WO1987003479A2 - Medicament for use against circulatory disorders - Google Patents

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WO1987003479A2
WO1987003479A2 PCT/EP1986/000695 EP8600695W WO8703479A2 WO 1987003479 A2 WO1987003479 A2 WO 1987003479A2 EP 8600695 W EP8600695 W EP 8600695W WO 8703479 A2 WO8703479 A2 WO 8703479A2
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potassium
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Elfriede Leniger-Follert
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Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissensc
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins

Definitions

  • the invention relates to a medicament for combating circulatory disorders.
  • Circulatory disorders are caused by various causes. You can, for example, purely mechanically by z. B. thrombus or embolus or by a vascular stenosis in changes in the vascular wall or by cardiovascular-related drop in blood pressure below a critical lower perfusion pressure. Furthermore, disorders of the blood composition can lead to circulatory disorders. The blood circulation in an organ or in the whole organism can only be reduced or completely abolished compared to the normal state. As a result of the circulatory disorder, there is a lack of oxygen and a lack of substrate, a reduced removal of the metabolic end products and damage to the cell membranes in the affected organ or in the entire organism.
  • the K concentration can rise up to a maximum of 100 mmol per liter and lead to a complete occlusion of the arterial blood vessels.
  • An increase in the extracellular K concentration, which has a narrowing effect on the vessels, can also take place by releasing potassium ions from erythrocytes after bleeding into the tissue, for example after subarachnoid hemorrhage in the case of aneurysms of the brain arteries.
  • Cerebral and coronary circulatory disorders are common in the population. There is therefore a need to provide a drug for the treatment of these diseases.
  • the aim of the invention was therefore to provide a medicament which is suitable for the treatment of circulatory disorders, in particular in the cerebral and coronary area.
  • a medicament for combating circulatory disorders which is characterized in that it contains at least one substance which intercepts potassium ions at physiological pH values, optionally together with conventional physiological additives, solvents and / or diluents contains.
  • the medicament contains a substance that intercepts potassium ions.
  • This active ingredient exhibits the K-ion trapping properties at both normal and pathophysiological pH values.
  • a compound is used which can selectively complex potassium ions, whereby Na, Ca and Mg are not complexed.
  • the compound should preferably be water-soluble since it is supplied to the blood. It should also not be too fat-soluble so that it cannot penetrate the cell membrane. Of course, this substance must not be toxic to humans. Furthermore, it must not be mutagenic or teratogenic.
  • the substance trapping potassium ions is preferably used together with conventional physiological additives, solvents and / or diluents. These means are known to the person skilled in the art.
  • R_. , R 2 and R ⁇ independently of one another denote an alkyl group with 1 to 4 C atoms and n, p and q independently denote an integer from 1 to 5.
  • cryptates are excellently suitable for the selective complexation of potassium ions. They are water soluble and non-toxic. Compounds in which R 1 , R 2 and R 3 represent a C 2 alkyl group and n, p and q 2 are particularly preferably used.
  • Another preferred substance trapping potassium ions is a crown ether.
  • C atoms 1,2 and 7,8 can be part of a cyclohexyl or benzyl group.
  • crown ethers are also very well suited for selectively complexing potassium ions. Crown ethers in which the two rings are substituted with hydrophilic groups are preferably used.
  • Customary additives can also be added to the drug.
  • physiologically suitable buffer substances come into consideration. Tris buffer, bicarbonate or phosphate buffer are used in particular as buffer substances.
  • the drug is still a thrombolytic additive is added. This is particularly useful if the circulatory disorder to be treated due to a vascular blockage z. B. was triggered by a thrombus in an infarction.
  • Anti-dehydrating agents can also be added to the drug.
  • the medicament according to the invention is suitable for treating all types of circulatory disorders. It can be used to treat circulatory disorders in all organs and in the whole organism.
  • the agent is suitable for generalized and local circulatory disorders. It is particularly preferably used in the treatment of cerebral and coronary circulatory disorders. A preferred application is also the treatment of cerebral circulatory disorders in the newborn infant.
