JPS5944347A - ４−アミノ−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規かつ医薬として有用な、一般式（式中、
Ｘはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を、
ｎは１または２を、Ｒ１け水酸基、低級アルコキシ基（
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシなど）またはアミノ基を、Ｒ２は
水素、低級アルカノイル基（アセデル、プロビオニノへ
イソプロビオニノへプチリノへインブチリルなど）！、
たけカルバモイル基を示す。） で表わされる４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフトエ酸誘導体およびその塩類に関する。 背分ｌ￥３４３−２２０９７号公報、Ｃｈｅｒｎ、　Ｐ
ｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　。 １４．３２４（１９６６）、Ｊ、Ｍｅｄ、　ＣＣ１１ｅ
、　、　２１　、１１０５（１９７８）には、ある種の
鎮痛剤の合成中間体として有用な、上記一般式（Ｉ）に
おいて、Ｘが水素またはメトキシに相当する化合物が記
載されている。 本発明者らは、その構造中にガンマ−アミノ醋酸（以後
Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａと略す）の部分構造を有する種々の誘導
体を合成し、有用性の検討を行った。その結果、本発明
の化合物は、ビククリン、ピクロトキシンなどのＧＡＢ
Ａ拮抗剤によって誘発されるけいれんまたは致死などの
、もっばら中枢神経系における作用に対してはほとんど
防御効果を示さなかったが、軌外にも強い利尿作用およ
び血圧低下作用を有することを見い出し、木＠明を完成
した。 一方、前述の公知化合物は、これらの作用が極めて弱い
が、事実上訴められなかった。 一般式（Ｉ）において、Ｒ２が水素の化合物は、たとえ
ば、次の方法１〜３により製造される。 方法１ 一般式 （式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１は前記と同義である。）で表わさ
れるオキシム化合物を還元する方法、この還元は好まし
くは接触還元であり、ラネーニッケル、酸化白金、パラ
ジクム炭素などの金属触媒の存在下、不活性溶媒（好適
には、メタノール、エタノールなどの低級アルカノール
や酢酸などの低級アルカン酸）中、所望によシ、重合防
止のためにアンモニアを加えて、室温〜１５０℃、の他
にヒドラジンを用いることができる。また、メタノール
含有液体アンモニア中、金属す）・リウへで還元するか
、亜鉛、錫などを用い塩酸、酢酸などで還元することも
できる。 方法２ 一般式 （式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１はｌ］ｆ７記と同り吊１であり、
Ｙはハロケン原子、メチルスルホニルオキシ基、ｐ−ト
リルスルホニルオギシハなどの反応性残基を示す。） で表わされる化合物を、水首たは低級アルカノール中で
アンモノリシスする方法。 方法３ 一般式 （式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１は前記と同義である。）で表わさ
れる化合物をロイカルト反応に付す方法。 すなわち、一般式（ｆｆ）の化合物をギ酸の存在下、尿
素、ギ酸アンモンなどと１５０〜２００℃で溶融反応さ
せ、次いで生成物を加水分解することによって製造され
る。 一般式（Ｉ）において、Ｒ２が水素である化合物は低級
アルカン酸の反応性誘導体（酸ハライド、酸無水物など
）と反応させると、Ｒ２が低級アルカノイルである化合
物が得られ、シアン酸カリクムまたはシアン酸ナトリク
ムと含水低級アルカノール中で反応させると、Ｒがカル
バモイルであす る化合物が得られる。さらに、いが水酸基である化合物
は塩酸、硫酸などの鉱酸の存在下に底級アルカノールで
エステル化すると、Ｉｄｔが低級アルコキシの化合物が
