UA78312C2 - Heterotricyclyl 6-alkyliden-penems as beta-lactamase inhibitors - Google Patents
Heterotricyclyl 6-alkyliden-penems as beta-lactamase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- UA78312C2 UA78312C2 UA20041109780A UA20041109780A UA78312C2 UA 78312 C2 UA78312 C2 UA 78312C2 UA 20041109780 A UA20041109780 A UA 20041109780A UA 20041109780 A UA20041109780 A UA 20041109780A UA 78312 C2 UA78312 C2 UA 78312C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- independently
- represent
- optionally substituted
- carbon atom
- attached
- Prior art date
Links
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 423
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 332
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 219
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 17
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005326 heteroaryloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 claims description 6
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 2-heptene Natural products CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 432
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 360
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 297
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 242
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 196
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 193
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 149
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 144
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 118
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 107
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 101
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000047 product Substances 0.000 description 98
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 73
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 72
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 64
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 41
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 34
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 17
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 11
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 11
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 10
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 5
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIYRXCXJFKZQBC-UHFFFAOYSA-N quinazoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=NC=C21 YIYRXCXJFKZQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- DCRZVUIGGYMOBI-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 DCRZVUIGGYMOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 3
- POIOOCHMXHKUHV-UHFFFAOYSA-N [nitro-[nitro(phenyl)methoxy]methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([N+](=O)[O-])OC([N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 POIOOCHMXHKUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000007787 electrohydrodynamic spraying Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N (6r,7r)-3-[(e)-2-(2,4-dinitrophenyl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C\C=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N 0.000 description 2
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXXZBZOUCQAOSC-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)=NC2=C1 RXXZBZOUCQAOSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEHJKGRLVGZCMX-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CO1 IEHJKGRLVGZCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYHOSUCCUICRLM-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CO1 TYHOSUCCUICRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NC=N1 MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQOSJWYZDQIMGM-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2NC(C=O)=NC2=C1 DQOSJWYZDQIMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCHNWURRBFGQCD-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclohexan-1-one Chemical compound ClC1CCCCC1=O CCHNWURRBFGQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MANPIKJAQIEAFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidin-2-amine Chemical compound CCOC1=NC(N)=NC2=C1CCC2 MANPIKJAQIEAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N D-arabinonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- FGCPAXRNQIOISG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxo-1,2-dihydropyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(O)NN=1 FGCPAXRNQIOISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004125 inden-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- NTIKKJGZIKRWJF-UHFFFAOYSA-N isoindole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CN(C=O)C=C21 NTIKKJGZIKRWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mn+2] PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- TVXJEJRKLDFLJD-SDMSXHDGSA-N (5R)-3-bromo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical compound S1C(Br)CN2C(=O)C[C@H]21 TVXJEJRKLDFLJD-SDMSXHDGSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCDIXJKWUCLMJK-XQRVVYSFSA-N (z)-2-bromo-3-propan-2-yloxyprop-2-enal Chemical compound CC(C)O\C=C(/Br)C=O UCDIXJKWUCLMJK-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKPJTFLRQNNGJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2SC(C=O)=NC2=C1 RHKPJTFLRQNNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004227 1,3-benzoxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)OC2=C1[H] 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CS1 ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOLLTJZFLBRNX-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoxazepin-2-ylmethanol Chemical compound O1C(CO)=CN=CC2=CC=CC=C21 DPOLLTJZFLBRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoxazepine Chemical compound O1C=CN=CC2=CC=CC=C12 UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQYSKXGRDVRLF-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazole-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound N1=C(C(=O)O)C=C(C(O)=O)N1CC1=CC=CC=C1F CUQYSKXGRDVRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BINGGEWUXWUXMJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)=CC2=C1 BINGGEWUXWUXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDPYYUISNUGGT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC#N LMDPYYUISNUGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BECQKEAJAOJORW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carboxyethylsulfanyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)CCSC1=NC=CC=C1C(O)=O BECQKEAJAOJORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRGFCOZZZCUDG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylaminomethylidene)cyclohexan-1-one Chemical compound CN(C)C=C1CCCCC1=O UQRGFCOZZZCUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1=O OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWDNIFICGLKEE-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclopentan-1-one Chemical compound CC(=O)C1CCCC1=O OSWDNIFICGLKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclopentan-1-one Chemical compound ClC1CCCC1=O AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DSOSRDUMMIZDMQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-[1,3]thiazino[3,2-a]benzimidazol-7-ylmethanol Chemical compound S1CCCN2C3=CC(CO)=CC=C3N=C21 DSOSRDUMMIZDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUZIZUHFKVYTG-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylaminomethylidene)-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CN(C)C=C1CN(C(O)=O)CCC1=O WHUZIZUHFKVYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CBr PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIHCEXLGQDXPJD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(=O)C(Br)C1 DIHCEXLGQDXPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GQIRZNBXMFVHOP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylmethoxyethoxy)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C(N)=NC=2CCCC=2C=1OCCOCC1=CC=CC=C1 GQIRZNBXMFVHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGAXGKAKKOLESL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1CCC2 CGAXGKAKKOLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIATXVEXOFBGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=C(N)S2 GRIATXVEXOFBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(=O)CC1 FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVGHOHVFBGQMNZ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-phenylmethoxyethoxy)-1,8,10-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-2(6),7,9,11-tetraene-11-carbaldehyde Chemical compound N=1C2=NC(C=O)=CN2C=2CCCC=2C=1OCCOCC1=CC=CC=C1 MVGHOHVFBGQMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229910001018 Cast iron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- YRJCEXLGTXWVQJ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(CBr)C=CC=C1.FC1=C(CN2N=C(C=C2C(=O)O)C(=O)O)C=CC=C1 Chemical compound FC1=C(CBr)C=CC=C1.FC1=C(CN2N=C(C=C2C(=O)O)C(=O)O)C=CC=C1 YRJCEXLGTXWVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 241001377938 Yara Species 0.000 description 1
- PPWPWBNSKBDSPK-UHFFFAOYSA-N [B].[C] Chemical group [B].[C] PPWPWBNSKBDSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004062 acenaphthenyl group Chemical group C1(CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- NBZANZVJRKXVBH-GYDPHNCVSA-N alpha-Cryptoxanthin Natural products O[C@H]1CC(C)(C)C(/C=C/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C=C(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]2C(C)=CCCC2(C)C)\C)/C)\C)/C)=C(C)C1 NBZANZVJRKXVBH-GYDPHNCVSA-N 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005324 aryloxy alkyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NNDPNVWFHNWWJD-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazole-3,5-dicarboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=CC=C1F NNDPNVWFHNWWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWXLICVQZUJOW-UHFFFAOYSA-N diethyl 1h-pyrazole-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C(=O)OCC)NN=1 MBWXLICVQZUJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005048 dihydroisoxazolyl group Chemical group O1N(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanyl acetate Chemical compound CCSOC(C)=O UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005367 heteroarylalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- WDJXDOCQCALXMV-UHFFFAOYSA-N hydron;1,3-thiazol-2-amine;chloride Chemical compound Cl.NC1=NC=CS1 WDJXDOCQCALXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- MQUPWTBHHPUUMC-UHFFFAOYSA-N isoindole Chemical compound C1=CC=C[C]2C=NC=C21 MQUPWTBHHPUUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXMUHGCDMSUMA-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=C=C[N]1 AJXMUHGCDMSUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- UJEHWLFUEQHEEZ-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CN=C21 UJEHWLFUEQHEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/881—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hydrogen atom or an unsubstituted hydrocarbon radical, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до деяких трициклічних б-алкіліденпенемів, які діють як інгібітори Д-лактамази 9 широкий спектр, р-лактамази гідролізують р-лактамні антибіотики і як такі є основною причиною бактеріальної резистентності. Сполуки даного винаходу при поєднанні з рд-лактамними антибіртиками будуть забезпечувати ефективне лікування загрозливих життю бактеріальних інфекційних захворювань.
Пеніциліни і цефалоспорини є р-лактамними антибіотиками, що найчастіше і широко використовуються в 70 клінічній практиці. Однак розвиток стійкості різних патогенів до р-лактамних антибіотиків надавав негативну дію на проведення ефективного лікування бактеріальних інфекцій (СоІетап, К. Ехрегп Оріп. Іпмезі. Огиде 1995, 4, 693; Зціпепапа, К. Іптесіоп 1995, 23 (4) 191; Вивп, К., Сиг. РІапт. ЮОезідп 1999, 5, 839-845). Найбільш суттєвим відомим механізмом, що відноситься до розвитку бактеріальної стійкості до р-лактамних антибіотиків, є продукування серин-В-лактамаз класу А, класу В і класу С. Ці ферменти руйнують р-лактамні антибіотики, що 75 приводить до втрати антибактеріальної активності. Ферменти класу А переважно гідролізують пеніцилін, тоді як лактамази класу С мають субстратний профіль, сприяючий гідролізу цефалоспорину (Визй, К.; дасобру, О.А.;
Меадеїігов, А.А. Апіїйтісгорв. Адепів СпетоїНег. 1995, 39, 1211). До цих пір описано понад 250 різних р-лактамаз
ІРаупе, 0.У.; Юи, МУ апа Ваїезоп, У.Н. Ехр. Оріп. Іпмезі. Огидз 2000, 247) та існує потреба в новому поколінні інгібіторів рд-лактамаз: широкого спектру. Бактеріальна резистентність до цих антибіотиків може бути значно зменшена введенням р-лактамного антибіотика в комбінації зі сполукою, яка інгібує ці ферменти.
Комерційно доступні інгібітори р-лактамаз, такі як клавуланова кислота, сулбактам і тазобактам, всі є ефективними проти продукування патогенів класу А. Клавуланову кислоту клінічно використовують в комбінації з амоксициліном і тикарциліном; аналогічно сулбактам використовують з ампіциліном і тазобактам з піперациліном. Однак ці сполуки є неефективними проти організмів, які продукують клас С Механізм с 29 інактивації р-лактамаз класу В (таких як РСІ і ТЕМ-1) був роз'яснений |Вивй, К.; Апіїтісгтор. Адепів СпетоїНег. ге) 1993, 37, 851; Мапо, М. дапоїа, К.; Тареї, К.; Ниапд, М.; ЗеїдаІ, М.М. іп, М.І; Казтивззеп, В.А. апа зЗпаїаез, О.М. 9. Віої. Спет. 2000, 35, 26674-266821.
У 1981 група Вееспат описала б-алкіліденпенеми загальної структури і як інгібітори Др-лактамаз (М. РЕ.
Овброгпе, патент США 4485110 (1984); М.Р. Озрогпе, заявка на Європейський патент 81 301683.91. сч «- в; За со т г (ее) о СОН ! ч- 1
Ку і Ко, незалежно, являють собою водень або С .4.40-вуглеводневу групу або моногетероциклічну групу і Кз являє собою водень або органічну групу. Потім тією ж самою групою описані сполуки загальної формули 1, в якій «
Кі являє собою 1,2,3-триазольний залишок. |М.Е. ОзБбогпе, заявка на Європейський патент 84301255.0). В 7 70 наступному році та ж сама група подала три заявки на патент, які описують сполуки структури 1, де К 4 являє с собою необов'язково заміщену систему шестичленного або п'ятичленного моноароматичного кільця |М.Р. з Оврогпе, заявка на Європейський патент 85100520.7; заявка на Європейський патент 851100521.5 і заявка на
Європейський патент 853300456.2Ї. У заявці на Європейський патент Мо86305585.1 описаний синтез (2-6-(1-метил-1,2,3-триазол-4-ілметилен)пенем-3-карбоксилату 2 і використання його як інгібітора В-лактамаз 79 класді класу С. їв. о со н н (95) -к 70 В
Ко) о соон 2
ГФ! ЇУ заявці на Європейський патент 86305584.4) описане одержання сполук загальної формули 1, де К 4 являє собою неароматичну гетероциклічну групу, і опублікована заявка РСТ |М.). Вгоот; Р.О. Еджмагав, М.Р. Озрогпе о апа 5. Соціюоп, РСТ УМО 87/00525), що описує сполуки, в яких К являє собою конденсовану біциклічну гетероароматичну групу. У схожих патентних заявках ІМ.). Вгоот; б. ВгооКе8; 5. Соцоп, заявка на Європейський 60 патент 88311786.3; М.О). Вгоот; с. Вгооке; В. Р. Сіагке, заявка на Європейський патент 88311787.1| описане одержання і використання сполук загальної структури 71, де К 4 являє собою заміщене п'ятичленне гетероароматичне кільце. Спосіб одержання сполук загальної формули 1 був описаний СоцшМоп, еї аї. |5.
Сошоп; 9.В. Нагогідде; М.Р. Озрогпе апа о. Уу/аІКег заявка на Європейський патент Мо87300193.71.
У 1993 році Вееспат описав (А.М. егаспцівКі апа Кк. УМаїЇКег, РСТ УМ/О 93/030421 одержання і використання бо сполук загальної формули 1, в якій К4 являє собою (С1-6б)алкіл і Ко являє собою СНОХ і СОУ, де Х являє собою галоген або СОМ».
Протягом останнього десятиріччя Вееспат було одержано три патенти, що описують сполуки загальної формули З |М.9У. Вгоот; Р.Р. Нагтіпдіоп, РСТ МО 94/10178; К. СоІетап; У.Е. Меаіе РСТ УМО 95/28935; К. СоІетап;
У.Е. Меаіе РСТ УМО 95/171841, в якій Ка являє собою водень або органічну групу і К 4 і К. можуть бути обидва воднем або одним або декількома ше ши що замінюють атоми водню у вказаній нижче системі кілець. свою ех т дор'внює 2 збо 3;
Мч р дорівнює 0, або 2 в мн 70 - АК сон - с.
Даний винахід відноситься до нових д-лактамним сполук широкого спектру з низькою молекулярною масою, 75 особливо до класу заміщених трициклічними гетероарилами б-алкіліденпенемів, які володіють інгібуючими р-лактамазу і антибактеріальними властивостями. Сполуки, таким чином, є корисними при антибактеріальному лікуванні інфекційних захворювань у людей або тварин або окремо, або в комбінації з іншими антибіотиками.
Відповідно до даного винаходу, запропоновані сполуки загальної формули І або їх фармацевтично прийнятні солі, або гідролізовані іп мімо складні ефіри:
А
З Х
І сч "ке о о 1 де с один з А і В являє собою водень та інший являє собою необов'язково заміщену конденсовану трициклічну «- гетероарильну групу;
Х являє собою 5 або О, переважно, 5; о
Кь являє собою Н або гідролізовану іп мімо складноефірну групу, таку як С1-Сбалкіл, С5-Сбциклоалкіл, со
СНКЗОоСОС1-Свалкіл, або солі, такі як солі Ма, К, Са, переважно, групи К5 являють собою Н або солі.
Зо Вираз "конденсована трициклічна гетероарильна група", що використовується в описі і формулі винаходу, - означає групу, що містить три конденсованих кільця, щонайменше, одне кільце з яких має ароматичний характер (тобто задовольняє правилу Хюкеля (4п4-2)). Конденсована трициклічна гетероарильна група містить 1-6 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з 0, 5, М і М-К/. Конденсований трициклічний гетероарил може « бути пов'язаний з іншою частиною молекули формули 1 через атом вуглецю, переважно, щонайменше, одного з ароматичних кілець. Конденсована трициклічна гетероарильна група може містити 1-3 ароматичних кільця і 0-2 в) с неароматичних кільця. Кожне ароматичне кільце в конденсованій трициклічній гетероарильній групі може містити "» 5-7 атомів кільця (включаючи головні місточкові атоми), вибраних з СК», О, 5, М і М-К/. Кожне з ароматичних " кілець конденсованої трициклічної гетероарильної групи може містити 0-3 гетероатоми, вибрані з О, 5, М або
М-Ку. Неароматичне кільце (кільця), якщо воно присутнє, конденсованої трициклічної гетероарильної групи може містити 5-8 атомів кільця (включаючи головні місточкові атоми) і містить 0-4 гетероатоми, вибрані з М, М-К.4, О - або 5(О)), де п дорівнює 0-2. У кожному неароматичному кільці конденсованої трициклічної гетероарильної о групи один або два з тих, що не є головними містечковими атомами, атоми вуглецю можуть бути, кожний, необов'язково, заміщений одним або двома К., і кожний з К; можуть бути, незалежно, однаковими або різними. і Прикладами конденсованого трициклічного гетероарилу є необов'язково заміщені кільцеві системи, такі як - 20 імідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол, необов'язково заміщений, наприклад, С1-Сбалкілом, С1-Сбалкокси або галогеном (таким як хлор або фтор); імідазо|1,2-а)хінолін; г» 6,7-дигідро-5Н-циклопента|д|імідазо|2,1-51(11,3)гіазол; імідазої| 1,2-а)хіноксалін; 5,6,7,8-тетрагідро/1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин; 29 дибензо|БЛІ/1,Цоксазепін-11(10Н)-он, необов'язково заміщений, наприклад, арилалкілом, таким як бензил;
Ф! 7,8-дигідро-6|Н-3,4 8р-триаза-ас-індацен, необов'язково заміщений С1-Сбалкокси; 4Н, 10ОН-піразолої5,1-сІ(/1,4бензоксазепін, необов'язково заміщений, наприклад, С1-Сбалкокси; о 5Н-імідазої|2,1-а)ізоіїндол; 5,8-дигідро-6Н-імідазої|2,1-б|піраної|4,3-а|гіазол; бо імідазо|2,1-б|бензотіазол; (|1,3|)гіазолої|З,2-а|бензімідазол; 7,8-дигідро-6Н-циклопента!|З,4|піразоло|5,1-51(1,3-|гтіазол; 5,6,7,8-тетрагідроімідазо|2,1-51(11,3|бензотіазол; 9Н-імідазої|1,2-а|бензімідазол, необов'язково заміщений, наприклад, С1-Сбалкілом; 4Н-тієно|2,37:4,5)гіопірано|2,3-в|піридин; бо 7,8-дигідро-6Н-циклопента(е)|(/1,2,Чтриазоло|1,5-а|піримідин, необов'язково заміщений, наприклад,
С1-Сбалкілом;
6,7,8,9-тетрагідропіридоїЇЗ,4-е|(1,2,4триазоло|1,5-а|піримідин, необов'язково заміщений, наприклад,
С2-С7-алкоксикарбонілом; 8,9'-дигідро-6'Н-спіро|1,3)| діоксолан-2,1-(1,2,А)триазоло|1,5-а)хіназолін; 6,7,8,9-тетрагідро|1,2,Агриазоло|1,5-а)хіназолін, необов'язково заміщений, наприклад, С1-Сбалкілом; 7,8-дигідро-6Н-циклопентаї|е|імідазо|1,2-а|Іпіримідин, необов'язково заміщений, наприклад, С1-Сбалкокси; 7,8-дигідро-6Н-циклопента|Це)імідазо|1,2-а|Іпіримідиніл, необов'язково заміщений, наприклад, арилалкілоксіалкілокси;
З-дигідро|1,3)гіазоло|З3,2-а|бензімідазол; 70 2,3-дигідро|1,3)гіазоло!|З,2-а|бензімідазол; 4-дигідро-2Н-(1,3гіазиноїЇЗ,2-а|бензімідазол;
І1,3)гіазоло|3,2-а|бензімідазол; 7,8-дигідро-5Н-піраної|4,3-4|(піразолої|5,1-81(1,3)оксазол; 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-51(1,3|бензоксазол і 5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5',1":2,9111,9)оксазоло|5,4-с|піридин, необов'язково заміщений, наприклад,
С2-С7-алкоксикарбонілом.
Кі являє собою Н, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил або моно- або біциклічні насичені сгетероцикли, необов'язково заміщений
С3-С7-циклоалкіл, необов'язково заміщений СЗ-Сбалкеніл, необов'язково заміщений С3-Сбалкініл, за умови, що го як подвійний зв'язок, так і потрійний зв'язок не можуть бути присутніми біля атома вуглецю, який безпосередньо пов'язаний з М; необов'язково заміщений перфтор-С1-Сбалкіл, -(О) р-необов'язково заміщений алкіл або -арил, де р дорівнює 0-2, необов'язково заміщений -С-О-гетероарил, необов'язково заміщений -С-О-арил, необов'язково заміщений -С-О-(С1-С6)-алкіл, необов'язково заміщений -С-О-(С23-С6)-циклоалкіл, необов'язково заміщені -С-О-моно- або -біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений сч дв С1-Свалкіларил, необов'язково заміщений С1-Сбалкілгетероарил, необов'язково заміщений арил-С1-Сбалкіл, необов'язково заміщений гетероарил-С1-Сбалкіл, необов'язково заміщені С1-Сбалкілмоно- або -біциклічні і) насичені гетероцикли, необов'язково заміщений арилалкеніл з 8-16 атомами вуглецю, -СОМК 67, -502МК ек», необов'язково заміщений арилалкілоксіалкіл, необов'язково заміщений -арил-О-алкіларил, необов'язково заміщений -арил-О-алкілгетероарил, необов'язково заміщений арилоксіалкіл, необов'язково заміщений с зо Гетероарилоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіарил, необов'язково заміщений арилоксигетероарил, необов'язково заміщений С1-Сбалкіларилоксіарил, необов'язково заміщений С1-Сбалкіларилоксигетероарил, -- необов'язково заміщені алкіларилоксіалкіламіни, необов'язково заміщений алкоксикарбоніл, необов'язково с заміщений арилоксикарбоніл, необов'язково заміщений гетероарилоксикарбоніл. Переважними групами Ку. є Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, С-О(С1-Сб)алкіл, СЗ-Сбалкеніл, СЗ-Сбалкініл, со необов'язково заміщений циклоалкіл, ЗО оалкіл, ЗОоарил, необов'язково заміщені гетероцикли, -СОМК ек, і ї- необов'язково заміщений гетероарил.
Ко являє собою водень, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, необов'язково заміщений С2-Сбалкеніл, що має 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково заміщений С2-Сбалкініл, що має 1-2 потрійні зв'язки, атом галогену, ціано, М-КеК7, необов'язково заміщений С1-Сбалкокси, гідрокси; необов'язково заміщений арил, необов'язково « заміщений гетероарил, СООК»;, необов'язково заміщені алкіларилоксіалкіламіни, необов'язково заміщений з с арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, необов'язково заміщений СЗ3-Сбалкенілокси, необов'язково заміщений С3-Сбалкінілокси, С1-Сбалкіламіно-С1-Сбалкокси, алкіл ендіокси, необов'язково заміщений ;» арилокси-С1-Сбалкіламін, С1-Сбперфторалкіл, (0). -необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, (0) у-необов'язково заміщений арил, де 4 дорівнює 0, 1 або 2, СОМКеК;, гуанідино або циклічний гуанідино, необов'язково
Ззаміщений С1-Сбалкіларил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений -І С1-Сбалкілгетероарил, необов'язково заміщений гетероарил-С1-Сбалкіл, необов'язково заміщені
С1-Сбалкілмоно- або біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений арилалкеніл з 8-16 атомами со вуглецю, 5О2МКоК;, необов'язково заміщений арилалкілоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіалкіл, 2) необов'язково заміщений гетероарилоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіарил, необов'язково заміщений арилоксигетероарил, необов'язково заміщений гетероарилоксіарил, необов'язково заміщений - С1-Сбалкіларилоксіарил, необов'язково заміщений С1-Сбалкіларилоксигетероарил, необов'язково заміщений
Ге арилоксіалкіл, необов'язково заміщений гетероарилоксіалкіл, необов'язково заміщені алкіларилоксіалкіламіни, необов'язково заміщений С3-С7-циклоалкіл, необов'язково заміщений насичений або частково насичений
С3-С7-гетероцикл. Переважними групами Ко є Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений ов алКОКСИ, необов'язково заміщений гетероарил, галоген, СМ, гідрокси, необов'язково заміщений гетероцикл, -СОМКеК, СООК», необов'язково заміщений арил, 5(О)-алкіл і Б(О)-арил. (Ф) Кз являє собою водень, С1-Сбалкіл, С3-Сбциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково ка заміщений гетероарил. Переважними групами К» є Н або С1-Сбалкіл.
К; являє собою Н, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, один з К у являє собою ОН, С1-Сбалкокси, во 0 7З-С1-Свалкіл, СООК», «МКК, -СОМК»К;; або К.К4 можуть разом бути 70, або К.К/ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати п'яти-восьмичленну спіросистему за відсутності або у присутності гетероатомів, вибраних з М, О, 5-(0), (де п дорівнює 0-2), М-К/; переважні групи К, являють собою Н,
С1-Сбалкіл, МЕеКк;, або К,К,; разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, що утворюють п'яти-восьмичленну спіросистему. 65 Кв і Кк; являють собою незалежно Н, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений С1-Сбалкіларил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероарилалкіл, необов'язково заміщений С1-Сбалкілгетероарил, К в і К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-7--ленну насичену кільцеву систему, що необов'язково має один або два гетероатоми, такі як М-К., 0, З-(О), п дорівнює 0-2. Переважними групами Ке і Кк; є Н, С1-Сбалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, або Кб; і К7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, що утворюють 3-7--ленну насичену кільцеву систему.
Хімічні визначення
Термін "алкіл" означає алкільні залишки, як з нерозгалуженим, так і розгалуженим ланцюгом з 1-12 атомами вуглецю, переважно, 1-6 атомами вуглецю. 70 Термін "алкеніл" означає як нерозгалужений, так і розгалужені алкенільні залишки з 2-8 атомами вуглецю, що містять, щонайменше, один подвійний зв'язок і що не містять потрійний зв'язок, переважно, алкенільний залишок має один або два подвійні зв'язки. Такі алкенільні залишки можуть існувати в Е- або 7-конформаціях; сполуки даного винаходу включають обидві конформації. У випадку алкенілу гетероатоми, такі як О, 5 або
М-Ку, не можуть бути присутніми біля атома вуглецю, який пов'язаний з подвійним зв'язком.
Термін "алкініл" включає алкінільні залишки з 2-6 атомами вуглецю, як з нерозгалуженою, так і розгалуженим ланцюгом, що містять, щонайменше, один потрійний зв'язок, причому, переважно, алкенільний залишок має один або два потрійні зв'язки. У випадку алкінілу гетероатоми, такі як О, З або М-КІ, не можуть бути присутніми біля атома вуглецю, який пов'язаний з потрійним зв'язком.
Термін "циклоалкіл" відноситься до алициклічної вуглеводневої групи, що має 3-7 атомів вуглецю. Термін 2о перфторалкіл" використаний для позначення насичених аліфатичних вуглеводневих груп як з нерозгалуженим, так або розгалуженим ланцюгом, що мають, щонайменше, один атом вуглецю і два або більше атомів фтору. їх приклади включають СЕз, СНоСЕз, СЕРОСЕ» і СН(СЕз5)». Термін "галоген" визначений як СІ, Вг, ГЇЇ.
Якщо алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл є "необов'язково заміщеним", можливим є один або два з наступних замісників: нітро, -арил, -гетероарил, алкоксикарбоніл-, -алкокси, -алкоксіалкіл, сч алкіл-О-С2-С4-алкіл-О, -ціано, -галоген, -гідрокси, -М-КеК;, -СООН, -СОО-алкіл, -трифторметил, -трифторметокси, арилалкіл, алкіларил, КеКМ-алкіл-, НО-С1-Сбалкіл-, алкоксіалкіл-, алкіл-5-, -3502М-КакК», (8) -ЗС2МНЕв, -СО2Н, -СОМЕеК», арил-О-, гетероарил-О-, -50)5-арил (де 5 дорівнює 0-2), -алкіл-О-алкіл-МКекК», -алкіларил-О-алкіл-М-КеКк;, С1-Сбалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, алкоксіалкіл-О-, МКеКМ-алкіл- і -З(О)5-гетероарил (де з дорівнює 0-2). Переважні замісники для алкілу, алкенілу, алкінілу і циклоалкілу с
Зо Включають: галоген, нітро, арил, гетероарил, алкоксикарбоніл-, алкокси, -алкоксіалкіл, -ціано, гідрокси і -М- КеК»-. "Арил" визначений як ароматичний вуглеводневий залишок, вибраний з групи, що включає: - фенільну, о-нафтильну, р-нафтильну, біфенільну, антрильну, тетрагідронафтильну, флуоренільну, інданільну, «З біфеніленільну, аценафтенільну групи. Переважними арильними групами є феніл і біфеніл. "Гетероарил" визначений як система ароматичних гетероциклічних кілець (моноциклічна або біциклічна), де со з5 гетероарильні залишки вибрані з: (1) - фурану, тіофену, індолу, азаіндолу, оксазолу, тіазолу, ізоксазолу, /-|че ізотіазолу, імідазолу, М-метилімідазолу, піридин, піримідину, піразину, піролу, М-метилпіролу, піразолу,
М-метилпіразолу, 1,3,4-оксадіазолу, 1,2,4-триазолу, 1-метил-1,2,4-триазолу, 1Н-тетразолу, 1-метилтетразолу, бензоксазолу, бензотіазолу, бензофурану, бензізоксазолу, бензімідазолу, М-метилбензімідазолу, « азабензімідазолу, індазолу, хіназоліну, хіноліну та ізохіноліну; (2) біциклічного ароматичного гетероциклу, де кільце фенілу, піридину, піримідину або піридазину (а) ШЩ-28 с конденсоване з б--ленним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один атом азоту; (б) ц конденсоване з 5- або б--ленним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має два атоми азоту; "» (с) конденсоване з 5-ч-ленним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один атом азоту разом або з одним атомом кисню, або одним атомом сірки; або (4) конденсоване з 5--ленним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один гетероатом, вибраний з О, М або 5. Переважними -І гетероарильними групами є фуран, оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, імідазол, М-метилімідазол, піридин, піримідин, піразин, пірол, М-метилпірол, піразол, М-метилпіразол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4-триазол, со 1-метил-1,2,4-триазол, 1Н-тетразол, 1-метилтетразол, хінолін, ізохінолін і нафтиридин. о Якщо арил або гетероарил є "необов'язково заміщеним", один або два наступних замісники є можливими: шу 20 нітро, -арил, -гетероарил, алкоксикарбоніл-, -алкокси, -алкоксіалкіл, алкіл-О-С2-С4-алкіл-О-, -ціано, -галоген, -гідрокси, -М-КеК;, -трифторметил, -трифторметокси, арилалкіл, алкіларил, КекК,-алкіл-,
Кз НО-С1-Сбалкіл-, алкоксіалкіл-, алкіл-5-, -502М-Кек7, -З0О2МНК», -СО2Н, -СОМК.К;, арил-О-, гетероарил-О-, -5(0)5-арил: (де 5 дорівнює 0-2), -алкіл-О- алкіл-ЇКеК», -алкіларил-О-алкіл-КеК7, С1-Сбалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, алкоксіалкіл-О-, КекМ-алкіл- і -5(О)5-гетероарил (де з дорівнює 0-2). Переважні замісники для арилу і гетероарилу включають: алкіл, галоген, -МКеКк7, трифторметил, трифторметокси, арилалкіл і алкіларил. "Арилалкіл" визначений як арил-С1-Сбалкіл; арилалкільні залишки включає бензил, 1-фенілетил, о 2-фенілетил, З-фенілпропіл, 2-фенілпропіл і тому подібне. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до ко незаміщеної або заміщеної 1 або 2 замісниками алкільної або арильної частини, як вказано вище. "Алкіларил" визначений як С1-Сбалкіларил-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеної бо або заміщеної 1 або 2 замісниками арильної або алкільної частини, як вказано вище. "Гетероарил-С1-Сбалкіл" визначений як гетероарилзаміщений алкільний залишок, де алкільний ланцюг має 1-6 атомів вуглецю (нерозгалужений або розгалужений). Алкілгетероарильні залишки включають гетероарил-«СНо)ї-6- і тому подібне. Термій "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеної або заміщеної 1 або 2 замісниками алкільної або гетероарильної частини, як вказано вище. 65 "С1-Сбалкілгетероарил" визначений як алкільний ланцюг, що має 1-6 атомів вуглецю (нерозгалужений або розгалужений) і приєднаний до гетероарильного залишку, який пов'язаний з іншою частиною молекули.
Наприклад, С1-Сбалкілгетероарил-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до незаміщеної або заміщеної 1 або 2 замісниками алкільної або гетероарильної частини, як вказано вище. "Насичені або частково насичені гетероциклічні групи" визначені як гетероциклічні кільця, вибрані із залишків: азиридинілу, азетидинілу, 1,4-діоксанілу, гексагідроазепінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, дигідробензімідазолілу, дигідробензофуранілу, дигідробензотієнілу, дигідробензоксазолілу, дигідрофуранілу, дигідроімідазолілу, дигідроіндолілу, дигідроізоксазолілу, дигідроізотіазолілу, дигідрооксадіазолілу, дигідрооксазолілу, дигідропіразинілу, дигідропіразолілу, дигідропіридинілу, дигідропіримідилу, дигідропіролілу, дигідрохінолінілу, дигідротетразолілу, 70 дигідротіадіазолілу, дигідротіазолілу, дигідротієнілу, дигідротриазолілу, дигідроазетидинілу, дигідро-1,4-діоксанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротієнілу, тетрагідрохінолінілу і тетрагідроізохінолінілу. Переважні насичені або частково насичені гетероцикли включають в себе: азиридиніл, азетидиніл, 1,4-діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, дигідроімідазоліл і дигідроізоксазоліл. "С1-Сбалкілмоно- або біциклічні насичені або частково насичені гетероцикли" визначені як С1-Сбалкільна група (нерозгалужена або розгалужена), приєднана до гетероциклів (які визначені вище) через атом вуглецю або атом азоту, причому інший кінець алкільного ланцюга з'єднаний з іншою частиною молекули. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в алкільній або гетероциклічній частині молекули, як вказано вище. "Арилалкілоксіалкіл" визначений як арил-С1-Сбалкіл-0О-С1-Сбалкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в алкільних або арильних частинах молекули, як вказано вище. "Алкілоксіалкіл" визначений як С1-Сбалкіл-О-С1-Сбалкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в алкільній частині, як вказано вище. сч "Арилоксіалкіл" визначений як арил-О-С1-Сбалкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в алкільній або арильній частині, як і) вказано вище. "Гетероарилалкілоксіалкіл" визначений як гетероарил-С1-Сбалкіл-О-С1-Сбалкіл-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в алкільній с зо або гетероарильній частині, як вказано вище. "Арилоксіарил" визначений як арил-О-арил-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, -- незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в арильній частині, як вказано вище. с "Арилоксигетероарил" визначений як арил-О-гетероарил- або -арил-О-гетероарил; в цьому визначенні або арильний залишок, або гетероарильний залишок може бути з'єднаний з іншою частиною молекули. Термін со "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, ї- присутніми в арильній частині або гетероарильній частині, як вказано вище. "Алкіларилоксіарил" визначений як арил-О-арил-С1-Сбалкіл. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в арильній частині, як вказано вище. "Алкіларилоксигетероарил" визначений як гетероарил-О-арил-С1-Сбалкіл-. Термін "необов'язково заміщений" «
Відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в арильній частині або пт») с гетероарильній частині, як вказано вище. "Алкіларилоксіалкіламін' визначений як Кк 6КУМ-С1-Сбалкіл-О-арил-С1-Сбалкіл-. Термін "необов'язково ;» заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в алкільній частині або арильній частині, як вказано вище; причому Кб і К7 мають значення, вказані вище. "Алкоксикарбоніл" визначений як С1-Сбалкіл-0О-С-О-,. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до -І залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в алкільній частині алкоксигрупи, як вказано вище. со "Арилоксикарбоніл" визначений як арил-0О-С-О-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, 2) незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в арильній частині, як вказано вище. "Гетероарилоксикарбоніл" визначений як гетероарил-О-С-О-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься - до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в гетероарильній частині, як вказано
Із вище. "Алкокси" визначений як С1-Сбалкіл-О-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в алкільній частині, як вказано вище. "Арилокси" визначений як арил-О-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в арильній частині, як вказано вище.
Ф) "Гетероарилокси" визначають як гетероарил-О-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, ка незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в гетероарильній частині, як вказано вище. "Алкенілокси" визначають як СЗ3-Сбалкен-О-, прикладами його є аліл-О-, бут-2-ен-О- або подібні ділянки. бо Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в алкеновій частині, як вказано вище, за умови, що гетероатом, такий як О, 5 або М-К., не присутній біля атома вуглецю, у якого є подвійний зв'язок. "Алкінілокси" визначений як СЗ3-Сбалкін-О-, прикладами його є СН --С-СН.-О- або подібні залишки. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, 65 присутніми в алкіновій частині, як вказано вище, за умови, що гетероатом, такий як О, З або М-К., не присутній біля атома вуглецю, у якого є потрійний зв'язок.
"Алкіламіноалкокси" визначений як Ко М-С1-Сбалкіл-О-С1-Сбалкіл, де кінцева алкільна група, приєднана до кисню пов'язана з іншою частиною молекули. Терміни К 6 і К; мають значення, вказані вище. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в алкільній частині, як вказано вище. "Алкілендіокси" визначений як -О-СН»-О- або -0-(СНо)»-О-. "Арилоксіалкіламін' визначений як К 6КУМ-С1-Сбалкіл-О-арил-, де арил приєднаний до іншої частини молекули. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в алкільній або арильній частині, як вказано вище. 70 "Арилалкеніл" визначений як арил-С2-Свалкен-, за умови, що гетероатом, такий як О, 5 або М-К 4, не присутній біля атома вуглецю, який має подвійний зв'язок. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в алкеновій або арильній частині, як вказано вище. "Гетероарилоксіалкіл' визначений як гетероарил-О-С1-Сбалкіл-. Термін "необов'язково заміщений" /5 Відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в гетероарильній частині, як вказано вище. "Гетероарилоксіарил" визначений як гетероарил-О-арил-. Термін "необов'язково заміщений" відноситься до залишку, незаміщеного або заміщеного 1 або 2 замісниками, присутніми в гетероарильній частині, як вказано вище.
Алкокси, алкоксіалкіл, алкоксіалкілокси і алкілтінзалкілокси являють собою залишки, в яких алкільний ланцюг містить 1-6 атомів вуглецю (є нерозгалуженим або розгалуженим). Арилокси, гетероарилокси, арилтіо і гетероарилтіо є залишками, в яких арильні і гетероарильні групи мають значення, вказані вище. Арилалкілокси, гетероарилалкілокси, арилалкілтіо і гетероарилалкілтіо являють собою залишки, в яких арильні і гетероарильні групи мають значення, вказані вище, і де алкільний ланцюг містить 1-6 атомів вуглецю (є нерозгалуженим або сч ов розгалуженим). Арилоксіалкіл, гетероарилоксіалкіл, арилоксіалкілокси і гетероарилоксіалкілокси є замісниками, в яких апкільний радикал має 1-6 атомів вуглецю. Терміни "моноалкіламіно" і "діалкіламіно" відносяться до (8) залишків з однією або двома алкільними групами, в яких алкільний ланцюг містить 1-6 атомів вуглецю і групи можуть бути однаковими або різними. Терміни "моноалкілшіноалкіл" і "діалкіламіноалкіл" відносяться до моноалкіламіно- і діалкіламінозалишків з однією або двома алкільними групами (однаковими або різними), с
Зо пов'язаними з атомом азоту, який приєднаний до алкільної групи з 1-3 атомами вуглецю.
Фармацевтично прийнятними солями є такі солі, які можуть бути введені або якими можуть бути забезпечена (757 теплокровна тварина, переважно солі лужних і лужноземельних металів, такі як солі натрію, калію або кальцію. с
Сполука формули І має, переважно, наступну стереохімію:
А г) де -
Ц Ї о
Кк. « о . . св. НИ , - с Приклади чн групп А і кН і розташування кілець (5-5-5) " ЛИШ х» х Хай «Ох | й -І щі 2 і о ча т - со / о | / у ше / 2? ї-- 54 хх 23 - 50 2 то 1А 15
В обох формулах 1-А і 1-8 274, 22, 275, 74, 5, 76 І 7, незалежно вибрані з СК», М, О, 5 або М-К. і, як вказано вище, один з 24-27 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. У, Мо, Уз і М можуть являти собою, незалежно, С або М. о Розмір і розташування кілець (5-5-6) іме) 60 б5
А -ЕВв р ач з "Чеольшщиь 7 2 рак: о | 2 о як 25 рей "и О0190, 010 б тА а и-а п
В обох формулах 2-А і 2-8 74, 2», 73, 74, 75, 76, 77 | 78 незалежно вибрані з СК», М, О, 5 або М-К. і, як /5 Вказано вище, один з 24-78 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. У .4, Мо, Уз і Му можуть являти собою, незалежно, С або М.
Розмір і розташування кілець (5-6-5) ше з» ! ох
КІ: 4 їжу М ота ра з 24-х; "бо10/ /о1о їв се / 0; | рі а- г о Кк не нн 2 Зк ин о г
МА в сч
В обох формулах 3-А і 3-В 25, 275, 73, 74, 75, 76, 77 і 7в незалежно вибрані з СК», М, О, З або М-К. і, як - вказано вище, один з 24-78 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. У, Мо, Уз і Му можуть являти собою, незалежно, С або М. Гео)
Розмір і розташування кілець (5-6-6) со рак. б інн чо Рад: те дн ї м. з ч4 і ях о /ьіо о1о хх / о і о ви о -як що т « 1 «7 т ш " но с з» Яд їв а-
У формулах 4-А, 4-В і 4-60 74, 75, 73, 4, 75, 76, 77 | 78 незалежно вибрані з СК», М, О, 5 або М-К. і, як
Вказано вище, один з 24-78 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. У .4, Мо, Уз і Му -І являють собою, незалежно, С або М. со Розмір і розташування кілець І5-5-(неароматичне)) о Мих д-т зо у 0. т ра ран ра то Го х5 і рек 7 о се / 2 о Хі-- не з а ЗдУ 1 о 23 т БА ж
В обох формулах 5-А і 5-8 2.4, 22, 7з І 74 незалежно вибрані з СК», М, О, 5 або М-К. і, як вказано вище, один 60 з 24-74 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; М 4, Мо, Уз і Мі являють собою, незалежно, С або М. МУ, Мо і М/з незалежно вибрані з СК.Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; і Її дорівнює 1-3.
Розмір і розташування кілець (5-6-(неароматичне)) б5
Ма рено щих в о . т. «оо ечогої мої и
Ки ше ду зи
Ж-А 6 в-
У формулах 6-А, 6-В і 6-С 7, 2», 25, 24 і 75 незалежно вибрані з СК», М, О, 5 або М-К. і, як вказано вище, 70 одинз 24-75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; У. і М» являють собою бути, незалежно, С або М. МУ, М/» і М/з незалежно являє собою СІК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О або М-К.і, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; і ї дорівнює 1-3.
Розмір і розташування кілець (5-(неароматичне)-5) 1 ї /4 тля жим ри ги--, -- 4 І / / о У---й, о дя г й ні н- .ч 7 2 Ми г п сч 7тА тв і)
У формулах 7-А і 7-8 24, 27, 25, 74, 75 | 76, незалежно вибрані з СК», М, О, 5 або М-Ку, один з 24-76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; ХУ 4, Мо, Уз і М являють собою, незалежно, С або М. М/4 і ММ» незалежно вибрані з СК.К,, 5(О); (г дорівнює 0-2), О, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, Ге 5-0 або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; і ї дорівнює 1-3. -
Розмір і розташування кілець (5-(неароматичне)-6) рак? со
М с 2 о г - р т Ха ра
Яну, р ї з | -х ен | (| у, у « / о | гз 5 0, з ра сх - з
У формулах 8-А і 8-В 7.4, 2», 235, 74, 75, «в і 77 незалежно вибрані з СК», М, О, 5 або М-К. і, як вказано вище, - один з 24-77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; М 4, Мо, Мз і М являють о собою, незалежно, С або М. МУ; і М/о незалежно вибрані з СКК, (0), (г дорівнює 0-2), О або М-К;, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; і ї дорівнює 1-3. о Розмір і розташування кілець (5-(неароматичне)-(неароматичне)) - 7 дян Фіади
Щі о) 4 ак:
Мія, а ра
Ми тм ра
Кк з | й-н--ї5
Яну, М ще о /д -3Жь / о Мих ю що и нн
ЗДУ 2х 23 1 60 8А 33
У формулах 9-А і 9-В 2, 7» і 73 незалежно вибрані з СК», М, О, 5 або М-К.; один з 24-73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; У і Мі являють собою, незалежно, С або М; М » і Мз являють собою, незалежно, СН або М; МУ, Мо, Муз, М; і МУ5 незалежно являють собою СК.Ку, (ОО) (г дорівнює бо 0-2), О або М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 0-2 та и дорівнює 1-3.
Розмір і розташування кілець (6-5-6) г 2--- й о йо | () Ї
В сі че 4 у хз оо" Тоїої т жу а- - рі 2; 2 ма ан
А в
У формулах 10-А і 10-8 7.4, 25, 73, а, 5, 76, 77, 78 і 75 незалежно вибрані з СК», М, О, 5 або М-К. і, як вказано вище, один з 24-79 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. У, Мо, Уз і Му являють собою, незалежно, С або М.
Розмір і розташування кілець (6-6-6) - нг - «Й о її рай Зі, ге 24 ї Ле 2 о ря у р ра рай чу ра вод
Тоїоїо? То ТоїТої оо /одоіо1 0101 /000ї 9 вра а Чи а у у 2 їв зх; ц ц ц ц зд с «- 11-А м-в пс
У формулах 11-А, 11-8 і 11-С 24, 22, 23, 2, 75 26, 2, 78, 79 | 74о незалежно вибрані з СК», М, О, 5 або М-К.; і) один з 7274-7190 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. У 4, Мо, Уз і Мі являють со собою, незалежно, С або М.
Зо Розмір і розташування кілець Іб-5-(неароматичне)) ї-
М
Я отр о Ї « зо 7? я М 1 р -
ШО ин ОВ: - 400, іо точить їди - - що М -І с 12А Ех і У формулах 12-А і 12-8 72.4, 25, 23, 74 і 75 незалежно вибрані з СК», М, О, 5 або М-К;, за умови, що один з ш-о/ 20 74-75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; У 4, У», Уз і М4 являють собою, незалежно, С або М. МУ, МУ», Муз незалежно являють собою СІ Ку, О, М-К. або 5-(О), (г дорівнює 0-2), за г» умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; і Її дорівнює 1-4.
Розмір і розташування кілець І6-6-(неароматичне))
Б чех миня ОО й ю 7 й и хі Му я В. й й я рай ще нак щи бу - цтл 7 па 60
ТоїТої ж» оо іо ої ран я і - з Зк
Здо бдо» Й й й зва 135 їх
У формулах 13-А, 13-В і 13-С 74, 27», 75, 74, 75 і 25 незалежно являють собою СК», М, О, 5 або М-К.; один з 24-76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; М 4, Мо, Уз і МА являють собою, незалежно, С або М; МУ, МУ», М/з незалежно являють собою СК Ку, З-(0О), (г дорівнює 0-2), О або М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; і ї дорівнює 1-3.
Розмір і розташування кілець Іб-(неароматичне)-6) рани в ден ох то Ї о Ї | " г їй Ха х.
Ото ай бу мале нінья о ої Тої ї їТоїо Ї 2 Хе КІ та З лі пай а Ма вод тн зал зе лчЗю5У
ІА 148 145
У формулах 14-А, 14-8 і 14-С 74, 75, 73, 74, 75, 76, 77 | 758 незалежно являють собою СК», М, 0, 5 або М-К.; один з 74-78 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; М 4, Мо, Уз і М являють собою, незалежно, С або М; МУ; і М/о незалежно являють собою СЕК Ка, З-(О); (г дорівнює 0-2), О або М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; і Її дорівнює 1-2.
Розмір і розташування кілець (б-(неароматичне)-(неароматичне)) с " чн
Ї у «Мк; чт що ра чу ра й шт а
Їо Да и ШИ | ОГ й
Зо 21 Ха дан Е го | й 4 о Дам «-- ваше а НЕ очки са 24 (ее) щі А 15-8 155 -
У формулах 15-А, 15-В і 15-05 7.4, 2», 7з і 24 незалежно являють собою СК», М, О, З або М-К/; один з 24-24 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; М 4, Мо, Мз і М. являють собою, незалежно, С або М; МУ, МУ», Муз, ММ; і М/5 незалежно являють собою СКК, З-(О), (г дорівнює 0-2), О або М-К., « за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї з с дорівнює 1-3 та и дорівнює 1-3. . Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 1-А, в якій: а 1. 44 являє собою О, 5 або М-К.; 2», 235, 74, 75, в І 7, являють собою СК» або М; М, Хо, Уз, У являють собою
С; будь-який один з 25, 23, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 2. 741 являє собою О, 5 або М-К.; 2», 23, 74, 75, 76 і 77 являють собою незалежно СК»; У, Мо, з і М являють -І собою С; один з 22, 23, 74, 75, 76, 71 являють собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 3. 7» являє собою О, 5 або М-К 4; 274, 23, 74, 75, 76 І 7, являють собою незалежно СК» або М; У, Мо, Хз і Му бо являють собою С; один з 2 4, 75, 74, 75, 76, 77 являють собою вуглець, до якого приєднана інша частина оо молекули. 4. 7» являє собою О, 5 або М-К.; 24, 23, 74, 75, 76 і 77 являють собою незалежно, СК»; ХМ, Хо, з і М являють - собою С; один з 24, 25, 74, 75, 76, 77 являють собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули.
