ ン タ エ ン酸な どを含む魚肝油 ¾ ど 1 モ ル に対 し 、 C ₈〜_{1 2} の中鎖脂肪酸ま たはその エ ス テ ル 5 ~ 8 モ ルを加え 、 1 ， 3 位特異性を有する リ ハ。 ー ゼ で エ ス テ ル交換を行 う 。 エ ス テ ル交換終了後、 遊離 した脂肪酸、 脂肪酸エ ス テ ル 、 グ リ セ リ ン 、 目的物 以外の ト リ ダ リ セ リ ド どを 了 ルカ リ 洗淨、 水蒸気 蒸留、 高分子膜処理、 イ オ ン交換樹脂処理、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ¾ どの方法で除去する こ と によ 目的 とする油脂が得られる 。 .

1 , 3 位特異性を有する リ ハ。ー ゼと しては、 LIPOZYME C NOVO ¾製 ） 、 タ リ ハ。 一 ゼ 〔田辺製薬㈱ 製 ） 、 リ ハ。一 ゼ 〔 生化学工業㈱製 ） 、 リ ハ⁰—ゼ D 、 ヽ⁰ー ゼ F 一 A P o ーゼ M 一 A P ヽ⁰一ゼ

A P 、 リ ハ。一ゼ ： R 〔 以上天野製薬㈱製 ） ¾ どの市販 品を甩いる こ とができ る

お 本発明の油脂は 上記の よ う に リ ハ °—ゼを 用いず、 既知の合成法に よ って得る こ と も でき る 。

本発明の油脂は脂肪乳剤輸液、 経腸栄養剤の油脂 成分と してと く に好適であ 、 その他、 座薬の基剤 な どの油脂成分と して も有用である 。

さ らに本発明の油脂は、 常温で通常液体であ るた め ド レ ッ シ ン グ 、 マ ヨ ネ ーズに使った ]? 、 流動状 の治療用食品の油脂成分と して利用でき る 。

ま た、 水産、 畜産用飼料に添加する油脂と して も 本発明の油脂は使用でき る 。 即ち、 哺乳類や魚類は 一般的に幼少期における消化、 吸収、 代謝能力が弱 く 、 適正な油脂の投与を行わ ¾いと下痢な どの障害 がでる こ と があ る 。 従 って 、 こ の よ う な 場合に も 、 本発明の油脂を用い る と 効果的で あ る 。

本発明におけ る脂肪乳剤輸液の製造法については 特に こ れを限定する も のでは な く 、 通常の方法が禾 IJ 用で き る 。 即 ち 、 使用する原料油脂 1 0 部 （ 重量。 以下同様 ） に対 し、 0. 5 〜 2. 0 部の卵黄 レ シ チ ン を は じめ と する 乳化剤を添加 し、 こ れを 2· 5 部のダ リ セ リ ン と 8 0 〜 8 5 部の蒸留水の混液 と と も に乳化 す る 。 脂肪乳剤輸液中に 占め る 油脂含量は 、 通常 1 0 % ( 重量 。 以下同様 ） 前後にな る よ う に調整す る o

乳化方法 と しては 、 第 1 次乳化を簡単 ¾ ホ モ ミ キ サ一で行い 微細乳化を高圧ホ モ ジナ イ ザーで行 う。 高圧ホ モ ヅナ イ ザーは圧力 1 0 0 〜 2 5 0 で 数回の乳化を行い 、 最終的に乳化粒子径が 0. 2 ί 前 後にる る よ う に調整する 。

本脂肪乳剤輸液の用途は 、 肝障害を持つ患者に対 する栄養カ ロ リ ー補給が中心であ る が 、 特にその よ う な 障害がな く て も 、 外科的疾患や術後の 回復期に は 、 代謝機能が非常に悪 く ¾ つている ケースが多 く 、 その場合に も 本輸液の用途の対象に な る 。