  • the agent can be applied systemically. Due to its good water solubility, the agent can be administered in the form of injections and infusions. The injection is preferably carried out intra-arterially. However, it is also possible to administer the agent intravenously. As an infusion, the drug is preferably contained in a rheologically effective infusion for hemodilution of the blood. In addition, the agent can also be administered orally in the form of drops or tablets. In a further preferred embodiment, the agent is used to treat circulatory disorders in individual organs injected directly into the affected organ. For example, in the case of a cerebral infarction, the agent is injected directly into a cerebral artery, and in the case of a heart attack, the agent is injected directly into the heart. In particular if the heart is affected, it is also preferred to place a catheter and to introduce the agent through this catheter.
  • the agent can also be applied locally from the outside to the affected organ. So z. B. after bleeding in the area of the pial brain arteries, the agent is applied to the brain through a borehole or during the neurosurgical operation in order to eliminate the localized or generalized spasms due to the K release after bleeding.
  • the dose of the drug depends on the type and location of the circulatory disorder.
  • the agent can be dosed precisely depending on the potassium concentration at the site of the circulatory disorder.
  • the drug is preferably used in a concentration such that the potassium ion concentration is set in a range from 3 to 20 mmol, particularly preferably 3 to 10 mmol.
  • Circulatory disorders and vascular occlusions can be treated with the medicament according to the invention.
  • the remedy the vascular constriction is removed and the ischemia is eliminated.
  • Example 1 The invention will be illustrated by examples: Example 1
  • K + activity of the cerebral cortex was measured with a K + sensitive valinomycin surface electrode on an anesthetized rat. The physiological parameters were in the normal range.
  • the K starting concentration on the brain cortex was 4.5 mmol / l and was constant.
  • About 100 ⁇ l of a 100 mmol KC1 solution were then dripped onto the entire exposed surface of the brain.
  • the K activity of the brain rose to 34 mmol / 1. Drop of 100 mmol (2.2.2) -
  • K value only increase to 5.6 mmol / 1.
  • a further addition of cryptate led to a decrease in the K + activity in the tissue to 4.4 mmol / l.
  • the K electrode was removed from the tissue and rinsed the surface of the brain several times with warm physiological NaCl L ⁇ sung and NaCl "aspirated. Then, the K electrode was set up again and a K value of 4.5 mmol / 1 was measured. Renewed application of 100 mmol KCl solution now led to an increase in K in the tissue to 20 mmol / l. By adding (2,2,2) cryptate, the K concentration dropped to 4.5 mmol / l within 2 1 /2 minutes.
  • the blood flow was registered continuously over approximately 10 minutes with normal physiological control parameters and a normal K value in the brain and steady state conditions. During this time the blood flow remained completely constant and was in the normal range. Then 30 ⁇ l of a 100 mmol KC1 solution was applied to the brain surface directly at the measuring point. The blood flow showed a two-phase course. At first it rose immediately and decreased again after about 10 seconds and fell well below the initial value. There was insufficient blood flow (ischemia). After a further 40 seconds, approximately 40 ⁇ l (2,2,2) cryptate was added to the brain tissue from the outside. The blood flow increased rapidly within a few seconds and was above the starting area after about 1 minute. " - Example 3
  • the effect of (2,2,2) cryptate on the K concentration was tested in an unbuffered and buffered solution.
  • the K + concentration in the solution was measured using a K-sensitive valinomycin.
  • the K ions were present as dissolved KCl in physiological (0.9%) NaCl.
  • physiological (0.9%) NaCl The pH of the solution was adjusted with concentrated NaOH.
  • the solutions (both the KCl starting solution and the cryptate solution were buffered to pH 7.0 with 0.1 M phosphate buffer (Na-HPO. + NaH-PO.).
  • the following mixtures were used as the starting solution: 4 ml of 50 mM KCl; 0.9% NaCl; 0.1 phosphate buffer pH 7.0 1 ml 250 mM (2.2.2) cryptate; 50 M KCl; 0.9% NaCl; 0.1 M phosphate buffer.

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Description

Arzneimittel zur Bekämpfung von -Durchblutungsstörungen
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Bekämpfung von Durchblutungsstörungen.
