JPS63503303A - 薬学的製剤及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬学的製剤及びその製造法 本発明は、活性成分としてベンゾジアゼピン類を含む薬学的製剤及びその製造法 に関する。

ベンゾジアゼピン類、特に１．３−ジヒドロ−７−二トロー５−フェニル−２Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン：ジアゼパム（７−クロロ−１，６−シ ヒドロー１−メチル−５−フェニル−２ｕ　−１＋　４−ベンゾジアゼピン−２ −オン）；フルラゼパム〔７−クロロ−１−２−（ジエチルアミノ）エチル−５ −（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（３Ｈ）− オン〕；トリアゾラム〔８−クロロ−６−（０−クロロフェニル）−１−メチル −４Ｈ−８−トリアゾロ−［４，３−ａ）−（１，４）ペンゾジアゼぎン〕：ア ルプラゾラム（８−クロロ−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−１１２１４−） リアゾロ（４，３−ａ）−（１，４）−ベンゾジアゼピン）：あるいはミダゾラ ム〔８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ ロ［１，５”１−（１，４）−ベンゾシアぜざン）は、鎮静剤として広く使用さ れており、特に不眠症、てんかん患者の不安状態、中枢神経のけいれんなどの分 野に使用されている。通常、ベンゾジアゼピンは錠剤の形態で使用されており、 そのため活性の発現が遅れる。

特に、前に食物を摂取した場合には、治療効果の発現がかなり遅れることがある 。より速い吸収性を有し従ってより速く活性が発現する製剤として、ドロップの 形態が提案された。このようなドロップを投与する場合には手を震わさないで投 与する必要があり、それ故に特にてんかんあるいは中枢神経のけいれんなどに関 連した多くの患者には不適当なものである。ドロップあるいはソフトゼラチンカ プセルの形態でベンゾジアゼピン類を含む薬学的製剤が、ＤＥ−Ｏ８２８３００ ４４に既に記載されている。

本発明の目的は、より正確な投与量、より速いバイオアベイラビリティ−そして 特に前に食物を摂取してもそれに影響を受けないことを保証する、公知の薬剤の 投与形態を調製することにある。

更には、製剤は投与操作によって影響を受けないことが必要である。これら薬剤 は広く使用されているため、錠剤あるいはドロップなどの製剤に毒性物質を卯え る試みも起こり得る。更には錠剤の如く比較的遅い活性の発現は、患者における 薬剤濃度を不必要に高めることがあり得え、これは活性発現を速めることによっ て防ぐことが可能である。Ｔ＃に不眠症あるいは不安状態の患者は、活性発現が 十分でない場合には投与量が増加してしまう傾向がある。また同様にドロップの 形態で薬剤を投与する場合、投与量が不正確になり投与過多の原因となり得る。

しかして本発明の目的は、上記した如き欠点を回避することにあり、そして特に 非常に速い活性発現を有し、投与操作によって生じるリスクが最少であり、投与 量の正確さが改善されており、そしてそれらにもかかわらず不必要な高投与量に より引き起こされる患者の負担が軽減された製剤を！ｉＩｌ製することにある。

かかる要求を満たすため、ペンゾゾアゼぎン類を活性成分として含有する本発明 の製剤は、活性成分の、ポリアルキレングリコール、及び／又はポリエチレング リコール、及び／又はグリセリン−ポリエチレングリコールオキシオレエート及 び／又はグリセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレートなどのグリセ リンーポリエチレングリコールオギシ脂肪酸エステル類、及び／又はンルビトー ル及びポリヒドロキシェチレンンルビトールの部分脂肪酸エステル類、及び／又 はポリビニルピロリドン類、及び／又はポリビニルアルコール類、及び／又はポ リヒドロキシエチレン脂肪アルコールエーテル類及びポリヒドロキシエチレン脂 肪酸エステル類、及び／又はポリヒドロキシエチレン−ポリヒドロキシゾロピレ ン縮合物、及び／又はプロピレンカーボネート浴液から本質的に成り、該溶液は エタノールとともにエアロゾルコンテナー中に充填されており、少な（ともその 一部はメディウムチェイン（ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ　）脂肪酸ジ及ヒ／又ハ トリクリセ之イド類及び生理学的に不活性なプロペラント特にへロｒン比炭化水 素類と置換することができ、そして計量されたエアロゾルとしてスプレーするこ とができる該溶液から本質的に取る。