得られ、ノ・（ｊ　ｊ−（ｐｉ）ルボン酸またはそのエ
ステル化合物をアンモニアと反１・Ｓさゼると、Ｒ先が
アミノである化合ｌビ、１に導き得る。逆に、Ｎ−低級
アルカノイル化音物、お、ｊ：びニスデル化合物または
アミノ化合物は加水分１７γすると、それぞれアミノ化
合物および遊離カルボン酸にｆｌ・−１することができ
る。 かくして得・られる本発明の化音物（Ｉ）は、テトラリ
ン環の２位および４位が不斉炭素であるためにジアステ
レオアフイソマーとして得られるが、ＲＸ　ｉｎ合物を
６０〜２００°Ｃ，、＜ｊｒ−４しｌｊ：、１００〜１
４０℃に加県＼〆融すると、２．４−シスである化合物
（以後シス体と略す）１１、閉玲して、一般（式中、Ｘ
、ｎは前記と同義である。）で表わされる１、　４−メ
タノ−２−ベンズアゼピン−３−オン誘導体を与える。 一般式（Ｖ）の化合物は中性の化合物であることから、
２．４−　）ランスである化合物（以後トランス体と略
す）は、酸あるｂはアルカリを用いて抽出分離すること
ができる。又、一般式（Ｖ）の化合物を、酸あるいはア
ルカリで加水分解することによりシス休のアミノ酸が得
られる。ここで分離されたシス休、トランス体は、それ
ぞれのラセミ体であるので、適宜、たとえばエステル体
を光学活性カルボン酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
カンファースルホン酸、ジアセチル酒石酸、フェニルこ
はく酸、マンデル酸、りんご酸あるいは乳酸など）を用
いて、あるいはアミン基を保護したカルボン酸体を光学
活性な塩基（プルシン、キニーネ、シンコニジンなどの
天然アルカロイド類、光学活性α−フェネチルアミン、
ｔ３）−アミノ酸エステルなど）を用いて光学分１１１
１することにより、それぞれの光学活性体を得ることが
できる。あるいは又、一般式

【１、■、■の２位におけ
る光学活性カルボン酸誘導体を出発原料とすれば、ｌ”
ｌ、述のシス休、トランス体の分離操作だけで、各光学
活性体が得られる。 本発明化合物は、所望により酸（塩酸、硫酸、リン酸、
硝酸などの無機１浚あるいは、酢酸、しゆつ酸、マレイ
ン酸、フマール酸、ｙｌ、酸、クエン１俊などの有機酸
）と処理するか、無機塩基（たとえば水酸化ナトリウム
、屯曹、水酸化カリウム、水酸化力ルシウムなど）と処
理して、１“波あるいは、塩基付加塩とすることができ
る。 以上に言及して明らかなごとく、本発明化合ｌ白（Ｉ）
は、ジアステレオアイツヤ−、シス休、トランス体およ
び光学活性体ならびにそれらの塩類すべてを包含する。 以下に本発明の化合物の利尿活性を示す。トランス体の
方が対応するシス休より強い活性を有している。 試験方法 Ｌｉｐｓｃｈｉｔｚらの方法（Ｗ、　Ｌ、　Ｌｉｐｓｃ
ｈｉｔｚ、　Ｚ、Ｈａｄｄｉａｎ。 んＫｅｒｐｓｓｅｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
１ｉｌｋｐ、　Ｔｈｅｒａｐ・＋　７９　＋　９７（１
９４３））に準じ、１群６匹の雄性ラット（体重１８０
〜２２０ｇ）を用い、１８時間絶食後、さらに３時間絶
食絶水した。被検薬の１００ｍｇ／Ｋｇに相当する量を
、２５ｍ１’／Ｋｇに相当する生理食塩水に懸濁して、
経口投与し、１匹ずつ代謝ケージに入れて６時間までの
尿を採集した。活性は次の式から、対照群に対する増加
百分率で表わした。 ＝増加重分率 結果 なお、この条件下で公知化合物ならびにその工１し ゝコベ′ ステ体である、４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
１’−ＣＩ−”−７τヂ１）−デ酸１１ｈ（塩、トラン
ス−４＝アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフトエ酸メチル・塩酸塩、トランス−４−アミノ−６
，７−シメトキシー１．２．３．４−テトラヒドロ−２
−ナフトエ酸メチル・塩酸塩は、いずれもコントロール
群と有意な差は示さなかった。又、ＧＡＢＡ自体もＩ　
０００　ｍｙ／Ｋｇの高用量でも利尿活性は認められな
かった。 本発明化合物を降圧利尿剤として用いる場合、それ自体
又は薬理上許容され得る適宜の賦形剤、担体、希釈剤な
