UA77967C2 - Substituted of n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivatives, which elevate activity of pyruvate dehydrogenase activity - Google Patents
Substituted of n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivatives, which elevate activity of pyruvate dehydrogenase activity Download PDFInfo
- Publication number
- UA77967C2 UA77967C2 UA2004032170A UA2004032170A UA77967C2 UA 77967 C2 UA77967 C2 UA 77967C2 UA 2004032170 A UA2004032170 A UA 2004032170A UA 2004032170 A UA2004032170 A UA 2004032170A UA 77967 C2 UA77967 C2 UA 77967C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- ester
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 42
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 8
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 22
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 19
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 4-nitrophenoxy Chemical group 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108700009582 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 4
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 4
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 3
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 3
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001120726 Homo sapiens Pyruvate dehydrogenase E1 component subunit alpha, somatic form, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100026067 Pyruvate dehydrogenase E1 component subunit alpha, somatic form, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N thiamine(1+) diphosphate chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUOHDQXFNPPRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-diphenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 PJUOHDQXFNPPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- GVDJEHMDNREMFA-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(F)(F)F GVDJEHMDNREMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002568 Multienzyme Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010093369 Multienzyme Complexes Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001485 cocarboxylase Drugs 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101270 nicotinamide adenine dinucleotide (nad) Drugs 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LURABKZOEVFURH-UHFFFAOYSA-N nitromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C[N+]([O-])=O LURABKZOEVFURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002363 thiamine pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000008170 thiamine pyrophosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011678 thiamine pyrophosphate Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук, які підвищують активність піруватдегідрогенази (ПДГ), способів їх 2 одержання, фармацевтичних композицій, які їх містять як активний компонент, способів лікування хворобливих станів, пов'язаних із зниженою активністю ПДГ, їх застосування як лікарських засобів та їх застосування для приготування лікарських засобів для застосування для підвищення активності ПДГ у теплокровних тварин, таких як люди. Зокрема, даний винахід стосується сполук, які корисні для лікування цукрового діабету, захворювань периферичних судин і ішемії міокарда в теплокровних тварин, таких як люди, більш переважно, застосування цих 70 сполук для приготування лікарських засобів для застосування для лікування цукрового діабету в теплокровних тварин, таких як люди.
У тканинах аденозинтрифосфат (АТФ) забезпечує енергію для синтезу складних молекул і в м'язах для їх скорочення. АТФ утворюється при розщепленні високоенергетичних субстратів, таких як глюкоза або вільні жирні кислоти з довгим ланцюгом. В окисних тканинах, таких як м'язи, більшість АТФ утворюється з ацетил СоА при 195 його входженні в цикл лимонної кислоти, відповідно запаси ацетил СоА мають вирішальне значення для утворення АТФ в окисних тканинах. Ацетил СоА утворюється як при Д-окисленні жирних кислот, так і в результаті метаболізму глюкози за гліколітичним шляхом метаболізму. Ключовим регуляторним ферментом для контролювання рівня утворення ацетил СоА із глюкози є ПДГ, яка каталізує окислення пірувату до ацетил СоА і вуглекислого газу, що супроводжується відновленням нікотинамідаденіндинуклеотиду (НАД) до НАДН.
При хворобливих станах, таких як обидва типи цукрового діабету, а саме інсулін-незалежному (Тип 2) та інсулін-залежному (Тип 1) цукровому діабеті, збільшується окислення ліпідів, що супроводжується зменшенням засвоєння глюкози, що приводить до гіперглікемії. Зменшення засвоєння глюкози при діабеті 1 і 2 типів пов'язано зі зменшенням активності ПДГ. Крім того, ще одним свідченням зменшення активності ПДГ може бути те, що підвищення концентрації пірувату приводить до підвищеної приступності лактату як субстрату для с глюконеогенезу в печінці. Також можна обгрунтовано очікувати, що підвищення активності ПДГ може приводитидо (У підвищення рівня окислення глюкози й, отже, до сумарного засвоєння глюкози, зменшуючи при цьому вироблення глюкози печінкою. Іншим фактором, який вносить свій вклад у розвиток цукрового діабету, є зниження вироблення інсуліну, що, як було показано, пов'язано зі зменшеною активністю ПДГ у р-клітинах підшлункової залози (на м генетичній моделі цукрового діабету в гризунів (2йои і ін. (1996) Оіарегез. 45. - Р. 580-586).
При окисленні глюкози утворюється більше АТФ на моль кисню, ніж при окисленні жирних кислот. В умовах, «(0 коли потреба в енергії може перевищувати запаси енергії, таких як ішемія міокарда, переміжна кульгавість, Ф ішемія головного мозку і реперфузія (|/аїдап і ін. 1998 9). Меийгоспет. - 70. - Р. 233-241), зрушення рівноваги утилізації субстрату у бік метаболізму глюкози шляхом підвищення активності ПДГ може приводити, як - очікується, до поліпшення можливостей для підтримання рівнів АТФ і отже, функціонування. м
Засіб, який здатний підвищувати активність ПДГ, також може бути корисним, як припускають, при лікуванні станів, при яких має місце надлишок циркулюючої молочної кислоти, таких як певні види сепсису.
Для дихлороцтової кислоти (ДХК), яка при гострому введенні підвищує у тварин активність ПДГ (|Магу і ін.1998; Сігс. ЗпосК. 24. - Р. 3-18), показано, що вона має передбачені дії щодо зменшення глікемії, « 20 Ізіасрооіе і ін 1978; М. ЕпаіІ. У. Мей. 298. - Р. 526-530), і для лікування ішемії міокарда |Вегвіп, З(асрооіе шо! 1997; Атегісап Неагі доцгпаІЇ, 134. - Р. 841-855) і молочної ацидемії |бЗіасрооіе і ін.1983; М. Епої. 9. Меа. с 309. - Р. 390-396). 1» ПДГ являє собою внутрішньомітохонріальний багатоферментний комплекс, який складається з багатьох копій декількох субодиниць, які включають три активних ферменти Е1, Е2 і ЕЗ, необхідні для здійснення перетворення пірувату в ацетил СоА ГРаїеіІ, Коспе1990; РАЗЕВ .)., 4. - Р. 3224-3233). Е1 каталізує необоротне виділення СО» з й й й й й ' ; -1 пірувату; Е2 утворює ацетил СоА і ЕЗ відновлює НАД до НАДН. Два додаткові активні ферменти зв'язані з комплексом: специфічна кіназа, яка здатна фосфорилювати Е1 за трьома залишками серину і слабко зв'язана -і специфічна фосфатаза, яка має протилежну до фосфорилювання дію. Фосфорилювання тільки одного з трьох с залишків серину викликає інактивацію Е1. Частка ПДГ у її активному (дефосфорильованому) стані визначається рівновагою між активностями кінази і фосфатази. Активність кінази може регулюватися в умовах іп мімо за (22) 50 допомогою відносних концентрацій метаболічних субстратів, таких як НАД/НАДН, СоА/ацетилСоА й -Ч аденозиндифосфату (АДФ)АТФ, а також доступністю самого пірувату.
Сполука, яка підвищує активність ПДГ, потенційно може бути ефективною при лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з порушенням засвоєння глюкози, таких цукровий діабет, ожиріння |Сипо і ін.,1997; Іпії. У. Обев. 21. - Р. 1137-1142), і молочна ацидемія. Крім того, передбачається, що така сполука також може бути ефективною при захворюваннях, при яких обмежені запаси високоенергетичних субстратів у тканинах, таких як гФ) захворювання периферичних судин (включаючи переміжну кульгавість), серцеву недостатність і певні міопатії з серця, м'язову слабість, гіперліпідемії й атеросклероз |Зіасрооіе і ін., 1978; М. ЕпоІЇ. У. Мей. 298. - Р. 526-530). Сполука, яка активує ПДГ, також може бути корисною для лікування хвороби Альцгеймера (АБ) |У.
