UA76729C2 - ЗАСТОСУВАННЯ АНТИПРОГЕСТИНУ 11<font face="Symbol">b</font>-(4-АЦЕТИЛФЕНІЛ)-17<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИ-17<font face="Symbol">a</font>-(1,1,2,2,2-ПЕНТАФТОРЕТИЛ)ЕСТРА-4,9-ДІЄН-3-ОНУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ШЛЯХОМ ІНДУКУВАННЯ АПОПТОЗУ КЛІТИНИ - Google Patents
ЗАСТОСУВАННЯ АНТИПРОГЕСТИНУ 11<font face="Symbol">b</font>-(4-АЦЕТИЛФЕНІЛ)-17<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИ-17<font face="Symbol">a</font>-(1,1,2,2,2-ПЕНТАФТОРЕТИЛ)ЕСТРА-4,9-ДІЄН-3-ОНУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ШЛЯХОМ ІНДУКУВАННЯ АПОПТОЗУ КЛІТИНИ Download PDFInfo
- Publication number
- UA76729C2 UA76729C2 UA2003054311A UA200354311A UA76729C2 UA 76729 C2 UA76729 C2 UA 76729C2 UA 2003054311 A UA2003054311 A UA 2003054311A UA 200354311 A UA200354311 A UA 200354311A UA 76729 C2 UA76729 C2 UA 76729C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- antiprogestin
- font
- tumor
- symbol
- apoptosis
- Prior art date
Links
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 title claims abstract description 128
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 title claims abstract description 128
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 title abstract description 33
- 230000006698 induction Effects 0.000 title description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 29
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 22
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000018199 S phase Effects 0.000 abstract 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 23
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 15
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 14
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 12
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 12
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 12
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 12
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 12
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- -1 for example Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- 101000844611 Metallosphaera sedula (strain ATCC 51363 / DSM 5348 / JCM 9185 / NBRC 15509 / TH2) DNA-binding protein 7 Proteins 0.000 description 3
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 3
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 2
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N (8r,9r,10s,13r)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)CC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100033215 DNA nucleotidylexotransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005184 irreversible process Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід належить до медицини і стосується застосування 11-(4-ацетилфеніл)-17-гідрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-ону або його фармацевтично прийнятного похідного, або аналога для приготування лікарського засобу для лікування типу раку, вибраного з раку молочної залози, раку яєчників, раку ендометрію, мієломи і менінгіоми з підвищеним вмістом пухлинних клітин в S-фазі клітинного циклу. Лікувальна дія полягає в індукуванні апоптозу клітин внаслідок застосування вказаного антипрогестину в добовій дозі 0,1-400 мг.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується застосування антипрогестинів для індукції апоптозу клітини. Зокрема, винахід 2 стосується застосування антипрогестину, тобто 118-(4-ацетилфеніл)-17 ВД-гідрокси-17 о(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-З-ону, або його фармацевтично прийнятного похідного або аналога для індукції апоптозу в клітині. Крім того, даний винахід стосується застосування антипрогестинів для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування певного типу раку, такого як рак молочної залози, індикатором високого ризику виникнення якого є підвищена кількість то пухлинних клітин на 5-фазі клітинного циклу.
Антипрогестини являють собою відносно новий і перспективний клас терапевтичних агентів, які можуть мати велике значення для лікування залежних від гормонів пухлин і інших захворювань. Хоча антипрогестини спочатку були розроблені для медичного нехірургічного припинення вагітності, виявилося, що деякі антипрогестини мають велике значення, наприклад, для ендокринної терапії таких типів раку молочної залози, т які відрізняються тим, що пухлинні клітини мають рецептори прогестерону |. Мацаеїйопае і ін., у: 9У..М. КіїЇп і ін., Ногтопа! Мапіршайоп ої Сапсег: Реріїде5, Огоулпй БРасіогг апа Мем (Апії) -(егоїда! Адепів, вид-во
Камеп Ргезз, Мем" ХогК, 1987, стор.55-59).
Ця нова стратегія ендокринної терапії заснована на даних про те, що антипрогестини мають протипухлинну активність іп міго у відношенні ліній клітин пухлини молочної залози, які мають рецептор прогестерону, і іп мімо у відношенні деяких типів залежних від гормонів пухлин молочної залози мишей і щурів. Зокрема, механізм протипухлинної активності таких антипрогестинів, як онапристон і міфепристон (КИ 486) уже був вивчений з використанням моделі залежної від гормонів пухлини молочної залози миші МХТ, а також на моделях пухлини молочної залози, індукованої канцерогеном ДМБА (7,12-диметилбенз(а)зантрацен) і НММ (нітрозометилсечовина) у щурів (М. К. Зсппеїдег і ін., Еиг. У. Сапсег Сіїп. Опсої, т.25, Мо4, стор.691-701, 1989; Н. Міснпа і ін., с 29 Вгеазі Сапсег Кезеагп апа Тгеайтепі 14:275-288, 1989; Н. Міспйпа, 9. 5(егоїй. Віоспет. т.34, МоМо1-6, Го) стор.447-453, 1989). Однак внаслідок низької активності і побічних впливів, наприклад, міфепристону, цю сполуку не можна рекомендувати як індивідуальний агент для лікування раку молочної залози (0. Ретації і ін.,
У. Сііп. Опсої 1996 Осі, 14(10), стор.2709-27121. Крім того, мірфепристон має виражені антиглюкокортикоїдні побічні дії див. Ї.М. Кейе! і ін., Регій. (епі. 1991 Зер, 56(3), стор.402-407; ХХ. Вепадпа, Ф 3о Разуспопеигоепадостгіпоіоду 1997; 22 додат. І, стор.51-55). Ге
Відсоток пухлинних клітин, які знаходяться на відповідних фазах клітинного циклу, можна оцінювати шляхом визначення ДНК за допомогою ефективного методу проточної цитометрії |див. .М. Сіагк і ін., М. Епої. У. Меа. - 320, 1989, Магсп, стор.б627-633; 1.05. ЮОгезвіег і ін., Сапсег 61(3), 1988, стор.420-427 і процитовану в цих «(0 роботах літературу)|. Було встановлено, що стадії клітинного циклу пухлинних клітин і насамперед кількість пухлинних клітин, які знаходяться на певних стадіях циклу, можуть служити важливим джерелом інформації для - клінічного пророкування розвитку хвороби й успіху терапії. У цьому відношенні найбільш важлива кількість клітин, які знаходяться на 5-фазі клітинного циклу.