本発明の如（溶媒を選択することにより、エアロゾルは他の投与形態に比べて、 驚くべきことに非常に速い吸収性、非常に速い活性発現を有し一定した活性を有 する。速い活性発現により、患者自身の投与による任意投与量のリスクが減少し 、不必要な高投与量によって引き起こされる患者への負担がかなりの程度減少さ れる。針設バルブにより正確な投与量のスプレージェットが可能である。しかし てこのようなエアロゾルの正確な投与量は、ドロップの計量によって達成される 投与量の正確さよりもはるかに優れている。活性成分として使用するベンゾジア ゼピン類は、通常光から保護することが必要であるが、光からの保護は上述した 溶媒、エタノール及びプロペ２ントとともに光を透さないコンテナーに活性成分 を充填することによって自動的に達成される。舌下投与によっても薬剤濫用のリ スクを軽減することができる。なぜなら何回もスプレージェットを行なうことに より、口のみから薬剤を吸収させることが可能だからである。しかして、プラズ マ中での薬剤の濃度がかなり低くとも治療効果を期待することができる。肝臓へ の負担を軽減することができる低投与量投与の可能性は、舌下投与の場合特に有 利であり、特に肝機能障害を有する患者にとって有利である。

本発明において好ましい態様は、０．１１−５ｖの活性成分、３−５０■特に５ −２５■のポリエチレグリコール、及び／又はグリセリンポリエチレングリコー ルオキシステアレート、及び／又はンルビトール及びポリヒドロキシエチレンソ ルビトールの部分脂肪酸エステル類、及び／又はポリビニルピロリドン、及び／ 又はポリビニルアルコール類、及び／又はポリヒドロキシエチレン脂肪アルコー ルエーテル及びポリヒドロキシエチレン脂肪酸エステル類、及び／又はポリヒド ロキシエチレン−ポリヒドロキシプロピレン縮合物、及び１０−４０■特に１５ −３０ｑのエタノールを含み、かつプロペラント及び好ましくは製薬学的に許容 し得るアジュバント及び／又はフレバーな一部含むスプレーシェドであってその 容量が１００μｍであるものである。

容量が１００μｍをかなり超える量のスプレージェットの場合には、１００μｍ 当りの活性成分の投与量を、上述した下限に近づけることができる。

本発明の好ましい態様は、活性成分として生理学的に活性の強いベンゾジアゼピ ン類特にトリアゾラムを用いた薬学的製剤であり、かかる製剤においてはそれぞ れ１００ｑの溶液あるいはスプレージェットが０．０５−０．３■のトリアプラ ムを含む。生理学的に活性の強いベンゾジアゼピン類特にトリアゾラムを活性成 分として使用することにより、錠剤あるいはカプセルの場合の投与量に比べある いは他のジアゼピン類を活性成分として用いた場合に比べ、約半分その量を減ら すことができる。

本発明の薬学的製剤においては、ベンゾジアゼピン類特にトリアゾラムと、溶解 剤としてのポリエチレングリコールとを１：２０〜１：６０好ましくは１：２５ 〜１：３５の比で好ましく使用することができる。

本発明の薬学的製剤においては、ベンゾジアゼピン類特にジアゼパムと、溶解剤 としてのプロピレンカーボネート及び／又はグリセリンポリエチレングリコール オキシステアレート及び／又はメディウムチェイン脂肪酸ジグリセライド及び／ 又はトリグリセライドとを、１：１０〜１：２０の比で好ましく使用することが できる。