Із 5. 7з являє собою О, 5 або М-К 4; 274, 2, 74, 75, 76 І 7, являють собою незалежно СК» або М; У, Мо, Хз і Му являють собою С; один з 2 4, 275, 74, 75, 76, 77 являють собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 6. 23 являє собою О, 5 або М-К.; 24, 275, Є, 75, 76, І 77 являють собою незалежно СК»; У, Хо, Уз Її М являють собою С; один з 24, 25, 74, 75, 76, 77 являють собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули.
Ф) 7. 77 являє собою О, З або М-К 4; 24, 72, 73, 74, 75 Іі 76 являють собою незалежно СК» або М; М, Мо, Мз і Му ка являють собою С; один з 72 4, 275, 75, 74, 75 | 76 являють собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. во 8. 77 являє собою О, 5 або М-К.; 24, 2, 23, 74, «5 І 25 являють собою незалежно СКо»о; У, Хо, Уз і М. являють собою С; будь-який з 24, 22, 73, 74, 75 | 726 являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 9. 274, 2, і 75 являють собою незалежно, О, 5 або М-К 4; 2», 75, 75, 77 незалежно являють собою СК» або М;
М, Мо, Хз і Ж; являють собою С; будь-який один з 27», 25, 75 або 77 являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 65 10. 24, 4, і 25 незалежно являють собою О, 5 або М-К 4; 272, 23, 75, 77 незалежно являють собою СК 5; У,
Мо, Хз, Мі являюсь собою С; будь-який один з 25, 25, 75 або : 7, являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 11. 23, 2, і 75 незалежно являють собою О, 5 або М-К.; 24, 72, 75, 77 незалежно являють собою СКо або М;
М, Мо, Хз, Ж; являють собою С; будь-який один з 74, 22, 75 або 77 являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 12. 23, 2, і 25 незалежно являють собою О, 5 або М-К 4; 272, 23, 75, 77 незалежно являють собою СК 5; У,
Мо, Хз, Мі являють собою С; будь-який один з 72 4, 225, 75 або 7, являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 13. 274 являє собою О, 5 або М-К.; 2», 235, 24, 75; 7в І 7,7 незалежно являють собою СК» або М; Мо являє собою 70 М; М, ХУз, Ха являють собою С; будь-який один з 2 2, 73, 74, 75, 76, 77 являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 14. 74 являє собою О, 5 або М-К 4; 22, 75, 74, 5, 76 і 777 незалежно являють собою СК»; Хо являє собою М;
М, з, М являють собою С; один з 7 5, 75, 74, 75, 76 або 7, являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 15. 2» і 24 незалежно являють собою О, 5 або М-К 4; 24, 235, 74, 75, 76, 71 незалежно являють собою СК», М;
М і являє собою М; М», Уз, У являють собою С; будь-який один з 2.4, 75, 75, 76 або 7, являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 16. 75 і 74 незалежно являють собою О, 5 або М-К 4; 274, 73, 75, 76, 77 незалежно являють собою СК 5»; У 14 являє собою М; У», Уз, 4 являють собою С; будь-який один з 27.4, 23, 75, 76 або 7, являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 17. 25 і 75 незалежно являють собою О, 5 або М-К.; 21, 7, 74, 76, 77 являють собою незалежно СК» або М; М являє собою М; У», Уз, 4 являють собою С; будь-який один з 27.4, 23, 75, 76 або 7, являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 18. 75 і 75 незалежно являють собою О, 5 або М-К 4; 274, 272, 74, 76, 77 являють собою незалежно СК 5»; У 14 сч ов Являє собою М; ХУ», Уз, Х4 являють собою С; будь-який один з 7.4, 73, 75, 76 або 7, являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. і) 19. 24 і 75 незалежно являють собою О, 5 або М-К.; 22, 73, 74, 76, 77 незалежно являють собою М або СК»; У 4 являє собою М; ХМ 2,53, У являють собою С; будь-який один з 75, 75,74, 26, 77 являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. с зо 20. 74 і 75 незалежно являють собою О, 5 або М-К 4; 22, 23, 74, 76, 77 являють собою незалежно СК 5; М1 являє собою М; У», Уз, Х4 являють собою С; будь-який один з 2», 73, 74, 76 або 77 являє собою вуглець, до якого - приєднана інша частина молекули. со 21. 75 і 7, незалежно являють собою О, 5 або М-К 4; 24, 272, 74, 75, 76 являють собою незалежно, М або
СК»; ХУ являє собою М; МУ», Уз, Ж являють собою С; будь-який один з 24, 22, 74, 75 або 785 являє собою вуглець, со з5 до якого приєднана інша частина молекули. ча 22. 75 і 77, незалежно являють собою О, 5 або М-К 4; 24, 22, 74, 75, 76 незалежно являють собою СК 5; М1 являє собою М; У», Уз, 4 являють собою С; будь-який один з 2.4, 22, 74, 75 або 75 являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 23. 75 і 7, незалежно являють собою О, 5 або М-К.; 24, 22, 74, 75, 76 незалежно являють собою М або СК»; Хо « 0 являє собою М; ХУ, Уз, Х4 являють собою С; будь-який один з 7.4, 22, 74, 75 або 75 являє собою вуглець, до якого в с приєднана інша частина молекули. 24. 75 і 7, незалежно являють собою О, 5 або М-К 4; 24, 22, 74, 75, 76 незалежно являють собою СК 25; Хо з являє собою М; У, Уз, Ул являють собою С; будь-який один з 2.4, 22, 74, 75 або 785 являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. 25. 75 Ї 75 незалежно являють собою О, 5, М-К 4; 24, 72, 74, 76, 77 незалежно являють собою М або СК»; Хо -І являє собою М; У, Уз, Ул являють собою С; будь-який один з 2.4, 22, 74, 76 або 7, являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. со 26. 75 і 75 незалежно являють собою О, 5 або М-К 4; 24, 22, 74, 76, 77 незалежно являють собою СК 25; Хо оо являє собою М; У, Уз, Ул являють собою С; будь-який один з 2.4, 22, 74, 76 або 7, являє собою вуглець, до якого приєднана інша частина молекули. - Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 1-В, в якій:
Ге 27. 274,72, 28, у, 75, 76 і 7, незалежно являють собою СК». Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 2-А, в якій: 28. 74 являє собою СК»; 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; 753 являє в собою М або Сто; 24 являє собою О, З, СК» або М-К.; 25, в, 27, в являють собою незалежно СК » або М; У 4 являє собою М; У», Уз і Ул являють собою С.
Ф) 29. 7» являє собою СК»; 74 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; 73 являє ка собою М або Ст»; 24 являє собою О, 5, СК» або М-К.; 25, 26, 77, 7в являють собою незалежно СК» або М; У 4 являє собою М; У», Уз і Ул являють собою С. во 30. 74 являє собою М; 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; 7 з являє собою М або Ст»; 24 являє собою О, 5, СК» або М-К.; 25, 26, 77, 7в являють собою незалежно СК» або М; У 4 являє собою М; У», Уз і Ул являють собою С. 31. 24, 75, 73 незалежно являють собою СК о або М; 7, являє собою О, 5, СК » або М-К.; 2, в, 27, 78 незалежно являють собою СК» або М і один з 25, 26, 77 або 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана 65 інша частина молекули; У являє собою М; ХУ», Уз і Ж являють собою С 32. 74 являє собою СК» або М; 7» являє собою СК»; 73 являє собою О, 5 або М-К 4; 724 являє собою М або
СК»; 25, 26, 77, 7в незалежно являють собою СК»; У являє собою М або С; У», Хз і М являють собою С. 33. 274, 22, 23, їд, 5, 76, 71, в являють собою незалежно М або СК»; М, Мо, Уз і ХМ; являють собою С. 34. 274, 75, 5, в, 77, 7в являють собою незалежно М або СК 5; 73 і 74 незалежно являють собою О, 5 або 8500 МВ; ХМ, Хо, Хз і У; являють собою С. 35. 24, 7» і 75 незалежно являють собою СК о або М; 7; являє собою О, 5, СК » або М-К/; 25, 26, 277 і 28 незалежно являють собою СК» або М; У. являє собою М; У», Уз і Х4, являють собою С. 36. 74 являє собою М; 7» являє собою СК»; 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; 724 являє собою М; 7 в, 26, 27 і 78 незалежно являють собою М або СК 2; М, Мо, Уз і М. незалежно 7/0 являють собою М або С.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 2-В, в якій: 37. 74 і 24 незалежно являють собою СК» або М; 27» і 73 являють собою СК»; 25, 76, 77 незалежно являють собою СК» або М; У. являє собою С і Хо являє собою М. 38. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 7» являє собою СЕК»; 723 являє собою СК» або М; 74 являє собою О, 5, М-К 4 7/5 або СК»; 25, «в, 27, в незалежно являють собою М або СК»; У, У», ХУз і 4 являє собою С; один з 225, 23, 5, 26, 21 або 785 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 3-А, в якій: 39. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 7» являє собою М або СК»; 73 являє собою СК»; 25, 76 і 77 являють собою незалежно М або СК»; 2. і 75 являють собою незалежно О, 5 або М-К.; У, Хо, Хз і Ж являє собою С і один з 25,
Хв, Єв або 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 40. 73 являє собою О, 5 або М-К.; 2» являє собою М, СК»; 24 являє собою СК»; 25, 26 і 27 незалежно являють собою М або СК»; 2. і 78 незалежно являють собою О, 5 або М-К.; У, Мо, Хз і Ж являють собою С і один з 25, 25, Хв або 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 3-В, в якій: сч 41. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 2» являє собою М або СК»; 73 являє собою СК»; 24, 25, 76, 77 і 78 являють собою незалежно М або СК»; М4, У», Хз і Ж являє собою С і один з 27», 25, 76, 77 являють собою атом вуглецю, до (8) якого приєднана інша частина молекули. 42. 74 являє собою М або СК»; 2» являє собою СК»; 73 являє собою О, 5, М-К 4 або СК»; 2, являє собою СК»о або М; 26 і 758 являють собою незалежно М або СК»; 2. і 75 являють собою СК» або М; М, Хо і Мз являють собою с зо С, М; являє собою М і один з 7 5, 74, 75, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. -- 43. 74 являє собою М або СК»; 2» являє собою СК»; 73 являє собою О, 5, М-К 4 або СК»; 25 являє собою СК»о со або М; 277 і 78 являють собою незалежно М або СК »; 23 і 75 незалежно являють собою СК о або М; У, М», Х3з являють собою С, У. являє собою М і один з 7», 74, 75, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша со з5 частина молекули. ча 44. 74 являє собою О, 5 або М-К»о; 2» являє собою М або СК»; 7з являє собою СК»; 26, 77 і 78 являють собою
М; 2 і 25 являють собою незалежно СК» або М; У, У», Ж являють собою С, Уз являє собою М і один з 2» або 723 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 45. 74 являє собою М або СК»; 2» являє собою СК»; 73 являє собою О, 5, М-К.4; або СК»; 26, 27 і 75 являють « собою М; 2. і 75 являють собою незалежно СК» або М; У, Мо, У; являють собою С; Мз являє собою М; один з в с 74, 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Й 46. 74 являє собою М або СК»; 2» являє собою СК»; 73 являє собою О, 5, М-К.4; або СК»; 26, 27 і 75 являють и? собою М; 2. і 75 являють собою незалежно СК» або М; У, Мо, У; являють собою С; Мз являє собою М; один з 714, 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 47. 74 являє собою М; 7», 23, 74 і 75 являє собою незалежно СК»; 26, 27 і 78 являють собою незалежно 0, 5, -І М, М-К. або СК»; У», Хз і М; являють собою С; У являє собою М; один з 272, 23, 75, 76, 77, 7в являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 48. 7з являє собою М; 27» І 74 являють собою незалежно СК»; 2.3 і 75 являють собою незалежно СК»; 26, 277, 78 оо являють собою незалежно О, 5, М, М-К 4 або СК»; У», Хз і Мі. являють собою С; У у; являє собою М; один з 2725, 724, Хв, в, 77, 785 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. - 49. 74 являє собою М або СК 2; 7» являє собою СК»; 73 являє собою О, 5 або М-К 4; 74 і 75 являють собою
Ге незалежно СК»; 26, 27, 78 являють собою незалежно 0, 5, М, М-К. або СК»; ХУ, У», Хз і М являють собою С; один 3 24,22, 23, 5, 76, 71, в являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 4-А, в якій: 5Б 50. 274 і 73 являють собою незалежно, О, 5, М-К 4, М або СК»; 72» являє собою СК 5; 24, 25, 76, 27, 8, 79 являють собою незалежно, СК»; ХУ, У», з, 4 являють собою С.
Ф) 51. 74 і 73 являють собою незалежно О, 5, М-К 4, М або СК»; 7» являє собою СК 2; 24 і 79 являють собою ка незалежно СК» або М: 75, 765 27, 7в незалежно являють собою СК»; У, У», з, Х4 являє собою С; один з 24, 25, 75, 75, 76 77, 78 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 60 52. 74 являє собою 5, О або М-К.; 2», 23, 74, 75, в, 77, 7в незалежно являють собою СК»; 75 являє собою М;
М, Мо, Хз, Ж являють собою С. 53. 74 і 753 являють собою, незалежно О, 5, М-К 1, М або СК»; 2у і 75 являють собою незалежно М або СК»; 75, їв, 77, в являють собою незалежно СК о або М; М, Мо, Уз, Мі являють собою С; 7 » являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 65 54. 74 являє собою М; 75, 7з і 74 являють собою незалежно СК»; 25, 26, 77, 7в являють собою незалежно М або СК»; 75 являє собою СК» або М; У4 являє собою М; У», ХУз і Ж являють собою С; 7» або 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 55. 7з являє собою М; 2.4, 7» і 74 являють собою незалежно СК»; 25, 2в, 77 і 78 являють собою незалежно СК» або М; 75 являє собою СК» або М; ХУ; являє собою М; У, ХУ» і Мз являють собою С.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 4-В, в якій: 56. 74 являє собою М; 275, 28, а, 25; 26, 77, 78 і 75 являють собою незалежно СК 5; У являє собою М; У 5,
Мз і Ж; являють собою С; один з 25, 23, 76, 77, 78, 79 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 57. 7з являє собою М; 24, 7» і 24 являють собою незалежно СК»; 25, в, 77, 78 і 79 являють собою незалежно 7/0. СР» або М; У., Уз, Х4 являють собою С; У» являє собою М. 58. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 2», 2з і 24 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою СК» або М; 26, 77, 78 і 75 незалежно являє собою СК о або М; один з 265, 277, 78, 79 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 59. 74 і 73 являють собою, незалежно О, 5, М-К 1, М або СК»; 74 являє собою СК» або М; 75 являє собою 75. СР»; 2в, 27, в і о являють собою незалежно СК 5 або М; У4 і М» являють собою незалежно С або М; У з і Ху являють собою С
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 4-С, в якій: 60. 24 і 7» являють собою незалежно М або СК 5; 25, 74, 25, 76, 77 і 758 являють собою незалежно СК 5; У 14 являє собою С. 61. 24 і 7» являють собою незалежно СК »; 235, 74, 75, 26, 77 і 78 являють собою незалежно М або СК»; Хі являє собою С. 62. 24, 20, 23, д, 5, 76, 71 | 7в являють собою незалежно М або СК»; У являє собою С.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 5-А, в якій: 63. 74 являє собою О, 5 або М-К 4; 2» і 73 являють собою незалежно СК 5; 74 являє собою О, 5, М-К.і або с
СК»; У4 і Мо являють собою С; У і Уз являють собою незалежно С або М; МУ, М/о, М/з являють собою незалежно
СК,К,; І дорівнює 1 або 2. (8) 64. 74 являє собою О, 5 або М-К 4; 7» і 73 являють собою незалежно СК 25; 74 являє собою О, 5, М-К.і або
СК»; М. і М» являють собою С; У; і Мз3 являють собою незалежно С або М; Му і М/з являють собою незалежно
СК.К,; і дорівнює 1-2; М/о» являє собою О, 5(О); (1-0-2), М-К, або СК,К,. с зо 65. 73 являє собою М; 7» являє собою СК»; 74 являє собою СК» або М; 7; являє собою О, 5, М-К., МУ, МУ» і Муз являють собою незалежно СКК; Її дорівнює 1-3; Уч, Уз і М являють собою С; У» являє собою М; один з 74, 72 -- або 72), являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 66. 74 являє собою М; 72» являє собою СК»; 73 являє собою СК» або М; 7; являє собою О, 5 або М-К.; М/4, Мо і М/Уз являють собою незалежно СК,Р,; І дорівнює 1-3; У», Уз і М являють собою С; У. являє собою М; один з 25, со 73, 74 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. ча 67. 73 являє собою М; 7» являє собою СК»; 24 являє собою СК» або М; 7; являє собою О, З або М-К.4; М, Хз і МА являють собою С; М » являє собою М; МУ 4, МУ» і Муз являють собою незалежно СЕК Ку, О, (0); (г дорівнює 0-2) або М-К, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Е дорівнює 1-3; один з 74, 75» або 7; являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина « молекули. шщ с 68. 24 являє собою М; 7» являє собою СК»; 73 являє собою СК» або М; 7; являє собою О, З або М-К.4; Мо, Х3 . і МА являють собою С; М являє собою М; МУ 4, Мо і Муз являють собою незалежно СКК, О, 5-(О); (г дорівнює и?» 0-2); або М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не має місце при утворенні насиченого кільця;
Ї дорівнює 1-3; один з 2», 73, 74 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 69. 74 являє собою СК»; 72» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; 73 являє -І собою М; 24 являє собою О, 5 або М-К.; У являє собою С; У» являє собою М; У з і М; являють собою С; МУ, М/о і М/з являють собою незалежно СК), О, 5-(О); (г дорівнює 0-2) або М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, со 5-0 або 0-0 не має місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3. 2) 70. 74 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; 7» являє собою СК»; 73 являє собою М; 24 являє собою О, З, М-К.; У являє собою С; У» являє собою М; Уз і У являють собою С; МУ/, УМ» і Муз - являють собою незалежно СК,Р.а, О, 5-(О); (г дорівнює 0-2) або М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0
Ге або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3. 71. 24, 75 і 753 являють собою незалежно СК» або М; 7; являє собою СК»; Х4, М» являють собою С; У з, Ху являють собою М; МУ4, ММ» і М/уз являють собою незалежно СКК, 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або М-К.і, за умови, дв що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не має місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-3.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 5-В, в якій:
Ф) 72. 74, 72, 7з, 741 незалежно являють собою СК»; У, Мо являє собою М; МУ, МУ» являють собою незалежно 0, ка 5, М-К або СК,К,; І дорівнює 1-2. 73. 24, 72» являють собою незалежно М або СК»; 73 являє собою СК»; 74 являє собою О, 5 або М-К.; МУ і ММо бо являють собою незалежно О, 5, М-К., СК.Р.; Її дорівнює 1-2.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 6-А, в якій: 74. 74 являє собою О, 5, М-К 4; 27, 253, 74, 75 являють собою незалежно СК 2»; МУ4, ММ», М/з являють собою незалежно М-К., О, З-(О), (г дорівнює 0-2) або СК; У, Мо являють собою С; і дорівнює 1-3; один з 75, 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 65 75. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 73 являє собою М, О або 5; 2», 74, 75 являють собою незалежно СК»; М/4,
Му, М/Из являють собою М-К 4, О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,К,; МУ і Мо являють собою С; ї дорівнює 1-3; 725 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 76. 24 являє собою СК»; 7з являє собою М; 7», 24 і 75 являють собою незалежно СК»; М/4, Мо і Муз являють собою незалежно М-Кь О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК.; У являє собою М; М » являє собою С; Її дорівнює 1-3; 74 або 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 77. 74 являє собою М; 75, 23, 74, 75 являють собою незалежно СК 25, М/4, ММ», М3 являють собою незалежно
М-К., 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,Р.; ХУ4 являє собою С; Мо являє собою М; Її дорівнює 1-3; 7» або 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 78. 274 являє собою О, 5 або М-К.; 7» являє собою М, О або 5; 23, 24 і 75 являють собою незалежно СК»; МУ/4, 70. УМ і М/з являють собою незалежно М-К 4, О, З-(0), (г дорівнює 0-2) або СКК; У і Мо являють собою С; / дорівнює 1-3; один з 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 79. 24 являє собою О, 5 або М-К.; 2» і 73 являють собою незалежно СК»; 7. і 75 являють собою незалежно
СЕ» або М; МУ, УМ» і Муз являють собою незалежно М-К., О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,К,; МУ, Хо являє собою
С; Е дорівнює 1-3; 7» або 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 80. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 73 являє собою М, О або 5; 7» являє собою СК»; 2/4, 75 являють собою незалежно СК» або М; М, ММ», М/Уз являють собою незалежно М-К 4, О, 5-(О)» (г дорівнює 0-2) або СКК; М, Мо являють собою С; Ії дорівнює 1-3; 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 81. 74 являє собою СК»; 73 являє собою М; 7» являє собою СК 2»; 74, 75 являють собою незалежно М або
Ст»; ММ, М/о, М/з являє собою незалежно М-К., О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,РК,; У4 являє собою М; Мо являє собою С; І дорівнює 1-3; 75 або 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 82. 74 являє собою М; 7» і 274 являють собою незалежно СК»; 24, 75 являють собою незалежно М або СК»;
УМ, М/о, МИз являють собою незалежно М-К 4, 0, З-(О); (г дорівнює 0-2) або СК.; М являє собою С; М 5 являє собою М, Її дорівнює 1-3; 7» або 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 83. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 7» являє собою М, О або 5; 75 являє собою СК»; 27. і 75 являють собою с г незалежно М або СК»; М/41, М/2, МУз являють собою незалежно М-К., 0, З-(О), (г дорівнює 0-2) або СКК»; Уч, У2 являють собою С; Ії дорівнює 1-3; 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. (8)
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 6-В, в якій: 84. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 2», 2з, 74 і 75 являють собою незалежно СК»; М/4, Мо, М/Уз являють собою незалежно М-К., О, 5-(О); (г дорівнює 0-2) або СК.К,; М, Мо, ХУз і М; являє собою С; ї дорівнює 1-3; 7» або 73 с зо являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 85. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 73 являє собою М, О або 5; 27», 74, 75 являють собою незалежно СК»; МУ/4, -
Му, М/Из являють собою незалежно М-К 4, 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СКК; М, Мо, з, Мі являє собою С; І с дорівнює 1-3; 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 86. 74 являє собою СК»; 73 являє собою М; 22, 24 І 75 являють собою незалежно СК 2; М/4, МУ», Мз3 являють со собою незалежно М-К., О, З-(О), (г дорівнює 0-2) або СК.К.; Уз являє собою М; У 4, Мо, Хі являють собою С; І ча дорівнює 1-3; 74 або 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 87. 74 являє собою М; 75, 23, 74, 75 являють собою незалежно СК 25; М/4, ММ», М3 являють собою незалежно
М-К., 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,Р,; ХУ, У», Хз являє собою С; У; являє собою М; Її дорівнює 1-3; 2» або 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. « 88. 74 являє собою О, З або М-К.; 7» являє собою М, О або 5; 23, 2,4 і 75являють собою незалежно СК»; МУ, пт) с Му, МиІз являють собою незалежно М-К., О, 5-(О); (г дорівнює 0-2) або СКК; ХУ, Хо, Уз, М являють собою С; 1 . дорівнює 1-3; 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. а 89. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 2» і 73 являють собою незалежно СК»; 7. і 75 являють собою незалежно
СЕ» або М; МУ, М/о, Міз являють собою незалежно М-К 4, О, З-(О), (г дорівнює 0-2) або СКАКА; ХМ, Мо, Мз, Му
ЯВЛЯЮТЬ собою С; ї дорівнює 1-3; 7 » або 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина -І молекули. 90. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 73 являє собою М, О або 5; 7» являє собою СК»; 27. і 75 являють собою со незалежно СК»о або М; МУ, М/о, Муз являють собою незалежно М-К 4, О, 5З-(О), (г дорівнює 0-2) або СКК; Уч, 2) Мо, Хз, Мі являють собою С; ї дорівнює 1-3; 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина
Молекули. - 91. 74 являє собою СК»; 73 являє собою М; 72» являє собою СК»; 23 І 75 являють собою незалежно М, СК»;
Ге МУ, Мо, М/Уз являють собою незалежно М-К., О, З-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,Р.у; Уз являє собою М; У 4, Мо, Му являють собою С; Її дорівнює 1-3; 7 14 або 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 92. 74 являє собою М; 7», 73 являють собою незалежно СК »; 24, 75 являють собою незалежно М або СК 5;
МУ, М/о, М/Уз являють собою незалежно М-К., О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК.К,; ХУ, Мо, Хз являють собою С; 1
Ф) дорівнює 1-3; 2» або 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. ка 93. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 72» являє собою М, О або 5; 753 являє собою СК»; 2/4, 75 являють собою незалежно М або СК»; МУ/4, М/о, Муз являє собою М-К., О, З-(О) (г дорівнює 0-2) або СКК; ХУ, Хо, Уз, Хі являють во собою С; І дорівнює 1-3; 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 6-С, в якій: 94. 274, 753, 74 | 75 являють собою незалежно М або СК»; 7» являє собою О, 5 або М-К.; У, Мо являє собою С;
МУ, ММ» являють собою незалежно М-К., О, З-(О); (г дорівнює 0-2), СК, Р; Ії дорівнює 1-2. 95. 24, 25, 74, 75 являють собою незалежно СК»; 7» являє собою О, 5 або М-К.; М, Мо являє собою С; М, М/о б5 являють собою незалежно М-К., О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,Р,; Її дорівнює 1-2. 96. 24, 23, 75 являють собою незалежно СК»; 72» являє собою О, 5, М-К.4; 74 являє собою М; У, Мо являють собою С; М/х, М/» являють собою незалежно М-К., О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або С.Р,; Її дорівнює 1-2. 97. 24, 25, 75, 7у І 75 являють собою незалежно СК»; У являє собою С; Мо являє собою М; МУ4, М/о являють собою незалежно М-К., О, З-(О); (г дорівнює 0-2) або С,Р,; ї дорівнює 1-2. 98. 24, 22, 73, 75 являють собою незалежно СК»; 77 являє собою М; М 1 являє собою С; Мо являє собою М;
У, ММ» являють собою незалежно М-К., О, З-(О); (г дорівнює 0-2) або С,Р,; ї дорівнює 1-2.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 7-А, в якій: 99. 25, 756 являють собою незалежно О, 5 або М-К 4; 274, 275, 74, 75 являють собою незалежно СК 25; МУ4, М/о являють собою незалежно М-К., О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,М,; Її дорівнює 1-2. 70 100. 25, 756 являють собою незалежно О, 5 або М-К 4; 241, 74 являють собою М; 7 5, 75 являють собою незалежно СК»; М/4, Мо являють собою незалежно М-К., О, 5-(Р)г (г дорівнює 0-2) або СК,К,, ї дорівнює 1-2; 75 або 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 101. 24, 74 являють собою незалежно, О, 5 або М-К 4, 2», 73, 75, 76 являють собою незалежно СК 25; М/4, М/о являють собою незалежно М-К., О, 5-(О); (г дорівнює 0-2) або СКК»; І дорівнює 1-2. 102. 74, 74 являють собою незалежно, О, 5 або М-К 4, 72з, 76 являють собою незалежно М, 72 5, 75 являють собою незалежно СК»; МУ, Мо являють собою незалежно М-К 4, 0, З-(0), (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Її дорівнює 1-2, 7» або 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 103. 25, 75 являють собою незалежно, О, 5 або М-К 4, 274, 73, 74, 765 являють собою незалежно СК 25; МУ, М/о являють собою незалежно М-К., О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,М,; Її дорівнює 1-2. 104. 75, 75 являють собою незалежно, О, 5 або М-К 4, 24, 75, 74, 76 являють собою незалежно СК», М або 5; М4, Мо являють собою незалежно М-К., О, 5-(О); (г дорівнює 0-2), СК,К,; ї дорівнює 1-2; один з 27.4, 23, 74, 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 105. 74 являє собою СЕ», М; 7» являє собою СК»; 73 являє собою М; 7/4, 75 являють собою незалежно СК»; 26 являє собою М; М 4, Мз являють собою незалежно СК 2; Мо, М являють собою М; МУ 4, М/о являють собою с ов незалежно М-Ку, о, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СКК»; Її дорівнює 1-2; один з 74, 25, 74, 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. о 106. 74 являє собою СК о або М; 7» являє собою СК 25; 73 являє собою О, 5, М-К 4; 74, 75 являють собою незалежно СК»; 78 являє собою М; У, У, Хз являють собою незалежно СК»; Мо являє собою М; МУ, М/о являють собою незалежно М-К., О, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК,К,; Її дорівнює 1-2; один з 24, 22, 74, 75 являє собою атом с зо Вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 107. 74 являє собою СК» або М; 7» являє собою СК»; 73 являє собою М; 74, 75, 76 являють собою незалежно --
М або СК»; У. і Уз являють собою М; У 2, 4 являють собою незалежно СК 2; МУ, ММ» являють собою незалежно (се
М-К, 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,Р,; І дорівнює 1-2; один з 2.4, 72, 74, 75, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 7-В, в якій: ї- 108. 24, 25, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; 73 являє собою О, 5 або М-К., ХУ, У», Ж являють собою
С; Мз являє собою М; МУ, Мо являють собою незалежно М-К., О, 5-(О); (г дорівнює 0-2) або СК,Р,; Ї дорівнює 1-2. 109. 24, 25, 74, 75, в являють собою незалежно СК» або М; 7з являє собою О, З або М-К.; М, Мо, Хі являють « собою С; Уз являє собою М; МУ у, Мо являють собою незалежно М-К 4, О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СКАКА;їЇ пт) с дорівнює 1-2; один з 24, 22, 74, 75, 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Й 110. 24, 25, 75, 75, 76 являють собою незалежно СК»; 74 являє собою О, 5 або М-К.; ХУ, У», Хз являють собою и? С; М; являє собою М; МУ, Мо являють собою незалежно М-К., О, 5-(О); (г дорівнює 0-2) або СК,Р,; Ї дорівнює 1-2; один з 74, 72, 73, 75, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 111. 24, 25, 735, 75, в являють собою незалежно СК» або М; 2; являє собою О, З або М-К.; М, Хо, Уз являють -І собою С; М; являє собою М; МУ 4, МУ» являють собою незалежно М-К 4, О, З-(О); (г дорівнює 0-2) або СК,К,; І дорівнює 1-2; один з 24, 22, 73, 25, 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 112. 24, 2, 75, 74, 75, в являють собою незалежно СК»; ХУ, Уз являють собою М; У», У; являє собою С; МУ, 2) Му» являють собою незалежно М-К 4, О, З-(О); (г дорівнює 0-2) або СКК; Її дорівнює 1-2; один з 24, 22, 23, 24, 5 Хв являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. - 113. 24, 25, 735, 74, 75, 75 являють собою незалежно СК» або М; У, з являють собою М; М», У являють собою
Ге С; М, М/о являють собою незалежно М-К 1, 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,М,; Її дорівнює 1-2; один з 74, 2», 75, 74, 75, 765 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 114. 274, 75, 24, 75, 76 являють собою незалежно СК»; 2» являє собою О, 5 або М-К., Ул, Мо, М являє собою
С; Мз являє собою М; МУ, Мо являють собою незалежно М-К., О, 5-(О); (г дорівнює 0-2) або СК,Р,; Ї дорівнює 1-2; один з 274, 235, 74, 75, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Ф) 115. 24, 25, 74, 75, 7в являють собою незалежно СК» або М; 7» являє собою О, З або М-К.4; М, Мо, Хі являють ка собою С; Мз являє собою М; МУ 4, МУ» являють собою незалежно М-К 4, О, З-(О); (г дорівнює 0-2) або СК,К,; І дорівнює 1-2; один з 24, 23, 74, 75, 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. во 116. 24, 25, 74, 76 являють собою незалежно СК»; 23, 75 являють собою незалежно О, 5 або М-К.; М, Мо, Хз,
М; являють собою С; М/4, М/о являють собою незалежно М-К 1, О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Ї дорівнює 1-2; один з 274, 22, 74, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 117. 24, 25, 74, 75 являють собою незалежно СК » або М; 753, 75 являють собою незалежно О, 5 або М-К 4;
М, Мо, Хз, М; являють собою С; МУ4, М/» являють собою незалежно М-К., О, З-(О); (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Ії 65 дорівнює 1-2; один з 24, 22, 74, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 118. 24, 25, 74, 75 являють собою незалежно СК»; 23, 25 являють собою незалежно О, 5 або М-К.; М, Мо, Хз,
М; являють собою С; М/4, М/о являють собою незалежно М-К 1, О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Ї дорівнює 1-2; один з 274, 22, 74, 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 119, 24, 25, 74, 75 являють собою незалежно СК» або М; 253, 75 являють собою незалежно О, 5 або М-К.4; ХМ,
Хо» Хз, Хі являють собою С; М/ 4, МУ» являють собою незалежно М-К 4, О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,Р,; 1 дорівнює 1-2; один з 24, 22, 74, 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 120. 274, 25, 75, 75 являють собою незалежно СК »о або М; 73, 74 являють собою незалежно О, 5 або М-К 4;
М, Мо, Хз, М; являють собою С; МУ4, М/» являють собою незалежно М-К., О, З-(О); (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Ії дорівнює 1-2; один з 24, 22, 75, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 70 121. 24, 25, 75, 75 являють собою незалежно СК » або М; 73, 74 являють собою незалежно О, З або М-К 4;
М, Мо, Хз, М; являють собою С; МУ4, М/» являють собою незалежно М-К., О, З-(О); (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Ії дорівнює 1-2; один з 24, 22, 75, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 122. 24, 72, 74, 75 являють собою незалежно СК»; 23, 25 являють собою незалежно О, 5 або М-К.; М, Мо, Хз,
Ма являють собою С; Му, МУ» являють собою незалежно М-К 1, О, З-(О), (г дорівнює 0-2) або СКК; Ї дорівнює 1-2; один з 274, 22, 75, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 123. 274, 22, 74, 75 являють собою незалежно СК » або М; 73, 75 являють собою незалежно О, 5 або М-К 4;
Мь Мо, Хз, М являють собою С; М/4, М» являють собою незалежно М-К 1, О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК.К,; І дорівнює 1-2; один з 24, 22, 75, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 124. 24, 25, 75, 74, 76 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5 або М-К.; М4 являє собою М; ХМ »,
МУз, Ха являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 1, 0, 5-(0), (г дорівнює 0-2) або СКК; Її дорівнює 1-2; один з 24, 22, 73, 74, 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 125. 24, 25, 73, 74, в являють собою незалежно СК» або М; 25 являє собою О, 5 або М-К.; 4 являє собою М;
Мо, Хз, Мі являють собою С; М, М/о являють собою незалежно М-К 4, О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СКК; І дорівнює 1-2; один з 24, 22, 73, 74, 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. сч 126. 24, 25, 74, 76 являють собою незалежно СК»; 22, 75 являють собою незалежно О, 5 або М-К.; М, Мо, Хз,
М; являють собою С; М/4, М/о являють собою незалежно М-К 1, О, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Ї дорівнює (8) 1-2; один з 274, 73, 74, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 127. 274, 7з, 74, 765 являють собою незалежно СК »о або М; 25, 75 являють собою незалежно О, З або М-К 4;
М, Мо, ХУз, Хі являють собою С; М/4, М/» являють собою незалежно М-К.; 0, З-(О), (г дорівнює 0-2)або СКК. Її су зо дорівнює 1-2; один з 24, 23, 74, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 8-А, в якій: -- 128. 24 являє собою О, З або М-К.; 22, 24, 25, 7в, 77 являють собою незалежно СК»; з являє собою СКо або (5
М; М, Мо, Мз, Мі являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5З-(0), (г дорівнює 0-2) або
СК.К,; Ї дорівнює 1-2; один з 275, 253, 74, 76 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина со з5 Молекули. ча 129. 74 являє собою О, З або М-К.у; 272, 24, 75, 76, 77 являють собою незалежно СК»; 7з являє собою СК»; ХУ,
Мо, Хз, Мі являють собою С; М, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СКК; І дорівнює 1-2; один з 25, 23, 74, 25, 765, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 130. 74 являє собою О, 5 або М-К 4; 2», 24, 75, 76, 77 являють собою незалежно СК»; 73 являє собою М; М 14, «
Хо, Хз, Мі являють собою С; МУ у, М/о являють собою незалежно М-К 4, 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК.КА ЇЇ 07 с дорівнює 1-2; один з 22, 24, 75, 26, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Й 131. 74 являє собою О, З або М-Ку; 75, 24, 75, 76, 77 являють собою незалежно СК»; 72» являє собою СКо або и"? М; М, Мо, Мз, Мі являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(0), (г дорівнює 0-2) або
Ст,К,; І дорівнює 1-2; один з 275, 75, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. -| 132. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 23, 74, 75, "в, 77 являють собою незалежно СІ-2; 7» являє собою М; У 4, бо Мо, Хз, Мі являють собою С; М, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СКК; І дорівнює 1-2; один з 23, 74, 75, 26, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. (95) 133. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 2», 24, 75, 76, 77 являють собою незалежно СК»; 7» являє собою СК»; У, ши 20 Мо, Хз, Мі являють собою С; М, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СКК; І дорівнює 1-2; один з 25, 23, 74, 25, 765, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Ко) 134. 75 являє собою О, З або М-К.; 2», 273, 74, 75, 76, 77 являють собою незалежно М або СК»; М, Мо, Уз, Ху являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К), О, 5-(0), (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Ї дорівнює 1-2; один з 25, 235, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 135. 274 являє собою О, 5 або М-К 4; 7» являє собою СК »; 24, 75, 76, 77 являють собою незалежно М або
СК»; 7з являє собою СК»о; У, У», Уз, Хі являють собою С; МУ, М/о являють собою незалежно М-К.; 0, 5-(О) (г
ІФ) дорівнює 0-2) або СК,К,; Ї дорівнює 1-2; один з 7275, 25, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого ко приєднана інша частина молекули. 136. 74 являє собою О, З або М-К.; 7» являє собою СК»; 24, 75, 26 і 77 являють собою незалежно М або СК»; 60 7з являє собою М; М 4, Мо, Мз, МА являють собою С; МУ 4, М» являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О)р (г дорівнює 0-2) або СК,К,; ї дорівнює 1-2; один з 25, 24, 75, 26, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 137. 74 являє собою О, 5 або М-К.; 24, 25, в і 77 являють собою незалежно М або СК»; 2» і 73 являє собою незалежно СК» або М; М, Мо, Уз, Мі являють собою С; МУ 4 і М/о являють собою незалежно М-К 4, 0, 5-(О), (г 65 дорівнює 0-2) або СК,К,; Ї дорівнює 1-2; один з 275, 25, 24, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
138. 74 являє собою О, З або М-К.; 73 являє собою СК»; 24, 75, 26 і 77 являють собою незалежно М або СК»; 7о являє собою М; М 4, Мо, з і МА являють собою С; МУ 4 і МУ» являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О)р (г дорівнює 0-2) або СК,К,; ї дорівнює 1-2; один з 23, 24, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 139. 74 являє собою О, 5, М-К 4; 24, 75, 76 і 77 являють собою незалежно М або СК »; 2» і 73 являє собою незалежно СК»; ХУ, Мо, Уз, У являють собою С; Му; і М/»ь являють собою незалежно М-К.; 0, 5-(0); (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Її дорівнює 1-2; один з 2», 25, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 70 140. 73 являє собою О, З або М-Ку; 2, 24, 75, в і 77 являють собою незалежно СК»; 24 являє собою СКо або
М; М, Мо, Мз, Мі являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5З-(0), (г дорівнює 0-2) або
С.А; г дорівнює 1-2; один з 24, 22, 74, 75, "в, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 141. 73 являє собою О, 5 або М-К 4; 274, 72, 74, 75, 76 І 77 являють собою незалежно СК 2; М, Мо, Мз, Му /5 являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О); (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Є дорівнює 1-2; один з 274, 22, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 142. 75 являє собою О, 5 або М-К.; 22, 24, 75, в і 77 являють собою незалежно СК»; 24 являє собою М; У 4,
Мо, Хз, Мі являють собою С; М, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СКК; І дорівнює 1-2; один з 24, 272, 74, 25, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 143. 73 являє собою О, З або М-Ку; 24, 4, 75, в і 77 являють собою незалежно СК»; 7» являє собою СКо або
М; М, Мо, Мз, Мі являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5З-(0), (г дорівнює 0-2) або
С.А; г дорівнює 1-2; один з 24, 22, 74, 75, "в, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 144. 73 являє собою О, 5 або М-К 4; 24, 74, 75, 76, 77 являють собою незалежно СК»; 72» являє собою М; М 14, с
Мо, Хз, Хі являють собою С; МУ і М/о являють собою незалежно М-К 1; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СКК; дорівнює 1-2; один з 24, 74, 75, 26, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. (8) 145. 73 являє собою О, 5 або М-К.; 24, 7, 74, 75, 76, 77 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Хз, Хі являють собою С; М/4 і М/о являють собою незалежно М-К., 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Її дорівнює 1-2; один з 24,72, А, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. с зо 146. 73 являє собою О, 5 або М-К 4; 2», 24, 75, 76, 77 являють собою незалежно М або СК»; 24 являє собою
СВ» або М; М, Мо, Мз, Мі являють собою С; М/4, М» являють собою незалежно М-К 4; О, 5-(0), (г дорівнює 0-2). 7-7 або СК,К,; Її дорівнює 1-2; один з 274, 22, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша с частина молекули. 147. 73 являє собою О, 5 або М-К 4; 7» являє собою СК »; 24, 75, 76, 77 являють собою незалежно М або со
СКо; ді являє собою СК»о; У, Мо, Уз, Хі являють собою С; МУ. і ММ» являють собою незалежно М-К.; 0, 5З-(О)р. (г ї- дорівнює 0-2) або СК,К,; Ї дорівнює 1-2; один з 74, 22, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 148. 73 являє собою О, 5 або М-К 5; 7» являє собою СК »; 24, 75, 76, 77 являють собою незалежно М або
СК»; 24 являє собою М; М 4, Мо, з, Мі являють собою С; Му і М/о являють собою незалежно М-К.; 0, 5-(О),. (г « дорівнює 0-2) або СК,К,; ї дорівнює 1-2; один з 25, 24, 75, 26, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана з с інша частина молекули.
