Connect public, paid and private patent data with Google Patents Public Datasets

Pharmaceutical preparation and process for preparing the same

Info

Publication number
WO1987005210A1
WO1987005210A1 PCT/AT1987/000015 AT8700015W WO8705210A1 WO 1987005210 A1 WO1987005210 A1 WO 1987005210A1 AT 8700015 W AT8700015 W AT 8700015W WO 8705210 A1 WO8705210 A1 WO 8705210A1
Authority
WO
Grant status
Application
Patent type
Prior art keywords
fatty
polyethylene
glycol
polyhydroxyethylene
acid
Prior art date
Application number
PCT/AT1987/000015
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kurt Burghart
Walter Burghart
Original Assignee
Kurt Burghart
Walter Burghart
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole

Description

Pharmazeutikum sowie Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Pharmazeutikum mit Benzo- diazepinen als Wirkstoff sowie auf ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Benzodiazepine, im besonderen das 1,3 Dihydro-7-Nitro-5- -phenyl-2H-l,4-Benzodiazepin-2-on oder das Diazepam (7-Chlor- -1,3-dihydro-l-Methyl-5-phenyl-2H-l,4-Benzo-diazepin-2-on oder Fluorazepam (7-Chlor-l-2-(diäthylamino)ethyl-5-(2-fluor- phenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-on oder Triazolam 8-Chlor- -6-(c-Chiorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo- "4,3--a.7-A,4/benz- odiazepin oder Alprazolam 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-l,2,4- -triazolo-/*4,3-a,/-Z!i,4/benzodiazepin oder Midazolam 8-Chlor- -6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazolo l,5-a/-/"ϊ,47benzo- diazepin sind als Beruhigungsmittel stark verbreitet und werden, insbesondere bei Schlafstörungen, Angstgefühlen im Status epilepticus, bei Spasmen, zentralnervöser Genese od.dgl. eingesetzt. Die übliche Darreichungsform derartiger

Benzodiazepine besteht in Form von Tabletten, wobei der Wirkungseintritt üblicherweise erst nach einiger Zeit zu erwarten ist, wobei besonders nach vorheriger Nahrungs¬ aufnahme eine stark verzögerte Wirkung eintreten kann. Eine

Formulierung mit verbesserter Resorbierbarkeit und rascherem

Wirkungseintritt wurde in Form einer Tropflösung vorge¬ schlagen. Derartige Tropflösungen erfordern für das Dosieren eine relativ ruhige Hand und sind, insbesondere beispiels¬ weise bei Anwendungen im Zusammenhang mit Status epilepticus oder Spasmen zentralnervöser Genese dem Patienten kaum zuzumuten.

In der DE-OS 28 30 044 wurden bereits pharmazeutische Benzo- diazepin enthaltende Präperate beschrieben, deren Verabrei¬ chung in Form von Tropfen oder Weichgelatdne-Kapseln erfolgt.

