WO1986005395A1 - Composition for treating skin disease - Google Patents

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WO1986005395A1
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psoriasis
alpha
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vitamin
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Shigeto Morimoto
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Definitions

  • composition for treating skin diseases Composition for treating skin diseases
  • the present invention is a 10-position hydroxylated vitamin!
  • the present invention relates to a composition for oral administration for treating inflammatory keratosis and dyskeratosis, such as psoriasis, comprising Class 3 as an active ingredient.
  • Inflammatory keratosis represented by psoriasis, is a chronic, refractory skin inflammatory disease that is relatively common in everyday life, but its etiology is not yet clear.
  • UV irradiation is applied after applying coal tar ointment, oeckerman therapy [North west Med., 2_4, 2-9 (1925)], and Psoralen is administered, followed by long-wave ultraviolet irradiation PUVA. Therapy [N. Eng. J. Med., 291, 1207-1211 (1974)], Topical use of corticosteroid [Science 197, 994-996 (1977)], methotre-xate, an antitumor agent Pharmaceuticals [Arch.
  • the present inventor has 1 alpha - human Dorokishibita Mi emissions D 3 topical use of Vita Mi emissions D 3 such a result in particular was investigated for use as an external preparation such as ointments which are placing serial in that patent, one-use - human Dorokishibita Mi emissions D 3 compound is found to be that easy to be accumulated in the subcutaneous leave Rukoto without active form metabolized.
  • skin diseases such as psoriasis 1 alpha - hydroxy Vita Mi example cure in a single angel ⁇ of emissions 0 3, etc. is little, the disease is more than two weeks even if the ⁇ of several weeks to several sometimes Intermittent use for a month is essential.
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result the method for the treatment of psoriasis view of such circumstances, 1 a - heat Dorokishibita Mi emissions D 3 and 1 alpha, 2 5-dihydrazide Dorokishibita hydroxyl group at 1 a position represented by Mi emissions D 3 known vitamin D 3 such that having a has been found to give very good therapy results by oral administration.
  • compositions for oral administration for inflammatory keratosis and dyskeratosis therapy comprising an effective amount of a hydroxyl group in position 1 alpha.
  • inflammatory keratosis and dyskeratosis are chronic and intractable skin diseases represented by psoriasis, specifically, psoriasis vulgaris (Psoriasis vulgaris) Lichen ruter, Piliria-sis rubra pilaris, Pitiriasis rosea Gibert, Pustulosis palmar is et plantaris Ichthyosis vulgaris and Morbus Darier, and the like. .
  • Vita Mi emissions D 3 compound which is hydroxide, specifically, for example, 1, 2 5 - dihydric Dorokishibita Mi emissions D 3, 1 alpha, 24, 2 5 - DOO merits mud Shibita Mi emissions D .
  • the metabolic production and synthetic analogs of vitamin D 3 equal 1 alpha - hydroxycarboxylic vitamin D 3, 1, 2 4 - dihydric Dorokishibita Mi emissions D 3, 2 4, 2 4 - Jifunore O B - 1 alpha, 2 5-Jihi Droxivitamin!
  • Vita Mi emissions D 3 compounds all known compounds, if example embodiment JP 4 8 - 6 2 7 5 0 and 4 from 9 - 9 5 9 5 6 No., the 5 1 - 1 0 8 0 4 7 and 5 2-4 2 8 6 4 and 5 5- It is manufactured by the methods described in the respective gazettes such as No. 111460 and Special Publication No. 59-500864.
  • Vita Mi emissions D 3 compounds are tablets, formulated in the form of capsules and the like as an oral dosing compositions, single dose for a strong affect ⁇ calcium value of serum with trace amounts Yes, uniformity of the content in the formulation is particularly required.
  • the Vita Mi emissions D 3 compounds of these as a way of formulating and dissolved in oily base preferably have use as oily solutions.
  • the usability of the preparation for oral administration is further improved.
  • the oleaginous base is oily at room temperature, and specifically includes medium-chain unsaturated fatty acids such as triglycerides of fatty acids, fats and oils, linoleic acid, coconut oil, olive oil, corn oil and Soybean oil and the like.