Мечгаї. Тгапет. - 1998. - 105. - Р. 855-870). бо У європейських патентних публікаціях (ЕР, 617010; ЕР, 524781| описані сполуки, здатні викликати розслаблення гладких м'язів сечового міхура і які можуть застосуватися для лікування позивів до сечовипускання. У міжнародних заявках (МО, 9944618; УМО, 9947508; МО, 9962506; УМО, 9962873; МО, 01/17942;
МО, 01/17955; МО, 01/17956) описані сполуки, які підвищують активність ПДГ. Сполуки згідно із даним винаходу конкретно не описані в жодній з вищезгаданих заявок, і нами несподівано було виявлено, що ці сполуки мають 65 корисні властивості у відношенні однієї або декількох їх фармацевтичних активностей (особливо як сполуки, які підвищують активність піруватдегідрогенази) і/або мають фармакокінетичні, діючі, метаболічні і токсикологічні профілі, які роблять їх особливо придатними для введення в умовах іп мімо теплокровній тварині, такій як людина.
Таким чином, даний винахід стосується сполуки формули (1): й () о. -0
Зали КА ж в М " у р НІ ОН
І де: ЕВ - являє собою метил або мезил; або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо.
В одному варіанті здійснення винаходу К являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення винаходу К являє собою мезил.
Інші варіанти здійснення винаходу стосується сполуки або її фармацевтично прийнятної солі.
Також мається на увазі, що сполука формули (І) і її фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри, які здатні гідролізуватися в умовах іп мімо, можуть існувати у вигляді сольватів, а також у несольватованих формах, таких як, наприклад, гідратовані форми. Також мається на увазі, що під обсяг винаходу підпадають усі такі сольватовані форми, які підвищують активність ПДГ.
Сполука формули (І) і її фізіологічно прийнятні солі і складні ефіри, які здатні гідролізуватися в умовах іп мімо, можуть бути отримані за допомогою будь-яких відомих способів, які придатні для одержання хімічно с подібних сполук. Такі способи включають, наприклад, описані в європейських заявках на патенти (ЕР, 0524781; о
ЕР, 0617010; ЕР, 0625516) і в (СВ, 2278054) і в міжнародних заявках (МО, 9323358; УМО, 9738124; МО, 9944618;
УО, 9947508; УУО, 9962506; УУО, 9962873; УМО, 01/17942; МО, 01/17955; УМО, 01/179561.
Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, при цьому спосіб (де змінювані групи - мають значення, вказані для формули (І), якщо спеціально не вказано інакше) передбачає: Ге (а) зняття захисту з захищеної сполуки формули (ІІ): (22) (1)
ОО -
Би сннй если : ад ері сй ря ой 6 « | 7 | й В ! - з вв би й й де: Рад - являє собою спиртову захисну групу;
Ш- . (б) окислення сполуки формули (ІІІ): -І (1)
Ф Гоа б 50 ; - (ЧІ 5 Е 2 їх м й й ко сі он де: а - являє собою 0 або 1; (в) сполучення сполуки формули (ІМ): б5
(М о. - ці о;
МН
Фф ї я В с з кислотою формули (М):
І с
Ме о
ХО Тео он? т «со (22) де: Х - являє собою ОН; - (г) сполучення аніліну формули (ІМ) з активованим похідним кислоти формули (М);
Зо (д) реагування сполуки формули (МІ): - (М) ов Же; й «
Е. З і» :
В М
- Н - С ОН се) б 20 де: І - являє собою групу, яка витісняється; з 4-мезилпіперазином або 4-метилпіперазином; (е) для сполук формули (І), де К являє собою метил, метилювання сполуки формули (МІ): що (М) о а тд -и ву
ГФ) У ще птн М
Н
60 (є) для сполук формули (І), де К являє собою мезил, мезилювання сполуки формули (МІ); (ж) хлорування сполуки формули (МІ): б5
(мМ) о о
Ше ,б щи г 7 М (ЧУ
Н я он
Кк (з) перетворення функціональної групи на хлор для сполуки формули (ІХ): (х) о в2О 20 . го М І "7 Н с 4 го ОН
Е о де: Гд - являє собою функціональну групу; (и) приєднання металоорганічного реагенту до сполуки формули (Х): їч- о й о 00 (Се) а Ф7 Ф зв Ме м г М М
Н р СІ є) «
Кк З с , ! їз» (І) приєднання металоорганічного реагенту до сполуки формули (ХІІ): (Хі) ово -І Е, й Ш--я о
Се 7 СЕ, щи Як м. Н що І с о
Кк (ю) приєднання сполуки формули (М), де Х являє собою МН», до сполуки формули (ХІЇ):
Ф) іме) 60 б5
(х1) о, Же; и: 70 г М
Мои ,Й с т де: І - являє собою групу, яка витісняється; ух (л) перегрупування Смайсла сполуки формули (ХІІ): п в (хі рн сло не я ше. зей а ШЕ, Ме сч
Й ЦІ 4. Б ай віт, о
Кеш. ШИ Х в х ь о (22) або їм (м) розділення суміші (К) і (5) енантіомерів сполук формули (І) для одержання (К)-енантіомеру; і потім, при необхідності, одержання фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний і - гідролізуватися в умовах іп мімо.
Придатними значеннями для Ро є бензильна група, силільна група (наприклад, триалкілсилільна група або алкілдифенілсилільна група) або ацетилзахисна група. «
Якщо формула (М) являє собою активоване похідне кислоти, прийнятними значеннями для Х є галоген (наприклад, хлор або бром), ангідриди, арилокси (наприклад, 4-нітрофенокси або пентафторфенокси) або но с імідазол-1-іл. у» Ї являє собою групу, яка витісняється. Придатними значеннями для І! є фтор, хлор, бром, нітро, метансульфонат і трифторметансульфонат.
Рд являє собою функціональну групу. Придатною функціональною групою є аміногрупа, яка може бути взаємоперетворена за допомогою діазотування і реакції солі діазонію з хлоридом у присутності мідного - каталізатора. - Конкретними умовами для вищевказаних реакцій є наступні:
Спосіб (а) іс), Прикладами придатних реагентів для зняття захисту зі спирту формули (І) є: о 50 1) якщо Рад являє собою бензил: (Ї) водень у присутності паладієвого/вуглецевого каталізатора, тобто гідрогеноліз; "м або (ї) бромід водню або йодид водню; 2) якщо Рад являє собою силільну захисну групу: 22 (Ї) фторид тетрабутиламонію;
Ге) або (ії) фтористоводнева або соляна кислота; де 3) якщо Рад являє собою ацетил: ї) слабкий водний луг, наприклад, гідроксид літію; бо або ї) аміак або амін, такий як диметиламін.
Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, такому як етанол, метанол, ацетонітрил або диметилсульфоксид і придатна температура для здійснення реакції знаходиться в інтервалі від -40 до 10020.
Сполуки формули (ІІ) можуть бути отримані відповідно до схеми 1: б5
Ма Ма
ШІ) ЕС ей ех Станджертний Еб ме «СЕ
Он НВО, захУют у; | та --- пн 9 он ЕЮдле О он Пружини Ге умови Ого пах Пе) ак то ідля Ра: телусл 7 пон аметнп) т но ме д4сость дме, СЕ, дим
ГО ось ПИ / щем. Ро 4.вдінератьвутлпридни, дкм пк
Схема 1
Е являє собою карбоксизахисну групу. Придатними значеннями для Е є (С 4-Св)алкіл, такий метил і етил.
Сполука формули (Іа) є комерційно доступною сполукою.