У ЕР 0495825 В1 описане застосування антипрогестинів (конкурентних антагоністів прогестерону) для « дю приготування лікарських засобів, призначених для лікування карцином молочної залози, які відрізняються з підвищеним вмістом пухлинних клітин, які знаходяться на 5-фазі клітинного циклу, що розглядається як високий с фактор ризику. Це грунтується на даних про те, що антипрогестини мають здатність блокувати розвиток :з» пухлинних клітин, які знаходяться на с о004-фазі клітинного циклу, що приводить до істотного зменшення кількості пухлинних клітин, які знаходяться на 5-фазі. Однак такий вплив не був виявлений при стандартній терапії раку молочної залози з використанням тамоксифену, естрогену або при оваріектомії. Антипрогестини, : - протестовані в ЕР 0495825 В1, являли собою 118-(4-М,М-диметиламіно)феніл)-17 х-гідрокси-17 рД-(З-гідроксипропіл)-13 д-метил-4,9(10)-гонадієн-3-он і (22) 11ф8-(4-ацетилфеніл)-17 р-гідрокси-17 о-(проп-1-ініл)-4,9(10)естрадієн-3-он. -І 17о-фторалкілстероїди, які мають виражену антипрогестинну активність, а також методи їх одержання, 5р описані в УМО 98/34947. У УМО 98/34947 не наведене обговорення або результати дослідження ролі, яку описані в о цій заявці 17оу-фторалкілстероїди можуть відігравати в апоптозі клітин або припиненні клітинного циклу. (Че) З урахуванням потенційного значення агентів, які індукують апоптоз клітин, наприклад, у випадку пухлинних клітин шляхом блокади їх розвитку на б 004-фазі, доцільним є виявлення також інших агентів, наприклад, антипрогестини, які мають такий специфічний механізм дії. Такі агенти можна застосовувати при лікуванні і попередженні певних типів раку, наприклад, раку молочної залози, індикатором високого ступеня ризику виникнення якого є підвищена кількість пухлинних клітин, які знаходяться на 5-фазі клітинного циклу. о Таким чином, в основу даного винаходу була покладена задача подальшого дослідження механізму дії ко антипрогестинів, що приводить до інгібування залежних від гормонів захворювань, таких як рак молочної залози, і розробка способу спрямованої індукції апоптозу клітин. во При створенні винаходу несподівано було встановлено, що антипрогестин 118-(4-ацетилфеніл)-17 ВД-гідрокси-17 о(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он (або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог) можна застосовувати для індукції апоптозу клітини.
При створенні винаходу несподівано було встановлено, що антипрогестин 11ф8-(4-ацетилфеніл)-17 р-гідрокси-17 а-(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-0н (нижче ов даному описі бо позначений як "антипрогестин (І)") індукує апоптоз і загибель пухлинних клітин у дослідах з використанням стандартних моделей пухлин раку молочної залози. Було встановлено, що антипрогестин (І) має здатність індукувати апоптоз клітин шляхом ініціації термінального диференціювання.
Таким чином, одним з об'єктів даного винаходу є застосування антипрогестину (І) або його фармацевтично прийнятного похідного або аналога для приготування лікарського засобу, призначеного для індукції апоптозу клітини. Переважно індукцію апоптозу викликають шляхом ініціації термінального диференціювання. Клітина переважно являє собою клітину ссавця, більш переважно клітину людини і найбільш переважно пухлинну клітину, причому пухлина переважно являє собою рак молочної залози.
Наступним об'єктом даного винаходу є застосування антипрогестину (І) або його фармацевтично прийнятного похідного або аналога для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування різних 7/0 типів раку, індикатором високого ступеня ризику виникнення якого є підвищена кількість пухлинних клітин, які знаходяться на 5-фазі клітинного циклу.
Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування антипрогестину (І) або його фармацевтично прийнятного похідного або аналога для індукції апоптозу клітини іп міго. Клітина переважно являє собою клітину ссавця, більш переважно клітину людини і найбільш переважно пухлинну клітину, причому пухлина переважно являє собою рак молочної залози.
Наступним об'єктом даного винаходу є спосіб індукції апоптозу клітини шляхом введення в клітину ефективної кількості антипрогестину (І). Цей спосіб можна застосовувати іп мйго або іп умімо. Клітина переважно являє собою клітину ссавця, більш переважно клітину людини і найбільш переважно пухлинну клітину, причому пухлина переважно являє собою рак молочної залози.
Завдяки здатності індукувати апоптоз клітини антипрогестин (І) або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог можна застосовувати для лікування певних типів раку, наприклад, раку молочної залози, індикатором високого ступеня ризику виникнення якого є підвищена кількість пухлинних клітин, які знаходяться на 5-фазі клітинного циклу. Інші типи раку або залежні від гормонів захворювання, на які можна впливати і які можна лікувати за допомогою антипрогестину (І) завдяки його здатності індукувати клітинний апоптоз, можуть сч
Включати, наприклад, рак молочної залози, рак яєчника, рак ендометрію, мієлому, ановуляторну безплідність, менінгому, тобто захворювання, які в основному зумовлені або на які впливає наявність рецепторів гормонів і) і/або залежних від гормонів шляхів метаболізму.