  • Vitamin D 3 such doses of having a hydroxyl group at the 1 alpha-position in the present invention is preferably an amount such that the blood concentration is in the range of 2 0 v 9 / mi ⁇ 4 0 0 p 3 ⁇ 4, suits this The dose is selected as appropriate, but is usually 0.5 to 3.0 days for human adults.
  • the vitamin D 3 compounds having a hydroxyl group at the 1 alpha-position of the present invention may be used in combination of two or more thereof.
  • Psoriasis vulgaris disease period 12 During this period, he had been treated with topical corticosteroids, UV therapy, and oral corticosteroids, but no satisfactory healing effect was obtained. After discontinuing topical use of corticosterone, oral administration of 1-hydroxyvitamin 0 3 l ⁇ Z days was started. Two months later, reversal of skin lesions in cormorants and marked improvement in skin lesions in other parts were observed. (5) 5 6 year old male
  • Example 4 Toxicity test, using mice and rats, 1 a - arsenide Dorokishibitami emissions D 3 were each administered orally and subcutaneously result of examining the acute toxicity
  • mice used were dY 5-week-old mice.
  • Sorbic acid was added as a preservative agent, and ⁇ -hydroxyl per capsule was added using a gelatin capsule soft capsule manufacturing machine according to a conventional method.

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Description

明 細 書
皮膚疾患治療用組成物
技術分野
本発明は 1 0：位が水酸化されたビタミ ン！ )3 類を有効成分と する乾癬等の炎症性角化症および角化異常症治療のための経口 投与用組成物に関する。
背景技術
乾癬に代表される炎症性角化症は、 日常比較的よく経験され る、 慢性、 難治性の皮膚の炎症性疾患であるが、 その病因は未 だ明らかでない。 本症の治療法として、 コールタール軟膏塗布 の後に紫外線照射を行う oeckerman療法〔 North west Med., 2_4 , 2〜 9 ( 1 9 2 5 ) 〕， Psoralen投薬の後長波長紫外纖 射を行う P U V A療法〔 N. Eng. J. Med. , 291， 1207- 1211 ( 1 9 7 4 ) 〕、 コルチコステロィ ドの外用〔 Science 197, 994〜996 ( 1977 )〕、 抗腫瘍剤である methotre - xate の投藥〔 Arch. Dermatol.， 95， 2〜11 ( 1967 ) 〕、 anthralin軟膏塗布とコールタール浴と紫外線照射を組み合わ せた Ingram療法〔 Br. Med. J. , 2 , 591〜594 ( 1953 ) 〕、 ビタミン Α誘導体の内服および外用〔 JAMA. , 207, 1863 ~1868 ( 1969 ), Dermatologica 157, 38〜44
( 1978 )〕、さらには透析療法〔 JAMA.， 240， 1270 ( 1978 )〕 などが行われている。 しかし乾癬はこれらの治療 法に対し難治性であることが多く、 またこれらの治療法におい て、 その副作用が無視できないものがある。 例えば紫外線照射 の後に皮膚の発癌を認めた例が知られている。 一方、 2 5 - ヒ ド、ロキシビタミン D3 や 2 4 R ， 2 5 -ジヒ ロキシビタ ミ ン D。 および 1 α ， 2 5 -ジヒ ド、口キシビタ ミ ン D3 等の生体内において水酸化されたビタミン03 の代謝産 物、 中でも 1 α ， 2 5 -ジヒ ドロキシビタミ ン D 3 およびその 合成アナ口一グである 1 α - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 等が、 強 、小腸からのカルシウム吸収作甩ぉよび骨塩動員能を有し種々 のカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療剤として有用である ことおよびヒ トまたはマウスの骨髄性白血病細胞に対し強い分 化誘導能を すること 〔 Proc. Natl. Acad. Sci. USA.， 78, 4990^4994 (1980 ), Biochem. Biopliys. Re e.