Спосіб (б) с
Придатними окисниками є перманганат калію, ОХОМЕтм, перйодат натрію, надкислоти (такі як, наприклад, о
З-хлорпероксибензойна кислота або пероцтова кислота), перекис водню, ТРАР (перутенат тетрапропіламонію) або кисень. Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, такому як діетиловий ефір, ДХМ, метанол, етанол, вода, оцтова кислота або сумішах двох або більше цих розчинників. Реакцію звичайно здійснюють при температурі в інтервалі від -40 до 10026. в
Сполуки формули (ІІІ) можуть бути отримані відповідно до схеми 2: (Се) (22) ча і - « но с і» -І -І се) б 50 що
Ф) іме) 60 б5
Р бр т ЗІ Брі СХ ший Ух : ах
ГК са ВИННИМ бе о мВ. ве й щи Я ля : Го ї Я | ня 2 Ян пох, гл й о зі: т Я се; В; і ни, айв що еле й і в: ь З б іе-у сен 70 У) дн)
СЯ ск жо . | й й І Л - с. й свой Жне есстой «КО їй і КЕ те ве уся век; о, що
Її Гн ее ЗИ шк: й Ме. и ши Й . сне ий Мо а
Не Ша і й ЕУ р п ния я ві ЮНІ пе с в під еание (Пер кабозвмезилпілеразнні
Тчю основа ян М. й ї- в й
БО жву: же «жи оте вип Ка : Кіее- ши: НИ й Я ' де УК й Ще ех У НаВе. мвон Маве БІ йк ї І -
Її. а слшня ня КОН юн; й " як « дюн У: - є ХПіву )» Ї ш- ЕН
Ф З нік їі в ме. (Ф) шк юю ДІЯ
Схема 2 60 Сполука формули (ІПа) є комерційно доступною сполукою.
Спосіб (в)
Реакцію можна здійснювати в присутності придатної зв'язувальної речовини.
Стандартні амідні зв'язувальні реагенти, відомі в даній галузі, можуть застосуватися як придатні зв'язувальні реагенти, наприклад, такі умови, як описані вище для сполучення (Ша) і (М) або (ІМ) і (Па), 65 або, наприклад дициклогексил-карбодіїмід, необов'язково в присутності каталізатора, такого як диметиламінопіридин або 4-піролідинопіридин, необов'язково в присутності основи, наприклад, триетиламіну,
піридину, або 2,6-ди-алкіл-піридинів (таких як 2,6-лутидин або 2,6-ди-трет-бутилпіридин) або 2,6-дифенілпіридину. Придатними розчинниками є диметилацетамід, ДХМ, бензол, ТГФ і ДМФА. Сполучення звичайно можна здійснювати при температурі в інтервалі від -40 до 4020.
Сполуки формули (ІМ) можуть бути отримані відповідно до З схеми: кс. я опях "Б. ; ; жів шк б. й ВНлжей, І Вранен ХК. свй стен они ня -. ВА ях Віва. Всяка ді ік. ДК дн о Гея Ма; е її
ЕЕ от ще Вож БВ пре с Й зі пай нення сю ту йчсв є йійну Е Вів, с к те ої в зл, (о) я) (в) зн; з м. х Ж . ява кН б я т- ; ЕО,. нина г
М кій нях з ше ШК « з Да з с їЕ )» Ще
Мах
Схема З - Ра являє собою амінозахисну групу, таку як описану далі.
Сполуки формули (Ма) і (М) є комерційно доступними сполуками і відомі з літератури. -І
Наприклад, розділення кислоти формули (М) може здійснюватися за допомогою будь-якого з відомих способів се) одержання оптично активних форм (наприклад, шляхом перекристалізації хіральної солі |наприклад, міжнародна бо 50 заявка МО, 9738124), шляхом ферментативного розділення або хроматографічного розділення за допомогою хіральної нерухомої фази). Наприклад, (К)-(ї) розділена кислота може бути отримана за допомогою способу "і відповідно до схеми 2, що описана в (опублікованій міжнародній заявці на патент У/О, 9738124) для одержання (5)-(-) кислоти, тобто за допомогою стандартного способу розділення, описаного |в європейській патентній заявці ЕР, 0524781), також для одержання (5)-(-) кислоти, за винятком того, що (15,2К)-норефедрин застосовується замість (5)-(-)-1-фенілетиламіну. Хіральна кислота також може бути отримана за допомогою способу ферментативного розділення, як описано в (Геігапедгоп Азуттейгу. - --10.- Р. . о бу ф і (Тетанедгоп А ї 1999. - 10. - Р. 679)
Спосіб (г) де Це сполучення може здійснюватися необов'язково в присутності основи, наприклад, триетиламіну, піридину, 2,6-ди-алкіл-піридинів (таких як 2,6-лутидин або 2,6-ди-трет-бутилпіридин) або 2,6б-дифенілпіридину. 60 Придатними розчинниками є диметилацетамід, ДХМ, бензол, ТГФ і ДМФА. Сполучення звичайно можна здійснювати при температурі в інтервалі від -40 до 4096.
Спосіб (д)
Це реакцію можна здійснювати шляхом взаємодії 1-мезилпіперазину (05, 6140351) або 1-метилпіперазину (1-20 молярних еквівалентів, переважно 2-10 еквівалентів) з (МІ) у розчиннику, такому як М-метил-2-піролідон бо або диметилацетамід, або нерозбавлених, при нагріванні до температури від 40 до 1602С.
Сполуки формули (МІ), у яких І. являє собою фтор, можуть бути отримані відповідно до схеми 4: це нс) ап р ЧЕ пік у: мудре євупщнриднн, п (ЩІ шу :
ДМ Й й я: я шк у п НИ. Я у 7 С у сг
С Ой
Схема 4
Спосіб (е)
Сполука (МІ) може бути метилирована за допомогою формальдегіду і відновника, такого як борогідрид натрію або триацетоксиборогідрид натрію в придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, ДХМ або ТГФ, при температурі в діапазоні від 09 до температури флегми, переважно при кімнатній або приблизно при кімнатній температурі. Альтернативно, сполука (МІЇ) може бути метилирована за допомогою метилювального засобу, такого як метилиодид або диметилсульфат у розчиннику, такому як або ацетон ДМФА в присутності основи, такої як бікарбонат натрію, карбонат натрію або гідроксид натрію, необов'язково при захисті гідроксильної групи.
Одержання сполуки (МІЇ) описано далі в способі 1.
Спосіб (є)
Сполука (МІ) може бути мезилирована за допомогою придатного засобу, такого як хлорид метансульфонілу, у присутності основи, такої як триетиламін, у придатному розчиннику, такому як ДХМ, ТГФ, піридин або Ге етилацетат, при температурі в діапазоні від -409С до температури флегми, переважно при кімнатній або о приблизно при кімнатній температурі.
Спосіб (ж)
Хлорування може здійснюватися, наприклад, за допомогою М-хлорсукциніміду в розчиннику, такому як ДХМ, ацетонітрил, ізопропанол або ДМФА при температурі в діапазоні від 09С до температури флегми, або за ї- допомогою хлору в присутності каталізатора, такого як трихлорид заліза, у придатному розчиннику, такому як со оцтова кислота, ДМФА або ацетонітрил, при температурі в діапазоні від -202С до 402, переважно при кімнатній або нижчій за кімнатну температурі, з наступним розділенням потрібного продукту від небажаних ізомерних б» домішок, якщо такі утворюються. ч-
Сполуки формули (МІ!) можуть бути отримані відповідно до схеми 5: і -
Б. вв со ДИ БО. ло поля нн, Сп не ПК й се са : | вм ВН вісь « ї д сс «и шия нав с лях инйсу му спе ї» омпау:
В. ЕН со зе ія
ФО 50 й Я й
Ії 1
ТШХ Кв в СН , | й І зни тв І 7 "7 лм; в, о м Ь кс Бий Ми Й 60 с паскою - «КЕ з ч Ж г в тина)
Схема 5
Сполука (Міна) є комерційно доступною. 65 Спосіб (з)
Для цих взаємоперетворень функціональних груп використовуються реагенти й умови реакцій, які добре відомі в галузі хімії.
Наприклад, взаємоперетворення функціональної групи (ІХ), де Гд являє собою МН 5, у сполуку формули (І) може здійснюватися за допомогою діазотування, наприклад із трет-бутилнітритом і т.д. у присутності каталізатора, такого як хлорид міді, у розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурі в діапазоні від 09С до температури флегми, переважно при кімнатній або приблизно при кімнатній температурі. Альтернативно, перетворення можна здійснювати шляхом діазотування з нітритною сіллю в присутності кислоти, такою як НСІ або сірчана кислота, у розчиннику, такому як вода, оцтова кислота або суміші двох розчинників, при температурі від -20 до 402С, з наступною реакцією в такий спосіб утвореної солі діазонію з хлоридом одновалентної міді в 70 тому ж розчиннику при температурі в інтервалі від 092С до температури флегми.