Die Erfindung zielt nun darauf ab, derartige bekannte Wirk¬ stoffe in eine Darreichungsform zu bringen, welche eine wesentlich bessere Dosierbarkeit und eine raschere Biover¬ fügbarkeit und insbesondere von vorheriger Nahrungsaufnahme unabhängige Resorption ergibt und gegenüber der Gefahr der Manipulation des Pharmazeutikums weitgehend geschützt ist. Mit Rücksicht auf die überaus weite Verbreitung derartiger Pharmazeut ka kann beispielsweise bei Darreichungsformen in Tropfenform oder auch in Tablettenform leicht der Versuch unternommen werden toxische Substanzen beizumengen. Bei relativ langsamem Wirkungseintritt, wie beispielsweise bei der Verabreichung in Tablettenform ergibt sich darüberhinaus ebenso wie bei unexakter Zählung bei Verabreichung in Tropfen¬ form eine zumeist überflüssig hohe Wirkstoffbelastung, welche durch rascheren Wirkungseintritt vermieden werden könnte. Gerade bei Schlafstörungen und Angstzuständen tendiert der Patient dazu bei ungenügend raschem Wirkungseintritt neuer¬ lich eine zusätzliche Dosis zu sich zu nehmen. Die Erfindung zielt somit darauf ab, die obengenannten Nachteile zu ver¬ meiden und im besonderen eine Formulierung zu schaffen, welche sich durch überaus raschen Wirkungseintritt und überaus geringe Manipulierbarkeit auszeichnet, wobei weiters darauf abgezielt wird die Dosierbarkeit zu verbessern und die Wirkstoffbelastung insgesamt zu verringern. Zur Lösung dieser Aufgabe besteht das erfindungsgemäße Pharmazeutikum mit Benzodiazepinen als Wirkstoff im wesentlichen darin, daß der Wirkstoff in Polyalkylenglykol, und/oder Polyäthylenglykol, und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxyfettsäureester wie Glycerin-Polyäthylenglykoloxyoleat und/oder Glycerin-Poly- äthylenglykoloxystearat, und/oder partiellen Fettsäureestern des Sorbitans bzw. des Polyhydroxyäthylensorbitans, und/oder Polyvinylpyrrolidonen, und/oder Polyvinylalkoholen, und/oder Polyhydroxyäthylenfettalkoholäthern bzw. Polyhydro yäthylen¬ fettsäureestern und/oder Polyhydroxyäthylen-polyhydroxy- propylenkondensaten und/oder Propylencarbonat gelöst mit Äthanol, das - gegebenenfalls wenigstens teilweise durch mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -triglyceride ersetzt ist und einem pharmakologisch verträglichen Treibgas, insbe- sondere halogenierten Kohlenwasserstoffen in- Behältnissen als Aerosol dosierbar versprühbar vorliegt. Ein derartiges Aerosol hat überraschenderweise durch die Wahl der erfin¬ dungsgemäß vorgeschlagenen Lösungsmittel eine überaus rasche Resorption und einen wesentlich rascheren Wirkungseintritt und eine gleichmäßigere Wirkung als andere Darreichungsformen ergeben. Bedingt durch diesen rascheren Wirkungseintritt besteht: eine wesentlich geringere Gefahr, daß der Patient aus Ungeduld zu einer höheren Dosis greift, wodurch die Wirk- ° stoff elastung wesentlich herabgesetzt wird. Sprühstöße können mit einem Dosierventil exakt dosiert werden und die Dosierbarkeit eines derartigen Aerosols ist der Dosierbarkeit durch Abzählen von Tropfen wesentlich überlegen. Die als Wirkstoff verwendeten Benzodiazepine erfordern in der Regel

" einen Lichtschutz und die Maßnahme, den Wirkstoff mit den ge¬ nannten Lösungsmitteln und Äthanol und Treibgas in Dosen abzufüllen, ergibt automatisch den gewünschten Lichtschutz, wenn ein lichtgeschütztes Behältnis gewählt wird. Durch die sublinguale Applikation wird die Mißbrauchsgefahr gleich¬ en zeitig erheblich reduziert, da bei Verabreichung vieler

Sprühstöße nur mehr oral dargeboten wird und damit eine wesentlich geringere Wirkstoffkonzentration im Blut bzw. physiologische Wirkung eintritt. Weiters ergibt sich bei eingeschränkter Leberfunktion des Patienten der Vorteil, daß

25 sublingual geringere abzubauende Mengen verabreicht werden können.

Besonders bevorzugt ist im Rahmen der Erfindung eine pharma¬ zeutische Zubereitung, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß

30 ηeder Sprühstoß bezogen auf ein Volumen von 100 μl 0,1 -

5 mg, Wirkstoff, 3 - 50 mg, insbesondere 5 - 25 mg Polyäthy- lenglykol, und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxystearat, und oder partielle Fettsäureester des Sorbitans bzw. des Poly- hydroxyäthylensorbitans, und/oder Polyvinylpyrrolidone, und/oder Polyvinylalkohole, und/oder Polyhydroxyäthyienfett- alkoholäther bzw. Polyhydroxyäthylenfettsäureester und/oder Polyhydroxyäthylen-polyhydroxypropylenkondensate, 10 - 40 mg, insbesondere 15 - 30 mg, Äthanol, Rest Treibgas und gegebe¬ nenfalls pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Aromastoffe enthält. Bei Sprühstößen, deren Volumen 100 μl wesentlich übersteigt, kann die Dosierung an Wirkstoffen je 100 μl nahe der angegebenen Untergrenze gewählt werden.