Durchblutungsstörungen werden durch verschiedene Ur¬ sachen hervorgerufen. Sie können beispielsweise rein mechanisch durch Gefäßverschluß z. B. Thrombus oder Embolus oder durch eine Gefäßstenose bei Gefäßwandver¬ änderungen oder durch herz- und kreislaufbedingten Blutdruckabfall unter einen kritischen unteren Perfu¬ sionsdruck verursacht sein. Weiterhin können Störungen der Blutzusammensetzung zu Durchblutungsstörungen führen. Die Durchblutung in einem Organ oder im Gesamt¬ organismus kann gegenüber dem Normalzustand nur vermin¬ dert oder völlig aufgehoben sein. Als Folge der Durch¬ blutungsstörung kommt es zu einem Sauerstoff- und Substratmangel, zu einem verminderten Abtransport der Stoffwechselendprodukte und zu einer Schädigung der Zellmembranen im betroffenen Organ oder im Gesamtorga¬ nismus.
Je nach dem Ausmaß der Durchblutungsverminderung führt dies zu schwerwiegenden Folgen in den betroffenen Be¬ reichen und daher zu ernsten Krankheitsbildern, die sogar zum Tode führen können.
Pathophysiologisch gesehen strömen bei einer Störung zuerst Calciumionen aus dem Extrazellulärraum in die Zelle ein und Kaliumionen strömen im Gegenzug aus den Zellen in den Extrazellulärraum. Weiterhin entsteht durch vermehrte Laktatbildung eine intra- und extra¬ zelluläre Azidose. Der Anstieg der Kaliumkonzentration im Extrazellulärraum bewirkt zunächst im Bereich von 3 bis 20 mmol Pro Liter eine Erweiterung der arteriellen Blutgefäße durch eine Hyperpolarisation der glatten Gefäßmuskelzellmembran. Oberhalb von 20 mmol pro Liter führt eine weitere Zunahme der K -Konzentration im Extrazellulärraum zu einer Verengung der Blutgefäße, hervorgerufen durch eine K -Depolarisation der glatten Gefäßmuskelzellmembran. Die K -Konzentration kann maxi¬ mal bis zu 100 mmol pro Liter ansteigen und zu einem völligen Verschluß der arteriellen Blutgefäße führen. Ein Anstieg der extrazellulären K -Konzentration, die verengend auf die Gefäße wirkt, kann auch durch Frei¬ setzung von Kaliumionen aus Erythrozyten nach einer Blutung ins Gewebe erfolgen, beispielsweise nach einer Subarachnoidalblutung bei Aneurysmen der Gehirnarterien.
Die Verengung der Gefäße durch die erhöhte Kaliumkόn- zentration im Extrazellulärraum hat für die betroffenen Organe oder Gewebe sehr schwerwiegende Folgen. Sie ist die eigentliche Ursache dafür, daß nach einer primären Störung die Durchblutung nicht mehr in Gang gesetzt werden kann. Dies führt dann zu einem endgültigen Untergang von Zellen und Gewebsteilen, so daß daraus besonders im zerebralen und koronaren Bereich Krank¬ heitsbilder entstehen, die sogar zum Tode führen können.
Zerebrale und coronare Durchblutungsstörungen sind in der Bevölkerung weit verbreitet. Es besteht daher ein Bedürfnis, zur Behandlung dieser Erkrankungen ein Arz¬ neimittel zur Verfügung zu stellen. Ziel der Erfindung war es daher, ein Arzneimittel be¬ reitzustellen, das zur Behandlung von Durchblutungs¬ störungen, insbesondere im zerebralen und coronaren Bereich geeignet ist.
Dieses Ziel wird erreicht durch ein Arzneimittel zur Bekämpfung von Durchblutungsstörungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff wenigstens eine Kaliumionen bei physiologischen pH-Werten abfan¬ gende Substanz, gegebenenfalls zusammen mit üblichen physiologischen Zusatz-, Lδsungs- und/oder Verdünnungs¬ mitteln enthält.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß es gelingt, Durchblutungsstörungen zu behandeln mit einem Mittel, das Kaliumionen im extracellulären Bereich abfangen kann. Mit Hilfe dieses neuen Arzneimittels wird die Verengung der arteriellen Blutgefäße in den Organen, die durch eine K -Konzentrationserhöhung zwischen 20 und 100 mmol bedingt ist, aufgehoben und die Gefäße werden erweitert, so daß Blut wieder fließen kann.