経腸栄養剤の製造方法は次の通 で あ る 。 即 ち使 用する油脂は 本発明に おけ る合成油脂 と 他の動植 物油脂 ¾ どを 、 目 的に従っ て配合で き る 。 蛋白質 と しては、 消化 し易 く 、 栄養価の高い も の が使用さ れる 。 例えば卵蛋白質、 乳蛋白質、 大豆蛋 白質 、 魚 肉蛋白質お よ びこれ らの酵素分解物が使用 される 。 ま た、 各種ア ミ ノ 酸、 ぺプチ ドを栄養学的 に有効 量、 お よ び割合に配合されたも のが用い ら れる 。 こ の使用量は栄養成分の 1 0 ~ 5 0 % 程度で ある 。

糖質 と してはでん粉、 デキ ス ト リ ンお よ びその加 水分解物、 ま たプ ド ウ糖、 フ ラ ク ト ース ¾ どの単糖 類、 マル ト 一ス 、 乳糖な どの二糖類 その使用量は 栄養成分の 4 0 〜 8 0 程度で ある 。

微量成分で あ る ミ ネ ラ ル 。 ビ タ ミ ン類は上記配合 原料か ら 由来する も の も 多 ぐ 、 必要に応 じて適宜添 加される 。

ま た 、 さ ら に安定剤、 殺菌剤 、 保存剤等の添加が 行 ¾ る 。

経腸栄養剤の製剤化は、 上記配合原料の う ち、 水 溶性の部分を適当量の水に分散溶解 し、 これに油脂 を乳化状態にな る よ う 添加する 。 ま た、 必要な らば、 得 られた乳化物をスプ レ 一 ド ラ イ ヤ ー ¾ どで乾燥し、 粉末化する こ と も で き る 。

実施例

実施例 1

サ フ ラ ヮ ー油脂肪酸を原料と して尿素付加法で 9 9 純度にま で高めて得られた リ ノ ー ル酸を使い、 常法に よ ト リ リ ノ ー ル酸 グ リ セ リ ドを合成 した。 こ の合成グ リ セ リ ド 1 モ ル に対 し、 6 モ ル の C ·! 0 S旨 肪酸 （ 力 プ リ ン酸 ） を添加 し、 3 0 。C にま で加熱す る 。 次に こ の混合物に以下の よ う る 2 種の エ ス テ ル 交換反応を行わ しめる 。

① 1 ， 3 位特異性 リ ハ⁰ — ゼ （ NOVO社製 LIPOZ ME) を上記混合物 1 0 0 部に対 して 1 0 部添加する。 反応は弱い攪拌条件下で 6 0 °C 5 時間行った。

② 1 ， 3 位特異性の い リ パーゼ 〔 名糖産業㈱ リ ハ⁰— ゼ 0 F ：) を上記混合物 1 0 0 部に対 して

1 0 部添加する 。 反応は 4 0 °C で 5 時間行った。 反応終了後、 酵素類を濾過で除き 、 常法に よ ] ァ ル カ リ 水洗 して遊離脂肪酸を除去した。

こ の よ う に して得られる エ ス テ ル交換油脂①には、 目 的と する 1 , 3 位力； 力 プ リ ン酸、 2 位力； リ ノ ー ル 酸の ト リ ク， リ セ リ ド （10-L-10 ) 以外に 10-L-L 、

L-L-L 、 10-10 -10な ど数多 く の油脂が含まれてお P . これ ら と 10 -L -10 を次の よ う 操作で分離する。 即 ち、 ま ずエ タ ノ ー ルやア セ ト ン の よ う な極性溶媒 と へキ サ ン ¾ どの非極性溶媒に対する溶解性の差を 利用 して 10 - L-10 、 10 -L-L ¾ どを L— L— L 、

10 -10 -10 な ど と分別する 。 次に主と して

10 - L - 1 0 と 10 -L-Lの混合物を エ タ ノ ー ル · ァ セ ト ン混合溶剤を用いた ODS カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一にかけ、 純度 9 0 以上の 1 0 - L - 1 0 を得た。