Co腿 un. , 102, 937—943 C 1981 )〕 はよく知られてい る。 また最近 1 α - ヒ ドロキシビタ ミ ン D3 および ΐ α ， 25- ジヒ ドロキシビタミン D3 が局所使用によ り乾癬を含む皮膚疾 患治療薬として用い得ることが明らかにされた〔ョ一 口ッパ特 許公開第 1 2 9 0 0 3号〕。 本発明者は 1 α -ヒ ドロキシビタ ミ ン D3 等のビタ ミ ン D3 の局所使用、 具体的には該特許に記 載されている軟膏剤等の外用剤としての使用について検討した 結果、 使用する 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン D3 類が代謝を受け ることなく活性な形のまま皮下に蓄積されやすいということが 判明した。 一方、 乾癬等の皮膚疾患は 1 α - ヒドロキシビタミ ン03 等の単回の使甩で完治する例は殆どなく、 その疾患が輊 度の場合でも 2週間以上、 場合によっては数週間乃至数ケ月の 違続的使用が不可欠である。 しかしながら先に述べた通り外用 剤として用いたビタミ yD3 類は代謝を受けることなく皮下に 蓄積されやすく、 しかも本発明で用いる 1 α位に水酸基を有す るビタ ミ ン D 3 類は極めて強い毒性を有してい;^ため長期連続 的な外用剤としての使用は好ましい実施態様とはいえない。 こ のことは皮下に直接投与した場合には、 経口投与の場合の約 1 0倍以上の毒性を有するという後記毒性試験の結果からも十 分裏づけられる。 以上述べた通り外用による 1 α - ヒ ドロキシ ビタ ミ ン D 3 類の乾癬治療薬としての使用は、 一時的に短期間 用いる場合はすぐれているとしても、 症状が重篤な場合の長期 間連続的な使用には必ずしも適しているとは言えない。 また病 巣が広範囲に及んだ場合、 藥剤の塗布も広い範囲に行う必要が あるという治療上不都合な点も有している。
本発明者は、 かかる事情に鑑み乾癬の治療方法について鋭意 研究した結果、 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 および 1 α ， 2 5- ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 に代表される 1 a位に水酸基を有す る既知のビタミ ン D 3 類が経口投与によっても極めて良好な治 療結果を与えることを見いだした。 1 α - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 類を経口投与した場合、 該ビタ ミ ン D 3 は小腸より吸収さ れ、 前述した外用の場合と異なり生体内で代謝を受けるため活 性な形で生体内に蓄積されることはない。 従ってその毒性が低 いことは前述した通りである。 また経口投与した場合の血清力 ルシゥム値に対する影響は投与後速かに現われるためその量を 逐次測定し 1 α - ヒ ド、ロキシビタ ミ ン D 3 類の使用量をコン ト ロールできるのも経口投与の場合の利点のひとつである。 なお 病巣が広い範囲に及んだ場合における外用剤のような治療上の 煩雑さがないことは言うまでもない。
発明の開示 本発明は 1 α位に水酸基を有するビタミン D3.類の有効量を 含有する炎症性角化症および角化異常症治療のための経口投与 用組成物に関する。
本発明において炎症性角化症および角化異常症とは、 乾癬に 代表される、 慢性、 難治性の皮膚の疾患で、 具体的には尋常性 乾癬 ( Psoriasis vulgaris )■、 類乾鮮 ( arapsoriasis 紅色苔癬（ Lichen ruter )、 毛孔性紅色粃糠疹（ Pitァ ria - sis rubra pilaris )、 ジベル蔷觀色粃糠疼 (Pityriasis rosea Gibert)、 掌蹦膿痕症 Pustulosis palmar is et plantaris )、 尋常性魚鱗癬 ( Ichthyosis vulgaris ) お よびダリエ病（ Morbus Darier)等力、;挙げられる。 .