На кресленнях представлено: на Фіг.1 - порівняння даних про інгібуючу ріст пухлини дію, зумовлену індукцією апоптозу антипрогестином Ге! зо І), які отримані при вивченні залежності реакції від дози в дослідах з використанням індукованої ДМБА карциноми молочної залози щура, з даними, отриманими в контрольних дослідах з використанням с антипрогестину онапристону, а також з даними, отриманими після оваріектомії. Дослід проводили з М використанням добових доз антипрогестину (І), які вводяться підшкірно (5.с.), що становлять 0,5, 2,0, 5,0 і 10,Омг/кг; (се) на Фіг.2 - порівняння даних про інгібуючу ріст пухлини дію, зумовлену індукцією апоптозу антипрогестином ї- (І), які отримані в дослідах з використанням індукованої НММ карциноми молочної залози щурів, з даними, отриманими в контрольних дослідах, і з даними, отриманими після оваріектомії. Дослід проводили з використанням добових доз антипрогестину (І), які вводяться підшкірно (5.с.), що становлять 0,5 і 1,Омг/кг; на Фіг.3 - порівняння даних про індукцію апоптозу й зумовлену ним інгібуючу ріст пухлини дію « антипрогестину (1), який застосовується в дозі 1Омг/кг 85.с, отриманих у дослідах на безтимусних мишах, яким з с вводили ксенотрансплантати людських пухлин лінії ТА47О,, з даними, отриманими в контрольних дослідах, і після оваріектомії; ;» на Фіг4 - порівняння даних про індукцію апоптозу й зумовлену ним інгібуючу ріст пухлини дію антипрогестину (І), який застосовується в дозі 1Омг/кг 5.с, отриманих у дослідах на безтимусних мишах на моделі раку молочної залози людини (клітини лінії МСЕ-7), з даними, отриманими в контрольних дослідах, і -І після оваріектомії; на Фіг.5А-5Е - дані гістологічного аналізу, які стосуються індукції апоптозу в дослідах на щурах з
Ме, використанням моделі раку молочної залози, індукованого НММ (див. приклад 5). Зокрема, на Фіг.5А видно, що в -І пухлинах, оброблених антипрогестином (І), на відміну від контролю присутні утворення у вигляді проток і гронеподібні утворення, як правило заповнені секреторним продуктом (Фіг.5Б). Для порівняння на Фіг.5В ю представлене зображення необробленої тканини індукованого НМІМ раку молочної залози, яка має високу
Ге) імунореактивність у відношенні ЯАПК (ядерний антиген проліферуючих клітин), а на Фіг.5Г - зображення тканини індукованої НММ пухлини, обробленої антипрогестином (І), яка має низьку імунореактивность у відношенні
ЯАПК. На Фіг.5Д представлене зображення тканини індукованої НММ пухлини молочної залози, обробленої дв антипрогестином (І), а на Фіг.зЕ - зображення, отримане для контролю; на Фіг.6 - порівняння даних про інгібуючу ріст пухлини дію антипрогестину (І) на клітини пухлини молочної о залози лінії 17470 (стимульованої естрадіолом) при використанні ефективної граничної концентрації іме) 1079.108моля/л, з дією антипрогестину онапристону і чистого антиестрогену 118-фтор-7о-15-|М-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтіо)пропіламіно|пентил)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р 60 -діолу (УМО 98/07740).
Антипрогестин (), тобто 118-(4-ацетилфеніл)-17 р-гідрокси-17 х-(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он, представлений нижче формулою (1): б5 сноос з он
СЕ
І Фф чі 2 ? її" о оф ()
Антипрогестин (І) (або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог) являє собою фармацевтичний агент, що має велике значення, який має виражену антипрогестиніву активність. Антипрогестин (І) можна застосовувати відповідно до даного винаходу для індукції апоптозу клітин.
У контексті даного винаходу поняття "антипрогестин" стосується насамперед всіх сполук, які мають здатність конкурентно інгібувати рецептори прогестерону. Однак воно включає також сполуки, які мають здатність інгібувати біосинтез прогестинів.
У контексті даного опису фармацевтично прийнятні похідні або аналоги антипрогестину (І) можуть включати, ЄМ наприклад, будь-яку зі сполук, заявлених у УУО 98/34947. г)
Дослідження, виконані при створенні даного винаходу, свідчать про те, що антипрогестин (І) має виражену активність у відношенні інгібування пухлини, що продемонстровано на різних моделях залежних від гормонів пухлин (див. приклади 1-6). Крім того, встановлено, що активність антипрогестину (І) у відношенні інгібування пухлини внаслідок індукції апоптозу перевищує відповідну активність звичайних протипухлинних агентів, таких Ме як антиестроген тамоксифен. Ефективність лікування раку молочної залози з використанням антипрогестину (1) с за даним винаходом перевищує навіть ефективність оваріектомії.
Як продемонстровано нижче в прикладах з використанням різних моделей пухлин, застосування - антипрогестину (І) приводить до збільшення кількості пухлинних клітин, які знаходяться у фазі С 004 клітинного Ге циклу, що супроводжується істотним зменшенням кількості клітин, які знаходяться у фазах 5 і б М клітинного 3о циклу, що має біологічне значення. Ці дані свідчать про індукцію диференціювання. Раніше вже пропонувалося ї- використання припинення специфічної для фази С; диференціювання для інших систем стовбурових клітин |див. 4.3. М/Ше уг., Сапсег Кев. 1982, 42(12):5139-46; К.Е. Зсойї, 9. СеїІ. Віо!. 1982, 94(2):400-405).
