DE4116889A1 - Arzneimittel zur bekaempfung von durchblutungsstoerungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ionenaustauscher­ harzen zur Bekämpfung von Durchblutungsstörungen.

Durchblutungsstörungen werden durch verschiedene Ursachen hervorgerufen. Sie können beispielsweise rein mechanisch durch Gefäßverschluß z. B. Thrombus oder Embolus oder durch eine Gefäßstenose bei Gefäßwandveränderungen oder durch herz­ und kreislaufbedingten Blutdruckabfall unter einen kritischen unteren Perfusionsdruck verursacht sein. Weiterhin können Störungen der Blutzusammensetzung zu Durchblutungsstörungen führen. Die Durchblutung in einem Organ oder im Gesamtorga­ nismus kann gegenüber dem Normalzustand nur vermindert oder völlig aufgehoben sein. Als Folge der Durchblutungsstörung kommt es zu einem Sauerstoff- und Substratmangel, zu einem verminderten Abtransport der Stoffwechselendprodukte und zu einer Schädigung der Zellmembranen im betroffenen Organ oder im Gesamtorganismus.

Je nach dem Ausmaß der Durchblutungsverminderung führt dies zu schwerwiegenden Folgen in den betroffenen Bereichen und daher zu ernsten Krankheitsbildern, die sogar zum Tode führen können.

Pathophysiologisch gesehen strömen bei einer Störung zuerst Calciumionen aus dem Extrazellulärraum in die Zelle ein und Kaliumionen strömen im Gegenzug aus den Zellen in den Extra­ zellulärraum. Weiterhin entsteht durch vermehrte Lactatbil­ dung eine intra- und extrazelluläre Azidose. Der Anstieg der Kaliumkonzentration im Extrazellulärraum bewirkt zunächst im Bereich von 3 bis 20 mmol/l eine Erweiterung der arteriellen Blutgefäße durch eine Hyperpolarisation der glatten Gefäßmus­ kelzellmembran. Oberhalb von 20 mmol/l führt eine weitere Zunahme der K⁺-Konzentration im Extrazellulärraum zu einer Verengung der Blutgefäße, hervorgerufen durch eine K⁺-Depola­ risation der glatten Gefäßmuskelzellmembran. Die K⁺-Konzen­ tration kann maximal bis zu 100 mmol/l ansteigen und zu einem völligen Verschluß der arteriellen Blutgefäße führen. Ein Anstieg der extrazellulären K⁺-Konzentration, die verengend auf die Gefäße wirkt, kann auch durch Freisetzung von Kalium­ ionen aus Erythrozyten nach einer Blutung ins Gewebe erfol­ gen, beispielsweise nach einer Subarachnoidalblutung bei Aneurysmen der Gehirnarterien.

Die Verengung der Gefäße durch die erhöhte Kaliumkonzentrati­ on im Extrazellulärraum hat für die betroffenen Organe oder Gewebe sehr schwerwiegende Folgen. Sie ist die eigentliche Ursache dafür, daß nach einer primären Störung die Durchblu­ tung nicht mehr in Gang gesetzt werden kann. Dies führt dann zu einem endgültigen Untergang von Zellen und Gewebsteilen, so daß daraus besonders im zerebralen und koronaren Bereich Krankheitsbilder entstehen, die sogar zum Tode führen kön­ nen.

Zerebrale und coronare Durchblutungsstörungen sind in der Bevölkerung weit verbreitet. Es besteht daher ein Bedürfnis, zur Behandlung dieser Erkrankung ein Arzneimittel zur Verfü­ gung zu stellen.

Ziel der Erfindung war es daher, ein Arzneimittel bereitzu­ stellen, das zur Behandlung von Durchblutungsstörungen, ins­ besondere im zerebralen und coronaren Bereich geeignet ist.

Dieses Ziel wird erreicht durch die Verwendung eines Kat­ ionenaustauscherharzes als Wirkstoff für ein Arzneimittel zur Bekämpfung von Durchblutungsstörungen, das dadurch gekenn­ zeichnet ist, daß es Kaliumionen bei physiologischen pH-Wer­ ten abfangen kann. Gegebenenfalls kann das Arzneimittel das Ionenaustauscherharz zusammen mit üblichen physiologischen Zusatz-, Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.

