WO1984000961A1 - 1,4-methano-2-benzazepine derivatives - Google Patents

1,4-methano-2-benzazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
WO1984000961A1
WO1984000961A1 PCT/JP1983/000286 JP8300286W WO8400961A1 WO 1984000961 A1 WO1984000961 A1 WO 1984000961A1 JP 8300286 W JP8300286 W JP 8300286W WO 8400961 A1 WO8400961 A1 WO 8400961A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tetrahydro
compound
methano
benzazebine
methyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1983/000286
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tetsuya Tahara
Masafumi Arita
Tsuyoshi Kuroda
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP15558582A external-priority patent/JPS5944357A/ja
Priority claimed from JP15558482A external-priority patent/JPS5944347A/ja
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical
Priority to DE8383902819T priority Critical patent/DE3371781D1/de
Publication of WO1984000961A1 publication Critical patent/WO1984000961A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed

Definitions

  • the present invention provides a new and therapeutically useful compound of the general formula
  • X is halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), n is 1 or 2, R is hydrogen, lower alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.) or phenyl lower phenyl) Alkyl (benzyl, phenethyl, etc.)
  • the compound of the present invention has a GABA-like activity because it has a strong antagonistic effect on lethality or convulsions induced by GABA antagonists such as picrotoxin and bicuculline.
  • GABA itself is considered to be difficult to penetrate the axillary blood barrier even when administered incompletely, it is unlikely to have a central effect, but the compound of the present invention has the above-mentioned effect even by oral administration. And its usefulness is high.
  • the compound of the general formula (I) has an anti-electroconvulsant, anti-metasolative effect, a skin S side-wave improvement effect, an anti-hyboxya effect, etc. in a one-sided ischemia model. It is useful as a drug for improving drugs, anticonvulsants, antiepileptics, anxiolytics, etc.
  • the compound of the general formula (I) has the general formula
  • This reduction is preferably contact reduction, and is carried out in the presence of a metal medium such as Raney Nikkel, platinum oxide, or palladium carbon in an inert solvent (preferably, a low alcohol such as methanol or ethanol).
  • a metal medium such as Raney Nikkel, platinum oxide, or palladium carbon
  • an inert solvent preferably, a low alcohol such as methanol or ethanol.
  • a lower alkanoic acid such as ethanol or acetic acid
  • add ammonia to prevent polymerization, and in room S-150, preferably 50-100 At normal pressure or under 50 to 150 atm hydrogen pressure. Hydrazine can be used in addition to hydrogen as hydrogen.
  • the compound (la) can also be obtained by singulating the intermediate ( ⁇ ) and heating it to 60 to 200.
  • the trans-form compound represented by the general formula ( ⁇ ) does not participate in the closure reaction, but can be extracted and separated using an acid or alkali.
  • R 2 is lower alkyl or phenyl lower alkyl
  • O PI Y represents a reactive residue such as halogen, methylsulfonyloxy, ⁇ -trisole-sulfonyloxy.
  • the compound represented by the formula ⁇ is reacted with an alkylating agent such as dimethyl sulfate,
  • the compound (la) is dissolved in an inert solvent (benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.) and an alkali metal compound (hydrogen).
  • an inert solvent benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • an alkali metal compound hydrogen
  • mice Male dd strain mice were used as 7 to 7 mice per group. Sixty minutes after the test compound was orally administered, 5 wZk of vicrotoxin was subcutaneously administered, and the 50% antilethal dose (ED5 () ) was calculated from the survival rate within 30 minutes.
  • ED5 () 50% antilethal dose
  • mice Male dd mice were used as 7 to 14 mice per group. 60 minutes after oral administration of the test compound, intravenous administration of bicuculline 0.6 wZte was performed at a dose that suppressed the development of tonic extension spasms within 5 minutes by 50% compared to the control group ( ED 5Q ).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be orally or non-permanently administered in the form of a pharmaceutical preparation with an appropriate and commonly used pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions include pharmaceuticals, capsules, granules, powders, injections, etc.
  • the dose of compound (I) for oral administration is usually about 10 w to 500 ng per adult, and these are administered in one west or divided into several doses. It may vary depending on the severity of the condition to be treated and the response to therapy.
  • Atmospheric pressure of hydrogen was introduced to perform the repair.
  • the reaction was maintained at a S degree of 60 to 70 for 3 hours.
  • the * medium was removed, the concentrated solution was concentrated, and the residual oil was extracted with a black-mouthed form.
  • a reduction reaction was performed at 40 to 50 for 7 hours. After allowing to cool, the catalyst was removed of sulfur, and the filtrate was decompressed and concentrated. Dissolve residual oil in black-mouthed holm After washing with an aqueous solution of urea and water, and drying with a mortar, the black-mouthed form was distilled off. The half-sided residue was heated at 110-120 for two hours, cooled, crystallized with ethyl acetate, and collected by suction filtration. When recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and ethanol, it was converted to colorless crystals with a melting point of 186 to 188, as 6,8-dichloro--1,4-methano-2,

