WO1987004707A1 - Bis-dioxopiperazine derivatives - Google Patents

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WO1987004707A1
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methyl
dioxopiperazine
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PCT/JP1987/000074
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Inventor
Muneaki Takase
Jun-Chao Cai
Original Assignee
Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a bisdioxopiperazine derivative having antitumor activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present inventors have conducted research on a novel bis-dioxopiperazine derivative in such a situation, and as a result, have found that the compound represented by the formula (2) described below has a remarkably excellent antitumor effect, and have achieved the present invention. completed.
  • the compounds of the present invention have the formula 0) The, the base, the lil
  • “Lower” means a group having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • the “lower alkyl group” includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propynole, n-butynole, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc.
  • a straight-chain or branched alkyl group is mentioned, and methyl is particularly preferred as R 1 .
  • protecting group for amino group examples include acetyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
  • a benzene ring such as a phenyl group, a styrene group, a benzyl group or a phenyl group, or a furyl group
  • substituents include halogen atoms such as fluorine, chlorine, and bromine.
  • lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxyquin and the like, nitro group, amino group and cyano group, and may be substituted by 1 or 2 groups.
  • Examples of the compound of the present invention include the compounds described below.
  • Compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon atom in its molecule
  • the compound of the present invention may be in the form of an acid addition salt as a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt may be a hydrochloride, an oxalate, a P-toluenesulfonate, an acetate, a trifluoroacetate, or the like.
  • the compound CD of the present invention can be produced by the following method. That is, the expression (ID)
  • the compound ⁇ D can be easily produced by reacting a compound represented by the formula: R 3 -C 00 H ... (!, Wherein R 3 is the same as defined above) or a reactive derivative thereof.
  • R 3 is the same as defined above
  • the temperature is in the range of 100 to i50 ° C in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF).
  • the reaction product is reacted with the compound (1 or a reactive derivative thereof without isolation).
  • the following method (A) or (B) can be used.
  • the reaction is carried out in the presence of a condensing agent, except that in this case, the compound in which R 3 of the compound is a group of the formula —OR 7 (wherein is the same as defined above) is excluded.
  • condensing agent examples include 1-methyl-2-chloropyridinium iodide, 2-chloro-3-ethylbenzoxazolidium tetrafluoroporate, dicyclohexylcarbodiimide, N, N-force ruboniljimi dazoll
  • ⁇ ⁇ -carbonyldimidazole
  • methyl iodide is used
  • dimethylaminopyridine is used as a reaction accelerator. It is preferable.
  • the reaction temperature ranges from 0 to 50 C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but ranges from 4 to 24 hours.
  • the reactive derivative of (1) is preferably an acid halide, an acid anhydride or a halogenated formate, and the reaction temperature is in the range of ⁇ 20 ° C. to room temperature.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but ranges from 1 to 8 hours.
  • Non-protonic polar solvents such as gin, dichloromethane, chloroform, and acetonitrile can be used alone or in combination.
  • the production ratio varies depending on the amount of compound D or the reactive derivative thereof used relative to compound.
  • R 2 is hydrogen and a compound 1 of the formula —CH 2 —0—C—R 3 is simultaneously formed, the silica gel is separated and purified by silica gel force chromatography ⁇ -matography according to a conventional method.
  • acid addition salts of the compound 0) of the present invention for example, hydrochloride, oxalate, P-toluene sulfonate, acetate, trifluoroacetate, etc. Can be manufactured more.
  • the starting material of the above-mentioned production method is a compound described in British Patent No.
  • the sample number and compound name of the sample used for the test are as follows.
  • Sample 3 meso-2,3-bis- (2,4-dichlorophenoxyacetoxymethyl) -3,5-dioxopiperazine-1-yl] butane
  • Sample 4 meso-2, 3-bis [4- (3-chloro pi-cinnamoyloxymethyl)-
  • Sample 14 Eris mouth-2-C4- (3-Toluoyloxymethyl) -3,5-dioxopiperazine-1-yl] -3- (3,5-Dioxopiperazin — 1-inole)
  • Pig Sample 15 Eris mouth -2-C4- (4-Nitrobenzyloxycarponyloxymethyl) -3,5-dioxopiperazine-1-yl] -3- (3,5-dioxopiperazine -1-yl)
  • Sample 16 meso-2,3-bis (4-benzoyloxymethyl-3,5-dioxopiperazine-1-inole) butane
  • Sample i7 meso-2,3-bis (4-benzyloxycarbonyldimethoxytinole-3,5-dioxopiperazin-1-yl) ptane
  • Sample B meso-2,3-bis (3,5-dioxopiperazin-1-yl) ptane (representative starting material of the compound of the present invention)
  • CDFi female mice were transplanted with 1 ⁇ 10 6 P388 leukemia tumor cells, and aseptic cells of the mice 5 days after the transplantation were aseptically collected with a cabillar to be used as experimental tumor cells.
  • the experimental tumor cells were suspended in RPMI1640 medium supplemented with fetal calf serum (10%) and kanamycin (0.1 mg / and 2-hydroxyxethyl disulfide (O.OlmM)). was adjusted to 5 X 10 4 per Q.5 H. the samples were adjusted sample concentration to 1 X 10- 1 ⁇ 1 X 10 ⁇ dissolved or Kaka ⁇ above culture broth.
  • the cell suspension and the sample solution Q.5 were placed in a test tube, and the stopper was loosened.
  • the cells were cultured at 37 ° C for 48 hours in a 5% CO 2 incubator overnight. After incubation, add 4 SJ? Of 0.25% trypsin solution to the test tube. Then, after shaking at 37 C for 5 minutes, the number of cells was measured using a Coal Evening Counter, and the degree of growth inhibition was determined by the following equation.
  • T Number of proliferating cells in sample-containing culture
  • IC50 50% growth inhibitory concentration
  • the compound of the present invention showed a remarkably strong growth inhibitory effect on P388 leukemia tumor cells, and showed activity at a concentration at least two orders of magnitude lower than that of comparative compound A, which is structurally similar.
  • the compound of the present invention is clearly more active than the comparative compound A and can exert its efficacy at a significantly smaller dose, it can reduce the burden on the patient at the time of administration and prevent systemic side effects.
  • high-concentration topical agents microcapsules, injections, etc.
  • Trypsinase was applied to V79 cells derived from Chinese hamster lung fibroblastoma subcultured in plastic dishes ( ⁇ 60 mm).
  • EDTA solution (GIBC0) 1a? was added, and the cells were treated in a 5% carbon dioxide incubator at 37 for 5 minutes to obtain a uniform suspension cell solution.
  • the culture medium containing fetal calf serum (10%) and kanamycin (O.imgZK?) was added to the RPMI1640 medium and diluted, and the number of viable cells was 100, 200, or 400 cells per cell.
  • a suspension cell suspension was prepared. In a separate plastic dish ( ⁇ 60 min), add each of the above culture solutions to 853 ⁇ 4? Was added, and 1 of each of the previously prepared floating cell solutions was added to prepare a test dish with 100, 200, and 400 viable cells per dish. Further, the sample is dissolved in DMS0 so as to be 20 mM, adjusted to a concentration of diluted to 2 ⁇ 10 ⁇ 3 ⁇ 2 X 10_ 1D oiM above culture medium.
  • test dish was cultured in a 5% carbon dioxide incubator at 37 C for 24 hours, and 150 J? Of the prepared sample solution was added, followed by 96 hours of culture. Then gently remove the culture medium from the dish, The dishes were washed with phosphate-buffered saline without PBS [PBS (-)]. Subsequently, 3.5% formalin PBS (-) solution 1 was added, and the colony was fixed by leaving still for 2 hours or more, and then stained with a crystal bioletter ethanol solution.
  • the number of colonies that could be visually judged was counted, and the ratio of the number of colonies to that of the control group was determined to calculate a sample concentration ICa that inhibits colony formation by 90%.
  • the compound of the present invention showed an excellent prolonging effect on the P388 leukemia tumor cell-transplanted mouse, and thus it is clear that it has a strong antitumor effect, and as an animal or human antitumor agent
  • the compounds of the present invention have also been shown to be useful.