Й 149. 75 являє собою О, 5 або М-К.; 2/4, 75, 76, 77 являють собою незалежно М або СК»; 2» і 74 являє собою и? СЕ» або М; М, Мо, Мз, МА являють собою С; Му. і Му» являють собою незалежно М-К1; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2) або СК.К.; Ї дорівнює 1-2; один з 74, 72, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. -І 150. 75 являє собою О, 5, М-К.; 724 являє собою СК»; 24, 25, 76, 77 являють собою незалежно М або СК»; 22 являє собою М; М 4, Мо, Уз, Мі являють собою С; Му, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює бо 0-2), СК, К,; І дорівнює 1-2; один з 24, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина оо молекули. 151. 7з являє собою О, 5, М-К 4; 24, 75, 76 і 77 являють собою незалежно М або СК»; 24 і 72» являють собою - незалежно СК»о; М1, Мо, Уз, Мі являють собою С; М/4, М/о являють собою незалежно М-К.; 0, 5-(О); (г дорівнює
Ге 0-2) або СК,К,; ї дорівнює 1-2; один з 2.4, 22, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 152. 24, 25, 73, у, 75, 76, 77 являє собою незалежно СК»; ХУ; являє собою М; У, У», Уз являють собою С; М/4,
Му» являють собою незалежно М-К.; 0, З-(О); (г дорівнює 0-2) або СКК; Її дорівнює 1-2; один з 24, 22, 23, 24, 75; 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Ф) 153. 74 являє собою М; 7 5, 73, 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно СК 2; 4 являє собою М; М 4, Мо, ХУ3 ка являють собою С; МУ і М/о являють собою незалежно М-К 4; О, 5-(О); (г дорівнює 0-2) або СКК; Її дорівнює 1-2; один з 25, 235, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 60 154. 75 являє собою М; 27 4, 75, 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно СК 5; М; являє собою М; М 4, Мо, У3 являють собою С; Му і М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О); (г дорівнює 0-2), СК,К,; Її дорівнює 1-2; один з 24, 75, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 155. 73 являє собою М; 7 4, 275, 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно СК 25; У; являє собою М; М 4, Мо, У3 являють собою С; МУ 4 і Муо являють собою незалежно М-К 4; О, 5-(0), (г дорівнює 0-2) або СЕ,К,; Її дорівнює 65 1-2; один з 24, 25, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 156. 7. і 7» являють собою М; 7 5, 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно СК 25; У; являє собою М; М 4, Мо, Хз являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Ї дорівнює 1-2; один з 25, 24, 5, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 157. 274, 7з являють собою М; 2 5, 74, 75, "в, 77 являє собою незалежно СК 2; У; являє собою М; М 4, Мо, У3 являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О); (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Є дорівнює 1-2; один з 24, 25, 23, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 158. 274, 25, 73 являють собою М; 7 4, 75, "в, 77 являє собою незалежно СК 2; У; являє собою М; М 4, Мо, У3 являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4, О, З-(О), (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Ї дорівнює 1-2; один з 7у, 75, в, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 70 159. 24, 2», 73 являють собою незалежно СК»; 24, 75, 26, 77 являє собою незалежно М, СК»; У являє собою
М; Мі, Мо, Мз являють собою С; МУ 4, МУ» являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О), (г дорівнює 0-2), СК,К,; 1 дорівнює 1-2; один 3-74, 225, 73, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 160. 74 являє собою М; 72, 73 являють собою незалежно СКо; 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; Ху /5 являє собою М; М 4, М», Мз являють собою С; Му 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК,К,; Ї дорівнює 1-2; один з 75, 23, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 161. 7» являє собою М, 24, 73 являють собою незалежно СК»; 24, 75, в, 77 являє собою незалежно М, СК»; Ху являє собою М; М, У», Уз являють собою С; Му, МУ» являють собою незалежно М-К.; О, 5-(0), (г дорівнює 0-2) або СК,К,; Її дорівнює 1-2; один з 74, 73, 74, 75, 286, 7, являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 162. 73 являє собою М, 24, 7» являють собою СК»; 24, 25, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; У; являє собою М; У, Мо, Хз являють собою С; МУ, Мо являють собою незалежно М-К.; О, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СКК»;
Ї дорівнює 1-2; один з 24, 25, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина сч ов Молекули. 163. 24, 7» являють собою М, 73 являє собою СК»; 24, 75, 76, 77 являють собою незалежно М, СК»; У являє і) собою М; М, Мо, Уз являють собою С; МУх, М/о являють собою незалежно М-К.4; О, З-(О), (г дорівнює 0-2), СКАК»;
І дорівнює 1-2; один з 273, 24, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 164. 75, 7» являють собою М, 7 » являє собою незалежно СК 25; 24, 75, 76, 77 являють собою незалежно М, с
СВо; Ха являє собою М; М 4, Мо, Уз являють собою С; МУ 5, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О); (г дорівнює 0-2), СКК; Її дорівнює 1-2; один з 74, 75, 73, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого - приєднана інша частина молекули. со 165. 24, 22», 73 являють собою М; 74, 25, 76, 77 являють собою незалежно М, СК»; У; являє собою М; У, Мо, У3 являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О); (г дорівнює 0-2), СК,Р,; Ї дорівнює 1-2; со зб ОДИНЗ 24, 5, в, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. ї-
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 8-В, в якій: 166. 24 являє собою О, 5, М-К 4; 22, 25, 24, 25, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; М, Мо, Уз, Хі являють собою С; МУ, М/о являють собою незалежно М-К.; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-20, СК,М,; Її дорівнює 0-2; один з 25, 78, Ха, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. « 167. 74 являє собою О, 5, М-К4; 2», 73, 24, 75, 76, 77 являє собою СН»; У, Хо, Хз, У являють собою С; М, М/о в с являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О); (г дорівнює 0-2), СК,Р,; Її дорівнює 0-2; один з 25, 25, у, 75; 26, 71
Й являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. и? 168. 24 являє собою О, 5, М-К4; 7» являє собою М; 235, 24, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; У, Мо,
Уз, Ж являють собою С; МУ, М/о являють собою незалежно М-К 1, О, З-(О), (г дорівнює 0-2), СКАК,; Ї дорівнює 0-2; один з 23, 74, 25, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. -І 169. 274 являє собою О, 5, М-К 4; 2», 73 являють собою М; 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; ХУ,
Мо, Мз, Мі являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; бо дорівнює 0-2; один з 24, 7, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 2) 170. 74 являє собою О, 5, М-К 4; 22, 75, 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; ХУ, Хо, з, ХХ являють собою С; МУ, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СКК»; Її дорівнює 0-2; один з 73 - являє собою М; 27, 24, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Ге 171. 7» являє собою О, 5, М-К 4; 24, 75, 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; ХУ, Хо, з, ХХ являють собою С; МУ, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О), (г дорівнює 0-2), СКК»; Її дорівнює 0-2; один з 7.4, 78, Ха, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 172. 75 являє собою О, 5, М-К 4; 24, 73, 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно СК 2»; У, Мо, з, Мі являють собою С; МУ, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О), (г дорівнює 0-2), СКК»; Її дорівнює 0-2; один з 7.4,
Ф) 75, 4, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. ка 173. 75» являє собою О, 5, М-К4; 74 являє собою М; 753 являє собою СК»; 74, 25, 76, 77 являє собою незалежно
М, СК»; М, Мо, Мз, МА являють собою С; МУ 4, МУ» являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), во СК.К,; Ї дорівнює 0-2; один з 25, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 174. 7» являє собою О, 5, М-К 4; 24, 73 являють собою М, 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; ХУ,
Мо, Мз, Мі являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; дорівнює 0-2; один з 24, 7, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 65 175. 7з являє собою О, 5, М-К 4; 24, 72, 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; ХУ, Хо, з, ХХ являють собою С; МУ, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О), (г дорівнює 0-2), СКК»; Її дорівнює 0-2; один з 7.4,
72, А, 75, 765, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 176. 753 являє собою О, 5, М-К 4; 24, 272, 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно СК 2»; У, Мо, з, Мі являють собою С; МУ, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О), (г дорівнює 0-2), СКК»; Її дорівнює 0-2; один з 7.4, 72, А, 75, 765, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 177. 73 являє собою О, 5, М-К4; 74 являє собою М; 2» являє собою СК»; 74, 25, 76, 77 являє собою незалежно
М, СК»; М, Мо, Мз, МА являють собою С; МУ 4, МУ» являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2),
СК.К,; Ї дорівнює 0-2; один з 2», 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 70 178. 7з являє собою О, 5, М-К 4; 24, 7» являють собою М; 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; ХУ,
Мо, Мз, Мі являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; дорівнює 0-2; один з 24, 7, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 179. 274, 2, 23, 7, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК 2; ХУ являє собою М; М 5, Уз, Хі являють собою
С; Му, Мо являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О); (г дорівнює 0-2), СКАК»; Її дорівнює 0-2; один з 74, 72, 23, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 180. 74 являє собою М, 2», 73 являють собою незалежно СК», 24, 75, в, 77 являє собою незалежно М, СК»; Х1 являє собою М, МУ 2, Уз, Мі являють собою С; М 4, М/о являють собою незалежно М-К1; 0, 5-(0), (г дорівнює 0-2), СК,К,; Її дорівнює 0-2; один з 75, 23, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 181. 24, 7» являють собою М; 73 являє собою СК»; 74, 75, в, 77 являє собою незалежно М, СК»; М4 являє собою М; ХУ», Уз, 4 являють собою С; МУ, Мо являють собою незалежно М-К.; О, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СКК»;
І дорівнює 0-2; один з 273, 24, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 182. 24, 25, 73 являють собою М; 274, 25, 76, 77 являють собою незалежно М, СК»; У4 являє собою М; МУ», Уз, Му являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О); (г дорівнює 0-2), СК,Р.; Ї дорівнює 0-2; сч б ОДИН З 24, 5, в, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 183. 7» являє собою М; 24, 73 являє собою незалежно СКо»о; 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; У 4 і) являє собою М; М », Мз, МА являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; О, 5-(О)р (г дорівнює 0-2), СК,К,; Її дорівнює 0-2; один з 74, 23, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. с зо 184. 25, 73 являють собою М; 74 являє собою СК»; 24, 25, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; У являє собою М; Мо, Уз, 4 являють собою С; МУх, М/о являють собою незалежно М-К.4; О, З-(О), (г дорівнює 0-2), СКАК»; --
І дорівнює 0-2; один з 274, 24, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. с 185. 73 являє собою М; 24, 7» являють собою незалежно СК»; 24, 75, в, 77 являє собою незалежно М, СК»; Х1 являє собою М; М 2, Уз, Мі являють собою С; М 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює со 0-2), СК,К,; Її дорівнює 0-2; один з 74, 22, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша ї- частина молекули. 186. 274, 2, 25, 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК 5; У; являє собою М; М 5, Уз, Ж являють собою
С; М, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О); (г дорівнює 0-2), СК.К.; Її дорівнює 0-2; один з 7.4, 2», 23, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. « 187. 24 являє собою М; 25, 723 являють собою незалежно СК»; 24, 75, 76, 77 являє собою незалежно М,СКо; Ул 0 пву с являє собою М; МУ 5, Уз, Мі являють собою С; М 4, М/о являють собою незалежно М-К1; 0, 5-(0), (г дорівнює . 0-2), СК,К,; Її дорівнює 0-2; один з 75, 23, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша ит частина молекули. 188. 24, 7» являють собою М; 73 являє собою СК»; 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; У4 являє собою М; ХУ», Уз, Х4 являють собою С; МУ, Мо являють собою незалежно М-К.; О, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СКК»; -І І дорівнює 0-2; один з 273, 24, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 189. 24, 2», 73 являють собою М; 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; У; являє собою М; М», Уз, ХМ 4 бо являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О); (г дорівнює 0-2), СК,Р.; Ї дорівнює 0-2; 2) один з 24, 75, в, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 190. 7» являє собою М; 24, 73 являють собою незалежно СК»; 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; Ху - являє собою М; МУ 5, Уз, Мі являють собою С; М 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює
Ге 0-2), СК,К,; Її дорівнює 0-2; один з 74, 23, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 191. 25, 73 являють собою М; 74 являє собою СК»; 24, 25, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; У; являє собою М; ХУ», Уз, Х4 являють собою С; МУ, Мо являють собою незалежно М-К.; О, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СКК»;
І дорівнює 0-2; один з 274, 24, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Ф) 192. 73 являє собою М; 74, 7» являють собою незалежно СК»; 74, 75, 76, 77 являє собою незалежно М, СК»; Ху ка являє собою М; МУ 5, Уз, Мі являють собою С; М 4, М/о являють собою незалежно М-К 4; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК,К,; Її дорівнює 0-2; один з 74, 22, 74, 75, 76, 77 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша бор частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 9-А, в якій: 193. 74 являє собою О, 5, М-К 4; 25», 73 являють собою незалежно СК 25; У4, М являють собою С; МУ 5, Х3 являють собою незалежно М, С, СН (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); УМ 4, ММ», Муз, МУ, М/5 являють собою незалежно М-К.; О, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 7», 73 являє 65 собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 194. 74 являє собою О, 5, М-К4; 7» являє собою М; 7з являють собою СК»; У, У являють собою С; У», Х3 являють собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); УМ 4, ММ», Муз, МУ, М/5 являють собою незалежно М-К1; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СКК; ї дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 195. 74 являє собою О, 5, М-К 4; 73 являє собою М, 7» являє собою СК»; М, Мі являють собою С; У 5, Х3 являють собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); УМ 4, ММ», Муз, МУ, М/5 являють собою незалежно М-К., О, З-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 196. 7» являє собою О, 5, М-К 4; 24, 73 являє собою СК 2; У, У являють собою СК 5; Х3 являють собою /о незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); УМ, М/о, ММз, ММ, М5 являють собою незалежно М-К.; О, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК,К,; Ії дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 75, 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 197. 7» являє собою О, 5, М-К 4; 74 являє собою М; 7 з являє собою СК», ХУ4, Мі являють собою С; У », Х3 являють собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); МУ 4, М/о, М/з, МУ, МУ5 являють собою незалежно М-К., О, З-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 198. 75» являє собою О, 5, М-К 4; 73 являє собою М; 7 4 являє собою СК», ХУ4, Мі являють собою С; У », Х3 являють собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); УМ 4, ММ», Муз, МУ, М/5 являють собою незалежно М-К., О, З-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 74 являє собою атом 2о Вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 199. 73 являє собою О, 5, М-К 4; 24, 72» являють собою незалежно, СК 25; М4, ХМ; являють собою С; У », Х3 являють собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); УМ 4, ММ», Муз, МУ, М/5 являють собою незалежно М-К.; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 74, 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. с 200. 73 являє собою О, 5, М-К 4; 74 являє собою М; 7 4 являє собою СК 2, У, ХМ; являють собою С; У 5, У3 являють собою незалежно С, СН, М (між ними може бути присутнім подвійний зв'язок); ММ 4, ММо, Муз, Ма, М/в (8) являють собою незалежно М-К.; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СКК; Ії дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 201. 73 являє собою О, 5, М-К 4; 74 являє собою СН 5; 7» являє собою М, М 4, М являють собою С; Мо, Уз с зо являють собою незалежно С, СН, М (між ними може бути присутнім подвійний зв'язок); ММ 4, ММо, Муз, Ма, М/в являють собою незалежно М-К 4; 0, З-(О), (г дорівнює 0-2), СКАК»; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 7 І являє -- собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 202. 74, 22, 73 являють собою незалежно СК»; У являє собою М; У являють собою С; У», У3 являють собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); ММ, ММо, МУз, МУл4, МУ5 являють собою со зв незалежно М-кК; 0, 8-(О) (г дорівнює 0-2), СК,К,; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 7., 75, 73 являє собою ї- атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 203. 74 являє собою М; 22, 73 являють собою незалежно, СК»; У41 являє собою М; У являє собою С; Мо, Х3 являють собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); УМ 4, ММ», Муз, МУ, М/5 являють собою незалежно М-К.; О, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 7», 73 являє « собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. в с 204. 74, 7» являють собою М; 7 з являє собою СК»; 1 являє собою М; У у являє собою С; У 5, Х3 являють . собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); М/4, МУ», М/з, МУ, М/У6б являють собою и? незалежно М-К.; О, 5З-(О), (г дорівнює 0-2), СК,Р.; Ії дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 205. 74, 7з являють собою М; 75 являє собою СК»; 1 являє собою М; У у являє собою С; У 5, Х3 являють -І собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); М/4, МУ», М/з, МУ, М/У6б являють собою незалежно М-К.; О, 5З-(О), (г дорівнює 0-2), СК,Р.; Ії дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 7» являє собою атом вуглецю, со до якого приєднана інша частина молекули. 2) 206. 274, 2», 73 являють собою незалежно СК»; У; являє собою М; ХУ являють собою С; У», У3 являють собою 5р незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); УМ, М/о, ММз, ММ, М5 являють собою - незалежно М-К.; 0, З-(О), (г дорівнює 0-2), СК,К,; ї дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 7, 75, 73 являє собою
Із атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 207. 74 являє собою М; 72, 73 являють собою незалежно СК»; У; являє собою М; М 5 являє собою С; У 5, У3 являють собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); УМ 4, ММ», Муз, МУ, М/5 являють собою незалежно М-К., О, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 7», 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Ф) 208. 74, 7» являють собою М; 7 з являє собою СК»; У являє собою М; М 4 являє собою С; У 5, Х3 являють ка собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); М/4, МУ», М/з, МУ, М/У6б являють собою незалежно М-К.; О, 5З-(О), (г дорівнює 0-2), СКК; Ії дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 75 являє собою атом вуглецю, бор до якого приєднана інша частина молекули. 209. 74, 73 являють собою М; 75 являє собою СК»; М; являє собою М; У 4 являє собою С; У 5, Х3 являють собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); М/4, МУ», М/з, МУ, М/У6б являють собою незалежно М-К.; О, 5З-(О), (г дорівнює 0-2), СКК; Ії дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 65 Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 9-В, в якій: 210. 75 являє собою О, 5, М-К.4; 22, 73 являють собою незалежно СК»; ХУ, Хо являють собою С; У з, М; являє собою незалежно М, С, СН (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); М/4, МУ», М/з, МУ, М/У6б являють собою незалежно М-К.; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СКК; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 7» і 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 211. 74 являє собою О, 5, М-К.; 7» являє собою М; 73 являють собою СК»; У, М» являють собою С; У з, Му являють собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); УМ 4, ММ», Муз, МУ, М/5 являють собою незалежно М-К.; О, З-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 212. 74 являє собою О, 5, М-К.; 73 являє собою М, 7» являє собою СК»; У, Хо являють собою С; Уз, М; являє 70 собою незалежно М, С, СН (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); М/4, МУ», М/з, МУ, М/У6б являють собою незалежно М-К.; О, 5З-(О), (г дорівнює 0-2), СКК; Ії дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 213. 7» являє собою О, 5, М-К.4; 24, 73 являють собою незалежно СК»; ХУ, Хо являють собою С; У з, У; являє собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); МУ4, М/о, М/з, МУ, М/5 являють собою /5 незалежно М-К.; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК,Р,; Ії дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 75, 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 214. 7» являє собою О, 5, М-К", 74 являє собою М; 73 являють собою незалежно СК»; У, Мо являють собою
С; Уз, М; являє собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); МУ 4, ММ», Муз, Ма, М/в являють собою незалежно М-К.; О, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 215. 7» являє собою О, 5, М-К.; 73 являє собою М, 74 являє собою СК»; У, Хо являють собою С; Уз, М; являє собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); М/4, МУ», М/з, МУ, М/У6б являють собою незалежно М-К.; О, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СКК; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 74 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. с 216. 73 являє собою О, 5, М-К.4; 24, 7» являють собою незалежно СК»; ХУ, Хо являють собою С; У з, М; являє собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); М/4, МУ», М/з, МУ, М/У6б являють собою о незалежно М-К.; О, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; І дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 74, 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 217. 7з являє собою О, 5, М-К.; 74 являє собою М; 7» являє собою СК»; У, Хо являють собою С; Уз, М; являє с собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); Му, Мо, М/з, М/д, М/5 являють собою незалежно М-К.; О, 5З-(О), (г дорівнює 0-2), СКК; Ії дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 7» являє собою атом вуглецю, - до якого приєднана інша частина молекули. со 218. 73 являє собою О, 5, М-К.; 74 являє собою СН», 7» являє собою М; У, М» являють собою С; Уз, М являє собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); М/4, МУ», М/з, МУ, М/У6б являють собою со 3з5 незалежно М-К., О, З-(О), (г дорівнює 0-2), СЕ,К,; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 74 являє собою атом вуглецю, - до якого приєднана інша частина молекули. 219. 24, 2», 73 являють собою незалежно СК»; У4 являє собою М; МУ» являють собою С; Уз, У являють собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); ММ, ММо, МУз, МУл4, МУ5 являють собою « незалежно М-К.; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 25, 75 і 73 являє собою 70 атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. - с 220. 74 являє собою М; 22, 73 являють собою СК», У4 являє собою М; М» являє собою С; У з, У являє собою ц незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); ММ, ММо, МУз, МУл4, МУ5 являють собою и"? незалежно М-К.; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СКК; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 7» і 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 221. 24, 7» являють собою М; 73 являє собою СК», У4 являє собою М; М» являє собою С; У з, У являє собою -І незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); ММ, ММо, МУз, МУл4, МУ5 являють собою незалежно М-К.; О, 5З-(О), (г дорівнює 0-2), СК,Р.; Ії дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 73 являє собою атом вуглецю, бо до якого приєднана інша частина молекули. оз 222. 74, 7з являють собою М; 7» являє собою СК», У являє собою М; М » являє собою С; У з, Хі являють цу собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); М/4, МУ», М/з, МУ, М/У6б являють собою незалежно М-К.; О, 5З-(О), (г дорівнює 0-2), СКК; Ії дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 7» являє собою атом вуглецю,
Кз до якого приєднана інша частина молекули. 223. 74, 72, 7з являють собою СК»; Хо являє собою М, У являє собою С; Уз і М являють собою являє собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); ММ, ММо, МУз, МУл4, МУ5 являють собою незалежно М-К.; 0, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К.; Її дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 2.4, 75, 73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. о 224. 74 являє собою М; 72, 73 являють собою СК», Мо являє собою М; У 4 являє собою С; У з, У являють ко собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); М/4, МУ», М/з, МУ, М/У6б являють собою незалежно М-К.; О, 5-(О), (г дорівнює 0-2), СК.К,; І дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, один з 25, 73 являє собою атом бор Вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 225. 24, 7» являють собою М; 73 являє собою СК», У» являє собою М; М являє собою С; У з, У являє собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); ММ, ММо, МУз, МУл4, МУ5 являють собою незалежно М-К.; О, 5З-(О), (г дорівнює 0-2), СКК; Ії дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 75 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 65 226. 74, 7з являють собою М; 7» являє собою СК»о, У» являє собою М; Х4 являє собою С;. Уз, МА являє собою незалежно С, СН, М (можуть бути присутнім між подвійним зв'язком); ММ, МУ», Муз, МУ4, МУ5 являють собою незалежно М-К.; О, 5З-(О), (г дорівнює 0-2), СКК; Ії дорівнює 0-2; и дорівнює 1-3, 7» являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 10-А, в якій: 2217. 74, 70, 28, й, 76, 7, 78, 75 являють собою незалежно, СК 5; 75 являє собою О, 5, М-К.4; М, Мо, Мз, Му являють собою С; один з 72 4, 22, 73, 74, 76, 77, 78, 7о повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 228. 74 являє собою М; 72, 275, 74, в, 77, 78, 79 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К 4;
М, Мо, Хз, Ж; являють собою С; один з 2», 235, 74, 76, 77, 78, 79 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана 7/0 інша частина молекули. 229. 24, 7» являють собою М; 23, 74, 76, 77, 78, 7о являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.;
М, Мо, Мз, М; являють собою С; один з 23, 74, 76, 77, 78, 7о повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 230. 74, 73 являють собою М; 725, 24, 76, 77, 78, 79 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-Ку;
М, Мо, Мз, М; являють собою С; один з 272, 24, 76, 77, 78, 7о повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 231. 74, 274 являють собою М; 25, 26, 77, 78, 79 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К4; У,
Мо, Хз, Мі являють собою С; один з 7 5, 26, 77, 78, 79 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 232. 74 являє собою М; 22, 2з, 74 являють собою незалежно СК», 26, 77, 78, 79 являють собою незалежно М,
СК»; 75 являє собою О, 5, М-К 4; М, Мо, Мз, М являють собою С; один з 7 5, 73, 24, 76, 77, 78, 759 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 233. 24, 7» являють собою незалежно, М; 753, 724 являють собою незалежно СК»; 26, 27, 78, 7о являють собою незалежно М, СК»; 75 являє собою О, 5, М-К 4; М, Мо, Уз, Мі являють собою С; один з 7 з, 74, 76, 77, 78; 79 сч об повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 234. 274, 73 являють собою незалежно, М; 2», 24 являють собою незалежно СК»; 26, 27, 78, 7о являють собою і) незалежно М, СК»; 75 являє собою О, 5, М-К 4; М, Мо, з, МА являють собою С; один з 7 2, 74, 76, 77, 78, 79 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 235. 24, 74 являють собою М; 22, 73 являють собою незалежно СК», 2в, 77, 78, 79 являють собою незалежно с зо М, СК»; 75 являє собою О, 5, М-Ки; У, Мо, з, М являють собою С; один з 275, 25, 26, 77, 78, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. -- 236. 7» являє собою М; 274, 75, 74, в, 77, 78, 79 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К 4; с
М, Мо, Хз, Ж; являють собою С; один з 24, 235, 74, 76, 77, 78, 79 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 237. 22, 73 являють собою М; 24, 74, 76, 77, 78, 7о являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.; ї-
М, Мо, Мз, М; являють собою С; один з 21, 74, 76, 77, 78, 7о повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 238. 25, 74 являють собою М; 24, 75, 76, 77, 78, 7о являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.;
М, Мо, Мз, М; являють собою С; один з 24, 75, 76, 77, 78, 7о повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана « інша частина молекули. в с 239. 7» являє собою М; 24, 23, 74 являють собою незалежно СК», 26, 77, 78, 79 являють собою незалежно М,
СК»; 75 являє собою О, 5, М-К 4; М, Мо, Мз, М являють собою С; один з 7 5, 73, 24, 76, 77, 78, 759 повинен бути з атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 240. 7», 73 являють собою М; 74, 74 являють собою незалежно СКо; 26, 77, 78, 79 являють собою незалежно
М, СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.; У, Мо, з, Мі являють собою С; один з 7 4, 74, 7в, 77, 78, 7 повинен бути -І атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 241. 25, 7, являють собою М; 24, 73 являють собою незалежно СК»; 2в, 77, 78, 79 являють собою незалежно бо М, СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.; У, Мо, з, М являють собою С; один з 24, 75, 26, 77, 78, 79 повинен бути оо атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 11-А, в якій: - 242. 24, 22, 75, й, 6, 71, 78, то являють собою незалежно СК 5; 75, 719 являють собою незалежно, о, 5,
Із М-К4;Х, Мо, Хз, Ж являють собою С; будь-який один з 2 4, 7, 73, 74, 76, 77, 78, 79 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 243. 274, 70, 25, ТА, 76, 77, 78, 7о являють собою незалежно М, СК»; 75, 719 являють собою незалежно, о, 5, 5Б М-К4; М, Мо, Хз, ХУ; являють собою С; будь-який один з 274, 22, 73, 74, 76, 71, 78, 79 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Ф) Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 11-В, в якій: ка 244. 74,70, 23, у, т, в, 79, 71о являють собою незалежно СК»; 25, 765 являють собою незалежно М, СК»; ХУ,
Мо, Хз, Ж; являють собою С; будь-який один з 24, 22, 23, 74, 77, 78; 79, 741о Повинен бути атомом вуглецю, до якого бор приєднана інша частина молекули. 245. 74, 72, 7з, 75 являють собою незалежно СК», М; 25, 26, 77, 78; 79, 7419 являють собою незалежно СК»; У 1,
Мо, Хз, Ж; являють собою С; будь-який один з 24, 22, 23, 74, 77, 78; 79, 741о Повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 11-С, в якій: 65 246. 24, 75, 75, їх, їв, 77, 78, о являють собою незалежно СК 5; М являє собою М; У » являє собою С; будь-який один з 74, 225, 735, 24, 26, 71, "в, 79 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 247. 74, 20, 73, у, 1, 78, 79 являють собою незалежно, СК»; 76 являє собою О, 5, МА 4; Х4 являє собою С; Хо являє собою М; будь-який один з 74, 2, 25, 74, 76, 77, 78, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 12-А, в якій: 248. 74, 25, 753, 74 являють собою незалежно СК 25; 75 являє собою О, 5, М-К 4; МУ4, ММ», Муз являють собою незалежно СКК, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця, в кільці, утвореному МУ 4, ММ», М/з, може бути присутнім один 70 подвійний зв'язок; ї дорівнює 1-4; У, Мо, з, Хі являють собою С; будь-який один з 2 4, 225, 753, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 249. 274, 75, 753, 74 являють собою незалежно СК 5; 75 являє собою М, СК 2; ММ, ММ», М/уз являють собою незалежно СКК, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному УМ 4, Мо, Муз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-4; У, Мо, Уз являють собою С; У; являє собою М; будь-який один з 74, 72, 73, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 250. 274, 75, 753, 74 являють собою незалежно СК 2; 75 являє собою О, 5, М; МУ 4, ММ», Муз являють собою незалежно СКК, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ 4, ММ», М/з, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-3; МУ, Мо, Уз являють собою С; У; являє собою М; будь-який один з 74, 72, 73, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 251. 74 являє собою М, 72, 73, 74 являють собою незалежно СК 25; 75 являє собою О, 5, МК 4; МУ, М/о, Муз являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/і, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, М/о, Муз, може бути присутнім сч б ОДИН подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-4; У, У», Уз; 4 являє собою С; будь-який один з 7 25, 23, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. і) 252. 74, 7» являють собою М; 73, 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, МК 4; ММ4, Мо, Муз являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, М/о, Муз, може бути присутнім с зо один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-4; М, Мо, Мз, Мі являють собою С; будь-який один з 7 з, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. - 253. 24, 73 являють собою М; 22, 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, МК; 21, 7» являє с собою М; 2з, 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою М, СК»; М/4, ММ», М3з являють собою незалежно
Сст.к,, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-Ку; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при со утворенні насиченого кільця; в кільці утвореному УМ, Мо, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; ї ї- дорівнює 1-4; М, М», Мз являють собою С; У ; являє собою М; будь-який один з 7 з, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 254. 74, 74 являють собою М; 7», 73 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, МК 4; ММ, М/о, М/з являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/і, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або « 9-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ., УМ, МУз, може бути присутнім ще) с один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-4; М, М», Мз3 М являють собою С; будь-який один з 7 5, 73 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. ;» 255. 741 являє собою М; 2», 73, 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою М, СК»; ММ, Мо, М/з являють собою незалежно СКАКа, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не
Може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, УМ, МУз, може бути присутнім один -І подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-4; М, Мо, Уз являють собою С; М у являє собою М; будь-який один з 7 5, 23, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 256. 21, 73 являють собою М; 7 5, 74 являють собою незалежно СК 25; 75 являє собою М, СК 2; ММ4, М/о, МУз 2) являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 9-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ., УМ, МУз, може бути присутнім - один подвійний зв'язок; ї дорівнює 1-4; М, Мо, Хз являють собою С; М ух являє собою М; будь-який один з 7 25, 24
Із повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 257. 24, 74 являють собою М; 7 5», 73 являють собою незалежно СК 25; 75 являє собою М, СК 2; ММ4, М/о, МУз являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або дво О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, УМ, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; ї дорівнює 1-4; М, Мо, Хз являють собою С; М ух являє собою М; будь-який один з 7», 23 (Ф, повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. ка 258. 74, 7» являють собою М; 7 з, 74 являють собою незалежно СК 25; 75 являє собою О, 5, М; МУ 4, ММо, МУ/з являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або бо 9-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному УМ., МУ, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-3; М, Мо, Уз являють собою С; М; являє собою М; будь-який один з 7 з, 24 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 259. 74, 73 являють собою М; 2 5, 74 являють собою незалежно СК 25; 75 являє собою О, 5, М; МУ 4, ММо, МУ/з являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/і, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 65 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, М/о, Муз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-3; М, Мо, Хз являють собою С; М ух являє собою М; будь-який один з 7 25, 24 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 260. 74, 74 являють собою М; 27 5, 73 являють собою незалежно СК 25; 75 являє собою О, 5, М; МУ 4, ММо, МУ/з являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/і, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, М/о, Муз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-3; М, Мо, Хз являють собою С; М ух являє собою М; будь-який один з 7», 23 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 261. 7» являє собою М; 7 4, 73, 74 являють собою незалежно СК 5; 75 являє собою О, 5, М-К 4; ММ/4, Мо, МУз являють собою незалежно СКАКА4, 5(О), (г дорівнює 0-2), О, М-К;/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 7/0 9-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, УМ, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; ї дорівнює 1-4; М, У», Уз, Х4 являють собою С; будь-який один з 7 4, 75, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 262. 25, 73 являють собою М; 74, 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.; ММ4, Мо, М/з являють собою незалежно СК АКА, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 7/5 9-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, УМ, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-4; М, Мо, Уз, Хі являють собою С; будь-який один з 7 4, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 263. 25, 24 являють собою М; 74, 73 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.; ММ4, Мо, М/з являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 9-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному УМ., Уго, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-3; М, Мо, Уз, Хі являють собою С; будь-який один з 7 4, 73 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 264. 7» являє собою М; 24, 73, 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою М, СК»; ММ, Мо, М/з являють собою незалежно СКК, З(О), (г дорівнює 0-2), О, М-Ку, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не сч об Може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, М/о, Мз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-4; М, Мо, Уз являють собою С; М у являє собою М; будь-який один з 7 4, 22, 74 (8) повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 265. 25, 73 являють собою М; 7 4, 74 являють собою незалежно СК 25; 75 являє собою М, СК 2; ММ4, М/о, МУз являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або с 9-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, УМ, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-4; М, Мо, Хз являють собою С; Ух являє собою М; будь-який один з 7 4, 74 - повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 266. 25, 24 являють собою М; 7 4, 73 являють собою незалежно СК 25; 75 являє собою М, СК 2; ММ4, М/о, МУз являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або со 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, М/о, Муз, може бути присутнім ї- один подвійний зв'язок; ї дорівнює 1-4; У, Мо, Уз являють собою С; М; являє собою М; будь-який один з 7 4, 23 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 267. 7» являє собою М; 24, 75, 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М; ММ, ММ», Муз являють собою незалежно СКК, 5(О), (г дорівнює 0-2), -О, М-Ку, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не «
Може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, УМ, МУз, може бути присутнім один пла) с подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-3; М, Мо, Уз являють собою С; М ; являє собою М; будь-який один з 7 4, 73, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. з 268. 25, 73 являють собою М; 2 4, 74 являють собою незалежно СК 25; 75 являє собою О, 5, М; МУ 4, ММо, МУ/з являють собою незалежно СК АКА, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 9-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ., УМ, МУз, може бути присутнім -І один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-3; М, Мо, Уз являють собою С; М; являє собою М; будь-який один з 72 4, 24 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. бо 269. 275, 74 являють собою М; 2 4, 73 являють собою незалежно СК 25; 75 являє собою О, 5, М; МУ 4, ММо, МУ/з 2) являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 9-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ., УМ, МУз, може бути присутнім - один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-3; М, Мо, Хз являють собою С; М ух являє собою М; будь-який один з 7 4, 73
Із повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 270. 73 являє собою М; 7 4, 725», 74 являють собою незалежно СК 5; 75 являє собою О, 5, М-К 4; ММ/4, Мо, МУз являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або дво О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, УМ, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; ї дорівнює 1-4; М, У», Уз, Х4 являють собою С; будь-який один з 7 4, 225, 74 повинен бути (Ф, атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. ка 271. 25, 74 являють собою М; 24, 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.;- ММ, МУ», М/з являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/і, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або бо 9-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному УМ., МУ, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-4; М, Мо, Уз, Хі являють собою С; будь-який один з 7 4, 72 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 272. 7з являє собою М; 24, 73, 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою М, СК»; ММ, Мо, М/з являють собою незалежно СКАК4, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не б5 Може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, М/о, М/з, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-4; М, М», Уз являють собою С; М ; являє собою М; будь-який один з 7 4, 27, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 273. 753, 74 являють собою М; 7 4, 7» являють собою незалежно СК 25; 75 являє собою М, СК 2; ММ4, М/о, МУз являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/і, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, М/о, Муз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-4; У, Мо, Уз являють собою С; М; являє собою М; будь-який один з 7 4, 272 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 274. 753, являють собою М; 27 4, 75, 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М; ММ 4, М/о, Муз являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/і, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 7/0 9-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, УМ, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; ї дорівнює 1-3; У, У», Уз являють собою С; У; являє собою М; будь-який один з 24, 22, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 275. 75, 74 являють собою М; 2 4, 74 являють собою незалежно СК 25; 75 являє собою О, 5, М; МУ 4, ММо, МУ/з являють собою незалежно СК АКА, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 7/5 9-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, УМ, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-3; М, Мо, Хз являють собою С; М ух являє собою М; будь-який один з 7 4, 72 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 276. 24, 25, 73 являють собою СК»; 724 являє собою М; 75 являє собою О, 5, М-К 4; ММ4, ММ», МІз являють собою незалежно СКК, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може го мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному УМ 4, УМо, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-4; М, Мо, з і Мі являють собою С; будь-який один з 2 4, 75, 73 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 271. 24, 7, 73 являють собою СК»; 24 являє собою М; 75 являє собою М, СК»; МУ4, МУ», Мз3 являють собою незалежно СКК, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може сч об мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному УМ 4, УМо, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-4; М, Мо, Уз являє собою С; У ; являють собою М; будь-який один з 7 4, 27», 73 (8) повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 278. 274, 2», 73 являють собою незалежно СК»; 7; являє собою М; 75 являє собою О, 5, М; ММ, ММ», Муз являють собою незалежно СКК, З(О), (г дорівнює 0-2), О, М-Ку, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не с зр Може мати місце при утворенні насиченого кільця; в кільці, утвореному МУ, УМ, МУз, може бути присутнім один подвійний зв'язок; Її дорівнює 1-3; У, Мо, Уз являють собою С; У являє собою М; будь-який один з 74, 72, 73, 74 - повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 12-В, в якій: 279. 24, 72, 753, 74 являють собою СК»; 75 являє собою О, 5, М-К 4; М, Мо, Хз, Хі являють собою С; МУ 4, Мо со зв ЯяВЛЯЮТЬ собою незалежно СК Ра, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або ї- 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 74, 22, 7з, 74 Повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 280. 74 являє собою М, 72, 75, 724 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.4; М, Мо, Уз, Ху являють собою С; МУ 4, ММ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К., за умови, що « утворення зв'язку 5-5, З-0 або 0-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; з с будь-який один з 2», 23, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. . 281. 24, 7» являють собою М, 23, 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.; М, Мо, Хз, Ху и? являють собою С; МУ 4, ММ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 23, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. -І 282. 24, 7з являють собою М, 72, Ка являє собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К4; М, Мо, Хз, Ха являють собою С; МУ 4, ММ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що со утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; оо будь-який один з 275, 24 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 283. 7» являє собою М, 74, 75, 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.4; М, Мо, Уз, Ху - являють собою С; МУ 4, ММ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що
Ге утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7.4, 73, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 284. 25, 73 являють собою М, 24, 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.; М, Мо, Хз, Ху ов являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-Ку; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; (Ф, будь-який один з 7.4, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. ка 285. 7з являє собою М, 74, 7», 74 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.4; М, Мо, Уз, Ху являють собою С; МУ 4, ММ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що бо утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7.4, 22, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 286. 24, 75, 753, 75 являють собою незалежно СК», 24 являють собою О, 5, МК; ХМ, Мо, Уз, У являють собою
С; ММ, М/о являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні назиченого кільця; ї дорівнює 1-3; будь-який один з 7.4, 25, 65 з 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 287. 74 являє собою М, 72, 75, 75 являють собою незалежно СК»; 75 являє собою О, 5, М-К.4; М, Мо, Уз, Ху являють собою С; МУ 4, ММ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 2», 23, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 288. 24, 75 являють собою М, 23, 75 являють собою незалежно СК»; 74 являє собою О, 5, М-К.; М, Мо, Хз, Ху являють собою С; МУ 4, ММ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 75, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 289. 24, 73 являють собою М, 2», 75 являють собою незалежно СК»; 74 являє собою О, 5, М-К.; М, Мо, Хз, Ху /0 являють собою С; МУ 4, М/о являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-Ку; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 275, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 290. 7» являє собою М, 24, 23, 75 являють собою незалежно СК»; 74 являють собою О, 5, М-К.; М, Мо, Хз, Ху являють собою С; МУ 4, Мло являють собою незалежно СК Ка, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К.; за умови, що /5 утворення зв'язку 5-5, З-0 або 0-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7, 73, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 291. 25, 73 являють собою М, 72 4, 75 являють собою незалежно СК 5; 74 являють собою О, 5, М-К4; М, Мо,
Мз, Ж; являють собою С; М/4, М/о являють собою незалежно СКК, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-Ку; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 214, 25 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 292. 73 являє собою М, 24, 22, 75 являють собою незалежно СК»; 74 являють собою О, 5, М-К.; М, Мо, Хз, Ху являють собою С; МУ 4, ММ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7, 22, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. с 293. 24, 7, 753, 74, 75 являють собою незалежно СК»; ХУ, У», Уз являють собою С; У являє собою М; МУ4, М/о являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або і)
О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 74, 72, 73, 74 ПОВИНеНн бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 294. 21 являє собою М, 22, 73, 24, 25 являють собою незалежно СК о; У4, Хо, Уз являють собою С; Ул являє су зо собою М; МУ, МУ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з -- 72, 73, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 295. 274, 7» являють собою М, 23, 74, 75 являють собою незалежно СК»; У4, Мо, Уз являють собою С; У; являє собою М; МУ, МУ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення со зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з ї- 73, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 296. 274, 7з являють собою М, 2», 74, 75 являють собою незалежно СК»; У4, Мо, Уз являють собою С; У; являє собою М; МУ, МУ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з « 40.72 Ха, 5 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. в с 297. 7» являє собою М, 24, 23, 74, 75 являють собою незалежно СК»; У, У», Хз, являють собою С; М; являє . собою М; МУ, МУ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення и?» зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 24, 73, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 298. 2», 73 являють собою М, 24, 74, 75 являють собою незалежно СК»; У4, Мо, Уз являють собою С; У; являє -І собою М; МУ, МУ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з со 24, 74, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 2) 299. 73 являє собою М, 74, 275, 74, 75 являють собою незалежно СК о»; М, У», Хз являють собою С; ХУ 4 являє собою М; МУ, МУ» являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення - зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з
Ге 24, 72, 74, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 13-А, в якій: 300. 274, 72, 73, 74, 75, 76 являють собою незалежно М, СК 2; М, Мо, Хз, Мі являють собою С; МУ 4, МУ», Муз ов являють собою незалежно СК Ра, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-3; будь-який один з 2 4, 7, 23, 74, 75; 26 (Ф, повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. ка 301. 74 являє собою М; 2, 75, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4,
Му, М/Из являють собою незалежно СЕК Ка, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, во 5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 », 235, 24, 75, 74, Повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 302. 24, 7» являють собою М; 2 з, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 з, 2у, 65 5 Хв повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 303. 24, 73 являють собою М; 22, 24, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
УУ4, Мо МУз являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-Ку; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7», 24, 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 304. 24, 74 являють собою М; 22, 23, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 25, 23, 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 305. 24, 75 являють собою М; 25, 23, 74, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С; 7/0. УМ, ММ2, М/з являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 25, 23, 724, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 306. 24, 76 являють собою М; 2 5, 23, 74, 75 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
УМ4, М/о, М/Уз являють собою незалежно СК Ка, 5(О); (г дорівнює 0-2), ОО, М-Кі, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 25, 23, 724, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 307. 7» являє собою М; 24, 75, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4,
Му, М/Из являють собою незалежно СЕК Ка, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 235, 24,
Хв, 6 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 308. 24, 73 являють собою М; 2 4, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, з, М; являють робою С;
ММ, М/о, МИз являють собою незалежно «СКК, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-3; будь-який один з 7, 7, 26 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. с 309. 25, 24 являють собою М; 2 4, 25, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К., за умови, що утворення зв'язку о 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 23, 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 310. 75, 75 являють собою М; 274, 73, 74, 76 являють собою незалежно СКо; У, Мо, Уз, Мі являють собою С; Га
ММ4, М/2, М/з являють собою незалежно СК Ку, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К;; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 23, - 724, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 311. 75, 75 являють собою М; 274, 73, 74, 75 являють собою незалежно СКо; У, Мо, Уз, Мі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку со зв З-З, 3-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 23, ї- 24, 76, повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 312. 25, 76 являють собою М; 2 4, 23, 74, 75 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 23, « 4, Х6 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 8 с 313. 73 являє собою М; 24, 72, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4, й Му, М/Из являють собою незалежно СЕК Ка, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, и? 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один 24, 27, 74, 75; 26 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 314. 25, 74 являють собою М; 2 4, 22, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С; -і УМ4, М/о, М/Уз являють собою незалежно СК Ка, 5(О); (г дорівнює 0-2), ОО, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, бо 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Ге) 315. 25, 75 являють собою М; 2 4, 22, 74, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
ММ, Мо, М/з являють собою незалежно СК Ку, (СО), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку - 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25,
ГЯ6) 724, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 316. 25, 76 являють собою М; 2 4, 22, 74, 75 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку вв З-З,З-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-3; будь-який один з 7, 25, 724, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. іФ) 317. 74 являє собою М; 24, 72, 73, 75, 76 являють собою незалежно СК»; М4, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4, ко Му, М/Из являють собою незалежно СЕК Ка, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 79, 23, 60 Хв, 6 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 318. 24, 75 являють собою М; 2 4, 22, 753, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 75, 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 65 319. 75 являє собою М; 24, 72, 73, 7.4, 7в являють собою незалежно СК»; У, Хо, Уз, 74 являють собою С; МУ/.,
Му, М/Из являють собою незалежно СЕК Ка, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5,
5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 2з, 724, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 320. 75, 76 являють собою М; 2 4, 22, 753, 74 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 73, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 321. 765 являє собою М; 24, 7, 73, 74, 75 являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4,
Му, М/Уз являють собою незалежно СК Ка, З(О), (г дорівнює 0-2), О, М-К1; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 70 5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 2з, 724, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 13-В, в якій: 322. 74, 72, 73, 74, 75, 76 являють собою незалежно М, СК 2; М, Мо, Хз, Мі являють собою С; МУ 4, МУ», Муз являють собою незалежно СК АКА, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-3; будь-який один з 2 4, 7, 23, 74, 75; 26 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 323. 74 являє собою М; 272, 75, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4,
Му, М/Из являють собою незалежно СЕК Ка, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 », 235, 24,
Хв, 6 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 324. 24, 7» являють собою М; 2 з, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 з, 2у, 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. с 325. 24, 73 являють собою М; 22, 24, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку і) 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 75, 74, 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 326. 24, 74 являють собою М; 22, 23, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С; с