Besonders bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung die dadurch gekennzeichnet ist, daß bei Verwendung von pharmakologisch stark wirksamen Benzodiazepinen, insbesondere von Triazolam als Wirksubstanz die Lösung 0,05 - 0,3 mg Triazolam je 100 mg Lösung oder je Sprühstoß enthält. Durch die Verwendung von pharmakologisch stark wirksamer Benzodiazepine, insbesondere Triazolam als Wirkstoff kann die Menge an eingesetzter Wirksubstanz etwa um den Faktor 2 gegenüber den anderen bekannten Dosierungen derselben Wirksubstanz als Kapsel oder Tablette und auch als Wirksubstanz einsetzbaren Diazepinen abgesenkt werden.

Vorzugsweise werden bei einer pharmazeutischen Zusammen¬ setzung Benzodiazepine, insbesondere Triazolam und Poly- äthylenglykol als Lösungsvermittler in einem Verhältnis von 1:20 bis 1:60 vorzugsweise 1:25 bis 1:35 eingesetzt.

Vorzugsweise werden bei einer pharmazeutischen Zusammen¬ setzung Benzodiazepine, insbesondere Diazepam und Propylen- carbonat und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxystearat und/oder mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -triglyceride als Lösungsvermittler im Verhältis 1:10 bis 1:20 eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines derar¬ tigen Phar azeutikums mit Benzodiazepinen als Wirkstoff, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 - 5 Gewichts¬ teile Diazepine in 3 - 50 Gewichtsteile eines Lösungsmittels, aus der Gruppe: Polyäthylenglykol, und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxyfettsäure wie Glycerin-Poly- äthylenglykoloxyoleat und/oder Glyσerin-Polyät ylenglykoloxy- stearat, und oder partielle Fettsäureester des Sorbitans bzw. des Polyhydroxyäthylensorbitans, und/oder Polyvinyl- pyrrolidone, und/oder Polyvinylalkohole, und/oder Polyhydroxy- äthylenfettalkoholäther bzw. Polyhydroxyäthylenfettsäureester und/oder Polyhydroxyäthylen-polyhydroxypropylenkondensate und/oder Propylencarbonat gelöst werden und daß die Lösung mit 10 bis 40 Gewichtsteilen Äthanol, das gegebenenfalls wenigstens teilweise durch mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -triglyceride ersetzt ist und 20 - 70 Gewichtsteilen

Treibgas auf der Basis halogenierter Kohlenwasserstoffe in

Behältnissen zur Verabreichung als Aerosol mit Sprühstößen zwischen 35 und 500 μl abgefüllt werden.

Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Aerosol sublingual angewendet, wobei auf diese Weise der überaus rasche Wirkungs¬ eintritt sichergestellt ist.

Die Erfindung wird nachfolgend an Ausführungsbeispielen näher erläutert, wobei als Benzodiazepin 8-Chlor-6- (o-chlorphenyl) - -l-methyl-4H-s-triazolo f4,3-a-^/ - /ϊ,4j benzodiazepin (Tria¬ zolam) oder 7-Chlor-l,3-dihydro-l-Methyl-5-phenyl-2H-l,4- -benzodiazepin-2-on (Diazepam) eingesetzt wurde.

Beispiel 1

Es wurde eine Lösung bereitet, in welcher 150 mg Aerosol folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten:

Diazepam 2 mg

Polyäthylenglykol 600 28 mg Glycerin-Polyäthylen- lykoloxystearat 28 mg

Äthanol 30 mg

Treibgas 90 mg

150 mg Als Treibgas wurde bei allen Versuchen Dichlorfluormethan, das gegebenenfalls mit Trichlorfluormethan vermengt wurde, verwendet.

Die Rezeptur ergab eine vollständige, stabile Lösung und ließ sich ohne Schwierigkeiten dosiert versprühen. Als besonders wirksam erwiesen sich Sprühstöße mit je 150 mg Aerosol. Das Sprühgewicht von 150 mg Aerosol konnte mit der verwendeten Sprühvorrichtung, eine Braunglasflasche bzw. eine Aluminium- dose mit einem 150 mg Dosier-Ventil, jederzeit reproduziert werden.