本発明によるベンゾジアゼピン類を活性成分とする製剤の製造法は、ｏ、ｉ−ｓ 重量部のジアゼピン類を、ポリアルキレングリコールあるいはポリエチレングリ コール、及び／又はグリセリンポリエチレングリコールオキシオレエート及び／ 又はグリセリンポリエチレングリコールオキシステアレートなどのグリセリンポ リエチレングリコールオキシ脂肪酸エステル類、及び／又はンルビトール及びポ リヒドロキシエチレンソルビトールの部分脂Ｕ３酸エステル類、及び／又はポリ ビニルピロリドン類、及び／又はポリビニルアルコール類、及び／又はポリヒド ロキシエチレン脂肪アルコールエーテル類及びポリヒドロキシエチレン脂肪酸エ ステル類、及び／又はポリヒドロキシエチレン−ポリヒドロキシプロピレン縮合 物、及び／又はプロピレンカーボネートからなる群より選ばれた溶媒３−５０重 量部に溶解し、該溶液とともに、少な（ともその一部がメディウムチェイン脂肪 酸ジ及び／又はトリグリセライド及びハロゲン化炭化水素に基づ（プロペラント ２０−７０重量部で置換されたエタノール１０−４０重量部を、３５−５００μ ｍのスプレージェットのエアロゾルとして投与するために、コンテイナーに充填 することを特徴とする製造法である。

次いで、実施した例に基づき本発明を更に詳細に特徴付けを行なう。かかる実施 例では、ベンゾジアゼピン類、８−クロロ−５−（０−クロロフェニル）−１− メチル−４Ｈ−θ−トリアゾローＣ４，３−ａ）−［：１　、４］ペンゾゾアゼ ぎン（トリアゾラム）及び７−クロロ−１，６−シヒドロー１−メチル−５−フ ェニル−２Ｈ−１，４−ペンゾゾアゼビンー２−オン（ジアゼパム）を活性成分 として用いた。

二二 エアロゾル１５０ｍｇ当り以下の成分を特定を含む溶液を調製した。

ジアゼパム、　２■ ぼりエチレングリコール６００　２８．ｇグリセリン−ポリエチレン−グリコー ルオキシステアレート、　２８ツ エタノール、　３０ｑ ゾロペラント、９０ｔ！ｌ！ １５０■ すべての実施例では、好ましくはトリクロロモノフルオロメタンと混合したジク ロロジフルオロメタンを、プロペラントとして用いた。

得られる混合物は、安定でかつ完全な溶液であり、何んらの問題な（正確な投与 量でスプレーすることができた。それぞれ１５０■のエアロゾルのスプレーが、 特に有効であることが判った。スプレー器具、即ち１５０１１１Ｆ投与パルプを 備えた茶色のがラスピンあるいはアルミカンを用いることによって、いつでも１ ５０■の投与量を再調製することが出来た。

例２ エアロゾル１５０ｖ当り以下の成分を特定量含む溶液を調製した。

ジアゼパム、５ｍ！ プロぎレンカーボネート、　４０１＋ｖ脂肪酸のメディウムチェイントリグリセ ライド、　２０キ グリセリンーポリエチレンーグリコールオキシステアレート、　１０ｑ エタノール、　２０■ ５０ｑ 得られる混合物は、安定でかつ完全な溶液であり、何んらの問題な（正確な投与 量でスプレーすることができた。それぞれ１５０ｑのエアロゾルのスプレーが、 特に有効であることが判った。例で記述したスプレー器具を用いて、いつでも１ ５０ηの投与量を再調製することができた。

例３ エアロゾル１００ｖｑ当り以下の成分を特定量含む溶液を調製した。

トリアゾラム、０．２５１ｎｇ ホリエチレングリコール４００　７．００■エタノール、　３２．００グ エチルバニリン、　０．２０■ グリセリン、０．４０ｖ サッカリン酸ナトリウム、０．１５ｑ プロペラント、６０．００１ｎｇ ｉ　ｏ　ｏ、ｏ　ｏη 得られる混合物は、安定でかつ完全な溶液であり、何んらの問題なく正確な投与 量でスプレーすることができた。それぞれ９０ｗｖのエアロゾルのスプレーが特 に有効であることが判った。１００μｍの投与バルブを用いた例１のスプレー器 具によって、いつでも９０ηの投与量を再調製することができた。