ММ, Мо, М/з являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 75, 23, -- 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 327. 24, 75 являють собою М, 2», 23, 74, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, Мо, М/з являють собою незалежно СК АКА (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-Ку; за умови, що утворення зв'язку со 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 25, 23, ї- 724, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 328. 24, 76 являють собою М; 2, 75, 74, 75 являють собою незалежно М, СК»; ХУ, У», Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 25, 23, «
Ха, 5 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. в с 329. 7» являє собою М; 24, 75, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4, . Му, М/Из являють собою незалежно СЕК Ка, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, и? 5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 235, 24, 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 330. 25, 73 являють собою М; 2 4, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С; -І МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-3; будь-який один з 7, 7, 26 со повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 2) 331. 25, 74 являють собою М; 2 4, 25, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
ММ, Мо, М/з являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку - 5-5, 5-0 або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7, 23,
Із 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 332. 25, 75 являють собою М; 2 4, 25, 74, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 23, 724, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Ф) 333. 725, 75 являють собою М; 274, 73, 74, 76 являють собою незалежно СКо; У, Мо, Уз, Мі являють собою С; ка МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 23, 60 Ха, 6 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 334. 75, 76 являють собою М; 2 4, 23, 74, 75 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 23, 724, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 65 335. 73 являє собою М; 24, 72, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4,
Му, М/Уз являють собою незалежно СК Ка, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-Ку; за умови, що утворення зв'язку 5-5,
5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 2», 24, 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 336. 25, 74 являють собою М; 2 4, 22, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 337. 75, 75 являють собою М; 2 4, 22, 74, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 70 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 724, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 338. 25, 75, являють собою М; 72 4, 72, 74, 75 являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, Мі являють собою
СМ, Мо, М/Уз являють собою незалежно СК.К.а, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 74, 2», 75. Ха, 5 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 339. 74 являє собою М; 24, 72, 73, 75, 76 являють собою незалежно СК»; М4, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4,
Му, М/Из являють собою незалежно СЕК Ка, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 2з, 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 340. 2/5, 75 являють собою М; 2 4, 22, 753, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 75, 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 341. 75 являє собою М; 24, 72, 73, 74, 76 являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4, сч
У2, М/з являють собою незалежно СК АК, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К./; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 2з, (8) 724, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 342. 75, 76 являють собою М; 2 4, 22, 753, 74 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку с зо 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 73, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. - 343. 75 являє собою М; 24, 72, 73, 74, 75 являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4, с
Му, М/Из являють собою незалежно СЕК Ка, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 23; со
Ха 5 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. ча
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 13-С, в якій: 344. 74, 72, 73, 74, 75, 76 являють собою незалежно М, СК 2; М, Мо, Хз, Мі являють собою С; МУ 4, МУ», Муз являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К/і, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-3; будь-який один з 2 4, 7, 23, 74, 75; 26 « повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. в с 345. 74 являє собою М; 272, 75, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4, . Му, М/Из являють собою незалежно СЕК Ка, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, и? 5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 », 235, 24, 75, в, повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 346. 24, 7» являють собою М; 2 з, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С; -І МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 з, 2у, со 75, 76, Повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 2) 347. 24, 73 являють собою М; 22, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК2; У 4, Мо, Уз, Хі являють собою С;
ММ, Мо, М/з являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку - 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7», 24,
Із 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 348. 24, 74 являють собою М; 7 5, 73, 75, 76, являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, Мі являють собою
СМ, Мо, М/Уз являють собою незалежно СК.К.а, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К;; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 25, 23, 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Ф) 349. 74, 75 являють собою М; 72, 73, 74, 76 являють собою незалежно СКо; У, Мо, Уз, Мі являють собою С; ка МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 25, 23, 60 Ха, 6 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 350. 24, 76 являють собою М; 2, 23, 74, 75 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 25, 23, 724, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 65 351. 7» являє собою М; 2 4, 735, 74, 75 76 являють собою незалежно СК о; М, Мо, Мз, Мі являють собою С;
МУ, М/о, М/з являють хсєобою незалежно СК Ку, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-Ку/; за умови, що утворення зв'язку
5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 23, 24, 75 «5 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 352. 225, 73 являють собою М; 21, 74, 75 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, з, Мі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-3; будь-який один з 74, 75 26 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 353. 25, 74 являють собою М; 2 4, 25, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 70 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-3; будь-який один з 2.4, 735, 75 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 354. 25, 75 являють собою М; 7 4, 75, 74, 76, являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, Мі являють собою
СМ, Мо, М/Уз являють собою незалежно СК.К.а, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7.4, 23, 7/5. Ха, Єв повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 355. 22», 75 являють собою М; 2 4, 25, 74, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 23, 724, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 356. 2», 76 являють собою М; 2 4, 25, 74, 75 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 23, 724, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 357. 73 являє собою М; 24, 72, 74, 75, 76 являють собою незалежно СК»; М4, Мо, Хо, Хі являють собою С; МУ 4, сч
У2, М/з являють собою незалежно СК АК, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К./; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 2», 24, (8) 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 358. 25, 74 являють собою М; 2 4, 22, 75, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К., за умови, що утворення зв'язку с зо 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. - 359. 25, 75 являють собою М; 2 4, 22, 74, 76 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С; с
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, со
Ха Хв повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. ча 360. 25, 76 являють собою М; 2 4, 25, 74, 75 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 724, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. « 361. 74 являє собою М; 24, 72, 73, 75, 76 являють собою незалежно СК»; М4, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4, з с Му, М/Из являють собою незалежно СЕК Ка, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, . 5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 2з, а 75, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 362. 74, 75 являють собою М; 274, 72, 73, 76 являють собою незалежно СКо; У, Мо, Уз, Мі являють собою С; 45. ММ, Мо, М/з являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К/; за умови, що утворення зв'язку -І 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 73, 74, 76 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 363. 75 являє собою М; 24, 72, 73, 74, 76 являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, У; являють собою С; МУ 4, 2) Му, М/Из являють собою незалежно СЕК Ка, (0); (г дорівнює 0-2), О, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 2з, - 24, 76, повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Ге 364. 75, 76 являють собою М; 2 4, 22, 753, 74 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
МУ, М/о, МИз являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), ОО, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, вв 73, а, повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 365. 75 являють собою М; 274, 22, 23, 74, 75 являють собою незалежно СК»; У, Мо, Уз, Хі являють собою С;
Ф) УМ4, М/о, М/Уз являють собою незалежно СК Ка, 5(О); (г дорівнює 0-2), ОО, М-Кі, за умови, що утворення зв'язку ка 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 75, 74, 75 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. во Переважними варіантами здійснення є сполуки формул 14-А і 14-В, в якій: 366. 74 являє собою М; 272, 75, 74, 75, 76, 77, 7в являють собою незалежно СК»; ХУ, Мо, Уз, Хі являють собою
СУМ, Мо, М/Уз являють собою незалежно СК.К.а, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-Ку/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 25, 23, 24, 25, в, 71, 786 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 65 367. 24, 7» являють собою М; 7 з, 74, 275, 26, 77, 78 являють собою незалежно СК»; М, Мо, Уз, Мі являють собою С; МУ4, М/о», МиУз являють собою незалежно СК.Ку, 5(О); (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 783, А, 25, 76, 71, Тв повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 368. 24, 73 являють собою М; 7 5, 24, 75, 76, 77, 7в являють собою незалежно СК 2; У, Мо, Уз, 4 являють собою С; МУ4, М/о», МиУз являють собою незалежно СК.Ку, 5(О); (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 72, А, 25, 76, 71, Тв Повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 369. 24, 74 являють собою М; 7 5, 75, 75, 76, 77, 7в являють собою незалежно СК 2; У, Мо, з, Хі являють собою С; МУ4, М/о», МиУз являють собою незалежно СК.Ку, 5(О); (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення /о зв'язку 3-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 72,23, 25, 76, 71, в Повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 370. 24, 7» являють собою М; 7 з, 74, 75, 76, 77, 7в являють собою незалежно СК 2; У, Мо, з, Хі являють собою С; МУ4, М/о», МиУз являють собою незалежно СК.Ку, 5(О); (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 783, А, 25, 76, 71, Тв повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 371. 74 являє собою М, 27», 75, 74 являють собою незалежно СК»; 25, в, 77, 78 являють собою незалежно М,
СК»; М, Мо, Мз, М; являють собою С; МУ 4, Мо, М/Уз являють собою незалежно СК Ку; (0); (г дорівнює 0-2), 0,
М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-3; будь-який один з 7», 23, 24, 75, 76, 71, 7в повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша 2о частина молекули. 372. 74, 7» являють собою М; 75, 74 являють собою незалежно СК»; 25, 26, 77, 7в являють собою незалежно
М, СК»; М, Мо, Мз, Мі являють собою С; МУ 4, М/о, М/з являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2),
О, М-КІ1; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця;
Ї дорівнює 1-3; будь-який один 3.25, 74, 75, 76, 77, 78 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша сч частина молекули. 373. 74, 73 являють собою М; 7», 74 являють собою незалежно СК», 25, 26, 77, 7в являють собою незалежно о
М, СК»; М, Мо, Мз, Мі являють собою С; МУ 4, М/о, М/з являють собою незалежно СЕК Ку, (0), (г дорівнює 0-2),
О, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця;
Ї дорівнює 1-3; будь-який один з 75, 74, 75, 76, 77, 78 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша Га зо частина молекули. 374. 74, 74 являють собою М; 7», 73 являють собою незалежно СК», 25, 26, 77, 7в являють собою незалежно --
М, СК»; М, Мо, Мз, Мі являють собою С; МУ 4, М/о, Мз являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), со
О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця;
Ї дорівнює 1-3; будь-який один з 75, 23, 75, 76, 77, 78 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша со частина молекули. че 375. 24, 7» являють собою М; 7 з, 24 являють собою СК 5, 25, 26, 77, 78 являють собою незалежно М, СК 5;
М, Мо, Хз, М; являють собою С; МУ, М/», МУз являють собою незалежно СК.Р., (ОО), (г дорівнює 0-2), О, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 23, 74, 75, в, 77, 78 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина « молекули. шщ с 376. 7» являє собою М; 24, 75, 74, 75, 76, 77, 7в являють собою незалежно СК»; ХУ, Мо, Уз, Хі являють собою й СУМ, Мо, М/Уз являють собою незалежно СК.К.а, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К., за умови, що утворення зв'язку и? 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 23, 24, 25, в, 71, 786 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 377. 22, 73 являють собою М; 27 4, 74, 75, 76, 77, 7в являють собою незалежно СК 2; У, Мо, з, Хі являють -і собою С; Му/4, М/о, М/Уз являють собою незалежно СКАаКа, 5(О), (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з со 24, Ха, 5, їв, 71, Тв повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Ге) 378. 25, 74 являють собою М; 27 4, 75, 75, 76, 77, 7в являють собою незалежно СК 2; У, Мо, з, Хі являють пз собою С; МУ4, М/о», МИУз являють собою незалежно СКК, З(О)г (г дорівнює 0-2), О, М-Ку; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з з 24, 73, 25, 26, 71, Тв повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 379. 7» являє собою М; 24, 75, 74 являють собою незалежно СК», 25, в, 77, 78 являють собою незалежно М,
СК»; М, Мо, Мз, М; являють собою С; МУ 4, Мо, М/Уз являють собою незалежно СК Ку, (0), (г дорівнює 0-2), 0,
М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-3; будь-який один з 24, 73, 74, 75, 76, 71, 7в повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша іФ) частина молекули. ко 380. 75, 73 являють собою М; 74, 74 являють собою незалежно СК»; 25, 26, 77, 7в являють собою незалежно
М, СК»; Ма, Мо, Мз, Мі являють собою С; МУ 4, МУ», М/з являють собою незалежно СЕК АКа, (0); (г дорівнює 0-2), 6о о, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця;
Ї дорівнює 1-3; будь-який один з 7.4, 24, 75, 76, 77, 78 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 381. 275, 73 являють собою М; 74, 73 являють собою незалежно СК»; 25, 26, 77, 7в являють собою незалежно
М, СК»; М, Мо, Мз, Мі являють собою С; МУ 4, М/о, М/з являють собою незалежно СЕ Ку, (0), (г дорівнює 0-2,), 65 9, М-К.у; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця;
Ї дорівнює 1-3; будь-який один з 7.4, 273, 75, 76, 77, 78 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 382. 73 являє собою М; 24, 72, 74, 75, 76, 77, 7в являють собою незалежно СК»; ХУ, Мо, Уз, Хі являють собою
СМ, Мо, М/Уз являють собою незалежно СК.К.а, (0), (г дорівнює 0-2), О, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 25, 24, 25, в, 71, 786 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 383. 25, 74 являють собою М; 27 4, 272, 25, 76, 77, 7в являють собою незалежно СК 2; У, Мо, з, Хі являють собою С; МУ4, М/о», МиУз являють собою незалежно СК.Ку, 5(О); (г дорівнює 0-2), О, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-3; будь-який один з 70 24,72, 25, 76, 71, в повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 384. 7; являє собою М; 24, 75, 74 являють собою незалежно СК»; 25, в, 77, 78 являють собою незалежно М,
СК»; М, Мо, Мз, М; являють собою С; МУ 4, Мо, М/Уз являють собою незалежно СК Ку, (0); (г дорівнює 0-2), 0,
М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-3; будь-який один з 7.4, 73, 74, 75, 76, 77, 78 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша /5 частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 15-А, в якій: 385. 74 являє собою М; 22, 2з, 74 являють собою незалежно СК»; У, У» являють собою С; Мз, М; являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, 5(О) | (г дорівнює 0-2), СК), М-К.у; зв'язок; МУ» являє собою О, (0); (г дорівнює 0-2), СК.КА, М-К.; Ї дорівнює 0-2, МУз, ММ, М/5 являють собою незалежно О, 5(О), (г дорівнює 0-2),
СКаКа, М-Ку; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Чи дорівнює 1-3; будь-який один з 7 5, 753, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 386. 274, 7» являють собою М; 753, 74 являють собою незалежно СК»; У, Мо являють собою С; У з, ХУ являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, 5(О) | (г дорівнює 0-2), СК), М-К.у; зв'язок; МУ» являє собою О, (0); сч (г дорівнює 0-2), СК.КА, М-К.; Ї дорівнює 0-2, МУз, ММ, М/5 являють собою незалежно О, 5(О), (г дорівнює 0-2),
Стук, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого і) кільця; и дорівнює 1-3; будь-який один з 73, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 387. 21, з являють собою М; 22, 74 являють собою незалежно СК»; У, У» являють собою С; 3, У являють су зо собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, 5(О) | (г дорівнює 0-2), СК), М-К., зв'язок; МУ» являє собою О, (0); (г дорівнює 0-2), СВАВА М-ВУ; Її дорівнює 0-2, М/з, МУ, МУ5 являють собою незалежно О, 5(0) (г дорівнює 0-2), 7
Стук, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого с кільця; и дорівнює 1-3; будь-який один з 25, 24 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 388. 274, 74 являють собою М; 7», 73 являють собою незалежно СК»; У, Мо являють собою С; У з, ХУ являють ї- собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, 5(О) | (г дорівнює 0-2), СК), М-К.у; зв'язок; МУ» являє собою О, (0); (г дорівнює 0-2), СК.КА, М-К.; Ї дорівнює 0-2, МУз, ММ, М/5 являють собою незалежно О, 5(О), (г дорівнює 0-2),
Стук, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; и дорівнює 1-3; будь-який один з 25, 23 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина « молекули. шщ с 389. 7» являє собою М; 2 4, 7з, 741 являють собою незалежно СК»; У, У» являють собою С; Мз, М; являють . собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, 5(О) | (г дорівнює 0-2), СК), М-К.у; зв'язок; МУ» являє собою О, (0); и? (г дорівнює 0-2), СК.КА, М-К.; Ї дорівнює 0-2, МУз, ММ, М/5 являють собою незалежно О, 5(О), (г дорівнює 0-2),
Св)Ку, М-Ку; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Чи дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 753, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша -І частина молекули. 390. 7», 73 являють собою М; 74, 74 являють собою незалежно СК»; У, Мо являють собою С; У з, ХУ являють бо собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, 5(О) | (г дорівнює 0-2), СК), М-К.у; зв'язок; МУ» являє собою О, (0); 2) (г дорівнює 0-2), СК.КА, М-К.; Ї дорівнює 0-2, МУз, ММ, М/5 являють собою незалежно О, 5(О), (г дорівнює 0-2),
СТаКа, М-Ку; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або О-Оне може мати місце при утворенні насиченого - кільця; и дорівнює 1-3; будь-який один з 24, 724 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина
Ге молекули. 391. 275, 24 являють собою М; 74, 73 являють собою незалежно СК»; У, ХМ» являють собою С; Уз, М являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, 5(О) | (г дорівнює 0-2), СКК, М-К.; зв'язок; М/» являє собою О, (0), (г дорівнює 0-2), СК.КА, М-К.; Ї дорівнює 0-2, МУз, ММ, М/5 являють собою незалежно О, 5(О), (г дорівнює 0-2),
Стук, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого (Ф) кільця; и дорівнює 1-3; будь-який один з 74, 73 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина ка молекули. 392. 73 являє собою М; 24, 22», 74 являють собою незалежно СК»; ХУ4, Хо» являють собою С; М з, ХУ являюяь во собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, 5(О) | (г дорівнює 0-2), СК), М-К.у; зв'язок; МУ» являє собою О, (0); (г дорівнює 0-2), СК.КА, М-К.; Ї дорівнює 0-2, МУз, ММ, М/5 являють собою незалежно О, 5(О), (г дорівнює 0-2),
Стук, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Чи дорівнює 1-3; будь-який один з 72 4, 75, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 65 393. 73, 74 являють собою М; 74, 7» являють собою незалежно СК»; У, Хо» являють собою С; Уз, М являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, 5(О), (г дорівнює 0-2), СКК, М-К.; зв'язок; Мо являє собою О, 0,
З(О)р (г дорівнює 0-2), СК.Ку, М-К.; Її дорівнює 0-2, Муз, МУ4, МУ5 являють собою незалежно О, 5(О), (г дорівнює 0-2), С.Ку, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; и дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 7» повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 394. 2, являє собою М; 24, 22», 73 являють собою незалежно СК»; У4, М» являють собою С; У з, У являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, 5(О) | (г дорівнює 0-2), СК), М-К.у; зв'язок; МУ» являє собою О, (0); (г дорівнює 0-2), СК.КА, М-К.; Ї дорівнює 0-2, МУз, ММ, М/5 являють собою незалежно О, 5(О), (г дорівнює 0-2),
Стук, М-К/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого 70 кільця; Чи дорівнює 1-3; будь-який один з 7 4, 75, 73 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 15-В, в якій: 395. 74 являє собою М; 22, 2з, 741 являють собою незалежно СК»; У, У» являють собою С; Мз, М; являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, 5(О), (г дорівнює 0-2), СКАН, М-Кі; М/о, Муз, МУА являють собою /5 Незалежно О, 5(О); (г дорівнює 0-2), СКАК), М-К./; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-2, и дорівнює 1-3; будь-який один з 75, 753,74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 396. 274, 7» являють собою М; 753, 74 являють собою незалежно СК»; У, Хо» являють собою С; Уз, М являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, 5(О), (г дорівнює 0-2), СКК, М-Ку4; М/о, Муз, ММ являють собою 2о незалежно О, З(О); (г дорівнює 0-2), СКК, М-Ку; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-2, и дорівнює 1-3; будь-який один з 23, 24 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 397. 274, 73 являють собою М; 7», 74 являють собою незалежно СК»; У, Хо» являють собою С; Уз, М являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, (0), (г дорівнює 0-2), СКК, М-К.; М/о, Муз, МУ являють собою сч ов незалежно О, З(О); (г дорівнює 0-2), СКК, М-Ку; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-2, и дорівнює 1-3; будь-який один з 225, 24 повинен бути і) атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 398. 274, 74 являють собою М; 7», 73 являють собою незалежно СК»; У, Хо» являють собою С; Уз, М являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, (0), (г дорівнює 0-2), СКК, М-К.; М/о, Муз, МУ являють собою с зо незалежно О, 5(О); (г дорівнює 0-2), СКК), М-К./; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-2, и дорівнює 1-3; будь-який один з 75,73 повинен бути 7 "7 атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 399. 7» являє собою М; 2 4, 7з, 74 являють собою незалежно СК»; У4, У» являють собою С; У з, У являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, (0), (г дорівнює 0-2), СКК, М-К.; М/о, Муз, МУ являють собою со зв незалежно О, (0), (г дорівнює 0-2), СК.Ку, М-К.; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може ї- мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-2, и дорівнює 1-3; будь-який один з 274, 753,74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 400. 25, 73 являють собою М; 24, 74 являють собою незалежно СК»; У, Хо являють собою С; ХУз, У; являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, (0), (г дорівнює 0-2), СКК, М-К.; М/о, Муз, МУ являють собою «
Незалежно О, 5(О); (г дорівнює 0-2), СКК), М-К./; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може з с мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-2, и дорівнює 1-3; будь-який один з 24, 74 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. ;» 401. 24, 74 являють собою М; 24, 73 являють собою незалежно СК»; У, Хо являють собою С; ХУз, У; являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, 5(О), (г дорівнює 0-2), СКАН, М-Кі; М/о, Муз, МУА являють собою
Незалежно О, 5(О); (г дорівнює 0-2), СКАН), М-К./; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може -І мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-2, и дорівнює 1-3; будь-який один з 24, 73 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. со 402. 753 являє собою М; 24, 7», 24 являють собою незалежно СК»; У, Мо являють собою С; М з, У являють 2) собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, (0), (г дорівнює 0-2), СКК, М-К.; М/о, Муз, МУ являють собою 5о Незалежно О, 5(О); (г дорівнює 0-2), СКК), М-К./; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може - мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-2, и дорівнює 1-3; будь-який один з 274, 75, 74 повинен
Із бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 403. 75, 74 являє собою М; 74, 7» являють собою незалежно СК»; У, Мо являють собою С; ХУ з, У являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, (0), (г дорівнює 0-2), СКК, М-К.; М/о, Муз, МУ являють собою ов Незалежно О, 5(О); (г дорівнює 0-2), СКК), М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-2, и дорівнює 1-3; будь-який один з 24, 7» повинен бути (Ф, атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. ка 404. 7, являє собою М; 24, 7», 73 являють собою незалежно СК»; У, Мо являють собою С; ХУ з, У являють собою незалежно СН, М; МУ являє собою О, (0), (г дорівнює 0-2), СКК, М-К.; М/о, Муз, МУ являють собою бо незалежно О, З(О); (г дорівнює 0-2), СКК, М-Ку/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-2, и дорівнює 1-3; будь-який один з 274, 75,73 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними варіантами здійснення є сполуки формули 15-С, в якій: 405. 24, 72, 73 являє собою незалежно СК»; ХУ, Мо, М являють собою С; М3з являють собою М; МУ 4, М/о, М б5 являють собою незалежно О, 5(О), (г дорівнює 0-2), СКК, М-К., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або
О0-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; Її дорівнює 1-2, и дорівнює 1-3; будь-який один з 734,
72, 73 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 406. 74 являє собою М; 25, 73 являють собою незалежно СК»; ХУ, У», Хі являють собою С; Мо являють собою
М; МУл, М/о, ММА являють собою незалежно О, 5(О), (г дорівнює 0-2), СК)КА, М-Ку/; за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-2, и дорівнює 1-3; будь-який один з 275, 73 повинен бути атомом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули. 407. 74, 7з являють собою М, 7з являє собою СК»; У, Мо, Х4 являють собою С; У» являє собою М; МУ, М/о, Ми являють собою незалежно О, (0), (г дорівнює 0-2), СК), М-К.і, за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-0 або
О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; ї дорівнює 1-2, и дорівнює 1-3; 73 є атомом вуглецю, 7/0 до якого приєднана інша частина молекули.
Переважними трициклічними гетероарильними групами А і В є групи наступних формул: 1-А, 1-8, 2-А, 3-В, 4-8, 5-А, 5-Е, 6-Е, 6-С, 7-В, 8-В, 9-А, 10-А, 12-А, 12-8, 13-В, 14-А, 14-8В і 15-8.
Найбільш переважними сполуками даного винаходу є: 1) 75. (5К,62)-6-(імідазо|2,1-51/1,3|бензотіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонова кислота; 2) (5К,62)-6-К(7-метоксіїмідазо|2,1-51(11,3)бензотіазол-2-іл)метилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2- карбонова кислота;
З) (5К,62)-6-(7-хлорімідазої|2,1-8111,3)бензотіазол-2-іл)метилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-кар бонова кислота; 4) (5к,62)-6-імідазо|1,2-а)хінолін-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло-І|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонова кислота; 5) (5К,62)-6-(6,7-дигідро-5Н-циклопента/|Ч|імідазої|2,1-51(/1,3)тіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.01 с гепт-2-ен-2-карбонова кислота; (8) б) натрієва сіль (5к,62)-6-імідазо|1,2-а)хіноксалін-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; 7) зо (5К,62)-6-К7-метилімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-іл)метилені-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0|гепт-2-ен-2-ка с рбонова кислота; - 8) натрієва сіль с (5К),(62)-6-(4,5,6,7-тетрагідро-1,3а,30,8-тетраазациклопента|Ца|інден-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3. 2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; со 9) - (5К,бЕ)-6-К10-бензил-11-оксо-10,11-дигідродибензої|Б,4(1,Цоксазепін-8-іл)уметилені-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої 3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоноваьсислота; 10) 6-(5-епокси-7 8-дигідро-6Н-3,4 8р-триаза-ас-індацен-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциюіо|3.2.0|гепт-2-ен-2-к « 70 арбонова кислота; в с 11) натрієва сіль (БК,бЕ і . 2)-7-оксо-6-(4Н 10Н-піразолої5,1-сІ(1,бензоксазепін-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбон а ової кислоти і 12) натрієва сіль (5), (62)-6-(5Н-імідазо|2,1-а|ізоіндол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти. -І Структурна формула сполуки включає будь-які таутомери, будь-які стереоізомери (виключаючи ізомери, коли стереохімія вже відмічена) і будь-які кристалічні форми. со Сполуки за даним винаходом володіють інгібуючими р-лактамазу і антибактеріальними властивостями і є
Ге) корисними для лікування інфекційних захворювань у людей і тварин. Потрібно зазначити, що використання сполуки даного винаходу в поєднанні з д-лактамними антибіотиками приводить до підвищеної антибактеріальної - активності (синергічний ефект) проти організмів, продукуючих ферменти класу А і класу С Др-лактамні що) антибіотики включають пеніцилінові антибіотики, такі як піперацилін, амоксицилін, тикарцилін, бензилпенциліни, ампіцилін, сулбеніцилін, інші відомі пеніциліни і цефалоспорини, такі як цефатризин, цефалоридин, цефалотин, цефазолін, цефалексин, цефрадин, інші відомі цефалоспорини, азтреонам і латамоксеф (моксалактам). Найбільш переважно, сполуки даного винаходу використовують з піперациліном і амоксициліном, які має широкий спектр активності проти грампозитивних і грамнегативних патогенів. о Введення сполук даного винаходу може бути забезпечене в поєднанні з попереднім, одночасним або ко подальшим введенням р-лактамних антибіотиків ("спільне введення"). Слово "забезпечено" призначається для включення безпосереднього введення, а також перетворень іп мімо, наприклад, проліків. Коли сполуки даного 60 винаходу вводять разом з р-лактамним антибіотиком, відношення кількості сполуки до кількості р-лактамного антибіотика може змінюватись в широкому діапазоні. Відношення р-лактамного антибіотика до інгібітору Д-лактамази може змінюватись від 1:11 до 100:1. Відношення Др-лактамного антибіотика до інгібітору Д-лактамази, переважно, менше ніж 10:1. Композиція даного винаходу може бути у формі, відповідній для перорального (РО), внутрішньовенного (ІМ) або місцевого введення. Композиції винаходу можуть бути у бо формі таблеток, капсул, кремів, сиропів, суспензій, стерильних розчинів, відповідних для ін'єкції або інфузії. Сполуки даного винаходу, переважно, вводять спільно з піперациліном внутрішньовенно або з амоксициліном перорально або внутрішньовенно.
Визначення ІС») для пенемового інгібітора:
Інгібуючу В-лактамазу активність пенемових інгібіторів визначали спектрофотометрично, як описано Виз: еї аІ., ІВивй, К., МасаїїйпіаІ, С, Казтивззеп, В. А., ее, М. апа Мапд У. Апіїітісгтобіаї Адепіз апа Спетоїпегару 1993, 37, 851). При аналізі використали гомогенно очищені В-лактамази ТЕМ-1 з Е. Сої і Іті-1 з Епіегорасіег сіоасае класу А, фермент Сега класу В з Васіегоіїдез Ргадіїїв і фермент АтрС класу С з Епіегорасієег сіоасає.
Концентрації ферментів ТЕМ-1, Іті-ї, Сега і Атрс були 4,3, 7,1, 1,2 ії 2/1нМ, відповідно. Концентрації 70 інгібіторов в широкому діапазоні готували в 50мММ РО,, рН7У,О), щоб включити можливі величини ІСрво.
Субстратом, що використовується для ініціювання ферментної реакції, був нітроцефін при 5Омкг/мл в такому ж буфері, як для інгібітору. Спочатку фермент та інгібітор (2Омкл кожні) заздалегідь інкубували протягом 10 хвилин при 2593 перед додаванням 1бОмкл об'єму нітроцефину. Моніторинг початкових швидкостей гідролізу проводили протягом 5 хвилин при 495нм з використанням Моіесшаг ЮОемісев Зресіга Мах 250 з кінетичним 75 протоколом БойМах Ргодгат. Дані Зресіга Мах 250 експортували в Місговоїї Ехсе!. Процент інгібування кожної концентрації інгібітору обчислювали на основі контрольної ферментної активності. Концентрацію інгібітору, яка викликає 5095 зниження ферментативної активності (ІС5о) визначали графічно. сч щі
Притеда 6 (50 9ю 2 сч зо «- о со т « то - с
І» щі
І. со с -о г (Приклад 28 32 80 Мо 57 о о Мосневиі | 17711 во Випробування на антимікробну сприйнятливість. Активність антибіотиків іп мійго визначали способом розведення мікробульону, як рекомендовано Маїйопа! Сопитійее ог Сіїпіса! І арогаїогу Зіапдагаз (МССІ 5). (МОССІ 5. 2000. Мейодз бог Оішіоп Апійтісгоріа!ї Зивзсеріїрійу Тевів їТог Васіейа Траї Огом/ АегобісайПу;
Арргомей 5іапдагавз: М7-А5, моі.19. Майопа! СоттіЦе їог Сіїпісаї! Іарогаїгу З(апдагаз, МіПапома, РА). Для випробування використали бульйон Миеїег-Ніпіоп І! (МНВІЇ) (ВВІ. СосКеувзме, МО). Титраційні мікропланшети, що містять 5Омкл на ямку двократних серійних розведень піперациліну в поєднанні з постійною кількістю 65 (4мкг/мл) інгібітора В-лактамази (кінцева концентрація), інокулювали 5БОмкл інокуляту до досягнення відповідної щільності (107 СЕШ/мл) в 100мкл. Планшети інкубували протягом 18-22 годин при 352С в повітряній атмосфері навколишнього середовища. Мінімальну інгібуючу концентрацію (МІС) для всіх ізолятів визначали як найнижчу концентрацію антимікробного агента, яка повністю інгібує зростання організму, що виявляється неозброєним оком. Дані МІС, одержані вищезгаданою методикою, перераховані в таблиці 2. 70 ос2844 |002847 0С2920|002894 5С1477 ОС1764 (Атрс)|)0С1781 Зте-12Атрс 0С2203 |0С2216 (ТЕМ-1)(ІВТ-2). (Атрс) (Атрс) 93111418 9852 |. з 12141112 6 8 1111 | оо 4172145 41918195 | о. й 81409 в16106010001 05 | о. 81218122 81910851 | о. зв 10001805 48141911 1. 82812518 92 142 | юю. сч 28181941 2 | юю. о яра ря ря ю01018012 1 сч зо в1231 81313191 81 2 | о - с
Фо з5 ПИШЕ И СМ РИ НЕ НН ПО НЯ НОЯ ПНЯ АС м нен Н ЗИ НЕ СНИ НОЯ НО НОЯ НАС б» 12181215» 8 1215 « о -; с бю 18 в в)» 01010000 г " шІІГ77 17777771 - І визн. (ее) А Я - нНщ нтибактеріальний захист іп мімо о Матеріали: цу 5 Тварини:
Самиць мишей лінії СО-І, приблизно 18-22 грами, одержували з Спагіез Кімег І арогаюгієз і витримували на
ІЗ карантині 7 днів перед дослідженням. Крім того, у мишей для певних досліджень може бути викликана нейротропенія з використанням цитоксану.
Інфекції:
В експерименті використали клінічні ізоляти, які були адаптовані для викликання інфекції у мишей, в тому числі інфекції штамів Е.соїї, К.рпешптопіае, М.тогдапії, Е.Сіоасае, З.тагсевзсепв, С.Пеишпаїї, стафілококи, і) стрептококи, Р.аегидіпоза і М.допоггпоеае. ко Приготування: тварин оселяли по п'ять штук в клітку з вільним доступом до корму і води відповідно до інструкцій МІН. во Експериментальний протокол:
Мишей заражають 0,5мл внутрішньочеревинною ін'єкцією або 0,05мл інтраназальним введенням заданого бактеріального інокуляту, суспендованого в бульйоні, фізіологічному розчині або свинячому шлунковому муцині (доповненому висушеним бичачим гемоглобіном для М. допоггпоеае). Бактеріальний інокулят еквівалентний дозам 10-100 І О5о специфічного інфікуючого штаму і приводить до загибелі необроблених контрольних тварин 65 за 7 днів: "Васіегіаї Мігшепсе іп Місе". Антибактеріальні дози (концентрація дози, одержана двократним серійним розведенням антибіотика), розчинені або суспендовані у 0,295 водному агарі або метоцелі,
забуферений фосфатом фізіологічний розчин або ад'ювант вводять перорально, підшкірно або внутрішньовенно таким чином: а) Перорально або підшкірно: об'єм дози 0,5мл вводять через 1,2 години після зараження. Друга доза може бути введена через З години після зараження для лікування інфекцій з більш вірулентний організмами.
Б) Внутрішньовенно: об'єм дози О0,2мл вводять Через 1,2 години після - зараження. Для лікування інфекційних,- захворювань, викликаних більш вірулентними організмами, можуть бути введені більш високі дози протягом аж до 48 годин. (Внутрішньовенне дозування не повинне перевищувати З дози/період 24 години). с) Пероральна попередня обробка: при певних умовах рН шлунку необхідно регулювати, щоб підвищити 7/0 шлункову стабільність антибіотика. Для цієї мети О0,5мл забуференого фосфатом фізіологічного розчину (рн7,в8, 0,О6М) (або певного прийнятого ад'юванту) перорально вводять через 1/2 години після зараження з подальшим введення через 5 хвилин О,бмл антибіотика (також перорально), що міститься в забуференому фосфатом фізіологічному розчині (ріН7,8, 0,06М).
Види тварин
Докладне пояснення відносно числа тварин, необхідних для визначення ефективності іп мімо, є наступним:
А) Нові антибіотики випробовують при 5 різних рівнях доз з 5 мишами на рівень дози при кожному з трьох шляхів введення (пероральний, підшкірний і внутрішньовенний). Спочатку повинні бути досліджені три шляхи введення, так щоб визначити, чи абсорбується лікарський засіб перорально і/або який шлях є найбільш ефективним. Для цього може вимагатись 25 мишей/дослід з З шляхами/антибіотик або 75 мишей на випробувану нову сполуку. Один або два нових антибіотики можуть бути перевірені в одному експерименті (75-150 мишей).
В) Ефективність нової сполуки повинна бути порівняна з ефективністю стандарту або антибіотика з відомою ефективністю. Відомі або раніше перевірені антибіотики випробовують при 5 рівнях доз з 5 мишами на рівень дози єдиним шляхом введення, всього 25 мишей/антибіотик. Звичайно 3-6 антибіотиків треба тестувати в одному експерименті (75-150 мишей). сч
С) Необроблені контролі - В кожному з вищезгаданих випробувань необроблених тварин інфікують З різними концентраціями бактеріального інокуляту при використанні 10 мишей на концентрацію (всього ЗО мишей в і) кожному випробуванні кожного досліду). Необроблені контролі використовують для визначення і підтримки рівня інфекції між 10-100 І О5о, як потрібно для випробування, щоб одержати порівнянні і достовірні величини.
Визначення захисної дії антибактеріальних агентів: с зо Захисну дію антибактеріального агента(ів) вимірюють по виживанню інфікованих, але не оброблених тварин, у порівнянні з обробленими тваринами. Для цього визначення тварин обстежують протягом 7 днів після обробки. (7
Підрахунок тих, що вижили, проводять двічі в день, виключаючи в цей час мертвих, а також вмираючих тварин. (се
Відношення тих, що вижили, за 7 днів з трьох окремих випробувань об'єднують для оцінки середньої ефективної дози (ЕОво) комп'ютеризованою програмою для пробіт-аналізу |Сіееіапа, К. апа Е. бдігез 1991. "ЕмаІцайоп ої со
Мем Апіійтісгоріаїє іп Мійго апа іп Ехрегітепіа! Апіта! ІпТесіопе. по Апіїріоїйсв іп Іарогагу Мелдісіпе", ї-
За. ей. еайей ру Місіг Іогіап. МУШате апа УМіїКіпе Ватоге, Магуіїапа. Рр. 752-783). Випробування проводять три рази в різні дні, щоб забезпечити статистично достовірне число тварин і мінімізувати розкид результатів випробування на основі аналізу день від дня і випробування від випробування. « й З є
І» «в - во лнедю 1 со
Фо вовк ою в (яд! 7770 їз яоіеаи! 11111001 ст нн зв я 1 о ЕН ЕН вже! 71111111 з нт тн воневин 1 во МЕРИ С ПО бен 00110000 яоежак 11111111 ст зн з іже! 11111111 б5 24 не визн.
С Ген; 2320-- ст жа 11111111 вою воіжаи 11111111 юю (ев 01111100 мо зневин
С воіжаи! 11111111 то ввевин
Даний винахід пропонує також спосіб одержання сполук загальної формули І, який включає відновне елімінування сполуки формули ІІ 5 де х п "А де А' являє собою А або В, значення яких вказані вище, Х являє собою О або 5, Р являє собою складноефірну відхідну групу (наприклад, ацетатну, метансульфонатну, трифторметансульфонатну або толуолсульфонатну) і К являє собою захисну групу, з подальшим, якщо необхідно, видаленням захисної групи, з утворенням сполуки формули І, де К5 являє собою водень, і, якщо необхідно, перетворенням у фармацевтично с г прийнятну сіль або складний ефір, де К5 являє собою С1-Сбалкіл, С5-Сбциклоалкіл або СНКЗОСО-С1-Свалкіл.
Наприклад, сполуки загальної формули | можуть бути одержані новим, м'яким і простим шляхом, і) конденсацією відповідним чином заміщеного альдегіду 4 з похідним б-бромпенему структури 1 (схема 1) у присутності безводного МоВго або комплексу МоВгоефір і основи, такого як триетиламін, ОМАР або ОВИ, переважно, при температурі від -202С до -402С. Проміжний альдольний продукт 5 може бути функціоналізований с зо хлорангідридами або ангідридами кислот з одержанням ацетату, трифторметансульфонату або толуолсульфонату 6. Сполука б може бути гладко перетворена в необхідний продукт способом відновного (37 елімінування з використанням металу, такого як активований цинк, і фосфатного буфера при 20 220-359 і «З рНб,5-8,0. Якщо захисною групою на кисні карбоксилату є пара-нітробензильний замісник, то відновне елімінування і зняття захисту може бути досягнуто однією стадією. Однак, якщо захисна група є іншою, ніж со пара-нітробензильний замісник, може бути використана двостадійна методика, що залежить від природи /-|ч- захисної групи. - с Ве, Мов: штФАСМ х ,» я от -207С до -40чС ов в 3 в -і Е. я захисна група 5 пенітробензил со (снусоро або с 1 СНИ. кабо ри (ство а бо - Та сі
Ко)
А чі ш че Епіфосфатний суфер
Ф) -- - -- 5:--- 5 й - «Я т 2. о 60 |! є
РеО-ацетат; О-метансульфонат; О-трифторметансульфонат; О-толуолсульфонат; Тз-толуолсульфонат
В альтернативній методиці проміжний продукт 6 може бути підданий гідруванню при тиску 40фунт/кв. дюйм (275,8кПа) у присутності 1095 Ра/С. Продукт може бути виділений у вигляді вільної кислоти або у вигляді солі лужного металу. Вказана вище двостадійна методика може бути виконана в одну стадію проведенням всього 65 процесу без виділення проміжного продукту 6. Ця методика є універсальною, відносно простою і ефективною відносно виходу і економічної обгрунтованості. Ця методика може бути вибрана для синтезу у великому масштабі і є придатною для різних альдегідів. Вказана вище реакція альдольної конденсації є такою, що легко адаптується, і її можна застосовувати для будь-якого похідного бромпенему, де карбоксигрупу захищена іншим, ніж 4-нітробензильний залишок. Приклади іншої захисної групи включають похідні бензильної, пара-метоксибензильної, бензгідрольної, тритильної, алкільної і алільної груп. Однак, коли захисною групою є інша, ніж 4-нітробензильна група, після стадії відновного елімінування необхідно провести окрему стадію зняття захисту. Хімія, що полягає у стадії зняття захисту, добре відома фахівцям в даній галузі.
Необхідні для вказаних вище перетворень альдегіди можуть бути одержані з відповідних спиртових похідних окисленням МпО о або окисленням по Сверну. У деяких випадках необхідна альдегідна функціональна група /0 може бути введена" безпосередньо в гетероциклічний залишок реакцією Вільсмайєра-Хака з використанням
ДМФА/РОСІ». Альдегіди, необхідні для даного винаходу, можуть бути одержані, як показано на схемах 2-8. Ця методика може бути пристосована для будь-якої системи, де є функціональна аміногрупа, суміжна з системою -М-. Наприклад, альдегід, необхідний для синтезу сполуки у прикладі 12, одержували, виходячи з 2-амінофенілацетонітрилу (схема 6).
СХЕМА 2 сно ж САН -- 2 чу-кн, веснісосоов СХ " мо ЗО нн щі мі щі дмФА; 12 2 с
СХЕМА З о
І вснюосоовЕ 2 " мо - с
Ь. Її Еш) - Мн. Два 15ИС 7 4 с
СдкЮ со і -
СХЕМА 4 0 снасномо)» С | - а вснКсОою ч» М нагрівання Ма); ВАН «- Бо и в 2 2 в. МОХ -1 СХЕМА 5 (ее) (95) ю т сни г авснюОов зх з 5-ї МНУ нагрівання 2. М снмен в АН -2 с Мп до о 7 СХЕМА Є
МА
Ф) з зе, лно
ЗО кенесон і «С. ; - я ані оо ЛЬ нео днфІЬи чі НО
Мн. Кип'ятисія зі АСНІЗ,5 ТОЛЯ Н зноратним холалильником бо Конденсовані системи 2-амінотіазольного кільця (наведений приклад одержання етил-6б,7-дигідро-5Н-циклопентаї|Ч|Іімідазої|2,1-5Ігіазол-2-карбоксилату, приклад 5) можуть бути одержані взаємодією циклічних о-галогенкетонів з тіосечовиною. Схема 7).
СХЕМА 7 пінас) нн. С8- нн, Ж
Ге вОнлФ но
Кип'ятінкіх зі Ме
ЗвННУГ Мі п 1-3 залолилаьникеня МН.
Ж т СНізба. МАН, аб ОКО) й е 0-2
Альдегід, необхідний для одержання сполуки прикладу 10, може бути синтезований за методикою, вказаною на схемі 8. Ця методика може бути пристосована для одержання різних конденсованих трициклічних систем імідазолопіримідину. Інші приклади сполук, які використані у прикладах 13-33, були одержані шляхом, описаним на схемах 9-16.
СХЕМА В х на" з чи 1.РОСІ, х чн ЕН: ФНС ропи. с
Кип'ятіння зі Кк ми М о зворотним ' Я и пж 1-3 халолильником М Мн: мне
Х ж СН, лю. МАВ, вбо 0, (От пт» 0-2 сч 3о вІСтСОСООгу
ЕЮНІТГФ - со х с р 2-стадійний ! і - піно спосіб т ще
Ми а нуклеофіл о М (У. сов 5 н-е пу -сно я « ші с СХЕМА 9 ;»
Ве СН, Як і. іш н ра нн ло лня,-л-т плинни фія пп линии
В. Мн й 5 в поро ин ДР. (ее) о н (95) -
СХЕМА 10
Ко) онсено ДМФАХНІОСН че о вад ва сю. ..., о; "й : КоСОудмФА 100ис во | вс б5
СХЕМА 11 ві н-м' оно сно ще. ДМФАЮНІСООН . й їй М сно пеня й м Кх но
Га) що, З КусОудмФА с й ооо З : вас
СХЕМА 12
Ве і ! основ іс
СО сно сч
Схема 15 5)
ОБ сч зо Со ДМФА РОСІЇ СНО неснсосві - і --- --талнт у н со
ЕМ СНО со щі МВТ ФІ т
Ман « - с оз ч масу СНС,
Кип'ятіння 31 - 395 зворотним Мн хОолОодиЛльникОом
Ге) г) СХЕМА 14 - 50 то
Ф) о бо 65
; Кк
Со в Шк нн нь віді
І; 70 ср
ФІ Сі
М Кк
СХЕМА 15 с тон сн о ! М-
ШИ шо й -- | і сч х М М «- нє
Ше й
Х х СНо, НСООК,, О - со сн м.
СХЕМА 16 2 з з осо М, От с- Ж /
І» к - вс ву й СН) 5 їй шо Ж і І оз й і або 1 м М - 70 Приклад 1 "з Одержання (5К,62)-6-(імідазо|2,1-8111,3|бензотіазрл-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: етилімідазо|2,1-б|бензтіазол-2-карбоксилат й й й й
Етилбромпіруват (9,8г, Хоммоль) додають краплями до розчину, що перемішується 2-амінобензотіазолу (7,5г,
ГФ) Б5Оммоль) в ДМФА(1ООмл) при кімнатній температурі. Після додавання реакційну суміш нагрівають при кип'ятінні 7 зі зворотним холодильником протягом бгод. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і гасять крижаною водою. Водний шар нейтралізують МНАОН і твердий продукт, що утворився, відфільтровують. Його во промивають водою і сушать. Одержаний неочищений продукт використовують на наступній стадії без очищення.
Коричнева тверда речовина; вихід: 10г, 8190; МАН 248, т.пл. 9796.
Стадія 2: Імідазо|2,1-б|бензтіазол-2-метанол
До суспензії що перемішується, ГіАІН ; (2,0г, надлишок) в безводному ТГФ повільно додають етилімідазої|2,1-б|бензтіазол-2-карбоксилат (4,9г, 2о0ммоль) в ТГФ (100мл) при 02С. Після додавання реакційну 65 суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години і гасять насиченим розчином МН АСІ/МН.ОН.
Виділену тверду речовину розбавляють сумішшю хлороформ/мМеон (3:1) і фільтрують через подушку целіту.
Органічний шар промивають один раз насиченим Масі і сушать над безводним М950,. Органічний шар фільтрують і концентрують. Одержану коричневу тверду речовину використовують на наступній стадії без очищення. Вихід: З,8г, 9390; МАН 205, т.пл. 131260.
Стадія З: 2-формілімідазої|2,1-б|бСензтіазол
До розчину, що перемішується |імідазо(|2,1-р|бензтіазол-2-метанолу (2,04г, 1Оммоль) в метиленхлориді (200мл) додають активований МпО» (15г, надлишок). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24год. і фільтрують через подушку целіту. Реакційну суміш концентрують і продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи 75905 етилацетатом в гексані. 70 Коричнева тверда речовина; вихід: 80Омг, 4090; МАН 203.
Стадія А: 4-нітробензил-6-Кацетилокси)(імідазої|2,1-51(11,3)бензотіазол-2-іл)уметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло/|3.2.
О)гепт-2-ен-2-карбоксилат 2-Формілімідазо(2,1-Б|бензотіазол (444мг, 2,2ммоль) і розчин 4-нітробензилового ефіру (5К, 75 53)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (772мг, 2ммоль) в безводному ТГФ (20мл) послідовно додають до розчину безводного комплексу МоВгоефір (619мг, 2,4ммоль) в безводному ацетонітрилі (ЯІбмл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 С однією порцією додають ЕБМ (2,О0мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну 20 суміш нагрівають до 09С і перемішують протягом 15 годину при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Ма5зО),) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом.
Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетаттексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереоізомерів.й СМ 25 використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 850мг, 6795; т.пл. 6992; МАН (5) 630.
Стадія 5: (5К,62)-6-(імідазо|2,1-8111,3|бензотіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбонова кислота с 30 4-Нітробензил-6-Кацетилокси)(імідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої «- 3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (500мг, 0,79У9ммоль) розчиняють в ТГФ (17мл) і ацетонітрилі (Збмл).
Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рНб,5, 28мл). Реакційну посудину ФО загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при со кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають їн Маон для доведення рн
Зо до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділлють. Водний шар концентрують у високому в. вакуумі при 352С, одержуючи жовтий осад. Осад розчиняють в ацетонітрилі і розчин завантажують в колонку з оберненою фазою НР-21. Її елююють деіонізованою водою (2л) і пізніше елююють розчином 1095 ацетонітрил: вода. Вихід: 105мг, 3590; жовті кристали; т.пл. 23322; МАН 356. «
ТН ЯМР (МДСО-йв) 5 6,51 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,47 (т, 1Н, 9-7,5Гц), 7,54 (т, 1Н, -о 70 у-7,5Гц), 8,06 (т, 1Н), 8,62 (с, 1Н). с Приклад 2 :з» Одержання (5К,62)-6-К(7-метоксіїмідазо|2,1-51(11,3)бензотіазол-2-іл)метилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3,2.О|гепт-2-ен-2- карбонової кислоти -1 Стадія 1: етил-7-метоксіїмідазо|2,1-б|бензтіазол-2-карбоксилат
Етил-7-метоксіїмідазо|2,1-б|бензтіазол-2-карбоксилат одержують за методикою, описаною у прикладі 1 (ее) (стадія 1). Виходячи з б-метокси-2-амінобензтіазолу (27г, 0,15моль) і етилбромпірувату (39,9г, 0,2моль), сю одержують 24г (вихід 4395) етил-7-метоксіїмідазо|2,1-5Б|бензтіазол-2-карбоксилату у вигляді коричневої твердої речовини (МАН) 277. -- Стадія 2: 7-метоксіїмідазо|2,1-б|бензтіазол-2-метанол
Кз 7-Метоксіїмідазо|2,1-б|бензтіазол-2-метанол одержують за методикою, описаною у прикладі 1 (стадія 2).
Виходячи з 7-метоксіїмідазо|2,1-б|бензтіазол-2-карбоксилату (12,5г, 43,5ммоль) і розчину ГІАІН ; (43,5мл, 0,5М розчин в ТГФ), 4,0г (вихід 4095) похідного спирту одержують у вигляді коричневої твердої речовини; (М'АН) 235.
Стадія 3: 2-Форміл-7-метоксіїмідазо|2,1-б|бСензтіазол й по, й й й 2-Форміл-7-метоксіїмідазо(2,1-Б|бензтіазол одержують за методикою, описаною у прикладі 1 (стадія 3).
ГФ) Виходячи з 7-метоксіїмідазо|2,1-б|бензтіазол-2-метанолу (4,0г, 17ммоль) в суміші метиленхлорид/ДМФА (ЗО0Омл: г) 5Омл) і активного МпО» (12г, надлишок), 822мг (вихід 2195) похідного альдегіду виділяють у вигляді коричневої твердої речовини; (МАН) 233. во Стадія А: 4-нітробензил-6-(ацетилокси)(7-метоксіїмідазо|2,1-51(1,3|-бензотіазол-2-іл)уметил1-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабі циклоЇ3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат 7-Форміл-7-метоксіїмідазо|2,1-б|бензтіазол и (822мг, З,бммоль) і розчин 4-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,364г, З,54мМмоль) в б безводному ТГФ (40мл) послідовно додають до розчину безводного комплексу МаВго:ефір (1,3г, 5ммоль) в безводному ацетонітрилі (15мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 С однією порцією додають ЕБМ (2,0мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла.
Реакційну суміш перемішують протягом 2 год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 092С і перемішують протягом 15год. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 5956 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (М950;) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереоізомерів використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна речовина; 70 вихід: 2,24г, 9595; МАН 660.
Стадія 5: (5К,62)-6-К(7-метоксіїмідазо|2,1-51(11,3)бензотіазол-2-іл)метилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2- карбонова кислота 4-Нітробензил-6-(ацетилокси)(7-метоксіїмідазо(2,1-51(11,3)бензотіазол-2-іл)уметилі|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-аз 75 абіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (659мг, 1,0ммоль) розчиняють в ТГФ (17мл) і ацетонітрилі (Збмл).
Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рнб,5, 28мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають їн Маон для доведення рн до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 352С, одержуючи жовтий осад. Осад фільтрують і промивають НоО, Месм, ацетоном, одержуючи вказану в заголовку сполуку. Вихід: б8мг, 2390; жовті кристали; т.пл. 284; МАН 386.
ТН ЯМР (ДМСО-й5) 5 3,89 (с, ЗН), 6,58 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,2 (дд, ІН, 9У-6,0Гц), 7,75 (д, 1Н, 9У-9,0Гу), 8,03 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н).
Приклад З Одержання с (Б5Е,67)-6-((7-хлорімідазо|2,1-51(11,3|Ібензотіазол-2-іл)метилен|)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0)гепт-2-ен-2-кар г) бонової кислоти
Стадія 1: етил-7-хлорімідазо|2,1-б|бензтіазол-2-карбоксилат:
Етил-7-хлорімідазо|2,1-5|бензтіазол-2-карбоксилат одержують за методикою, вказаною у прикладі 1 (стадія 1). Виходячи з б-хлор-2-амінобензотіазолу (9,2г, ббммоль) і етилбромпірувату (11,6г, бОммоль), 8,5г (вихід с 86095) етил-7-хлорімідазо|2,1-бБ|бензтіазол-2-карбоксилату виділяють у вигляді коричневої твердої речовини; «- (МАН) 281.
Стадія 2: 7-хлорімідазо|2,1-б|бензтіазол-2-метанол і) 7-хлорімідазо(|2,1-р|бензтіазол-2-метанол одержують за методикою, описаною у прикладі 1 (стадія 2). со
Виходячи з етил-7-хлорімідазо(2,1-б|бензтіазол-2-карбоксилату (9/,0г, 32,1ммоль) і ГІАІН (4,0г, надлишок), 5,5 3о г (вихід 7295) похідного спирту виділяють у вигляді коричневої твердої речовини, т.пл. 1662; (МАН) 239. ї-
Стадія 3: 2-Форміл-7-хлорімідазої|2,1-р|бензтіазол 2-Форміл-7-хлорімідазо|2,1-б|бензтіазол одержують за методикою, описаною у прикладі 1 (стадія 3).
Виходячи з 7-хлорімідазо|2,1-б|бензтіазол-2-метанолу (4,0г, 16,8ммоль) в суміші метиленхлорид/меон (ЗО0Омл: « 5Омл) і активного МпО» (20г, надлишок), 22г (вихід 5595) похідного альдегіду виділяють у вигляді коричневої твердої речовини; (МАН) 236. не) с Стадія А: "» 4-нітробензил-6-(ацетилокси)(7-хлорімідазо|(2,1-51(11,3)бензтіазол-2-іл)уметил1-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикл " 9І3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат 2-Форміл-7-хлорімідазо|2,1-б|бензтіазол и (27Омг, 1,14ммоль) і розчин 4-нітробензилового ефіру (5К, 65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (500мг, 1,14ммоль) в безводному ТГФ
Ше (2Омл) послідовно додають до розчину безводного комплексу МоВго:О(ЕО2 (390мг, 1,5ммоль) в безводному о ацетонітрилі (ЯІбмл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 С однією порцією додають ЕБМ (2,Омл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш
Мамі перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну - 70 суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15год. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають
КЗ 596 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі.
Органічний шар сушать (Ма5О)) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом.
Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок вводять в хроматографічну колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат':гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 495мг, 6590; (Ф) МАН 665. з Стадія 5: (5К,62)-6-(7-хлорімідазої|2,1-8111,3)бензотіазол-2-іл)метилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-кар во бонова кислота 4-Нітробензил-6-(ацетилокси)(7-хлорімідазої|2,1-51(11,3)бензотіазол-2-іл)уметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабі циклої|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (45О0мг, 0,6б7ммоль) розчиняють в ТГФ (20мл) і ацетонітрилі (1Омл). Свіжо активований 7п пил (5,2г) швидко додають з О0,5М фосфатним буфером (рнб,5, 28мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при б кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають їн Маон для доведення рн до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 3523, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою хроматографією з оберненою фазою
НР21. Спочатку колонку елююють деїіонізованою водою (2л) і потім сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску при кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном, фільтрують і сушать. Вихід: 8Омг, 1890; жовті кристали; т.пл. 240; (МАН Ма) 412. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 6,6 (с, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н).
