KR20040030164A - 피루베이트 데하이드로게나제 활성을 상승시키는 치환된ν-페닐2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
R이 메틸 또는 메실인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적 허용염 및 생체내 가수분해성 에스테르를 기재하고 있다. 또한 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 온혈 동물에서 PDH 활성 상승의 생성에서의 이들의 용도를 기재하고 있다.
Description
조직에 아데노신 3인산(ATP)이 복합체 분자의 합성 및 근육에서의 수축을 위해 에너지를 제공한다. ATP는 글루코스 또는 장쇄 유리 지방산과 같은 에너지가 풍부한 기질의 분해로부터 제조된다. 근육과 같은 산화성 조직에서 ATP의 대부분은 시트르산 사이클에 들어가는 아세틸 CoA로부터 생성되므로 아세틸 CoA의 공급은 산화성 조직에서의 ATP 생성에 중요한 결정소이다. 아세틸 CoA는 지방산의 β-산화에 의해 또는 글루코스 대사의 결과로 해당경로에 의해 생성된다. 글로코스로부터 아세틸 CoA 형성의 속도 조절에 있어서 중요한 조절 효소는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)에서 NADH로의 환원과 동시에 발생하는 피루베이트의 아세틸 CoA 및 이산화탄소로의 산화를 촉매하는 PDH이다.
비-인슐린 의존성(타입 2) 및 인슐린-의존성(타입 1) 당뇨병과 같은 질병 상태에서, 지질의 산화는 글루코스의 효용성 감소와 함께 동시에 증가되며, 고혈당증에 기여한다. 타입 1 및 타입 2의 당뇨병에서의 글루코스 효용성의 감소는 PDH 활성의 감소와 관련되어 있다. 또한, 감소된 PDH의 활성의 결과로서 피루베이트 농도의 증가는 간성 포도당신생의 기질로서 락테이트의 유용성 증가를 가져온다. PDH의 활성의 증가는 글루코스 산화 속도를 증가시킬 수 있고 따라서 전체 글루코스 효용성을 증가시킬 수 있다는 것이 간성 글루코스 산출의 감소와 함께 합리적으로 기대된다. 당뇨병에 기여하는 다른 인자는 손상받지 않은 인슐린 분비인데, 이는 췌장 β-세포에서의 감소된 PDH 활성과 관련된 것으로 보여져 왔다 (당뇨병의 설치류 유전자 모델에서, Zhou et al.(1996) Diabetes 45: 580-586).
글루코스의 산화는 지방산의 산화에서보다 산소 몰당 더 많은 ATP를 생성할 수 있다. 에너지 수요가 에너지 공급을 초과하는 조건, 예컨대, 심근허혈, 간헐파행, 대뇌허혈 및 재관류에서(Zaidan et al. , 1998; J. Neurochem. 70: 233-241), PDH 활성 상승에 의한 글루코스 대사에 유리한 기질 효용성의 균형을 이동시키는 것이 ATP 레벨 유지 및 이에 따라 기능을 유지하는 능력을 개선하는 것으로 예상될수 있다.
PDH 활성을 상승시킬 수 있는 제제는 패혈증의 특정 경우에서와 같이 과량의 순환 락트산이 드러내는 증상을 치료하는 데에 유익한 것으로 예상될 수도 있다.
동물에서의 정확한 투여 후 PDH의 활성을 증가시키는 디클로로아세트산(DCA) 제제(Vary et al. , 1988; Circ. Shock, 24: 3-18)는 당혈증을 감소시키는 예상된 효과를 가지는 것으로 보였으며(Stacpoole et al. , 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530) 심근허혈의 치료로서 (Bersin and Stacpoole 1997; American Heart Journal, 134: 841-855) 그리고 젖산혈증의 치료로서 (Stacpoole et al., 1983 ; N. Engl. J. Med. 309: 390-396) 예상된 효과를 가지는 것으로 보였다.
PDH는 아세틸 CoA로의 피루베이트의 전환의 완결(Patel and Roche 1990 ; FASEB J. , 4: 3224-3233)에 필요한 3개의 효소 활성 E1, E2 및 E3을 비롯한 수 개의 서브유닛의 다중 복제로 구성된 미토콘드리아내 다중효소 복합체이다. E1은 피루베이트로부터 CO2의 비가역적인 손실을 촉매하며; E2는 아세틸 CoA를 형성하고 E3은 NAD를 NADH로 환원시킨다. 2개의 추가적인 효소 활성은 복합체(3개의 세린 잔기에서 E1을 포스포릴화시킬 수 있는 특정 키나제 및 포스포릴화를 역행시키는 헐겁게 연관된 특정 포스파타제의 복합체)와 연관되어 있다. 3개의 세린 잔기 중 하나의 포스포릴화가 E1을 불활성화시킨다. 활성 단계(탈포스포릴화된)에서의 PDH 의 비율은 키나제 및 포스파타제의 활성 사이의 균형에 의해 결정된다. 키나제의 활성은 피루베티트 그 자체의 유용성에 의한 것 뿐 아니라 생체내에서 NAD/NADH, CoA/아세틸 CoA 및 아데노신 2인산(ADP)/ATP와 같은 대사적인 기질의 상대적 농도에 의해서 조절될 수 있다.
PDH의 활성을 상승시키는 화합물은 당뇨병, 비만 (Curto et al. , 1997; Int. J. Obes. 21: 1137-1142) 및 젖산혈증과 같은 글루코스 효용성의 장애와 관련되어 있는 질병의 치료에 가치를 가진다. 추가적으로 상기 화합물은 말초혈관병(간헐파행을 비롯하여), 심장부전 및 심근병증, 근육 쇠약, 고지질혈증 및 죽상경화증과 같이 에너지가 풍부한 기질을 조직으로 공급하는 것을 제한하는 질병에서 유용한 것으로 기대될 수 있다. (Stacpoole et al.,1978 ; N. Engl. J. Med. 298: 526-530). PDH를 활성화하는 화합물은 알쯔하이머병(AD)(J Neural Transm (1998) 105,855-870)을 치료하는 데에 또한 유용할 수 있다.