例４ エアψロル１００■当り以下の成分を特定量含む溶液を調製した。

ドリア・ｔラム、　０．１２５η ポリエチレングリコール４００．４．０００■エタノール、　２０．０ＯＣ１ｑ エチルバニリン、　０．１５０■ グリセリン、０．３００ｒ１ｉ サッカリン酸ナトリウム、　０．１２５ｑプロペラント、７５．３００■ １００．０００ｑ 得られる混合物は、安定でかつ完全な溶液であり、非常によくスプレーすること が出来た。それぞれ１２０■のエアロゾルのスプレーが、特に速い活性発現を有 することが判った。例６で記述したスプレー器具を用いていつでも１２０ｑの投 与量を再調製するこエアロゾル１１００ｒｎ当り以下の取分を特定量含む溶液を 調製した。

トリアゾラム、　０．１２５■ ポリエチレングリコール４０　［１，６，０００１ｎｇエタノール、　２３．０ ００ｑ エチルバニリン、　０．１５０〜 グリセリン、０．３００■ サッカリン酸ナトリウム、　０．１２５■ｉｏｏ、ｏｏｏ■ 得られる混合物は、安定でかつ完全な溶液であり、何んらの問題なく正確な投与 量でスプレーすることができた。それぞれ１１０■のエアゾルのスプレーが、特 に有効であることが判った。例３で記述したスプレー器具を用いて、いつでも１ １０ｙの投与量を再調製することができた。

例６ エアロゾル１００ｍｇ当り以下の成分を特定量含む溶液を調製した。

トリアゾラム、　０．１２５■ ポリエチレングリコール４００、　７．０００■エタノール、　２５．０００ｑ エチルバニリン、　０．１５０呼 グリセリン、　０．３００■ サツカリン酸ナトリウム、　０．１２５ηプロペラント、　６７．３００■ ｉｏｏ、ｏｏｏη 得ら几る混合物は、安定でかつ完全な溶液であり、何んらの問題なく正確な投与 量でスプレーすることができた。それぞれ１００■のエアロゾルのスプレーが、 特に有効であることが判った。

１００ｇｇの投与量をいつでも再調製することができた。

例にて記述した製剤の相対的バイオアベイラビリティ−を調べて図面に表わした 。それぞれの曲線は平均値を表わしている。

縦軸に測定値（ｎｇ／−）、横軸に時間（ｈ）を示した。図面から明らかな如く 、２回スプレー（曲線１）後のバイオアベイラビリティ−は、０．５■のトリア ゾラムを含む錠剤（曲線２）の投与後のバイオアベイラビリティ−に比べてやや 低い。しかしながら、２回スプレーの場合には、トリアゾ２ムはわずか０．２５ ＋＋＋ｙＬ。

か言まれでいなかった。２回スプレーの場合の投与量は錠剤の投与量のわずか半 分であるにもかかわらず、投与後７時間の曲線の下の面積は両者ともおよそ同じ トリアゾ２ムの完全な溶液を得る場合に、どれだけの量の溶解剤、即ちポリエチ レングリコール４００をへらせることができるかを調べろために、以下の成分を 特定量含むエアロゾルを調製した。

トリアゾラム、　０．５０■ ホリエチレングリコール４００　、　６．００■エタノール、　３２．［：］　 Ｅｌ■ エチルバニリン、　０．６０■ グリセリン、　１・００■ サツカリン酸ナトリウム、　０．２０■プロペラント、　６０．００■ １００、［］Ｏｑ この製剤では、特定量のトリアゾラムを溶解することができなかった。