どと混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉末又は注射剤
などの形態で経口的又は非経口的に投与できる。投与量
は、経口投与の場合、通常成人１日あたり１０■〜５０
０り程度であり、これらを１同寸たけ数回に分けて投与
されるが、年令、体重、および／または処置すべき病状
の重篤度や治療に対する反応により変わりうる。 以下の実施例により本発明を一層具体的に説す］するが
、これらに限定されるものではない。 実施例１ ７．８−ジクロロ−４−ヒドロキシイミノ−１，２゜３
．４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチル（Ｆｒｆｔ
点１３３〜１３５°Ｃ）２６５ｇをエタノールｌＩ！に
溶かし、３１オートクレーブ中に仕込み、次いで１２％
−エタノール性アンモニアＩ３０ｍｅ、ラネーニッケル
２７ｇを加え、水素ＩＥ６５気圧、内温７５°Ｃで還元
する。およそ３時間で水素の吸収が止る。放冷後、触媒
を戸去し、Ｐ液を濃縮する。 残査に酢酸エチルを加え冷却し、析出した結晶を戸数す
ると、融点１９６〜２００°Ｃのシス休閉環成績体であ
る６、７−ジクロロ−１，４−メクノー２゜３、４．５
−テトラヒドロ−ＩＨ−２−ベンズアゼピン−３−オン
７５ｇが得られる。ｐ液を一度水洗、乾燥後、濃縮し、
油浴上、１３０℃で３時間加熱する。今後、酢酸エチル
を加えて析出した結晶を戸数すると、先の閉環体が、さ
らに１４ｇ回収される。ｐ液に酢酸エチル１２を加えて
希釈したのち、２０％塩酸水１５０−を加えて撹拌する
と、白色針状結晶が析出するので、これを吸引戸数する
。トランス−４−アミノ−７，８−ジクロロ−１゜２、
３．４−テトラヒドロナフトエ酸エチル・塩酸塩の粗結
晶７６ｇが得られる。ｐ液の水層を分取し、さらに数回
水で抽出して水層を食塩で飽和すると２３ｇの結晶が回
収される。 氷晶はエタノールから再結晶すると、融点２４９〜２５
１　’Ｃ（分解）を示す。 実施例２ ６．７−ジクロロ−１，４−メクノー２．３．４．５−
テトラヒドロ−ＩＨ−２−ベンズアゼピン−３−オン２
９ｇｆｉ＝２０％塩酸３００ｍｅに懸濁し、加熱撹打丁
に４０時間、加水分解反応を行う。今後析出した結晶を
戸数すると、シス−７，８−ジクロロ−４−アミノ−］
、　２．３．４−テトラヒドロ−ナフトエ酸・塩酸塩の
粗結晶３２らが得られる。これにエタノール５００ｍｅ
を加えて、還流撹拌Ｆにゆるーやかに乾燥塩酸ガスを８
時間導入する。冷笑、析出した結晶を戸数し、９５％エ
タノールからＩ再結晶すると、融点２３９〜２４５℃（
分解）の白色針状結晶として、シス−７，８−ジク■コ
ロー４−アミ／　−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フトエ酸エチル塩酸塩２９ｇが（ｔ）・られる。 実施例３ ６．７−ジクロロ−４−ヒドロキシイミノ−１，２゜３
．４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチル６０ｇを、
メタノール３００ｒｎｆ’、１０％アンモニア−メタノ
ール３００ｙａｅに溶かし、ラネーニッケル８ｇを加え
、６０気圧で水素添加する。７０〜８０℃で７時間加熱
撹拌し、冷笑、触媒を枦去し、溶媒を留去する。半固形
残有にアセトンを加え、冷却し、結晶を戸数すると、融
点２１５〜２１７°Ｃの７，８−ジクロロ−】、４−メ
タノ−２，３，４，５−デトラヒドローＩＨ−２−ベン
ズアゼピン−３−オン１７ｇが得られる。母液を濃行１
１シ、１１０〜１２０℃で２時間加熱し、冷笑、アセト
ンより結晶化させ、戸数すると、さらに３ｇの閉環体が
得られる。母液を濃縮し、酢酸エチルを加え、ｌＯ％塩
酸水１００ｍｅを加え、よくかきまぜると、白色針状晶
が析出する。これを戸数すると、トランス−４−アミノ
−６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフトエ酸メチル・塩酸塩の結晶がＬｏｇ得られる
。さらにｆｕ液より３ｇが回収される。水晶をメタノー
ルから再結晶すると、融点２６２〜２６３°Ｃ（分解）