Beispiel 2

Es wurde eine Lösung bereitet, in welcher 150 mg Aerosol folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten:

Diazepam 5 mg

Propylencarbonat 40 mg mittelkettige Fett- säuretriglyceride 20 mg Glycerin-Polyäthylen- glykoloxystearat 10 mg

Äthanol 20 mg

Treibgas 55 mg 150 mg

Die Rezeptur ergab eine vollständige, stabile Lösung und ließ sich ohne Schwierigkeiten dosiert versprühen. Als besonders wirksam erwiesen sich Sprühstöße mit je 150 mg Aerosol. Das

Sprühgewicht von 150 mg Aerosol konnte mit der in Beispiel 1 angegebenen Sprühvorrichtung jederzeit reproduziert werden.

Beispiel 3

Es wurde eine Lösung bereitet, in welcher 100 mg Aerosol folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten:

Triazolam 0,25 mg Polyäthylenglykol 400 7,00 mg

Äthanol 32,00 mg

Äthylvanillin 0,20 mg

Glycerin 0,40 mg Na-Saccharinat 0,15 mg

Treibgas 60,00 mg

100,00 mg

Die Rezeptur ergab eine vollständige, stabile Lösung und ließ sich ohne Schwierigkeiten dosiert versprühen. Als besonders wirksam erwiesen sich Sprühstöße mit je 90 mg Aerosol. Das Sprühgewicht von 90 mg Aerosol konnte mit der in Beispiel 1 angegebenen Sprühvorrichtung mit einem 100 μl Dosierventil jederzeit reproduziert werden.

Beispiel 4

Es wurde eine Lösung bereitet, in welcher 100 mg Aerosol folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten:

Triazolam 0,125 mg Polyäthylenglykol 400 4,000 mg

Äthanol 20,000 mg

Äthylvanillin 0,150 mg

Glycerin 0,300 mg

Na-Saccharinat 0,125 mg Treibgas 75,300 mg

100,000 mg

Die Rezeptur ergab eine vollständige, stabile Lösung, die sich besonders gut versprühen ließ. Sprühstöße mit je 120 mg Aerosol erwiesen sich als besonders schnell wirkend. Das Gewicht eines Sprühstoßes von 120 mg konnte mit der in Beispiel 3 angegebenen Sprühvorrichtung jederzeit reprodu¬ ziert werden.

Beispiel 5

Es wurde eine Lösung bereitet, in welcher 100 mg Aerosol folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten: Triazolam 0,125 mg

Polyäthylenglykol 400 6,000 mg

Äthanol 23,000 mg

Äthylvanillin 0,150 mg Glycerin 0,300 mg

Na-Saccharinat 0,125 mg

Treibgas 70,300 mg

100,000 mg

Die Rezeptur ergab eine vollständige, stabile Lösung und ließ sich ohne Schwierigkeiten dosiert versprühen. Als besonders wirksam erwiesen sich Sprühstöße mit je 110 mg Aerosol. Das Sprühgewicht von 110 mg Aerosol konnte mit der im Beispiel 3 angegebenen Sprühvorrichtung jederzeit reproduziert werden.

Beispiel 6

Es wurde eine Lösung bereitet, in welcher 100 mg Aerosol folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten:

Triazolam 0,125 mg

Polyäthylenglykol 7,000 mg

Äthanol 25,000 mg

Äthylvanillin 0,150 mg

Glycerin 0,300 mg Na-Saccharinat 0,125 mg

Treibgas 67,300 mg

100,000 mg

Die Rezeptur ergab eine vollständige, stabile Lösung und ließ sich ohne Schwierigkeiten dosiert versprühen. Als besonders wirksam erwiesen sich Sprühstöße mit je 100 mg Aerosol. Das Sprühgewicht von 100 mg Aerosol konnte jederzeit reproduziert v/erden.

Mit der im Beispiel angeführten Rezeptur wurde die in der Figur gezeigte relative Bioverfügbarkeit gemessen. Es sind jeweils die ermittelten Kittelwerte dargestellt. Die jeweils gemessenen Werte sind hiebei im Nanogramm je Milliliter auf der Ordinate gegen die auf der Abszisse aufgetragene Zeit dargestellt.