Сполуки формули (ІХ) можуть бути отримані відповідно до схеми 6:
Бест і щ - а. Я ши й
Кннноє БМБА ви нНВОБ що (хау хв з іно, веде ле; о й, во, Ще шо ше НІВ лей м в Й я уд де Ди Її «со 7 чав Два МНОЮ ов є з МЕВОЄ ї- й п М. ска) й
Схема 6 «
Спосіб (и)
Реакцію можна здійснювати шляхом додавання придатного реагенту, такого як СЕ 35іМез (реагент Рупперта - с (Киррегз геадепО |Гейгапедгоп. - 2000. - 56(39). - Р. 7613), яка може відбуватися асиметрично при )» використанні придатного каталізатора, такого як хіральний цинхоній-фторидний каталізатор |Геігапедгоп І ек. - 1994. - 35. - Р. 3137), і наступного підкислення водного робочого середовища для того, щоб викликати гідроліз третинного простого силільного спиртового ефіру, утвореного в реакції. Цю реакцію можна здійснювати в придатному розчиннику, такому як толуол, при температурі в діапазоні від -1002С до кімнатної температури до
Ше температури флегми, переважно від -782С до кімнатної температури. -І Сполуки формули (Х) можуть бути отримані за допомогою способу (в), тобто шляхом взаємодії сполуки (ІМ) з піровиноградною кислотою замість кислоти формули (М). ї-о Спосіб (і)
Ге») 250 Реакцію можна здійснювати шляхом додавання придатного металоорганічного реагенту, такого як СН зМаВг що або СНзСесі» у розчиннику, такому як простий ефір або ТГФ при температурі від -120 до 402С у присутності хірального каталізатора, такого як ТАЮОБОГ. (тетраарилдиметилдіоксоландиметанол, наприклад, де арил являє собою феніл або 2-нафтил (Апдем/. Спет. Іпі. Ед. Епаї. - 1992. - 31. - Р. 84-61.
Сполуки формули (ХІ) можуть бути отримані за допомогою способу (в), тобто шляхом сполучення сполуки (ІМ) 59 із трифторпіровиноградною кислотою | Геїгапеадгоп І ей. - 1989. - 30(39). - Р. 52431 замість кислоти формули (М). (Ф) Спосіб (ю
ГФ Реакцію можна здійснювати за допомогою взаємодії сполуки формули (ХІЇ) з діаніоном, отриманим шляхом обробки сполуки формули (М), де Х являє собою МН», із двома молярними еквівалентами основи, такої як гідрид во натрію, у придатному розчиннику, такому як ТГФ або ММР, при температурі в інтервалі 20-160260.
Сполука формули (ХІЇ), де І являє собою СІ, може бути отримана, наприклад, шляхом діазотування сполуки формули (ІМ) відповідно до методу, описаному у способі (3).
Спосіб (л)
Перегрупування Смайсла можна здійснювати шляхом обробки сполуки формули (ХІМ) основою, такою як 65 гідрид натрію, у розчиннику, такому як ДМФА.
Сполука формули (ХІМ) може бути отримана із сполуки формули (ХІЇ), де І. являє собою СІ, при реагуванні зі сполукою формули (М), де Х являє собою МН», з одним молярним еквівалентом основи, такої як гідрид натрію, у розчиннику, такому як ТГФ або ММР, при температурі в інтервалі 20-1602С.
Спосіб (м)
Потрібна оптично активна форма сполуки формули (І) може бути отримана шляхом розділення суміші сполуки формули (І) і її відповідного (5) енантіомеру при використанні звичайних методик, добре відомих фахівцю в даній галузі техніки, наприклад, кристалізацією, ферментативним розділенням або хроматографічним розділенням енантіомерів.
Потрібні вихідні речовини для вищеописаних методик, якщо вони не є комерційно доступними, можуть бути 7/0 отримані за допомогою методик, вибраних із стандартних технологій органічної хімії, технологій, аналогічних до синтезу відомих структурно подібних сполук, або технологій, аналогічних до вищеописаних методик, або методик, описаних у прикладах.
Слід зазначити, що багато вихідних речовин для вищевказаних способів синтезу є комерційно доступними або добре описаними в науковій літературі, або можуть бути отримані з комерційно доступних сполук за 75 допомогою модифікацій способів, описаних у науковій літературі. Як основний посібник для умов здійснення реакції і реагентів автори посилаються на (|Адмапсей Огдапіс СПпетівігу, 4-е видання, Уегту Магсй, опублікований - доп Уміеу 8. Зопз, 19921.
Також слід взяти до уваги, що для деяких реакцій, описаних у даному винаході, може бути необхідним/бажаним захищати будь-які чутливі групи сполук. Випадки, коли такий захист необхідний або бажаний, відомі фахівцю в даній галузі техніки, так само як і прийнятні способи для такого захисту. Звичайні захисні групи можуть застосовуватися відповідно до загальноприйнятої практики (наприклад, |(Сгеепе Т.МУ. Ргоїесіїме
Огоцрз іп Огдапіс Зупіпевів. - доп УМіеу 5 Зопв, 19911.
Прикладами придатної захисної групи для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад бензоїл, силільна група, така як триметилсиліл с або арилметильна група, наприклад бензил. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином будуть залежати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або і9) ароїльна група, можуть бути відщеплені, наприклад, за допомогою гідролізу з придатною основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, силільна група, така як триметилсиліл, може бути відщеплена, наприклад, за допомогою фториду або аквокислоти; або арилметильна група, така як бензильна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. ке,
Придатними захисними групами для аміногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад алканоїльна група, ФУ така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад бензилоксикарбоніл, або ароїльна -
Зз5 група, наприклад бензоїл. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином будуть ї- залежати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група або ароїльна група можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом гідролізу з придатною основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки придатною кислотою, такою як « соляна, сірчана або фосфорна кислота або трифтороцтова кислота й арилметоксикарбонільна група, така як ш
Ган бензилоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі або шляхом обробки кислотою Льюіса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. )» Придатною альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути відщеплена шляхом обробки з алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном або 2-гідроксіетиламіном, або з гідразином. -І Захисні групи можуть бути відщеплені на будь-якій придатній стадії синтезу за допомогою звичайних методик, добре відомих в галузі хімії, або вони можуть бути відщеплені на пізній стадії реакції або підготовки. і Сполука формули (І) може утворювати стабільні кислотні або основні солі, Її в таких випадках введення (Те) сполуки у вигляді солі може бути доцільним, і фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані за допомогою звичайних способів, таких як описані далі. Прикладами фармацевтично прийнятних солей є органічні
Ме кислото-адитивні солі, утворені з кислотами, які утворюють фізіологічно прийнятний аніон, наприклад, тозилат, "І метансульфонат і А-гліцерофосфат. Придатними утвореними неорганічними солями також бути сульфат, нітрат і хлорид.
Фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані за допомогою стандартних методик, відомих у даній
Галузі, наприклад шляхом реагування сполуки формули (І) (і в деяких випадках складного ефіру) із придатною кислотою, яка дає фізіологічно прийнятний аніон. Також можливо одержувати солі з відповідним лужним металом
Ф, (наприклад, натрієм, калієм або літієм) або лужноземельним металом (наприклад, кальцієм) шляхом обробки ко сполуки формули (І) (і в деяких випадках складного ефіру) одним еквівалентом гідроксиду лужного металу або алкоксиду або половиною еквівалента гідроксиду лужноземельного металу або алкоксиду (наприклад, етоксиду бо або метоксиду) у водному середовищі з наступними звичайними методиками очищення.
Складний ефір сполуки формули (І), який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, являє собою, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який гідролізується в організмі людини або тварини з утворенням вихідної кислоти або спирту.