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明 細 害
1 , 4 一メタノ ー 2 —ベンズァゼビン誘導体
技術分野および発明の開示
本発明は、 新規かつ治療上有用な、 一般式
Figure imgf000003_0001
(式中、 Xはハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を、 n は 1 または 2を、 Rは水素、 低級アルキル （メチル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソプロ ビル、 ブチルなど） またはフエニル低級ァ ルキル （ベンジル、 フヱネチルなど） を示す。 ）
で表される 1 , 4 —メ タノ ー 2 , 3 , , 5 -テ ト ラ ヒ ド ロ 一 1 H— 2 一ベンズァゼビン一 3 —オ ン誘導体に関する。
日本国特許出願公告 ' 昭 4 3 - 2 2 0 9 7号、 Chem. Pharm. Bull. , 14， 324 (1966) および J. Med. Chen. , 21, 1105 (1978) には、 ある種の鑌痛剂の合成中間体として有用な、 一 般式
Figure imgf000003_0002
(式中、 X' は水素またはメ トキシを示す。 ）
で表される化合物が記載されている。
本発明者らは、 ガンマ一アミ ノ酷酸 （以後 GABAと略す） が分 子内で閉瑷し、 5員 ¾ラクタムを形成した部分櫞造を有する種 々の誘導体を合成し、 有用性の検討を行った。 その結果、 本発
OMPI 明の化合物が、 ピクロ トキシン、 ビクク リ ンなどの GABA拮抗剤 で誘癸される致死あるいは、 けいれんに対して強い拮抗作用を 有することから、 GABA様活性を持つことを見い出した。 GABAそ れ自体は末稍的に投与しても脇血液関門を透通し難いとされて いるので、 中枢性の作用は期待しにくいが、 本発明の化合物は 経口投与によっても前述の作用を有しており、 その有用性は高 い。 さらに一般式 （ I ) の化合物は、 抗電擎けいれん、 抗メ ト ラゾ一ル作用あるいは一通性脇虚血モデルにおける皮 S脇波改 善作用、 抗ハイ ボキシァ作用なども有していることから、 饞改善薬、 抗けいれん剤、 抗てんかん薬、 抗不安薬などの医薬 として有用である。
—方、 前述の公知化合物は、 本発明の化合物に比して上記作 用は Sめて弱いか、 実啄上無効であった。
一般式 （ I ) の化合物は、 一般式
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xおよび nは前記と同義であり、 R I は水素または低 級アルキルを示す。 ）
で表されるォキシム化合物を還元し、 次いで閉環させることに より製造される。
この還元は好ましく は接 還元であり、 ラネーニ フ ケル、 酸 化白金、 パラジウム炭素などの金属¾媒の存在下、 不活性溶媒 (好適には、 メ タノ ール、 エタノ ールなどの低钹アル力ノ ール や酢酸などの低級アルカ ン酸） 中、 所望により、 重合防止のた めにア ンモニアを加えて、 室 S〜 150 で、 好ましく は 50〜 100 での湛度で、 常圧または 50〜： 150 気圧の水素加圧下に行われる 。 水素瀕として水素の他にヒ ドラジンを用いることができる。
また、 メタノ一ル舍有液体ァンモユア中、 金属ナ ト リ ウムで還 元するか、 亜鉛、 錫などを用い塩酸、 酢酸などで還元すること もできる。
この反応をおよそ 60で以上の温度で行う場合には、 一般式
Figure imgf000005_0001
(式中、 X , nおよび R 1 は前記と同義である。 ）
で表される中間体を単離することなく 、 直接、 目的の一般式
Figure imgf000005_0002
(式中、 Xおよび nは前記と同義-である。 ）