Das Arzneimittel enthält zur Bekämpfung von Durchblu¬ tungsstörungen eine Kaliumionen abfangende Substanz. Dieser Wirkstoff weist sowohl bei normalen als auch bei pathophysiologischen pH-Werten die K-Ionen abfangenden Eigenschaften auf. Es wird dazu eine Verbindung verwen¬ det, die Kaliumionen selektiv komplexieren kann, wobei Na , Ca und Mg nicht komplexiert werden. Die Ver¬ bindung sollte vorzugsweise wasserlöslich sein, da sie dem Blut zugeführt wird. Sie sollte auch nicht zu stark fettlöslich sein, damit sie nicht durch die Zellmembran eindringen kann. Selbstverständlich darf diese Substanz nicht toxisch für den Menschen sein. Darüberhinaus darf sie auch nicht mutagen oder teratogen sein. Bevorzugt wird die Kaliumionen abfangende Substanz zu¬ sammen mit üblichen physiologischen Zusatz-, Lösungs¬ und/oder Verdünnungsmitteln eingesetzt. Diese Mittel sind dem Fachmann bekannt.
Als Kaliumionen abfangende Substanz wird bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel:
Figure imgf000006_0001
worin R_. , R2 und R^ unabhängig voneinander eine Alkyl- gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten und n, p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 be¬ deuten.
Diese als Kryptate bezeichneten Verbindungen sind aus¬ gezeichnet zur selektiven Komplexierung von Kaliumionen geeignet. Sie sind wasserlöslich und nicht toxisch. Besonders bevorzugt werden Verbindungen verwendet, bei denen R» , R2 und R3 eine C2-Alkylgruppe bedeuten und n, p und q 2 bedeuten.
Bevorzugt ist es, die Kryptate durch Einführen hydro¬ philer Substituenten noch wasserlöslicher zu machen.
Vorteil dieser bevorzugt angewendeten Verbindung ist es, daß bei der Komplexierung von Kalium der pH-Wert etwas erhöht wird. Bei der durch die Durchblutungsstö¬ rung verursachten Mangelversorgung tritt eine Verschie¬ bung des pH's in den sauren Bereich auf. Daher ist es besonders vorteilhaft, daß durch das erfindungsgemäße Mittel diese azidotische Verschiebung, die zum Absterben der Zellen führen kann, verhindert wird.
Eine weitere bevorzugte Kaliumionen abfangende Substanz ist ein Kronenether. Bevorzugt wird als Kronenether eine Verbindung der allgemeinen Formel:
Figure imgf000007_0001
worin die C-Atome 1,2 und 7,8 Teil einer Cyclohexyl- oder Benzylgruppe sein können.
Die als Kronenether bezeichneten Verbindungen sind ebenfalls sehr gut dazu geeignet, Kaliumionen selektiv zu komplexieren. Bevorzugt werden Kronenether verwendet, bei denen die beiden Ringe mit hydrophilen Gruppen substituiert sind. Besonders bevorzugt wird die als Zl87-Krone-6 bezeichnete Verbindung verwendet, die keine Ringe zeigt.
Dem Arzneimittel können weiterhin noch übliche Zusatz¬ stoffe zugesetzt werden. Insbesondere kommen dabei physiologisch geeignete Puffersubstanzen in Betracht. Als Puffersubstanzen werden insbesondere Trispuffer, Bicarbonat oder Phosphatpuffer verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform wird dem Arzneimittel noch ein thrombolytischer Zusatzstoff zugesetzt. Dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn die zu behandelnde Durchblutungsstörung durch eine Gefäßverstopfung z. B. bei einem Infarkt durch einen Thrombus ausgelöst wurde. Ferner können dem Arzneimittel noch antiöde atöse Mittel zugesetzt werden.
Insbesondere bei coronaren Durchblutungsstörungen ist es weiterhin bevorzugt, dem Arzneimittel noch eine Verbindung zuzusetzen, die als Calciumantagonist wirkt.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Be¬ handlung aller Arten von Durchblutungsstörungen. Es können damit Durchblutungsstörungen aller Organe und im Gesamtorganismus behandelt werden. Das Mittel ist ge¬ eignet für generalisierte und lokale Durchblutungsstö¬ rungen. Besonders bevorzugt wird es bei der Behandlung cerebraler und koronarer Durchblutungsstörungen ange¬ wandt. Eine bevorzugte Anwendung ist auch die Behand¬ lung cerebraler Durchblutungsstörungen beim neugebore¬ nen Säugling.