Експериментальні дані, отримані з використанням різних моделей пухлини, свідчать про те, що лікування за « допомогою антипрогестину (І), очевидно, ініціює диференціювання полігональних пухлинних клітин, які мають мітотичну активність, що приводить до утворення гландулярних структур і грон, що супроводжується інтенсивним З с зменшенням продуктів секреції, а також до утворення веретеноподібних некробіотичних (некрозних) "» субпопуляцій (див. приклад 5 і, зокрема, Фіг5А і 5Б). У той час як розмір пухлини, мітотичний індекс і " рівень розвитку злоякісної пухлини помітно зменшуються, об'ємна частка гландулярних структур у пухлинах, а також симптоми апоптозу збільшуються в З рази в порівнянні з контролями (див. приклад 5, Фіг.5Д і 5Е).
Не обмежуючись якою-небудь окремою теорією, можна вважати, що ці результати свідчать про те, що ш- основний механізм протипухлинної дії антипрогестину (І) у вивчених моделях полягає в безпосередній
Ге» антипроліферативній дії, яка опосередковується рецептором прогестерону, на кількість пухлинних клітин, яка полягає в індукції термінального диференціювання, що супроводжується термінальною загибеллю клітин. Таким
Ш- чином, антипрогестин (І), очевидно, має здатність елімінувати блокування термінального диференціювання, що
ГІ 20 має важливе значення, властиве клітинам злоякісних пухлин, що мають рецептори прогестерону. Така антипроліферативна дія антипрогестину (І), очевидно, обумовлена антигормональною (антипрогестинною) ср активністю антипрогестину (1).
Такі агенти, як антипрогестин (І), які індукують апоптоз клітин, наприклад, у випадку пухлинних клітин шляхом блокування їх розвитку в С д004-фазі, можна застосовувати для лікування і попередження різних станів. 22 Такі агенти, включаючи антипрогестин (І), можна застосовувати для лікування тих типів раку, наприклад, раку
ГФ) молочної залози, індикатором високого ступеня ризику виникнення яких є підвищена кількість пухлинних клітин, які знаходяться на 5-фазі клітинного циклу. де Таким чином, одним з об'єктів даного винаходу є застосування антипрогестину (І) або його фармацевтично прийнятного похідного або аналога для приготування лікарського засобу, призначеного для індукції апоптозу 60 клітини. У переважному варіанті здійснення антипрогестин (І) або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог застосовують як лікарський засіб для індукції апоптозу пухлинних клітин, переважно клітин раку молочної залози людини. Такий лікарський засіб можна застосовувати для лікування залежних від гормонів захворювань, таких як рак молочної залози, індикатором високого ступеня ризику виникнення яких є підвищена кількість пухлинних клітин, які знаходяться на 5-фазі клітинного циклу. бо Приготування лікарських засобів можна здійснювати за допомогою методів, відомих у даній галузі. Можна застосовувати широко відомі і загальноприйняті допоміжні речовини, а також прийнятні носії і розріджувачі. Як прийнятні носії і допоміжні речовини можна використовувати сполуки, рекомендовані для застосування у фармацевтиці, косметиці і споріднених галузях, які описані в: |ОПтапп'в Епсусіоредіа ої Тесппіса! Спептівігу, т.4, (1953), стор.1-39; Ооцгтпа! ої РІаптасецііса!ї Зсіепсев5, т.52 (1963), стор.918 і далі;
Ну.Слеївсн-І іпдепууаід, "Ніневіобе їТиг РІпагталіе па апдгеплепде Себіе(е"; Ріагт. пд. 2, 1961, стор.72 і далі; Ог. Н.Р. Ріедіег, І ехікоп дег Нізвіобе їТйг Рпагта?глівє, КозтеїйкК па апдгеплепде Себієїе, вид-во Сапіог КО,
Ашепаопіп У/ащетрьега, 19711.
Антипрогестини, які можна застосовувати для цілей даного винаходу, переважно антипрогестин (І) або його 7/0 Фармацевтично прийнятне похідне або аналог, можна включати до складу фармацевтичних композицій за допомогою відомих методів приготування галенових форм для перорального або парентерального, наприклад, внутрішньочеревинного, внутрішньом'язового, підшкірного або черезшкірного введення. Їх можна також імплантувати у тканину. Імплантати можуть являти собою інертні матеріали, наприклад, біорозкладні полімери і синтетичні силікони, такі, наприклад, як силіконовий каучук. їх можна вводити у формі таблеток, пігулок, драже, желатинових капсул, гранул, супозиторіїв, імплантатів, ін'єкованих стерильних водних або масляних розчинів, суспензій або емульсій, мазей, кремів, гелів або інтравагінальних (наприклад, вагінальних кілець) або внутрішньоматкових систем (наприклад, діафрагм, петель).
Для приготування лікарського засобу, призначеного для перорального введення, описані вище антипрогестини, придатні для застосування згідно із даним винаходом, можна змішувати із широко відомими і 2о загальноприйнятими допоміжними речовинами і носіями, такими, наприклад, як гуміарабік, тальк, крохмаль, цукри, такі, наприклад, як маніт, метилцелюлоза, лактоза, желатин, поверхнево-активними речовинами, стеаратом магнію, водними або неводними ексципієнтами, похідними парафіну, зшиваючими агентами, розпушувачами, емульгаторами, замаслювачами, консервантами і коригентами (наприклад, ефірними оліями). У фармацевтичній композиції антипрогестин може знаходитися в диспергованому стані у вигляді мікрочастинок, сч 2г5 Наприклад, у вигляді наночастинок.