Aus dieser zeigt sich, daß die Bioverfügbarkeit bei der Verabreichung zweier Sprühstöße (Kurve 1) zwar etwas niedriger als die durch die Verabreichung von einer Tablette mit 0,5 mg Wirksubstanz (Kurve 2) erreichbare Bioverfügbar¬ keit ist, allerdings mit einer Spraydosierung, die nur 0,25 mg Wirksubstanz in zwei Sprühstößen enthält. Die Fläche unter beiden Kurven, 7 Std. nach der Verabreichung sind im wesent¬ lichen ident, obwohl die Dosierung der Wirksubstanz im Spray nach Verabreichung von zwei Sprühstößen nur halb so groß wie die Dosierung nach Verabreichung einer Tablette ist.

Beispiel 7

Um zu überprüfen wie weit der Gehalt an Polyäthylenglykol 400, das als Lösungsvermittler wirkt, herabgesetzt werden kann, um noch eine vollständige Lösung des Wirkstoffes Triazolam zu erreichen, wurde ein Aerosol bereitet in dem folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten sind.

Triazolam 0,50 mg Polyäthylenglykol 400 6,00 mg

Äthanol 32,00 mg

Äthylvanillin 0,30 mg

Glycerin 1,00 mg

Na-Saccharinat 0,20 mg Treibgas 60,00 mg

100,00 mg

In der angegebenen Rezeptur konnte das enthaltene Triazolam nicht mehr vollständig aufgelöst werden.

Claims

Patentansprüche:
1. Pharmazeutikum mit Benzodiazepinen als Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Polyalkylenglykol, und/oder Polyäthylenglykol, und/oder Glycerin-Polyäthylen- glykolfettsäureester wie Glycerin-Polyäthylenglykoloxyσleat und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxystearat, und oder partiellen Fettsäureestern des Sorbitans bzw. des Pσlyhydroxyäthylensorbitans, und/oder Polyvinylpyrrolidonen und/oder Polyvinylalkoholen, und/oder
Folyhydroxyäthylenfettalkoholäthern bzw. Polyhydroxy- äthylenfettsäureestern und/oder Polyhydroxyäthylen-polyhydro- xypropylenkondensaten und/oder Propylencarbonat gelöst mit Äthanol, das gegebenenfalls wenigstens teilweise durch mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -triglyceride ersetzt ist und einem pharakologisch verträglichen Treibgas, insbesondere halogenierten Kohlenwasserstoffen in Behältnissen als Aerosol dosierbar versprühbar vorliegt.
2. Pharmazeutikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Sprühstoß bezogen auf ein Volumen von 100 μl 0,1 - 5 mg Wirkstoff, 3 - 50 mg, insbesondere 5 - 25 mg Polyäthylenglykol, und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxy- fettsäureester wie Glycerin-Polyäthylenglykoloxyoleat und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxystearat, und oder partielle Fettsäureester des Sorbitans bzw. des Polyhydroxy- äthylensorbitans, und/oder Polyvinylpyrrolidone, und/oder Polyvinylalkohole, und/oder Polyhydroxyäthylenfettalkohol- äther bzw. Polyhydroxyäthylenfettsäureester und/oder Poly- hydroxyäthylen-polyhydroxypropylenkondensate und/oder Pro¬ pylencarbonat, 10 - 40 mg, insbesondere 15 - 30 mg, Äthanol, das gegebenenfalls wenigstens teilweise durch mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -triglycerice ersetzt ist, Rest Treib¬ gas und gegebenenf lls pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Aromastoffe enthält. 3. Pharmazeutikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung von Triazolam als Wirksubstanz die Lösung 0,05 - 0,
3 mg Triazolam je 100 mg Lösung oder je Sprühstoß enthält.
4. Pharmazeutikum nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Benzodiazepine, insbesondere Triazolam und Polyäthy¬ lenglykol als Lösungsvermittler in einem Verhältnis von 1:20 bis 1:60 vorzugsweise 1:25 bis 1:35 eingesetzt sind.
5. Pharmazeutikum nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß Benzodiazepine, insbesondere Diazepam und Propylencarbonat und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxy- stearat und/oder mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -tri- glyceride als Lösungsvermittler im Verhältnis 1:10 bzw. 1:20 eingesetzt sind.
6. Verfahren zur Herstellung eines Pharmazeutikums mit Benzodiazepinen als Wirkstoff dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 - 5 Gewichtsteile Diazepine in 3 - 50 Gewichtsteile eines Lösungsmittels, aus der Gruppe: Polyalkylenglykol, Poly¬ äthylenglykol, und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxyfett- säureester wie Glycerin-Polyäthylenglykoloxyoleat und/oder Glycerin-Polyäthylenglykoloxystearat, und oder partielle Fettsäureester des Sorbitans bzw. des Polyhydroxyäthylen- sorbitans, und/oder Polyvinylpyrrolidone, und/oder Poly- vinylalkohole, und/oder Polyhydroxyäthylenfettalkoholäther bzw. Polyhydroxyäthylenfettsäureester und/oder Polyhydroxy- äthylen-polyhydroxypropylenkondensate und/oder Propylen- carbonat, gelöst werden und daß die Lösung mit 10 bis 40 Gewichtsteilen Äthanol, das gegebenenfalls wenigstens teil¬ weise durch mittelkettige Fettsäuredi- und/oder -triglyceride ersetzt ist, und 20 - 70 Gewichtsteilen Treibgas auf der Basis halogenierter Kohlenwasserstoffe in Behältnissen zur Verabreichung als Aerosol mit Sprühstößen zwischen 35 und 500 μl abgefüllt werden.
PCT/AT1987/000015 1986-03-10 1987-03-10 Pharmaceutical preparation and process for preparing the same WO1987005210A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT62186 1986-03-10
ATA621/86 1986-03-10