Die Applikation des Mittels kann systemisch erfolgen. Aufgrund seiner guten Wasserlöslichkeit kann das Mittel in Form von Injektionen und Infusionen verabreicht werden. Bevorzugt erfolgt dabei die Injektion intra¬ arteriell. Es ist jedoch auch möglich, das Mittel intravenös zu verabreichen. Als Xnfusion ist das Arzneimittel bevorzugt in einer rheologisch wirksamen Infusion zur Hamodilution des Blutes enthalten. Darüber- hinaus kann das Mittel auch in Form von Tropfen oder Tabletten oral verabreicht werden. In einer weiteren bevorzugten A sführungsform wird zur Behandlung von Durchblutungsstörungen einzelner Organe das Mittel direkt in das betroffene Organ injiziert. So wird beispielsweise bei einem Hirninfarkt das Mittel direkt in eine Hirnarterie eingespritzt und bei einem Herzin¬ farkt das Mittel direkt ins Herz injiziert. Insbeson¬ dere wenn das Herz betroffen ist, ist es auch bevor¬ zugt, einen Katheter zu legen und das Mittel über diesen Katheter einzuführen.
Weiterhin kann das Mittel auch direkt lokal von außen an das betroffene Organ appliziert werden. So kann z. B. nach einer Blutung im Bereich der pialen Gehirn¬ arterien das Mittel durch ein Bohrloch oder während der neurochirurgischen Operation auf das Gehirn aufgebracht werden, um die lokalisierten oder generalisierten Spasmen durch die K -Freisetzung nach einer Blutung aufzuheben.
Die Dosis des Arzneimittels richtet sich nach Art und Lage der Durchblutungsstörung. Das Mittel kann abhängig von der am Ort der Durchblutungsstörung vorliegenden Kaliumkonzentration genau dosiert werden. Bevorzugt wird das Arzneimittel in einer solchen Konzentration eingesetzt, daß die Kaliumionenkonzentration auf einen Bereich von 3 bis 20 mmol, besonders bevorzugt 3 bis 10 mmol eingestellt wird.
Mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel können Durchblu¬ tungsstörungen und Gefäßverschlüsse behandelt werden. Mit dem Mittel wird die Gefäßkonstriktion aufgehoben und die Ischämie beseitigt. Damit ist es überraschen¬ derweise möglich, Schäden, die durch die Ischämie auf¬ treten, zu verhindern oder zumindest zu vermindern.
Die Erfindung soll noch durch Beispiele erläutert werden: B e i s p i e l 1
Es wurde die Wirkung von (2,2,2)-Kryptat auf die K -
Konzentration im Gehirn der Ratte untersucht. Die
K +-Aktivität der Gehirnrinde wurde mit einer K+ sensi¬ tiven Valinomycin Oberflächen-Elektrode an einer narko¬ tisierten Ratte gemessen. Die physiologischen Parameter befanden sich im Normalbereich. Die K -Ausgangskonzen¬ tration auf dem Gehirncortex betrug 4,5 mmol/1 und war konstant. Es wurden dann ca. 100 μl einer 100 mmol KC1- Lösung auf die gesamte freigelegte Oberfläche des Gehirns aufgetropft. Die K -Aktivität des Gehirns stieg auf 34 mmol/1 an. Auftropfen von 100 mmol (2,2,2)-
Kryptat gelöst in physiologischer Kochsalzlösung ließ
_ die K -Aktivität sofort abfallen. Nach ca. 2 Minuten war das gesamte aufgebrachte Kalium weggebunden und der
K -Ausgangswert von 4,5 mmol/1 wieder erreicht.
Nach 4 1/2 Minuten betrug der K -Wert 4,2 mmol. Erneute lokale Zufuhr von KC1 von außen auf die Gehirnrinde in der gleichen Menge und Konzentration wie zuvor ließ den
K -Wert nur noch auf 5,6 mmol/1 ansteigen. Erneute Zugabe von Kryptat führte zu einem Abfall der K +-Aktivi¬ tät im Gewebe auf 4,4 mmol/1.