  • the acute toxicity test was performed in groups of 5 ddY male mice (6 weeks old, body weight 30 ⁇ 2
  • a sample prepared in water was intraperitoneally administered and observed for 14 days to determine LD50.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and is orally administered.
  • Tablets coated tablets, powders, granules, capsules
  • Injectables including freeze-dried injectables that are dissolved and used at the time of use
  • suppositories can be used as the mold. Preparation of these dosage forms is pharmaceutically acceptable
  • Excipients binders, lubricants, disintegrants, suspending agents, emulsifiers, preservatives,
  • Stabilizing and dispersing agents such as lactose, sucrose, starch, dextrin,
  • crystalline cellulose kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate-distillate, distilled water or physiological saline.
  • the dosage depends on the patient's condition, age, weight, etc.
  • DMF 4 was added to 200 mg (0.7 mmol) of meso-2,3-bis (3,5-dioxopiperazin-1-yl) ptane and 110. The mixture was heated at C for 10 minutes, 0.2% of a 37% aqueous solution of formaldehyde was added, and the mixture was further heated and stirred with U (TC for 1.5 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and DMF 4 ⁇ and Add acetyl chloride 0.1K (1.5mmol) to the mixture cooled to 0 with gin 1 and stir at 0 ° C for 1 hour and further at room temperature for 2 hours, then evaporate the solvent from the reaction mixture under reduced pressure.
  • the extract was washed with diluted hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed from the extract under reduced pressure.
  • the extract was washed with diluted hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the compound ⁇ of the present invention is a compound of the type known in the art.

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Description

明 細 書 ビス一ジォキソ ピペラジン誘導体
技 術 分 野
本発明は抗腫瘍作用を有する ビスージォキソピペラジン誘導体又 はその薬学的に許容される塩に関する。
背 景 技 術
ビス—ジォキソ ピペラジン誘導体は現在まで種々報告されており、 抗腫瘍作用を有する化合物として 1 , 2-ビス（4- モルホリ ノメチル - 3 , 5-ジォキソ ピペラジン -卜ィル） ェタ ン [第 8回国際薬理学会議 予稿集、 441頁、 1981年] 、 -1 , 2-ビス（4- モルホリ ノ メ チル - 3 , 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） プロパン [特開昭 59-190976号 公報] 及び 1 , 2-ビス（4-i so- ブ トキシカルボニルォキシメ チル -3 , 5-ジォキソピペラジン -1-ィル） ェタ ン [第 14回国際化学療法会議 予稿集、 324頁、 1985年及び特開昭 60-97963号公報] が知られてい o
しかし、 これらの化合物より も更に強い抗腫瘍作用を有する ビス —ジォキソピペラジン誘導体が望まれていた。
発 明 の 開 示
本発明者らはかかる状況において新規なビス一ジォキソ ピペラジ ン誘導体の研究を行なつた結果、 後記式①で示される化合物が著し く優れた抗腫瘍作用を有することを知見して本発明を完成した。
本発明の化合物は式 0) を、 基、 リル
フヱ を、 、 のベ し、 基は 基、 。 ） ル基 ルコ 択さ
Figure imgf000004_0001
で示されるが、 この式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例 を以下に説明する。 「低級」 とは特に限定がなければ炭素数 1 〜 6個を有する基を意 味する。
「低級アルキル基」 と しては、 例えばメ チル、 ェチル、 n-プロ ピ ル、 iso-プロ ピノレ、 n-ブチノレ、 iso-ブチル、 tert— プチル、 n-ペン チル、 n-へキシル等の直鑌又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、 R 1 と しては特にメ チルが好ま しい。
「ァ ミ ノ基の保護基」 と しては、 例えばァセチル、 tert- ブ トキ シ力ルボニル、 ベンジルォキシカルボニル等が挙げられる。
又、 フヱニル基、 スチリ ル基、 ベンジル基又はフヱノキシ基等の ベンゼン環、 あるいはフ リ ル基が置換基を有する場合、 この置換基 と しては例えばフ ッ素、 塩素、 臭素等のハロゲン原子、 メ チル、 .ェ チル等の低級アルキル基、 メ トキシ、 エ トキン等の低級アルコキシ 基、 ニ ト 口基、 ァ ミ ノ基又はシァノ基が挙げられ、 1 ないし 2置換 してもよい。
本発明の化合物と しては、 例えば以下に記載する化合物を挙げる ことができ る。
。 2 , 3-ビス（4- ァセ 卜キシメ チル -3 , 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィ ノレ） ブタ ン
。 2 , 3-ビス - n -ブチ リ ルォキシメ チル -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン - 1-ィル） ブタ ン
。 2, 3-ビス（4- β -カルボキシプロ ピオニルォキシメ チル -3, 5-ジ ォキソ ピペラジン - 1-ィノレ） ブタ ン
° 2 , 3-ビス（4- フエ二ルァセ 卜キシメ チル -3 , 5-ジォキソ ピペラジ ン -1-ィル） ブ夕 ン 2, 3-ビス 〔4- (2- ク ロ口フエ二ルァセ トキシメ チル）- 3, 5-ジォキ ソ ピペラジン -1-ィノレ〕 ブタ ン
2 , 3-ビス（4- フエノキシァセ トキシメ チル -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） ブタン
2, 3-ビス 〔4- (2, 4- ジク ロロフエノキシァセ トキシメ チル） -3,5- ジォキソ ピペラジン -1-ィル〕 ブタ ン
2 , 3-ビス（4- シンナモイルォキシメ チル -3， 5-ジォキソ ピペラジ ン -1-ィノレ） プ夕 ン
2, 3-ビス 〔4- (3- ク ロ口シンナモイルォキシメ チル） -3,5-ジォキ ソ ピペラ ジン -1-ィル〕 プ夕 ン
2, 3-ビス 〔4-(2-N- ァセチルァ ミ ノ -2-フエ二ルァセ トキシメ チ ル） -3, 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ〕 ブタ ン