Приклад 4
Одержання (5К,(62)-6-імідазо|2,1-а)хінолін-2-ілметилен-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Гмідазо|1,2-а)хінолін-2-карбальдегід
Імідазо|1,2-а)Їхінолін-2-карбальдегід одержують способом УУезішмоой і співавторів (У. Мей. Спет. 1988, 31, 1098-1115).
Стадія 1: 4-нітробензиловий ефір (БК, бк5)-6-(К5)-ацетоксіїмідазо|1,2-а)хінолін-2-ілметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбо 75 нової кислоти
Імідазо|1,2-а)хінолін-2-карбальдегід (1,09г) і розчин 4-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (2,22г) в безводному ТГФ (75,5мл) додають послідовно до розчину безводного МоВго (2,5г) в безводному ацетонітрилі (75,5мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 «С однією порцією додають ЕБМ (1,85мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15 годину при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (МазО,) і фільтрують через подушку це літу. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують с при зниженому тиску. Залишок вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю СНСІз-ацетон г) (1/0-95/5). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску з подальшою перекристалізацією з суміші
СНСІЗ-ЕБО, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді одного ізомеру (Світло-жовті кристали: вихід: 1,3г, 3896).
ТН-ЯМР (СОСІв) 5 2,37 (с, ЗН), 5,29 (д, 1Н, 9У-13,5Гц), 5,45 (д, 1Н, 9У-13,5Гц), 6,22 (с, 1Н), 7,14 (с, с 1Н), 7,46-7,52 (м, ЗН), 7,56 (д, 1Н, 9У-9,6ГцЦ), 7,62 (д, 2Н, 9-8,6Гц), 7,64-7,69 (м, 1Н), 7,83 (дд, 1Н, 9-1,1, ч- 7,9Гу), 7,93 (д, 1Н, У-8,3ГЦ), 7,99 (с, 1Н), 8,25 (д, 2Н, У-8,6ГЦ).
Стадія 2: о (5К,62)-6-імідазо|1,2-а)хінолін-2-ілметилен-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонова кислота (ее) 4-Нітробензиловий ефір (БК,
Зо бк5)-6-(К5)-ацетоксіїмідазо|1,2-а)хінолін-2-ілметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбо - нової кислоти (1,3г) розчиняють в ТГФ (17мл) і ацетонітрилі (Збмл). Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рнб,5, 28мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш « фільтрують, охолоджують до 39Сб і додають їн МасОН для доведення рН до 8,5. Фільтрат промивають 7 то етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 3592С, одержуючи с жовтий осад. Осад фільтрують і промивають НоО, ацетонітрилом і ацетоном, одержуючи вказану в заголовку :з» сполуку, вихід 297мг, 38905, у вигляді жовтих кристалів, т.пл. 20596.
ТН яЯМР (050) 5 6,19 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,96 (д, ІН, 9У-9,5Гц), 7,32 (д, 1Н, 9-9,5Гу), 7,33 (с, 1Н), 7,44-7,57 (м, 4Н). -І Приклад 5
Одержання со (5), (62)-6-(6,7-дигідро-5Н-циклопента/|д|імідазої2,1-51(11,3)гіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2. оз О)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: одержання етил-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Ч|імідазої|2,1-51/1,3)тіазол-2-карбоксилату - Суміш 2-хлорциклопентанону (11,8г, 1ТООмл) і тіосечовини (8,0г, 10їммоль) кип'ятять зі зворотним
Кз холодильником в суміші етанол:їГФ (1:22) протягом 1бгод. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і біла тверда речовина, що утворилася відфільтровують (виділяють 9,0г). Речовину розчиняють в безводному етанолі (10Омл) і метоксиді натрію (2,7г, 5!ммоль). До цього розчину додають етилбромпіруват (10,0г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годину. Потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 48 годину. У кінці реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і о концентрують. Залишок ретельно екстрагують хлороформом і промивають водою. Продукт очищають ко колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи 5095 сумішшю етилацетат:гексан. Червона напівтверда речовина; вихід: З,0г; МАН 237. во Одержаний складний ефір відновлюють І ІАІН, і спирт, що утворився, окисляють активним МпО». Одержаний альдегід використовують на наступній стадії.
Стадія З: одержання 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(6,7-дигідро-5Н-циклопентаї|дч|імідазо|2,1-51(/1,3)гіазол-2-іл)-6-бром-7-оксо-4 -тіа-1-азабіцикло|3.2.О)гепт-2-ен-2-карбоксилату 65 2-Форміл-б,7-дигідро-5Н-циклопента|д|імідазо|2,1-81(1,3)гіазол (бООмг, З, Тммоль) і розчин 4-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,2г,
Зммоль) в безводному ТГФ (20мл) додають послідовно до розчину комплексу МоВго:О(ЕО» (1,2г, З,Оммоль) в безводному ацетонітрилі (15мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 С однією порцією додають ЕБМ (2,0мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2 год. при -209С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл), що додається однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15 годину при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо5О,) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок вводять в колонку з 70 силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 850мг, 4595; МАН 620.
Стадія А: одержання (5К,62)-6-(6,7-дигідро-5Н-циклопента/|Ч|імідазої|2,1-51(/1,3)тіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.01 75 гепт-2-ен-2-карбонової кислоти 4-Нітробензил-(5К)-6-(ацетилокси)(6,7-дигідро-5Н-циклопентаї|дЧ|імідазо|2,1-51(/1,3)гіазол-2-іл)-6-бром-7-окс о-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (850мг, 1,37ммоль) розчиняють в ТГФ (20мл) і ацетонітрилі (1Омл). Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рнб,5, 28мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають Ін Маон для доведення рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 352С, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою хроматографією з оберненою фазою
НР21. Спочатку колонку елююють деїіонізованою водою (2л) і потім сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску і при кімнатній температурі. Жовту тверду с речовину промивають ацетоном, фільтрують і сушать. Вихід: 138мг, 2995; у вигляді жовтих кристалів; т.пл. о 19220; (МАН Ма) 367. "ІН ЯМР (ДМСО-д) 5 2,51 (м, 4Н), 3,01 (м, 2Н), 8,2 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,4 (с, 1Н).
Приклад 6
Одержання натрієвої солі см (5К)(62)-6-(імідазо|1,2-а)хіноксалін-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти --
Імідазо|1,2-а)Їхіноксалін-2-карбоксальдегід
Імідазо|1,2-а)Їхіноксалін-2-карбоксальдегід одержують способом У/езімоса і співавторів (). Мед. Спет. 1998, о 31, 1098- 1115). (ее)
Стадія 1: п-нітробензиловий ефір (5К,6к5)-6-(К5)-ацетоксіїмідазо|1,2-а)хіноксалін-2-ілметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гетт-2-ен- - 2-карбонової кислоти
Розчин імідазо|1,2-а)хіноксалін-2-карбоксальдегіду (505мг) в безводному ацетонітрилі (ЗЗмл) додають до розчину МоВго (1,1г) в безводному ацетонітрилі (2Омл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі і суміш « перемішують протягом 10хв. Після додавання розчину 4-нітробензилового ефіру -о 70 (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.ОІгепт-2-ен-2-карбонової кислоти (931мг) в безводному ТГФ (25мл) с суміш охолоджують до -202С, потім однією порцією додають триетиламін (0,8мл). Реакційну посудину загортають :з» у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 4 год. при -20 «С і обробляють 4,4-диметиламінопіридином (58мг) і оцтовим ангідридом (0,44мл), що додається однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 16 годину при 02С. До реакційної суміші додають 1095 водний розчин -І лимонної кислоти (200мл) і водний шар екстрагують етилацетатом (Зх10О0мл). Органічний шар промивають водою, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі, сушать (МазО,) і фільтрують. Фільтрат
Со концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи
Га сумішшю СНьоСіо-ацетон (50:1), і вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді діастереомерної суміші (78:22, Світло-коричнева, піноподібна аморфна речовина, 1,0г, 68,99). - "ЯН ЯМР (СОСІв) 5 2,07 (с, 0,66 Н), 2,38 (с, 2,34 Н), 5,30 (д, ІН, У-13,5Гц), 5,45 (д, 0,78 Н, 9-13,5Гц),
Ко) 5,48 (д, 0,22 Н, 9-13,5ГЦ), 6,24 (с, 0,78 Н), 646 (с, 022 Н), 6,63 (с, 0022 Н), 7,18 (с, 0,78 Н), 7,50 (с, 0,78 Н), 7,52 (с, 0,22 Н), 7,61 (д, 1,56 Н, 9-8,7Гц), 7,63 (д, 044 Н, 9-8,8Гц), 7,64-7,67 (м, 1Н), 7,68-7,73 (м, 7), 7,92-7,95 (м, 1Н), 8,08 (с, 0,78 Н), 8,13-8,16 (м, 1Н), 8,24 (д, 1,56 Н, уУ-8,7), 8,25 (д, 044 Н, у8,8Гц), 8,33 (с, 0,22 Н), 9,05 (с, 0,78 Н), 9,09 (с, 0,22 Н).
Стадія 2: натрієва сіль о (5К),(62)-6-(імідазо|1,2-а)хіноксалін-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти іме) п-Нітробензиловий ефір (5К,бк5)-6-(К5)-ацетоксіїмідазо|1,2-а)хіноксалін-2-ілметил)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.Ф|гепт-2-ен- бо 2-карбонової кислоти (951мг) і 1095 Ра-С (5095 вологи, 477мг) додають до суміші ТГФ (48мл) і О,5моль/л фосфатного буфера (рНб,5, 48мл). Суміш гідрують при 400кПа при кімнатній температурі протягом 4год.
Реакційну суміш фільтрують і Ра-С промивають водою і н-бутанолом. Реакційну суміш охолоджують до 09С |і додають Тн Масон для доведення рН до 8,5. Водний шар відділяють і потім органічний шар екстрагують водою.
Об'єднаний водний шар концентрують до 57г і вводять в хроматографічну колонку зі смолою біаіоп НР-21 (бОмл, 65 Міївирівпі Казеі Со. (4). Після адсорбції колонку елююють водою і потім 5, 10, 15 ії 2095 розчином ацетонітрил:вода (кожний бОмл). Об'єднані фракції концентрують у високому вакуумі при 352 і ліофілізують,
одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини, вихід 148мг (26,190), т.пл. 3002 (розкл.).
ТН ЯМР (050) 5 5,92 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,11-7,22 (м, ЗН), 7,25 (д, 1Н, 9-7,9Гц), 7,50 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н); ІЧ (КВг) 3413, 1748, 1592, 1553см7; ах (НО) 340, 293, 237, 218НнМм.
Приклад 7
Одержання (5К,62)-6-К7-метилімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-іл)метилені-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0|гепт-2-ен-2-ка рбонової кислоти
Стадія 1: етил-7-метилімідазо|2,1-б|бензотіазол-2-карбоксилат
Етил-7-метилімідазо|2,1-б|бензтіазол-2-карбоксилат одержують за методикою, що вказується у прикладі 1 (стадія 1). Виходячи з б-метил-2-амінобензотіазолу (3,2г, 20ммоль) і етилбромпірувату (4,0г, 20,4ммоль), виділяють З,0г (вихід 57965) етил-7-метилімідазо|2,1-б|бензтіазол-2-карбоксилату у вигляді коричневої твердої речовини; (МАН) 261.
Стадія 2: 2-Форміл-7-метилімідазої|2,1-б|бСензтіазол
До розчину, що перемішується, етил-7-метилімідазо|2,1-б|бензотіазол-2-карбоксилату (4,0г, 15,3в8ммоль) в безводному ТГФ при -782С додають ОІВАЇ (1М розчин в толуолі) (16б,0мл, 1бммоль). Реакційну суміш перемішують при -782С і температуру повільно підвищують до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і гасять насиченим МН СІ. Реакційну суміш екстрагують хлороформом і ретельно промивають водою. Органічний шар сушать над безводним Мазо,; фільтрують і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією на ЗіОо», елююючи сумішшю хлороформ:метанол (20:1). Коричнева тверда речовина; (М.Н) 217; вихід: 80Омг (2496).
Стадія З: 4-нітробензил-6-(ацетилокси)(7-метилімідазої|2,1-51(1,3|-бензотіазол-2-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіци с 29 кло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат о 2-Форміл-7-метилімідазо|2,1-б|бензтіазол и (432мг, 2,О0ммоль) і розчин 4-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (772мг, 2,0ммоль) в безводному
ТГФ (20мл) додають послідовно до розчину безводного комплексу МОВКоО:О(ЕО» (56бмг, 2,О0ммоль) в безводному ацетонітрилі (ЯІбмл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 С однією с порцією додають ЕБМ (2,Омл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш "че перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл), що додається однією порцією.
Реакційну суміш нагрівають до 02 і перемішують протягом 15 годину при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом о і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо5О),) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. м
Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетаттексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 400мг, 31905, МАН 645.
Стадія А: « дю (5К,62)-6-К7-метилімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-іл)метилені-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0|гепт-2-ен-2-ка - рбонова кислота с 4-Нітробензил-6-(ацетилокси)(7-метилімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азаб :з» іциклоЇ3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (3З5О0мг, 0О,54ммоль) розчиняють в ТГФ (2Омл) і ацетонітрилі (1Омл).
Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рнб,5, 28мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при - 15 кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають їн Маон для доведення рн до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому (о) вакуумі при 352С, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою хроматографією з оберненою фазою с смола НР21. Спочатку колонку елююють деіонізованою водою (2л) і потім сумішшю 10905 ацетонітрил:вода. 20 Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску і при кімнатній температурі. Жовту - тверду речовину промивають ацетоном, фільтрують і сушать. Вихід: 11Омг, 5590; жовті кристали; т.пл. 17890
Ге (розкл.); (МАН-Ма) 392. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5 8,56 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,07 (з,-1Н), 6,51 (с, 2Н), 2,42 (с, ЗН).
Стадія А: (5К,62)-6-І(7-метилімідазо|1,2-51(1,3|бензотіазол-2-іл)метилен|)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-ка рбонова кислота (методика В)
ІФ) 4-Нітробензил-6-(ацетилокси)(7-метилімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азаб ко іцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (З5Омг, О,54ммоль) розчиняють в ТГФ (40мл) і фосфатному буфері з рнНб,5 (4Омл) і гідрують над РУС (1095, 200мл) при тиску 40фунт/кв. дюйм протягом Згод. при кімнатній температурі. 60 Після закінчення гідрування реакційну суміш фільтрують Через подушку целіту і промивають ацетонітрилом.
Реакційну суміш концентрують до 40мл і охолоджують до 02С і рН доводять до 8,5 додаванням їн Ммаон.
Продукт безпосередньо завантажують в хроматографічну колонку з оберненою фазою смолою НР21. Колонку спочатку елююють деіонізованою водою (2л) і потім сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції концентрують і жовта тверда речовина промивають ацетоном, фільтрують і сушать. Вихід: 11Омг, 5595, жовта тверда речовина. 65 Приклад 8
Одержання натрієвої солі -БО0-
(5К,(62)-6-(4,5,6,7-тетрагідро-1,3а,35,8-тетраазациклопента|а|інден-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2 «ОІгепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: 5,6,7 8-тетрагідро|1,2,4|)триазоло|1,5-а|піридин-2-іламін 12,796 розчин НСІ в етанолі (535бмл) і 1095 Ра-С 5095 вологи) (2,5г) додають до розчину
І1,2,А)триазоло|1,5-а|піридин-2-іламіну (2,5г) в етанолі (72мл). Реакційну суміш гідрують при 400 Па Но протягом
З днів при кімнатній температурі. Суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок оброблюють насиченим розчином карбонату калію і екстрагують хлороформом. Органічний шар сушать (Ма»5О,) і концентрують при зниженому тиску. Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді світло-жовтої твердої /о речовини (2,31г, 9090). 7ТН-ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 1,88-1,94 (м, 2Н), 1,98-2,05 (м, 2Н), 2,77 (т, 2Н, 9-6,2Гц), 3,95 (т, 2Н,
У-6,2Гу), 4,09 (ушир, с, 2Н).
Стадія 2: етиловий ефір 4,5,6,7-тетрагідро-1,3а,3б5,8-тетраазациклопента|а)-інден-2-карбонової кислоти
Етилбромпіруват (10,23г) додають до суміші 5,6,7,8-тетрагідро|1,2,)триазоло|1,5-а|Іпіридин-2-іламіну 75 (5,8г) в 1,2-диметоксіетані (320мл). Реакційну суміш перемішують протягом 5 годин при кімнатній температурі і концентрують до 100мл при зниженому тиску. Осад одержують додаванням діетилового ефіру (200мл) з подальшим фільтруванням. Осад розчиняють в етанолі (175мл) і перемішують протягом 20 годин при 110 9С в захищеній трубці. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують при зниженому тиску.
Залишок обробляють насиченим розчином карбонату калію і екстрагують хлороформом. Органічний шар сушать (Ма»зоО),) і концентрують при зниженому тиску. Залишок вводять в хроматографічну колонку з силікагелем, потім елююють сумішшю етилацетат-метанол (1/1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді світло-жовтої твердої речовини (7,56г, 7790). 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 1,42 (т, ЗН, 9-7,1ГЦ), 2,14-2,25 (м, 4Н), 3,11 (т, 2Н, 9У-6,1Гц), 4,37 (т, 2Н,
У-5,7ГЦ), 4,41 (кв, 2Н, 9-7,1Гу), 7,57 (с, 1Н). с
Стадія 3: 4,5,6,7-тетрагідро-1,3а,3Б5,8-тетраазациклопента(а)інден-2-карбальдегід о 1,01М діїзобутилалюмінійгідрид в толуолі (1,0бмл) додають краплями до розчину етилового ефіру 4,5,6,7-тетрагідро-1,3а,30,8-тетраазациклопента|Ца|інден-2-карбонової кислоти (10О0мл) в безводному ТГФ (Ббмл) при -782С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують протягом ЗО хвилин при -789С і обробляють етанолом (приблизно Тмл). Суміш нагрівають до 09 і перемішують протягом 1 години при 02С. Реакційний с розчин розбавляють етилацетатом (20мл), обробляють 0,5мл насиченого розчину хлориду амонію і обробляють «ч- ультразвуком протягом приблизно 5 хвилин (доти, доки не відбудеться достатнє осадження твердої речовини).
Суміш сушать (Ма»5О)) і фільтрують через подушку целіту. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. о
Залишок кристалізують з дихлорметану і діетилового ефіру, одержуючи вказану в заголовку сполуку (47,4мг, (об 5896). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 2,16-2,27 (м, 4Н), 3,14 (т, 2Н, 9-6,1Гц), 4,39 (т, 2Н, 9-5,7ГЦ), 7,53 (с, 1Н), ге 10,01 (с, 1Н).
Стадія 4: 4-нітробензиловий ефір (5), (6К5)-6-(К,5)-ацетокси|4,5,6,7-тетрагідро-1,3а,3Б0,8-тетраазациклопента|Ца)інден-2-іл|метил)-6-бром-7-оксо « 20 -4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти -в 4,5,6,7-Тетрагідро-1,3а,30,8-тетраазациклопента|Ца|інден-2-карбальдегід (2,977) додають до розчину с безводного МоВго (4,45г) в безводному ацетонітрилі (110мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. :з» Розчин 4-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (2,977) в безводному ТГФ (110мл) додають до реакційної суміші, охолодженої до -202С, і однією порцією додають триетиламін (6,45мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Після того, як -І реакційну суміш перемішують протягом 1/2 години при -202С, додають оцтовий ангідрид (2,9мл) однією порцією.
Реакційну суміш нагрівають до 092С і перемішують протягом 16,5 годину при 0 9С. Суміш розбавляють
Со етилацетатом і промивають НоО і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (МаЗО,) і фільтрують
Га через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. 5о Залишок вводять в колонку з силікагелем, елююють сумішшю етилацетат-н-гексан (3/1) і потім сумішшю - етилацетат-метанол (5/1). Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді коричневої аморфної твердої
ГЯ6) речовини (651,бмг, 13905). "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5 2,10-2,24 (м, 4Н), 2,29 (с, ЗН), 3,04-3,07 (м, 2Н), 4,28-4,32 (м, 2Н), 5,27 (д, 1Н, 9-13,7ГЦ), 543 (д, 1Н, 9У-13,4ГЦ), 6,19 (с, 71Н), 6,91 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,59-7,62 (м, 2Н), 8,23-8,25 (м, 2Н).
Стадія 5: Натрієва сіль о (5К),(62)-6-(4,5,6,7-тетрагідро-1,3а,30,8-тетраазациклопента|Ца|інден-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3. іме) 2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти 4-Нітробензиловий ефір 6о (5К,6К5)-6-(К5)-ацетокси|4,5,6,7-тетрагідро-1,3а,30,8-тетраазациклопента|Ца)|інден-2-іл|Іметил)-6-бром-7-оксо-4- тіа-1-азабіцикло|3.2.Ф|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (643,бмг) розчиняють в ТГФ (Омл) і ацетонітрилі (4,2мл). Свіжоактивований 27п пил (2,57г) і 0,5М фосфатний буфер (рнНб.,4, 13,2мл) додають до реакційної суміші.
Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Суміш охолоджують до 32С і додають 1н МасонН для доведення рН до 7,5. Реакційний 65 розчин змішують з етилацетатом і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають водою. Водний шар концентрують до 20мл у високому вакуумі при 35920. Концентрат вводить в хроматографічну колонку зі смолою
Оіаіоп НР-21 (бОмл, Міїзибрівзпі Казеї Со. Ца.). Після адсорбції колонку елююють водою і потім сумішшю 2,5-1090 ацетонітрил:вода. Об'єднані фракції концентрують у високому вакуумі при 35922 і ліофілізують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (б8мг, 1895, рН 7,4). Т.пл. 17590 (розкл.).
ТН яЯМР (400МГЦц, 020) 5 1,85-2,03 (м, 4Н), 2,85-2,99 (м, 2Н), 4,07-4,14 (м, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н).
Приклад 9
Одержання 70. (Б5К,6Е)-6-К10-бензил-11-оксо-10,11-дигідродибензої| Б ПІ1,4|-оксазепін-8-іл)уметилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло
ІЗ.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: Одержання 8-(гідроксиметил)дибензої|Б 4(/1,Цоксазепін-11(10Н)-ону
Літійалюмінійгідрид (11мл, 1ммоль) повільно додають до розчину метилового ефіру 11-оксо-10,11-дигідродибензої| Б 4(1,оксазепін-8-карбонової кислоти (1,346г, Зммоль) в ТГФ в атмосфері Мо при 75 кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години і 45 хвилин, потім гасять 2н НСІ до досягнення рН 2-3. На роторному випарнику видаляють весь ТГФ і реакційну суміш екстрагують етилацетатом п'ять разів, органічний шар сушать сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Необхідну сполуку (біла тверда речовина) одержують з виходом 46905.
Стадія 2: одержання 11-оксо-10,11-дигідродибензо|Б ДІ/1,оксазепін-8-карбальдегіду 8-(Гідроксиметіл)дибензо|БПІ1,Цоксазепін-11(10Н)-он (0,241г, МІммоль) в ацетонітрилі додають до молекулярним ситам (1г) в атмосфері М» при кімнатній температурі, потім в реакційну суміш додають також
М-оксид 4-метилморфоліну (0,175г, 1,5ммоль). Після перемішування суміші протягом 10 хвилин додають перутенат тетрапропіламонію (0,0176бг, О,05ммоль) і до завершення реакції її хід контролюють ТШХ. Реакційну суміш розбавляють 1Омл етилацетату і піддають очищенню флеш-хроматографією на невеликій колонці з се силікагелем. Збирають всі фракції етилацетату, які містять необхідну речовину, органічний шар екстрагують 1Тн о
НОЇ ї також промивають насиченим розчином солі. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Необхідну сполуку (біла тверда речовина) одержують з виходом 8390.
Стадія 3: одержання 10-бензил-11-оксо-10,11-дигідродибензої| Б П(1,4) оксазепін-8-карбальдегіду
Безводний карбонат калію (0,207г, 1,хммоль) і бензилбромід (0,205г, 1,2ммоль) додають до розчину СМ 11-оксо-10,11-дигідродибензої|Б.7(1,оксазепін-8-карбальдегіду (0,240г, Тммоль) в ацетонітрилі в атмосфері Мо «- при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин і охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і фільтрують черезподушку о магнезолу і концентрують. Продукт очищають на колонці з силікагелем з використанням 5095 етилацетату в со гексані. Необхідну сполуку (світло-жовта олія) одержують з виходом 6390.
Стадія 4: одержання 4-нітробензилового ефіру - 6-(ацетокси(10-бензил-11-оксо-10,11-дигідродибензо|(Б ПІ1,Доксазепін-8-іл)уметил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіц икло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти 10-Бензил-11-оксо-10,11-дигідродибензої|б 2(/1,Цоксазепін-8-карбальдегід (0,250г, О,759ммоль) в « ацетонітрилі додають до броміду магнію (0,419г, 2,28ммоль) в атмосфері Мо при кімнатній температурі. До суміші потім додають розчин 4-нітробензилового ефіру ші с (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (0,292г, 0,758ммоль). Через 15 "з хвилин реакційну суміш охолоджують до -202С і додають триетиламін (0,317мл, 2,27ммоль). Реакційну колбу " обгортають фольгою для захисту від променів світла. Після витримування 4 години при -20 «С обробляють оцтовим ангідридом (0,358мл, 3,795ммоль) і ОМАР (0,00927г, 0,0759ммоль). Реакційну суміш нагрівають до 02С | вміщують в холодильник на ніч. Реакційний розчин концентрують, розчиняють в етилацетаті і промивають 590 - водним розчином лимонною кислотою, насиченим Мансо», водою і насиченим розчином солі. Органічний шар о сушать в сульфаті натрію, фільтрують і концентрують. Концентрат очищає на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 1:15 етилацетат/СНосСі». Необхідну сполуку (світло-жовта олія) одержують з виходом 41905. о Стадія 5: Одержання натрієвої солі -о 70 6-(10-бензил-11-оксо-10,11-дигідродибензо| ПІ, оксазепін-8-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт -2-ен-2-карбонової кислоти і» 0О,5М розчин фосфатного буфера (рНб,5) додають до розчину 4-нітробензилового ефіру 6-(ацетокси(10-бензил-11-оксо-10,11-дигідродибензо|(Б ПІ1,Доксазепін-8-іл)уметил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіц икло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (0,210г, 0,27З3ммоль) в ТГФ з подальшим додаванням 1095 Ра-с 29 (0,0546г). Реакційну суміш потім гідрують при тиску 40фунт/кв. дюйм (275,8кПа) протягом трьох годин. Суміш (ФІ фільтрують через подушку целіту і ТГФ видаляють на роторному випарнику, суміш екстрагують етилацетатом і промивають водою і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать сульфатом натрію, фільтрують і о концентрують. МансСо» розчиняють в мінімальній кількості дистильованої води і розчин додають до реакційної суміші разом з невеликою кількістю етилацетату до досягнення величини рН7-8, етилацетат випаровують. 60 Залишок очищають на колонці з оберненою фазою (МС! Се! СНР2ОР) з кількостями, що змінюються, ацетонітрилу (0956-2090) у воді. Ацетонітрил і воду видаляють на роторному випарнику і сполуку сушать виморожуванням. Необхідний продукт (жовта тверда речовина) одержують з виходом 24905. Т.пл.: 17996,
ТН ЯМР (ДМСО) 5 1,755-1,825 (с, 1Н), 2,497-2,506 (д, 2Н), 5,243-5,434 (м, 2Н), 6,516-6,770 (м, 1Н), в5 7,039-7,792 (м, 11Н).
Приклад 10 Одержання
6-(5-етокси-7,8-дигідро-6Н-3,4 8р-триаза-ас-індацен-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-к арбонової кислоти
Стадія 1: Одержання 4-етокси-6,7-дигідро-5Н-циклопентапіримідин-2-іламіну (5М: Козгвг, І.0.; босодтанп, І..; ВакКег, В. К. 9. Ат. Спет. ос. 1959, 81, 3108). 5,1 грами 4-хлор-6,7-дигідро-ХН-циклопентапіримідин-2-іламіну розчиняють в 20Омл ксилолу і ЗбОмл абсолютного етанолу. Потім додають 6,8 грами етоксиду натрію і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин. Потім розчинник видаляють у вакуумі і до залишку додають 100мл води. Суміш фільтрують і відфільтровують осад промивають водою (5Омл). Тверду речовину далі витримують у вакуумі для сушіння /р протягом декількох годин. Одержують 5,3 грами (вихід 9895) необхідного продукту. Т.пл.: 133,8--134,996.
ТН ЯМР: (З00МГЦц, СОСІ»в) 5 6,23 (с, МН»), 4,28 (квартет, 2Н, уУ-6,9Гц), 2,6 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,27 (т, СНУ, 96,9Гуц); МС: 180,0 (М'нН).
Стадія 2: одержання етилового ефіру 5-етокси-7 8-дигідро-6Н-3,4,8р-триаза-ас-індацен-2-карбонової кислоти 5,2 грами (29ммоль) 4-етокси-6,7-дигідро-5Н-циклопентапіримідин-2-іламіну розчиняють в 100мл безводного 75 ТГФ. Потім краплями протягом п'яти хвилин додають бромпіруват (5,4мл). Суміш перемішують при 23 С протягом однієї години. Суміш потім фільтрують і промивають ефіром, одержуючи 8,7 грами твердої речовини.
Тверду речовину розчиняють в 50мл етанолу і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом двох годин.
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розподіляють між ЗбБОмл хлороформу і 200мл насиченого бікарбонату натрію. Органічний шар відділяють і сушать над сульфатом магнію. Після відділення осушувального агента фільтруванням і концентрування одержують 6,5 грами продукту. Т.пл.: 168,6--168,7 20. "ЯН яЯМР: (ЗО0МГЦ, СОСІї) 5 7,69 (с, 1Н), 4,50 (кварт, 2Н, 9У-7,2Гц), 4,40 (кварт, 2Н, 9-7,2Гц), 3,11 (т, 2Н, 9-9,6Гц), 2,88 (т, 2Н, У-9,6Гц), 2,88 (м, 2Н), 1,43 (т, 2Н, 2-7,2Гц); МС: 276,2 (М.Н).
Стадія 3: Одержання 5-етокси-7 8-дигідро-Б6Н-3,4,8р-триаза-ас-індацен-2-карбальдегіду 1,925 грами етилового ефіру 5Б-етокси-7,8-дигідро-6Н-3,4,8р-триаза-ас-індацен-2-карбонової кислоти с розчиняють в 40мл дихлорметану і потім охолоджують до -782С. Потім протягом п'яти хвилин додають ОІВАЇ. Ге) (1М, 21мл, Зекв.). Реакційну суміш потім гасять 2мл етанолу і розподіляють між З50мл дихлорметану і 100мл Мн гідроксиду натрію. Водний шар промивають іншою порцією 150мл хлороформу, об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи відповідний спирт. Спирт потім розчиняють в 150мл дихлорметану і потім додають 10 грамів діоксиду марганцю. Суміш перемішують при 2390 сч протягом двох годин. Реакційну суміш потім фільтрують через подушку целіту і концентрують, одержуючи 1,1 - грами (6895) необхідного альдегіду. с
Т.пл.:237,2-237,396.
ТН ЯМР: (З00МГЦц, СОСІ»5) 5 9,94 (с, ІН, СНО), 8,39 (с, 1Н), 4,46 (кварт, 2Н, 1-1,2Гц), 3,2 (м, 2Н, СН), 2,85 со зв (М, 2Н, СН»), 2,24 (м, 2Н, СН»), 1,38 (т, ЗН, СНз, У-7,2Гц); МС: 232.1 (М'нН). че
Стадія 4: одержання 4-нітробензилового ефіру 6-(ацетокси(5-етокси-7 ,8-дигідро-6Н-3,4 8р-триаза-ас-індацен-2-іл)метиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло/|3.2.
О)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
До розчину 5-етокси-7,8-дигідро-6Н-3,4, 8р-триаза-ас-індацен-2-карбальдегіду (69З3мг, З,Оммоль) в ЗОмл « ацетонітрилу додають 1,03 грами ефірного комплексу броміду магнію. Суміш перемішують при 232С протягом с півгодини. Потім протягом хвилини ін'єктують розчин 4-нітробензиловий ефір ц б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,155 грама, Текв.) в ЗОмл безводного "» ТГФ і реакційну суміш потім охолоджують до -202С. Потім вводять триетиламін (0,7мл, екв.) і реакційну суміш перемішують протягом п'яти годин при -20 С. Потім ін'єктгують оцтовий ангідрид (0,377мл, екв.) і реакційну суміш витримують при нулі градусів протягом 18 годин. Реакційне середовище потім розбавляють 400мл -і етилацетату і промивають 7ООмл 595 лимонної кислоти, 100мл насиченого бікарбонату натрію і 10Омл со насиченого розчину солі. Органічний шар потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують.
Колонкова флеш-хроматографія з використанням 2095 етилацетату в гексані дає 1,1 грами продукту. Т.пл.: (95) 118,7-119,126. -оУу 70 ТН яЯМР: (З00МГЦ, СОСІї) 5 8,35 (д, 2Н, 9-11Гц), 7,63 (м, 2Н), 7,41 (д, 1Н, У-6,9ГЦ), 7,08 (д, 1Н,
У-11Гщ), 6,47 (с, 1Н), 5,55 (4Н, СН), 4,54 (м, 2Н), 3,09 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,32 (м, 2Н), 1,41 (т, їз а4-9,6Гц); МС: 660,1 (МН).
Стадія 5: Одержання 6-(5-етокси-7,8-дигідро-6Н-3,4 8р-триаза-ас-індацен-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-к 22 арбонової кислоти
ГФ) 4-Нітробензиловий ефір 6-(ацетокси(5-етокси-7 ,8-дигідро-6Н-3,4 8р-триаза-ас-індацен-2-іл)метиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло/|3.2. о О)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,03 грами, 1,565ммоль) суспендують в 20мл ТГФ і 20мл водного фосфатного буфера з рН-6,5. Суміш потім піддають впливу водню при 45фунт/кв. дюйм (310,3кПа) протягом двох годин. 60 Потім фільтрують через подушку целіту і концентрують у вакуумі для видалення більшої частини ТГФ. "Розчин потім охолоджують до нуля градусів і роблять основним (рН8) додаванням Ін гідроксиду натрію. Потім його очищають ВЕРХ з оберненою фазою з використанням 1 літра води і потім 59072595 ацетонітрилу у воді. Воду потім видаляють концентруванням у вакуумі і збирають 10Омг продукти. Т.пл. 225026.
ТН ЯМР: (ЗО0МГц, СОСІв) 5 7,52 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,73 (м, 2Н), 3,06 (м, 2Н), 2,84 (м, б5 2Н), 2,27 (м, 2Н), 1,43 (т, ЗН); МС: 383,2 (М.Н).
Приклад 11
Натрієва сіль (БК,бЕ і 2)-7-оксо-6-(4Н 10Н-піразолої5,1-сІ(1,бензоксазепін-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбон ової кислоти
Стадія 1: одержання 1-(2-фторбензил)-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилату 2-Фторбензилбромід (2,0мл, 16,58ммоль) додають до суміші діетил-3,5-піразолдикарбоксилату (3,01г, 14,18ммоль), С8в2»СО» (5,57г, 17,1ммоль) і ацетонітрилу (140мл) в атмосфері Мо. Суміш нагрівають до 602С протягом двох годин і потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційний розчин фільтрують і 7/0 Концентрують. До залишку, що утворився, додають воду (-200мл) і суміш екстрагують ЕЮАс. Органічний шар промивають водою і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. 1-(2-фторбензил)-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат (світло-жовта олія) одержують з кількісним виходом.
Стадія 2: одержання 1-(2-фторбензил)-1Н-піразол-3,5-метандіол 1М розчин рІВАГ-Н в ТгФ (9Омл, 9Оммоль) додають до розчину діетил-1-(2-фторбензил)-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилату (4,80г, 14,99ммоль) в СНоСі» (9Омл) при 09С в атмосфері Мо. Через дві години суміш гасять водним МН СІ з утворенням суспензії. Суспензію фільтрують, екстрагують Е(Ас і промивають насиченим розчином солі. Органічну частину сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Концентрат очищає на колонці з силікагелем з використанням 595 МеонН в СН Сі».
Діольну сполуку (прозора олія) одержують в кількості З,4г з виходом 96905.
Стадія 3: Одержання 4Н,10ОН-піразоло|5,1-с|(/1,4|бензоксазепін-2-карбальдегіду
Діольну сполуку (3,83г, 16,21ммоль) в НМРА (24мл) додають до суспензії Ман (60905, 1,34г, 33,5ммоль) в толуолі (З3З3Омл) в атмосфері Мо. Суміш швидко нагрівають до 952С і витримують при такій температурі протягом трьох годин і охолоджують до кімнатної температури. Суміш гасять водою і екстрагують Е(Ас. Органічну Ге частину промивають водою і насиченим розчином солі. Органічну частину сушать над сульфатом натрію, о фільтрують і концентрують. Концентрат очищає на колонці з силікагелем з використанням 290 МеоН в СН Сі».
Одержують 4Н,10Н-піразолої|5,1-с|/1,4бензоксазепін-2-ілметанол (біла тверда речовина). Вихід: 0,71г, 20905.
М-Оксид 4Н,10Н-піразолої|5,1-сІ(/1,4)бензоксазепін-2-ілметанолу (0,71г, 3,28ммоль), М-оксид 4-метилморфоліну (1,198г, 10,23ммоль), молекулярні сита (порошок, 4 ангстрема) (3,32г) і ацетонітрил (0,07М) витримують разом Ге в атмосфері Мо. Додають перутенат тетрапропіламонію (0,113г, 0,322ммоль), через три години реакційний розчин фільтрують через целіт і концентрують. Концентрат очищає на колонці з силікагелем з використанням - суміші 1:11 ЕфАбс/гексан. Одержують 4Н,10Н-піразоло|5,1-с|(/1,4|бензоксазепін-2-карбальдегід (біла тверда «9 речовина). Вихід: 0,31г, 4490.
Стадія 4: Одержання 4-нітробензилового ефіру со 6-ацетокси(4Н,10ОН-піразоло|5,1-с|/1,4бензоксазепін-8-іл)уметил1-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-2 ї- -ен-2-карбонової кислоти 4Н/ТОН-Піразоло!|5,1-с|/1,4|бензоксазепін-2-карбальдегід (0,19г, 0,887ммоль) в ацетонітрилі (14мл) додають до МаВго (0,49г, 2,6бммоль) в атмосфері Мо. Через 25 хвилин додають 4-нітробензиловий ефір « б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (0,342г, 0,888ммоль) в ТГФ (14мл).
Через 15 хвилин реакційну суміш охолоджують до -209С. Через десять хвилин додають Еї ЗМ (Зекв.) і - с реакційну суміш вміщують в темряву. Через 6,5 години додають Ас2О (0,42мл, 4,45ммоль) і ОМАР (0,011г, и 0,0900ммоль). Суміш нагрівають до 02С і вміщують в холодильник на ніч. Реакційний розчин концентрують і ни залишок, що утворився розчиняють в Е(ОАс. Розчин промивають 596 водною лимонною кислотою і насиченим водним МансСоз. Далі промивають водою і насиченим розчином солі. Органічну частину сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Очищення проводять на препаративних пластинах з силікагелем з - використанням суміші 1:22 Е(ОАс/гексан. Продукт конденсації (жовта смолиста/тверда речовина) одержують з о виходом 9,31г, 5490.
Стадія 5: натрієва сіль (БК,бЕ і о 2)-7-оксо-6-(4Н 10Н-піразолої5,1-сІ(1,бензоксазепін-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбон -кл 20 ової кислоти
Стадія 6: 0,5М фосфатний буферний розчин (рнНб,5) (14мл) додають до розчину продукту конденсації (5)
ІК) (0,300г, 0,468ммоль) в ТГФ (18мл). Додають Ра на вугіллі (0,102г) і реакційну суміш гідрують при 40фунт/кв. дюйм (275,68кПа) протягом двох годин. Суміш фільтрують через целіт і ТГФ видаляють на роторному випарнику.
Залишок екстрагують ЕОАс. Органічну частину сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують.
Мансо» (0,08г, 0,952ммоль) розчиняють в мінімальній кількості води і додають до концентрованою органічної
Ге! частини разом з невеликою кількістю Е(ОАс. Суміш фільтрують і ЕЮАс видаляють на роторному випарнику.
Очищення проводять на колонці з оберненою фазою (МС! Се! СНР2ОР) з градієнтом ацетонітрилу (0956-1595). У де воді. Ацетонітрил і основну частину води видаляють із зібраних фракцій на роторному випарнику. Сушкою залишку заморожуванням одержують 41мМг натрієвих солі 60 (БК,бЕ)-7-оксо-6-(4Н,10Н-піразоло|5,1-с|/1,4бензоксазепін-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло-І|3.2.0)гепт-2-ен-2- карбонової кислоти (б) (жовта тверда речовина) з виходом 2295. ВЕРХ показала чистоту продукту 7790 і відношення ізомерів Е/7 як 3:2.
ТН ЯМР (5, ДМСО-йв) 5,366 (м, 4Н), 5,649 (м, 4Н), 6,326 (т, 2Н), 6,444 (с, 2Н), 6,551 (с, 2Н), 6,640 (с, 2Н), 6,810 (с, 2Н), 6,974 (м, 2Н), 7,249 (м, 2Н), 7,355 (м, 2Н). т/2 (МАН) 390,0. бо Приклад 12 Натрієва сіль -Б4-
(5К)(62)-6-(5Н-імідазої|2,1-а|ізоіндол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: Одержання 5Н-імідазо|2,1-а|ізоіндол-2-карбальдегіду
Розчин 2-бром-3-ізопропоксипропеналю (4,97г) в безводному ацетонітрилі (Змл) додають до суміші 0 З-аміно-1Н-ізоіндолу (З,4г) і сухого ацетонітрилу (100мл). Реакційну суміш перемішують протягом З,25 години при кімнатній температурі. Потім до суміші додають триетиламін (3З,бмл) і суміш нагрівають при кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 2 годину. Суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і промивають 2095 гідрокарбонатом калію. Після фільтрування через подушку целіту органічний шар сушать (Ма95О)) і концентрують при зниженому тиску. Залишок вводять в хроматографічну колонку з 7/0 билікагелем, потім елююють сумішшю етилацетат-гексан (3/1-4/1). Неочищену сполуку кристалізують з суміші етилацетату і н-гексану, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,04г, 22905). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ») 5 5,01 (с, 2Н), 7,28-7,52 (м, ЗН), 7,90 (с, 1Н), 7,91-7,93 (м, 1Н), 9,92 (с, 1Н).
Стадія 2: Одержання 4-нітробензилового ефіру (5К,бк5)-6-(К5)-ацетокси(5Н-імідазо|2,1-а|ізоіндол-2-ілметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-е 75 н-2-карбонової кислоти 5Н-імідазо|2,1-а|ізоїндол-2-карбальдегід (736,8мг) додають до розчину безводного МоВго (1,8г) в безводному ацетонітрилі (ХОмл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. До реакційної суміші додають розчин 4-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,55г) в безводному ТГФ (5Омл), суміш охолоджують до -202С і однією порцією додають триетиламін (1,34мл).
Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Суміш перемішують протягом 2 год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (0,7бмл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 18 годину при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають НоО, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо5О,) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок направляють на колонкову /--СМ
Хроматографію з силікагелем, потім елююють сумішшю етилацетат-гексан (2/3-1/1). Вказану в заголовку сполуку г) одержують у вигляді суміші двох діастереомерів (5/1, світло-жовта аморфна тверда речовина, 1,8г, 73905). "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 2,02 (с, 0,84ХЗ3Н), 2,27 (с, 0,16ХЗ3Н), 4,89-4,94 (м, 2Н), 5,29 (д, 2Н, 9-13,6Гцу), 5,47 (д, 1Н, 9У-13,6Гцу), 6,18 (с, 0,16х1Н), 6,40 (с, 0,84Х1Н), 6,42 (с, 0,84Х1Н), 6,94 (д, 0,16хХ1Н, У-0,9Гц), 7,18 (д, 0,16хХ1Н, 9У-0,7Гу), 7,35-7,48 (м, ЗН), 7,51 (с, 0,84Х1Н), 7,60-7,64 (м, 2Н), 7,79-7,83 (м, 1Н), 8,23-8,27 (м, 2Н). см
Стадія З: Натрієва сіль - (5), (62)-6-(5Н-імідазо|2,1-а|ізоіндол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти с 4-Нітробензиловий ефір (5К,бк5)-6-(К5)-ацелокси(5Н-імідазої|2,1-а|ізоіндол-2-іл)уметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0)гепт-2- с ен-2-карбонової кислоти (1,5г) розчиняють в ТГФ (21мл) і ацетонітрилі (9,вмл). Свіжоактивований 27п пил (бг) і М 0,5М фосфатний буфер (рнб,4, 30,вмл) додають до реакційної суміші. Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Суміш енергійно перемішують протягом 2 години при кімнатній температурі. Суміш охолоджують до 92 і додають 1М водний розчин Маон для доведення рН до 7,5. Реакційний розчин змішують з етилацетатом і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають водою і водний шар відділяють. Водний « 0 шар концентрують до 25мл у високому вакуумі при 35922. Концентрат подає на хроматографічну колонку зі -еу с смолою Оіаіоп НР-21 (100мл, Міївибізпі Казеї Со. Ца). Після адсорбції колонку елююють водою і потім 5-1590 . розчином ацетонітрил-вода. Об'єднані фракції концентрують у високому вакуумі при 359 і ліофілізують, «» одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини (527мг, 58905). Т.пл. 17090 (розкл.).
ТН ЯМР (400МГЦц, 020) 5 4,62 (с, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 7,22-7,31 (м, 4Н), 7,52 - (д, 1Н, У-6,7Гц). о Приклад 13
Одержання і95) (5К,62)-6-К5-метилімідазо|2,1-а|(1,3|бензотіазол-2-іл)метилені-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0|гепт-2-ен-2-ка шо 90 рбонової кислоти
Стадія 1: етил-5-метилімідазо|2,1-а|бензтіазол-2-карбоксилат:
Із Етил-5-метилімідазо|2,1-а|бензтіазол-2-карбоксилат одержують за методикою, як вказано у прикладі 1 (стадія 1). Виходячи з 4-метил-2-імінобензотіазолу (8,0г, 48,7ммоль) і етилбромпірувату (14,0г, 71,7ммоль), б,Ог (вихід 45905) етил-5-метилімідазо|2,1-р|бензтіазол-2-карбоксилату одержують у вигляді коричневої твердої речовини; (М.Н) 261. о Стадія 2: 5-метилімідазо (|2,1-р|бензтіазол-2-метанол 5-Метилімідазої2,1-б|бензтіазол-2-метанол одержують за методикою, вказаною у прикладі 1 (стадія 2). іме) Виходячи з етил-5-метилімідазо|2,1-б|бензтіазол-2-карбоксилату (5,2г, 20ммоль) і розчину ГІАІН ; (22мл, 0,5М розчин в ТГФ), Зг (вихід 69905) похідного спирту одержують у вигляді коричневої твердої речовини; (МАН) 219. 60 Стадія 3: 2-форміл-5-метилімідазо|2,1-б|бензтіазол 2-Форміл-5-метилімідазо|2,1-б|бензтіазол одержують за методикою, вказаною в прикладі 1 (стадія 3).
Виходячи з 5-метилімідазо|2,1-б|бензтіазол-2-метанолу (2,0г, 9,1ммоль) в суміші метиленхлорид/ДМФА (ЗООмл: 5Омл) і активного МпО» (12г, надлишок), 70Омг (вихід 3595) похідного алвдегіду одержують у вигляді коричневої твердої речовини; (МАН) 217. 65 Стадія 4: 4-нітробензил-6-Кацетилокси)(5-метилімідазої2,1-51(1,3|-бензотіазол-2-іл)-метил1-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіц икло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат 2-Форміл-5-метилімідазо|2,1-б|бензтіазол и (432мг, 2,О0ммоль) і розчин 4-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (77Омг, 2ммоль) в безводному
ТГФ (40мл) послідовно додають до розчину безводного комплексу МоВго:ефірат (1,3г, бммоль) в безводному ацетонітрилі (ЯІбмл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 С однією порцією додають ЕБМ (2,Омл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 092 і перемішують протягом 15 годину при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і 70 промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо5О),) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом.
Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереоізомерів використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 27Омг, 2090; МАН 644.