유럽 특허 공보 617010 및 524781은 긴박성 요실금의 치료에 사용될 수 있는 방광 평활근을 이완시킬 수 있는 화합물을 기재하고 있다. 국제 출원 WO 9944618, WO 9947508, WO 9962506, WO 9962873, WO 01/17942, WO 01/17955 및 WO 01/17956은 PDH 활성을 상승시키는 화합물을 기재하고 있다. 본원 발명의 화합물은 상기 출원 중 어느 곳에도 구체적으로 개시되지 않았으며, 본 출원인은 놀랍게도 이들 화합물을 인간과 같은 온혈 동물에 생체내 투여하기에 특히 적합하게 하는 1 이상의 약리학적 활성(특히 피루베이트 데하이드로게나제를 상승시키는 화합물로서) 및/또는 약동학, 효능, 대사 및 독성학 프로필의 면에서 이들 화합물이 유리한 특성을 가지고 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 피루베이트 데하이드로게나제(PDH) 활성을 상승시키는 화합물, 이의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 감소된 PDH 활성과 관련된 질병 상태를 치료하기 위한 방법, 의약으로서의 이들의 용도 및 인간과 같은 온혈동물에서 PDH 활성을 상승시키는 데에 사용하기 위한 의약 제조 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 인간과 같은 온혈동물에서 당뇨병, 말초혈관병 및 심근허혈을 치료하는 데에 유용한 화합물, 보다 구체적으로는 인간과 같은 온혈 동물에서 당뇨병을 치료하는 데에 사용하기 위한 의약을 제조하는 데에 있어서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본원 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염 또는생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다:
화학식 (I)
(R은 메틸 또는 메실)
본원 발명의 한 측면에서 R은 메틸이다.
또 다른 측면에서 R은 메실이다.
추가의 측면은 화합물 또는 이들의 약학적 허용염과 관련된 것들이다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적 허용염 및 생체내 가수분해성 에스테르는 예컨대 수화된 형태와 같은 비용매화된 형태 뿐 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원 발명은 PDH의 활성을 상승시키는 모든 상기 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적 허용염 및 생체내 가수분해성 에스테르는 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 알려진 임의의 공정에 의해 제조될 수 있다. 이러한 공정은 예컨대, 유럽 특허 출원, 공보 0524781, 0617010,0625516, 및 GB 2278054 및 국제 출원 WO 9323358, WO 9738124, WO 9944618, WO 9947508, WO 9962506, WO 9962873, WO 01/17942, WO 01/17955 및 WO 01/17956에서 설명된 것들을 포함한다.
본원 발명의 다른 측면은 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적 허용염 및 생체내 가수분해성 에스테르를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (가변기는 따로 정의하지 않으면 화학식(I)에서 정의한 대로임) 다음을 포함한다:
(a) 화학식 (II)의 보호된 화합물을 탈보호시키는 단계;
화학식 (II)
(이때, Pg는 알콜 보호기)
(b) 화학식 (III)의 화합물을 산화시키는 단계;
화학식 (III)
(이때, a 는 0 또는 1)
(c) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 산과 커플링시키는 단계;
화학식 (IV)
화학식 (V)
(이때, X는 OH)
(d) 화학식 (IV)의 아닐린을 화학식 (V)의 활성화된 산유도체와 커플링시키는 단계;
(e) 화학식 (VI)의 화합물을 4-메실피페라진 또는 4-메틸피페라진과 반응시키는 단계:
화학식 (VI)
(이때, L은 이탈기)
(f) R이 메틸인 화학식(I)의 화합물에 대해서, 화학식 (VII)의 화합물을 메틸화시키는 단계;
화학식 (VII)
(g) R이 메실인 화학식 (I)의 화합물에 대해서, 화학식 (VII)의 화합물을 메실화시키는 단계:
(h) 화학식 (VIII)의 화합물을 염소화시키는 단계;
화학식 (VIII)
(i) 화학식 (IX)의 화합물의 염소를 작용기 전환시키는 단계;
화학식 (IX)
(Fg는 작용기)
(j) 화학식 (X)의 화합물에 유기금속 시약을 첨가하는 단계;
화학식 (X)
(k) 화학식 (XI)의 화합물에 유기금속 시약을 첨가하는 단계;
화학식 (XI)
(l) 화학식 (XII)의 화합물에 X가 NH2인 화학식 (V)의 화합물을 첨가하는 단계;
화학식 (XII)
(L은 이탈기)
(m) 화학식 (XIII)의 화합물을 스마일 재배열(Smiles rearrangement) 하는 단계;
화학식 (XIII)
또는,
(n) 화학식 (I)의 화합물의 (R) 및 (S) 거울상 이성질체의 혼합물을 분리하여 (R)-거울상 이성질체를 생성시키는 단계; 및
이후 필요하다면 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 단계.
적절한 Pg로는 벤질기, 실릴기 (예컨대, 트리알킬실릴기 또는 알킬디페닐실릴기) 또는 아세틸 보호기가 있다.
화학식 (V)가 활성화된 산 유도체인 경우, 적절한 X는 할로(예컨대, 클로로 또는 브로모), 무수물, 아릴옥시(예컨대, 4-니트로페녹시 또는 펜타플루오로페녹시) 또는 이미다졸-1-일을 들 수 있다.
L은 이탈기이다. 적절한 L로는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 메탄술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트가 있다.
Fg는 작용기이다. 적절한 작용기로는 디아조화에 의해 및 구리 촉매하에서 염소와의 디아조늄염의 반응에 의해서 인터컨버트될 수 있는 아미노가 있다.
상기 반응의 구체적인 조건은 다음과 같다:
공정 (a)
화학식 (II)의 알콜을 탈보호하기 위한 적절한 시약의 예로서,
1) Pg가 벤질인 경우:
(i) 팔라듐/탄소 촉매의 존재하에 수소, 즉 가수소분해; 또는
(ii) 브롬화수소 또는 요오드화수소;
2) Pg가 실릴 보호기인 경우:
(i) 테트라부틸암모늄 플루오라이드; 또는
(ii) 불산 또는 염산;
3) Pg가 아세틸인 경우:
(i) 수성 약염기 예를 들어 수산화리튬; 또는
(ii) 암모니아 또는 디메틸아민과 같은 아민.