Для додаткового підвищення біологічної доступності діючої речовини описані вище антипрогестини, придатні (8) для застосування згідно із даним винаходом, можна включати також у вигляді циклодекстринових клатратів до складу препаративної форми, піддаючи їх взаємодії з о-, дД- або у-дциклодекстринами або їх похідними відповідно до методу, описаному в РСТ/ЕРОБ/02656. Ге»)
Для парентерального введення описані вище антипрогестини, придатні для застосування згідно із даним винаходом, можна розчиняти або суспендувати у фізіологічно прийнятному розріджувачі, такому, наприклад, як сч олії разом із солюбілізаторами, поверхнево-активними агентами, диспергувальними агентами або Кк емульгаторами або без них. Прикладами олій, які можна застосовувати (але не обмежуючись ними), є маслинова олія, арахісова олія, бавовняна олія, соєва олія, рицинова олія і кунжутна олія. о
Призначена для введення кількість (тобто "фармацевтично ефективна кількість") змінюється в широких ї- межах і залежить від стану, який підлягає лікуванню, і шляху введення. Вона може являти собою будь-яку кількість, яка є ефективною для здійснення потрібного лікування. Визначення "фармацевтично ефективної кількості" знаходиться в компетенції фахівця в даній галузі.
Одна стандартна доза може містити приблизно від 0,1 до 100Омг діючих(ої) речовин(и). Для введення людині « добова доза діючих(ої) речовин(и) становить приблизно від 0,1 до 400Омг, переважно від 10 до 10Омг, найбільш пев) с переважно 5Омг. й Лікарські засоби можна вводити також шляхом ін'єкції депо або імплантату, що необов'язково забезпечує «» уповільнене вивільнення діючих(ої) речовини).
Переважним шляхом введення є пероральне введення. Антипрогестини, придатні для застосування
Відповідно до винаходу, зокрема, антипрогестин (І), найбільш переважно вводять пероральним шляхом. -і Згідно з всіма об'єктами даного винаходу принаймні один з описаних вище антипрогестинів, зокрема, антипрогестин (І) або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог, можна застосовувати в сполученні з б принаймні одним антиестрогеном, оскільки для багатьох залежних від гормону захворювань, зокрема для раку -І молочної залози, характерна наявність не тільки рецепторів прогестерону, але також і рецепторів естрогену. 50р Антиестроген можна вводити як одночасно, так і послідовно з антипрогестином, і, зокрема, з антипрогестином де (І) або його фармацевтично прийнятним похідним або аналогом. Кількість антипрогестину й антиестрогену
Ге) можуть бути однаковими або один з компонентів може бути присутнім у більшій кількості, ніж інший, наприклад, співвідношення антипрогестин:іантиестроген може становити від 1:50 до 50:11, переважно від 1:30 до 301, і найбільш переважно від 1:15 до 15:1.
Прикладами антиестрогенів, які можна застосовувати відповідно до винаходу, є нестероїдні антиестрогени, такі як тамоксифен і нафоксифен, а також ралоксифен, фаслодекс і ЕМ800. Прикладами стероїдних (Ф, антиестрогенів є сполуки, описані в ЕР 0348341 А і сполуки, описані в УУО 98/07740, зокрема, ко 11 8-фтор-7о-(15-|М-метил-Ім-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтіопропіламіно|пентил)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р -діол, або сполуки, описані в Ів) 99/33855, зокрема, 60 0 118-фтор-7о-5-|метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафтордецил)аміно|пентил)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол або їх фармацевтично прийнятні або похідні аналоги. Як антиестрогени можна застосовувати також інгібітори ароматази, які мають антиестрогенну активність, такі, наприклад, що описані на стор.7-8 ЕР 0495825 В1.
Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування антипрогестину (І) або його фармацевтично прийнятного похідного або аналога для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування раку такого типу, б5 індикатором високого ризику виникнення якого є підвищення кількості пухлинних клітин у 5-фазі клітинного циклу. Кількість пухлинних клітин, які знаходяться в 5-фазі можна оцінювати шляхом визначення ДНК за допомогою методу проточної цитометрії, описаного в |Огевзвіег і ін, "ОМА Ріож Суютейгу апа Ргодпозвіїс
Расіоге іп 1331 Рголеп Вгеаві Сапсег Зресітепев, Сапсег, т.61(3), 1988, стор.420-427; див. також Меоциіге і
Огевзвіег, "Етегдіпд Ітрасі ої Біомж/ Суїотеїйу іп Ргедісіпуд Кесипепсе апа Бигмімаї іп Вгеавзі Сапсег
Раїйепів, ОМС, т.75(3), 1985, стор.405-409). Кількість пухлинних клітин, які знаходяться в З-фазі, що зумовлює високий ризик захворювання, являє собою найбільш переважну мішень для застосування сполук за винаходом. У випадку антипрогестину (І), перевага його застосування зумовлена як сильною протипухлинною дією, що продемонстровано на стандартних моделях з використанням тварин (див. приклади 1-4), так і механізмом дії цього агента, пов'язаного з індукцією апоптозу (див., зокрема приклад 5) і припиненням 7/0 клітинного циклу.
Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб індукції апоптозу клітини. Клітина переважно являє собою клітину ссавця і найбільш переважно клітину людини, причому спосіб можна здійснювати як іп міго, так і іп мімо.