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873767615 DE3767615D1 (de) 1986-03-10 1987-03-10 Pharmazeutikum sowie verfahren zu seiner herstellung.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1987005210A1 true true WO1987005210A1 (en) 1987-09-11

Family

ID=3495442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/AT1987/000015 WO1987005210A1 (en) 1986-03-10 1987-03-10 Pharmaceutical preparation and process for preparing the same

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4863720A (de)
JP (1) JP2573275B2 (de)
DE (1) DE3767615D1 (de)
EP (1) EP0259383B1 (de)
WO (1) WO1987005210A1 (de)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0386232A1 (de) * 1988-09-16 1990-09-12 Arthur H Goldberg Nasale verabreichung von benzodiazepinhypnotika.
WO1993018746A1 (de) * 1992-03-17 1993-09-30 Asta Medica Aktiengesellschaft Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten
DE4322703A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Asta Medica Ag Druckgaspackungen unter Verwendung von Polyoxyethylen-glyceryl-fettsäureestern als Suspensionsstabilisatoren und Ventilschmiermittel
WO1996029052A1 (en) * 1995-03-23 1996-09-26 Henry Richard A Aerosolized general anesthetic agents
US6123924A (en) * 1991-09-25 2000-09-26 Fisons Plc Pressurized aerosol inhalation compositions
DE10130449A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-09 Martin Schmidt Inhalierbare Sedativa und Hypnotika für den medizinischen Gebrauch
US6641800B1 (en) 1991-09-25 2003-11-04 Fisons Ltd. Pressurized aerosol compositions comprising powdered medicament dispersed in hydrofluoroalkane
WO2009046444A2 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Mdrna, Inc. Formulation for intranasal administration of diazepam
US9289432B2 (en) 2007-01-19 2016-03-22 HANANJA EHF and UNIVERSITY OF ICELAND Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843445A (en) * 1987-06-24 1998-12-01 Autoimmune, Inc. Method of treating rheumatoid arthritis with type II collagen
US5248493A (en) * 1988-08-27 1993-09-28 Fisons Plc Pharmaceutical composition
USRE36744E (en) * 1988-09-16 2000-06-20 Ribogene, Inc. Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
US5900250A (en) * 1992-05-13 1999-05-04 Alza Corporation Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin
CA2165802A1 (en) * 1993-09-29 1995-04-06 Eun Soo Lee Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutynin
GB9401745D0 (en) * 1994-01-31 1994-03-23 Lea Leilani Improvements in and relating to the administration of medicaments or therapeutic substances
GB9409778D0 (en) 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
US5856446A (en) * 1995-07-07 1999-01-05 Autoimmune Inc. Method of treating rheumatoid arthritis with low dose type II collagen
GB9712434D0 (en) 1997-06-13 1997-08-13 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol composition
US5975893A (en) * 1997-06-20 1999-11-02 Align Technology, Inc. Method and system for incrementally moving teeth
US20030095927A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders
US20050281752A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-22 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20030077228A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders
US20040141923A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20050002867A1 (en) * 1997-10-01 2005-01-06 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol
US20030082107A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-01 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer
US20040136913A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan
US20050163719A1 (en) * 1997-10-01 2005-07-28 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam
EP1036561A1 (de) * 1997-10-01 2000-09-20 Flemington Pharmaceutical Corporation Nichtpolare Spray zur bukkalen Anwendung
US20030077227A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20050180923A1 (en) * 1997-10-01 2005-08-18 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone
US20030190286A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-09 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma
US20040136915A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing atropine
US20030095925A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders
US20040136914A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron
US20030185761A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-02 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US7632517B2 (en) * 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
US20030077229A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs
US20030095926A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
US20050287075A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-29 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20090162300A1 (en) * 1997-10-01 2009-06-25 Dugger Iii Harry A Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
RU2264209C2 (ru) * 1999-07-26 2005-11-20 СК Корпорейшн Назальные противосудорожные композиции и способ введения противосудорожных агентов
US6613308B2 (en) * 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
EP1392262A1 (de) * 2001-05-24 2004-03-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Verabreichung von arzneimittel-estern durch inhalation
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
CA2641760A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US6720002B2 (en) * 2001-07-20 2004-04-13 R.P. Scherer Technologies, Inc. Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms
WO2003041693A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of diazepam through an inhalation route
US7718162B2 (en) * 2001-12-21 2010-05-18 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol compositions with a functionalized polyethyleneglycol excipient
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
EP1625333A1 (de) 2003-05-21 2006-02-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Unabhängige heizeinheit und diese benutzende medikamentenabgabevorrichtung
US20050163843A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Alprazolam formulations
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
JP2008530134A (ja) * 2005-02-15 2008-08-07 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子ベンゾジアゼピンのエアロゾル製剤および注射用製剤
DE102006053374A1 (de) * 2006-02-09 2007-08-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen und mindestens einer oberflächenaktiven Substanz
WO2007123955A3 (en) * 2006-04-19 2008-10-09 Frank E Blondino Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
US7745430B2 (en) * 2006-11-15 2010-06-29 Sk Holdings Co., Ltd. Transnasal anticonvulsive pharmaceutical composition
CA2673049C (en) * 2006-12-22 2016-02-23 Novadel Pharma Inc. Stable anti-nausea oral spray formulations and methods
EP2121025B1 (de) * 2007-01-19 2016-11-02 Hananja Ehf Verfahren und zusammensetzungen zur abgabe eines therapeutischen mittels
EP2152247A4 (de) * 2007-05-10 2012-12-26 Novadel Pharma Inc Zusammensetzungen und verfahren gegen schlaflosigkeit
ES2598114T3 (es) * 2007-08-31 2017-01-25 Archimedes Development Limited Composiciones farmacéuticas no acuosas
US8507468B2 (en) 2007-10-02 2013-08-13 Robert Orr Intranasal anti-convulsive compositions and methods
EP2087893B1 (de) * 2008-02-05 2013-02-13 Laboratorios Bagó S.A. Zusammensetzungen mit Alprazolam zur Behandlung von primärer Schlaflosigkeit und Schlaflosigkeit in Zusammenhang mit Angstzuständen sowie Verfahren für deren Zubereitung
EP2282721A4 (de) * 2008-05-14 2013-11-20 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Pharmazeutische transnasale antikonvulsive zusammensetzung mit schwer löslichem antikonvulsivum
EP2432531A2 (de) 2009-05-18 2012-03-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
CA2781792A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2012130757A1 (de) 2011-04-01 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
WO2015018904A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE856652A (fr) * 1977-07-08 1977-10-31 Simes Soc It Medicinali E Sint Composition pharmaceutique pour le traitement des troubles du sommeil
WO1981003421A1 (en) * 1980-05-30 1981-12-10 Univ Georgia Use of psychoactive drugs as vaginal contraceptives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2396547B1 (de) 1977-07-08 1981-07-31 Simes
ES471548A1 (es) 1977-07-08 1979-10-01 Simes Procedimiento de obtencion de una composicion para el trata-miento de las perturbaciones del sueno
FI63672C (fi) * 1980-05-19 1983-08-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av en blandning av beklometasondipropionat och triklorfluormetan eller diklordifluormetan