1 な位が水酸化されたビタ ミ ン D3 類として、 具体的には、 例えば、 1 ， 2 5 -ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 ， 1 α , 24 , 2 5 - ト リヒ ドロ シビタ ミ ン D。 等のビタミン D 3 の代謝産 物および合成アナローグである 1 α - ヒ ドロキシビタミン D3、 1 , 2 4 — ジヒ ドロキシビタ ミ ン D3 、 2 4 ， 2 4 - ジフノレ ォロ - 1 α ， 2 5 - ジヒ ドロキシビタ ミ ン！） 3、 26， 26， 26， 2 7， 2 7， 2 7 -へキサフル才ロ - 1 な ， 2 5 -ジヒ ドロキ シビタ ミ ン D3 等が挙げられるが、 治療効果および工業生産上 容易である点から 1 な ， 2 5 -ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 、
1 な - 匕 ロキシビタ ミ ン D 3 および 1 a , 2 4 -ジヒ ロキ シビタ ミ ン D3 が本発明の治療剤として特に有用である。
これらのビタ ミ ン D3 類は、 いずれも公知化合物であり、 例 えば特開昭 4 8 - 6 2 7 5 0号、 同 4 9 - 9 5 9 5 6号、 同 5 1 - 1 0 8 0 4 7号、 同 5 2 - 4 2 8 6 4号、 同 5 5 - 1 1 1 4 6 0号、 特公表 5 9 - 5 0 0 8 6 4号等の各公報に記 載された方法によって製造される。
これらのビタ ミ ン D 3 類は錠剤、 カプセル剤等の形で経口投 与用組成物として製剤化されるが、 血清のカルシウム値に及す 影響が強いため一回の投与量は極微量であり、 製剤中の含量の 均一性が特に要求される。 従ってその製剤化の方法としてはこ れらのビタ ミ ン D 3 類を油性基剤に溶解し、 油性溶液として用 いるのが好ましい。 また油性溶液を軟カプセル化することによ つて経口投与用製剤の使用性が一段と向上する。 なお油性基剤 としては室温で油状のものであり具体的には脂肪酸のト リグリ セライ ド、 油脂、 リ ノール酸等の中鎖の不飽和脂肪酸、 ヤシ油、 ォリ一ブ油、 トウモロコシ油および大豆油等が挙げられる。 本発明で 1 α位に水酸基を有するビタミ ン D 3 類の投与量は、 血中濃度が 2 0 v 9/mi 〜 4 0 0 p ¾ の範囲となるような量 が好ましく、 これに合った投与量が適宜選択されるが、 通常ヒ ト成人の場合は 0. 5 〜 3. 0 ί ^Ζ日である。 また本発明の 1 α位に水酸基を有するビタミ ン D 3 類はその 2種以上を組合せ て用いることもできる。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 1 0! - ヒ ドロ—キシビタ ミ ン D の経口投与
(1) 8 1才男性
老人性骨粗鬆症による腰痛を主訴として昭和 5 7年来院。 本 症に対する治療目的にて 1 α - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 0. 7 5 ^/日 を経口にて投与開始。 本例において 3 0年来罹患して いた尋常性乾癬は 1 « - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 投与開始後 2 ヶ月半で劇的に改善、 3ヶ月後にほぼ消退した。.
(2) 5 4才男性
尋常性乾癬罹病期間 1年。 この間コルチコステロイ ドの外用 により治療を受けていた。 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 、 1. 0 ^ 日経口投与開始後 2ヶ月にて皮虜病変は改善傾向を示 し、 皮膚の発赤及び皮疹の改善を認めた。 4ヶ月後 は輊度の 皮膚色素脱失を残し、 皮膚病変は著明に改善した。 これ以降、 併用していたコルチコステロイ ド剤の外用を中止し、 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 の経口投与のみを継続したところ 6ヶ月 後には皮膚病変のほぼ完全な治癒を認めた。
(3) 3 7才男性
尋常性乾癬罹病期間 1 0年。 ほぼ全期間を通じて皮膚病変は 両側肘部及び膝部に限局されていたが、 受診 3ヶ月前、 頭部及 び顔面を除く全身に進展した。 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 1 ^ H経口投与開始 2ヶ月後に、 皮膚病変は輊度の改善を、 4ヶ月後には著明な改善を認めた。 その後 1 な - ヒ ドロキシビ タミン 0 3 0. 5 日の経口投与で病変の改善を維持すること が可能であった。
(4) 5 7才男性