반응은 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴 또는 디메틸술폭시드와 같은 적당한용매에서 수행될 수 있으며 - 40 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
E는 카르복실 보호기이다. 적절한 E는 메틸 및 에틸과 같은 C1-6알킬을 포함한다.
화학식 (IIa)의 화합물은 시판중인 화합물이다.
공정 (b)
적절한 산화제는 과망간산칼륨, OXONETM, 과요오드산나트륨, 과산(예컨대, 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 퍼아세트산), 과산화수소, TPAP(테트라프로필암모늄 퍼루테네이트) 또는 산소를 들 수 있다. 반응은 예컨대, 디에틸 에테르, DCM, 메탄올, 에탄올, 물, 아세트산 또는 이들 용매의 2 이상의 혼합물에서 수행될 수 있다. 반응은 -40 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2
화학식 (IIIa)의 화합물은 시판중인 화합물이다.
공정 (c)
본 반응은 적절한 커플링제의 존재하에 수행될 수 있다. 당해 기술분야에서 알려진 표준 아미드 커플링 시약은 적절한 커플링 시약으로 사용될 수 있으며, 예를 들어, (IIIa) 및 (V) 또는 (IV) 및 (IId)의 커플링을 위해 전술한 것과 같은 조건 또는 예컨대, 임의로 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매하에, 임의로 예컨대, 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디-알킬-피리딘(예컨대,2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘) 또는 2,6-디페닐피리딘의 염기 존재 하에 디시클로헥실-카르보디이미드가 있다. 적절한 용매는 디메틸아세트아미드, DCM, 벤젠, THF 및 DMF를 들 수 있다. 커플링 반응은 -40 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3
Pg는 하기에 기재한 것과 같은 아민 보호기이다.
화학식 (IVa) 및 (V)의 화합물은 시판 중인 화합물이고 문헌에서 공지되어 있다.
예를 들어, 화학식 (V)의 분해된 산은 광학적으로 활성인 형태의 알려진 임의의 제조 방법(예컨대, 키랄염의 재결정화에 의해예컨대, WO 9738124, 효소적 분해에 의해 또는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의해)에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, (R)-(+) 분해된 산은 유럽 특허 EP0524781에서 기재된 통상의 분해법을 이용하는 (S)-(-) 산의 제조에, 또 (1S, 2R)-노르에페드린이 (S)-(-)-1-페닐에틸아민 대신 사용되는 것을 제외하고 (S)-(-)산의 제조에 국제 특허 출원 WO 9738124호에 기재된 반응식 2의 방법으로 제조될 수 있다. 키랄산은 [Tetrahedron Asymmetry, 1999,10, 679]에 기재된 효소적 분해 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
공정 (d)
이 커플링은 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-디-알킬-피리딘(예컨대, 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘) 또는 2,6-디페닐피리딘의 존재하에 임의로 수행될 수 있다. 적절한 용매는 디메틸아세트아미드, DCM, 벤젠, THF 및 DMF를 들 수 있다. 커플링 반응은 - 40 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
공정 (e)
본 반응은 1-메실피페라진 (US 6140351) 또는 1-메틸피페라진 (1-20 몰당량, 바람직하게는 2-10 몰당량)과 화학식 (VI)의 화합물을 N-메틸-2-피롤리디논 또는 디메틸아세트아미드와 같은 용매에서 또는 무용매로(neat) 40 내지 160 ℃의 온도에서 가열하여 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
L이 플루오로인 화학식 (VI)의 화합물은 다음의 반응식에 의해 제조될 수 있다.
반응식 4
공정(f)
화학식 (VII)의 화합물은 포름알데이드 및 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여 1,2-디클로로에탄, DCM 또는 THF 와 같은 적절한 용매에서 0 ℃ 내지 환류 범위 온도에서, 바람직하게는 실온 정도의 온도에서 메틸화할 수 있다. 대안으로서, 화합물 (VII)은 메틸 아이오다이드 또는 디메틸설페이트와 같은 메틸화제제를 이용하여 아세톤 또는 DMF와 같은 용매에서 중탄산 나트륨, 탄산나트륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 임의로 히드록실기의 보호하에서 메틸화할 수 있다. 화합물(VII)의 제조는 후술할 방법 1하에서 기재된다.
공정 (g)
화합물 (VII)은 메탄술포닐 클로라이드와 같은 적절한 제제를 사용하여 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 DCM, THF, 피리딘 또는 에틸아세테이트와 같은 적절한 용매에서 -40 내지 환류 범위의 온도에서, 바람직하게는 실온 정도에서 메실화될 수 있다.
공정 (h)
염소화는 DCM, 아세토니트릴, 이소프로판올 또는 DMF와 같은 용매에서 예컨대 N-클로로숙신이미드를 사용하여 0 ℃내지 환류 범위의 온도에서 수행하거나 또는 삼염화철과 같은 촉매 존재하에 아세트산, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적당한 용매에서 -20 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 실온 이하에서 염소를 이용하여 수행할 수 있으며, 이후 만약에 원치않은 이성질체 불순물이 형성된다면 이를 분리한다.
화학식 (VIII)의 화합물은 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
화합물 (VIIIa)는 시판중이다.
공정 (i)
이들 작용기 상호전환은 화학 업계에 공지된 시약 및 반응 조건을 이용한다.