で表される化合物を得ることができる
また、 中間体 （ ΠΙ) を単雜し、 60〜200 でに加熱することに よっても、 化合物 （ l a ) とすることができる。
なお、 ト ラ ンス型の一般式 （ ππ の化合物は、 該閉璟反応に あずからないが、 酸またはアルカ リを用いて抽出分離すること ができる。
一般式 （ l a ) の化合物と一般式
R 2 - γ (IV)
(式中、 R 2 は低級アルキルまたはフエニル低級アルキルを、
O PI Yはハロゲン、 メ チルスルホニルォキシ、 ρ — ト リ ゾレスルホニ ルォキシなどの反応性残基を示す。 )
で表される化合物ゃジメ チル硫酸、 ジェチル硫酸などのアルキ ル化剤を反応させると、 目的とする一般式
Figure imgf000006_0001
(式中、 X , aおよび R 2 は前記と同義である。 ）
で表される化合物が得られる。
この反応は、 化合物 （ l a ) を不活性溶媒 （ベンゼン、 トル ェ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ドなど） 中、 アルカ リ金属化合物 （水 素化リ チウム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ウム、 ナ ト リ ウ ムア ミ ド、 ジイ ソプロ ビルア ミ ノ リ チウ ム、 ナ ト リ ウムメ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ドなど） で ¾i理し、 次いでアルキル 化剤を、 通常 0で〜溶媒の還流温度で数時間反応させるこ とに より ί亍われる。
—般式 （ I ) の化合物は、 一般式
0
Figure imgf000006_0002
(式中、 X , ηおよび R 1 は前記と「5]養である， ）
で表される化合物を、 一般式
R - Ν Η 2 , ( VI )
(式中、 Rは前記と同義である。 )
で表されるアミ ンの共存下に、 前述の如き接 »還元し、 必要な らば、 さらに加熱閉瓚させることによつても製造しうる。 次に本発明化合物の薬理作用を示す。
弑 方法
1. 抗ビクロ トキシ ン作用
dd系雄性マウスを 1群 7〜； 匹として使用した。 被検化合 物を経口投与して 60分後に、 ビクロ トキシ ン 5wZk を皮下投 与し、 30分以内の生存率から 5 0 %抗致死用量 （ED5() ) を算出 した。
2. 抗ビクク リ ン作用
dd系雄性マウスを 1群 7〜14匹として使用した。 被検化合 物を経口投与して 60分後に、 ビクク リ ン 0.6 wZteを静脈内投 与し、 5分以内の強直性伸展けいれんの発現を、 対照群と比較 して 5 0 %抑制する用量 （ED5Q ) を求めた。
Figure imgf000007_0001
A ：実施例 1 の化合物
B ：実施例 2 の化合物
C ： 実施例 3の化合物
D ： 1 , 4 —メ タノ ー 2， 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ド口 一 1
H— 2 -ベンズァゼビン— 3 —オン （公知化合物） E : 8 —メ ト キシー 2 —メ チル一 1 , 4 ーメ タノ 一 2 , 3
, 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H— 2 —ベンズァゼビン 一 3 —オ ン （公知化合物）
一般式 （ I ) で表される本発明化合物は適当かつ常用の製薬 上許容されるキヤリ ァとの医薬製剤の形で経口的または非柽ロ 的に投与できる。
医薬製剤は绽剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤などの
常用の形をとり う る。