Стадія 5: (5К,62)-6-К5-метилімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-іл)метилені-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0|гепт-2-ен-2-ка рбонова кислота 4-Нітробензил-6-(ацетилокси)(5-метилімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азаб іциклоЇ3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (400мг, 0,б2ммоль) розчиняють в ТГФ (17мл) і ацетонітрилі (З8мл).
Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рнНб,5, 28мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають їн Маон для доведення рн до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 352С, одержуючи жовтий осад. Осад відділяють фільтруванням і промивають НО, МесСмМ, ацетоном, СМ одержуючи вказану в заголовку сполуку. Вихід: бОмг, 24; жовті кристали; т.пл. 192, М-Ма 392. о
ІН ЯМР (ДМСО-д) 5 2,1 (с, ЗН), 6,53 (с, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,34-7,36 (м, 2Н), 7,85 (м, 1Н), 8,58 (с, 1Н).
Приклад 14 Одержання (5К,62)-6-К7-фторімідазої|2,1-8111,3)бензотіазол-2-іл)уметилен11-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло!|3.2.0Ігепт-2-ен-2-кар бонової кислоти сч
Стадія 1: етил-7-фторімідазо|2,1-б|бензтіазол-2-карбоксилат: «--
Етил-7-фторімідазо|2,1-5|бензтіазол-2-карбоксилат одержують за методикою, вказаною у прикладі 1 (стадія 1). Виходячи з б-фтор-2-амінобензотіазолу (10,0г, 59,5ммоль) і етилбромпірувату (17,4г, 89,2ммоль), З,0г і. (вихід 1995) етил-7-фторімідазо|2,1-б|бензтіазол-2-карбоксилату одержують у вигляді коричневої напівтвердої Ге) речовини. (М.Н) 265.
Стадія 2: 7-фторімідазо|2,1-р|бензтіазол-2-метанол - 7-Фторімідазо|2,1-б|бензтіазол-2-метанол одержують взаємодією етил-7-фторімідазо|2,1-5|бензтіазол-2-карбоксилату (2,64г, О,01моль) і ГІВН.; (5О0мг) в ТГФ при температурі дефлегмації протягом 2год. У кінці реакційну суміш гасять охолодженою льодом водою і підкисляють 1ОН НОСІ. «
Реакційну суміш перемішують протягом 1 години і нейтралізують К2СОз. Виділений залишок екстрагують сумішшю хлороформ:метанол (3:11) і сушать над безводним Мо50,;. Продукт фільтрують і концентрують. не) с Виявлено, що одержана реакційна суміш є чистою і її використовують на наступній стадії без будь-якого "з очищення. Вихід: 1,5г (6895). Напівтверда речовина; МАН 223. " Стадія 3: 2-форміл-7-фторімідазо|2,1-б|бензтіазол 2-Форміл-7-фторімідазо|2,1-б|бензтіазол одержують за методикою, вказаною в прикладі 1 (стадія 3).
Виходячи з 7-фторімідазої|2,1-р|бензтіазол-2-метанолу (1,5г, б6,/7ммоль) в суміші метиленхлорид/ДМФА (ЗООмл: це. 5Омл) і активного МпОг (12г, надлишок), 1,1г (вихід 78905) похідного альдегіду одержують у вигляді коричневої о твердої речовини; (МАН) 221.
Стадія А: о 4-нітробензил-6-Кацетилокси)(7-фторімідазо|2,1-51(11,3|бензотіазол-2-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикл -о 70 9І3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат 2-Форміл-7-фторімідазо|2,1-б|бензтіазол и (500мг, 2,Зммоль) і розчин 4-нітробензилового ефіру і» (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (875мг, 2,3ммоль) в безводному
ТГФ (40мл) послідовно додають до розчину безводного комплексу МоВго:ефір (1,3г, 5Бммоль) в безводному ацетонітрилі (ЯІбмл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 С однією 25 порцією додають ЕБМ (2,Омл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш
ГФ) перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну 7 суміш нагрівають до 02 і перемішують протягом 15 годину при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином во солі. Органічний шар сушать (Мо5О),) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом.
Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереоізомерів використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: ЗЗОмг, 2290; МАН 649.
Стадія 5: б (5К,62)-6-К7-фторімідазої|2,1-8111,3)бензотіазол-2-іл)уметилен11-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло!|3.2.0Ігепт-2-ен-2-кар бонова кислота -58в-
4-Нітробензил-6-(ацетилокси)(7-фторімідазої|2,1-8111,3)бензотіазол-2-іл)уметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабі циклої|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (71Омг, 1,07ммоль) розчиняють в ТГФ (17мл) і ацетонітрилі (Збмл).
Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рнб,5, 28мл). Реакційну посудину Загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають їн Маон для доведення рн до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 352С, одержуючи жовтий осад. Осад відділяють фільтруванням і промивають НгО, Месм, ацетоном, одержуючи вказану в заголовку сполуку. Вихід: 8Омг, 1995; жовті кристали; т.пл. 200 (розкл.), М-Ма 396.
ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 6,53 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 8,13-8,10 (м, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
Приклад 15
Одержання (5К),(62)-6-(5,8-дигідро-6Н-імідазої|2,1-В|піраної|4,3-41(1,3)гіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.
Ф|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: одержання етил-5,8-дигідро-6Н-імідазо|2,1-в|пірано|4,3-41(/1,3)гіазол-2-карбоксилату
Суміш тетрагідро-4Н-піран-4-ону (5,0г, 5Оммоль) в ССІ; (10О0мл) при 09 повільно додають 505Сі2 (7,4г,
Б5бБммоль). Після додавання реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4год. і обережно гасять охолодженим льодом водою. Реакційну суміш ретельно промивають і сушать над безводним Мо509 у.
Органічний шар фільтрують і концентрують. Одержану безбарвну олію розчиняють в суміші ТГФ/ЕЮН, що містить тіосечовину (4,0г, 52ммоль), і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 8год. У кінці реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розділяють. Гідрохлорид 6,7-дигідро-4Н-пірано|4,3-а|(1,3)гіазол-2-аміну у вигляді білої твердої речовини відфільтровують. Вихід: 4,5г (4790); т.пл. 11590, (МАН) 157. с
Гідрохлорид 6,7-дигідро-4Н-пірано|4,3-41(11,3)|тіазол-2-аміну (4,0г, 20,8Мммоль), що перемішується, г) розчиняють в безводному етанолі (1ООмл) і метоксиді натрію (1,1г, 2іммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, додають етилбромпіруват (10,0г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годину. Потім суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 48 год. У кінці реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують. Залишок екстрагують хлороформом і с промивають водою. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи 5095 етилацетатом - в гексані. Червона напівтверда речовина: вихід З,1г (5995), МАН 253.
Складний ефір відновлюють ГіІВН, і спирт, що утворився, окисляють активним МпоО 5». Одержаний альдегід і) використовують на наступній стадії. со
Стадія З: одержання д-нітробензил-(58)-6-(ацетилокси)(5,8-дигідро-6Н-імідазої|2,1-51(11,3Іпірано|4,3-а111,3)гіазол-2-іл)-6-бром-7-ок ї- со-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбоксилату 2-Форміл-5,8-дигідро-6Н-імідазо|2,1-ВІпірано|4,3-а|(1,3)гіазол (208мг, 1,0ммоль) і розчину 4-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти « (400мг, 71,їммоль) в безводному ТГФ (20мл) послідовно додають до розчину безводного комплексу 40. МоВго:О(ЕО» (1,2г, З. Оммоль) в безводному ацетонітрилі (15мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. З с Після охолоджування до -202С однією порцією додають ЕБМ (2,О0мл). Реакційну посудину загортають у фольгу "» для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2 год. при -20 С і обробляють оцтовим " ангідридом (1,04мл), доданим однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15 годину при 02. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, -1 но насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (М950)4) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. (ог) Залишок для хроматографування вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю сю етилацетат:гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 40Омг, 6295; т.пл. 7822; МАН - 636.
Кз Стадія А: одержання (5К,627)-6-(5,8-дигідро-6Н-імідазої|2,1-б|піраної|4,3-4)(1,3)тіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.01 гепт-2-ен-2-карбонової кислоти 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(5,8-дигідро-6Н-імідазо|2,1-5111,3)піраної|4,3-41(/1,3)гіазол-2-іл)метилі|- б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (500мг, 0,7Уммоль) розчиняють в ТГФ (2Омл) і (Ф) ацетонітрилі (1Омл).
ГІ Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з О0,5М фосфатним буфером (рнНб,5, 28мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. вро при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 392С і додають Он Маон для доведення рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 359С, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою хроматографією з оберненою фазою на смолі НР21. Спочатку колонку елююють деіонізованою водою (2л) і потім сумішшю 1090 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску і при кімнатній бв температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном, фільтрують і сушать. Вихід: 8Змг, 30790; жовті кристали; т.пл. 205; (МАН Ма) 383.
"ІН ЯМР (ДМСО-дб) 5 2,8 (м, 2Н), 4,0 (м, 2Н), 4,6 (с, 2Н), 6,4 (с, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н).
Приклад 16
Одержання (5К)(62)-6-(імідазо|2,1-р|бензотіазол-7-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: одержання імідазо|2,1-51(11,3|бензотіазол-7-ілметанолу
Розчин етилімідазо|2,1-51(11,3|бензотіазол-7-карбоксилату (1,1г, 4,5ммоль) в ТГФ (50Омл) повільно додають до розчину, що перемішується ГІВН ; (1г) в ТГФ (100мл) при 02С. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2год. і охолоджують до кімнатної температури. її гасять крижаною водою і обережно 70 нейтралізують концентрованою НС. Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 2год. і додають йому основність КСО» (твердим). У кінці додавання реакційну суміш екстрагують сумішшю хлороформ:метанол (3:11) ії сушать над безводним М950;. Суміш фільтрують і концентрують. Продукт є досить чистим, і його використовують на наступній стадії без очищення. Коричнева тверда речовина. Т.пл. 7592; (МН) 205. Вихід: 80Омг (8796).
Стадія 2: Одержання 7-формілімідазо І2,1-5111,3|бензотіазолу
Імідазо|2,1-8111,3)бензотіазол-7-ілметанол (70Омг, З,4ммоль), одержаний вказаним вище способом, окисляють активним МпО» (2г) в СНоСІ» в умовах кип'ятіння зі зворотним холодильником. Реакційну суміш перемішують протягом 6 год. і охолоджують до кімнатної температури. Суміш фільтрують через целіт і концентрують. Виділену коричневу тверду речовину розтирають з діетиловим ефіром і фільтрують. Виявлено, що воно є досить чистим, і його використовують на наступній стадії без очищення. Вихід: 40Омг (5890); (М--Н) 203.
Стадія З: 4-нітробензил-6-Кацетилокси)(імідазої|2,1-51(11,3)бензотіазол-7-іл)уметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло/|3.2.
О)гепт-2-ен-2-карбоксилат 7-Формілімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол (26Омг, 1,3мМмоль) і розчин 4-нітробензилового ефіру Се (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (500мг, 1,14ммоль) в безводному о
ТГФ (20мл) послідовно додають до розчину безводного комплексу МоВго:О(Еб» (390мг, 1,5ммоль) в безводному ацетонітрилі (ЯІбмл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 С однією порцією додають ЕБМ (2,Омл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -2092С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл), доданим однією порцією. с
Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15 годину при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом «- і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо5О),) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. і.
Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок для хроматографування вводять в колонку з силікагелем, о потім колонку елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 75Омг, - 9190; т.пл. 8222; МАН 630.
Стадія 5: (5К),(62)-6-(імідазо|2,1-р|бензотіазол-7-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонова кислота « 4-Нітробензил-6-Кацетилокси)(імідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-7-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої З т0 3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (900мг, 1,4ммоль) розчиняють в ТГФ (20мл) і ацетонітрилі (2Омл) і 0,5М с фосфатному буфері (рнНб,5, 20мл) і гідрують над Ра/с (1095) при тиску 40фунт/кв. дюйм (275,8кПа) протягом 6 "з годин. Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають О0,їн МаонН для доведення рН до 8,5. Фільтрат концентрують і водний шар промивають етилацетатом. Водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі і 35 2С, -1 но одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою хроматографією з оберненою фазою на смолі НР21.
Спочатку колонку елююють деіонізованою водою (2л) і потім сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять (ог) продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску і кімнатній температурі. Жовту тверду речовину сю промивають ацетоном, фільтрують і сушать. Вихід: 180мг, 3690; жовті кристали; т.пл. 235922; (МАН-Ма) 378. аю "ІН ЯМР (ДМСО-д) 5 6,3 (с, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,1-8,5 (м, ЗН), 8,7 (с, 1Н).
Приклад 17 з Одержання (5К),(62)-7-оксо-6-(11,3)гіазоло|З3,2-а|бензімідазол-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонов ої кислоти
Стадія 1: Одержання бензо|4,5|імідазо|2,1-5)гіазол-2-карбальдегіду
До розчину, що перемішується, 2-меркатобензімідазолу (5,0г, 33,3ммоль) і К.о.СО»з (4,59г, 33,З3ммоль) в (Ф, безводному ДМФА (100мл) додають броммалоновий альдегід (4,99г, 33,3) і суміш нагрівають до 8год. при 8020. ко У кінці реакційну суміш концентрують досуха, додають крижану воду і нейтралізують 1н НСІ. Продукт екстрагують хлороформом і промивають водою і сушать над безводним Моа5О). Продукт фільтрують і концентрують. 60 Залишок розчиняють в суміші ДМФА/оцтова кислота (1:11) (10Омл) і нагрівають при 1209 протягом бгод.
Реакційну суміш концентрують і екстрагують хлороформом; ретельно промивають водою і сушать над безводним Ма5О,. Суміш фільтрують і концентрують. Освічену тверду речовину розтирають з діетиловим ефіром і фільтрують. Вихід: 4,2г (62965); (МАН) 203.
Стадія 2: 65 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)((1,3)гіазоло|3,2-а|Сензімідазол-2-іл)уметил1-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикл 9І3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат
Бензо|4,5іімідазо|2,1-б|гіазол-2-карбальдегід (404мг, 2ммоль) і розчин нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (772мМг, 2ммоль) в безводному
ТГФ (20мл) послідовно додають до розчину безводного комплексу МоВго:О(ЕО» (1,65г, надлишок) в безводному ацетонітрилі (ЯІбмл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 С однією порцією додають ЕБМ (2,Омл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 092 і перемішують протягом 15 годину при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином 70. солі. Органічний шар сушать (МозО,) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом.
Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок для хроматографування вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 80Омг, 6390; т.пл. 7822; МАН 630.
Стадія З: (5К),(62)-7-оксо-6-(11,3)гіазоло|З3,2-а|бензімідазол-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонов а кислота 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)((1,3)гіазоло|3,2-а|бензімідазол-2-іл)метил/|-6-бром-7-окса-4-тіа-1-азабі циклоЇ3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (63Омг, 1,0ммоль) розчиняють в ТГФ (20мл) і ацетонітрилі (2Омл) і 0,5 фосфатному буфері (рНб,5, 20мл) і гідрують над Ра/С (1095) при тиску 40фунт/кв. дюйм (275,8кПа) протягом бгод. Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до Зб і додають 0,їн МаОН до досягнення рНВ,5. Фільтрат концентрують і водний шар промивають етилацетатом. Водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі і 3523, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою хроматографією з оберненою фазою на смолі НР21. Спочатку колонку СМ елююють деіонізованою водою (2л) і потім сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять продукт, ге) збирають і концентрують при зниженому тиску і кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном, фільтрують і сушать. Вихід: 190мг, 50905; жовті кристали; т.пл. 2402С (розкл.); (МАН Ма) 378.
ТН ЯМР (ДМСО-46) 5 6,3 (с, 1Н), 64 (с, 1), 6б,б (д, 2Н), 7,29-7,39 (м, 2Н), 7,69-7,73 (т, 1Н), 8,1-8,19 (м, 1Н), 8,84 (с, 1Н). см
Приклад 18 ч
Одержання (5), (62)-6-(7,8-дигідро-6Н-циклопента|З,4А|піразолої|5,1-51(1,3)тіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|З о -2.Ф|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (се)
Стадія 1: одержання 7,9-дигідро-БН-циклопента|З,А|піразоло!|5,1-51(1,3)тіазол-2-карбальдегіду
До розчину, що перемішується, 1,4,5,6-тетрагідроциклопента|с|піразол-З(Н)-тіону (одержаний методикою -
Т.Такезпіта, М. Озада, Е. ОКаре апа г. Міпевзпіта, У. Спет. ос. РегКіп. Тгапв. І, 1277-1279 (1975)) (5,3г, 37,85ммоль) і КСО» (10,4г, 75ммоль) додають броммалоновий альдегід (5,7г, 37,85) в безводному ДМФА (100мл) і суміш нагрівають до 8 годину при 809С. У кінці реакційну суміш концентрують досуха і додають « 20 охолоджену льодом воду і суміш нейтралізують 1н НСІ. Продукт екстрагують хлороформом і промивають водою і з с сушать над безводним М9505. Продукт фільтрують і концентрують. Залишок розчиняють в суміші ДМФА/оцтова кислота (1:11) (10О0мл) і нагрівають при 12092 протягом бгод. Реакційну суміш концентрують і екстрагують :з» хлороформом; промивають водою і сушать над безводним Мао»). Продукт фільтрують і концентрують. Продукт очищають колонковою хроматографією на 5іО», елююючи 75905 етилацетатом в гексані. Вихід 2,2г (3090); т.пл. 415 11220; (МАН) 193. -І Стадія 2: 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(7,8-дигідро-8Н-циклопентаї!З,4) піразоло!|5,1-51(1,3)тіазол-2-іл)уметил1-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат бо 7,9-Дигідро-6Н-циклопента!|3,4|піразолої5,1-51/1,3)гіазол-2-карбальдегід (576бмг, Зммоль) і розчин со 4-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,16г, Зммоль) в безводному ТГФ (20мл) послідовно додають до розчину безводного комплексу - МоаВго:О(ЕО» (1,65г, надлишок) в безводному ацетонітрилі (15мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі.
ГІ Після охолоджування до -202С однією порцією додають ЕБМ (2,О0мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл), доданим однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15 годину при 5Б 09С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим о гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (М950)) і фільтрують Через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок для іме) хроматографування вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:1).
Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії. 60 Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 1,5г, 8390; т.пл. 6992; МАН 620.
Стадія З: (5К),(62)-6-(7,8-дигідро-6Н-циклопента|З,4|піразолої|5,1-51(1,31-тіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої 3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонова кислота 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(7 ,8-дигідро-ВН-циклопента/|3,4|піразолої5,1-51(/1,3)гіазол-2-іл)метил/-6- 65 бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (1,2г, 1,9ммоль) розчиняють в ТГФ (ЗОмл) і ацетонітрилі (ЗОмл) і 0,5М фосфатному буфері (рНб,5, ЗОмл) і гідрують над Ра/С (1095) при тиску 40фунт/кв.
дюйм (275,8кПа) протягом бгод. Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають 0,1н Маон для доведення рН до 8,5. Фільтрат концентрують і водний шар промивають етилацетатом. Водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі і 352С, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою хроматографією з оберненою фазою на смолі НР21.
Спочатку колонку елююють деіонізованою водою (2л) і потім сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску і кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном, фільтрують і сушать. Вихід: 420мг, 3890; жовті кристали; т.пл. 19022 (розкл.); (МАН Ма) 368. "ІН ЯМР (ДМСО-дй) 5 2,38-2,42 (м, 2Н), 2,69-2,89 (м, 4Н), 6,57 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н).
Приклад 19
Одержання (5К),(62)-7-оксо-6-(5,6,7,8-тетрагідроімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігеп т-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: одержання етил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-карбоксилату
Суміш 2-хлорциклогексанону (13,2г, 1ООммоль) і тіосечовини (8,0г, 10їммоль) кип'ятять зі зворотним холодильником в суміші етанол:ТГФ (1:2) протягом 16бгод. Реакційну суміш охолоджує до кімнатної температури і освічена біла тверда речовина фільтрують (одержують 12,0г). Суміш розчиняють в безводному етанолі (100мл) і метоксиді натрію (3,3г, бЗммоль). До суміші додають етилбромпіруват (15,0г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годину. Потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 48 годину. У кінці реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують. Залишок екстрагують хлороформом і ретельно промивають водою. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 5090 етилацетат:гексан. Червона напівтверда речовина; вихід: 6,2г (3995); МАН 251.
Складний ефір відновлюють ГіІВН, і спирт, що утворився, окисляють активним МпоО 5». Одержаний альдегід с використовують на наступній стадії. о
Стадія З: одержання 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|2,1-51(11,3|бензотіазол-2-іл)уметилі|-6-бром-7-оксо- 4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилату 5,6,7,8-Тетрагідроімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-карбальдегід (412мг, 2,О0ммоль) і розчин с 4-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової КИСЛОТИ дн (770мМмг, 2ммоль) в безводному ТГФ (20мл) послідовно додають до розчину безводного комплексу
МоаВго:О(ЕО» (1,2г, З,Оммоль) в безводному ацетонітрилі (15мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. о
Після охолоджування до -202С однією порцією додають ЕБМ (2,О0мл). Реакційну посудину загортають у фольгу с для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл), доданим однією порцією. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 596 водним розчином в лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (М95О,) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок для проведення хроматографії вводять в колонку з силікагелем, потім колонку « елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 98Омг, 7790; З с Ман 634. "» Стадія А: " (5К),(62)-7-оксо-6-(5,6,7,8-тетрагідроімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігеп т-2-ен-2-карбонова кислота 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(5,6,7 8-тетрагідроімідазої|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-іл)метил)|-6-бром-7-о
Ше ксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (980мг, 1,55ммоль) розчиняють в ТГФ (20мл) і о ацетонітрилі (1Омл). Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рнНб,5, 28мл).
Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш енергійно перемішують о протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають їн Ммаон - 70 для доведення рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі при 359С, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою їз хроматографією з оберненою фазою на смолі НР21. Спочатку колонку елююють деіонізованою водою (2л) і потім сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску і кімнатній температурі. Жовта тверда речовина промивають ацетоном, фільтрують і сушать. Вихід: 120мг, 2090; жовті кристали; т.пл. 250 (розкл.); (МАН Ма) 382. (Ф) "ІН ЯМР (ДМСО- й) 5 1,9 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 3,2-3,4 (м, 4Н), 6,6 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8, 1 (с, 1Н). ко Приклад 20
Одержання во (5к)(62)-8-КО-метил-9Н-імідазо|1,2-а|Сензімідазол-2-іл)метилен|)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2- карбонової кислоти
Стадія 1: одержання 9-метил-9Н-імідазо|1,2-а|бензімідазол-2-карбальдегіду
До розчину, що перемішується, ГЇВН 5 (1,79г, 82ммоль) в ТГФ при 09Сб краплями додають етил-9-метил-9Н-імідазої|1,2-а|бензімідазол-2-карбоксилат (2,5г, 10,Зммоль). Реакційну суміш кип'ятять зі 65 Зворотним холодильником протягом 2год. і охолоджують до кімнатної температури. Суміш обережно гасять охолодженою льодом водою і підкисляють концентрованою НСІ до рН4і4. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 71 години і роблять основної К 2СО53. Залишок екстрагують сумішшю хлороформ:метанол (3:11) і сушать над безводним Моа5зО). Продукт фільтрують і концентрують. Вихід: 1,3г (6590). (МАН) 202. Залишок (1,3г, б, 4ммоль) окисляють МпО» (5,0г) в СНоСіІ» в умовах кип'ятіння зі зворотним / Холодильником. Після завершення окислення лекційну суміш фільтрують і концентрують. Очищають колонковою хроматографією на 5іО», елююючи сумішшю 1:1 етилацетаттексан. Коричнева тверда речовина. Вихід: ЗЗ3Омг (25906); (МАН) 200.
Стадія 2: одержання 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(9-метил-9Н-імідазо|1,2-а|бензімідазол-2-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-аза 7/0 біцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилату 9-Метил-9Н-імідазо|1,2-а|бензімідазол-2-карбальдегід (З3ЗОмг, 1,65ммоль) і розчин 4-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-. бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (77Омг, 2ммоль) в безводному
ТГФ (20мл) послідовно додають до розчину безводного- комплексу МоВго:О(ЕО» (1,2г, З. Оммоль) в безводному ацетонітрилі (ЯІбмл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 С однією 75 порцією додають ЕБМ (2,Омл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл), що додається однією порцією.
Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15 годину при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо5О),) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок для проведення хроматографії вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: ЗЗОмг, 31905; (МАН) 628.
Стадія З: одержання Ге (5К)62)-8-КО-метил-9Н-імідазо|1,2-а|бензімідазол-2-іл)уметилен11-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2- о карбонової кислоти 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(9-метил-9Н-імідазої|1,2-а|бензімідазол-2-іл)уметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1 -азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (1г, 1,бммоль) розчиняють в ТГФ (20мл) і ацетонітрилі (1Омл).
Свіжоактивований 7п пил (5,2г) швидко додають з 0,5М фосфатним буфером (рнб,5, 28мл). Реакційну посудину «М загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш енергійно перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають їн Маон для доведення рн - до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділлють. Водний шар концентрують у високому (зе) вакуумі при 352С, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою хроматографією з оберненою фазою со на смолі НР21. Спочатку колонку елююють деіонізованою водою (2л) і потім сумішшю 1095 ацетонітрил:вода.
Фракції, що містять продукт, збирають, концентрують при зниженому тиску і кімнатній температурі Жовту тверду ї- речовину промивають ацетоном, фільтрують і сушать. Вихід: 14Омг, 2390; жовті кристали; т.пл. 220 (розкл.); (МаАНяМа) 375.
ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 3,4 (с, ЗН), 6,54 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,21 (т, 1), 7,3 (т, 1Н), « 7,56 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,1 (с, 1Н). 50 Приклад 21 З с Одержання "» (5К,62)-7-оксо-6-(4Н-тієно|2',3:4,5гіопірано|2,3-б|Іпіридин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2 " -карбонової кислоти (натрієва сіль)
Стадія 1: 2,3-дигідро-4Н-тіопірано|2,3-8|піридин-4-он
Розчин 14г (61,бммоль) 3-(3-карбокси-2-піридилтіо)пропіонової кислоти (одержана, як описано в посиланні:
Ше У. Нейегосусіїс Спет., 37, 379 (2000)) і 15г (185ммоль, Зекв.) безводного ацетату натрію в 200мл. оцтового о ангідриду кип'ятять зі зворотним холодильником (1602) при перемішуванні в атмосфері Мо в безводних умовах протягом 2 годин. Суміш охолоджують, розбавляють З0Омл води, роблять, основним 3095 розчином гідроксиду
Мамі амонію до рНВ-О, екстрагують Зх200мл хлороформу. Об'єднану органічну частину промивають 2хбОмл - 70 бікарбонати натрію (насичений розчин), водою, сушать, упарюють, одержуючи 2,8г (2795) вказаної в заголовку "з сполуки, червонуватої твердої речовини, т.пл. 66-82, (МАН) --166,2.
Стадія 2: 4-хлор-2Н-тіопірано|(2,3-Б|тридин-3-карбальдегід
Розчин 6,бг (43ммоль, Текв.) оксихлориду фосфору в ЗОмл метиленхлориду краплями додають до 3,95г (4Зммоль, 1,25екв.) безводного диметилформаміду (02С, перемішування в атм. М», безводні умови) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру між 0-52С; реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі
Ф) протягом 2 годин, охолоджують до 09 і краплями протягом 20хв. додають розчин 8,9г (54ммоль, 1,25екв.) ка 2,3-дигідро-4Н-тіопірано|(2,3-б|піридин-4-ону в ЗОмл метиленхлориду. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливають на суміш 4:1 подрібнений лід:ацетат натрію, екстрагують 4 х150мл бо Мметиленхлориду, об'єднану органічну частину промивають водою, сушать, упарюють, одержуючи 7,76бг (68905) вказаної в заголовку сполуки, коричнюватий твердої речовини, т.пл. 56-82С, (МН) 212,6.
Стадія 3: ЕЄтил-4Н-тієно|2".3:4,5)гіопірано|2,3-В|Іпіридин-2-карбоксилат
До розчину 7,5г (Збммоль, Текв.) 4-хлор-2Н-тіопірано|(2,3-в|Іпіридин-3-карбальдегіду в 250мл метиленхлориду додають (при перемішуванні в атмосфері Мо, безводні умови) 4,7г (ЗОммоль, 1,Текв.) етилмеркаптоацетату і 65 7,2г (71ммоль, 2екв.) триетиламіну в ЗОмл метиленхлориду. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин, гасять 100мл води, органічну частину відділяють, водну частину екстрагують 4х150мл метиленхлориду, об'єднану органічну частину сушать, упарюють. Залишок очищають на колонці з силікагелем з використанням суміші 3:1 гексан"етилацетат, одержуючи 7,6бг (78905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтих кристалів, т.пл. 113-520, (МАН) -278,3.
Стадія 4: 4Н-тієно|2',3:4,5)гіопірано|2,3-б|піридин-2-ілметанол
До охолодженого розчину 7,5г (27ммоль) етил-4Н-тієно|2",374,5)гіопірано(2,3-б|піридин-2-карбоксилату в
ЗООмл безводного тетрагідрофурану (02С, атм. Мо, безводні умови) краплями додають бОмл (бОммоль, 2 екв.) 1М холодного розчину літійалюмінійгідриду в тетрагідрофурані і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі до зникнення початкової речовини (моніторинг проводять ТШХ/МС). Реакційну суміш охолоджують 70 до 02С, гасять водним їн розчином мурашиної кислоти до нейтрального значення рН-8 і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, фільтрують, фільтрат екстрагують 4х200мл метиленхлориді, об'єднані органічні шари сушать, упарюють, одержуючи б,0г (94905) необхідної сполуки, жовті кристали, т.пл. 112-496, (МН) -236 4.
Стадія 5: 4Н-тієноГ2",3:4,5)гіопірано(2,3-б|Іпіридин-2-карбальдегід
До розчину З,0г (12,8ммоль) 4Н-тієно|2,37:4,5|)гіопірано|(2,3-8|Іпіридин-2-ілметанолу в 200мл хлороформу додають 9,0г (8ВОммоль, 7екв.) активованого оксиду марганцю(ІМ) і реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні в атмосфері Мо протягом 12 годин. Суміш фільтрують через цілинну подушку, фільтрат упарюють і залишок очищають на колонці з силікагелем, одержуючи 2,5г (86905) вказаної в заголовку сполуки, жовті кристали, т.пл. 93-59С, (МАН) -234 4. й
Стадія 6: 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(4Н-тієно|2",3:4,5)гіопірано(2,3-В|піридин-2-іл)уметил1-6-бром-7-оксо-4-тіа- 1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбоксилат
У герметизовану, суху, промиту Мо колбу, додають О,бг (2,57ммоль, Текв.) 4Н-тієно|2,374,5Ігіопірано|(2,3-в|Іпіридин-2-карбальдегіду, безводний ТГФ (1бмл), безводний АСМ (15мл), см 0,520г (2,вммоль, 1,Текв.) безводного МоВг» і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом (о)
ЗОхв. До реакційної суміші додають 2,5мл (14ммоль, 5,4екв.) безводного триетиламіну, ТОмл безводного ТГФ, реакційну суміш охолоджують (до -202С) і додають 0,95г (2,5ммоль, Текв.) бромпенаму. Реакційну суміш перемішують (при -202С) протягом 6 годин. При такій же температурі додають Змл (Зммоль, 1,15екв.) оцтового сч зо ангідриду, реакційну суміш перемішують протягом 15хв. і витримують при 02С протягом 12год., упарюють досуха, залишок екстрагують 5хвОмл етилацетату. Органічний розчинник випаровують і залишок очищають на колонці з (7 силікагелем (розчинник гексан'етилацетат, 4:1), одержуючи 0,880г (5295) вказаної в заголовку сполуки, «95 жовтуваті кристали, т.пл. 141-32С, (МАН) -661,6.
Стадія 7. со (5К,62)-7-оксо-6-(4Н-тієно|2',3:4,5)гіопірано|(2,3-б|піридин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2 ї- -карбонова кислота (натрієва сіль)
Розчин О,вг (1,21ммоль, Текв.) 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(4Н-тієно(2",3:4,5)гіопірано|2,3-В|піридин-2-іл)метил/)-6-бром-7-оксо-4-тіа- « 1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбоксилату в 40мл ТГФ і 40мл розчини фосфатного буфера (рнН-б6,36) гідрують при 4Офунт/кв. дюйм (275,8кКПа) протягом З годин у присутності каталізатора, О0,4г 1095 паладії на вугіллі. - с Реакційну суміш фільтрують через подушку целіту, рН фільтрату доводять до 8,0, фільтрат концентрують у а вакуумі, залишок очищають на колонці з оберненою фазою (амберліт) з використанням як розчинника суміші "» 5956-1096 АСМ/вода, одержуючи 0,103г (2190) вказаної в заголовку сполуки, червонуваті кристали, т.пл. 362490, (МАН) -409,5.
ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 4,12 (с, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н); 7,34 (с, 1Н), 7,41 (з 1Н), 7,76 (т, 1Н), 8,28 (д, 1Н). (ее) Приклад 22
Одержання натрієвої солі о (5К,62)-6-(5-метил-7,8-дигідро-6Н-циклопентаїЦе)(1,2,4триазолої|5,1-а|піримідин-2-іл)уметилен|-7-оксо-4-тіа-1-а -к 70 забіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: Одержання (8-метил-6б,7-дигідро-5Н-циклопента|Ца)/1,2,4|-триазоло|1,5-а|піримідин-2-іл)уметанолу о У круглодонну колбу завантажують 3,78 грами 2-ацетилциклопентанону, 3,52 грами (5-аміно-1Н-(1,2,триазол-3З-іл)уметанолу і 5Омл метоксіетанолу. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Потім охолоджують до 239 і концентрують до бмл. Потім додають 5Омл діетилового ефіру, 59 осад фільтрують і сушать у вакуумі, одержуючи 2,0г грами продукту. Дану сполуку використовують
ГФ) безпосередньо на наступній стадії. МС: 205,2 (М.Н). г) "Н ЯМР (ДМСО-адв) 5 5,55 (т, 1Н, ОН, 9-6,2Гц), 4,63 (д, 2Н, 9-6,2Гц), 3,28 (м, 2Н), 3,02 (т, 2Н, СН», 9-6,8Гу), 2,51 (с, ЗН, СНУ), 2,27 (м, 2Н, СН»). во Стадія 2: одержання 8-метил-б,7-дигідро-5Н-циклопента|Ц41(1,2,4І-триазолої|1,5-а|Іпіримідин-2-карбальдегіду
У круглодонну колбу завантажують 0,17мл ДМСО і їмл дихлорметану. Суміш охолоджують до температури від (-50)---60)2С. Потім в колбу вводять відразу всю суміш 0,їмл оксалілхлориду і 2мл дихлорметану. Суміш перемішують при такій же температурі протягом ще 5 хвилин. Потім протягом 2 хвилин додають 0,174 грами (8-метил-б,7-дигідро-5Н-циклопента|Ц91(1,2,Атриазолої|1,5-а|піримідин-2-іл)уметанолу в 2мл дихлорметану. Суміш 65 перемішують при температурі від (-50)---60)2С протягом п'ятнадцяти хвилин і потім додають 0,7мл триетиламіну.
Через п'ять хвилин реакційне середовище нагрівають до 232С і додають суміш 20мл води і 200мл дихлорметану.
Органічний шар сушать над сульфатом магнію. Органічний шар відділяють від осушувального агента фільтруванням і фільтрат концентрують, одержуючи 0,153 грами продукту (8995). МС: 203,1 (М'-Н).
Т"Н ЯМР (СОСІ») 5 10,24 (с, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,67 (с, ЗН, СНУ), 2,44 (м, 2Н, СНУ).
Стадія З: одержання 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(5-метил-7,8-дигідро-6Н-циклопента|Це)(1,2,)тгриазолої|5,1-а|піримідин-2-іл)ме тиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилату 8-Метил-6,7-дигідро-5Н-циклопентаЦ(е)(1,2,триазоло!|1,5-а|Іпіримідин-2-карбальдегід (153мг, 0,75ммоль) і розчин 4-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти 70. (З85мг, ТІммоль) в безводному ТГФ (20мл) додають послідовно до розчину безводного комплексу МоВго:О(ЕО» (1/2, З,0ммоль) в безводному ацетонітрилі (1бмл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -202С однією порцією додають ЕБМ (2,О0мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл), доданим однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15 годину при 75 0оС. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (М950)) і фільтрують Через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок для проведення хроматографії вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:71). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 200мг, 42905; (М--Н) 631.
Стадія А: одержання (5К,62)-6-(5-метил-7,8-дигідро-6Н-циклопентаїЦе)(1,2,4триазоло|1,5-а|піримідин-2-іл)метилен|-7-оксо-4-тіа-1-а забіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(5-метил-7,8-дигідро-6Н-циклопента|Це1-(1,2,А)гриазолої|1,5-а|Іпіримідин-2- с |луметилі-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбоксилат (200мг, 0,3їммоль) розчиняють в ТГФ г) (20мл) і ацетонітрилі (2О0мл) і 0,5М фосфатному буфері (рНб,5, 2Омл) і гідрують над Ра/С (1095) (200мг) при тиску 40фунт/кв. дюйм (275,8кПа). У кінці реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають 0,їн Маон для доведення рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар промивають етилацетатом. Водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі і 352С, одержуючи жовтий осад. Продукт с очищають колонковою хроматографією з оберненою фазою на смолі НР21. Спочатку колонку елююють че деіїонізованою водою (2л) і потім сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску і кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном, о фільтрують і сушать. Вихід: 15мг, 1390; жовті кристали; т.пл. 25092 (розкл.); (МАН-Ма) 378. о з "ІН ЯМР (ДМСО-д) 5 6,80 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 3,24 (м, 2Н), 2,96 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,25 (м, 2Н). М
Приклад 23
Одержання натрієвої солі (5К,62)-6-Ц7-(етоксикарбоніл)-6,7,8,9-тетрагідропіридоїЗ,4-е|(/1,2,гриазоло|1,5-а|піримідин-2-іл|метилен)-7- оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти « 20 Стадія 1: Одержання етилового ефіру - с 2-гідроксиметил-8,9-дигідро-6|Н-1,3,4,7,90-пентаазациклопента(|а|нафталін-7-карбонової кислоти
У круглодонну колбу завантажують 8,56 грами етилового ефіру 4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти, з 10,З3мл диметилацеталю диметилформаміду і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником при 902 протягом 2 годин. Потім виливають в 75мл води і екстрагують 2х250мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари промивають
Збмл насиченого розчину солі і сушать над сульфатом магнію. Осушувальний агент виділяють фільтруванням і -і фільтрат концентрують, одержуючи 28 грамів етилового ефіру
З-диметиламінометилен-4-оксопіперидин-і-карбонової кислоти. Цю речовину (12,8 грами) потім завантажують в бо круглодонну колбу разом з 3,42 грами (5-аміно-1Н-(1,2,4)гриазол-3-іл)метанолу і 100мл 2-метоксіетанолу. Суміш
Ге) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Потім охолоджують до 23 С і концентрують до 5мл. шу 20 Потім додають 50мл етилового простого ефіру, осад відфільтровують і сушать у вакуумі, одержуючи 1,5 грами продукту. МС: 278,1 (М.Н).
Ко) "ІН ЯМР (СОС): 5 8,60 (с, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н, СН»), 4,22 (кв, 2Н, У-4,8Гц), 3,75 (т, 2Н, СН», 9У-4Гу), 3,51 (т, 2Н, У-4ГЦ), 1,32 (м, ЗН, СН», У-4,8Гц).
Стадія 2: Одержання етилового ефіру 2-форміл-8,9-дигідро-6Н-1,3,4,7,9р-пентаазациклопента(а|нафталін-7-карбонової кислоти о Етиловий ефір 2-гідроксиметил-8,9-дигідро-6Н-1,3,4,7,90-пентаазациклопента(а|нафталін-7-карбонової кислоти (831мг, Зммоль) перетворюють в етиловий ефір іме) 2-форміл-8,9-дигідро-6Н-1,3,4,7,906-пентаазациклопента(а|нафталін-7-карбонову кислоту (вихід бООмг, 8995) за методикою, вказаною у прикладі 22 (стадія 2). МС: 276,1 (М.--Н). 6о ТН ЯМР (СОСІЗв): 5 10,24 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,23 (кв, 2Н, СН», 9У-7,2Гц), 4,13 (т, 2Н, СН»,
У-7,2Гу), 3,39 (т, 2Н, СН», У9-5,7Гц), 1,34 (т, ЗН,.СНз, 9-7,2Гц).
Стадія З: етил-2-Кацетилокси)(5К)-6-бром-2-((4-нітробензил)окси)|-карбоніл)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен- б-іл)метил)-8,9-дигідропіридоїЗ,4-е|(/1,2,Чтриазоло|1,5-а|піримідин-7(6Н)-карбоксилат бо Етиловий ефір 2-форміл-8,9-дигідро-6Н-1,3,4,7,90-пентаазациклопента(а|нафталін-7-карбонової кислоти
(55Омг, 2мМмоль) і розчин нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (77Омг, 2ммоль) в безводному
ТГФ (20мл) додають послідовно до розчину безводного комплексу МоВго:О(ЕО» (1,2г, З,О0ммоль) в безводному ацетонітрилі (ЯІбмл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 С однією порцією додають ЕБМ (2,Омл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -2092С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл), доданим однією порцією.
Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15год. при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином 70. солі. Органічний шар сушать (МозО,) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом.
Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок для проведення хроматографії завантажують на колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетаттексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 220мг, 1590; (М--Н) 703.
Стадія А: Одержання (5К,62)-6-Ц7-(етоксикарбоніл)-6,7,8,9-тетрагідропіридоїЗ,4-е|(/1,2,гриазоло|1,5-а|піримідин-2-ілуметилені-7- оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Етил-2-Кацетилокси)((5К)-6-бром-2-((4-нітробензил)окси|карбоніл)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2- ен-6-іл)уметил/)-8,9-дигідропіридоїЇЗ,4-е)(1,2,4|-триазоло|1,5-а|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (22Омг, О,28мМмоль) розчиняють в ТГФ (20мл) і ацетонітрилі (2О0мл) і фосфатному буфері (рнНб,5, 20мл) і гідрують над Ра/сС (1095) (200мг) при тиску 40фунт/кв. дюйм (275,8кПа). У кінці реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 329С і додають О,їн Маон для доведення рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють.
Водний шар концентрують у високому вакуумі і 359, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою хроматографією з оберненою фазою на смолі НР21. Спочатку колонку елююють деіонізованою водою (2л)і СМ потім сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому о тиску і кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном, фільтрують і сушать. Вихід: 15мг, 290; жовті кристали; т.пл. 225020 (розкл.); (МАН Ма) 449. "ІН ЯМР (ДМСО-дв) 5 8,61 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,74 (м, 2Н, СН»), 4,13 (кв, 2Н, 3-5,4Гу), 3,84 (с, 2Н, СН»), 1,22 (т, ЗН, СНз, 9-5,7Гц). сч
Приклад 24 ч
Одержання натрієвої солі (5К,62)-6-(89'-дигідро-6 Н-спіро|1,3-діоксалан-2,7-11,2,А)гриазоло|1,5-а)хіназолін|-2'-ілметилен)-7-оксо-4 о -тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти ее
Стадія 1: одержання 2-гідроксиметил-8,9-дигідро-6Н-|(1,2,4)триазолої|1,5-а)хіназолін-7-етиленкеталю
У круглодонну колбу завантажують 15,б6г моноетиленкеталю 1,4-циклогександіону, 11,р9г диметил ацеталю - диметилформаміду і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником при 90 С протягом двох годин. Потім виливають в 7бмл води і екстрагують 2х250мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари промивають 5Омл насиченого розчину солі і сушать над сульфатом магнію. Осушувальний агент відділяють фільтруванням і « 20 фільтрат концентрують, одержуючи 28 грамів З-диметиламінометилен-4-оксоциклогексану. Неочищений продукт з завантажують в круглодонну колбу разом з 11,9 грами (5-аміно-1Н-(1,2,гриазол-З-іл)уметанолу і 100мл с 2-метоксіетанолу. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Потім охолоджують до 23 С :з» і концентрують до бмл. Потім додають 5Омл діетилового ефіру, осад відфільтровують і сушать у вакуумі, одержуючи 2,0 грами (вихід 895) продукту. МС: 263 (М'-Н).
ТН ЯМР (СОС): 5 8,51 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н, СН»), 4,08 (с, 2Н, ОСНоСН»О), 3,42 (т, 2Н, СН, У-5,1Гц), 3,07 -І (с, 2Н, СН»), 2,15 (т, ЗН, СНз, 9У-5,1Гц).
Стадія 2: одержання 7-етиленкеталю 6,7,8,9-тетрагідро|1.2,А)гриазоло|1,5-а)хіназолін-2-карбальдегіду бо У круглодонну колбу завантажують 5мл ДМСО і 5мл дихлорметану. Суміш охолоджують до температури від
Ге) (-50)-(-60)2С. Потім в колбу вводять відразу всю суміш їмл оксалілхлориду і мл дихлорметану. Суміш шу 20 перемішують при такій же температурі протягом ще 5 хвилин. Потім протягом 2 хвилин додають 2-гідройсиметил-8,9-дигідро-6Н-|1,2,4)триазоло|1,5-а)хіназолін-7-етиленкеталь (1,31г, ммоль) в 20мМл
ІЗ дихлорметану. Суміш перемішують при температурі від (-50)-(-6005С протягом п'ятнадцяти хвилин і потім додають 0,7мл триетиламіну. Через п'ять хвилин реакційну суміш нагрівають до 232С і додають суміш 20мл води і 200мл дихлорметану. Органічний шар сушать над сульфатом магнію. Органічний шар відділяють від осушувального агента фільтруванням і фільтрат концентрують, одержуючи 91Омг продукту (70965). МС: 261 о (МН).
ТН ЯМР (СОСІ»): 5 10,26 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 4,08 (с, 4Н, ОСНЬСН.О), 3,49 (т, 2Н, 9-6, 9Гц), 3,11 (с, 2Н), о 2,18 (т, ЗН, СНУ, 9У-6,9Гц), 2,44 (м, 2Н, СН»).
Стадія З: одержання 60 д-нітробензил-(5К)-6-((ацетилокси)(8',9'-дигідро-6'Н-спіро|1,3-а|діоксалан-2,7-(1,2,4)триазоло|1,5-а)хіназолі нІ-2-іл)уметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилату 7-Етиленкеталь 6,7,8,9-тетрагідро|1,2,)гтриазоло|1,5-а)хіназолін-2-карбальдегіду (78Омг, Зммоль) і розчин нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,15г,
Зммоль) в безводному ТГФ (20мл) додають послідовно до розчину безводного комплексу МоВго:О(ЕО» (1/2г, бо З. Оммоль) в безводному ацетонітрилі (15мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -202С однією порцією додають ЕБМ (2,0мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15 годину при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо5О,) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок для проведення хроматографії вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат':гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії. 70 Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: ЗО0Омг, 1590; (М--Н) 688,8.
Стадія А: Одержання (БК,62)-6-(8,9-дигідро-6'Н-стро|1,3-діоксалан-2,7-11,2,)гриазоло|1,5-а)хіназолін|-2'-ілметилен)-7-оксо-4-т іа-1-аеабіцикло!|3.2.01-гепт-2-ен-2-карбонової кислоти 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(8,9'-дигідро-6'Н-спіро|1,3-діоксалан-2,1"-(1,2,А)гриазоло|1,5-а)хіназо 15. лін|-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (З0Омг, 0,4Зммоль) розчиняють в
ТГФ (20мл) і ацетонітрилі (2Омл) і фосфатному буфері (рНб,5, 20мл) і гідрують над Ра/С (1095) (200мг) при тиску 40фунт/кв. дюйм (275,8кПа). У кінці реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають 0,їн Ммаон для доведення рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі і 359С, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою Ххроматографією з оберненою фазою на смолі НР21. Спочатку колонку елююють деіонізованою водою (2л) і потім сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску і кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном, фільтрують і сушать. Вихід: 15мг, 990; жовті кристали; т.пл. 225020 (розкл.); (МАН Ма) 435,9. "ІН ЯМР (ДМСО-д»): 5 8,50 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,05 (с, 4Н, ОСНоСНООС), 3,28 (м, с 29 2Н), 3,07 (с, 2Н), 2,13 (т, ЗН, СН, 9-4,8Гц). о
Приклад 25
Одержання натрієвої солі (5К,62)-6-К5-метил-6,7,8,9-тетрагідро|1,2,4|-триазоло|1,5-а)хіназолін-2-іл)уметилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло
ІЗ.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти с
Стадія 1: Одержання (5-метил-6,7,8,9-тетрагідро|1,2,)гриазоло|1,5-а)хіназолін-2-іл)уметанолу --
У круглодонну колбу завантажують 42 грами 2-ацетилциклогексанону, 3,52 грами (5-аміно-1Н-11,2,триазол-3-іл)уметанолу і 5Омл 2-метоксіетанолу. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником о протягом 18 годин. Потім охолоджують до 232С і концентрують до 5мл. Потім додають 50мл діетилового ефіруі с осад фільтрують і сушать у вакуумі, одержуючи 3,32 грами продукту. Вихід 4995. Цю сполуку використовують безпосередньо на наступній стадії. МС: 219,2 (М'-Н). - "ІН ЯМР (ДМСО) 5 5,49 (т, 1Н, ОН, 9-6Гу), 4,61 (д, 2Н, 9-6Гц), 3,24 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,52 (с, 2Н), 1,84 (м, 4Н).