예를 들어, Fg가 NH2인 경우의 화학식 (IX)을 화학식 (I)의 화합물로의 작용기 상호전환은 아세토니트릴과 같은 용매에서 염화제2구리와 같은 촉매의 존재하에 0 ℃ 내지 환류 범위의 온도에서, 바람직하게는 실온 정도에서 예컨대 t-부틸니트라이트 등의 디아조화에 의해 수행될 수 있다. 대안으로서, 상기 전환은 물, 아세트산 또는 이둘 둘의 혼합물과 같은 용매에서 - 20 내지 40 ℃의 온도에서 HCl 또는 황산과 같은 산의 존재하에 니트라이트염의 디아조화에 의해 수행될 수 있으며, 이후 0 ℃ 내지 환류의 온도에서 동일한 용매내에서 염화제1구리와 형성된 디아조늄염과의 반응을 수행할 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
공정 (i)
반응은 CF3SiMe3(루퍼트의 시약(Ruppert's reagent, Tetrahedron, 2000,56 (39), 7613)과 같은 적당한 시약의 첨가에 의해 수행될 수 있으며, 이는 키랄 신코니늄 플루오라이드 촉매와 같은 적당한 촉매를 이용하여 비대칭적으로 수행될 수 있고, (Tetrahedron Lett., 1994,35, 3137) 이후 반응에서 생성된 tert-알콜 실릴 에테르를 가수분해시키기 위한 산성 수용액으로 마무리를 수행한다. 반응은 톨루엔과 같은 적당한 용매에서 -100 ℃ 내지 실온 내지 환류 범위의 온도에서, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 공정 (c)의 방법, 즉 화학식 (V)의 산 대신에 피루브산과 화합물(IV)의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
공정 (k)
반응은 에테르 또는 THF와 같은 용매 중에 -120 내지 40 ℃의 온도에서 TADDOL(테트라아릴디메틸디옥솔란디메탄올, 예를 들어, 아릴이 페닐이거나 2-나프틸;Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1992,31, 84-6)의 키랄 촉매 존재하에 CH3MgBr 또는 CH3CeCl2와 같은 적당한 유기금속 시약의 첨가에 의해 수행될 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물은 공정 (c)의 방법에 의해, 즉 화합물(IV)과 화학식 (V)의 산 대신에 트리플루오로피루브산(Tetrahedron Lett., 1989,30 (39), 5243)과의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
공정 (l)
반응은 화학식 X가 NH2인 화학식 (V)의 화합물을 2몰당량의 나트륨 하이드라이드와 같은 염기로 THF 또는 NMP와 같은 적당한 용매에서 20 - 160 ℃의 온도에서 처리함으로써 형성된 이가음이온과 (XII)의 화합물의 반응에 의해 수행될 수 있다.
L이 Cl인 화학식 (XII)의 화합물은 예컨대 공정 (i)에서 기재한 공정을 이용하여 화학식 (IV)의 화합물의 디아조화에 의해 제조될 수 있다.
공정 (m)
DMF와 같은 용매에서 나트륨하이드라이드와 같은 염기로 화학식 (XIII)의 화합물을 처리함으로써 스마일 재배열을 수행될 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물은 20 - 160 ℃의 온도에서 THF 또는 NMP와 같은 용매중에 나트륨 하이드라이드와 같은 1몰당량의 염기로 X가 NH2인 화학식 (V)의 화합물을 이용하여 L이 Cl인 화학식 (XII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
공정 (n)
화학식 (I)의 화합물의 필요한 광학적으로 활성인 형태는 당업자에게 공지된 표준 공정, 예컨대 거울상 이성질체의 결정화, 효소 분해 또는 크로마토그래피 분리와 같은 공정에 의해 화학식 (I)의 화합물 및 이의 상응하는 (S) 거울상 이성질체의 혼합물의 분해에 의해 얻어질 수 있다.
시판하고 있지 않다면, 전술한 것과 같은 공정의 필요한 출발 물질은 표준 유기 화학 기술, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성에 유사한 기술, 또는 전술한 방법 또는 실시예에서 기재한 방법에 유사한 기술로부터 선택된 방법에 의해 제조될 수 있다.
전술한 합성 방법의 많은 출발 물질이 시판중이고/이거나 과학 문헌에 광범위하게 보고되었거나 또는 과학 문헌에 보고된 방법을 적합화하여 시판중의 화합물로부터 제조될 수 있다는 것이 알려져 있다. 독자는 추가로 문헌 [Advanced Organic Chemistry,4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992]를 반응 조건 및 시약의 일반적인 참고 문헌으로 한다.
본원에서 언급된 반응의 일부에서 화합물 중의 임의의 반응성 기를 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있다는 것 또한 이해될 것이다. 보호가 필요하거나 또는 바람직한 경우는 당업자에게 잘 알려져 있으며 이러한 보호를 위한 방법 또한 마찬가지이다. 통상의 보호기는 표준 작업에 따라 사용될 수 있다(설명을 위해, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons,1991 참조).
히드록실기의 적당한 보호기로는 예를 들어, 아실기, 예를 들어, 아세틸과 같은 알카노일기, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 트리메틸실릴과 같은 실릴기 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이 있다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어, 알카노일 또는 아로일기와 같은 아실기는 예를 들어, 수산화 알칼리금속, 예를 들어, 수산화리튬 또는 나트륨과 같은 적당한 염기와의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안으로서, 트리메틸실리과 같은 실릴기는 예를 들어, 불소 또는 수성 산에 의해 제거될 수 있으며, 또는 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예컨대 팔라듐-온-탄소와 같은 촉매의 존재하에 수소화에 의해 제거될 수 있다.
아미노기의 적당한 보호기로는 예를 들어, 아실기, 예를 들어, 아세틸과 같은 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일기가 있다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 예를 들어, 알카노일과 같은 아실기 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예를 들어, 수산화 알칼리금속, 예를 들어, 수산화리튬 또는 나트륨과 같은 적당한 염기와의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안으로서, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들어, 팔라듐-온-탄소와 같은 촉매상에서 수소화에 의해 또는 예컨대 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스산으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 1차 아미노기의 적당한 대안적인 보호기는 예를 들어, 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 2-히드록시에틸아민으로 처리함으로써 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
보호기는 화학업계에 공지된 통상의 기술을 이용하여 합성시의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있으며, 또는 추후의 반응 단계 또는 마무리 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 안정한 산 또는 염기염을 형성할 수 있으며, 이러한 경우 염으로서 화합물의 투여가 적당할 수 있고, 약학적 허용염은 다음에 기재된 것과 같은 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 적당한 약학적 허용염의 예로는 생리학적 허용 음이온, 예를 들어, 토실레이트, 메탄술포네이트 및 α-글리세로포스페이트를 형성하는 산으로 형성된 유기산 부가염이 있다. 설페이트, 니트레이트 및 클로라이드와 같은 적당한 무기염 또한 형성될 수 있다.