2, 3-ビス 〔4-(2-N-tert-プ トキシカルボニルァ ミ ノ -2-フエニル ァセ トキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィノレ〕 ブタン 2，3-ビス 〔4-(2- ァ ミ ノ -2-フエ二ルァセ トキシメ チル） -3, 5-ジ ォキソ ピペラ ジン - 1-ィル〕 プタ ン · ト リ フルォ π酢酸塩
2 , 3-ビス（4- ベンゾィルォキシメ チル -3 , 5-ジォキソ ピペラジン —1-ィル） ブ夕 ン
2,3-ビス 〔4-(2- メ 卜キシベンゾィルォキシメ チル）-3, 5-ジォキ ソ ピペラジン -1-ィル〕 ブ夕 ン
2, 3-ビス 〔4-(3- トルオイルォキシメ チル）-3,5-ジォキソピペラ ジン -1-ィノレ〕 プ夕 ン
2 , 3-ビス（4- フロイルォキシメ チル -3 , 5-ジォキソ ピペラジン - 1-ィル） ブタ ン 2 , 3-ビス（4- メ トキシカルボニルォキシメ チル -3 , 5-ジォキソ ピ ぺラジン -1—ィノレ） ブタ ン - 2 , 3-ビス（4-i so- ブ トキシカルボニルォキシメ チル -3 , 5-ジォキ ソ ピペラジン - 1-ィル） ブタ ン
2 , 3-ビス（4- ベンジルォキシカルボニルォキシメ チル -3 , 5-ジォ キソ ピペラ ジン -1-ィル） ブタ ン
2 , 3-ビス 〔 4-(4- ニ ト ロベンジルォキシカルボニルォキシメ チル） -3,5- ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ〕 ブタ ン
2- (4- ァセ トキシメ チル -3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） -3- (3,5- ジォキソ ピペラ ジン -1—ィノレ） ブタ ン
2-(4- β -カルボキシプロ ピオニルォキシメ チル -3, 5-ジォキソ ピぺラジン -1-ィル） -3- (3, 5- ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） ブ 夕 ン
2- 〔4-（2- ク ロロフヱ二ルァセ 卜キシメ チル） -3, 5-ジォキソ ピぺ ラジン — 1-ィル〕 -3- (3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） ブタ ン 2 - 〔 4- (2 , 4- ジク ロロフヱノキシァセ トキシメ チル） -3 , 5-ジォキ ソ ピペラジン -1-ィル〕 -3- (3, 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル）. プタ ン
2- C4-(3- ク ロ口 シンナモイルォキシメ チル） -3,5-ジォキソ ピぺ ラ ジン -1-ィル〕 -3-(3,5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） ブタ ン 2- 〔4-(2-N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ -2-フェニルァセ 卜 キシメ チル） -3,5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル〕 -3- (3, 5-ジォキ ソ ピペラジン -1-ィル） プ夕 ン
2- C4-(2- ァ ミ ノ -2-フェニルァセ トキシメ チル） -3, 5-ジォキソ ピぺラジン -1-ィル〕 -3-(3,5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） ブ
タ ン · ト リ フルォロ酢酸塩 '
。 2-(4- ベンゾィルォキシメ チル -3, 5 -ジォキソ ピペラ ジン -1-ィ
ル） -3— (3, 5- ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ） ブタ ン
。 2- 〔4- (3- トルオイルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラジン 一
i-ィル〕 -3-(3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ） ブタ ン
c 2-(4- フロイルォキシメ チル -3 , 5-ジォキソ ピペラジン -卜ィル）
-3-(3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ） ブタ ン
° 2-(4- メ トキシカルボニルォキシメ チル -3, 5-ジォキソ ピペラジ
ン -1-ィノレ） -3- (3, 5- ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ） ブタ ン
。 2-(4- iso-ブ トキシカルボニルォキシメ チル -3， 5-ジォキソ ピぺ
ラジン — 1-ィル） -3-(3, 5- ジォキソ ピペラジン -i-ィノレ） ブタ ン
。 2- (4- ベンジルォキシカルボニルォキシメ チル -3 , 5-ジォキソ ピ
ペラ ジン -1-ィノレ） -3- (3, 5- ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ） プ夕
ン
。 2- C4-(4- ニ ト ロべンジルォキシカルボニルォキシメ チル） -3, 5- ジォキソ ピペラジン -1-ィル〕 -3- (3 , 5—ジォキソ ピペラジン -1- ィル） ブタ ン
本発明の化合物 (I)は、 その分子内に不斉炭素原子を有するため、
不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物を含むものとするが、 ' 特にメ ソ体又はエリ ス口体が好ま しい。 ^ 又、 本発明の化合物は薬学的に許容される塩と して酸付加塩の形
体をとつてもよく 、 この場合の塩と しては塩酸塩、 シユウ酸塩、 P- トルエンスルホン酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩等が挙げられ る
本発明の化合物 CDは以下に示す方法により製造することができる。 すなわち、 式 (ID
0 R 1 R 1 0
： I I バ
H N N - C H - C H - N N H … 0 0
(式中、 R i は前記の定義に同じ） で示される化合物にホルムアルデヒ ドを反応させ、 更に得られた生 成物に、 式 d
R3 - C 00 H …(！ (式中、 R3 は前記の定義に同じ） で示される化合物又はその反応性誘導体を反応させることにより容 易に化合物〈Dを製造することができる。 化合物 0 とホルムァルデヒ ドの反応においては、 化合物〈Π) 1 モル に対してホルムアルデヒ ドを少なく とも 2モル使用し、 Ν,Ν-ジメチ ルホルムア ミ ド（DMF) 中で 100〜 i50°Cの範囲の温度で反応させる。 次いで、 この反応生成物を単離せずに化合物 (1又はその反応性誘 導体と反応させるが、 この場合下記 (A)法又は (B)法が利用できる。 (A) 化合物 Dを用いる場合は縮合剤の存在下で反応させる。 ただし、 この場合化合物 の R3 が式— O R7 (式中、 は前記の定義に 同じ） の基である化合物を除く。
縮合剤と しては、 例えば、 ョゥ化 1-メ チル -2-クロロピリ ジニゥ ム、 2-ク ロ口 -3-ェチルベンゾキサゾリ ゥム四フルォロポレー ト、 ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド、 N, N-力ルボニルジィ ミ ダゾ一ル 等が挙げられ、 Ν , Ν-カルボ二ルジィ ミ ダゾ一ルを用いる場合にはョ ゥ化メチルを、 又その他の縮合剤を用いる場合にはジメチルァ ミ ノ ピリ ジンを反応促進剤と して用いることが好ま しい。
反応温度は 0 〜50 Cの範囲であり、 反応時間は反応温度により変 化するが 4 〜 24時間の範囲である。
(B) 化合物 (1の反応性誘導体を用いる場合,、 反応性誘導体としては 酸ハロゲン化物、 酸無水物又はハロゲン化ギ酸エステルが好ま しい, 反応温度は - 20 °C〜室温の範囲であり、 反応時間は反応温度によ り変化するが 1 〜 8時間の範囲である。
上記 (A)法及び ( 法のいずれの場合も、 化合物 0D 1 モルに封して化 合物！)又はその反応性誘導体をそれぞれ 0 . 8〜 5 モル使用し、 反応 溶媒としては DMF 、 ピリ ジン、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ァ セ 卜ニ 卜 リル等の非プロ ト ン性極性溶媒を単独又は混合して使用で きる。
なお、 上記製法においては、 化合物 に対する化合物 D又はその 反応性誘導体の使用量によつて生成比が変化するが、 いずれの場合
0
も R 2 が水素及び式— C H 2 - 0 - C - R 3 である化合物①が同時 に生成するため、 常法に従つてシリカゲル力ラムク πマ トグラフィ 一などで分離 ·精製する。
本発明の化合物①を製造するに際し、 必要に応じて化合物！)の官 能基を常法により保護する。