①に よ る も の （ S L ) と②に よ る も の （ RSL ) の 脂肪酸組成は表 - 1 の と お ！） であ った。

1 表 - 1 SL RSL の脂肪酸分布 の比較

( モノレ％ )

実施例 2

実施例 1 で調製 した S L ② RSL よ び③ MCT ( C 0 のみカ ら な る ト リ グ リ セ リ ド ） 、 ④大豆油 . ( LCT ) ⑤ MCT / LCT = 2 ： 1 重量混合油の 5 種 類の油脂につ いて 、 常法に よ J 1 0 % 油分の脂肪乳 剤輸液を調製 した。 輸液の原料配合は表 - 2 の通 ]^ 表 - 2 脂肪乳剤輸液の配合

上表配合物を ホ モ ミ キサーで軽く 乳化 した後、 高 圧ホ モ ヅ ナ イ ザー （ 2 0 0 〜 2 5 0 ^/cm² ) で乳化 粒子径が 0. 2 程度に る よ う に均質化 して、 脂肪 乳剤輸液を得た。

これ らの安定性を調べる ため、 表 - 3 の よ う な混 合比の PN ( Total Parenteral Nutr ition ) 溶液 を作 油球径の変化を調べた。 結杲を表 - 4 に示す _c

3

表 - 4 脂肪乳剤の安定性試験（油球直径変化）

( 1/.： nm )

いずれの油脂も 脂肪乳剤 と しての安定性に問題な く 十分使用 でき る も ので あ った。

実施例 3

実施例 2 の輸液 （ 5 種類 ） を使って、 ラ ッ ト に対 する連続投与試験を行っ た。 7 週令の S D ラ ッ ト を 2 4 時間絶食させ、 その後 連続投与装置を埋め込む手術を行った。 手術後 2 日 間の投与量は、 最終投与量 （ 3 5 0 Kcal /^/ d ay ) の l Z l O 及び 1 / 2 と し、 その後は 3 5 0 Kcal / ノ day で 5 日 間飼育 した。 結果は次の通 ]? 。

(1) 体重変化は 5 グ ループで特に有意差は見 られ な か っ た。

{2 望素パ ラ ン スは、 ① ， ② ， ⑤群で③ ， ④よ ]) も プ ラ ス にな る傾向が認め られた （ 表 - 5 ) 。

(3) 血清分析値 （ 一般生化学的分析 ） は、 全群に いて有意差が認め られなか った。

(4) 肝臓の脂質含量 （ 蛋白質 1 あた j? ) につ ては、 ① ， ⑤群は② ， ③ ， ④群よ も 明 らかに 低く る領向が認め られた （表 - 6 ) 。

表 - 5 窒素パ ラ ン ス値の変化

(単位： 00^体重）

① ② ③ ④ ⑤

3 日 65 60 6 3 59 67

6 曰 125 1 18 85 90 120 表 - 6 肝臓脂質含

(単位： 肝臓中蛋白質^ )

これ らの デー タ よ 、 ① ， ⑤群は他の も の と く ら ベて、 肝脂質蓄積が少 い と い う 脂肪乳剤 と しては 大き メ リ ッ 卜 のあ る こ とが確認さ れた。

実施例 4

実施例 3 の① ， ⑤群に使用 した脂肪乳剤を総力 口 リ ー投与量の 3 0 % ( 実施例 3 では 1 0 % ) にま で 高めて同様の実験を行った と こ ろ 、 体重変化は①に つ ては特に問題は認め られるかったが、 ⑤は激し ぃ ケ ト ー シ ス症状を示し、 体重増加が著 し く 阻害さ れた。