Vorzugsweise wird als Ionenaustauscherharz Resonium A® ver­ wendet. Resonium A® ist ein Polystyrolsulfonsäuresalz, das mit Divinylbenzolsulfonsäure quervernetzt ist. Seine theore­ tische Austauschkapazität beträgt 135 mg Kalium/g Harz. Bei praktischen Anwendungsbedingungen kann jedoch nur etwa 1/3 dieser theoretischen Kapazität durch Kaliumionen besetzt werden. Weiterhin bevorzugt ist auch das Ionenaustauscherharz Sorbisterit®, bei dem es sich um ein Ionenaustauscherharz in Form eines Ca2⁺-Salzes handelt.

Resonium A® ist als Arzneimittel zur Verwendung bei Kalium­ vergiftungen, insbesondere Hyperkaliämie bei Dialysepatienten bekannt. Die vorliegende Erfindung stellt daher eine neue Indikation dar. Das Harz sowie analoge Harze anderer Herstel­ ler wird normalerweise in Form des Natrium- oder Calciumsal­ zes verwendet.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß es gelingt, Durchblutungsstörungen zu behandeln mit einem Ionenaustau­ scherharz, das Kaliumionen im extrazellulären Bereich abfan­ gen kann. Mit Hilfe dieses neuen Arzneimittels wird die Verengung der arteriellen Blutgefäße im Gehirn und in den Organen, die durch eine K⁺-Konzentrationserhöhung bedingt ist, aufgehoben und die Gefäße werden erweitert, so daß Blut wieder fließen kann.

Es wird sogar eine Ausdehnung der Gefäße, im Vergleich zum ursprünglichen Durchmesser, ohne Zugabe von Kaliumionen im Falle der Behandlung mit Ionenaustauscher festgestellt.

Bevorzugt wird das Kaliumionen abfangende Ionenaustauscher­ harz zusammen mit üblichen physiologischen Zusatz-, Lösungs­ und/oder Verdünnungsmitteln eingesetzt. Diese Mittel sind dem Fachmann bekannt.

Dem Ionenaustauscherharz können weiterhin noch übliche Zu­ satzstoffe zugesetzt werden. Insbesondere kommen dabei phy­ siologisch geeignete Puffersubstanzen in Betracht. Als Puffersubstanzen werden insbesondere Trispuffer, Bicarbonat oder Phosphatpuffer verwendet. In einer bevorzugten Ausfüh­ rungsform wird dem Arzneimittel noch ein thrombolytischer Zusatzstoff zugesetzt. Dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn die zu behandelnde Durchblutungsstörung durch eine Ge­ fäßverstopfung z. B. bei einem Infarkt durch einen Thrombus ausgelöst wurde. Ferner können dem Arzneimittel noch antiöde­ matöse Mittel zugesetzt werden.

Insbesondere bei coronaren Durchblutungsstörungen ist es weiterhin bevorzugt, dem Ionenaustauscherharz noch eine Ver­ bindung zuzusetzen, die als Calciumantagonist wirkt, wobei in diesem Falle das Ionenaustauscherharz nicht als Calciumsalz vorliegen darf.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Behandlung aller Arten von Durchblutungsstörungen. Es können damit Durchblutungsstörungen aller Organe und im Gesamtorganismus behandelt werden. Das Mittel ist geeignet für generalisierte und lokale Durchblutungsstörungen. Besonders bevorzugt wird es bei der Behandlung cerebraler und koronarer Durchblutungs­ störungen beim neugeborenen Säugling.

Die Applikation des Mittels kann systemisch erfolgen. Das Mittel kann in Form von Injektionen und Infusionen verab­ reicht werden. Bevorzugt erfolgt dabei die Injektion intraar­ teriell. Es ist jedoch auch möglich, das Mittel intravenös zu verabreichen. Als Infusion ist das Arzneimittel bevorzugt in einer rheologisch wirksamen Infusion zur Hämodilution des Blutes enthalten. Darüber hinaus kann das Mittel auch in Form von Tropfen oder Tabletten oral verabreicht werden. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird zur Behandlung von Durchblutungsstörungen einzelner Organe das Mittel direkt in das betroffene Organ injiziert. So wird beispielsweise bei einem Hirninfarkt das Mittel direkt in eine Hirnarterie ein­ gespritzt und bei einem Herzinfarkt das Mittel direkt in das Herz injiziert. Insbesondere wenn das Herz betroffen ist, ist es auch bevorzugt, einen Katheder zu legen und das Mittel über diesen Katheder einzuführen.

Weiterhin kann das Mittel auch direkt lokal von außen an das betroffene Organ appliziert werden. So kann z. B. nach einer Blutung im Bereich der pialen Gehirnarterien das Mittel durch ein Bohrloch oder während der neurochirurgischen Operation auf das Gehirn aufgebracht werden, um die lokalisierten oder generalisierten Spasmen durch die K⁺-Freisetzung nach einer Blutung aufzuheben.