又、 本発明の化合物 0)の酸付加塩、 例えば塩酸塩、 シユウ酸塩、 P-卜ルエルスルホン酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩等は常法に より製造することができる。
なお、 前記製造方法の出発原料である化合物 は英国特許第
1234935号公報記載の公知化合物である。
次に、 前記製造方法で得られる本発明の化合物①の抗腫瘍作用は 下記の各試験により確認した。
なお、 試験に用いる試料の試料番号及び化合物名は以下の適りで の る α
試料 1 ： メ ソ -2, 3-ビス（4- ァセ トキシメ チル -3, 5-ジォキソ ピぺ ラジン 一 1ーィノレ） ブタ ン
試料 2： メ ソ -2, 3-ビス 〔4-(2- ク ロロフヱ二ルァセ トキシメ チル） -
3 , 5—ジォキソ ピペラジン -1—ィノレ〕 ブタ ン
試料 3 ： メ ソ -2 , 3-ビス -(2 , 4- ジク ロロフエノキシァセ トキシ メ チル）-3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル〕 ブタ ン 試料 4 ： メ ソ -2,3-ビス 〔4 -（3- ク ロ πシンナモイルォキシメ チル） -
3 , 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル〕 ブタ ン '
試料 5 : メ ソ -2, 3-ビス [4- 〔（R)-2-N-terl:- ブ トキシカルボニル ァ ミ ノ -2-フエ二ルァセ トキシメ チル〕 -3, 5-ジォキソ ピ ぺラジン -丄一ィノレ] ブ夕 ン
試料 6 ： メ ソ -2, 3-ビス [4- 〔（R)-2-ァ ミ ノ -2-フエ二ルァセ トキ シメ チル〕 -3, 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ] ブタ ン · ト リ フルォロ g乍酸塩
試料 T： メ ソ -2.3-ビス（4-iso- ブ トキシカルボ二ルォキシメ チル-
3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） ブタ ン
試料.8 ： メ ソ -2, 3-ビス 〔4-(4- ニ トロべンジルォキシカルボニル 新た な用紙, ォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル〕 ブタ ン 試料 9： エリ ス口- 2- (4-ァセ トキシメ チル -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジ ン- 1-ィル） -3- (3, 5- ジォキソ ピペラジン -1-ィル） ブ夕 ン
試料 10: エリ ス口 -2- C4-(2- ク π口フエ二ルァセ トキシメ チル） -
3， 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル〕 -3-(3, 5-ジォキソ ピぺ ラジン 一 1-ィノレ） ブタ ン
試料 11: エリ ス口 -2- C4-(2,4- ジク ロロフヱノキシァセ トキシメ チル） -3, 5-ジォキソ ピペラジン - 1-ィル〕 -3-(3,5-ジォキ ソ ピペラジン 一 1-ィノレ） プ夕 ン
試料 12: エリ ス口 -2- 〔4-(3- ク ロ口シンナ乇ィルォキシメ チル） -
3, 5-ジォキソ ピペラジン ， -1-ィル〕 - 3-(3,5-ジォキソ ピぺ ラジン -1-ィノレ） ブ夕 ン
試料 13: エリ ス口- 2-(4-ベンゾィルォキシメ チル -3, 5-ジォキソ ピ ペラジン -1-ィル） -3-(3,5- ジォキソ ピペラ ジン -1—ィル） ブタ ン
試料 14: エリ ス口 -2- C4-(3- トルオイルォキシメ チル） -3, 5-ジ ォキソ ピペラジン -1-ィル〕 -3- (3, 5- ジォキソ ピペラジ ン — 1ーィノレ） ブタ ン . 試料 15: エリ ス口 -2- C4-(4- ニ ト ロベンジルォキシカルポニルォ キシメ チル） -3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル〕 -3-(3,5- ジォキソ ピペラジン -1-ィル） ブ夕 ン
試料 16: メ ソ -2,3-ビス（4- ベンゾィルォキシメ チル -3, 5-ジォキ ソ ピペラ ジン -1-ィノレ） ブタ ン 試料 i 7： メ ソ -2， 3-ビス（4- ベンジルォキシカルボ二ルォキシメ チ ノレ —3, 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） プタ ン
試料 18: エ リ ス口 -2- 〔4- (2- フロイルォキシメ チル） -3, 5-ジォ キソ ピペラジン -1-ィル〕 -3-(3,5- ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） ブ夕ン
試料 19: エリ ス口- 2-(4-ベンジルォキシ力ルボニルォキシメ チル- 3 , 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） -3- (3， 5-ジォキソ ピぺ ラ ジン 一 1ーィノレ） ブ夕 ン
比較化合物
試料 A : 1,2-ビス（4-iso- プ トキシカルボニルォキシメ チル -3,5- ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ） ェタ ン
試料 B : メ ソ -2, 3-ビス（3,5- ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） プタ ン （本発明の化合物の代表的合成出発物質）
I ) 試験管内における P388白血病腫瘍細胞の増殖阻害効果
CDFi 雌マウスに P388白血病腫瘍細胞 1X 106 個を移植し、 移植 後 5 日目のマウス腹水細胞をキヤ ビラリ一で無菌的に採取して実験 腫瘍細胞と した。 上記実験腫瘍細胞は RPMI1640培地に牛胎児血清 (10%) 、 カナマイ シン（0. Img/ 及び 2-ヒ ドロキシェチルジス ルフィ ド （O.OlmM) を添加した培養液に懸濁して、 細胞数を Q.5 H 当り 5 X 104 個に調整した。 又試料は上記培養液に溶解又は懸蜀し て試料濃度を 1 X 10—1 〜 1 X 10 πιΜに調整した。
試験管にこの細胞懸濁液 と試料溶液 Q.5 を入れ、 モル 卜 ン栓をゆるめにしめて 5 %炭酸ガスィ ンキュベ一夕一中、 37てで 48 時間培養した。 培養後、 試験管に 4 SJ?の 0.25% ト リ プシン溶液を加 え、 37 Cで 5分間捩盪したのちコール夕一カウンターを用いて細胞 数を測定し、 増殖阻害度を下記式により求めた。
増殖阻害度 （％) = X 100
T ： 試料含有培養の増殖細胞数
C ： 対照培養の増殖細胞数
そして、 種々の試料濃度での増殖阻害度から 50%増殖阻害濃度 (IC50 ) を算出した。
その結果を下記第 1表に示す。 第 1 表
Figure imgf000014_0001
本発明の化合物は P388白血病腫瘍細胞に対して著しく 強い増殖阻 害作用を示し、 更に構造的に類似する比較化合物 Aより 2桁以上低 い濃度で活性を示すことが判明した。
すなわち、 本発明の化合物は比較化合物 Aより明らかに活性が強 く 、 大幅に少ない投与量で有効性を発揮し得ることから、 投与時の 患者の負担を軽減し得ると共に全身的な副作用の防止につながる高 濃度の局所用剤 （マイ クロカプセル剤、 注射剤等） への応用が可能 になった。
Π ) 試験管内における V 79細胞のコロニ一形成阻止効果
プラスティ ッ クディ ッ シュ Φ 60mm) 中で継代増殖させたチヤィ ニーズハムスター肺線維芽細胞腫由来の V79細胞に ト リ プシンー
EDTA溶液（GIBC0社製） 1 a?を加え、 5 %炭酸ガスイ ンキュベータ一 中 37てで 5分間処理し、 均一な浮遊細胞液とした。 そ.の後 RPMI1640 培地に牛胎児血清 （10%) 及びカナマイ シ ン （ O.imgZK?) を添加 した培養液を加えて稀釈し、 生細胞数が 1 当り 100個、 200個、 400個の浮遊細胞液を調製した。 別のプラスチッ クディ ッ シュ （ ø 60min) に上記培養液各し 85¾？を加え、 更に先に調製した浮遊細胞液 各 1 を加えて生細胞数が 1 ディ ッ シュ当り 100個、 200個、 400 個の試験用ディ ッ シュと した。 また、 試料は 20mMとなるよう DMS0に 溶解し、 上記培養液で稀釈して 2 Χ 10·3 〜2 X 10_1D oiMの濃度に調整 した。
試験用ディ ッ シュを 5 %炭酸ガスィ ンキュベータ一中 37 Cで 24時 間培養し、 更に調製済みの試料液 150 J? を加えて 96時間培養した。 その後ディ ッ シュより培養液を静かに除去し、 マグネシウム及び力 ルシゥムを含まないリ ン酸緩衝生理食塩水 [P B S (—） ] でディ ッ シュを洗浄した。 次いで 3.5%ホルマリ ン P B S (-) 溶液 1 を加え、 2時間以上静置してコロニ一を固定した後ク リスタルバイ ォレツ トのエタノール溶液で染色した。