약학적 허용염은 당업계에 잘 알려진 표준 방법을 이용하여, 예컨대 화학식 (I)의 화합물(일부 경우에 에스테르)을 생리학적 허용가능한 음이온을 산출하는 적당한 산과 반응시켜 얻을 수 있다. 상응하는 알칼리 금속(에컨대, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예컨대, 칼슘)염을 화학식 (I)의 화합물(및 일부 경우 에스테르)를 수산화알칼리토금속 또는 알콕시드 1당량 또는 수산화알칼리토금속 또는 알콕시드의 1/2 당량으로(예컨대, 에톡시드 또는 메톡시드) 수성 매체에서 처리하고 이후 통상의 정제 기술로 정제함으로써 또한 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모산 또는 모알콜을 생성하는 약학적 허용가능한 에스테르이다.
히드록실기로 형성된 화학식 (I)의 화합물의 적당한 생체내 가수분해성 에스테르로는 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에스테르와 같은 무기 에스테르를 들 수 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 들 수 있다. 히드록시의 다른 생체내 가수분해성 에스테르 형성기는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제조하기 위해), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르보일(카르바메이트를 제조하기 위해), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 들 수 있다. 벤조일의 치환체의 예로는 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 메틸렌기를 경유해 고리 질소 원자로부터 연결된 모르폴리노 및 피페라지노를 들 수 있다.
PDH 활성을 상승시키는 화합물의 동정이 본원 발명의 목적이다. 이들의 특성은 예를 들어 1 이상의 문헌에서 공지된 시험 방법을 이용하여, 예컨대, WO 9962506호에 기재된 것; 즉 (a) 시험 -생체외에서 PDH 활성의 상승, (b) 시험 - 분리된 1차 세포에서 생체외 PDH 상승 및 (c) 시험 생체내 PDH 활성의 상승을 이용하여 분석할 수 있으며, 이들 시험들은 본원에 참고로 인용되어 있다. 대안으로서, 이들의 특성은 다음의 시험에서 분석될 수 있다:
생체외 PDH 활성 상승
본 분석은 PDH 활성을 상승시키는 시험 화합물의 능력을 평가한다. cDNA 암호화 PDH 키나제는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 및 이후의 클로닝에 의해 얻어질 수 있다. 이는 PDH 키나제 활성으로 폴리펩티드를 얻는 적당한 발현 시스템에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 이.콜리(E.Coli)에서 재조합 단백질의 발현에 의해 얻어지는 인간의 PDH 키나제2(rPDHK2)는 PDH 키나제 활성을 나타내는 것으로 발견되었다.
인간 rPDHK2(Genbank 수탁 번호 L42451.1)는 문헌[Baker et. al. (2000) J. Biol. Chem. 275,15773-15781]에 기재된 방법에 의해 클로닝되고 발현되었다. 프로테아제 절단 부위는 이 참고 문헌에 기재된 바와 같이 발현된 단백질에 혼입되었다. 분석에 사용하기 위한 다른 알려진 PDH 키나제는 유사한 방법으로 클로닝되고 발현될 수 있다. rPDHK2 활성의 발현에 있어서, 이,콜리 균주 BL21(DE3) 세포는 rPDHK2 cDNA를 함유하는 pET28A 벡터로 형질전환되었다. 이 벡터는 6-His 테그를 N-말단에서 단백질에 혼입시킨다. 이.콜리는 발효기에서 37 ℃로 광학밀도 12 (550 nm)까지 성장되고 광학밀도가 15가 될 때까지 22 ℃로 감소된 후, 0.5 mM 이소프로필티오-β-갈락토시다제의 첨가로 단백질 발현이 유발되었다. 세포는 22 ℃에서 3시간 동안 성장되었고 원심분리에 의해 수집되었다. 재현탁된 세포 페이스트는 고압 균질화에 의해 용해되고 불용성 물질은 26000 xg에서 30분동안 원심분리함으로써 제거하였다. 6-His 태그된 단백질은 100 mM 이미다졸 pH 8.0의 첨가와 함께 유사 완충액을 이용하여 결합된 단백질의 진보적으로 단계화된 용리 전에 20 mM N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄술폰산 (HEPES), 500 mM NaCl, 1 %(v/v) 에틸렌 글리콜, 0.1 %(w/v) 플루로닉 F-68 pH 8.0으로 세척한 코발트 킬레이팅 수지(TALON: Clontech) 메트릭스를 이용하여 상청액으로부터 제거하였다. 6-His 태그된 단백질을 함유하는 용리된 분절을 풀링하고, 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA) 및 디티오트레이톨(DTT)을 1mM의 최종 농도까지 첨가한 후 태그를 프리시션 프로테아제 (PreScission Protease) (Amersham Pharmacia Biotech)의 첨가로 절단하였다. 이 프로테아제는 글루타티온 세파로즈 (Glutathione Sepharose) (Amersham Pharmacia Biotech)를 이용하여 제거하였다. 태그하지 않은 단백질은 20 mM HEPES-Na, 150 mM 염화나트륨, 0.5 mM EDTA, 1 %(w/v) 플루로닉 F68, 1 %(v/v) 에틸렌 글리콜 pH 8.0의 저장 완충액에 투석하고 분획을 -80 ℃에서 저장하였다.