Переважно апоптоз індукують за допомогою механізму ініціації термінального диференціювання, наприклад, шляхом введення антипрогестину (І) або його фармацевтично прийнятного похідного або аналога. Відповідно до /5 даного способу розглянуту клітину піддають впливу ефективної кількості антипрогестину (І) або його фармацевтично прийнятного похідного або аналога. Наприклад, у клітин раку молочної залози лінії Т47О, ріст яких стимулювали шляхом введення естрадіолу, антипрогестин (І) індукував повне інгібування росту клітин при використанні ефективної граничної концентрації від 109 до 10 молів (див. приклад 6 і Фіг.б). Це є найбільш несподіваним, оскільки відомий антипрогестин онапристон не викликав впливу, що викликає зменшення росту Клітин при дослідженні на даній моделі пухлини. Таким чином, антипрогестин (І) є більш переважним з погляду сили дії й ефективності в порівнянні з іншими антипрогестинами, такими як онапристон, і антиестрогенами, такими як тамоксифен, і навіть Кк! багатьма антиестрогенами, такими як 118-фтор-7о-15-|М-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтіо)пропіламіно|пентил)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р -діол (МО 98/07740). Ге!
Той факт, що антипрогестин (І) має здатність індукувати апоптоз клітини, свідчить про те, що вказаний (5) антипрогестин (або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог) можна застосовувати для лікування різноманітних станів, насамперед залежних від гормонів станів, при яких найбільш бажано індукувати апоптоз.
Конкретно його можна застосовувати для лікування таких захворювань, як рак молочної залози, рак яєчника, рак ендометрію, мієлома, ановуляторна безплідність, менінгома, тобто захворювань, які в основному зумовлені або (о) на які впливає наявність рецепторів гормону і/або залежних від гормонів шляхів метаболізму. Крім того, сч антипрогестини, такі як антипрогестин (І), можна застосовувати для приготування лікарських засобів, які індукують апоптоз або загибель клітин, призначених для лікування вже описаних вище залежних від гормонів - захворювань. с
Нижче винахід проілюстрований на прикладах. Слід мати на увазі що наведені нижче приклади не обмежують обсяг винаходу. -
Приклади
Приклад 1:
Дослідження залежності реакції від дози на моделі пухлини, індукованої ДМБА «
Матеріали і методи:
Дане дослідження проводили на статевонезрілих самках щурів лінії Зргадце-Оаміеу (віком 49-51 день; 10 - с тварин/групу). Пухлини молочної залози індукували шляхом однократного перорального введення 1Омг и 7,12-диметилбенз(а|антрацену (ДМБА, фірма бЗегма, Гейдельберг). Щурів, у яких була виявлена принаймні одна ни пухлина, що має розмір, який перевищує 150мм, протягом 4 тижнів піддавали наступним обробкам: 1) вводили розчинник (контроль), 2) піддавали оваріектомії перед початком досліду, уводили щодня 3) антипрогестин (І), О0,Бмг/кг 8.с, 4) антипрогестин (І), 2мг/кг 8.с, 5) антипрогестин (І), Омг/кг 85.с, б) антипрогестин (1), - 1Омг/кг 8.с. ії 7) онапристон, Ббмг/кг, 5.с. Як параметр для оцінки інгібування росту використовували зміну
Ф площі пухлини (у 906 по відношенню вихідного розміру пухлини), яку оцінювали шляхом щотижневого вимірювання за допомогою циркуля. Для статистичного аналізу відмінностей середніх значень між групами - використовували критерій Крускала-Уолліса. Більш докладний опис і оцінка моделі, призначеної для вивчення г) 20 запобігання розвитку індукованої ДМБА пухлини, наведені в (К.. Меїйпа, Ейгореап дошигпаї! ої Сапсег 36 (2000), стор.1275-12821.
Ме, Результати:
У інтактних контрольних тварин спостерігався прогресивний ріст пухлини, у той час як у 9095 підданих оваріектомії тварин спостерігалася істотний регрес пухлини. Лікування антипрогестином (І) у дозах, що 22 дорівнюють або перевищують 2мг/кг, викликало виражену індукцію апоптозу, що приводило до інгібування росту о пухлини в порівнянні з контролем (див. Фіг.2). У цьому випадку спостерігалася виражена залежність реакції від дози. У той час як лікування з використанням О,5мг/кг антипрогестину (І) не приводило до істотного ю інгібування росту пухлини, при використанні дози 2мг/кг спостерігалися максимальна індукція апоптозу й обумовлене цим інгібування росту. У цій групі в 5095 щурів був виявлений повний регрес пухлини. Вплив 60 максимальної вивченої в даному експерименті дози антипрогестину (І) (1Омг/кг), виявилося порівнянною із впливом дози 2мг/кг. Онапристон (5мг/кг, 5.с.) виявився істотно менш ефективним, ніж антипрогестин (І), при застосуванні в порівнюваних дозах.
Висновки:
У дослідах на моделі індукованої ДМБА пухлини молочної залози в щурів встановлено, що антипрогестин (1) 65 сильно індукував апоптоз клітин пухлини й у результаті цього повністю пригнічував ріст пухлини в інтактних тварин. Встановлено, що доза 2мг/кг антипрогестину (І) виявляла максимальну апоптозну дію на пухлинні клітини. Антипрогестин (І) мав істотно більшу ефективність у відношенні інгібування росту пухлини, ніж онапристон.
Приклад 2:
Вивчення інгібування росту пухлини на моделі індукованого НММ раку молочної залози в щурів
Матеріали і методи:
Пухлини індукували шляхом однократної внутрішньовенної ін'єкції НММ (нітрозометилсечовина, 5Омг/кг) самкам щурів лінії Зргадое-Оаулеу (отриманих від фірми Тіеггистї Зспбпм/аіде, вік 50-55 днів). Через 10 днів щурів, у яких була виявлена принаймні одна пухлина, піддавали протягом 4 тижнів наступним обробкам: 1) 7/0 вводили розчинник (контроль), 2) піддавали оваріектомп перед початком досліду, вводили щодня 3) антипрогестин (І), 1,Омг/кг/день, 4) антипрогестин (І), О,бмг/кг/ідень і 5) онапристон, 5Бмг/кг/день. Як параметр для оцінки інгібування росту використовували зміну площі пухлини (у 906 по відношенню до вихідного розміру пухлини), яку оцінювали шляхом щотижневого вимірювання за допомогою циркуля. Для статистичного аналізу відмінностей середніх значень між групами використовували критерій Крускала-Уолліса.