肉眼的に判定可能なコロニー数を数え、 対照群のコ π二一数との 比を求めてコロニー形成を 90%阻止する試料濃度 ICaを算出した。
その結果を下記第 2表に示す。 第 2 表
Figure imgf000016_0001
Π) P388白血病腫瘍移植マウスに対する延命効果
対照群一群^)匹、 投与群一群 7匹の CDFi 雄マウス （ 6週齢、 体 重 25± 2 g)の腹腔内に 1.0 X 106 個の P388白血病腫瘍細胞をそれぞ れ移植し、 翌日と 5 日目の 2回試料を所定量腹腔内投与することに より行なった。 試料の効果は延命率（Rate of Increase in Life Span) と して下記式より算出した
延命率 （％) ： - 1 ) 100
Τ' ： 投与群の生存日数中央値
C ' ： 対照群の生存日数中央値
その結果を下記第 3表に示す。 第 3 表
Figure imgf000017_0001
至適投与量 本発明の化合物は P388白血病腫瘍細胞移植マウスに対して優れた 延命効果を示したことから、 強い抗腫瘍作用を有することが明らか であり、 動物又は人間の抗腫瘍剤と して有用であることが示された 又、 本発明の化合物は L1210白血病腫瘍、 B-16悪性黒色腫、 ルイ ス肺癌、 MM-46 乳癌、 MH-134肝癌、 ェ一リ ッ ヒカルシノ一マ
(Ehrlich carcinoma) 等を用いた抗腫瘍試験において幅広い抗腫瘍
スペク トルを有することが示された。 ' 次に、 本発明の化合物の急性毒性は下記試験により確認した。
急性毒性試験は一群 5匹の ddY系雄マウス （ 6週齢、 体重 30± 2
g)に 1 %ヒ ドロキシプロピルセルロース（HPC) を添加した生理食塩
水にて調製した試料を腹腔内投与し、 14日間観察して LD50 を求めた。
その結果、 エリス口 -2- C4-(3- トルオイルォキシメチル）-3, 5-ジ
ォキソピペラジン -1-ィル〕 -3-(3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） ブタ ンの LD50 は 6.7〜10.0nig/kg であった。
次に、 本発明のビス一ジォキソピペラジン誘導体を人体へ適用す- る場合の投与方法、 剤型、 投与量について説明する。
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり、 経口投
与の剤型としては錠剤、 コ一ティ ング錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセ
ル剤、 マイ ク ロカプセル剤、 シロップ剤などが、 又非経口投与の剤
型と しては注射剤 （用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む） 、 坐剤などが使用できる。 これらの剤型の調製は薬学的に許容される
賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 防腐剤、 安
定化剤及び分散剤、 例えば乳糖、 白糖、 でんぶん、 デキス ト リ ン、
結晶セルロース、 カオリ ン、 炭酸カルシウム、 タルク、 ステア リ ン - 酸マグネシウム、 蒸溜水又は生理食塩水を用いて行なわれる。 . 投与量は患者の症状、 年齢、 体重などに応じて異なるが、 成人に
対する 1 日量と して 1 〜 600oig、 好ま しく は 5 〜 lOOmgを 1 〜 3回
に分けて投与することができる。 明を実施するための最良の形態
次に本発明をより詳細に説明するために実施例を示すが、 本発明 はこれらによって限定されるものではない。
実施例 1 メ ソ -2 , 3 -ビス（4- ァセ トキシメ チル -3 , 5-ジォキソ ピ ペラジン -1-ィル） ブタ ン及びエリ ス口- 2- (4-ァセ トキ シメ チル -3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） -3- (3, 5- ジォキソ ピペラジン -1-ィル） ブ夕 ン
メ ソ -2 , 3-ビス（3 , 5- ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） プタ ン 200 mg(0.7mmol) に DMF 4 を加え 110。Cで 10分間加熱し、 次いでホル ムアルデヒ ドの 37%水溶液 0.2 を加え、 更に U(TCで 1.5時間加 熱攪拌した。 反応混合物より減圧下溶媒を留去し、 残留物に DMF 4 ^及びピリ ジン 1 を加えて 0てに冷却した混合物にァセチルクロ リ ド 0.1K? (1.5mmol) を加え 0 °Cで 1時間、 更に室温で 2時間攪拌 した後、 反応混合物より減圧下溶媒を留去し、 残留物をクロ口ホル ムで抽出した。 抽出液を希塩酸、 飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水溶液、 水の順で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 抽出液よ り減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ 一 （酢酸ェチル ： n-へキサン = 1:1 ) にて分離、 精製し 標記化合物を得た。
。 メ ソ -2 , 3-ビス（4- ァセ トキシメチル -3,5-ジォキソピペラジン -1-ィル） ブ夕ン
収量 ： 23mg (収率 8 %) ° 融点 ： 222 〜 225て
赤外吸収スペク トル（KBr) cm'1 ： 1700, 1760 (00) 核磁気共鳴スペク トル（CDC J? 3 ) δ ppoi ：
•1.06(6H,d, J-6Hz) 2.06(6H,s)
2.64(2H.m) 3.43 (4H,d, J-17Hz) '
3.54(4H.d, J-17Hz) 5.77(4H,s)
。 エリス口 -2- (4- ァセ トキシメ チル -3 , 5-ジォキソ ピペラジン - 1-ィル） -3- (3, 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） ブタ ン
収量： 43mg (収率 17%)
融点 ： 182 〜 186°C
赤外吸収スペク トル（Or) cm"1 ： 1710, 1740 (C-0)
核磁気共鳴スペク トル（CDC 3 ) δ ppm ：
l,07(6H,d, J-5Hz) 2.06(3H.s)
2.62(2Η.πι) 3.2〜3..8(8H,m)
5.77(2H.s) 7.90(1H. プロ一 ド s)
実施例 1 と同様にして相当する出発原料から下記化合物を製造し
た。
。 メ ソ -2 , 3-ビス（4- ベンゾィルォキシメ チル -3 , 5-ジォキソ ピぺ
ラジン -1-ィノレ） プ夕 -ン
融点 ： 144 〜 148。C
赤外吸収スペク トル（Or) cm-1 ： 1700. 1720 (C-0)
核磁気共鳴スペク トル（CDC J? 3 ) δ ppm ： {
1.10(6H,d, J-4Hz) 2.70(2H.oi) .
3.52(4H.d, J-16Hz) 3.61 (4H . d . J-16Hz)
6.03(4H,s) 7.3〜8. lOH.m)
。 メ ソ -2, 3-ビス 〔4- (3- トルオイルォキシメ チル）-3, 5-ジォキソ ピぺラジン — 1-ィル〕 ブタ ン
融点 ： 187 172て
赤外吸収スペク トル（KBr) cm-1 ： 1700, 1715 (00)
核磁気共鳴スペク トル（CDC J? 3 ) δ ppin ：
1.08(6H.d, J-6Hz) 2.38(6H,s)
2.65(2H.m) 3. 7 (4H , d , J-i 8Hz)
3.58(4H,d, J-18Hz) 6.02 (4H,s)
Figure imgf000021_0001
メ ソ -2, 3-ビス 〔4-(2- フロイルォキシメ チル） -3, 5-ジォキソ ピ ペラジン -1-ィノレ〕 ブタ ン
融点 ： 256 282て
赤外吸収スペク トル（ r) cnr1 ： 1695, 1715 1740 (C 0) 核磁気共鳴スぺク トル （DMS0-d6 ) 0 ppm ：
0.93(6H,d, J-3Hz) 2.55(2Η,ιη)
3.5i(4H,d. J-18Hz) 3.60 (4H . d , J-18Hz)
5.84(4H,s) 6.70(2H,DI)
7.30(2H,m) 7.-98(2H.m)
エリ ス口 -2-(4- ベンゾィルォキシメ チル -3, 5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） -3- (3,5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） ブタ ン 融点 ： 182 ~ 185°C
赤外吸収スペク トル（KBr) cur1 ： 1700, 1715 (C-0)