化合物 ( I ) の投与量は、 経口投与の場合、 通常成人 1 曰あ たり 10w〜 500ng程度であり、 これらを 1西または数画に分け て投与されるが、 年餘、 体重、 およびノまたは処置すべき病状 の重篤度や治療に対する反応により変わり うる。
以下の実 例により本発明を一層具体的に説明するが、 本究 明はこれらに限定されるものではない。
実施例 1
6 —ク ロ 口 一 4 — ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 1 , 2 , 3 , 4 —チ ト ラ ヒ ドロ 一 2 —ナフ ト ェ酸メ チル 80 gをメ タ ノ ール 1 £、 1 0
%ア ンモニア一メ タ ノ ール 100画 1 の 液に溶かし、 ラネ一二 ッ ケル 10 gを袖媒として加えた後、 ォー ト ク レーブで初期圧 6 0
気圧の水素を導入して接 ¾還 ^を行った。 反応 S度を 60〜 70で に保持し 3時間反応させた。 放冷後、 *媒を «去し、 ¾液を濃 箱し、 残留油状物をクロ口ホルムで抽出した * クロ口ホルム層
Rt«¾ j、 W1PO を炭酸カ リ水溶液、 水で洗浄後、 芒硝で乾燥し、 ク ロ 口ホルム を留去した。 残渣を油洛上、 120 でで 2時間加熱したのち、 ク ロロホルムに溶かし、 5 %塩酸で洗ったのち、 芒硝で乾燥し、 溶媒は留去した。 面形残渣をエーテル ' ァセ ト ンの混合溶媒か ら再結晶すると、 融点 212 〜215 での無色結晶として、 8 —ク ロ ロ 一 1 , 4 —メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H 一 2 一ベンズァゼビン - 3 —オ ン 25 gが得られた。
実施例 2
8 -ク ロ口 一 1 , 4 —メ タノ 一 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ド π 一 1 H - 2 —ベンズァゼビン一 3 —オ ン 2 gをジメ チルホル ムァミ ド 15mlに溶かし、 氷冷下 5 0 %水素化ナ ト リ ウム （鉱油 中） l gを少しずつ加えたのち、 40〜50でで 1時間攫拌した。 これを再度氷冷し、 ヨウ化メ チル 3 gを滴下し、 次いで室 で 3時間攙拌した。 反応液を氷水に注いだ。 希塩酸で中和後、 酢 酸ェチルで抽出し、 有璣層は水洗、 乾燥後、 溶媒を留去した * 残留油伏物をへキサンで処理すると結晶化するので、 これを ¾ 取し、 ィ ソプロピルエーテル · へキサ ンの混合溶媒から再結晶 すると、 融点 88〜 91での無色結晶と して、 8 —ク ロ 口 - 2 —メ チルー 1 , 4 一メ タノ ー 2 , 3 , 4. 5 —テ ト ラ ヒ ド ロ ー 1 H 一 2 —ベンズァゼピン - 3 —オ ン 1.5 gが得られた。
実施例 3
5 , 7 —ジク ロ ロ 一 4 ー ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 1 , 2 , 3 , 4 -テ トラヒ ド ロ - 2 —ナフ ト ェ酸メ チル 14.4 gを、 酢酸 80霞 1、 メタノ ール 100»1の混液に溶かし、 オー トク レープに仕込んだ 。 酸化白金 0.8 gを袖媒と して加え、 初期水素圧 4 0気圧、 内
¾40〜50でで 7時間還元反応を行った。 放冷後、 触媒を S去後 、 濾液を滅圧濃縮した。 残油をク ロ 口ホルムに溶かし、 炭酸力 リ ゥム水溶液、 水で洗い、 芒磺で乾燥後、 クロ口ホルムを留去 した。 半面形残渣を、 油洛上 110〜120 でで 2時間加熱し、 冷 後酢酸ェチルで結晶化させ、 これを吸引濾取した。 酢酸ェチル • ェタノ ールの混合溶媒から再結晶すると、 融点 186〜： 188 で の無色結晶として、 6 , 8 — ジク ロ ロ — 1 ， 4 —メ タノ ー 2 ,
