WO1982000954A1 - Hypotensive agent - Google Patents

Description

明 細 血 圧 降 下 剤 技術分野

この発明は血圧降下剤の新 しい組成物を提供する も の であ る o

冃 景技術

N一メ ノレ 力 プ ト ァシ ル ァ ミ ノ 酸はア ン ジ才 テ ン シ ン I 変換酵素 を阻害する こ と か ら ， 腎性高血圧の治療薬 と ¾ る こ と が明 らかにされてい 0

—方 , ブ 口 ベネ シ ドは尿酸排泄作用 を 有 し ， 痛風の治 療薬 と して用い られてお り ， 該化合物はま たあ る 種の有 機酸の腎尿細管か らの分泌排泄を抑制する こ と も 知 られ て る 。 これま で ， プ ロ べネ シ ドの分泌抑制作用 を利用 して藥物の作用持続化が図 られてお り ， 特にペ ニ シ リ ン との併用が有名であ る O

一般に高血圧症の治療には利尿剤が併用 されている が 了 ン ジ才 テ ン シ ン I 変換酵素阻害剤にプ ロ べネ シ ドを併 用 した報告は ¾ い o

発明の開示

本発明者 らは ア ン ジォテ ン シ ン I 変換酵素阻害作用に よ 降圧作用 を示す N— メ ル カ プ ト ァ シ ル ア ミ ノ 酸に対 す る ブ 口 べ ネ シ ドの併用効果を検討 し ， その ア ン ジォ テ ン シ ン I 変換酵素阻害活性は N— メ ル カ ブ ト 了 シ ルア ミ ノ 駿を単独で投与 した場合 よ り も ， プ ロ ベネ シ ドを併用 した場合は よ り 低い投与量で認め られ ， しか も 持読時間 を延長する こ と ができ た o

本発明は N — メ ル カ ブ ト ァ シル ア ミ ノ 酸 と プ ロ べ ネ シ ドを含有する こ と を特徵 と する 血圧降下剤であ り ， N— メ ル カ ブ ト ァ シ ル ァ ミ ノ酸 と は次の一殺式で示される も のをいい ， それ らの医薬と して慣用される塩を含む も の で る 。

R³

R -S-Z-C0-N-C-C00H

R¹ R²

〔 式中 ， R¹は水素原子ま たは低級ア ル キ ル基を示す o R² は水素原子 ， 低級ア ル キ ル基 ， フ エ -ノレ基 ， ァ ラ ル キ ル 基 ， イ ミ ダゾ リ ル ア ル キ ル基およびィ ン ド リ ル ア ル キ ル 基の ずれかを示 し ， 夫 々 の基は低級ア ル キ ル基 ， ヒ ド 口 キ シ基 ， 了 シ ル ヒ ド ロ キ シ基 ， メ チ レ ン ジォ キ シ基 ， メ ル カ プ ト 基 , ァ シル メ ル 力 ブ ト 基 ， ァ ミ ノ 基 ， グ ァ ニ ジノ基 ， カ ル ボ キ シ基で置換されていて も よ o ま た R¹ と R²とが一緒に つ.て ピ ロ リ ジ ン環 ， ピペ リ ジ ン環ま た はチア ゾ リ ジン環を形成 して も よ く ， 夫 々 の璟は低級ァ ル キ ル基 ， 了 ラ ノレ キ ル基 ， フ ヱニ ノレ基 ， フ リ ノレ基 ， チェ ニル基 ， ピ リ ジ ル基およびナ フ チ ル基のいずれかで置換 されて て も よ く さ らに夫 々 の基は低級了ル キ ル基 ， ヒ ド ロ キ シ低級アル キ ル基 ， ル 力 ブ ト 低級了 ル キル基 ， ヒ ド ロ キ シ基 ， 低級了 ル コ キ シ基 , 了 ル キ レ ン ジ ォ キ シ

ΟΜΡΙ

V/IPO '

'ノ 基 ， ハ ロ ゲ ン原子 ， ニ ト ロ 基 ， 了 ミ ノ 基 ， 低級 ア ル キ ル 置換ア ミ ノ 基 ， ァ シ ル ア ミ ノ基で置換されていて も よ い。 Z は 1 〜 3 個の炭素原子を有する 直鎖ま たは分枝の アル キ レ ンを示 し ， R³は水素原子ま たは メ チ ル基を示 し ， R⁴ は水素原子 ， ァ シ ル基ま たは式 よ り R⁴を除いた基を示す。〕 次に案理試験に よって本発明 の効果を説明する o