Стадія 2: Одержання 5-метил-6,7,8,9-тетрагідро|1.2,4|Ітриазоло|1,5-а)хіназолін-2-карбальдегіду « 20 У круглодонну колбу завантажують Тїмл ДМСО і 5мл дихлорметану. Суміш охолоджують до температури від 7 с (-50)-(-60)2С. Потім в колбу вводять відразу всю суміш імл оксалілхлориду і бмл дихлорметану. Суміш . перемішують при такій же температурі протягом ще 5 хвилин. Потім протягом 2 хвилин додають 0,218 грами и?» (5-метил-6,7,8,9-тетрагідро|1,2, А|Ітриазолої|1,5-а)хіназолін-2-іл)уметанолу в 2мМл дихлорметану. Суміш перемішують при температурі від (-50)---60)2С протягом п'ятнадцяти хвилин і потім додають 0,7мл триетиламіну.
Через п'ять хвилин реакційне середовище нагрівають до 232 і додають суміш 20мл води і 200мл дихлорметану. -І Органічний шар сушать над сульфатом магнію. Органічний шар відділяють від осушувального агента фільтруванням і фільтрат концентрують, одержуючи 0,216 грами продукту (9995). МС: 217,1 (М.'-Н). со "ІН ЯМР (СОСІ») 5 10,20 (с, 1Н), 3,23 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,63 (с, ЗН, СН»), 2,00 (м, 4Н). (95) Стадія З: одержання шу 90 4-нітробензил-(5К)-6-(ацетилокси)(5-метил-6,7,8,9-тетрагідро/1,2,4|гриазоло|1,5-а)хіназолін-2-ілуметил/|-6-бро м-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилату
Із 5-Метил-6,7,8,9-тетрагідро|1,2,А)гриазоло|1,5-а)хіназолін-2-карбальдегід (432мг, 2мМмоль) і розчин нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло(|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (77Омг, 2ммоль) в безводному ТГФ (20мл) додають послідовно до розчину безводного комплексу МоВго:О(ЕО» (1,2г,
З. Оммоль) в безводному ацетонітрилі (1бмл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після о охолоджування до -202С однією порцією додають ЕБМ (2,0мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом де (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15 годину при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом бо натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо5О,) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок для проведення хроматографії вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат':гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії.
Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: бООмг, 4790; (М--Н) 644,7. бо Стадія А: Одержання
(5К,62)-6-К5-метил-6,7,8,9-тетрагідро|1,2,4|-триазоло|1,5-а)хіназолін-2-іл)уметилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло
ІЗ.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(5-метил-6,7,8,9-тетрагідро|1,2,4|-триазоло|1,5-а)хіназолін-2-іл)метилі|- б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (б00мг, 0,9З3ммоль) розчиняють в ТГФ (2Омл) і ацетонітрилі (2Омл) і фосфатному буфері (рнНб,5, 20мл) і гідрують над Ра/с (1095) (200мг) при тиску 40фунт/кв. дюйм (275,в8кПа). У кінці реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають 0,їн Маон для доведення рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі і 352, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою хроматографією з оберненою фазою на 70 смолі НР21. Спочатку колонку елююють деіїонізованою водою (2л) і потім сумішшю 10905 ацетонітрил:вода.
Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску і кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном, фільтрують і сушать. Вихід: З7мг, 1190; жовті кристали; т.пл. 25090 (розкл.); (МАН-Ма) 392. "ІН ЯМР (ДМСО-д) 5 6,90 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н) 2,98 (м, 2Н), 2,77 (м, 2Н), 2,55 (м, ЗН), 1,78 (м,4Н).
Приклад 26
Одержання натрієвої солі (БК,62)-6-((5- метокси-7,8-дигідро-6Н-циклопента|(е)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-2-іл)уметилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт -2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: одержання 4-метокси-6,7-дигідро-5Н-циклопентапіримідин-2-іламіну
ІЗМ: Козз, І.0.; босдтанп, І..; ВакКег, В.К. У). Ат. Спет. ос. 1959, 81, 3108). 5,3 грами 4-хлор-6,7-дигідро-ХН-циклопентапіримідин-2-іламіну розчиняють в 20Омл ксилолу і ЗбОмл абсолютного метанолу. Потім додають 5,4 грами метоксиду натрію і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин. Потім у вакуумі видаляють розчинник і до залишку додають 100мл води. Суміш фільтрують і осад на фільтрі промивають водою (5Омл). Тверду речовину далі витримують у вакуумі для сушіння протягом с декількох годин. Необхідний продукт важить 4,8 грами (вихід 9890). Т.пл. 133,8-134,922; МС: 166,20 (М.Н). Ге)
Стадія 2: одержання етилового ефіру 5-метокси-7,8-дигідро-6Н-3,4,8Б-триаза-ас-індацен-2-карбонової кислоти 4,8 грами (29ммоль) 4-епокси-6,7-дигідро-57Н-циклопентапіримідин-2-іламін розчиняють в 100мл безводного
ТГФ. Потім за п'ять хвилин краплями додають бромпіруват (544мл). Суміш перемішують при 23 «С протягом с однієї години. Потім фільтрують і промивають ефіром, одержуючи 8,7 грами твердої речовини. тверду речовину -с де потім розчиняють в 5Омл етанолу і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом двох годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розподіляють між З5бОмл хлороформу і 200мл насиченого бікарбонату і. натрію. Органічний шар відділяють і сушать над сульфатом магнію. Осушувальний агент відділяють Ге) фільтруванням і фільтрат концентрують, одержуючи 5,3 грами продукту (вихід 70905). Т.пл.: 105-10620. (М.Н) 262. 3о Стадія 3: одержання 5-метокси-7,8-дигідро-Б6Н-3,4,8р-триаза-ас-індацен-2-карбальдегіду в 5,2 грами (19,ммоль) етилового ефіру 5-метокси-7,8-дигідро-6Н-3,4,8р-триаза-ас-індацен-2-карбонової кислоти розчиняють в 40мл дихлорметану і потім охолоджують до -7820. Потім протягом п'яти хвилин додають
РІВАЇ (1М, ЗОмл, 1,5екв.). Реакційне середовище потім гасять 2мл етанолу і розподіляють між ЗБ5Омл « дю дихлорметану і 100мл їн гідроксиду натрію. Водний шар промивають ще 150мл хлороформу, об'єднаний -о органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи відповідний спирт. Спирт с потім розчиняють в 150мл дихлорметану і потім додають 10 грамів діоксиду магнію. Суміш перемішують при :з» 232С протягом двох годин. Реакційну суміш потім фільтрують через подушку целіту і концентрують, одержуючи 1,1 грами (6895) необхідного альдегіду. Т.пл. 235,2-236,32С; МС: 218,1 (М.Н).
Стадія 4: Одержання 4-нітробензилового ефіру -І 6-(ацетокси(5-метокси-7,8-дигідро-6Н-3,4,8р-триаза-ас-індацен-2-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 «ОІгепт-2-ен-2-карбонової кислоти со Розчин /5-метокси-7,8-дигідро-6Н-3,4,8Б-триаза-ас-індацен-2-карбальдегіду (ббОмг, Зммоль) в ЗОмл со ацетонітрилу додають до 1,03 грами комплексу бромід магнікксефір. Суміш перемішують при 232С протягом 5р півгодини. Потім за хвилину вводять розчин 4-нітробензилового ефіру - б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,155 грама, ТЧекв.) і реакційну суміш з потім охолоджують до -202С. Потім вводять триетиламін (0,7мл, екв.) і реакційну суміш перемішують протягом п'яти годин при -2020. Потім вводять оцтову ангідрид (0,377мл, екв.) і реакційну суміш витримують при нулі градусів протягом 18 годин. Реакційне середовище потім розбавляють 400мл етилацетату і промивають 100мл 58в 59ую лимонної кислоти, 100мл насиченого бікарбонату натрію і 100мл насиченого розчину солі. Органічний шар потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Флеш-хроматографія з використанням 2090
ІФ) етилацетату в гексані дає 1,8 грами продукту (вихід 9396); Т.пл.: 118,7-119,190; МС: 645,9 (М'-Н). іме) Стадія 5: одержання 6-(5-метокси-7 ,8-дигідро-6Н-3,4,8р-триаза-ас-індацен-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-2-ен-2- 60 карбонової кислоти 4-Нітробензиловий ефір 6-(ацетокси(5-метокси-7,8-дигідро-6Н-3,4,8р-триаза-ас-індацен-2-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 «бІгепт-2-ен-2-карбонової кислоти (96ббмг, 1,4ммоль) суспендують в 20мл ТГФ і 20мл водного фосфатного буфера з рНнб,5. Суміш потім піддають гідруванню при тиску 45фунт/кв. дюйм (310,3кПа) протягом двох годин. 65 Суміш потім фільтрують через подушку целіту і концентрують у вакуумі для видалення більшої частини ТГФ.
Розчин потім охолоджують до нуля градусів і роблять основним (рНв) за допомогою Ін гідроксиду натрію. Потім очищають ВЕРХ з оберненою фазою з використанням 1 літра води і подальшим використанням суміші 59552590 ацетонітрилу і води. Воду потім видаляють концентруванням у вакуумі і одержують 100мг продукти.
Т.пл. 2250960, "ЯН яЯМР: (З0О0МГЦц, 050) 5 10,12 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 6,19 (с, ЗН), 5,36 (м, 2Н), 5,05 (м, 2Н), 4,43 (м, 2Н); МС: 371,2 (МАН).
Приклад 27
Одержання натрієвої солі (5К,65)-6-(15-(2-(бензилокси)етокси|-7,8-дигідро-6Н-циклопента|Це)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-2-іл|метилен)-7-оксо- 70 4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: одержання 4-бензилоксіетокси-6,7-дигідро-5Н-циклопентапіримідин-2-іламіну
ІЗМ: Коз8ТІ..0.; босатанп, І..; Вакег, В.К. 93. Ат. Спет. 5о5. 1959, 81, 3108).
До суспензії, що перемішується, Ман (6095, 552мг) в ТГФ при кімнатній температурі повільно додають 2-бензилоксіетанол (3,38Гг, 2Оммоль). Після завершення додавання 3,28г (19,4 ммоль) 4-хлор-6,7-дигідро-ХН-циклопентапіримідин-2-іламін розчиняють в 200мл ТГФ, додають до суспензії і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин. Потім розчинник видаляють у вакуумі і до залишку додають 100мл води. Продукт екстрагують хлороформом; промивають водою і сушать над безводним Мо5О,.
Після сушіння продукт фільтрують і концентрують. Низькоплавка тверда речовина. Вихід: 4,2 грама (7396); (М'-Н) 286,1.
Стадія 2: одержання етилового ефіру 5-бензилоксіетокси-7,8-дигідро-6Н-3,4,8р-триаза-ас-індацен-2-карбонової кислоти 6,0 грамів (21ммоль) 4-бензилоксіетокси-6б,7-дигідро-5Н-циклопентапіримідин-2-іламіну розчиняють в 100мл сухого ТГФ. Потім за п'ять хвилин краплями додають бромпіруват (мл). Суміш перемішують при 2302 протягом однієї години. Потім фільтрують і промивають ефіром, одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину потім СМ розчиняють в 5Омл етанолу і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом двох годин. Реакційну суміш о охолоджують до кімнатної температури і розподіляють між З5бОмл хлороформу і 200мл насиченого бікарбонату натрію. Органічний шар відділяють і сушать над сульфатом магнію. Органічний шар фільтрують для відділення осушувального агента і концентрують, одержуючи 5,36 грами продукту (вихід 6790). (МАН) 282,1.
Стадія 3: Одержання 5-бензилоксіетокси-7 8-дигідро-6Н-3,4,8р-триаза-ас-індацен-2-карбальдегіду с 3,81 грами (1Оммоль) етилового ефіру -- 5-бензилоксіетокси-7,8-дигідро-6Н-3,4,8Б-триаза-ас-індацен-2-карбонової кислоти розчиняють в 40мл дихлорметану і потім охолоджують до -782С. Потім за п'ять хвилин додають СІВАЇ (1М, ЗОмл, 1,5екв.). со
Реакційне середовище потім гасять 2мл етанолу і розподіляють між З5Омл дихлорметану і 100мл Мн гідроксиду со натрію. Водний шар промивають ще 150мл хлороформу, об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом
Зо магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи відповідний спирт. Спирт потім розчиняють в 15Омл ї- дихлорметану і потім додають 10 грамів діоксиду магнію. Суміш перемішують при 232С протягом 2 годин.
Реакційну суміш потім фільтрують через подушку целіту і концентрують, одержуючи 2,25 грами (67905) необхідного альдегіду. МС: 338 (МАН). «
Стадія 4: Одержання 4-нітробензилового ефіру 6-(ацетокси(5-(2-(бензилокси)метокси-7,8-дигідро-6Н-3,4 8р-триаза-ас-індацен-2-іл)уметиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1 не) с -азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти "» Розчин 5-бензилоксіетокси-7,8-дигідро-6Н-3,4,8Б-триаза-ас-індацен-2-карбальдегіду (676бмг, 2ммоль) в ЗОмл " ацетонітрилу додають 1,03 грами ефірного комплексу броміду магнію. Суміш перемішують при 232С протягом півгодини. Потім за хвилину вводять розчин 4-нітробензилового ефіру б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (77Омг, 2ммоль) в ЗОмл сухого Т/Ф і реакційну суміш потім охолоджують до -202С. Потім вводять триетиламін (0,7мл, екв.) і реакційну суміш (ее) перемішують протягом п'яти годин при -202С. Потім вводять оцтову ангідрид (0,377мл, екв.) і реакційну суміш сю витримують при нулі градусів протягом 18 годин. Реакційне середовище потім розбавляють 400мл етилацетату і промивають 100мл 595 лимонної кислоти, 100мл насиченого бікарбонату натрію і 100мл насиченого розчину солі. - Органічний шар потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Флеш-хроматографія з
КЗ використанням 2095 етилацетату в гексані дає 1,05 грами продукту (вихід 6890); МС: 765,8 (М'-Н).
Стадія 5: одержання (5К,62)-6-(15-(2-(бензилокси)етокси)-7 ,8-дигідро-6Н-циклопентаг(е)імідазо|1,2-а|Іпіримідин-2-іл|Іметилен)-7-оксо- 4-тіа-1-азабіцикло-І3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти й й й 4-Нітробензиловий ефір
ГФ) 6-(ацетокси(5-2-(бензилокси)метокси-7 8-дигідро-Б6Н-3,4 8р-триаза-ас-індацен-2-іл)метиліІ-6-бром-7-оксо-4-тіа-1- з азабіциклої|3.2.01-гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (96бмг, 1,2ммоль) суспендують в 20мл ТГФ і 20мл водного фосфатного буфера з рНб,5. Суміш потім піддають гідрування при тиску водню 45 фунт/кв. дюйм (310,3кПа) во протягом двох годин. Суміш потім фільтрують через подушку целіту і концентрують у вакуумі для видалення більшої частини ТГФ. Розчин потім охолоджують до нуля градусів і роблять основної (рН8) Ін гідроксидом натрію. Розчин потім очищають ВЕРХ з оберненою фазою з використанням 1 літра води і подальшим використанням суміші 5905-2595 ацетонітрилу і води. Воду потам видаляють концентруванням у вакуумі м одержують 10Омг продукти. Т.пл. 225020. 65 "ІН ЯМР (ДМСО): 5 7,66 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,08 (м, 5Н), 6,87 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 4,29 (м, 2Н,
СН,), 3,65 (м, 2Н, СН»), 2,73 (м, 2Н, СН»), 2,46 (м, 2Н, СН»), 2,02 (м, 2Н, СН»). МС: 491,1 (М'нН).
Приклад 28
Одержання натрієвої солі (5К,62)-6-(2,3-дигідро|1,3гіазоло|З3,2-а|бензімідазол-б-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2 -карбонової кислоти
Стадія 1: одержання (2,3-дигідробензо|4,5іімідазо|2,1-5|гіазол-7-іл)уметанолу
У круглодонну колбу додають 2,83 грами метилового ефіру 2-тіоксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти, 2,55 грами диброметану і 5бмл ДМФА і Б5Омл етанолу. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Потім концентрують досуха на 7/0 роторному випарнику. Тверду речовину потім розчиняють в 100мл ТГФ ї 20мл 1 ПАН, (в ТГФ) потім вводять в розчин за п'ять хвилин. Реакційне середовище перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години.
Потім додають етанол ("1О0мл) з подальшим додаванням 50мл 2н НС. Водний шар роблять основним (рН14) 1ОН гідроксидом натрію. Водний шар екстрагують 2х500мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію. Органічні шари фільтрують для відділення осушувального агента і концентрують, одержуючи 75...2,04 грами (6095) продукту. МС: 207,0 (М'-Н).
ІН ЯМР (ДМСО) 5 7,34 (м, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н, ОН), 4,53 (м, 2Н, СН»), 4,34 (м, 2Н, СН»), 4,00 (м, 2Н, СН»).
Стадія 2: одержання 23-дигідробензо|4,5|імідазо|2,1-5)гіазол-7-карбальдегіду
До заздалегідь охолодженої суміші (-50)--6009С 1,/мл МДСО і бмл дихлорметану вводять розчин 1мл оксалілхлориду в 20мл дихлорметану за п'ять хвилин. Суміш перемішують протягом ще п'яти хвилин при такій же температурі Потім за 2 хвилини вводять 1,9 грами (2,3-дигідробензо|4,5|імідазо|2,1-5)гіазол-7-іл) метанолу в суміші 20мл дихлорметану і 20мл ТГФ. Суміш перемішують при температурі від (-50)--609С протягом 15 хвилин. Потім вводять відразу всі 7мл триетиламіну, через ще 5 хвилин охолоджуючу баню видаляють і дають можливість реакційній суміші самій нагрітись до кімнатної температури. Потім додають воду СМ (100мл) і реакційне середовище екстрагують 2х200мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над о сульфатом магнію. Фільтрування для відділення осушувального агента і концентрування дають 1,2 грами продукту (6490). МС: 205,0 (М'-Н). "ІН ЯМР (СОСІ») 5 9,98 (м, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 3,99 (м, 2Н, СН»).
Стадія З: Одержання 4-нітробензилового ефіру сч 6-(ацетокси(2,3-дигідробензо|4,5іімідазо|2,1-5|гіазол-б-іл)уметил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.ОІгепт- - 2-ен-2-карбонової кислоти
До розчину 2,3-дигідробензо|4,5|імідазо|2,1-5)тіазол-7-карбальдегіду (б10мг, 2ммоль) в ЗОмл ацетонітрилу о додають 1,03 грами комплексу бромід магнію:ефір. Суміш перемішують при 232С протягом півгодини. Потім за с хвилину вводять розчин 4-нітробензилового ефіру 6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (77Омг, 2ммоль) і реакційну суміш потім охолоджують до -202С. Потім вводять триетиламін (0,7мл, ге екв.) і реакційну суміш перемішують протягом п'яти годин при -202С. Потім вводять оцтову ангідрид (0,377мл, екв.) і реакційну суміш витримують при нулі градусі протягом 18 годин. Реакційне середовище потім розбавляють 400О0мл етилацетату і промивають 100мл 595 лимонної кислоти, 100мл насиченого бікарбонату натрію і 100мл « 0 насиченого розчину солі. Органічний шар потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. у с Флеш-хроматографія на колонці з використанням 2095 етилацетату в гексані дає б9Омг продукту (вихід 5495);
Ме: 630,8 (МНН). ; Р. Стадія А: одержання (5К,62)-6-(2,3-дигідро|1,3гіазоло|З3,2-а|бензімідазол-б-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2 -карбонової кислоти -І 4-Нітробензиловий ефір 6-(ацетокси(2,3-дигідробензо|4,5іімідазо|2,1-5|гіазол-б-іл)уметил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.ОІгепт- бо 2-ен-2-карбонової кислоти (6б90мг, 1,їммоль) суспендують в 20мл ТГФ і 20мл водного фосфатного буфера з с рНб,5. Суміш потім піддають гідруванню при тиску водню 45фунт/кв. дюйм (310,3кПа) протягом двох годин. 20 Суміш потім фільтрують через подушку целіту і концентрують у вакуумі для видалення більшої частини ТГФ. - Розчин потім охолоджують до нуля градусів і роблять основним (рН8) з використанням Ін гідроксиду натрію. кз Розчин, потім очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з використанням 1 літра води і подальшим використанням суміші 59032590 ацетонітрилу і води. Воду потім видаляють концентруванням у вакуумі і одержують З2мг продукту (вихід 3965). Т.пл.: »2502С; "Н ЯМР (020): 5 7,08 (м, 6Н), 7,36 (с, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,90 (ушир, 1Н); МС: 358,3 (М.Н).
Приклад 29
Ф, Одержання натрієвої солі ко (5К,62)-6-(3,4-дигідро-2Н-(1,3)гіазиної|З3,2-а|бензімідазол-7-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2- ен-2-карбонової кислоти во Стадія 1: одержання (3,4-дигідро-2Н-1-тіа-4а2,9-діазафлуорен-б-іл)метанолу
У круглодонну колбу додають 4,06 грами метилового ефіру 2-тіоксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти, 4,04 грами 1,3-дибромпропану і Хомл ДМФА і 5Омл етанолу. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Потім концентрують досуха на роторному випарнику. Тверду речовину потім розчиняють в 10О0мл ТГФ і 20мл ГіА!ІН у (в ТГФ) потім вводять в 65 розчин за п'ять хвилин. Реакційне середовище перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години.
Потім додають етанол ("1О0мл) з подальшим додаванням 50мл 2н НС. Водний шар роблять основним (рН14)
1ОН гідроксидом натрію. Водний шар екстрагують 2х500мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію. Органічні шари фільтрують для відділення осушувального агента і концентрують, одержуючи
З грами (6890) продукту. "ІН ЯМР (ДМСО) 5 7,91 (м, ЗН), 4,13 (м, 2Н), 3,93 (с, 1Н), 3,23 (м, 2Н, СН»), 2,48 (м, 2Н, СН»). МС: 221,0 (М.Н).
Стадія 2: Одержання 3,4-дигідро-2Н-1-тіа-4а,9-діазафлуорен-б-карбальдегіду
У круглодонну колбу завантажують 1,1 грами (3,4-дигідро-2Н-1-тіа-4а,9-діазафлуорен-б-іл)метанолу, 6 грамів діоксиду марганцю і 250мл хлороформу. Суміш перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі і потім фільтрують через подушку целіту. Це дає 0,67 грами продукту (6195). МС: 219,0 (МАН). "Н 70 ЯМР (СОСІ»): 5 10,04 (с, 1Н), 7,67 (м, ЗН), 4,25 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н).
Стадія З: одержання 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(3,4-дигідро-2Н-|(1,3)гіазино|3,2-а|бензімідазол-7-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4- тіа-1-азабіцикло-І3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилату
Розчин 3,4-дигідро-2Н-1-тіа-4а,9-діазафлуорен-б-карбальдегіду (6ббОмг, Зммоль) в ЗОмл ацетонітрилу 75 додають до 1,03 грами ефірного комплексу броміду магнію. Суміш перемішують при 232С протягом півгодини.
Потім за хвилину вводять розчин 4-нітробензилового ефіру б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,15г, Зммоль) і реакційну суміш потім охолоджують до -202С. Потім вводять триетиламін (0,7мл, екв.) і реакційну суміш перемішують протягом п'яти годин при -202С. Потім вводять оцтову ангідрид (0,377мл, екв.) і реакційну суміш витримують при нулі градусі протягом 18 годин. Реакційне середовище потім розбавляють 400мл етилацетату і промивають 100мл 590 лимонної кислоти, 100мл насиченого бікарбонату натрію і 100мл насиченого розчину солі. Органічний шар потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Флеш-хроматографія на колонці з використанням 2095 етилацетату в гексані дає б9Омг продукту (вихід 3690); МС: 644,9 (МАН).
Стадія А: Одержання сч (5К,627)-6-(3,4-дигідро-2Н-(1,3)гіазиної|З3,2-а|-бензімідазол-7-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2 Ге) -ен-2-карбонової кислоти 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(3,4-дигідро-2Н-/1,3)гіазино|3,2-а|бензімідазол-7-іл)метил/|-6-бром-7-окс о-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (700мг, 1,1ммоль) суспендують в 20мл ТГФ і 20мл водного фосфатного буфера з рНб,5. Суміш потім піддають гідруванню при тиску водню 45фунт/кв. дюйм (310,3кПа) см протягом двох годин. Суміш потім фільтрують через подушку целіту і концентрують у вакуумі для видалення -- більшої частини ТГФ. Розчин потім охолоджують до нуля градусів і роблять основним (рнН8в) з використанням їн гідроксиду натрію. Розчин потім очищають ВЕРХ з оберненою фазою з використанням 1 літра води і подальшим о використанням суміші 59032590 ацетонітрилу і води. Воду потім видаляють концентруванням у вакуумі і г о одержують 75мг продукту (вихід 1895). Т.пл.: »2502С. "Н ЯМР (050): 5 7,08 (м, 6Н), 3,70 (м, 2Н), 4,05 (м, М 2Н), 3,13 (м., 2Н), 2,22 (м, 2Н); МС: 372,1 (М.Н).
Приклад 30
Одержання натрієвої солі (5К,62)-7-оксо-6-(11,3)тіазоло|З3,2-а|бензімідазол-б-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбонової « 70 Кислоти ш-в с Стадія 1: одержання метилового ефіру бензо|4,5|імідазо|2,1-5)гіазол-б-карбонової кислоти
У круглодонну колбу завантажують 3,3 грами метилового ефіру :з» 2-тіоксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти, 4,5мл альфа-бромідетилацеталю, 5Омл ДМФА.
Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Потім виливають в 1095 бікарбонат натрію (100мл) і екстрагують 2х100мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію. Шари -І фільтрують для відділення осушувального агента, концентрують досуха, флеш-хроматографують на колонці з використанням 10-3095 розчину етилацетат/гексан, одержуючи 1,16 грами (3295) неочищеного продукту. МО: со 233,1 (МАН). "Н ЯМР (ДМСО) 8 7,78 (м, 5Н), 2,04 (с, ЗН, СНа). со Стадія 2: одержання бензо|4,5|імідазої|2,1-5Ігіазол-б6-карбальдегіду цу 5 У круглодонну колбу завантажують 1,16 грами (3,4-дигідро-2Н-1-тіа-4а,9-діазафлуорен-6-іл)метанолу, 25 грамів діоксиду марганцю і 250мл хлороформу. Суміш перемішують протягом однієї години при кімнатній що) температурі і потім фільтрують через подушку целіту. Це дає 0,42 грами продукту (42965). МС: 203,0 (МАН). "Н
ЯМР (СОСІ»): 6 10,10 (сс, 1Н), 8,24 (сс, 1Н), 7,85 (м, ЗН), 6,96 (м, 1Н).
Стадія З: одержання 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(11,3)гіазоло|З3,2-а|бензімідазол-б-ілуметилі|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикл о 9І3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилату
Розчин бензо|4,5|імідазої(2,1-5)гіазол-б6-карбальдегіду (404мг, 2ммоль) в ЗОмл ацетонітрилу додають до 1,03 їмо) грами ефірного комплексу броміду магнію. Суміш перемішують при 232С протягом півгодини. Потім за хвилину вводять розчин 4-нітробензилового ефіру б-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти 60 (77Омг, 2ммоль) і реакційну суміш потім охолоджують до -202С. Потім вводять триетиламін (0,7мл, екв.) і реакційну суміш перемішують протягом п'яти годин при -202С. Потім вводять оцтовий ангідрид (0,377мл, екв.) і реакційну суміш витримують при нулі градусів протягом 18 годин. Реакційне середовище потім розбавляють 400О0мл етилацетату і промивають 100мл 595 лимонної кислоти, 100мл насиченого бікарбонату натрію і 100мл насиченого розчину солі. Органічний шар потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. бо Колонкова флеш-хроматографія з використанням 2095 етилацетату в гексані дає 63Омг продукту (вихід 5096);
МС: 631,9 (М.Н).
Стадія 4: Одержання (5К,62)-7-оксо-6-(1,3|гіазолої|З,2-а|бензімідазол-б-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло
ІЗ.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)((1,3)гіазоло|3,2-а|бензімідазол-б-іл)метил/|-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабі циклої|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (б3Омг, їммоль) суспендують в 20мл ТГФ і 20мл водного фосфатного буфера з рНнб,5. Суміш потім піддають гідруванню при тиску водню 45фунт/кв. дюйм (310,3кПа) протягом двох годин. Суміш потім фільтрують через подушку целіту і концентрують у вакуумі для видалення більшої частини
ТГФ. Розчин потім охолоджують до нуля градусів і роблять основним (рН8) з використанням Ін гідроксиду 7/0 Натрію. Розчин потім очищають ВЕРХ з оберненою фазою з використанням 1 літра води і подальшим використанням суміші 59032590 ацетонітрилу і води. Воду потім видаляють концентруванням у вакуумі і одержують ЗЗмг продукту (вихід 895). Т.пл.: »2502С; "Н ЯМР (050): 5 6,89 (м, 8Н), 5,22 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 4,81 (с, 2Н). МС: 378,1 (МАН іМа).
Пример 31
Одержання натрієвої солі (5К,627)-6-(7,8-дигідро-5Н-пірано|4,3-4|піразолої|5,1-51(11,3)оксазоло-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 «ОІгепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: Одержання етил-5-|(4-оксотетрагідро-2Н-піран-З-іл)окси|-1Н-піразол-3-карбоксилату
До суспензії що перемішується, етил-5-гідрокси-1Н-піразол-З-карбоксилату (7,0г, 45ммоль) і 24,9г карбонату натрію в 500мл ацетонітрилу додають 8,0г З-бромтетрагідропіран-4-ону і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 год. Реакційній суміші дають можливість охолодитись до кімнатної температури, потім фільтрують і тверду речовину промивають ацетонітрилом. Фільтрат концентрують до одержання олії.
Залишок розчиняють в етилацетаті і екстрагують водою.
Органічну фазу сушать над Мо5О, і випарюють досуха. 9,Ог (7895) необхідного продукту одержують у СУ вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 121-12322(МН)255. о
Стадія 2: Одержання етил-7,8-дигідро-5Н-піраної|4,3-4|піразолої|5,1-51(1,3|-оксазол-2-карбоксилату
Суміш етил-5-((4-оксотетрагідро-2Н-піран-З3-іл)окси|-1Н-піразол-3-карбоксилату (254мг, ммоль) і метансульфонової кислоти (192 мг) в 7мл оцтової кислоти і толуолу (5Омл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18год. з використанням пастки Діна-Старка для видалення води. Реакційній суміші Ге дають можливість охолодитись до кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрують. Фільтрат концентрують - до одержання олії. Залишок розчиняють у розчині водного бікарбонату в етилацетаті. Органічний шар промивають водою і сушать над Ма5О,). Після видалення етилацетату залишок очищують хроматографією на Ге) силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат/гексан, одержуючи 12Омг (5195) необхідного продукту у вигляді білої со твердої речовини. Т.пл. 116-11820. МС з електророзпиленням: т/2 237,0 (МАН). 3 Стадія З: Одержання 7,8-дигідро-5Н-пірано|4,3-4|піразолої5,1-5111,3)оксазол-2-ілметанолу в.
До розчину, що перемішується, 1,8-дигідро-5Н-пірано|4,3-4|Іпіразоло|5,1-511,3|оксазол-2-карбоксилату (1,5г, б,Зммоль) в 1Т0О0мл ТГФ додають 1,05г борогідриду літію і 1,54г метанолу. Розчин нагрівають при 402 протягом 2,5 години. Реакційну суміш гасять Тн НС, рН встановлюють 1,3 і суміш перемішують при кімнатній « температурі протягом 1 години. рН реакційної суміші доводять до 8 при допомозі К 2СО3. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать над М950,), концентрують до одержання олії і піддають в) с колонковій хроматографії, одержуючи 0,74г необхідного продукту (6090). (М--Н) 196. "» Стадія 4: одержання 7,8-дигідро-5Н-пірано|4,3-4|піразолої|5,1-8111,3)оксазол-2-карбальдегіду " До розчину, що перемішується, 7,8-дигідро-5Н-пірано|4,3-а|піразоло|5,1-81(11,3)оксазол-2-ілметанолу (1,Ог, 5,1ммоль) в ббмл СНСІз додають 8г МпО». Суспензію кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 години в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрують через подушку целіту. Фільтрат концентрують, одержуючи жовту - олію. Продукт очищають хроматографією. Одержують 0,79г необхідного продукту (80965); (МАН) 193. о Стадія 5: одержання 4-нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(7,8-дигідро-5Н-пірано|4,З|Іпіразоло!|5,1-51(1,3)оксазол-2-іл)метил/|-6-бром-7- і оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилату -оУу 70 7,8-Дигідро-5Н-піраної|4,3-а|піразолої|5,1-51(1,3)оксазол-2-карбальдегід (бООмг, З, Тммоль) і розчин 4-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти ще (1,54г, 4,бммоль) в безводному ТГФ (20мл) послідовно додають до розчину безводного комплексу
МоаВго:О(ЕО» (2,21г, 8,5ммоль) в безводному ацетонітрилі (15мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі.
Після охолоджування до -202С однією порцією додають ЕБМ (2,О0мл). Реакційну посудину загортають у фольгу 22 для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом
ГФ) (1,04мл) однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15 годину при 02С. Суміш т розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо5О,) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок для проведення 60 хроматографії завантажують на колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:1).
Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії.
Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 1,35г, 70905; (М--Н) 619.
Стадія 6: Одержання натрієвої солі (5К,62)-6-(7,8-дигідро-5Н-пірано|4,3-4|піразолої|5,1-5111,3)оксазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло!|3.2. бо О)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти і натрієвої солі
(5К,бЕ)-6-(7,8-дигідро-5Н-пірано|4,3-а1піразолої|5,1-5111,3)оксазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло!|3.2.
О)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(7 ,8-дигідро-5Н-піраної|4, З|піразолої|5,1-51(11,3)оксазол-2-іл)метиліІ-6-бро м-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (1,2г, 1,0ммоль) розчиняють в ТГФ (20мл), ацетонітрилі (1Омл) і 0,5 фосфатному буфері (рнНб,5, 28мл) і гідрують над 1095 Ра/С при тиску 40фунт/кв. дюйм (275,6кПа). Через 4 години реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають 01М Маон для доведення рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі і 3523, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою хроматографією з оберненою 70 фазою на смолі НР21. Спочатку колонку елююють деіїонізованою кодою (2/л) і потім сумішшю 10905 ацетонітрилквода. Фракції, що містять продукту збирають і концентрують при зниженому тиску і кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном і фільтрують. У цій реакції утворяться як Е, так і 2-ізомер, їх розділяють препаративною ВЕРХ.
Натрієва сіль 75. (5К,62)-6-(7,8-дигідро-5Н-пірано|4,3-4|піразолої|5,1-5111,3|-оксазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2 «б)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти: вихід 87мг, (25905); жовта тверда речовина; (М-А-Н-Ма) 368,2.
Н ЯМР (050): 7,04 (1Н, с), 7,01 (1Н, с), 6,45 (1Н, с), 6,09 (1Н, с), 4,76 (2Н, м), 4,12 (2Н,м), 2,96 (2Н,м).
Натрієва сіль (5К,бЕ)-6-(7, 8-дигідро-5Н-піраної|4,3-4|піразолої|5,1-51(11,3)оксазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло!|3.2. Фусепт-2-ен-2-карбонової кислоти: вихід 75мг (21965); жовта тверда речовина; (МАН Ма) 368,2.
Н ЯМР (050): 7,08 (1Н, с), 6,81 (1Н, с), 6,71 (1Н, с), 6,40 (1Н, с), 4,68 (2Н, м), 4,03 (2Н, м), 2,87 (2Н, м).
Приклад 32
Одержання натрієвої солі (5К,62)-7-оксо-6-(5,6,7,8-тетрагідропіразолої5,1-5)(1,3|бензоксазол-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.О0)гепт Га б -2-ен-2-карбонової кислоти
Стадія 1: одержання етил-5-((2-оксоциклогексил)окси|-1Н-піразол-3-карбоксилату і)
До суспензії що перемішується, етил-5-гідрокси-1Н-піразол-З-карбоксилату (6,25г, 4Оммоль) і 22,1г карбонату калію в 500мл ацетонітрилу додають 6,35г 2-хлорциклогексанону і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційній суміші дають можливість охолодитись до кімнатної температури, сі потім фільтрують, тверду речовину промивають ацетонітрилом. Фільтрат концентрують до одержання олії.
Залишок розчиняють в етилацетаті і екстрагують водою. Органічну фазу сушать над Мо50О,4 і упарюють досуха. --
Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 1:1 етилацетатгексан. «9
Одержують 4,92г (49965) необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 122-12490; (М.Н) 253.
Стадія 2: одержання етил-5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-51(1,3|бензоксазол-2-карбоксилату со
Суміш етил-5-Коксоциклогексил)окси|-1Н-піразол-З-карбоксилату (127,бмг, О,бммоль) і метансульфонової /-|Їч« кислоти (95мг) в 5мл оцтової кислоти і толуолу (50мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 годин з використанням пастки Діна-Старка для видалення води. Реакційній суміші дають можливість охолодитись до кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрують. Фільтрат концентрують до одержання олії. Залишок « розчиняють в етилацетаті і водному розчині бікарбонату. Органічний шар промивають водою і сушать над Мо50О,. Після видалення етилацетату залишок очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 1:1 - с етилацетат/гексан, одержуючи 69,7мг (5995) необхідних сполуки у вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 55-5790; и МС з електророзпиленням: т/2 235,0 (МАН). є» Стадія 3: одержання 5,6,7,8-тетрагідропіразоло!|5,1-51(1,3|бензоксазол-2-ілметанолу
До розчину, що перемішується, етил-5,6,7,8-тетрагідропіразолої5,1-81/11,3|бензоксазол-2-карбоксилату (3,84г, 16б,4ммоль) в Т0О0мл ТГФ додають 3,05г борогідриду літію і Змл метанолу. Розчин нагрівають при 402С - протягом 2,5 години. Реакційну суміш гасять їн НСІ і рН доводять до 1,3 і перемішують при кімнатній о температурі протягом 1 години. рН реакційної суміші доводять до 8 К 25СО3. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать над Мо95О), концентрують до одержання олії і хроматографують на о колонці, одержуючи 2,62г необхідного продукту (8390). Т.пл. 82-842С; (МАН) 193. -оУу 70 Стадія 4: Одержання 5,6,7 8-тетрагідропіразоло!|5,1-51(11,3|бензоксазол-2-карбальдегіду
До розчину, що перемішується, 5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5,1-5)(/1,3|бензоксазол-2-ілметанолу (2,30Гг, о) 11,97ммоль) в ббмл СНСІз додають 10г МпО». Суспензію кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 години в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрують Через подушку целіту, фільтрат концентрують, одержуючи жовту тверду речовину. Продукт очищають хроматографією. Одержують 1,95г продукти (85,596); 29 (МН) 191.
ГФ! Стадія 5: 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(5,6,7 8-тетрагідропіразоло|5,1-51(/1,3бензоксазол-2-іл)уметил-6-бром-7-оксо-4 о -тіа-1-азабіцикло|3.2.О)гепт-2-ен-2-карбоксилат 5,6,7,8-Тетрагідропіразояо|5,1-51(1,3|бензоксазол-2-карбальдегід (589мг, З, Тммоль) і розчин 60 А-нітробензилового ефіру (5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти (1,54г, 4,бммоль) в розчині безводного ТГФ (20мл) послідовно додають до розчину безводного
МоаВго:О(ЕО» (2,21г, 8,5ммоль) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -20 С однією порцією додають ЕБМ (2,0мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла.
Реакційну суміш перемішують протягом 2год. при -20 9 і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл), що бо додається однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15 годину при 02С. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (Мо5О,) і фільтрують через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок для проведення хроматографії вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат':гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереомерів використовують на наступній стадії.
Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 792мг, 4290; т.пл. 160-16222; (МАН) 618.
Стадія 6: одержання натрієвої солі (5К,62)-7-оксо-6-(5,6,7,8-тетрагідропіразолої5,1-5)(1,3|бензоксазол-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3,2.0)гепт 70. -2-ен-2-карбонової кислоти 4-Нітробензил-(5К)-6-Кацетилокси)(5,6,7 8-тетрагідропіразолої|5,1-81(11,3)бензоксазол-2-іл)метил-б6-бром-7-о ксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат (318мг, О,5ммоль) розчиняють в ТГФ (20мл), ацетонітрилі (ТОмл) і 0,5 фосфатному буфері (рнб,5, 28мл) і гідрують над 1095 Ра/С при тиску 40фунт/кв. дюйм (275,8кПа).
Через 4 години реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32 і додають 0,1М Маон для доведення рН до 75 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі і при 352С, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою хроматографією з оберненою фазою на смолі
НР21. Спочатку колонку елююють деїіонізованою водою (2л) і потім сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску і кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном і фільтрують. Вихід: 150мг (7690); жовта тверда речовина; (М--Н-Ма) 365,2.
Н ЯМР (050): 5 6,92 (1Н, с), 6,91 (1Н, с), 6,32 (1Н, с), 5,85 (1Н, с), 2,59 (АН, м), 1,80 (4Н м).
Приклад 33
Одержання натрієвої солі (5К,62)-6-Ц6-(етоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5",1":2,3)(/1,3оксазолої|5,4-с|Іпіридин-2-іл|Іметилен)- 7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти Ге
Стадія 1: одержання етил-3-(|З-етоксикарбоніл)-1Н-піразол-5-іл|окси)-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (5)
До суспензії, що перемішується, етил-5-гідрокси-1Н-піразол-З-карбоксилату (19,5г, 127ммоль) і 50,0г карбонату калію в 500мл ацетонітрилу додають етиловий ефір 3-бром-4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти (37,45г, 149ммоль) і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційній суміші дають можливість охолодитись до кімнатної температури, потім фільтрують, тверду речовину промивають С ацетонітрилом. Фільтрат концентрують до одержання олії. Залишок розчиняють в етилацетаті і екстрагують - водою. Органічну фазу сушать над МаозО, і упарюють досуха. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 1:1 етилацетат:гексан. Одержують 8,5г (1995) необхідного продукту у вигляді (зе) жовтої олії. (МАН) 326. со
Стадія 2: одержання діетил-7 8-дигідропіразоло|5',1"2,31(11,3)оксазолої|5,4-с|Іпіридин-2,6(5Н)-дикарбоксилату
Суміш етил-3-13-(етоксикарбоніл)-1Н-тразол-5-іл|окси)-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (325мг, ммоль) і ї- метансульфонової кислоти (95мг) в суміші бмл оцтової кислоти і толуолу (БОмл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 годин з використанням пастки Старка для видалення води. Реакційній суміші дають можливість охолодитись до кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрують. Фільтрат концентрують до « одержання олії. Залишок розчиняють в етилацетаті і водному розчині бікарбонату. Органічний шар промивають водою і сушать над Ма95О,). Після видалення етилацетату залишок очищають хроматографією на силікагелі, - с елююючи сумішшю 1:1 етилацетат/гексан, одержуючи 175мг (5790) необхідного продукту у вигляді жовтої олії. и МС з електророзпиленням: т/2 308,0 (МАН). "» Стадія З: одержання етил-2-(гідроксиметил)-7,8-дигідропіразоло|5',1"2,31-11,3оксазолої|5,4-с|Іпіридин-6(5Н)-карбоксилату
До розчину, що перемішується, -і діетил-7 8-дигідропіразоло|5',1":2,31-11,3)оксазолої|5,4-с|Іпіридин-2,6(5Н)-дикарбоксилату / (З07мг, ммоль) в со 40мл ТГФ додають ЗО5мг борогідриду літію і їмл метанолу. Розчин нагрівають при 409 протягом 2,5 години.
Реакційну суміш гасять Ін НОЇ, рН доводять до 1,3 і перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. о РН реакційної суміші доводять до 8 за допомогою К 2СО53. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом. --кУ 20 Органічний шар сушать над Мо5О;, концентрують до одержання олії і хроматографують на колонці, одержуючи 172мг необхідного продукту (6590); (МАН) 266.
Ко) Стадія А: одержання етил-2-форміл-7 8-дигідропіразоло|5',1":2,31(1,31-оксазолої|5,4-с|Іпіридин-6(5Н)карбоксилату
До розчину, що перемішується, етил-2-(гідроксиметил)-7,8-дигідропіразолої|5,1":2,3111,3)оксазолої|5,4-з|Іпіридин-6(5Н)-карбоксилату (1,76г,
Ге! б,бммоль) в ббмл СНСІЗ додають 10г МпО». Суспензію кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 години в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрують Через подушку целіту, фільтрат концентрують, де одержуючи жовту тверду речовину. Продукт очищають хроматографією. Одержують 1,43г продукту (82965); т.пл. 97-99225(М.Н) 264. 60 Стадія 5: одержання етил-2-Кацетилокси)(5К)-6-бром-2-7-((4-нітробензил)окси|карбоніл)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|)гепт-2-ен- б-іл)метил)-7,8-дигідропіразолої|5",1":2,3)(11,3|оксазолої|5,4-с|Іпіридин-6(5Н)-карбоксилату
Етил-2-форміл-7,8-дигідропіразолої|5,1":2,3111,3)оксазолої|5,4-с|Іпіридин-6(5Н)-карбоксилат (79Омг, Зммоль) і розчин 4-нітробензилового ефіру /(5К,65)-6-бром-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової бо кислоти (1,54г, 4,6бммоль) в безводному ТГФ (20мл) послідовно додають до розчину безводного МоВго:О(ЕО» (2,21г, 8,5ммоль) в безводному ацетонітрилі (ЯІбмл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі. Після охолоджування до -202С однією порцією додають ЕБМ (2,0мл). Реакційну посудину загортають у фольгу для захисту від світла. Реакційну суміш перемішують протягом-2 год. при -202С і обробляють оцтовим ангідридом (1,04мл), доданим однією порцією. Реакційну суміш нагрівають до 02С і перемішують протягом 15 годину при 0оС. Суміш розбавляють етилацетатом і промивають 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим гідрокарбонатом натрію і насиченим розчином солі. Органічний шар сушать (М950)) і фільтрують Через подушку целіту. Подушку промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок для проведення хроматографії вводять в колонку з силікагелем, потім колонку елююють сумішшю етилацетат:гексан (1:1). Зібрані фракції концентрують при зниженому тиску і суміш діастереоізомерів використовують на наступній 70 стадії. Світло-жовта аморфна тверда речовина; вихід: 1,67г, 8190; (МАН) 690.
Стадія 6: одержання натрієвої солі (5К,62)-6-Ц6-(етоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіразолої|5",1":2,3)(11,3|оксазолої|5,4-с|Ітридин-2-іл|метилен)-7 -оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти
Етил-2-Кацетилокси)(5К)-6-бром-22-Ц(4-нітробензил)окси|карбоніл)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-2 75 -ен-6-ілуметил)-7,8-дигідропіразоло|5',1":2,31-1,3)оксазолої|5,4-с|Іпіридин-6(5Н)-карбоксилат (828МмгГ, 0О,бммоль) розчиняють в ТГФ (2Омл), ацетонітрилі (1Омл) і 0,5 фосфатному буфері (рнНб,5, 28мл) і гідрують над 10956 Ра/С (200мг) при тиску 4Офунт/кв. дюйм (275,8кПа). Через 4 години реакційну суміш фільтрують, охолоджують до 32С і додають 0,1М Маон для доведення рН до 8,5. Фільтрат промивають етилацетатом і водний шар відділяють. Водний шар концентрують у високому вакуумі і 352, одержуючи жовтий осад. Продукт очищають колонковою хроматографією з оберненою фазою на смолі НР21. Спочатку колонку елююють деіїонізованою водою (2л) і потім сумішшю 1095 ацетонітрил:вода. Фракції, що містять продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску і кімнатній температурі. Жовту тверду речовину промивають ацетоном і фільтрують. Вихід: 375мг (7190); жовта тверда речовина; (М--Н--Ма) 338,4.