3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ド 一 1 H — 2 —ベンズァゼビン— 3 — オ ン 4.7 gが得られた。
実施例 1 〜 3 と同様にして、 次の化合物が製造される。
④ 6 — ク ロ ロ ー 1 , 4 —メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 -テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H — 2 —ベンズァゼビン一 3 —オ ン、 融点 187〜 189 で
⑤ 6 — ク ロ 口 一 2 — メ チル— 1 , 4 —メ タノ 一 2 , 3 , 4 ,
5 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H - 2 —ベンズァゼビン一 3 —オ ン、 融 点 137〜139 で
⑤ 7 — ク ロ ロ ー 1 , 4 一 メ タ ノ ー 2 , 3 , 4. 5 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H — 2 —ベンズァゼビン — 3 -オ ン、 融点 120〜 123 て
⑦ 2 —ブチノレ 一 8 — ク ロ 口 一 1 , 4 — メ タ ノ 一 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H — 2 —ベンズァゼビン — 3 —オ ン、 融 点 75〜 77で
③ 8 — ク ロ 口 一 2 — フ エネチルー 1 , 4 ー メ タ ノ 一 2 , 3 ,
4 , 5 —テ ト ラ ヒ ド ロ — 1 H — 2 — ベンズァゼピ ン — 3 —オ ン 、 融点 113〜115 て
⑨ 8 —フルオ ロ ー 1 , 4 ーメ タノ — 2 , 3 , 4 ， 5 —テ ト ラ ヒ ドロ - 1 H - 2 一ベンズァゼビン 一 3 —オ ン、 ¾点 203〜 20 5 で
⑩ 8 —フルオ ロ ー 2 —メ チル一 1 , 4 —メ タノ 一 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H — 2 —ベンズァゼビン一 3 —オ ン、 融点 120〜 123 で
⑪ 6 , 7 - ジク ロ ロ 一 1 , 4 -メ タノ 一 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ— 1 H — 2 —ベンズァゼビン一 3 —オ ン、 融点 196 〜200 で
⑫ 6 , 7 —ジク ロ ロ ー 2 —メ チルー 1 , 4 —メ タノ 一 2 , 3 , . 5 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H — 2 —ベンズァゼビン 一 3 -ォ ン、 融点 148〜150 で
@ 7 , 8 —ジク ロ ロ ー 1 , 4 -メ タ ノ ー 2 , 3 , 4 , 5 — チ ト ラ ヒ ドロ - 1 H — 2 —ベンズァゼビン - 3 —オ ン、 融点 215 〜217 で
⑭ 7 , 8 —ジク ロ ロ — 2 —メ チルー 1 , 4 —メ タノ 一 2 , 3 , , 5 — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 1 H — 2 —ベ ンズァゼビン一 3 -ォ ン、 融点 134〜 136 "C
© 8 —ブロモ一 1 , 4 一メ タ ノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H - 2 —ベンズァゼビン一 3 — オ ン
本発明を上述の明細害およびそれに包舍される実施冽で充分 に説明したが、 本発明の精神と範囲に反するこ とな く 種々に変 更、 修钸するこ とができるものである。