磁気共鳴スペク トル（CDCi 3 ) δ ppm ：
1.07(6H,d, J-5Hz) 2.65(2H.m)
3.3 3.7(8H,m) 6.03(2H,s) 7.3 〜8.1(6Η,πι〉
エリ ス口 -2- 〔4- (3- トルオイルォキシメ チル）-3, 5-ジォキソ ピ ペラジン -卜ィル〕 -3-(3, 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） ブ夕 ン
融点 ： 188 〜 192°C
赤外吸収スペク トル（KBr) cm'1 ： 1700, 1710 (00)
核磁気共鳴スペク トル（CDCJ? 3 ) δ ρρπι ：
1.07(6H.d, J-5Hz) 2.38(3H,s)
2.65(2H,m) 3.2〜3.6(8H,m) 6.02(2H,s) - 7.2〜7.8(4H,m) 8.01(1H,プロ一 ド s)
。 エリ ス口 -2- C4-(2- フロイルォキシメ チル） -3,5-ジォキソ ピぺ ラジン -1-ィル〕 -3-(3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） ブタ ン 融点 ： 214 〜 217°C
赤外吸収ス，ベク トル（ r) cm-1 ： 1710. 1730 1750 (C-0) 核磁気共鳴スペク トル（CDC j? 3 ) δ ppm ：
1.07(6H,d, J-5Hz) 2.65(2H,m)
3.3 -3.7(8H,i) 6.00(2H,s)
6.50(lH,m) 7.19(lH.m)
7.58(lH>m) 7.88(1H, プロ一 ド s)
実施例 2 メ ソ -2, 3-ビス（4- メ トキシカルボニルォキシメ チル - 3 , 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） ブタ ン及びエリ ス口 -2-(4-メ トキシカルボニルォキシメ チル -3, 5-ジォキソ- ピぺラジン -1-ィノレ） -3- (3, 5- ジォキソ ピペラジン -1- ィル） ブタ ン
メ ソ -2, 3-ビス（3,5- ジォキソ ピペラジン -1-ィル） ブタ ン 150 mg(0.5mmol) に DMF 4 J?を加え 110。Cで 10分間加熱し、 次いでホル ムアルデヒ ドの 37%水溶液 0.21?を加え、 更に 140°Cで 1.5時間加 熱攪拌した。 反応混合物より減圧下溶媒を留去し、 残留物に DMF 5 K?及びピリ ジン 1 a?を加えて 0。Cに冷却した混合物にクロ口ギ酸メ チル 0.2 （2.6πιπιο1) を加え 0てで 1時間、 更に室温で 16時間攪拌 した後、 実施例 1 と同様に処理して標記化合物を得た。
。 メ ソ -2, 3-ビス（4- メ トキシカルボニルォキシメ チル -3, 5-ジォ キソ ピペラジン -1-ィル） ブタ ン
収量 ： 34mg (収率 14%)
融点 ： 208 〜 210。C
赤外吸収スペク トル（ r) cm—1 ： 1700, 1750 (C-0)
核磁気共鳴スぺク トル （DMS0-d6 ) δ ppm ：
Q.90(6H.d,J-4Hz) 2.81(2H.m)
3.45(4H.d, J-17Hz) 3.57(4H.d, J-17Hz)
3.72(6H,s) 5.66(4H.s)
。 エリ ス口 -2- (4- メ トキシカルボニルォキシメ チル -3 , 5-ジォキ ソ ピペラジン -1-ィル） -3-(3,5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） プ夕ン
収量 ： 5 g (収率 26%)
融点 ： 213 〜 215°C
赤外吸収スペク トル（ r) cm—1 ： 1705, 1755 (C-0)
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO-c ) δ ppm ： 0.90(6H.d, J-4Hz) 2.80(2H.m) 、
3.2 〜3.6(8H,ni〉 3.71(3H,s)
5.66(2H,s) 11.04(1H. ブロー ド s) " 実施例 2と同様にして相当する出発原料から下記化合物を製造し
た。
。 メ ソ -2,3-ビス（4-130- ブ トキシカルボニルォキシメ チル -3,5- ジォキソ ピペラジン - 1-ィル） ブタ ン
融点 ： 137〜 141。C
赤外吸収スぺク トル（ r) cm"1 ： 1710. 1755 (00)
核磁気共鳴スペク トル（CDC J? 3 ) δ ρρϋΐ ：
0.94(12H.d, J-7Hz) 1.05 (6H. d , J-6Hz)
1.97(2H.m) 2.61(2H.m)
3.41(4H.d, J-16Hz) 3.52 (4H. d, J-16Hz)
3.94(4H,d, J-7Hz) 5.81(4H,s)
。 メ ソ -2 , 3-ビス （ 4-ベンジルォキシカルボニルォキシメ チル -3 ,
5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル：） ブタ ン
融点 ： U3〜 145 C
赤外吸収スペク トル（KBr) cm-1 ： 1700, 1755 (C-0)
核磁気共鳴スぺク トル （DMS0-d6 ) δ ppm ：
0.88(6H,d, J-3Hz) 2.79(2H,m) '
3.45(4H,d, J-14Hz) 3.55 (4H, d , J-HHz) ,
5.16(4H,s) 5.68(4H,s)
7.37(10H,s)
。 メ ソ -2 , 3-ビス 〔 4- (4- ニ ト ロべンジルォキシカルボニルォキシ メ チル）-3, 5-ジォキソ ピペラ ジン -卜ィル〕 ブタ ン
融点 ： 15了〜 182°C
赤外吸収スペク トル（KBr) cm—1 ： 1700, 1760 (C-0)
核磁気共鳴スペク トル（CDC J? 3 ) δ ρριπ ：
1.04(6H.d, J-6Hz) 2.60(2H,m)
3.41(4H,d, J-17Hz) 3.52 (4H , d , J-17Hz)
5.27(4H,s) 5.85(4H.s)
7.53(4H.d, J-9Hz) 8.23 (4H . d , J-9Hz) エリ ス口 -2- (4-iso- ブ トキシカルボニルォキシメ チル -3, 5-ジ ォキソ ピペラジン -1-ィル） -3- (3, 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィ ル） ブ夕 ン
融点 ： 185 〜 190。C
赤外吸収スぺク トル（KBr) cm-' ： 1705. 1740 (C-0)
核磁気共鳴スペク トル（CDC J? 3 ) δ ppm ：
0.94(6H.d, J-7Hz) 1.05(6H.d. J-6Hz) 1.97(lH.m) 2.64(2H,m)
3.2 〜3.6(8H,m) 3.94 (4H . d , J-7Hz) 5.81(2H,s) 8.33(1H, ブロー ド s)
エリ ス口 -2- (4- ベンジルォキシカルボニルォキシメ チル -3 , 5- ジォキソ ピペラジン -1-ィル） -3-(3,5-ジォキソ ピペラジン -卜 ィル） ブタ ン
融点 ： 164 〜 168。C
赤外吸収スペク トル（KBr) cm"1 ： 1700. 1740 (C-0)
核磁気共鳴スぺク トル （DMS0-d6 ) 5 pm ： 0.89(6H,d, J-3Hz) 2.76(2H,DI)
3.1 〜3.5(8H,m) 5.16(2H,s) " 5.68(2H.s) 7.38(5H.s) *
11.02(111，プロ一ド s)
。 エリ ス口 -2- C4-(4- ニ ト ロべンジルォキシカルボニルォキシメ
チル） -3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル〕 -3-(3,5-ジォキソ ピ
ペラジン -1—ィソレ） ブ夕 ン
融点 ： 168〜 172。C
赤外吸収スペク トル（KBr) cnr1 ： 1700, 1745 (C-0)
核磁気共鳴スペク トル（CDC 3 ) 0 PPD1 ：
1.05(6H,d, J-6Hz) 2.61(2H,m)
3.2 〜3.6(8H,Di) 5.27(2H,s)
5.85(2H,s) 7.54(2H,d, J-9Hz)
7.88(1H,ブロー ド s) 8.23(2H,d, J-9Hz)
実施例 3 メ ソ -2, 3-ビス 〔4-(2- ク ロロフヱ二ルァセ トキシメ チ
ル） -3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル〕 ブタ ン及びエリ スロ -2- C4-(2- ク ロ口フエ二ルァセ トキシメ チル） -3,
5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル〕 -3- (3,5-ジォキソ ピぺ ラジン -1ーィノレ） ブ夕ン
メ ソ -2, 3-ビス（3,5- ジォキソ ピペラジン -1-ィル） ブタ ン 150 * mg(0.5nimol) に DMF 41?を加え 110°Cで 10分間加熱し、 次いでホル