Придатні складні ефіри сполуки формули (І), які здатні гідролізуватися в умовах іп мімо, утворені з 65 гідроксильною групою, включають неорганічні складні ефіри, такі як фосфатні складні ефіри і у-ацилоксіалкільні ефіри. Прикладами ф-ацилоксіалкільних ефірів є ацетоксиметокси і 2,2-диметилпропіонілокси-метокси. ІнШшИМИ групами, які утворюють складні ефіри, здатні гідролізуватися в умовах іп мімо, для гідроксигрупи є алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщені бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (для одержання алкілкарбонатного складного ефіру), діалкілкарбамоїл і М-(діалкіламіноетил-М-алкілкарбамоїл (для одержання карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксіацетил. Прикладами замісників для бензоїлу є морфоліногрупа і піперазиногрупа, зв'язані з атомом азоту кільця за допомогою метиленової групи в 3-му або 4-му положенні бензоїльного кільця.
Об'єктом даного винаходу є виявлення сполук, які підвищують активність ПДГ. Такі властивості можуть бути оцінені, наприклад, за допомогою одного або декількох способів тестування, відомих з літератури, наприклад, таких, які викладені в міжнародній заявці (МО, 9962506), а саме дослідження (а) - підвищення активності ПДГ в /о0 умовах іп міго, дослідження (Б) - підвищення активності ПДГ в умовах іп мйго на виділених первинних клітинах і дослідження (с) - підвищення активності ПДГ в умовах іп мімо і всі ці дослідження включені в даний винахід шляхом посилання. Альтернативно, ці властивості можуть бути оцінені за допомогою наступного експерименту:
Підвищення активності ПДГ в умовах іп міго
За допомогою цього аналізу визначалася здатність тестованої сполуки підвищувати активність ПДГ. кКДНК, яка кодує кіназу ПДГ, може бути отримана за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і потім клонована. її можна екпресувати у придатній експресійній системі й одержувати поліпептид, який має ПДГ-кіназну активністю.
Наприклад, ПДГкіназа?2 людини (ГТРОНК2), отримана при експресії рекомбінатного білка в ЕзсПегіспіа сої (Е.
Соїї), виявляє ПДГ-кіназну активність.
ТРОНКО2 людини (реєстр, номер 1 42451.1 у банку генів) клонували і експресували за допомогою способу, описаного в |ІВакКег і ін. (2000) 9. Віої. Спет. - 275. - Р. 15773-15781)|. У експресований білок вводили сайт розщеплення протеазою, як описано в цьому посиланні. Інші відомі кінази ПДГ для застосування в дослідженнях можуть бути клоновані і експресовані подібним чином. Для експресії активної ГРОНК2, клітини штаму Е. сої
ВІ-21 (ОЕЗ) трансформували вектором рЕТ28А, який містить КДНК гРОНК2. Цей вектор включає мітку на 6-НівуУ (су білок на його М-кінці. Клітини Е. соїї вирощували у ферментері до значення оптичної густини, яке дорівнює 12 (55Онм) при температурі 372, зменшуючи температуру до 222С доти, поки оптична густина не досягала 15, і іо) експресію білка індукували шляхом додавання 0,5мМ ізопропілтіо- р-галактозидази. Клітини вирощували впродовж
Згод. при температурі 222С і збирали шляхом центрифугування. Масу ресуспендованих клітин лізували шляхом гомогенізації при високому тиску і нерозчинний матеріал видаляли шляхом центрифугування при 26000ха - впродовж ЗОхв. Мічений по 6-Ніз білок видаляли із супернатанту за допомогою кобальтової хелатувальної со полімерної матриці (ТАГОМ: СіІопіесп), яку промивали в 20мм М-(2-гідроксіетил|піперазин-М'-(2-етансульфонової кислоти (НЕРЕ5), 500мМ Масі, 195 (об./об.) етиленгліколю, 0,195 (мас./об.) Рішгопісв Е-68 рН 8,0, до ФІ поступового ступінчастого елюювання зв'язаного білка за допомогою подібного буфера при додаванні 100мММ м імідазолу рН 8,0. Елюйовані фракції, які містять мічений по 6-Нів білок, об'єднували, додавали етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА) і дитіотретоїл (ОТ) до кінцевої концентрації 1мММ і мітку відщеплювали їх» шляхом додавання прецизійної протеази (Атегепат РІагтасіа Віоїесп). Цю протеазу видаляли за допомогою глутатіон-сефарози (Атегзпат РНагтасіа Віоїесі). Немічений білок діалізували в буфері для зберігання, який складається з 20ММ НЕРЕЗ5-Ма, 150мММ хлориду натрію, О0,5мММ ЕОТА, 195 (мас./об.) РіІогопісв Еб68, 195 (об./об.) « етиленгліколю рн 8,0 і зберігали в аліквотах при температурі 8026.
Кожну нову партію вихідного ферменту ПДГК титрували в дослідженні для визначення концентрації, яка но с забезпечує приблизно 75905 інгібування ПДГ в умовах аналізу. Вихідний фермент (звичайно в концентрації у» 2Омкг/мл) залишали для зв'язування впродовж 24год. при температурі 4 С із ПДГ (ПДГ із серця свині, Зідта
Р7032) (0,05Од/мл) у буфері, який містить 50ММ 3-(М-морфоліно|Іпропансульфонової кислоти (МОР), 20мММ ортофосфату дикалію, бОММ хлориду калію, 2ММ хлориду магнію, О0,4ММ етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕОТА), 0,295 Рійгопіс Е68, 1мММ дитіотретоїлу (ОТ), рН 7,3. - Для дослідження активності нових сполук, сполуки розчиняли в 596 ДМСО і 5мкл переносили в окремі лунки -і 384-лункових плашок для дослідження. Контрольні лунки містили 5мкл 595 ДМСО замість сполуки. Для визначення максимального значення реакції ПДГ друга серія контрольних лунок включала 5мкл відомого інгібітора в кінцевій ік концентрації в кіназній реакції 10мкМ.
Ге» 20 Додавали 40мкл розчину попередньо зв'язаного ферменту і реакцію фосфорилювання ініціювали шляхом додавання бмкл 10МкММ АТО у вищевказаному буфері. Через 45хв. при кімнатній температурі визначали "М залишкову активність ПДГ шляхом додавання субстратів (2,5мММ коферменту А, 2,5мММ пірофосфату тіаміну (кокарбоксилази), 2,5мММ пірувату натрію, бмМ НАД) в об'ємі 40мкл і плашки інкубували протягом ООхв. при температурі навколишнього середовища. Одержання відновленого НАД (НАДН) визначали шляхом вимірювання 59 оптичної густини при З4Онм за допомогою спектрофотометра для аналізу плашок. Значення ЕСво для тестованої
ГФ) сполуки визначали звичайним шляхом на основі отриманих результатів для 12 різних концентрацій сполуки.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить де сполуку формули (І), як описано тут вище, або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, у сполученні з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм. 60 Композиція може знаходитися у формі, яка підходить для перорального введення, наприклад у вигляді таблетки або капсули, для парантерального введення (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне введення або інфузію) наприклад, у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого введення, наприклад у вигляді мазі або пасти, або для ректального введення, наприклад, у вигляді супозиторію. У цілому, вищенаведені композиції можуть бути приготовлені бо звичайним способом при використанні звичайних наповнювачів.
Композиції згідно із даним винаходом переважно представлені у вигляді стандартної дозованої форми.
Звичайно сполука вводиться теплокровній тварині в стандартній дозі в діапазоні 5-5000мг на 1м2 поверхні тіла тварини, тобто приблизно 0,1-100мг/кг. Стандартна доза приблизно знаходиться в діапазоні, наприклад, 1-100мг/кг, переважно 1-50мг/кг і звичайно вона є терапевтично ефективною дозою. Лікарська форма, яка містить стандартну дозу, така як таблетка або капсула, звичайно включає, наприклад, 1-250мг активного компонента.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, даний винахід стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, як визначено тут вище, для застосування в способі терапевтичного лікування людини або тварини. 70 Нами було виявлено, що сполуки за даним винаходом підвищують активність ПДГ і, отже, представляють інтерес, оскільки знижують рівень глюкози в крові.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули (І) і її фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри, здатні гідролізуватися в умовах іп мімо, для застосування як лікарського засобу.