Die K -Elektrode wurde vom Gewebe abgenommen und die Oberfläche des Gehirns mit warmer physiologischer NaCl- Lδsung mehrfach gespült und NaCl" abgesaugt. Dann wurde die K -Elektrode wieder aufgesetzt und ein K -Wert von 4,5 mmol/1 gemessen. Erneute Applikation von 100 mmol KCl-Lδsung führte jetzt zu einem K -Anstieg im Gewebe auf 20 mmol/1. Durch Zugabe von (2,2,2)-Kryptat fiel die K -Konzentration auf 4,5 mmol/1 ab innerhalb von 2 1/2 Minuten. B e i s p i e l 2
Es wurde die Wirkung von (2,2,2)-Kryptat auf die Gehirn¬ durchblutung der narkotisierten Ratte untersucht. Die Veränderungen der Gehirndurchblutung im Mikrozirkula- tionsbereich wurden mittels der lokalen Wasserstoff- clearance kontinuierlich und qualitativ gemessen nach dem Verfahren von Stosseck und Lübbers, modifiziert nach Leniger-Follert und Lübbers, mit einem H2/pH2 Oberflächenelement nach Leniger-Follert und Lübbers bzw. Bathelt und Leniger-Follert.
Zunächst wurde die Durchblutung bei normalen physiolo¬ gischen Kontrollparametern und einem normalen K -Wert im Gehirn und steady State Bedingungen kontinuierlich über ca. 10 Minuten registriert. Während dieser Zeit blieb die Durchblutung völlig konstant und befand sich im Normalbereich. Dann wurde auf die Gehirnoberfläche unmittelbar an der Meßstelle 30 μl einer 100 mmol KC1- Lösung aufgebracht. Die Durchblutung zeigte einen zwei- phasigen Verlauf. Zunächst stieg sie sofort an und nahm nach ca. 10 Sekunden wieder ab und fiel weit unter den Ausgangswert. Es trat eine Mangeldurchblutung auf (Ischämie) . Nach weiteren 40 Sekunden wurde dem Gehirn¬ gewebe von außen ca. 40 μl (2,2,2)-Kryptat zugeführt. Die Durchblutung nahm sofort innerhalb von wenigen Sekunden stark zu und befand sich nach ca. 1 Minute oberhalb des Ausgangsbereiches. " - B e i s p i e l 3
Es wurde die Wirkung von (2,2,2)-Kryptat auf die K -Kon¬ zentration in einer ungepufferten und gepufferten Lösung getestet. Die Messung der K +-Konzentration in der Lösung erfolgte mit einer K -sensitiven Valinomycin-
Oberflächenelektrode.
a) Die Wirkung von (2,2,2)-Kryptat auf die Kaliumak¬ tivität bzw. Kaliumkonzentration wurde im ungepuf¬ ferten System bei unterschiedlichem Ausgangs-pH untersucht.
Die K -Ionen lagen als gelöstes KCl in physiologischer (0,9%) NaCl vor. Der pH-Wert der Lösung wurde mit kon¬ zentriertem NaOH eingestellt. Als Ausgangslösung wurden
4 ml einer 100 mM KCl verwandt, gelöst in 0>9%iger NaCl. Dieser Lösung wurde jeweils 1 ml 500 mM (2,2,2)- Kryptat zugegeben, welches in 100 M KCl sowie 0,9%iger NaCl gelöst war, um einen Verdünnungseffekt auszu¬ schalten. Nach dem Zusammenfügen der Lösungen wurden
5 ml einer Lösung mit folgender Konzentration erhalten: 100 mM KCl, 100 mM (2,2,2)-Kryptat, 0,9%iger NaCl. Bei theoretischer 100%iger Komplexierung der Kaliumionen kann so das gesamte freie Kalium komplexiert werden.
Es wurden Lösungen mit folgenden pH-Werten verwendet: pH 7, 8, 10. Bei allen drei Lösungen" fand eine über 80%ige Komplexierung des Kalium statt. Jedoch lag nach Zugabe des Kryptates der pH-Wert im alkalischen Bereich bei pH 9. Lediglich bei der Ausgangslösung mit dem pH 10 veränderte sich der pH-Wert nur geringfügig (siehe Tabelle 1) . T a b e l l e
pH-Wert der K -Konz. der K -Konz. nach pH-Wert der Ausgangslsg. Ausgangslsg. Kryptatzugabe Mischung
10 100 π 19 9,8
8 100 πM 16 8,9
7 100 mM 16 8,9
Wie aus der Tabelle klar hervorgeht, fällt die Ausgangs¬ konzentration von 100 mM nach Zugabe einer äquivalenten Menge an Kryptat auf Werte unterhalb von 20 mM bei allen 3 pH-Stufen.
b) Wegen der oben beschriebenen pH-Verschiebung wurde ein zweiter Versuch gemacht, bei dem das System gepuffert und eine geringere Konzentration aus Ausgangssubstanzen verwendet wurde.