Н ЯМР (020): 5 6,96 (1Н, с), 6,94 (1Н, с), 6,41 (1Н, с), 6,00 (ІН, с), 4,53 (2Н, м), 4,13 (2Н, кв.), 3,78 С 29 (2Н, м), 2,78 (2Н, м), 1,21 (ЗН, т). о
Claims (28)
- Формула винаходу с 30 1. Сполука формули | «- І, А со Х с І дн | й і о; - о ге « 40 о ші с де :з» один з А і В являє собою водень та інший являє собою необов'язково заміщену конденсовану трициклічну гетероарильну групу; Х являє собою 5 або 0; -1 К5 являє собою Н, С1-Сбалкіл, С5-Сбциклоалкіл або СНКЗОСОС1-Сбалкіл і Кз являє собою водень, С1-Сбалкіл, С5-Сбциклоалкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково (ог) заміщений гетероарил; сю або її фармацевтично прийнятна сіль або гідролізований іп мімо складний ефір.
- 2. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група має формулу - 7-- 1-А, дян- 1-8, з / З в гд-- Кй 7 й ле Ко Ме хе МАМ 77, 22 / ; й 7 -ь 2; дит а, хх З Ф) 7 2. З іме) де 24, 22, 23, а, 75, «в і 77 незалежно являють собою СК», М, О, 5 або М-К., за умови, що один з 74-77 являє во собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; Ку являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил або моно- або біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, за умови, що як подвійний зв'язок, так і потрійний зв'язок не може бути присутнім біля атома вуглецю, який безпосередньо зв'язаний з М; необов'язково заміщений в5 перфторалкіл, -5(О)р-необов'язково заміщений алкіл або -арил, де р дорівнює 0-2, необов'язково заміщений -С-О-гетероарил, необов'язково заміщений -С-О-арил, необов'язково заміщений -С-О-алкіл, необов'язково заміщений -С-О-циклоалкіл, необов'язково заміщені -С-О-моно- або -біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений С1-Сбалкіларил, необов'язково заміщений С1-Сбалкілгетероарил, необов'язково заміщений арил-С1-Сбалкіл, необов'язково заміщений гетероарил-С1-Сбалкіл, необов'язково заміщені С1-Сбалкілмоно- або -біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений арилалкеніл з 8-16 атомами вуглецю, -СОМКеК;, -ЗО02МКоК;, необов'язково заміщений арилалкілоксіалкіл, необов'язково заміщений -арил-О-алкіларил, необов'язково заміщений -арил-О-алкілгетероарил, необов'язково заміщений арилоксіалкіл, необов'язково заміщений гетероарилоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіарил, необов'язково заміщений арилоксигетероарил, необов'язково заміщений С1-Сбалкіларилоксіарил, необов'язково заміщений7/0. С1-Свалкіларилоксигетероарил, необов'язково заміщені алкіларилоксіалкіламіни, необов'язково заміщений алкоксикарбоніл, необов'язково заміщений арилоксикарбоніл або необов'язково заміщений гетероарилоксикарбоніл; Ко являє собою водень, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, необов'язково заміщений С2-Сбалкеніл, необов'язково заміщений С2-Сбалкініл, атом галогену, ціано, М-КеК»;, необов'язково заміщений С1-Сбалкокси, гідрокси; необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, СООК 5, необов'язково заміщені б алкіларилоксіалкіламіни, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, необов'язково заміщений С3-Сбалкенілокси, необов'язково заміщений С3-Сбалкінілокси, С1-Сбалкіламіно-С1-Сбалкокси, алкілендіокси, необов'язково заміщений арилоксі-С1-Сбалкіламін, С1-Сб-перфторалкіл, З(О).-необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, 5(О) у-необов'язково заміщений арил, де а дорівнює 0, 1 або 2, СОМКК,;, гуанідино або циклічний гуанідино, необов'язково заміщений алкіларил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений С1-Сбалкілгетероарил, необов'язково заміщений гетероарил-С1-Сбалкіл, необов'язково заміщені С1-Сбалкілмоно- або біциклічні насичені гетероцикли, необов'язково заміщений арилалкеніл з 8-16 атомами вуглецю, ЗО МКК, необов'язково заміщений арилалкілоксіалкіл, необов'язково заміщений арилоксіалкіл, необов'язково заміщений гетероарилоксіалкіл, сч необов'язково заміщений арилоксіарил, необов'язково заміщений арилоксигетероарил, необов'язково заміщений гетероарилоксіарил, необов'язково заміщений С1-Сбалкіларилоксіарил, необов'язково заміщений і) С1-Сбалкіларилоксигетероарил, необов'язково заміщений арилоксіалкіл, необов'язково заміщений гетероарилоксіалкіл або необов'язково заміщені алкіларилоксіалкіламін; Кв і Кк; являють собою незалежно Н, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, необов'язково заміщений арил, с зо необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений С1-Сбалкіларил, необов'язково заміщений арилалкіл, необов'язково заміщений гетероарилалкіл, необов'язково заміщений С1-Сбалкілгетероарилабо Ві К; можуть разом утворювати 3-7--ленну насичену циклічну систему, що необов'язково має один або два со гетероатоми, вибрані з М-К., О і 5-(О),, п дорівнює 0-2, і М, Хо, Хз і Ж можуть незалежно бути С або М. со
- 3. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою ї- 7 2-А або 7 2-8, 7 шт. ра Б ШЕ 8 ге 7 Ч і 7 ра « у З у е й чи ї г, т 4 / - / і ЛАВА ня з» їз ЯЩще 2. 1577 1 З га 2 де 24, 22, 23, а, 75, їв, 77 і 78 незалежно являють собою СК», М, О, 5 або М-К., за умови, що один з 274-728 -І являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; і К 4, Ко», Кв, К7, М4, Мо, Хз і М. мають значення, вказані в п. 2. (ее)
- 4. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою (95) 7 З-А, 7 3-В, ву - - їв В 7Р . Її І / б Із 77 о : ли 2-х, Кк си я 2 -ї, Е 23 1 ГАК ж, й й Щ є а га 4, Ф) з іме) . де 24, 22, 23, а, 75, їв, 77 і 78 незалежно являють собою СК», М, О, 5 або М-К., за умови, що один з 274-728 во являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; і К 4, Ко», Кв, К7, М4, Мо, Хз і М. мають значення, вказані в п. 2.
- 5. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою б5 ул 4-А, ул 4-8, 7-7 4-С, ,-8и В 2, ТОВ 23-У ї 2 х 7 / зи я дра Е б І; хх бл Й їх ух лі Хе? піна лк уж тд я ах 2 З 2 / С Ул? 22 ? зи 1, 70 й З де 24, 22, 25, 2, 5; 26, 77, Єв | 7о незалежно являють собою СКо, М, О, 5 або М-К., за умови, що один з 24-79 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; і К 4, Ко», Кв, К7, М4, Мо, Хз і М. мають значення, вказані в п. 2.
- 6. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою 5-А або 5-В, Я М щ ОА 7-ї т зи "/Оя Ос зн 2. хуй 23 2 де 24, 22, з і 24 незалежно являють собою СК»о, М, О, З або М-К., за умови, що один з 24-74 являє собою с атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; о МУ, М/о і Муз незалежно являють собою СК СК, (0), (г дорівнює 0-2), О або МК., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; К 4, Ко, Кв, КУ, М, Мо, Хз і Му мають значення, вказані в п. 2;К. являє собою Н, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, ОН (за умови, що обидва К; не можуть бути ОН), с С1-Сбалкокси, -3-С1-Свалкіл, СООБК», -МК6К7, -«СОМАВ, або БаБ4 можуть разом бути -О, або Б.Р4 разом з «- атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-8--ленну спіросистему за відсутності або у присутності гетероатомів, вибраних з М, О, 5-(О), (де п дорівнює 0-2), М-К.; ме) со Ї дорівнює 1-3. Зо
- 7. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою ї- 6-А, Ши 6-В, 6-С, гі-ув- А, МИ ; ри 1 ' , ОО явив ВО « У й й 1 вк 25 2227 Му К, З | у І; а З 4 З й | | 2 ( 2) я У Ом 4 шт - 2 23 г, 2. ух М, 2 де 24, 22, 23, «4 і 75 незалежно являють собою СК», М, О, 5 або М-К., за умови, що один з 24-75 являє собою - атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули;о М. і Мо незалежно являють собою С або М; МУ, М/о і Муз незалежно являють собою СК |СК4, (0), (г дорівнює 0-2), О або МК., за умови, що утворення (65) зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця; К 4, Ко, Ко, Ку мають значення, -ькл 20 вказанів п.2;К. являє собою Н, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, ОН (за умови, що обидва К; не можуть бути ОН), кі» С1-Сбалкокси, -5-С1-Сбалкіл, СООК», -МКекУ, -СОМК»оК;, або КК. можуть разом бути -О, або К.К. разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-8--ленну спіросистему за відсутності або у присутності гетероатомів, вибраних з М, О, 5-(О)» (де п дорівнює 0-2), М-К.; і Ї дорівнює 1-3. Ф) !
- 8. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою іме) 60 б5Же 7-А або рук 7-8, АЖ й ге їх зе 7 ди у; Фі ут Ти, 2 ОА ї0- : а У 2 / Фі п З У 25 чи "М, 23 де 24, 22, 23, 74, 75 і 75 незалежно являють собою СК», М, О, 5 або М-К., за умови, що один з 74-26 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; УМ ї МУ» незалежно являють собою СК АСК, (0), (г дорівнює 0-2), О або МК), за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця; К 4, Ко, Кв, КУ, М, Мо, Хз і Му 12 мають значення, вказані в п. 2;Ку. являє собою Н, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, ОН (за умови, що обидва К 4 не можуть бути ОН), С1-Сбалкокси, -5-С1-Сбалкіл, СООК», -МКекУ, -СОМК»оК;, або КК. можуть разом бути -О, або К.К. разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-8--ленну спіросистему за відсутності або у ух присутності гетероатомів, вибраних з М, О, 5-(О), (де п дорівнює 0-2), М-К.; і Ї дорівнює 1-3.
- 9. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою7. 8-А або 7 8-8, рі їв р Б т с А, - Ф н 7 С « З 7 о) й - , Е т 4, 2 ї д- Щ 7 й п-. 7 / Їй, Ме й ання ми 7-7 ; 23 7 2 СИ с » Оу - зе ТМ, га со де 24, 22, 23, а, 75, «в і 77 незалежно являють собою СК», М, О, 5 або М-К., за умови, що один з 74-77 являє (ее) собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; УМ ї МУ» незалежно являють собою СК АСК, (0), (г дорівнює 0-2), О або МК), за умови, що утворення - зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця;К., Ко, Кв, КУ, ХУ, Хо, Уз і Ж мають значення, вказані в п. 2; або, необов'язково, Кі являє собою Н, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, ОН (за умови, що обидва Ку; не « дю можуть бути ОН), С1-Сбалкокси, -5-С1-Сбалкіл, СООК», -МКекУ, -СОМК»К», або К.К. можуть разом бути -О, або -о КАК; разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-8--ленну спіросистему за с відсутності або у присутності гетероатомів, вибраних з М, О, 5-(О), (де п дорівнює 0-2), М-К.; ї» Ї дорівнює 1-3.
- 10. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою -1 75 У -Од тп 9-А або (МИ уп 9-8, ях а со УМ. -у ІД 5 ІД "1 З т З Кк "а с 7--її ч "Аа пуб Ї См я? І-ї їз 23 2; в М, з де 21, 2» і 73 незалежно являють собою СКо»о, М, О, 5 або М-К., за умови, що один з 74-73 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули;о М. і Ж; незалежно являють собою С або М; ко М» і Х3з незалежно являють собою СН або М; УМ, Мо, М/з, МУ; і МУ5 незалежно являють собою СІК СК, 5(О), (г дорівнює 0-2), О або МК, за умови, що бор утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця,К., о, Кв і К7 мають значення, вказані в п. 2;К. являє собою Н, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, ОН (за умови, що обидва К; не можуть бути ОН), С1-Сбалкокси, -5-С1-Сбалкіл, СООК», -МКекУ, -СОМК»оК;, або КК. можуть разом бути -О, або К.К. разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-8--ленну спіросистему за відсутності або у 65 присутності гетероатомів, вибраних з М, О, 5-(О), (де п дорівнює 0-2), М-К.; Ї дорівнює 1-3 і и дорівнює 1-3.
- 11. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою - 10-А або 10-8, й ; з та ї їз у Ф гри и Одді У у СК пут 7! мон в 1 1 в зу 2, 5 аа п 2 7 -й 2-7 - В з 4 де 24, 22, ал, 75, 26, 71, 78 і 7у незалежно являють собою СК», М, О, 5 або М-К., за умови, що один з 74-79 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; К 4, Ко, Кв, К7, Ул, Мо, Хз і М. мають значення, вказані в п. 2.
- 12. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою 11-А, 11-8 або 11-6, 7 Ко й плит 7 2728 2и7Яя ОТО ТОК 0 ЛО й й ї й й й 2 Д лик В ВК ру нан: рай ов Ого зу ув гру ау ит 4 5 З 4 Га 29 де 274, 72, а, 75, їв, 71, 78, 75 і 741о незалежно являють собою СК», М, О, 5 або М-К., за умови, що один з Ге) 24-Я41о являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; К 4, Ко, Кв, КУ, М, Мо, Ма і Му мають значення, вказані в п. 2.
- 13. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою с Ді 12-А або 7 7 12-8, зо з-д и 5 4 - й Кй я ІД Ку мій ізо) 2 С | до ой 4. У Аз 7. Ом со З ти ти | | / 35 4 5 2 у т й ян З ЗМ 1 де 24, 22, 23, «4 і 75 незалежно являють собою СК», М, О, 5 або М-К., за умови, що один з 24-75 являє собою « атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; МУ, М/о і Муз незалежно являють собою СК СК, (0), (г дорівнює 0-2), О або МК., за умови, що утворення т с зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця, ч» ік, Ко, Кв, КУ, Мч, Хо, ХУз і ХУ мають значення, вказані в п. 2;" К. являє собою Н, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, ОН (за умови, що обидва К; не можуть бути ОН), С1-Сбалкокси, -5-С1-Сбалкіл, СООК», -МКекУ, -СОМК»оК;, або КК. можуть разом бути -О, або К.К. разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-8--ленну спіросистему за відсутності або у - присутності гетероатомів, вибраних з М, О, 5-(О), (де п дорівнює 0-2), М-К.; (Фе) і Ї дорівнює 1-4. о
- 14. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою 13-А 13-8 -й ' ше- - ' -- - - - - - ув А м ОММ М Ми "в 2; ( у ій 7 ги: , ут Аа лиж п; ки Я ран Зо лу ЗУ, 2 й ІЗ г. чи ге зв м 71 Ми мих | ГО т- - о зала в а, Я 4 й 2. 4 іме) 13-С, во де 24, 22, 23, 74, 75 і 75 незалежно являють собою СК», М, О, 5 або М-К., за умови, що один з 74-25 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; МУ, М/о і Муз незалежно являють собою СК СК, (0), (г дорівнює 0-2), О або МК., за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця,К., Ко, Кв, КУ, ХУ, Хо, Уз і Ж мають значення, вказані в п. 2; 65 К. являє собою Н, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, ОН (за умови, що обидва К; не можуть бути ОН), С1-Сбалкокси, -5-С1-Сбалкіл, СООК», -МКекУ, -СОМК»оК;, або КК. можуть разом бути -О, або К.К. разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-8--ленну спіросистему за відсутності або у присутності гетероатомів, вибраних з М, О, 5-(О), (де п дорівнює 0-2), М-К.; і Ї дорівнює 1-3.
- 15. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою 14-А, 14-8, 14-С, 7, МИ 7 Ж. М. Ми рай «та» й 2 2; С й та 2 В Го У У о зі о ой она кі п і урн и ж г. їй 7 2, М, їв ї Ф / ІЗ з! у в ул и и по нт аа и, 227 я й М З 4 4 1 де 24, 22, 23, а, 75, їв, 77 і 78 незалежно являють собою СК», М, О, 5 або М-К., за умови, що один з 274-728 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; УМ ї МУ» незалежно являють собою СК АСК, (0), (г дорівнює 0-2), О або МК), за умови, що утворення зв'язку 5-5, 5-О або 0-0 не може мати місце при утворенні насиченого кільця,К., Ко, Кв, КУ, ХУ, Хо, Уз і Ж мають значення, вказані в п. 2;К. являє собою Н, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, ОН (за умови, що обидва К; не можуть бути ОН), С1-Сбалкокси, -5-С1-Сбалкіл, СООК», -МКекУ, -СОМК»оК;, або КК. можуть разом бути -О, або К.К. разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-8--ленну спіросистему за відсутності або у присутності гетероатомів, вибраних з М, О, 5-(О)» (де п дорівнює 0-2), М-К.; с Ї дорівнює 1-2. о
- 16. Сполука за п. 1, де трициклічна гетероарильна група являє собою 15-А, 15-8,7. ММ МИТОМ 2; т Пи: 7 ї, ум см | | | СУМ -т 150.7 4-0, 1 7 зи зар пе виш й - ми 4 1 З | со 23-Х 4, со м. МЮ-(0 4... 75с, Ї 2 й їі що Кт ЦЕ зд « 1 «ЛО з соду Мн "» З де 24, 22, з і 24 незалежно являють собою СК»о, М, О, З або М-К., за умови, що один з 24-74 являє собою атом вуглецю, до якого приєднана інша частина молекули; -і УМ, Мо, М/з, МУ; і МУ5 незалежно являють собою СІК СК, З(О)г (г дорівнює 0-2), О або МК, за умови, що о утворення зв'язку 5-5, 5-О або О-О не може мати місце при утворенні насиченого кільця;К., Ко, Кв, КУ, ХУ, Хо, Уз і Ж мають значення, вказані в п. 2;о К. являє собою Н, необов'язково заміщений С1-Сбалкіл, ОН (за умови, що обидва К; не можуть бути ОН), шу 20 С1-Сбалкокси, -5-С1-Сбалкіл, СОСОК», -МКек;, -«СОМКК;, або КК. можуть разом бути -О, або КК. разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5-8--ленну спіросистему за відсутності або у ІК) присутності гетероатомів, вибраних з М, О, 5-(О), (де п дорівнює 0-2), М-К.; Ї дорівнює 1-3 і и дорівнює 1-3. 22
- 17. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-16, де сполука має формулу о А іме) 60 в З і о;о й. Кк; 65 о;
- 18. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-16, де Х являє собою 5.
- 19. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: (5К,62)-6-(імідазо|2,1-81(11,3|)бензотіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоно вої кислоти; (5К,62)-6-К7-метоксіїмідазо|2,1-51(11,3)бензотіазол-2-іл)метилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-е н-2-карбонової кислоти; (5К,62)-6-(7-хлорімідазої|2,1-51(11,3)бензотіазол-2-іл)метилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2 -карбонової кислоти; 70 (5К,62)-6-імідазо|1,2-а)хінолін-2-ілметилен-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі (5К,62)-6-(імідазо|1,2-а)хіноксалін-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; (5К,62)-6-К7-метилімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-іл)метилені|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен- 2-карбонової кислоти; натрієвої солі (5к,62)-6-(4,5,6,7-тетрагідро-1,3а,35,8-тетраазациклопентаї|а)-інден-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; (5К,бЕ)-6-К10-бензил-11-оксо-10,11-дигідродибензої|Б4(1,Цоксазепін-8-іл)уметилені|-7-оксо-4-тіа-1-азабіци кло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; 6-(5-епокси-7 8-дигідро-6Н-3,4 8р-триаза-ас-індацен-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О)гепт-2-ен -2-карбонової кислоти; натрієвої солі (БК,бЕ і 2)-7-оксо-6-(4Н 10Н-піразолої5,1-сІ(1,бензоксазепін-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбон ової кислоти ; | сч натрієвої солі (5), (62)-6-(5Н-імідазо|2,1-а|ізоіндол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; і) (5К,62)-6-К5-метилімідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-іл)метилені|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен- 2-карбонової кислоти; (5К,62)-6-К7-фторімідазої|2,1-5111,3)бензотіазол-2-іл)метилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2 с зо -карбонової кислоти; (5К,62)-6-(імідазо|2,1-р|бензотіазол-7-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової -- кислоти; со (5К,62)-7-оксо-6-(11,3)гіазоло|3,2-а|бензотіазол-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоно вої кислоти; со (5кК,672)-8-КО-метил-9Н-імідазо|1,2-а|бензімідазол-2-іл)метилен|-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен- ї- 2-карбонової кислоти; (5К,62)-7-оксо-6-(4Н-тієно|2',3:4,5гіопірано|2,3-б|Іпіридин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2- ен-2-карбонової кислоти (натрієва сіль); (5К,62)-7-оксо-6-(4Н-тієно|2',3:4,5гіопірано|2,3-б|Іпіридин-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2- « ен-2-карбонової кислоти (натрієва сіль); з с натрієвої солі . (5К,62)-6-(5-метил-7,8-дигідро-6Н-циклопентаїе1-(1,2,Атриазоло-(1,5-а|Іпіримідин-2-іл)метилен|)-7-оксо-4-тіа-1 и?» -азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі (5К,62)-6-Ц7-(етоксикарбоніл)-6,7,8,9-тетрагідропіридоїЗ,4-е|(/1,2,гриазоло|1,5-а|піримідин-2-іл|метилен)-7- -І оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі со (БК,62)-6-(8,9-дигідро-6'Н-спіро|1,3-діоксолан-2,7-(1,2, А)триазоло|1,5-а)хіназолін|-2'-ілметилен)-7-оксо-4- 2) тіа-1-азабіцикло|3.2.Ф)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі - (5К,62)-6-К5-метил-6,7,8,9-тетрагідро|1,2,4)гриазоло!|1,5-а)хіназолін-2-іл)уметилен|)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої Ге 3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі (5К,62)-6-(5-метокси-7,8-дигідро-6Н-циклопента|Це)|імідазо|1,2-а|(1,3|Іпіримідин-2-іл)метилен|-7-оксо-4-тіа-1-аз абіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі Ф) (5К,62)-6-(15-(2-бензилоксі)етокси1-7,8-дигідро-6Н-циклопента|Це|імідазо|1,2-аІ(/1,3|Іпіримідин-2-іл)уметилен)-7-о ка ксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі во (5К,62)-6-(2,3-дигідро|1,3гіазоло|З3,2-а|бензімідазол-б-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2 -карбонової кислоти; натрієвої солі (5К,62)-6-(3,4-дигідро-2Н-(1,3)гіазиної|З3,2-а|бензімідазол-7-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2- ен-2-карбонової кислоти; 65 натрієвої солі (5К,62)-7-оксо-6-(11,3)тіазоло|З3,2-а|бензімідазол-б-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-2-ен-2-карбонової кислоти.
- 20. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: (5К,627)-6-(7,8-дигідро-6Н-циклопента!|З,4А|піразолої|5,1-51(1,3)гіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклоІЗ.2.0Ігепт-2-ен-2-карбонової кислоти; (5К,62)-7-оксо-6-(5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|2,1-51(1,3|бензотіазол-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.01Іг епт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі (5К,62)-6-(7,8-дигідро-5Н-пірано|4,3-4|піразо|5,1-51(1,3)оксазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.01 70 гепт-2-ен-2-карбонової кислоти; натрієвої солі (5К,62)-7-оксо-6-(5,6,1,8-тетрагідропіразолої5,1-51(1,3|-бензоксазол-2-ілметилен)-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|геп т-2-ен-2-карбоновоїкислоти і натрієвої солі (5К,62)-6-Ц6-(етоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло-|5',1"2,31(11,3)оксазолої5,4-с|піридин-2-іл|метилен) -7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гепт-2-ен-2-карбонової кислоти.
- 21. Сполука за п. 1, якою є (5К,627)-6-(5,8-дигідро-6Н-імідазої|2,1-б|піраної|4,3-4)(1,3)тіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.01 гепт-2-ен-2-карбонова кислота.
- 22. Сполука за п. 1, якою є (5К,62)-6-(6,7-дигідро-5Н-циклопента/|Ч|імідазої|2,1-51(/1,3)тіазол-2-ілметилен)-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.01 гепт-2-ен-2-карбонова кислота.
- 23. Спосіб лікування бактеріальної інфекції або захворювання у пацієнта, потребуючого цього, який включає введення вказаному пацієнту ефективної кількості сполуки формули за будь-яким одним з пп. 1-22 або її сч ов фармацевтично прийнятної солі, або гідролізованого іп мімо складного ефіру.
- 24. Спосіб за п. 23, де сполуку вводять разом з В-лактамним антибіотиком. о
- 25. Спосіб за п. 24, де відношення д лактамного антибіотика до сполуки знаходиться в діапазоні від приблизно 1:1 до приблизно 100:1. зо
- 26. Спосіб за п. 25, де відношення д -лактамного антибіотика до сполуки менше ніж 10:1. с
- 27. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і ефективну кількість сполуки -- формули І! за будь-яким одним з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятної солі, або гідролізованого іп мімо со складного ефіру.
- 28. Спосіб одержання сполуки формули І за п.1, в якому здійснюють відновне елімінування сполуки формули со 35: - Ії, Р в й « А | - с М од о Кк и? о І , -1 де А" являє собою А або В, які мають значення, вказані в п. 1, Х являє собою О або 5, Р являє собою складноефірну відхідну групу, наприклад, ацетатну, метансульфонатну, і К являє собою захисну групу, з со подальшим, якщо необхідно, видаленням захисної групи, з одержанням сполуки формули І, де К5 являє собою о водень, і, якщо необхідно, перетворенням сполуки у фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, де К 5 аю являє собою С1-Сбалкіл, С5-Сбциклоалкіл або СНКЗОСОС1-Сбалкіл. Кз Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37705102P | 2002-05-01 | 2002-05-01 | |
| PCT/US2003/013451 WO2003093280A1 (en) | 2002-05-01 | 2003-04-30 | Heterotricyclyl 6-alkylidene-penems as βετα-lactamase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78312C2 true UA78312C2 (en) | 2007-03-15 |
Family
ID=29401436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041109780A UA78312C2 (en) | 2002-05-01 | 2003-04-30 | Heterotricyclyl 6-alkyliden-penems as beta-lactamase inhibitors |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7018997B2 (uk) |
| EP (1) | EP1499622B1 (uk) |
| JP (1) | JP4472515B2 (uk) |
| KR (1) | KR20050007366A (uk) |
| CN (1) | CN100506825C (uk) |
| AR (1) | AR039475A1 (uk) |
| AT (1) | ATE425169T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003239325B8 (uk) |
| BR (1) | BR0309878A (uk) |
| CA (1) | CA2483562C (uk) |
| DE (1) | DE60326562D1 (uk) |
| DK (1) | DK1499622T3 (uk) |
| EC (1) | ECSP045405A (uk) |
| ES (1) | ES2322951T3 (uk) |
| IL (1) | IL164898A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04010662A (uk) |
| NO (1) | NO20044550L (uk) |
| NZ (1) | NZ536181A (uk) |
| RU (1) | RU2004135086A (uk) |
| TW (1) | TW200404809A (uk) |
| UA (1) | UA78312C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003093280A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200409691B (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR039475A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa |
| AR039476A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem |
| US20040132708A1 (en) * | 2002-05-01 | 2004-07-08 | Wyeth | Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives |
| AR039774A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
| TW200716102A (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
| TW200716104A (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Tricyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
| CA2616468A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-03-08 | Wyeth | Tricyclic 6-alkylidene-penem .beta.-lactamase inhibitors and .beta.-lactam antibiotic combination: a broad spectrum antibiotic |
| AU2006275940A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-08 | Wyeth | Bicyclic 6-alkylidene-penem beta-lactamase inhibitors and beta-lactam antibiotic combination: a broad spectrum antibiotic |
| GT200600380A (es) * | 2005-08-24 | 2007-03-29 | Proceso para la preparacion de inhibidores de beta-lactamasa | |
| US20100063023A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Wyeth | Bicyclic and Tricyclic Substituted 6-Methylidene Carbapenems as Broad Spectrum Beta-Lactamase Inhibitors |
| US20110288063A1 (en) * | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Novel fused bridged bicyclic heteroaryl substituted 6-alkylidene penems as potent beta-lactamase inhibitors |
| CA3226225A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods |
Family Cites Families (122)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US474771A (en) * | 1892-05-10 | Telethermometer | ||
| US470395A (en) * | 1892-03-08 | hannum | ||
| GB1257034A (uk) * | 1968-03-25 | 1971-12-15 | ||
| US3644825A (en) * | 1969-12-31 | 1972-02-22 | Texas Instruments Inc | Magnetic detection system for detecting movement of an object utilizing signals derived from two orthogonal pickup coils |
| US3821469A (en) * | 1972-05-15 | 1974-06-28 | Amperex Electronic Corp | Graphical data device |
| US3868565A (en) * | 1973-07-30 | 1975-02-25 | Jack Kuipers | Object tracking and orientation determination means, system and process |
| US4017858A (en) * | 1973-07-30 | 1977-04-12 | Polhemus Navigation Sciences, Inc. | Apparatus for generating a nutating electromagnetic field |
| US3983474A (en) * | 1975-02-21 | 1976-09-28 | Polhemus Navigation Sciences, Inc. | Tracking and determining orientation of object using coordinate transformation means, system and process |
| US4054881A (en) * | 1976-04-26 | 1977-10-18 | The Austin Company | Remote object position locater |
| DE2718804C3 (de) * | 1977-04-27 | 1979-10-31 | Karlheinz Prof. Dr. 3000 Hannover Renner | Vorrichtung zur PositionierungskontroUe von Patienten und/oder Bestrahlungsquellen |
| US4182312A (en) * | 1977-05-20 | 1980-01-08 | Mushabac David R | Dental probe |
| US4206067A (en) * | 1978-10-02 | 1980-06-03 | Chevron Research Company | Thermally stabilized erosion-inhibited functional fluids containing perhalometal compounds and an organic base |
| US4256112A (en) * | 1979-02-12 | 1981-03-17 | David Kopf Instruments | Head positioner |
| US4341220A (en) * | 1979-04-13 | 1982-07-27 | Pfizer Inc. | Stereotactic surgery apparatus and method |
| US4314251A (en) * | 1979-07-30 | 1982-02-02 | The Austin Company | Remote object position and orientation locater |
| US4608977A (en) * | 1979-08-29 | 1986-09-02 | Brown Russell A | System using computed tomography as for selective body treatment |
| US4319136A (en) * | 1979-11-09 | 1982-03-09 | Jinkins J Randolph | Computerized tomography radiograph data transfer cap |
| US4328548A (en) * | 1980-04-04 | 1982-05-04 | The Austin Company | Locator for source of electromagnetic radiation having unknown structure or orientation |
| US4346384A (en) * | 1980-06-30 | 1982-08-24 | The Austin Company | Remote object position and orientation locator |
| EP0041768B1 (en) | 1980-04-24 | 1987-11-11 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, their preparation and use |
| US4688037A (en) * | 1980-08-18 | 1987-08-18 | Mcdonnell Douglas Corporation | Electromagnetic communications and switching system |
| US4638798A (en) * | 1980-09-10 | 1987-01-27 | Shelden C Hunter | Stereotactic method and apparatus for locating and treating or removing lesions |
| US4506676A (en) * | 1982-09-10 | 1985-03-26 | Duska Alois A | Radiographic localization technique |
| EP0120613A1 (en) | 1983-03-02 | 1984-10-03 | Beecham Group Plc | Penem derivatives and precursors |
| US4651732A (en) * | 1983-03-17 | 1987-03-24 | Frederick Philip R | Three-dimensional light guidance system for invasive procedures |
| US4613866A (en) * | 1983-05-13 | 1986-09-23 | Mcdonnell Douglas Corporation | Three dimensional digitizer with electromagnetic coupling |
| NL8302228A (nl) * | 1983-06-22 | 1985-01-16 | Optische Ind De Oude Delft Nv | Meetstelsel voor het onder gebruikmaking van een op driehoeksmeting berustend principe, contactloos meten van een door een oppervlakcontour van een objectvlak gegeven afstand tot een referentieniveau. |
| DE3342675A1 (de) * | 1983-11-25 | 1985-06-05 | Fa. Carl Zeiss, 7920 Heidenheim | Verfahren und vorrichtung zur beruehrungslosen vermessung von objekten |
| US4753528A (en) * | 1983-12-13 | 1988-06-28 | Quantime, Inc. | Laser archery distance device |
| FI82471C (fi) | 1984-01-26 | 1991-03-11 | Beecham Group Plc | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. |
| GB8402086D0 (en) | 1984-01-26 | 1984-02-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4841967A (en) * | 1984-01-30 | 1989-06-27 | Chang Ming Z | Positioning device for percutaneous needle insertion |
| DE3584015D1 (de) | 1984-01-30 | 1991-10-17 | Pfizer | 6-(substituierte) methylen-penicillansaeure und 6-(substituierte) hydroxymethyl-penicillansaeure und deren derivate. |
| US4583538A (en) * | 1984-05-04 | 1986-04-22 | Onik Gary M | Method and apparatus for stereotaxic placement of probes in the body utilizing CT scanner localization |
| EP0167050A1 (en) | 1984-06-21 | 1986-01-08 | Beecham Group Plc | Clavulanate compounds, their preparation and use and intermediates thereof |
| US4617925A (en) * | 1984-10-01 | 1986-10-21 | Laitinen Lauri V | Adapter for definition of the position of brain structures |
| US4618975A (en) * | 1984-12-21 | 1986-10-21 | At&T Technologies, Inc. | Method and apparatus for analyzing a porous nonhomogeneous cylindrical object |
| US4838265A (en) * | 1985-05-24 | 1989-06-13 | Cosman Eric R | Localization device for probe placement under CT scanner imaging |
| SE447848B (sv) * | 1985-06-14 | 1986-12-15 | Anders Bengtsson | Instrument for metning av ytors topografi |
| US4805615A (en) * | 1985-07-02 | 1989-02-21 | Carol Mark P | Method and apparatus for performing stereotactic surgery |
| GB8518422D0 (en) | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8518416D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8518421D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4737032A (en) * | 1985-08-26 | 1988-04-12 | Cyberware Laboratory, Inc. | Surface mensuration sensor |
| US4737794A (en) * | 1985-12-09 | 1988-04-12 | Mcdonnell Douglas Corporation | Method and apparatus for determining remote object orientation and position |
| US4742356A (en) * | 1985-12-09 | 1988-05-03 | Mcdonnell Douglas Corporation | Method and apparatus for determining remote object orientation and position |
| ATE159021T1 (de) | 1986-01-17 | 1997-10-15 | Beecham Group Plc | Verfahren zur herstellung von penem derivaten und zwischenprodukte zu dieser herstellung |
| SE469321B (sv) * | 1986-04-14 | 1993-06-21 | Joenkoepings Laens Landsting | Saett och anordning foer att framstaella en modifierad tredimensionell avbildning av ett elastiskt deformerbart foeremaal |
| US4821731A (en) * | 1986-04-25 | 1989-04-18 | Intra-Sonix, Inc. | Acoustic image system and method |
| US4822163A (en) * | 1986-06-26 | 1989-04-18 | Robotic Vision Systems, Inc. | Tracking vision sensor |
| US4723544A (en) * | 1986-07-09 | 1988-02-09 | Moore Robert R | Hemispherical vectoring needle guide for discolysis |
| US4733969A (en) * | 1986-09-08 | 1988-03-29 | Cyberoptics Corporation | Laser probe for determining distance |
| US4761072A (en) * | 1986-09-30 | 1988-08-02 | Diffracto Ltd. | Electro-optical sensors for manual control |
| US4750487A (en) * | 1986-11-24 | 1988-06-14 | Zanetti Paul H | Stereotactic frame |
| US4891369A (en) * | 1986-12-03 | 1990-01-02 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof |
| DE3703422A1 (de) * | 1987-02-05 | 1988-08-18 | Zeiss Carl Fa | Optoelektronischer abstandssensor |
| US4745290A (en) * | 1987-03-19 | 1988-05-17 | David Frankel | Method and apparatus for use in making custom shoes |
| US4804261A (en) * | 1987-03-27 | 1989-02-14 | Kirschen David G | Anti-claustrophobic glasses |
| US4809694A (en) * | 1987-05-19 | 1989-03-07 | Ferrara Vincent L | Biopsy guide |
| DE3717871C3 (de) * | 1987-05-27 | 1995-05-04 | Georg Prof Dr Schloendorff | Verfahren und Vorrichtung zum reproduzierbaren optischen Darstellen eines chirururgischen Eingriffes |
| US4836778A (en) * | 1987-05-26 | 1989-06-06 | Vexcel Corporation | Mandibular motion monitoring system |
| DE3725375A1 (de) * | 1987-07-31 | 1989-02-09 | Bayer Ag | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren |
| US4829373A (en) * | 1987-08-03 | 1989-05-09 | Vexcel Corporation | Stereo mensuration apparatus |
| US4931056A (en) * | 1987-09-04 | 1990-06-05 | Neurodynamics, Inc. | Catheter guide apparatus for perpendicular insertion into a cranium orifice |
| JPS6472736A (en) * | 1987-09-14 | 1989-03-17 | Toshiba Corp | Mri apparatus |
| GB8724566D0 (en) | 1987-10-20 | 1987-11-25 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| US4991579A (en) * | 1987-11-10 | 1991-02-12 | Allen George S | Method and apparatus for providing related images over time of a portion of the anatomy using fiducial implants |
| US5027818A (en) * | 1987-12-03 | 1991-07-02 | University Of Florida | Dosimetric technique for stereotactic radiosurgery same |
| GB8729613D0 (en) | 1987-12-18 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8729614D0 (en) | 1987-12-18 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US4869247A (en) * | 1988-03-11 | 1989-09-26 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Video tumor fighting system |
| US5099846A (en) * | 1988-12-23 | 1992-03-31 | Hardy Tyrone L | Method and apparatus for video presentation from a variety of scanner imaging sources |
| US5098426A (en) * | 1989-02-06 | 1992-03-24 | Phoenix Laser Systems, Inc. | Method and apparatus for precision laser surgery |
| US5197476A (en) * | 1989-03-16 | 1993-03-30 | Christopher Nowacki | Locating target in human body |
| US5285787A (en) * | 1989-09-12 | 1994-02-15 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Apparatus for calculating coordinate data of desired point in subject to be examined |
| EP0427358B1 (en) * | 1989-11-08 | 1996-03-27 | George S. Allen | Mechanical arm for and interactive image-guided surgical system |
| NZ237202A (en) | 1990-02-23 | 1994-01-26 | Bristol Myers Squibb Co | Composition containing beta-lactam antibiotic and cationic oligopeptide |
| US5224049A (en) * | 1990-04-10 | 1993-06-29 | Mushabac David R | Method, system and mold assembly for use in preparing a dental prosthesis |
| US5107839A (en) * | 1990-05-04 | 1992-04-28 | Pavel V. Houdek | Computer controlled stereotaxic radiotherapy system and method |
| US5017139A (en) * | 1990-07-05 | 1991-05-21 | Mushabac David R | Mechanical support for hand-held dental/medical instrument |
| US5193106A (en) * | 1990-08-28 | 1993-03-09 | Desena Danforth | X-ray identification marker |
| AU8876391A (en) * | 1990-10-19 | 1992-05-20 | St. Louis University | Surgical probe locating system for head use |
| US5480439A (en) * | 1991-02-13 | 1996-01-02 | Lunar Corporation | Method for periprosthetic bone mineral density measurement |
| US5279309A (en) * | 1991-06-13 | 1994-01-18 | International Business Machines Corporation | Signaling device and method for monitoring positions in a surgical operation |
| GB9116236D0 (en) | 1991-07-27 | 1991-09-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5207688A (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-04 | Medco, Inc. | Noninvasive head fixation method and apparatus |
| US5330485A (en) * | 1991-11-01 | 1994-07-19 | Clayman David A | Cerebral instrument guide frame and procedures utilizing it |
| US5230623A (en) * | 1991-12-10 | 1993-07-27 | Radionics, Inc. | Operating pointer with interactive computergraphics |
| US5306271A (en) * | 1992-03-09 | 1994-04-26 | Izi Corporation | Radiation therapy skin markers |
| US5299253A (en) * | 1992-04-10 | 1994-03-29 | Akzo N.V. | Alignment system to overlay abdominal computer aided tomography and magnetic resonance anatomy with single photon emission tomography |
| US5389101A (en) * | 1992-04-21 | 1995-02-14 | University Of Utah | Apparatus and method for photogrammetric surgical localization |
| GB9222700D0 (en) | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
| US5309913A (en) * | 1992-11-30 | 1994-05-10 | The Cleveland Clinic Foundation | Frameless stereotaxy system |
| US5517990A (en) * | 1992-11-30 | 1996-05-21 | The Cleveland Clinic Foundation | Stereotaxy wand and tool guide |
| US5799099A (en) * | 1993-02-12 | 1998-08-25 | George S. Allen | Automatic technique for localizing externally attached fiducial markers in volume images of the head |
| US5551429A (en) * | 1993-02-12 | 1996-09-03 | Fitzpatrick; J. Michael | Method for relating the data of an image space to physical space |
| US5483961A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-16 | Kelly; Patrick J. | Magnetic field digitizer for stereotactic surgery |
| EP0700269B1 (en) * | 1993-04-22 | 2002-12-11 | Image Guided Technologies, Inc. | System for locating relative positions of objects |
| US5391199A (en) * | 1993-07-20 | 1995-02-21 | Biosense, Inc. | Apparatus and method for treating cardiac arrhythmias |
| US5738096A (en) * | 1993-07-20 | 1998-04-14 | Biosense, Inc. | Cardiac electromechanics |
| FR2709656B1 (fr) * | 1993-09-07 | 1995-12-01 | Deemed Int Sa | Installation pour opération de microchirurgie assistée par ordinateur et procédés mis en Óoeuvre par ladite installation. |
| DE9314075U1 (de) * | 1993-09-17 | 1994-01-20 | DWL Elektronische Systeme GmbH, 78354 Sipplingen | Vorrichtung zur Aufnahme wenigstens einer sonographischen Sonde |
| US5558091A (en) * | 1993-10-06 | 1996-09-24 | Biosense, Inc. | Magnetic determination of position and orientation |
| US5446548A (en) * | 1993-10-08 | 1995-08-29 | Siemens Medical Systems, Inc. | Patient positioning and monitoring system |
| US5394875A (en) * | 1993-10-21 | 1995-03-07 | Lewis; Judith T. | Automatic ultrasonic localization of targets implanted in a portion of the anatomy |
| GB9326248D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
| WO1995028935A1 (en) * | 1994-04-25 | 1995-11-02 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections |
| US5600330A (en) * | 1994-07-12 | 1997-02-04 | Ascension Technology Corporation | Device for measuring position and orientation using non-dipole magnet IC fields |
| US5769861A (en) * | 1995-09-28 | 1998-06-23 | Brainlab Med. Computersysteme Gmbh | Method and devices for localizing an instrument |
| ATE233089T1 (de) * | 1998-10-15 | 2003-03-15 | Sarawak Medichem Pharmaceuticals Inc | Verfahren und zusammensetzung zur behandlung und vorbeugung von mycobacterium infektionen |
| GB9928290D0 (en) * | 1999-12-01 | 2000-01-26 | Univ Belfast | Process for preparing ambient temperature ionic liquids |
| EP1199077A1 (en) * | 2000-10-19 | 2002-04-24 | Amura Limited | Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by Co-lyophilisation with pharmaceutical carriers |
| GB0106428D0 (en) * | 2001-03-15 | 2001-05-02 | Amura Ltd | Antibacterial composition |
| AR039476A1 (es) | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem |
| AR039475A1 (es) | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa |
| US20040132708A1 (en) * | 2002-05-01 | 2004-07-08 | Wyeth | Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives |
| AR039774A1 (es) | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
| AR046041A1 (es) * | 2003-10-03 | 2005-11-23 | Aventis Pharma Inc | Procedimiento para la preparacion de compuestos heterociclicos n-amino sustituidos |
| TW200716104A (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Tricyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
| TW200716102A (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
| AU2006275940A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-08 | Wyeth | Bicyclic 6-alkylidene-penem beta-lactamase inhibitors and beta-lactam antibiotic combination: a broad spectrum antibiotic |
| CA2616468A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-03-08 | Wyeth | Tricyclic 6-alkylidene-penem .beta.-lactamase inhibitors and .beta.-lactam antibiotic combination: a broad spectrum antibiotic |
-
2003
- 2003-04-28 AR ARP030101469A patent/AR039475A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-29 TW TW092110031A patent/TW200404809A/zh unknown
- 2003-04-30 WO PCT/US2003/013451 patent/WO2003093280A1/en active Application Filing
- 2003-04-30 AU AU2003239325A patent/AU2003239325B8/en not_active Ceased
- 2003-04-30 MX MXPA04010662A patent/MXPA04010662A/es active IP Right Grant
- 2003-04-30 RU RU2004135086/04A patent/RU2004135086A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-04-30 CN CNB038097192A patent/CN100506825C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-30 ES ES03733911T patent/ES2322951T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-30 CA CA2483562A patent/CA2483562C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-30 DE DE60326562T patent/DE60326562D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-30 JP JP2004501419A patent/JP4472515B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-30 EP EP03733911A patent/EP1499622B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-30 AT AT03733911T patent/ATE425169T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 NZ NZ536181A patent/NZ536181A/en unknown
- 2003-04-30 UA UA20041109780A patent/UA78312C2/uk unknown
- 2003-04-30 KR KR10-2004-7017588A patent/KR20050007366A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-04-30 DK DK03733911T patent/DK1499622T3/da active
- 2003-04-30 BR BR0309878-8A patent/BR0309878A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-01 US US10/427,427 patent/US7018997B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-22 NO NO20044550A patent/NO20044550L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-10-28 IL IL16489804A patent/IL164898A0/xx unknown
- 2004-10-29 EC EC2004005405A patent/ECSP045405A/es unknown
- 2004-11-30 ZA ZA200409691A patent/ZA200409691B/xx unknown
-
2005
- 2005-11-18 US US11/283,288 patent/US20060074064A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-08-07 US US12/187,707 patent/US7691842B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60326562D1 (de) | 2009-04-23 |
| CN1649882A (zh) | 2005-08-03 |
| US20080318921A1 (en) | 2008-12-25 |
| DK1499622T3 (da) | 2009-06-08 |
| AU2003239325A1 (en) | 2003-11-17 |
| MXPA04010662A (es) | 2005-01-25 |
| CA2483562A1 (en) | 2003-11-13 |
| AR039475A1 (es) | 2005-02-23 |
| TW200404809A (en) | 2004-04-01 |
| AU2003239325B2 (en) | 2009-04-23 |
| NZ536181A (en) | 2007-06-29 |
| IL164898A0 (en) | 2005-12-18 |
| ES2322951T3 (es) | 2009-07-02 |
| US20040043978A1 (en) | 2004-03-04 |
| US7018997B2 (en) | 2006-03-28 |
| WO2003093280A1 (en) | 2003-11-13 |
| EP1499622B1 (en) | 2009-03-11 |
| JP4472515B2 (ja) | 2010-06-02 |
| CA2483562C (en) | 2011-06-21 |
| ATE425169T1 (de) | 2009-03-15 |
| NO20044550L (no) | 2005-01-28 |
| ECSP045405A (es) | 2005-01-03 |
| BR0309878A (pt) | 2005-04-19 |
| US20060074064A1 (en) | 2006-04-06 |
| ZA200409691B (en) | 2009-09-30 |
| US7691842B2 (en) | 2010-04-06 |
| KR20050007366A (ko) | 2005-01-17 |
| AU2003239325B8 (en) | 2009-06-18 |
| JP2005533018A (ja) | 2005-11-04 |
| RU2004135086A (ru) | 2005-05-10 |
| EP1499622A1 (en) | 2005-01-26 |
| CN100506825C (zh) | 2009-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2011274970C1 (en) | Tetrahydrocarboline derivative | |
| US7691842B2 (en) | Tricyclic 6-alkylidene-penems as β-lactamase inhibitors | |
| US7812014B2 (en) | Bicyclic 6-alkylidene-penems as β-lactamase inhibitors | |
| CN110036005A (zh) | 酰胺衍生物及其在药物中的应用 | |
| CN102131809A (zh) | 三环吡唑并吡啶激酶抑制剂 | |
| AU2016239861A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
| CN101189010A (zh) | 作为D类β-内酰胺酶抑制剂的三环6-次烷基-青霉烯 | |
| CN101217955A (zh) | 作为D类β-内酰胺酶抑制剂的双环6-亚烷基-青霉烯 | |
| US20240059680A1 (en) | N-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-3-isopropyl-7-(2,3,5-trifluorophenyl)benzo-thiophene-2-carboxamide derivatives and similar compounds for the treatment of heartworm infections | |
| CN102844318A (zh) | 用于治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物 | |
| UA78047C2 (en) | A process for preparation of 6-alkylidene penem derivatives | |
| CN113149990B (zh) | 铁载体-二氢叶酸还原酶抑制剂偶联物及其应用 | |
| EP3091018A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
| US20070232582A1 (en) | 4-substituted or unsubtituted-7-hydro-1,4-thiazepine-7-[bicyclic or tricyclic heteroaryl] substituted-3,6-dicarboxylic acid derivatives as beta-lactamase inhibitors | |
| US20100063023A1 (en) | Bicyclic and Tricyclic Substituted 6-Methylidene Carbapenems as Broad Spectrum Beta-Lactamase Inhibitors | |
| WO2010098365A1 (ja) | ヌクレオシド系抗生物質 |