Результати:
У інтактних тварин спостерігався прогресивний ріст пухлини, у той час як оваріектомія приводила до повного інгібування росту пухлини. Введення антипрогестину (І) у дозах 0,5 або 1,Омг/кг приводило до істотного інгібування росту пухлини, зумовленого індукцією апоптозу, у порівнянні з контролем (див. Фіг.2).
Онапристон (5мг/кг) виявився помітно менш ефективним, ніж антипрогестин (І), що вводиться в істотно меншій дозі О,5мг/кг.
Висновки:
У дослідах на моделі індукованої НММ пухлини молочної залози в щурів встановлено, що антипрогестин (1) завдяки його вираженій здатності індукувати апоптоз пухлинних клітин повністю пригнічував ріст пухлини в інтактних тварин. Обидві дози (1,Омг/кг, також як і О,5мг/кг) антипрогестину (І) викликали істотну апоптозну сч
Дію на пухлинні клітини.
Приклад 3: (8)
Ксенотрансплантат пухлини лінії ТА7О молочної залози людини, імплантований безтимусним мишам
Матеріали і методи:
Самкам безтимусних мишей лінії ох Спазе (фірма МВ) вводили пелети естрадіолу (фірма Іппомайме ду зо Кезеагсп ої Атегіса). Клітини лінії Т47О раку молочної залози, отримані з клітинної культури і суспендовані в матригелі, імплантували 5.с. у пахвинну ділянку мишей. Обробку починали після того, як пухлини досягали с розміру приблизно 25мм?. Обробку продовжували доти, поки продовжувався розвиток пухлини. В експерименті че використовували наступні групи тварин: 1) контрольна група (оброблена носієм), 2) група, піддана оваріектомії, 3) група, яка оброблена антипрогестином (І), 1Омг/кг 5.с. Площу пухлини визначали за допомогою о циркуля. Для статистичного аналізу відмінностей середніх значень між групами використовували критерій -
Крускала-Уолліса.
Результати:
У дослідах з використанням моделі раку молочної залози Т47О0 оваріектомія приводила до істотного « інгібування росту пухлини в порівнянні зі швидким ростом у контролі. Дані, наведені на Фіг.3, переконливо свідчать про те, що введення антипрогестину (І) у дозі 1Омг/кг 8.с. індукувало апоптоз пухлинних клітин. Дія - с антипрогестину (І) практично порівнянна з дією звичайної терапії, призначеної для депривації естрогену ц (оваріектомії). "» Висновки:
Дія антипрогестину (І) у відношенні індукції апоптозу й зумовлене нею інгібування росту клітин Т47О0 раку Молочної залози людини, ксенотрансплантованих безтимусним мишам лінії РГох Спаз, виявилася порівнянною з -І дією звичайної терапії, призначеної для депривації естрогену (оваріектомії), яка у даний час вважається методом інгібування росту пухлини молочної залози при використанні даної моделі, який має максимальну б ефективність. -І Приклад 4:
Ксенотрансплантат пухлини лінії МСЕ-7 молочної залози людини, імплантований безтимусним мишам де Матеріали і методи: (Че) Самкам безтимусних мишей лінії ох Спазе (фірма МУВ) вводили пелети естрадіолу (фірма Іппоуаїйме
Кезеагсі ої Атегіса). Клітини лінії МСЕ7 раку молочної залози, отримані з клітинної культури і суспендовані в матригелі, імплантували 5.с. у пахвинну ділянку мишей. Обробку починали після того, як пухлини досягали розміру приблизно 25мм?. Обробку продовжували доти, поки продовжувався розвиток пухлини. В експерименті використовували наступні групи тварин: 1) контрольну групу (яку обробляли носієм), 2) групу, піддану о оваріектомії, 3) групу, яку обробляли антипрогестином (І), 1Омг/кг 5.с. Площа пухлини визначали за допомогою іме) циркуля. Для статистичного аналізу відмінностей середніх значень між групами використовували критерій
Крускала-Уолліса. 60 Результати:
У дослідах з використанням моделі раку молочної залози лінії МСЕ7 оваріектомія приводила до істотного інгібування росту пухлини в порівнянні зі швидким ростом у контролі. Дані, наведені на Фіг.4, переконливо свідчать про те, що введення антипрогестину (І) 85.с. у дозі 1Омг/кг індукувало апоптоз пухлинних клітин. Дія антипрогестину (І) практично порівнянна з дією звичайної терапії, призначеної для депривації естрогену 65 (оваріектомії).
Висновки:
Дія антипрогестину (І) у відношенні індукції апоптозу й зумовлене нею інгібування росту клітин лінії МСЕ7 раку молочної залози людини, ксенотрансплантованих безтимусним мишам лінії Бох Спаз, виявилася порівнянною з дією звичайної терапії, призначеної для депривації естрогену (оваріектомії).
Приклад 5:
Вивчення індукованого НММ раку молочної залози в щурів (гістологія, індекс проліферації і ТОМЕЇ -аналіз)
Матеріали і методи:
Пухлини індукували шляхом внутрішньовенної ін'єкції НММ (нітрозометилсечовина, 5Омг/мл) самкам щурів лінії Зргадое-Оаміеу (отриманим від фірми Тіеггистпї Зспопугаіде, віком 50-55 днів). Щурів, у яких була 70 виявлена принаймні одна пухлина розміром більше 150мм 2, піддавали протягом 7 днів наступним видам обробки: 1) вводили розчинник (контроль), 2) здійснювали оваріектомію перед початком досліду, 3) вводили антипрогестин (І), Змг/кг 5.с, щодня. Після завершення обробки пухлини вирізали, фіксували у формаліні і занурювали в парафін. На цих виділених пухлинах проводили гістологічний аналіз, оцінку індексу проліферації й аналіз індукції апоптозу. Гістологія: Для здійснення гістологічного аналізу зрізи тканини фарбували 75 гематоксиліном і досліджували за допомогою мікроскопа.