Die Lösungen (sowohl die KCl-Ausgangslösung, als auch die Kryptatlösung wurden mit 0,1 M Phosphatpuffer (Na-HPO. + NaH-PO.) auf den pH-Wert 7,0 gepuffert.
Als Ausgangslösung wurden folgende Mischungen verwandt: 4 ml 50 mM KCl; 0,9 % NaCl; 0,1 Phosphatpuffer pH 7,0 1 ml 250 mM (2,2,2)-Kryptat; 50 M KCl; 0,9 % NaCl; 0,1 M Phosphatpuffer.
Die Zugabe des Komplexierungsmittels führte zu einer Verringerung der K -Aktivität um über 50 %. Dabei trat nur eine geringe pH-Wert-Verschiebung in den alkali¬ schen Bereich auf. Der pH-Wert verschob sich um 0,4 Einheiten auf pH 7,4. T a b e l l e
+ + pH-Wert der K -Konz. der K -Konz. nach pH-Wert der
Ausgangslsg. Ausgangslsg. Kryptatzugabe Mischung
7,0 50 mM 22 7,4

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Arzneimittel zur Bekämpfung von Durchblutungsstö¬ rungen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als Wirkstoff mindestens eine Kaliumionen bei physio¬ logischen pH-Werten abfangende Substanz, gegebenen¬ falls zusammen mit üblichen physiologischen Zusatz-, Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als Kaliumionen abfangende Substanz eine Verbindung der allgemeinen Formel:
Figure imgf000015_0001
worin R-,, R2 und R_ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n, p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten.
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als Kalium abfangende Substanz die Verbin¬ dung
/CH2-CH20-CH2CH20-CH2-CH2
N \ — CH2-CH 2--0-CH 2CH20-CH 2CH-2, ^ N
CH2-CH20-CH2CH200-CH2CH2
enthält. 4. Arzneimittel nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als
Kalium*abfangende Substanz eine Verbindung der allgemeinen Formel:
Figure imgf000016_0001
wobei die C-Atome 1, 2 und 7, 8 Teil einer Cyclo- hexyl- oder Benzylgruppe sein können, die gegebe¬ nenfalls mit hydrophilen Gruppen substituiert ist, bedeutet, enthält.
5. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es die Kaliumionen abfangende Substanz in einer solchen Konzentration enthält, daß die Kaliumionen-Konzentration auf 3 bis 20 mmol eingestellt wird.
6. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als Zusatzmittel Puffersubstanzen und/oder thrombolytische Zusatzstoffe und/oder antiödematöse Zusatzstoffe enthält.
7. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprü¬ che, d a d u r c h g e k e n n z e i c h ¬ n e t , daß es zusätzlich Kalziumantagoni- sten enthält.
8. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprü¬ che, d a d u r c h g e k e n n z e i c h ¬ n e t , daß es in einer rheologisch wirksamen Infusion zur Hamodilution des Blutes enthalten ist.
9. Verwendung des Arzneimittels nach einem der vorher¬ gehenden Ansprüche zur Bekämpfung von peripheren Durchblutungsstörungen.
10. Verwendung des Arzneimittels nach einem der Ansprü¬ che 1 bis 8 zur Bekämpfung von zerebralen Durchblu¬ tungsstörungen.
11. Verwendung des Arzneimittels nach einem der An¬ sprüche 1 bis 8 zur Bekämpfung von coronaren Durchblutungsstörungen.
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DE19853543974 DE3543974A1 (de) 1985-12-12 1985-12-12 Arzneimittel zur bekaempfung von durchblutungsstoerungen
DEP3543974.2 1985-12-12

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WO1987003479A2 true WO1987003479A2 (en) 1987-06-18
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PCT/EP1986/000695 WO1987003479A2 (en) 1985-12-12 1986-12-02 Medicament for use against circulatory disorders

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EP (1) EP0248046A1 (de)
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DE (1) DE3543974A1 (de)
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