Claims

請求の範囲
一般式
Figure imgf000012_0001
(式中、 Xはハロゲンを、 nは 1 または 2を、 Rは水素、 低級 アルキルまたはフ ュニル低級アルキルを示す。 ）
で表される 1 , 4 ーメ タ ノ 一 2 , 3 , 4 , 5 -テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H - 2 —ベンズァゼビン 一 3 —オン誘導体。
2. 8 — ク ロ ロ ー 1 , 4 一メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H— 2 —ベンズァゼビン - 3 —オンである請求の範 囲第 1項記載の化合物。
3. 8 — ク ロ ロ ー 2 —メ チル一 1 , 4 —メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— 2 —ベンズァゼビン — 3 -オ ンで ある請求の範囲第 1項記載の化合物。
4. 6 , 8 — ジク ロ ロ ー 1 , 4 一メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 - テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H— 2 —ベンズァゼビン— 3 —オ ンである請 求の範囲第 1項記載の化合物。
5. 6 — ク ロ 口 一 1 , 4 ーメ タノ 一 2 , 3 , 4 , 5 — テ ト ラ ヒ ドロ - 1 H - 2 -ベンズァゼビン 一 3 —オ ンである請求の範 囲第 1項記載の化合物。
6. 6 — ク ロ ロ ー 2 —メ チル一 1 , 4 —メ タ ノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H— 2 —ベンズァゼビン一 3 —オ ンて' ある請求の範囲第 1項記載の化合物。
7. 7 — ク ロ ロ ー 1 , 4 —メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —チ ト ラ ヒ ドロ — 1 H— 2 一ベンズァゼビン— 3 -オ ンである請求の範 囲第 1項記載の化合物。
8. 8 —フルォ ロ一 1 , 4 -メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H — 2 —ベンズァゼビン— 3 —オ ンである請求の 範囲第 1項記載の化合物。
9. 8 —フルオ ロ ー 2 -メ チル一 1 , 4 一メ タノ ー 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ ヒ ド ロ 一 1 H— 2 —ベンズァゼビン — 3 —オ ン である請求の範囲第 1項記載の化合物。
10. 治 上有効な量の請求の範囲第 1項記載の化合物と製薬 上許容されるキャ リアとからなる医薬組成物。
OMPI Γ
PCT/JP1983/000286 1982-09-07 1983-08-30 1,4-methano-2-benzazepine derivatives WO1984000961A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE8383902819T DE3371781D1 (de) 1982-09-07 1983-08-30 1,4-methano-2-benzazepine derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15558582A JPS5944357A (ja) 1982-09-07 1982-09-07 １，４−メタノ−２−ベンズアゼピン誘導体
JP15558482A JPS5944347A (ja) 1982-09-07 1982-09-07 ４−アミノ−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1984000961A1 true WO1984000961A1 (en) 1984-03-15

Family

ID=26483538

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1983/000286 WO1984000961A1 (en) 1982-09-07 1983-08-30 1,4-methano-2-benzazepine derivatives
PCT/JP1983/000285 WO1984000957A1 (en) 1982-09-07 1983-08-30 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1983/000285 WO1984000957A1 (en) 1982-09-07 1983-08-30 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives

Country Status (4)