尋常性乾癬権病期間 12¾この間コルチコステロイ ドの外用、 紫外線療法、 コルチコステロイ ドの内服等の治漦を受けていた が満足すべき治癒効果を得られなかった。 コルチコステロイ の外用を中止の後、 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン 0 3 l ^Z日の 経口投与開始。 2ヶ月後には足鵜の皮膚病変の消退と他部の皮 膚病変の著明な改善を認めた。 (5) 5 6才男性
尋常性乾癬罹病期間 6年。 この間コルチコステロイ ドの外用 により治療を受けていたが、 満足すべき効果は得られなかった。 1 ο: - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 1 ^Z日経口投与開始後 3ヶ月 で皮膚病変の中程度の改善を認めた。
(6) 5 6才男性
尋常性乾癬権病期間 2 5年。 この間コルチコステロイ ドの外 用により治療を受けていたが、 満足すべき効果は得られなかつ た。 1 な - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 1 /日経口投与開始後 3 ヶ月で、 皮膚病変の中程度の改善を認めた。
実施例 2 1 a ， 2 5 ジヒ ロキシビタ ミ ン D 3 の経口投与 (1) 1 4才男性
尋常性乾癬罹病期間 2年。 頭部に初発した皮膚病変は来院 4 ヶ月前に全身に進展した。 1 " ， 2 5 - ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 0. 5 ^Z日経口投与開始後 3ヶ月にて、 皮疹の縮少および 発赤の輊減等、 皮膚病変中程度の改善傾向を認めた。
実施例 3 副 ¾J_
前記した各症例において、 1 α - ヒ ドロキシビタ ミ ン D。 お よ-び 1 な ， 2 5 - ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 の経口剤について、 最初の 2ヶ月は月 2回、 それ以降は月 1回の頻度で一般検血
(赤血球数、 血小板数、 白血球百分率）、 一般検尿（尿中蛋白、 ブドウ糖、 p H、 アセ ト ン、 ゥロビリ ノ一ゲン、 潜血）、 肝機 能検査（血中 G 0 T、 G P T、 総ビリルビン ）、 腎機能検査 (血中クレアチニン、 B U N )、 および血中カルシウム値と無 機燐値につき、 それぞれ検索を行ったが、 治療前および治療中 を通じてすベて異常な変動を示すものはなかった。 また自覚症
状で異常を訴える例も無く、 他覚的所見でも異常を認めなかつ
た。
実施例 4 毒性試験 、 マウスおよびラッ トを用い、 1 a - ヒ ドロキシビタミ ン D3 をそれぞれ経口および皮下に投与しその急性毒性を調べた結果
を次表に示す。
表 1 α -ヒ ド、ロキシビタミ ン D 3の L D 50 値
1性 マウス LD50 ラッ ト LD50
！
； w 680 620
経 口
\雌 710 743
！雄 55 56
皮 下
！雌 58 40 ί¾ LD 5。値は Litclifield-Wilcoxoii 法により算出した。
マウスは dY 系 5週令のものを用いた。
ラットは S D - T C L系 5週令のものを用いた。 実施例 5 製斉 !
a) 0. D. 0 ( 日清製油社製、 中鎖脂肪酸のト リグリセライ ） 6 0 ^に 1 α - ヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 を 1.0 ^溶解し、 安定
化剤としてソルビン酸を 3 0 ^加えて常法に従ってゼラチン皮 膜軟カプセル製造機により 1力プセル当たり 1 α - ヒ ドロキシ
ビタ ミ ン D3 を 1.0 ^ 含有する軟カプセル剤を製造した。
） 前記 a) における 1 a - ヒ ドロキシビタ ミ ン D3 に代えて 1 な ， 2 5 -ジヒ ドロキシビタ ミ ン D3 1.0 ^を用いて以下同 様にして 1力プセル当たり 1 α ， 2 5 -ジヒ ドロキシビタ ミ ン D3 を 1.0
Figure imgf000011_0001
含有する軟カプセル剤を得た。

Claims

請 求 の 範 囲 - 1. 1 位が水酸化されたビタミ ン D 3類の有効量と医薬的に 許容しう.る担体とからなる炎症性角化症および角化異常症治 療のための経口投与用組成物。
2. 炎症性角化症および角化異常症が乾癬、 類乾癬、 紅色苔癬、 毛孔性紅色粃糠疹、 ジベル薔薇色粃糠疹、 掌鵜膿疱症、 尋常 性魚鱗癬およびダリェ病である請求の範囲第 1項記載の組成 物 o
3. 炎症性角化症が乾癬である請求の範囲第 1項記載の組成物。
4. 1 α位が水酸化されたビタ ミ ン D 3 類が 1 α; - ヒ ドロキシ ビタ ミ ン D 3 または 1 a , 2 5 - ジヒ ドロキシビタ ミ ン D 3 である請求の範囲第 1項記載の組成物。
5. 1日の投与量がヒ ト成人で 1 Ct位に水酸基を有するビタミ ン D 3 類として 0. 5 〜 3. 0 である請求の範囲第 1項 記載の組成物。
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