遺斤（ｎｇ／ｍｌり 手続補正書１発） 昭和６２年１２月　３日

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．ベンゾジアゼピン類を活性成分として含有する薬学的製剤であつて、活性成 分の、ポリアルキレングリコール、及び／又はポリエチレングリコール、及び／ 又はグリセリンポリエチレングリコールオキシオレエート及び／又はグリセリン −ポリエチレングリコールオキシステアレートなどのグリセリン−ポリエチレン グリコールオキシ脂肪酸エステル類、及び／又はソルビトール及びポリヒドロキ シエチレン−ソルビトールの部分脂肪酸エステル類、及び／又はポリビニルピロ リドン類、及び／又はポリビニルアルコール類、及び／又はポリヒドロキシエチ レン脂肪アルコールエーテル類及びポリヒドロキシエチレン脂肪酸エステル類、 及び／又はポリヒドロキシエチレン−ポリヒドロキシプロピレン縮合物、及び／ 又はプロピレンカーボネート溶液であり、該溶液はエタノールとともにエアロゾ ルコンテナー中に充填されており、その少なくとも一部はメデイウムチエイン脂 肪酸ジ及び／又はトリグリセライド類及び生理学的に不活性なプロペラント特に ハロゲン化炭化水素類と置換することができ、そして計量されたエアロゾルとし てスプレーすることができる該溶液であることを特徴とする上記薬学的製剤。
2. ２．０．１−５ｍｑの活性成分、３−５０ｍｇ特に５−２５ｍｇのポリエチレン グリコール、及び／又はグリセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレー ト、及び／又はソルビトール及びポリヒドロキシエチレンソルビトールの部分脂 肪酸エステル類、及び／又はポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアル コール類、及び／又はポリヒドロキシエチレン脂肪アルコールエーテル類及びポ リヒドロキシエチレン脂肪酸エステル類、及び／又はポリヒドロキシエチレン− ポリヒドロキシプロピレン縮合物、及び１０−４０ｍｑ特に１５−３０ｍｑのエ タノールを含み、かつプロペラント及び好ましくは製薬学的に許容し得るアジユ バント及び／又はフレバーを一部含むスプレージエツトであつて、その容量が１ ００μｌである、請求の範囲第１項記載の薬学的製剤。
3. ３．活性成分としてトリアゾラムを用いる場合、それぞれ１００ｍｑの溶液ある いはスプレージエツトが０．０５−０．３ｍｑのトリアゾラムを含む請求の範囲 第１項記載の薬学的製剤。
4. ４．べンゾジアゼピン類特にトリアゾラムと溶解剤としてのポリエチレングリコ ールとを、１：２０〜１：６０好ましくは１：２５〜１：３５の比で含む請求の 範囲第３項記載の薬学的製剤。
5. ５．ベンゾジアゼピン類特にジアゼパムと、溶解剤としてのプロピレンカーボネ ート及び／又はグリセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレート及び／ 又はメデイウムチエイン脂肪酸ジ及び／又はトリグリセライドとを、１：２０の 比で含む請求の範囲第１項又は第２項記載の薬学的製剤。
6. ６．ベンゾジアゼピン類を活性成分として含む薬学的製剤の製造であつて、０． １−５重量部のジアゼピン類を、ポリアルキレングリコールあるいはポリエチレ ングリコール、及び／又はグリセリン−ポリエチレングリコールオキシオレエー ト及び／又はグリセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレートなどのグ リセリン−ポリエチレングリコールオキシ脂肪酸エステル類、及び／又はソルビ トール及びポリヒドロキシエチレンソルビトールの部分脂肪酸エステル類、及び ／又はポリビニルピロリドン類、及び／又はポリビニルアルコール類、及び／又 はポリヒドロキシエチレン脂肪アルコールエーテル類及びポリヒドロキシエチレ ン脂肪酸エステル類、及び／又はポリヒドロキシエチレン−ポリヒドロキシプロ ピレン縮合物、及び／又はプロピレンカーボネートからなる群より選ばれた溶媒 ３−５０重量部に溶解し、該溶液とともに、少なくともその一部がメデイウムチ エイン脂肪酸ジ及び／又はトリグリセライド及びハロゲン化炭化水素に基づくプ ロペラント２０−７０重量部で置換されたエタノール１０−４０重量部を、３５ −５００μｌのスプレージエツトのエアロゾルとして投与するために、コンテナ ーに充填することを特徴とする上記製造法。