薬理試験

N— メ ル カ ブ ト ァ シ ル 了 ミ ノ 酸は ア ン ジ才 テ ン シ ン I 変換酵素阻害作用を有する 化合物であ .り ， 了 ン ジ ォ テ ン シ ン I に よ る血圧上昇作用を 抑制す る o 従って ， N — メ ル カ プ ト ァ シ ル ァ ミ ノ 酸に対する ブ 口 べ ネ シ ド の併用効 果は ， ア ン ジォテ ン シ ン I 昇圧抑制作用 を指標 と して下 記の如 き 方法で実施 した o

実験方法

動物は ウ ィ ス タ ー系雄性 ラ ッ ト （ 体重 2 0 0 〜 3 0 0 9 ) を用いた o エ ー テ ル麻酔下で大號動脈お よ び大暖静 脈に ポ リ エ チ レ ン 力 ニ ュ ー レを揷入 し ， 動脈 力 - ユ ー レ は電気血圧計に接続 した。 麻酔か ら完全に回復後 ， 静脈 力 ニ ュ ー レ よ り ア ン ジォテ ン シ ン I 3 0 0 ^ ZK を投与 し ， その時の血圧上昇を ポ リ グ ラ フ （ 日 本光電 ， R M — 6 000 ) に て記録 した o ブ 口 べ ネ シ ドお よび N — メ ル カ ブ ト ァ シ ルア ミ ノ 酸は 0.5 % ト ラ ガ ン ト 液 ·に懸濁 し ， プ 口 べ ネ シ ド経 口投与後 3 0 分に N — メ ル カ プ ト ァ シ ル ァ ミ ノ 酸を体重 1 0 0 ^ 当 .り 0.5 i ( 1 Κ^ ) の割合で 絰ロ投与 し ， ア ン ジォテ ン シ ン I の静脈内投与に よ る 昇 圧反応を経時的に測定 した o ア ン ジォ テ ン シ ン I 変換酵 素阻害活性はア ン ジォテ ン シ ン I 昇圧反応抑制率（ で表 わ した o

実験結果

第 1 図 よ ！） 明 らかな如 く N — メ ル カ ブ ト ァ シ ル ァ ミ ノ 酸であ る （ 2 ， 4 ） 一 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シフ エ -ル ） — 3 — ( 3 — メ ル カ ブ ト ブ ロ ピオ ニ ル ） 一 4 一 チア ゾ リ ジ ン カ ル ボ ン酸 （ 以下化合物 A と う ） は 1 Z の経 口投与でア ン ジォテ ン シ ン I の昇圧反応を抑制 したカ ， プ ロ べネ シ ドの併用に よ り 化合物 A の この作用は強度 ， 持続時間共に増強 した o この プ ロ ベネ シ ドの併用効果は ， 試験 した範囲内 （ 1 〜 ： L 0 0 ノ ） でプ ロ ベネ シ ドの用 量に依存 し ， 併用量が多い程増強作用 も大であった o

' 図面の簡単な説明

第 1 図 は N — メ ル カ ブ ト 了 シ ル ァ ミ ノ 酸お よ び プ ロ べ ネ シ ド投与における降圧作用の変化を示すグ ラ フ であ る o 図に て 1 は化合物 Aのみの場合 ， 2 は化合物 A 1 と プロ べネ シ ド 併用の場合 ， 3 は化合物 A 1 ^ と プ 口 べ ネ シ ド 1 0 ，併用の場合 ， 4 は化合物 A 1 ^ と プロ ベ ネ シ ド 1 0 0 ，併用の場合を示す o ま た縦軸の抑制率 はア ン ジォテ ン シ ン I に よ る昇圧反応抑制率であ る o

発明を実施する ための最良の形態

N — メ ル カ ブ ト ァ シ ル 了 ミ ノ 酸 と プロ べネ シ ド と の配 合割合は前者 0 .0 1 〜 1 0 ノ に対 して後者 1 ~ 1 0 0 Z 程度あれば よ く ， その製剤化は両者共安定 ¾物質

OMFI

Ί管⁰ であ る ので特別の考慮をす る こ と な く ， 通常の方法に よ つて錠剤 ， 顆粒剤 ， カ ブセ ル剤 ， 注射薬 とす る こ と がで き る o

産業上の利用可能性

以上の よ う に本発明は医薬 と して有用 る血圧降下剤組 成物を提供する も のであ る 。

Claims

請求の範囲

N — メ ル カ ブ ト ァ シ ル 了 ミ ノ 酸 と プ ロ ベ ネ シ ドを含有 する こ と を特徵 とする血圧降下剤 o