Таким чином, винахід стосується сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або складного 75 ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, для застосування як лікарського засобу для підвищення активності ПДГ у теплокровної тварини, такої як людина.
Більш конкретно, винахід стосується сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, для застосування як лікарського засобу для лікування цукрового діабету в теплокровної тварини, такої як людина.
Більш переважно, винахід стосується сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, для застосування як лікарського засобу для лікування цукрового діабету, захворювання периферичних судин і ішемії міокарда в теплокровної тварини, такої як людина.
Таким чином, іншим варіантом здійснення винаходу є застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично су прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, для приготування лікарського засобу для застосування для підвищення активності ПДГ у теплокровної тварини, такої як людина. і9)
Отже, іншим варіантом здійснення винаходу є застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування цукрового діабету в теплокровної тварини, такої як людина. рч-
Таким чином, іншим варіантом здійснення винаходу є застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, для приготування о лікарського засобу для застосування для лікування цукрового діабету, захворювань периферичних судин і ішемії Ге»! міокарда в теплокровної тварини, такої як людина.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить - сполуку формули (І), як описано тут вище, або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний - гідролізуватися в умовах іп мімо, у сполученні з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм для застосування для підвищення активності ПДГ у теплокровної тварини, такої як людина.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І), як описано тут вище, або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний « 70 гідролізуватися в умовах іп мімо, у сполученні з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм для ше с застосування для лікування цукрового діабету в теплокровної тварини, такої як людина.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить )» сполуку формули (І), як описано тут вище, або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, у сполученні з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм для 5 застосування для лікування цукрового діабету, захворювань периферичних судин і ішемії міокарда в теплокровної -І тварини, такої як людина.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, винахід забезпечує спосіб підвищення активності ПДГ у 7 теплокровної тварини, такої як людина, що має потребу в такому лікуванні, який передбачає введення вказаній (Се) тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру,
Який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, як описано тут вище.
Фо Відповідно до іншого варіанта здійснення, винахід забезпечує спосіб лікування цукрового діабету в "І теплокровної тварини, такої як людина, що має потребу в такому лікуванні, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, як описано тут вище.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, винахід забезпечує спосіб лікування цукрового діабету, захворювань периферичних судин і ішемії міокарда в теплокровної тварини, такої як людина, що має потребу в о такому лікуванні, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її ко фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, як описано тут вище. во Як зазначалося вище, величина дози, необхідної для терапевтичного або профілактичного лікування конкретного хворобливого стану звичайно змінюється залежно від організму, який піддається лікуванню, шляху введення і тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню. Переважно застосовувана денна доза знаходиться в діапазоні 1-5Омг/кг. Однак, денна доза звичайно змінюється залежно від організму, який піддається лікуванню, особливості шляху введення і тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню. Отже, оптимальна доза може 65 бути визначена лікуючим лікарем індивідуально для кожного пацієнта.
Як зазначалося вище, сполуки, розкриті в даному винаході, становлять інтерес у зв'язку з їх здатністю підвищувати активність ПДГ. Отже, сполуки відповідно до винаходу можуть бути корисними для лікування ряду хворобливих станів, включаючи цукровий діабет, захворювання периферичних судин (включаючи переміжну кульгавість), серцеву недостатність і певні міопатії серця, ішемію міокарда, ішемію головного мозку і реперфузію, м'язову слабість, гіперліпідемії, хворобу Альцгеймера і/або атеросклероз. Альтернативно, такі сполуки відповідно до винаходу можуть бути корисними при багатьох хворобливих станів, включаючи захворювання периферичних судин (включаючи переміжну кульгавість), серцеву недостатність і певні міопатії серця, ішемію міокарда, ішемію головного мозку і реперфузію, м'язову слабість, гіперліпідемії, хворобу
Альцгеймера і/або атеросклероз, особливо захворювання периферичних судин і ішемію міокарда. 70 Додатково до їх застосування в терапевтичній медицині, сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри, які здатні гідролізуватися в умовах іп мімо, також корисні як фармацевтичні засоби для розвитку та стандартизації систем дослідження в умовах іп мійго і іп мімо для оцінки дій речовин, які підвищують активність ПДГ у лабораторних тварин, таких як коти, собаки, кролики, мавпи, щури і миші, для пошуку нових терапевтичних засобів.
Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які не обмежують його обсяг, у яких, якщо спеціально не вказано інакше: (ї) температура наведена в градусах Цельсія (2С); операції здійснюються при кімнатній температурі або при температурі навколишнього середовища, тобто при температурі в діапазоні 18-259С і в атмосфері інертного газу, такого як аргон; (і) органічні розчини висушують над безводним сульфатом магнію, випаровування розчинника здійснюють на роторному випарнику при зниженому тиску (600-4000Па; 4,5-3Омм.рт.ст.) при температурі бані до 602С; (ії) хроматографія являє собою флеш-хроматографію на силікагелі; де під картриджем Віоїаде мають на увазі картридж, який містить КР-5ІЇ тм діоксиду кремнію, бОА, з розміром частинок 32-63ММ, який постачається
Віоїаде, відділом Буах Согр., 1500 Амоп 5ігееї Ехіепдед, Спапоцевзміе, МА 22902, США; се (м) у цілому, перебіг реакцій відслідковують за допомогою ТШХ і час реакції наведений тільки з метою о ілюстрації; (М) виходи наведені тільки з метою ілюстрації і необов'язково, що їх можна одержати при ретельному здійсненні способу; приготування може повторюватися, якщо необхідні додаткові речовини; (мі) дані ЯМР, якщо вони наведені, представлені у вигляді дельта-значень основних визначальних протонів, і - представлених у вигляді частин на млн (ррт) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього еталона, со визначених при ЗООМГЦц (якщо не вказано інакше) із застосуванням обробленого дейтерієм диметилсульфоксиду (ДМСО-65) як розчинника; і піки мультиплетності представлені в такий спосіб: 85 - синглет; а - дублет; аа - б» дублет дублетів; Ї - триплет; Ж - потрійний триплет; д - квартет, 4 - потрійний квартет; т - мультиплет; бг ка - широкий;
Зо (мії) хімічні символи мають звичайні значення; застосовуються одиниці і символи Сі; ї- (мії) співвідношення розчинників представлене у вигляді об'ємних значень, об./об.; (їх) мас-спектрометричний аналіз (М5) здійснювали при енергії електронів 7беВ методом хімічної іонізації (СІ), використовуючи зонд прямого опромінення; де ЕІ! - вказану іонізацію здійснювали шляхом іонізації « електронним ударом, РАВ - бомбардуванням швидкими атомами, Е5Р - електророзпилювального іонізації; т/2 - представлені значення для маси/заряду, звичайно наведені тільки для іонів, які вказані у вихідній масі і, З с якщо не вказано інакше, значення представлені в дужках у вигляді (М-Н) 7; у» (Х) використані наступні скорочення:
ММР /1-метил-2-піролідон;
ДМФА М,М-диметилформамід; - ТГФ о тетрагідрофуран -І ДХМ дихлорметан;
ЕЮАс Етилацетат; се)
ФО 20 (хі) якщо (К) або (5) стереохімія наведена в дужках на початку найменування, то вказана стереохімія стосується -МН-С(0)-С"МеХСЕзХОнН) центру, як зображено у формулі (1). "ч Приклад 1. (К)-М-(2-хлор-4-етилсульфоніл-3-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл1-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід
Формальдегід (0,77г) і триацетоксиборогідрид натрію (1,00г) додавали до перемішуваного розчину 99 (К)-М-(2-хлор-4-етилсульфоніл-3-піперазин-1-ілфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (0,467г; о Спосіб 1) у 1,2-дихлоретані (дмл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16бгод., потім додавали 1М розчин Маон (20мл) і продукт екстрагували з ДХМ (ЗхЗОмл). Об'єднані о органічні екстракти висушували і летку речовину видаляли шляхом випаровування. Залишок перекристалізовували з Е(ОАс/ізогексану, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,315г) у вигляді твердої 60 речовини.