저장 PDHK 효소의 각각의 새로운 배치는 분석 조건에서 PDH의 약 75 %의 억제를 부여하는 농도를 결정하기 위한 분석에서 적정되었다. 저장 효소(통상 20 ㎍/㎕)는 4 ℃에서 24시간 동안 50 mM 3-[N-모르폴리노]프로판 설폰산 (MOPS), 20 mM 의 디칼륨 오르토포스페이트, 60 mM 염화칼륨, 2 mM 염화마그네슘, 0.4 mM 에틸렌 디아민테트라아세트산(EDTA), 0.2 % 플루로닉 F68, 1 mM 디티오트레이톨 (DTT), pH 7.3 함유 완충액에서 PDH(돼지 심장 PDH, 시그마 P7032)(0.05 U/㎖)와 연합하도록 하였다.
신규 화합물의 활성 분석시, 화합물은 5 % DMSO에서 희석시키고 5 ㎕를 384-웰 분석 플레이트의 개별적인 웰에 이동시켰다. 대조 엘은 화합물 대신 5 ㎕의 50% DMSO를 함유하였다. PDH 반응의 최대 속도를 결정하기 위하여, 제2의 일련의 대조웰은 10 μM의 키나제 반응에서 최종 농도의 기지의 억제제 5 ㎕를 함유하는 것을 포함하였다.
40 ㎕의 사전 연합된 효소 용액이 첨가되고 포스포릴화 반응이 상기 완충액에서 5 ㎕ 10 μM ATP의 첨가로 개시되었다. 실온에서 45 분 후에, PDH의 잔량 활성은 기질(2.5 mM 조효소 A, 2.5 mM 티아민 피로포스페이트(코카르복실라제), 2.5 mM 나트륨 피루베이트, 6 mM NAD) 40 ㎕ 부피로 첨가함으로써 결정되었으며, 플레이트는 상온에서 90분 동안 항온배양되었다. 환원된 NAD(NADH)의 생성은 플레이트 판독 스펙트로포토미터를 이용하여 340 nm에서 광학밀도를 측정함으로써 확인되었다. 시험 화합물의 EC50은 화합물의 12개 농도에서 나온 결과를 이용하여 통상의 방식으로 결정되었다.
본원 발명의 추가 측면에 따르면, 전술한 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 약학 조성물이 약학적으로 허용가능한 부형제 및 담체와 함께 제공된다.
상기 조성물은 경구 투여, 예컨대, 정제, 캡슐, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 또는 주입) 예컨대 멸균용액, 현탁액 또는 에멀젼, 국소 투여, 예를 들어 연고 또는 크림 또는 직장 투여, 예컨대 좌제에 적합한 형태가 될 수 있다. 일반적으로 상기 조성물은 통상의 부형제를 이용하여 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
본원 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 존재하는 것이 유리하다. 화합물은 보통 동물의 몸체의 평방미터 면적 당 5-5000 mg, 즉 대략 0.1 - 100 mg/kg 범위내에서 단위 투여로 온형 동물에 투여될 수 있다. 예를 들어, 1 - 100 mg/kg, 바람직하게는 1 - 50 mg/kg 범위의 단위 투여가 고안되었으며, 이는 보통 치료학적 유효량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여 형태는 대개 예컨대 활성 인자의 1 - 250 mg을 포함할 것이다.
본원 발명의 추가 측면에 따르면, 치료요법에 의해 인간 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위해 전술한 바와 같이 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
본 출원인은 본원 발명의 화합물이 PDH 활성을 상승시키고 따라서 이들 혈액이 글루코스-저하 효과에 중요하다는 것을 발견하였다.
본원 발명의 추가 특징은 의약으로서 사용하기위한 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다.
편리하게도, 이것은 인간과 같은 온혈동물에서 PDH 활성의 상승을 생성하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)이 화합물 또는 이들의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다.
구체적으로, 이것은 인간과 같은 온혈동물에서 당뇨병을 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)이 화합물 또는 이들의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다.
구체적으로, 이것은 인간과 같은 온혈동물에서 당뇨병, 말초혈관병 및 심근 허혈을 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)이 화합물 또는 이들의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다.
따라서, 본원 발명의 한 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 PDH 활성의 상승을 생성시키는 데에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 (I)이 화합물 또는 이들의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도를 제공하였다.
따라서, 본원 발명의 추가적인 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 당뇨병을 치료하는 데에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도를 제공한다.
따라서, 본원 발명의 추가적인 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 당뇨병, 말초혈관병 및 심근허혈을 치료하는 데에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도를 제공한다.
본원 발명의 추가적인 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 PDH 활성의 상승을 생성하는 데에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 연합된 전술한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원 발명의 추가적인 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 당뇨병의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 연합된 전술한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원 발명의 추가적인 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈동물에서 당뇨병, 말초혈관병 및 심근허혈의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 연합된 전술한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원 발명의 추가적인 측면에 따르면, PDH 활성 상승의 생성이 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 PDH 활성 상승을 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 전술한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본원 발명의 추가적인 측면에 따르면, 당뇨병의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 전술한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본원 발명의 추가적인 측면에 따르면, 당뇨병, 말초혈관병 및 심근 허혈의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 전술한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
전술한 바와 같이, 특정 질병 상태의 치료 또는 예방적인 치료에 필요한 투여 크기는 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료될 질병의 심각도에 따라 반드시 달라질 것이다. 바람직하게는 1 -50 mg/kg 범위의 매일 투여량이 이용된다. 그러나, 매일 투여는 치료되는 숙주, 투여의 특정 루트 및 치료될 질병의 심각도에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서 최적의 투여량은 특정 환자를 치료하는 전문의에 의해서 결정될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본원 발명에서 정의한 화합물은 PDH의 활성을 상승시키기위한 이들의 능력에 중요한 것이다. 따라서, 본원 발명의 화합물은 당뇨병, 말초혈관병(간헐파행을 비롯하여), 심장부전 및 특정 심근병증, 심근허혈, 대뇌 허혈 및 재관류, 근육 쇠약, 고지질혈증, 알쯔하이머병 및/또는 및 죽상경화증을 비롯한 질병 상태의 범위에 유용할 수 있다. 대안으로서, 본원 발명의 상기 화합물은 말초혈관병(간헐 파행을 비롯하여), 심장부전 및 특정 심근 병증, 심근 허혈, 대뇌 허혈 및 재관류, 근육 쇠약, 고지질혈증, 알쯔하이머병 및/또는 죽상경화증의 범위에, 구체적으로 말초혈관병 및 심근 허혈에 유용할 수 있다.