ムアルデヒ ドの 37%水溶液 0.21?を加え、 更に U0°Cで 1.5時間加
熱攪拌した。 反応混合物より '减圧下溶媒を留去し、 残留物をジクロ
ロメ タ ン に溶解した。 2-ク ロロフヱニル酢酸 340mg(2minol)、 ョ ゥ化メ チル 0.5^ (Smmol) 及び N, N-カルボニルジイ ミ ダゾ一ル 320 Dig(2mniol) をジクロロメ タ ン 20ΚΠこ溶解し室温で 1.5時間攪拌して、 これに上記残留物のジク口 πメ タ ン溶液を滴下し、 室温で 16時間攪 拌した後、 反応混合物より減圧下溶媒を留去して、 残留物をクロ口 ホルムで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 水の 順で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 抽出液より減 圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリ カゲルカラムクロマ トグ ラフィ 一 （S乍酸ェチル ： π-へキサン - 1:1 ) にて分離、 精製し標記 化合物を得た。
。 メ ソ -2, 3-ビス 〔4- (2- ク ロ口フエ二ルァセ トキシメ チル） -3,5- ジォキソ ピペラジン -1-ィル〕 ブタ ン
収量 ： 6Qing (収率 17%)
融点 ： 178 〜 182°C
赤外吸収スぺク トル（KBr) cm"1 ： 1705, 1755 (C-0)
核磁気共鳴スペク トル（CDC 3 ) δ ρριπ ：
1.03(6H,d. J-5Hz) 2.62(2H,m)
3.41(4H,d, J-17Hz) 3.53 (4H , d , J-17Hz)
3.77(4H,s ) 5.83(4H.s)
7.1 〜了.5 (8H,i)
。 エリ ス口 -2- C4-(2- ク ロロフェニルァセ トキシメ チル） -3, 5 -ジ ォキソ ピペラ ジン -： L-ィル〕 -3-(3,5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） ブタ ン
収量 ： 45mg (収率 18%)
融点 ： 176 〜 179て 赤外吸収スペク トル（Or) cm"1 ： 1700, 1735 (C-0)
核磁気共鳴スペク トル（CDC J? 3 ) δ ppm ：
l.Q4(6H,d, J-6Hz) 2.60(2Η,ιπ)
3.2 〜 3.6(8H,m) 3.77(2H,s)
5.83(2H.s) 7.1〜7.5(4H,ni)
7.92(iH,プロ一 ド s)
実施例 3と同様にして相当する出発原料から下記化合物を製造し メ ソ -2 , 3-ビス 〔 4-(2 , 4- ジク ロロフエノキシァセ トキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ〕 プ夕 ン
.融点 ： 185〜 188°C
赤外吸収スぺク トル（Or) cm"1 ： 1700, 1740, 1770 (C-0) 核磁気共鳴スペク トル（CDC J? 3 ) δ ppm ：
1.04(6H,d, J-6Hz) 2.66(2H.m)
3.43(4H,d, J-17Hz) 3.54(4H,d. J-17Hz)
4.69(4H.s) 5.88(4H,s)
6.78(2H,d, J-9Hz) 7.17(2H.dd, J- 9Hz♦ 2Hz)
7.37(2H,d, J-2Hz)
メ ソ -2, 3-ビス 〔4-(3- ク ロ口 シンナモイルォキシメチル） -3.5- ジォキソ ピペラジン -1-ィル〕 ブタ ン
融点 ： 168〜 171°C
赤外吸収スぺク トル（Or) cor1 ： 1705, 1740 (C-0)
核磁気共鳴スぺク トル （DMS0-d6 ) <5 ppm ：
0.94(6H,d, J-4Hz) 2.84(2H.m) 3.48(4H.d, J-18Hz) 3.60 (4H , d , J-i8Hz)
5.77(4H.s) 6.74(2H,d, J-16HZ")
7. 〜 ·7.9(10Η.ιη)
メ ソ -2，3-ビス [4- 〔（R)-2-N-tert- ブ トキシカルボニルァ ミ ノ -2 -フヱニルァセ トキシメ チル〕 -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン 一 1- ィル] ブタ ン
融点 ： 97〜 102°C
赤外吸収スぺク トル（ r) cm-1 ： 1700, 1750 (00)
核磁気共鳴スペク トル（CDC J? 3 ) δ ppm ：
0.97(6H,d. J-6Hz) 1.42(18H,s)
2.54(2H,m) 3.33(4H,d,J-17Hz)
3.43(4H,d, J-17Hz) 5.31(2H,d, J-5Hz) 5.48(2H.d, J-5Hz) 5.83(4H.s)
7.32(10H,s)
メ ソ -2, 3-ビス（4- β -カルボキシプロ ピオ二ルォキシメ チル - 3 , 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） プ夕 ン
融点 ： 169〜 173て
赤外吸収スぺク トル（KBr) cm"1 ： 1700, 1740 (C-0)
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO-ds ) δ ppm ：
0.90(6H,d小 4Hz) 2 , 4〜 2.6 (8H , m) 3.46(4H,d. J-ΠΗζ) 3.57 (4H , d , J-i7Hz)
5.62(4H,s) 12.25(2H. ブロー ド s)
エリ ス口 -2- 〔 4- (2 , 4- ジク ロロフエノ キシァセ トキシメ チル） - 3 , 5-ジォキソ ピペラジ ン -1-ィル〕 -3- (3 , 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ） ブタ ン
融点 ： 181 〜 i84。C ·
赤外吸収スぺク トル（KBr) cm-1 ： 1700. 1735. 1750 (C-0) 核磁気共鳴スペク トル（CDC J? 3 ) o ppm ：
1.06(6H,d, J-5Hz) 2.65(2H.m)
3.2 〜 3.6(8H,m) 4.69(2H.s)
5.88(2H.s) 6.78(lH.d, J-9Hz)
7.17(lH.dd, J-9Hz · 2Hz)
7.38(lH.d. J-2Hz) 7.85(1H, ブロー ド s) エリ ス口 -2- C4-(3- ク ロ口シンナモイルォキシメ チル） -3, 5-ジ ォキソ ピペラジン -1-ィノレ〕 -3- (3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィ ル） プタ ン
融点 ： 164 〜 168。C
赤外吸収スぺク トル（KBr) cm"1 ： 1700, 1720, 1745 (C-0) 核磁気共鳴スぺク トル （DMSO-ds ) 5 ppm ：
0.9i(6H.d, J-4Hz) 2.80(2H.m)
3.2 〜 3.7(8H,m) 5.77(2H,s)
6.74(lH,d, J-16Hz) 7.4〜 7.9(5H,ni) 11.07 (1H,プロ一 ド s)
エリ ス口- 2-[4- 〔（R)-N-tert- プ トキシカルボニルァ ミ ノ -2-フ ェニルァセ トキシメ チル〕 -3 , 5 -ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ]一 3- (3， 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） ブタ ン
融点 ： 109 〜 114
赤外吸収スぺク トル（KBr) cm"1 ： 1700, 1750 (C-0) 核磁気共鳴スペク トル（CDC f 3 ) 0 ppm ：
0.98(6H,d, J-6Hz) 1.42(9H.s)
2.57(2H,m) 3.2〜 3.5(8H,ra)
5.32(iH.d, J-5Hz) 5.54 (1H . d . J-5Hz) 5.83(2H,s) 7.32(10H,s)
8.46(1H，ブロー ド s)
。 エリ ス口- 2-(4-/S― カルボキシプロ ピオニルォキシメ チル -3,5- ジすキソ ピペラジン -1-ィル） -3- (3 , 5- ジォキソ ピペラジン - 1-ィル） ブタ ン
融点 ： U4〜 U7°C
赤外吸収スペク トル（KBr〉 cm-' ： 1700, 1730 (C-0)
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO-ds ) d ppm ：
0.89(6H,d, J-4Hz) 2.4〜 2.6 (4H . m)
2.77(2H, DI) 3.1〜3.8(8H,m)
5.62(2H.s) 11.06(1H> ブロー，ド s)
12.25 (1H,ブロー F's)
実施例 4 メ ソ -2, 3-ビス [4- 〔（R)-2-ァ ミ ノ -2-フヱニルァセ ト .