ЯМР: 1,11 (ЗН, 9, 1,60 (ЗН, 5), 2,10-2,18 (2Н, т), 2,21 (ЗН, 58), 2,70-2,82 (4Н, т), 3,53 (2Н, а), 3,55-3,62 (2Н, т), 7,91 (1Н, а), 8,07 (1Н, Бгзв), 8,23 (1Н, 4), 9,94(1 Н, Бгв); пт/л: 456.
Приклад 2. (К)-М-(2-хлор-4-етилсульфоніл-3-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл1-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід 65 (альтернативне одержання) 1-Метилпіперазин (0,102г) додавали до перемішуваного розчину
(К)-М-(4-етилсульфоніл-З-фтор-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (приклад 15 заявки
ЇМО, 01/17956); 0,096г) у ММР (мл). Реакційну суміш нагрівали при 1302 впродовж 24год. Реакційну суміш охолоджували і потім додавали насичений розчин хлориду амонію (100мл). Продукт екстрагували з діетиловим ефіром (ЗХх100мл). Органічні екстракти висушували і летку речовину видаляли шляхом випаровування. Залишок очищали шляхом хроматографії на картриджі Віоїаде (8г діоксиду кремнію), елююючи з 595 метанолом/дХхМ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,086г) у вигляді твердої речовини.
ЯМР: 1,11 (ЗН, 0, 1,60 (ЗН, 85), 2,10-2,18 (2Н, т), 2,21 (ЗН, 8), 2,70-2,82 (4Н, т), 3,53 (2Н, а), 3,55-3,62 (2Н, т), 7,91 (1Н, а), 8,07 (1Н, Бгв), 8,23 (1Н, 4), 9,94 (1Н, Бгв); пп/2: 456.
Приклад 3. (К)-М-(2-хлор-4-етилсульфоніл-3-(4-мезилпіперазин-1-іл)феніл/|-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід
Триетиламін (0,091г) і метансульфонілхлорид (0,124г) додавали до перемішуваної суспензії (К)-М-(2-хлор-4-етилсульфоніл-3-піперазин-1-ілфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (0,401г;
Спосіб 1) у ДХМ (1Омл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища впродовж 75 2год. і потім додавали насичений розчин хлориду амонію (2О0мл) і продукт екстрагували з ДХМ (ЗхЗОмл).
Органічні екстракти висушували і летку речовину видаляли шляхом випаровування. Залишок очищали шляхом хроматографії на картриджі Віоїаде (8г діоксиду кремнію), елююючи з 50-70956 ЕЮАс/ізогексану, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,215г) у вигляді твердої речовини.
ЯМР (СОСІ3): 1,26 (ЗН, 9, 1,78 (ЗН, 85), 2,86 (ЗН, 5), 3,01-3,18 (4Н, т), 3,39 (2Н, а), 3,68 (1Н, з), 3,75-3,87 (АН, т), 8,01 (1Н, а), 8,57 (1Н, 4), 9,62 (1Н, Ьгв); п/2: 520.
Приклад 4. (К)-М-(2-хлор-4-етилсульфоніл-3-(4-мезилпіперазин-1-іл)феніл1-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід (альтернативне одержання) 1-Метансульфонілпіперазин (0,37Ог) додавали до перемішуваного розчину су (К)-М-(4-етилсульфоніл-З-фтор-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (приклад 15 заявки
ГМО, 01/17956), 0,213г) у ММР (2мл). Реакційну суміш нагрівали при 15023 впродовж 48год., охолоджували і потім о додавали насичений розчин хлориду амонію (10О0мл). Продукт екстрагували з діетиловим ефіром (З3х10Омл).
Органічні екстракти висушували і летку речовину видаляли шляхом випаровування. Залишок очищали шляхом хроматографії на картриджі Віоїаде (8г діоксиду кремнію), елююючи з 50-7095 ЕЮдАбс/ізогексану. Продукт че перекристалізовували з Е(ОдАс/ізогексану, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,167г) у вигляді твердої (Се) речовини.
ЯМР (СОСІ3): 1,26 (ЗН, 0, 1,78 (ЗН, 85), 2,86 (ЗН, 585), 3,01-3,18 (4Н, т), 3,39 (2Н, 4), 3,68 (ІН, 5), Ф) 3,75-3,87 (4Н, т), 8,01 (1Н, а), 8,57 (1Н, 4), 9,62 (1Н, Бгв); пп/2: 520.
Вихідна речовина т
Спосіб 1 - (К)-М-(2-хлор-4-етилсульфоніл-3-піперазин-1-ілфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамід
Трет-бутиловий ефір 1-піперазинкарбоксилату (6,12г) додавали до перемішуваного розчину (Кк)-М-(4-етилсульфоніл-3-фтор-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанаміду (приклад 15 заявки «
ГМО, 01/17956), 4,14 г) у ММР (15мл). Реакційну суміш нагрівали при 150923 впродовж 24год., охолоджували і потім додавали насичений розчин хлориду амонію (З0Омл). Продукт екстрагували з діетиловим ефіром (ЗхЗООмл). - с Органічні екстракти висушували і летку речовину видаляли шляхом випаровування. Залишок очищали шляхом хроматографії на картриджі Віоїаде (90г діоксиду кремнію), елююючи з 7095 Е(ОАс/ізогексану. Продукт розчиняли )» в трифтороцтової кислоті (12мл), потім перемішували при температурі навколишнього середовища впродовж
ЗОхв. Реакційну суміш розчиняли в ЕАс (200мл), потім промивали 1М розчином Маон (ЗООмл). Органічні екстракти висушували і летку речовину видаляли шляхом випаровування, одержуючи вказану в заголовку сполуку -і (3,52г) у вигляді твердої речовини. - ЯМР: 1,12 (ЗН, 9, 1,60 (ЗН, 5), 2,74-2,86 (6Н, т), 3,48-3,59 (4Н, т), 7,89 (1Н, а), 8,22 (1Н, а); т/2: 442. се)
Claims (1)
- Формула винаходу б 50 "і 1. Сполука формули (1): осв век Шо о о ЧО о | ше т М; ММ 60 | Н де ЕК являє собою метил або мезил;або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо.65 2. Сполука формули (І) за пунктом 1, в якій К являє собою метил, або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо.3. Сполука формули (І) за пунктом 1, в якій К являє собою мезил, або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо.4. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, як вказано у будь-якому з пунктів 1-3, для застосування як лікарського засобу.5. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, як вказано у будь-якому з пунктів 1-3, причому спосіб (де К має значення, вказані для формули (І), якщо спеціально не вказано інакше), у якому: знімають захист з захищеної сполуки формули (І): (1) , т о да -28 з Е Є р і - ї5 м М в/м сі ОРО де Ра являє собою спиртову захисну групу; і потім, при необхідності, одержують фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо.6. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, як вказано в будь-якому з пунктів 1-3, у Га сполученні з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм. о7. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, як вказано у будь-якому з пунктів 1-3, для приготування лікарського засобу, який застосовують для підвищення активності ПДГ у теплокровної тварини, такої як людина.8. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який рч- здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, як вказано у будь-якому з пунктів 1-3, для приготування лікарського засобу, який застосовують для лікування цукрового діабету у теплокровної тварини, такої як людина. о9. Спосіб підвищення активності ПДГ у теплокровної тварини, що має потребу в такому лікуванні, у якому Ге»! вказаній тварині вводять ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, як вказано в будь-якому з пунктів 1-3. -10. Спосіб лікування цукрового діабету в теплокровної тварини, такої як людина, що має потребу в такому - лікуванні, у якому вказаній тварині вводять ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, як вказано в будь-якому з пунктів 1-3. «11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або 70 складний ефір, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, як вказано в будь-якому з пунктів 1-3, у ш Гані сполученні з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, для застосування для підвищення активності ПДГ у теплокровної тварини, такої як людина. )» 12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, який здатний гідролізуватися в умовах іп мімо, як вказано у будь-якому з пунктів 1-3, у сполученні з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм для застосування для лікування цукрового -І діабету у теплокровної тварини, такої як людина. 7 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних (Се) мікросхем", 2007, М 2, 15.02.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (о) що іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0120471.8A GB0120471D0 (en) | 2001-08-23 | 2001-08-23 | Chemical compounds |