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE856652A (fr) * 1977-07-08 1977-10-31 Simes Soc It Medicinali E Sint Composition pharmaceutique pour le traitement des troubles du sommeil
WO1981003421A1 (en) * 1980-05-30 1981-12-10 Univ Georgia Use of psychoactive drugs as vaginal contraceptives

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0386232A1 (de) * 1988-09-16 1990-09-12 Arthur H Goldberg Nasale verabreichung von benzodiazepinhypnotika.
EP0386232A4 (en) * 1988-09-16 1991-03-13 Arthur H. Goldberg Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
US6123924A (en) * 1991-09-25 2000-09-26 Fisons Plc Pressurized aerosol inhalation compositions
US6641800B1 (en) 1991-09-25 2003-11-04 Fisons Ltd. Pressurized aerosol compositions comprising powdered medicament dispersed in hydrofluoroalkane
WO1993018746A1 (de) * 1992-03-17 1993-09-30 Asta Medica Aktiengesellschaft Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten
DE4322703A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Asta Medica Ag Druckgaspackungen unter Verwendung von Polyoxyethylen-glyceryl-fettsäureestern als Suspensionsstabilisatoren und Ventilschmiermittel
WO1996029052A1 (en) * 1995-03-23 1996-09-26 Henry Richard A Aerosolized general anesthetic agents
DE10130449A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-09 Martin Schmidt Inhalierbare Sedativa und Hypnotika für den medizinischen Gebrauch
US9289432B2 (en) 2007-01-19 2016-03-22 HANANJA EHF and UNIVERSITY OF ICELAND Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent
US9687495B2 (en) 2007-01-19 2017-06-27 Hananja Ehf Methods and systems for the delivery of a therapeutic agent
WO2009046444A2 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Mdrna, Inc. Formulation for intranasal administration of diazepam
WO2009046444A3 (en) * 2007-10-05 2009-08-13 Henry R Costantino Formulation for intranasal administration of diazepam

Also Published As

Publication number Publication date Type
EP0259383A1 (de) 1988-03-16 application
EP0259383B1 (de) 1991-01-23 grant
JP2573275B2 (ja) 1997-01-22 grant
US4863720A (en) 1989-09-05 grant
DE3767615D1 (de) 1991-02-28 grant
JPS63503303A (de) 1988-12-02 application

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Barker et al. Noradrenaline and acetylcholine responses of supraoptic neurosecretory cells
US6372246B1 (en) Polyethylene glycol coating for electrostatic dry deposition of pharmaceuticals
Greenblatt et al. Comparative kinetics and dynamics of zaleplon, zolpidem, and placebo
Beer et al. A Placebo‐Controlled Evaluation of Single, Escalating Doses of CL 284,846, a Non‐Benzodiazepine Hypnotic
US5674895A (en) Dosage form comprising oxybutynin
US6124355A (en) Oxybutynin therapy
DE4325465B4 (de) Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
DE19651551C2 (de) Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE4308406C1 (de) Kombinationspräparat zur Kontrazeption
DE10250084A1 (de) Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
Breimer Pharmacokinetics and metabolism of various benzodiazepines used as hypnotics
US4898860A (en) Anticonvulsant composition and method
EP0311065A1 (de) Implantierbares, biologisch abbaubares Wirkstofffreigabesystem
DE19938823A1 (de) Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms
WO2004037230A1 (de) Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
EP0295941A2 (de) Flüssige Dispersion zur oralen Verabreichung
DE4038203A1 (de) Pharmazeutische spray-zubereitungen mit coronaraktiven wirkstoffen
GB2281204A (en) Sustained release morphine compositions
US4863720A (en) Pharmaceutical preparation and methods for its production
WO2002017887A1 (de) Arzneimittel zur behandlung von darmerkrankungen
US5756125A (en) Controlled release naproxen sodium plus naproxen combination tablet
US20080070904A1 (en) Pharmaceutical compositions of benzodiazepines and method of use thereof
US5011688A (en) Liquid composition for the relief of premenstrual and menstrual discomforts
CN1742752A (zh) 含有药用植物油的喷雾剂
Darragh et al. Tolerance of healthy volunteers to intravenous administration of the benzodiazepine antagonist Ro 15-1788

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU DK JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1987901316

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1987901316

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1987901316

Country of ref document: EP