キシメ チル〕 -3 , 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル] ブ夕 ン ♦ ト リ フルォ σ g乍酸塩
ト リ フルォロ酢酸 1 (13mmol)中にメ ソ -2, 3-ビス [4- C (R)-2- N-tert- ブ トキシカルボニルァ ミ ノ -2-フェニルァセ トキシメ チル〕 -3,5-ジォキソ ビペラジン -1-ィル] ブタ ン 70ng(lninioU を加え 0 てで 4時間搔拌した。 反応混合物より減圧下溶媒を留去した後、 乾 燥エーテルを加え、 析出した結晶を i戸取し、 減圧下乾燥して標記化
—― 新た な 羝 ' 合物 5iflig (収率 71%) を得た。
融点 ： 126 〜 131
赤外吸収スぺク トル（KBr〉 cm-1 ： 1700, 1750 (00)
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO-ds ) δ ppm ：
0.78(6H.d, J-2Hz) 2.71(2H,m)
3.3 〜 3.6(8H.m) 5.33(2H,s)
5.7 〜 5.9(4H,m) 7.43(10H,s)
8.93(6H,ブロー ド s)
実施例 5 メ ソ -2 , 3-ビス（4- ァセ トキシメ チル -3， 5 -ジォキソ ピ ペラジン -1-ィノレ） ブタ ン及びエリ ス口- 2-(4-ァセ トキ シメ チル -3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） -3-(3,5- ジォキソピペラジン -1-ィル） ブタン
メ ソ -2 , 3-ビス（3 , 5- ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ） ブタ ン 200 Dig(0.7mmol) に DMF 4 »ίを加え U0°Cで 10分間加熱し、 次いでホル ムアルデヒ ドの 37%水溶液 0.2¾？を加え、 更に U0°Cで 1.5時間加 熱攪拌した。 反応混合物より減圧下溶媒を留去し、 残留物に DMF 4 1?及びピリ ジン 1 ^を加えて - 10。Cに冷却した混合物にァセチルク ロ リ ド 0.13¾？ (2.0mmol) を徐々に加え、 一 10°Cで 1時間、 更に 0 °C で 3時間攪拌した後、 反応混合物より減圧下溶媒を留去し、 残留物 をクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を希塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 水の順で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで脱水し た。 抽出液より '减圧下溶^を留去して得られた残留物をシリ力ゲル カラムク ロマ トグラフィ ー （f^酸ェチル ： n-へキサン - 1： 1 ) にて 分離、 精製し標記化合物を得た。 。 メ ソ - 2 , 3-ビス（4- ァセ トキシメ チル - 3 , 5-ジォキソ ピペラ ジ ン -1-ィノレ） プ夕 ン
収量 ： 92mg (収率 32%)
融点 ： 222 〜 225°C
。 エリス口- 2- (4-ァセ トキシメチル -3,5-ジォキソピペラジン -1- ィル） -3-(3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ） ブタ ン
収量 ： 20mg (収率 8 %)
融点 ： 182〜 188。C
実施例 6 メ ソ -2, 3-ビス 〔4- (3- トルオイルォキシメ チル〉-3,5- ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ〕 プタ ン及びエリ ス口- 2 - C4-(3- トルオイルォキシメ チル） -3, 5-ジォキソ ピペラ ジン -1 -ィル〕 -3- (3, 5-ジォキソ ピペラジン -1-ィル） プ夕 ン
メ ソ -2, 3-ビス（3,5- ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル） ブタ ン 200 Dig(0.7mniol) に DMF 41?を加え 110。Cで 10分間加熱し、 次いでホル ムアルデヒ ドの 37%水溶液 0.2 ^を加え、 更に 140°Cで 1.5B 間加 熱攪拌した。 反応混合物より減圧下溶媒を留去し、 残留物に DMF 20 ^及びピリ ジン 1 を加えて一 10°Cに冷却した混合物に 3-トルオイ ルクロ リ ド 150ing (i.Ommol) を徐々に加え— 10。Cで 5時間攪拌した 後、 反応混合物より減圧下溶媒を留去し、 残留物をク ロ口ホルムで 抽出した。 抽出液を希塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 水の 順で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 抽出液より減 圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ 一 （酢酸ェチル ： n-へキサン = 1:1 ) にて分離、 精製し標記 化合物を得た。
。 メ ソ -2, 3-ビス 〔4-(3- トルオイルォキシメ チル）-3,5-ジォキソ 一 ピぺラジン -1-ィノレ〕 ブタ ン " 収量 ： i9mg (収率 5 %)
融点 ： 167 〜 U2 C
。 エリ ス口- 2- C4-(3- トルオイルォキシメ チル）-3, 5-ジォキソ ピ
ペラジン -1—ィノレ〕 -3- (3,5-ジォキソ ピペラジン -1-ィノレ） ブ夕
ン
収量 ： 117oig (収率 40%)
融点 ： 188〜 192°C
産業上の利用可能性
以上述べた如く 、 本発明の化合物①は従来知られている ビス一ジ
ォキソピペラジン誘導体とは異なる構造を有する新規化合物であり、 幅広い抗腫瘍スぺク トルを有すると共に公知の抗腫瘍性ビス一ジォ
キソ ピペラジン （比較化合物 A ) より著しく強い抗腫瘍作用を有す
ることから、 抗腫瘍剤として極めて有用である。

Claims

求 の
式〈1)
0 0 0
: •(I)
R 3 の基を フニニル基 換のスチリ 又は 非置換のフ ヱノキシ基 基の保護基 換又は非置 を表わす。 ベンジル基 基、 低級ァ ァノ基より びスチリル 基、 低級ァ
Figure imgf000035_0001
ルコキシ基、 ニ トロ基、 アミ ノ基又はシァノ基より選 択される。
で示される ビスージォキソピペラジン誘導体又はその薬学的に許 谷 れる im 0
2. R 1 が低級アルキル基、 R2 が水素原子又は式.
0
II
- C H 2 - 0 - C - R 3 の基、 R3 が低級アルキル基、 フヱニル 基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基で置換されたフニニル基、 フ リル基、 スチリル基、 ハロゲン原子で核置換されたスチリル基
R 5
あるいは式一 （C H2 ) n - R4 、 - C H N 又は
- O R7 の基
式中、 R4 はカルボキシル基、 フエ二ル基、 ハロゲン原子で 置換されたフヱニル基、 フエソキシ基、 あるいはハロ ゲン原子で 1〜 2置換されたフエノキシ基を、
R 5 及び R6 は水素原子、 あるいはァセチル、 tert- ブ トキシカルボニル又はベンジルォキシカルボ二ルか ら選択されるア ミ ノ基の保護基を、 R 7 は低級アルキル基、 ベンジル基、 あるいはハロゲ ン原子又は二 卜口基で核置換されたベンジル基を、 nは 1又は 2の整数を表わす。
である請求の範囲第 1項記載の化合物。
3. R 1 がメチルである請求の範囲第 1項記載の化合物。
4. R 3 が低級アルキル基、 フヱニル基、 ハロゲン原子又は低級ァ ルキル基で置換されたフヱニル基、 フ リル基、 スチリル基、 ハ σ 新た な用紙 ゲン原子で核置換されたスチリル基、 ベンジル基、 ハロゲン原子 で核置換されたべンジル基、 フヱノキシメチル基、 ハロゲン原子 で 1 〜 2置換されたフエノキシメチル基、 低級アルコキシ基、 ベ ンジルォキシ基、 あるいはハロゲン原子又は二 トロ基で核置換さ れたべンジルォキシ基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
5 . R 1 がメチルであり、 R 3 が低級アルキル基、 フエニル基、 ハ σゲン原子又は低級アルキル基で置換されたフ -ニル基、 フリル 基、 スチリル基、 ハロゲン原子で核置換されたスチリル基、 ベン
- ジル基、 ハロゲン原子で核置換されたべンジル基、 フヱノキシメ チル基、 ハロゲン原子で 1 〜 2置換されたフヱノキシメチル基、 低級アルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 あるいはハロゲン原子又 はニ トロ基で核置換されたべンジルォキシ基である請求の範囲第
1項記載の化合物。
6. R 1 がメチルであり、 R 3 が低級アルキル基である請求の範囲 第 1項記載の化合物。 0
II
7. R 1 がメ チルであり、 R 2 が式— C H 2 - 0 - C - R 3 の基で あり、 R 3 がメチルである請求の範囲第 1項記載の化合物。
8 . R 1 がメチルであり、 R 3 がフエニル基、 あるいはハロゲン原 子又は低級アルキル基で置換されたフ ニル基である請求の範囲 第 1項記載の化合物。
9 . R 1 がメチルであり、 R 3 がフエニル基又は 3-ト リル基である 請求の範囲第 1項記載の化合物。
10 . R 1 がメチルであり、 R 2 が水素原子であり、 R 3 がフ リル基 で..ある請求の範囲第 1項記載の化合物。 新たな用紙
11. R i がメチルであり、 R3 がベンジル基又はハロゲン原子で核
置換されたべンジル基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
12. R 1 がメチルであり、 R3 がベンジル基又は 2-クロ口べンジル * 基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
13. R 1 がメチルであり、 R 3 がフエノキシメチル基又はハロゲン
原子で 1〜 2置換されたフエノキシメチル基である請求の範囲第
1項記載の化合物。
14. R 1 がメチルであり、 R2 が水素原子であり、 R3 が 2, 4-ジク
口 πフ ノキシメチル基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
15. R 1 がメチルであり、 R3 が低級アルコキシ基である請求の範
囲第 1項記載の化合物。
16. R 1 がメチルであり、 R 3 がメ トキシ又は iso-プトキシである
請求の範囲第 1項記載の化合物。
17. R 1 がメチルであり、 R3 がべンジルォキシ基、 あるいはハロ
ゲシ原子又は二 卜口基で核置換されたべンジルォキシ基である請
求の範囲第 1項記載の化合物。
18. R 1 がメチルであり、 R 3 がベンジルォキシ基又は 4-ニ ト ロべ ンジルォキシ基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
19. メ ソ体又はェリスロ体である請求の範囲第 1 〜 18項記載の化合
物。 1
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