| PCT/GB2002/003867 WO2003017995A1 (en) | 2001-08-23 | 2002-08-21 | Substituted n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluropropanamide derivatives which elevate pyruvate dehydrogenase activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77967C2 true UA77967C2 (en) | 2007-02-15 |
Family
ID=9920849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004032170A UA77967C2 (en) | 2001-08-23 | 2002-08-21 | Substituted of n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivatives, which elevate activity of pyruvate dehydrogenase activity |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050026931A1 (uk) |
| EP (1) | EP1425003A1 (uk) |
| JP (1) | JP2005506976A (uk) |
| KR (1) | KR20040030164A (uk) |
| CN (2) | CN1571665A (uk) |
| AR (1) | AR037497A1 (uk) |
| AU (1) | AU2002321520B2 (uk) |
| BR (1) | BR0212043A (uk) |
| CA (1) | CA2458121A1 (uk) |
| CO (1) | CO5560539A2 (uk) |
| GB (1) | GB0120471D0 (uk) |
| HU (1) | HUP0401149A2 (uk) |
| IL (1) | IL160455A0 (uk) |
| IS (1) | IS7157A (uk) |
| MX (1) | MXPA04001552A (uk) |
| NO (1) | NO326745B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ531261A (uk) |
| PL (1) | PL368615A1 (uk) |
| RU (1) | RU2301805C2 (uk) |
| SA (1) | SA02230268B1 (uk) |
| UA (1) | UA77967C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003017995A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200401375B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101108196B1 (ko) * | 2009-11-04 | 2012-01-31 | (주)유로파 | 쓰레기 자동 집하시설의 관로 전환기 |
| WO2015007615A1 (en) * | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia | Phenyl carbamates and their use as inhibitors of the fatty acid amide hydrolase (faah) enzyme and modulators of the d3 dopamine receptor (d3dr) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4537618A (en) * | 1982-05-26 | 1985-08-27 | Ciba Geigy Corporation | N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas |
| EP0539329A1 (de) * | 1991-10-25 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten |
| GB9309716D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| GB9310095D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
| GB9804648D0 (en) * | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9805520D0 (en) * | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9811427D0 (en) * | 1998-05-29 | 1998-07-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| KR100692232B1 (ko) * | 1999-09-04 | 2007-03-09 | 아스트라제네카 아베 | 피루베이트 탈수소효소 활성을 증가시키는 치환된 ｎ-페닐2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 유도체 |
-
2001
- 2001-08-23 GB GBGB0120471.8A patent/GB0120471D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-08-21 CA CA002458121A patent/CA2458121A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-21 AU AU2002321520A patent/AU2002321520B2/en not_active Ceased
- 2002-08-21 RU RU2004108466/04A patent/RU2301805C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-21 EP EP02755224A patent/EP1425003A1/en not_active Withdrawn
- 2002-08-21 JP JP2003522515A patent/JP2005506976A/ja active Pending
- 2002-08-21 NZ NZ531261A patent/NZ531261A/en unknown
- 2002-08-21 BR BR0212043-7A patent/BR0212043A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-21 KR KR10-2004-7002620A patent/KR20040030164A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-08-21 IL IL16045502A patent/IL160455A0/xx unknown
- 2002-08-21 MX MXPA04001552A patent/MXPA04001552A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-21 WO PCT/GB2002/003867 patent/WO2003017995A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-21 UA UA2004032170A patent/UA77967C2/uk unknown
- 2002-08-21 CN CNA028207734A patent/CN1571665A/zh active Pending
- 2002-08-21 PL PL02368615A patent/PL368615A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-08-21 US US10/487,261 patent/US20050026931A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-21 CN CNA2008101259041A patent/CN101328157A/zh active Pending
- 2002-08-21 HU HU0401149A patent/HUP0401149A2/hu unknown
- 2002-08-23 AR ARP020103172A patent/AR037497A1/es unknown
- 2002-08-26 SA SA02230268A patent/SA02230268B1/ar unknown
-
2004
- 2004-02-19 IS IS7157A patent/IS7157A/is unknown
- 2004-02-19 NO NO20040725A patent/NO326745B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-19 ZA ZA200401375A patent/ZA200401375B/en unknown
- 2004-03-16 CO CO04024614A patent/CO5560539A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-11-20 US US11/601,854 patent/US20070208032A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1571665A (zh) | 2005-01-26 |
| IS7157A (is) | 2004-02-19 |
| EP1425003A1 (en) | 2004-06-09 |
| GB0120471D0 (en) | 2001-10-17 |
| AU2002321520B2 (en) | 2008-06-12 |
| BR0212043A (pt) | 2004-08-17 |
| IL160455A0 (en) | 2004-07-25 |
| CN101328157A (zh) | 2008-12-24 |
| NZ531261A (en) | 2005-09-30 |
| US20050026931A1 (en) | 2005-02-03 |
| NO20040725L (no) | 2004-02-19 |
| JP2005506976A (ja) | 2005-03-10 |
| SA02230268B1 (ar) | 2007-02-17 |
| KR20040030164A (ko) | 2004-04-08 |
| ZA200401375B (en) | 2004-11-17 |
| RU2301805C2 (ru) | 2007-06-27 |
| HUP0401149A2 (hu) | 2004-12-28 |
| PL368615A1 (en) | 2005-04-04 |
| AR037497A1 (es) | 2004-11-17 |
| WO2003017995A1 (en) | 2003-03-06 |
| NO326745B1 (no) | 2009-02-09 |
| MXPA04001552A (es) | 2004-05-17 |
| RU2004108466A (ru) | 2005-09-20 |
| CA2458121A1 (en) | 2003-03-06 |
| US20070208032A1 (en) | 2007-09-06 |
| CO5560539A2 (es) | 2005-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU744579B2 (en) | Benzenesulfonamide-derivatives and their use as medicaments | |
| ES2307528T3 (es) | Amidas como inhibidores para la piruvato deshidrogenasa. | |
| Piton et al. | Structural studies of Mycobacterium tuberculosis DprE1 interacting with its inhibitors | |
| AU2014268477A1 (en) | Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis | |
| HUP0002893A2 (hu) | Szubsztituált kinazolinszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HUP0100931A2 (hu) | 2,6-Diszubsztituált 2-{transz-(4-amino-ciklohexil)-amino}-purinok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| EP1757607A1 (en) | N5-substituted benzo¬2,3|azepino¬4,5-b|indol-6-ones for treating tropical diseases | |
| CA2487566A1 (en) | Inhibitors of adp-ribosyl transferases, cyclases, and hydrolases | |
| UA77967C2 (en) | Substituted of n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivatives, which elevate activity of pyruvate dehydrogenase activity | |
| Cherian et al. | Acyl-sulfamates target the essential glycerol-phosphate acyltransferase (PlsY) in Gram-positive bacteria | |
| AU2017405244A1 (en) | Novel pyrrolopyridine derivative, method for producing same, and use thereof | |
| US4760067A (en) | Allylsulfoxide enzyme inhibitors | |
| ES2273725T3 (es) | Derivados de hidroxiacetamidobencenosulfonamida. | |
| US4670470A (en) | Allylsulfoxide enzyme inhibitors | |
| WO1999062873A1 (en) | Benzenesulphonamide derivatives as pyruvate dehydrogenase activators | |
| US20040224918A1 (en) | Anti-mycobacterial compounds | |
| WO1989005295A1 (en) | Acyl derivatives of hydroxypyrimidines | |
| US6689760B1 (en) | Anti-mycobacterial compositions | |
| US4558071A (en) | Phenyl, trihalomethyl or heteroaryl sulfoxides having a latent allyl group bound to sulfur as enzyme inhibitors | |
| AU2002321520A1 (en) | Substituted n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluropropanamide derivatives which elevate pyruvate dehydrogenase activity | |
| TW203052B (uk) | ||
| US4388475A (en) | Allylsulfoxide enzyme inhibitors | |
| CZ20003370A3 (cs) | Benzensulfonamidové deriváty a jejich použití jako léčiv | |
| WO2004004659A2 (en) | Alkaloid derivatives and methods of their use |