の白色針状晶が得られる。 実施例４ トランス−４−アミノル６．フージクロロ−１２２゜３
．４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチル塩酸塩３．
６ｇをメタノール５０ｍｅ、２８％アンモニア水１５　
ｍｅにとかし、３０〜４０℃にてアンモニアガスを８時
間吹き込む。溶媒を留去し、水を加え、析出する結晶を
１戸取し、メタノールに溶解させ、メタノール性塩酸を
加える。析出する結晶を［及引ｐ収する。メタノールか
ら再結晶すると、融点２８０″Ｃ以］二のトランス−４
−アミノ−６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ナフタレンカルボキサミド・塩酸塩１．６
ｇが得られる。 実施例５ トランス−４−アミノ−６，７−ジクロロ−１，２゜３
．４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチル１．５ｇを
ピリジン２０ｍ１！に溶かし、水冷下に無水酢酸１０ｄ
を加えて、−夜装置する。反応液を濃縮し、残有に水を
注ぐ。析出する結晶を吸引戸数し、エタノールから再結
晶すると、融点１８２〜１８４°Ｃの、トランス−４−
アセタミド−６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフトエ酸メチル１．５ｇが得られる。 実施例６ トランスー４−アミノ−６，７−ジクロロ−１，２゜３
．４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチル塩酸塩３．
１ｇを５０％メタノールｌｏＯｍｅに加温して溶かし、
シアン酸カリクム１．２ｇを水１０ｍｅに溶かした溶液
を滴下する。滴下終了後５０〜６０’Ｃで２時間反応さ
せたのち、水冷し、析出した結晶を戸数し、水洗し、メ
タノール・アセトンの混合溶媒から再結晶して、融点２
２７〜２２９℃の、トランス−６，７−ジクロロ−４−
ウレイド−１，２゜３．４−テトラヒドロ−２−す７ト
エ酸メヂル１．７ｇが得られる。 上記実施例と同様にして、下記実施例一覧表の実施例７
〜２１の化合物が製造される。 −以下余白− 実施例一寛表 代理人　弁理士　高宮城　　勝 特許庁　長官若杉和夫殿 ■、小事件表示 昭和５７年特許願第１５５５８４号 ２発明の名称 ４−アミノ−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸誘導体３、
補正をする者 事１４との関係　　　特許出願人 住　　　　所　　大阪市東区平野町３丁目３５番ノ１シ
４、代理人 住　　　　所　　大阪市東区平野町３丁目３５番地５、
補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６　補正の内容 （１）明ｑ（ｌｌ書第１４頁１２行の次に、次の記載を
挿入する。 ［トランス−４−アミノ−７，８−ジクロロ−１，２，
３゜４−テトラヒドロナフトエ酸エチルを、ジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸およびジベンゾイル−Ｌ−酒６酸を用い
て光学分割するとき、范学活訃のデキストロ体およびレ
ボ体をそれぞれケ、える。 デキストロ１本の」試酸１話： 融点２０９〜２１３℃、〔α）Ｄ＝−１−３１’！、６
　　（１％、メタノール） レボ体の塩酸塩： 融点２０８〜２１３℃、〔げ、、］］Ｄ＝−３７．４　
（１％、メタノール）　　　　　　　　　　」（２）同
井第２１頁の表中、実施ｔ’ｙｌＪ　２０　（７）　Ｉ
−融点°Ｃ（ｄ：分解）」の欄に「塩酸用：２１１〜２
１３」以　　　上 ３０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｘはハロゲン原子を、ｎはＩまたは２を、Ｒ１
   け水酸基、低級アルコキシ基またはアミ７基を、Ｒ２は
   水素原子、低級アルカノイル基またはカルバモイル基を
   示す。） で表わされる４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロ−２−す７ト工酸誘導体またはその塩類。