치료 의약에서의 용도에 추가하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르는 또한 새로운 치료제에 대한 연구의 일부로서, 실험실 동물, 예컨대, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서의 PDH 활성의 상승 효과의 평가를 위해 생체내 및 생체외 시험 시스템의 발전 및 표준화에서의 약리학적 도구로서 이용될 수 있다.
본원 발명은 이제 다음의 비재한적인 실시예로 설명될 것이며, 별도로 기재하지 않는다면 다음과 같이 이해되어야 한다.
(i) 온도는 섭씨 (℃)로서 주어지며, 작업은 실온 또는 상온에서 수행되었는데, 즉, 18 - 25 ℃ 범위의 온도 및 아르곤과 같은 불활성 기체 대기하에서 수행되었다.
(ii) 유기 용액은 무수 황산 마그네슘으로 건조되었다; 용매의 증발은 60 ℃의 욕조 온도로 감압 (600 - 4000 파스칼; 4.5-30 mmHg)하에서 회전 증발기를 이용하여 수행되었다.
(iii) 크로마토그래피는 실리카겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미한다; Biotage 카트리지가 이것에 언급되는 경우, KP-SILTM실리카, 60Å, 입도 32-63mM, (Biotage에서 공급, Dyax Corp의 일부, 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA)를 포함하는 카트리지를 의미한다.
(iv) 통상, 반응 과정은 TLC에 의해 후속되었으며, 반응 시간은 단지 설명을 위해서 주어질 뿐이다.
(v) 수율은 설명을 위해서만 주어질 뿐이고 반드시 꾸준한 공정 발전에 의해 얻어질 수 있는 것은 아니다; 제조는 보다 많은 물질이 요구되는 경우 반복되었다.
(vi) 주어지는 경우, NMR 데이터는 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 비하여 백만분의 1(ppm)으로 주어지고, 용매로서 퍼듀테이로(perdeuterio) 디메틸설폭시드(DMSO-δ6)를 이용하여 (달리 정의하지 않는다면)300 MHz에서 결정된 주요 진단 양성자에 대한 델타값의 형태로서 존재한다; 그리고 피크의 다중성은 다음과 같이 나타낸다: s, 싱글렛,; d. 더블렛; dd, 더블 더블렛; t, 트리플렛; tt, 트리플 트리플렛; q, 콰르텟; tq, 트리플 콰르텟; m, 멀티플렛; br, 브로드.
(vii) 화학 기호는 이들의 통상의 의미를 가진다; SI 단위 및 기호가 사용된다.
(viii) 용매 비율은 부피로서 주어진다: 부피(v/v)로 부른다.
(ix) 질량 스펙트럼(MS)은 직접 노출 프로브를 이용하여 화학적 이온화(CI)에서 70 전기 볼트의 전기 에너지로 수행된다; 지시된 이온화가 전자 충돌(EI), 빠른 원자 충격(FAB) 또는 일렉트로스프레이(ESP)로 일어나는 경우; m/z의 값은 주어진다; 일반적으로 모 질량을 지시하는 이온만이 기록되고 별도로 기재하지 않으면, 상기 값은 (M-H)-로 부른다.
(x) 다음의 약어가 사용된다:
NMP 1-메틸-2-피롤리돈;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
THF 테트라히드로푸란;
DCM 디클로로메탄; 및
EtOAc 에틸아세테이트;
(xi) (R) 또는 (S) 입체화학은 이름의 시작에 언급되며 지시된 입체화학은 화학식 (I)에서 도시된 -NH-C (O)-C* (Me) (CF3)(OH) 중심을 언급한다.
실시예 1
(R)-N-[2-클로로-4-에틸술포닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-2-히드록시-2-메틸-3 3 3-트리플루오로프로판아미드
포름알데히드 (0.77g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (l.OOg)는 1,2-디클로로에탄 (9ml) 중의 (R)-N-(2-클로로-4-에틸술포닐-3-피페라진-1-일페닐) -2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 (0.467g ; 방법 1)의 교반 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반된 후 1 M NaOH용액(20ml)를 첨가하고 생성물을 DCM (3 x 30 ml)으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조하고 휘발된 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔량은 EtOAc/이소헥산으로부터 재결정해서 표제 화합물 (0.315g)을 고체로 얻었다. NMR: 1.11 (3H, t), 1.60 (3H, s), 2.10 - 2.18 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.70 - 2.82 (4H, m), 3.53 (2H,q), 3.55 - 3.62 (2H, m), 7.91 (1H, d), 8. 07 (1H, brs), 8. 23 (1H, d), 9.94 (1H, brs); m/z: 456.
실시예 2
(R)-N-[2-클로로-4-에틸술포닐-3-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 (대안적 제조)
1-메틸피페라진 (0.102g)을 NMP (1ml) 중의 (R)-N-(4- 에틸술포닐-3-플루오로-2-클로로페닐)-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드(WO01/17956의 실시예 15 ; 0.096g)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 염화암모늄의 포화용액(100 ml)를 첨가하였다. 생성물을 디에틸에테르(3x100 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고. 휘발된 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔량은 5 %의 메탄올/DCM으로 용출하여 Biotage 카트리지 (8g 실리카) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.086 g)을 고체로서 얻었다. NMR:1. 11 (3H, t), 1.60 (3H, s), 2.10 - 2.18 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.70 - 2.82 (4H, m), 3.53 (2H, q), 3.55 - 3.62 (2H,m), 7.91 (1H, d), 8.07 (1H, brs), 8. 23 (1H, d), 9.94 (1H, brs); m/z: 456.