実施例 5

実施例 3 の①〜⑤の油脂を使い、 表 - 7 の よ う ¾ 原料配合で、 経腸栄養剤の試作を行った。 表 - 7 経腸栄養剤配合 油 脂 1 5 9- 力 ゼ ィ ン 2 5 9- ぶど う糖 5 5 9

ミ ネ ラ ル混合 2

ビ タ ミ ン混合 3 9

上記の配合 1 0部を 2 0 部の水に乳化懸濁させ、 高圧ホ モ ジナ イ ザー （ 1 5 0 ^/cm² ) で、乳化処理を 行い、 経腸栄養剤と した。 本剤は、 加熱殺菌処理を しておけば、 長時間安定な性状を保つ こ と が確認さ れた。

- 次に、 この乳化物を常法に従 、 ス プ レ ー ド ラ イ ヤーで乾燥し、 粉末化した。

この粉末を体重約 2 0 0 ^の ラ ッ ト に、 3 4 0 KealZl 0 0 ^ 体重ノ day とな る よ う に 7 日間飼育 した。

結果は表 - 8 および表 - 9 の通 り 。 表 - 8 飼育結果

表 - 9 肝脂肪の蓄積 油 肝脂肪含量 脂

^ノ肝臓中蛋白質^

① 0.4 5

② 0.5 0

③ 0.5 7

④ 0.6 2

⑤ 0.5 1 結果的に①は同 じ摂取量で も 下痢 しに ぐ く 、 代謝 性も 良い こ とが示された。

産業上の利用可能性 ：

本発明の油脂を用いた脂肪乳剤輸液は、 全投与力 口 リ 一量の 1 0 〜 3 0 % をこの脂肪乳剤で K換して も、 ケ ト ーシ ス 、 血管壁障害、 肝脂肪蓄積 どの副 作用が出に く く 、 窒素パ ラ ン ス も よ い。 そのため、 肝障害を も つ患者に投与する こ と ができ る。

また、 経腸栄養剤の場合は、 下痢、 必須脂肪酸の 欠乏な どの副作用が抑えられる。

そ して、 いずれの場合も従来の MCT に近い消化吸 収性およ び代謝性を維持 してお ]) 、 さ らに、 リ ノ 一 ル酸をはじめ とする必須脂肪酸や、 EPA の よ う ¾薬 理作用のある長鎖脂肪酸の供給も効率良く 行なえる

Claims

請 求 の 範 囲

(1) ト リ グ リ セ リ ドの 2 位の脂肪酸が 2 重結合を 2 個以上持つ C₁₈ 以上の長鎖高度不飽和脂肪酸であ 、 1 及び 3位の脂肪酸が C₈〜C₁₂であること を特徵 と する合成油脂。

(2) ト リ グ リ セ リ ドの 2位の脂肪酸カ リ ノ ー ル酸 ま たは zおよび リ ノ レ ン酸である特許請求の範囲第 1 項記載の油脂。

(3) ト リ グ リ セ リ ドの 2位の脂肪酸がァ ラ キ ド ン 酸、 エ イ コ サ ペン タ エ ン酸 、 ド コ サ へ キ サェ ン酸の

1 種ま たは 2 種以上の混合物であ る特許請求の範囲 第 1 項記載の油脂。

(4) ト リ グ リ セ リ ドの 2位の脂肪酸が 2 重結合を 2 個以上持つ C₁₈ 以上の長鎖高度不飽和脂肪酸であ j 、 1 及び 3 位の脂肪酸が C₈〜C₁₂であること を特徵 とする合成油脂を含有する脂肪乳剤輸液。

(5) 肝障害を持つ患者用であ る特許請求の範囲第 4項記載の脂肪乳剤輸液。

(6) ト リ グ リ セ リ ドを 2 位の脂肪酸が 2 重結合を 2 個以上持つ C₁₈ 以上の長鎖高度不飽和脂肪酸で あ

D 、 1 及び 3 位の脂肪酸が C₈〜C₁₂であることを特徵 とする合成油脂を含有する絰腸栄養剤。