Die Dosis des Arzneimittels richtet sich nach Art und Lage der Durchblutungsstörung. Das Mittel kann abhängig von der am Ort der Durchblutungsstörung vorliegenden Kaliumkonzentration genau dosiert werden. Bevorzugt wird das Arzneimittel in einer solchen Konzentration eingesetzt, daß die Kaliumionen­ konzentration auf einen Bereich von 3 bis 20 mmol, besonders bevorzugt 3 bis 10 mmol eingestellt wird.

Mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel können Durchblutungs­ störungen und Gefäßverschlüsse behandelt werden. Mit dem Mittel wird die Gefäßkonstriktion aufgehoben und die Ischämie beseitigt. Damit ist es überraschenderweise möglich, Schäden, die durch die Ischämie auftreten, zu verhindern oder zumin­ dest zu vermindern.

Die Erfindung soll noch durch das folgende Beispiel erläutert werden:

Beispiel 1

Es wurde die Wirkung des Ionenaustauschers Resonium A (Poly­ (Styrol-, Divinylbenzol-)sulfonsäurenatriumsalz) auf den Durchmesser der arteriellen bzw. arteriolären Gefäße auf der freigelegten Gehirnoberfläche einer narkotisierten Ratte untersucht. Die physiologischen Blutparameter wie Blutdruck, Blutgase und pH sowie die Ionenkonzentration des Blutes be­ fanden sich alle im Normbereich. Mittels eines geeigneten Auflichtmikroskopes wurden die Gefäßreaktionen beobachtet und mit einer auf das Mikroskop aufgesetzten Kamera ein Aus­ schnitt von der Hirnoberfläche mit den Gefäßen vor und nach Applikation der entsprechenden Substanz fotografiert.

Es wurden drei Gefäße im Beobachtungsausschnitt des Mikros­ kops im Kontrollzustand unter Ausgangsbedingungen mittels einer Mikroskopmarkierung markiert und fotografiert. An­ schließend wurde eine 1 M KCl-Lösung mit einer Pipette auf die Gehirnoberfläche aufgetropft und die Reaktion der mar­ kierten Gefäße beobachtet. Innerhalb von Sekunden verengten sich die Gefäßdurchmesser. Nach ca. 2 Minuten wurden die Gefäße wiederum fotografiert. Anschließend wurde Resonium A in einer Emulsion auf die Gehirnoberfläche gebracht und die Gefäße erneut nach 2 Minuten und 10 Minuten nach Applikation von Resonium A fotografiert. Nach Beendigung des Versuches wurden die Durchmesser der drei markierten Gefäße bei geeig­ neter Vergrößerung der entwickelten Bilder ausgemessen. Der Durchmesser der drei Gefäße unter Kontrollbedingungen wurde jeweils 100% gesetzt und die prozentuale Veränderung der Gefäßdurchmesser nach KCl- und nach Resonium A-Applikation wurde bestimmt (Tabelle 1).

Tabelle 1

Aus den prozentualen Veränderungen der Gefäßdurchmesser wur­ den die Flußänderungen entsprechend dem Hagen-Poiseuille'­ schen Gesetz berechnet. Der Ausgangsfluß wurde im Kontrollzustand jeweils als 100% gesetzt (Tabelle 2).

Tabelle 2

Wie die Versuchsergebnisse zeigen, werden Durchblutungsver­ minderungen, die durch Kaliumionen ausgelöst werden, durch den applizierten Ionenaustauscher rückgängig gemacht.

Claims (6)

1. Verwendung eines Kationenaustauscherharzes als Wirkstoff für ein Arzneimittel zur Bekämpfung von Durchblutungs­ störungen, dadurch gekennzeichnet, daß das Kationenaustauscherharz Kaliumionen bei physio­ logischen pH-Werten abfangen kann.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kationenaustauscherharz ein (Polystyrol-Divinyl­ benzol)sulfonsäuresalz in Na⁺- oder/und Ca2⁺-Form ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Kationenaustauscherharz Resonium A® oder Sorbi­ sterit® ist.

4. Verwendung eines Kationenaustauscherharzes für die Her­ stellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Durch­ blutungsstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß das Kationenaustauscherharz Kaliumionen bei physio­ logischen pH-Werten abfangen kann.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Kationenaustauscherharz ein (Polystyrol-Divinyl­ benzol)sulfonsäuresalz in Na⁺- oder/und Ca2⁺-Form ist.

6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Kationenaustauscherharz Resonium A® oder Sorbi­ sterit® ist.