실시예 3
(R)-N-[2-클로로-4-에틸술포닐-3-(4-메실피페라진-1-일)페닐]-2-히드록시-2-메틸-3, 3, 3-트리플루오로프로판아미드
트리에틸아민 (0. 091g) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.124g)를 DCM(lOml)중의 (R)-N (2-클로로-4-에틸술포닐-3-피페라진-1-일페닐)-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 (0.401g ; 방법 1)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 염화암모늄 (20ml)의 포화용액을 첨가한 후 생성물을 DCM (3x30 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고. 휘발된 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔량은 50-70% EtOAc/이소헥산으로 용출하여 Biotage 카트리지 (8g 실리카) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.215 g)을 고체로서 얻었다. NMR (CDC13) : 1.26 (3H, t), 1.78 (3H, s), 2. 86 (3H, s), 3.01-3. 18 (4H, m), 3.39 (2H, q), 3.68(1H, s), 3.75-3. 87 (4H, m), 8.01(1H, d), 8. 57(1H, d), 9.62(1H, brs); m/z : 520.
실시예 4
(R)-N-[2-클로로-4-에틸술포닐-3-(4-메실피페라진-1-일)페닐]-2-히드록시-2-메틸- 3,3,3-트리플루오로프로판아미드 (대안적 제조)
1-메탄술포닐피페라진 (0.370g)을 NMP(2ml) 중의 (R)-N- (4-에틸술포닐-3-플루오로-2-클로로페닐)-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 (WO 01/17956의 실시예 15 ; 0.213g)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 ℃에서 48 시간 동안 가열하고 냉각한 후 염화암모늄 포화 용액 (100 ml)을 첨가하였다. 생성물을 디에틸에테르 (3 x100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고. 휘발된 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔량은 50-70% EtOAc/이소헥산으로 용출하여 Biotage 카트리지 (8g 실리카) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이후, 생성물을 EtOAc/이소헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 (0.167 g)을 고체로서 얻었다.
NMR (CDC13) : 1.26 (3H, t), 1.78 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.01 - 3.18 (4H,m), 3.39 (2H, q), 3.68 (1H, s), 3.75 - 3.87 (4H, m), 8.01 (1H, d), 8. 57 (1H, d), 9.62 (1H, brs); m/z : 520.
출발물질
방법 1
(R)-N-(2-클로로-4-에틸술포닐-3-피페라진-1-일페닐)-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
t-부틸-피페라진카르복실레이트 (6.12g)를 NMP(15ml) 중의 (R)-N- (4-에틸술포닐-3-플루오로-2-클로로페닐)-2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 (WO 01/17956의 실시예 15 ; 4.14g)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 ℃에서 24 시간 동안 가열하고 냉각한 후 염화암모늄 포화 용액 (300 ml)을 첨가하였다. 생성물을 디에틸에테르 (3 x300ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고. 휘발된 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔량은 70% EtOAc/이소헥산으로 용출하여 Biotage 카트리지 (90g 실리카) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 트리플루오로아세트산 (12 ml)에서 용해한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200ml)에서 용해한 후 1M NaOH 용액(300ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 휘발 물질을 증발에 의해 제거하여 표제 화합물(3.52 g)을 고체로서 얻었다.
NMR : 1.12 (3H, t), 1.60 (3H, s), 2.74-2. 86 (6H, m), 3.48-3. 59 (4H, m), 7.89 (1H, d), 8.22 (1H, d);m/z : 442.
Claims (12)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르:화학식 (I)(이때, R은 메틸 또는 메실)
- 제1항에 있어서, R이 메틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
- 제1항에 있어서, R이 메실인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 제조 방법으로서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함하는 것인 방법(R은 달리 정의하지 않는다면 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음):(a) 화학식 (II)의 보호된 화합물을 탈보호시키는 단계;화학식 (II)(이때, Pg는 알콜 보호기)(b) 화학식 (III)의 화합물을 산화시키는 단계;화학식 (III)(이때, a 는 0 또는 1)(c) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 산과 커플링시키는 단계;화학식 (IV)화학식 (V)(이때, X는 OH)(d) 화학식 (IV)의 아닐린을 화학식 (V)의 활성화된 산유도체와 커플링시키는 단계;(e) 화학식 (VI)의 화합물을 4-메실피페라진 또는 4-메틸피페라진과 반응시키는 단계;화학식 (VI)(이때, L은 이탈기)(f) R이 메틸인 화학식(I)의 화합물에 대해, 화학식 (VII)의 화합물을 메틸화시키는 단계;화학식 (VII)(g) R이 메실인 화학식 (I)의 화합물에 대해, 화학식 (VII)의 화합물을 메실화시키는 단계;(h) 화학식 (VIII)의 화합물을 염소화시키는 단계;화학식 (VIII)(i) 화학식 (IX)의 화합물의 염소를 작용기 전환시키는 단계;화학식 (IX)(Fg는 작용기)(j) 화학식 (X)의 화합물에 유기금속 시약을 첨가하는 단계;화학식 (X)(k) 화학식 (XI)의 화합물에 유기금속 시약을 첨가하는 단계;화학식 (XI)(l) 화학식 (XII)의 화합물에 X가 NH2인 화학식 (V)의 화합물을 첨가하는 단계;화학식 (XII)(L은 이탈기)(m) 화학식 (XIII)의 화합물의 스마일 재배열(Smiles rearrangement)을 하는 단계;화학식 (XIII)또는,(n) 화학식 (I)의 화합물의 (R) 및 (S) 거울상 이성질체의 혼합물을 분리하여 (R)-거울상 이성질체를 생성시키는 단계; 및이후 필요하다면 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 단계.
- 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 연합된 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성에스테르를 포함하는 약학 조성물.
- 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
- 인간과 같은 온혈동물에서 PDH 활성의 상승을 생성하는 데에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도.
- 인간과 같은 온혈동물에서 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도
- PDH 활성의 상승을 생성하는 치료가 필요한 온혈동물에서 PDH 활성의 상승을 생성하는 방법으로서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 당뇨병 치료가 필요한 인간과 같은 온혈동물에서 당뇨병을 치료하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 인간과 같은 온혈동물에서 PDH 활성의 상승을 생성하는 데에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 연합된 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
- 인간과 같은 온혈동물에서 당뇨병을 치료하는 데에 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 연합된 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
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