Country Link
US (2) US4546107A (ja)
EP (2) EP0118564B1 (ja)
DE (2) DE3371070D1 (ja)
WO (2) WO1984000961A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US4994477A (en) * 1988-03-24 1991-02-19 Abbott Laboratories Heterocyclic renin inhibitors
GB9409705D0 (en) * 1994-05-14 1994-07-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU1106195A (en) * 1994-11-09 1996-06-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
US5856497A (en) * 1995-12-11 1999-01-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Asymmetric synthesis of α-cycloalkylalkyl substituted methanamines
ITUB20154187A1 (it) 2015-10-06 2016-01-06 Fameccanica Data Spa Procedimento ed apparecchiatura per la produzione di una struttura assorbente
CN114671885A (zh) * 2022-04-14 2022-06-28 中国人民解放军空军军医大学 一类[3.2.1]桥环内酯及内酰胺类化合物及其衍生物及制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474463A (en) * 1964-06-10 1969-10-21 Ciba Geigy Corp 2,5 - dioxo - 2:3:4:5 - tetrahydro - 1:4-methano - 1h-3-benzazepines and derivatives thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3600400A (en) * 1964-06-10 1971-08-17 Ciba Geigy Corp 2-oxo-2:3:4:5-tetrahydro-1:4-methano-1h-3-benzazepines
US3291806A (en) * 1966-02-08 1966-12-13 Ciba Geigy Corp Methano-benzazepinium compounds
US3978124A (en) * 1971-11-04 1976-08-31 Syntex Corporation 6-Substituted 2-naphthyl α-substituted acetamides
BE792374A (fr) * 1971-12-08 1973-06-06 Allen & Hanburys Ltd Nouveaux derives d'isoindoline
US3953506A (en) * 1974-02-07 1976-04-27 American Cyanamid Company Ureidotetralin compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474463A (en) * 1964-06-10 1969-10-21 Ciba Geigy Corp 2,5 - dioxo - 2:3:4:5 - tetrahydro - 1:4-methano - 1h-3-benzazepines and derivatives thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 21, No. 11, November. 1978, TADASHI KOMETANI and SHUNSAKU SHIOTANI "Synthesis and Analgetic Activity of Some Benzomorphan Analogues", p 1105-1110 *
See also references of EP0118565A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
US4546107A (en) 1985-10-08
EP0118565A4 (en) 1985-04-03
WO1984000957A1 (en) 1984-03-15
EP0118564B1 (en) 1987-04-22
DE3371070D1 (en) 1987-05-27
DE3371781D1 (de) 1987-07-02
EP0118565A1 (en) 1984-09-19
EP0118564A4 (en) 1985-04-03
EP0118565B1 (en) 1987-05-27
EP0118564A1 (en) 1984-09-19
US4598093A (en) 1986-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1991001306A1 (fr) Derive oxoindole
CA2309505A1 (en) New 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
WO1994013641A1 (en) Benzomorphan useful as nmda receptor antagonist
JP3323420B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
BE898278A (fr) Benzoxazines antipsychotiques.
JPH04275287A (ja) ベンゾジアゼピノン類
TW498070B (en) Novel benzylamine derivatives for treating depression
WO1984000961A1 (en) 1,4-methano-2-benzazepine derivatives
US4160032A (en) Oxindoles as sleep-inducers
US3032581A (en) Phenylalanine derivatives
US3948896A (en) N-mono(alkoxymethyl) phenobarbitals, process therefor and therapeutic composition and method containing same
Lowrie 3-Phenylcinnolines. I. Some reactions and derivatives of 3-phenylcinnoline-4-carboxylic acids
Werner et al. The Alkaloids of Tabernanthe Iboga. VII. 1 Derivatives of Isoquinuclidine
JPS6245864B2 (ja)
US4530843A (en) Isoindole amidoxime derivatives
JPS6026114B2 (ja) ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法
JPS63310866A (ja) 新規ポリヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドールスルホンアミド、その製造方法及び薬物におけるその使用
JPH0637447B2 (ja) 新規アミド化合物
JPS6250463B2 (ja)
JPS6345667B2 (ja)
TW300896B (ja)
EP0118566B1 (en) INDENO[1,2-b]PYRROLE DERIVATIVES
US4054565A (en) Process for preparing N-mono(alkoxymethyl) phenobarbitals
JP2758041B2 (ja) シクロヘキサジエノン誘導体
PL182361B1 (pl) Pochodne 6-metoksy-1H-benzotriazolo-5-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzaniai kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne PL PL PL PL PL PL PL PL

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Designated state(s): US

AL Designated countries for regional patents

Designated state(s): BE DE FR GB SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1983902819

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1983902819

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1983902819

Country of ref document: EP