Індекс проліферації: Для визначення індексу проліферації оцінювали експресію ЯАПК (ядерний антиген проліферуючих клітин). Ядерний антиген проліферуючих клітин (ЯАПК) являє собою ядерний протеїн, який має молекулярну масу ЗбкДа, що бере участь у клітинному циклі. Було встановлено, що ЯАПК має імунореактивність в компартменті здорових тканин, які характеризується проліферацією. Для вивчення його розподілу в тканині використовували моноклональне антитіло, яке розпізнає епітоп, стійкий у відношенні фіксації і процесінгу.
ТОМЕГ. (Тест для оцінки апоптозу): Біохімічним критерієм апоптозу є деградація геномної ДНК, що являє собою необоротний процес, який приводить до загибелі клітин. Він характеризується фрагментацією ДНК, що відбувається внаслідок активації ядерних ендонуклеаз, які вибірно розщеплюють ДНК у сайтах, розташованих між нуклеосомними ланками. Такі розриви ланцюга ДНК виявляли за допомогою ферментного мічення Га
З-ОН-кінців за допомогою флуоресцин-дУТФ із використанням термінальної дезоксинуклеотидил-трансферази
ІГОМЕГ, Тегтіпа! ЮОеохуписіеоїіду! Тгапезтегазе-Медіаєєй аОТР Міск Епа Іабреїйпо, див. у бСамгієвїї і ін., 3. і9)
Сеїї. Вісі. 119, 493, 1992). Включений флуоресцин виявляли за допомогою кон'югата антитіла до флуоресцину і лужної фосфатази і наступної взаємодії із субстратом лужної фосфатази.
Результати: Ге»!
Гістологія: На зрізах тканини індукованих НММ пухлин, оброблених антипрогестином (І), видні диспластичні утворення у вигляді проток і гронеподібні утворення, як правило заповнені секреторним продуктом (Фіг.5А). с
Крім того, спостерігається збільшення об'ємної частки гранулярних структур у порівнянні з контролями рч- (Фіг.5Б). Крім того, у пухлинах молочної залози тварин, оброблених антипрогестином (І), видні морфологічні ознаки диференціювання. о
Індекс проліферації: імунореактивність у відношенні ЯАПК виявилася найбільш високою в необробленій - тканині раку молочної залози, індукованого НММ (Фіг.58: необроблений контроль). Кількість клітин, які мають імунореактивність у відношенні ЯАЛК, зменшувалася в результаті індукції диференціювання в тканині раку молочної залози щура, індукованого НММ, при обробці антипрогестином (І) (Фіг.5Г). Ці дані свідчать про те, що « у випадку раку молочної залози обробка антипрогестином зменшувала індекс проліферації внаслідок індукції диференціювання. - с ТОМЕГ (Апоптоз): На Фіг.5Д продемонстровано, що на відміну від необробленого контролю в тканині раку ц молочної залози, індукованого НММ, обробка антипрогестином (І) викликала апоптоз (Фіг.5Е). Зовсім очевидно, "» що введення лише одного антипрогестину (І) індукувало апоптоз у тканинах раку молочної залози, індукованого
НМУ, і тим самим інгібувало ріст цих пухлин.
Приклад 6: -І Антипроліферативна активність антипрогестину (І) іп міго у клітинах лінії Т47ЮО
Матеріали і методи: б Клітини лінії Т47О0 вирощували в обробленій активованим вугіллям сироватці, доповненій ОМ Е2 -І (естрадіол) і антипрогестином (І), протягом 6 днів, протягом яких один раз здійснювали заміну середовища.
Після здійснення фіксації і наступного фарбування кристалічним фіолетовим вимірювали абсорбцію й отримані де значення стандартизували по відношенню до рівня абсорції необроблених контролів відповідно до методу, (Че) описаному в (К.В. Гіспілег, У. З(егоїй Віоспет. Мої. ВіоЇї. 1999, 71;181-1891. ТОМЕЇ-аналіз проводили аналогічно до методу, описаному вище в прикладі 5 з єдиною відміною, яка полягає в тому, що для аналізу замість зрізів тканини використовували клітини, які культивували на предметних стеклах для мікроскопічного аналізу.
Результати:
Ф, У цьому досліді іп мйго на клітинах лінії Т47О встановлено, що антипрогестин (І) мав виражену інгібуючу іме) ріст пухлини активність при використанні ефективних граничних концентрацій від 107 до 10 Змолів/л, у той час як антипрогестин онапристон не робив якої-небудь помітної інгібуючої дії. Навіть застосування чистого бо антиестрогену 11 в-фтор-о-15-(М-мнтил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтіо)пропіламіно|пентил)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р -діолу (МО 98/07740) виявилося істотно менш ефективним, ніж антипрогестину (І) (див. Фіг.б).
Висновки:
Антипрогестин (І) за даним винаходом індукував повне інгібування стимульованого естрадіолом росту клітин 65 лінії Т47О при його застосуванні в дуже малих концентраціях і тому істотно перевищував у відношенні сили дії й ефективності інші досліджені антипрогестини, такі як онапристон і чистий антиестроген
11 в-фтор-о-15-(М-мнтил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтіо)пропіламіно|Іпентил)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол.
Claims (2)
1. Застосування антипрогестину 11 й -(4-ацетилфеніл)-17 Ж -гідрокси-17 «т -(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-ону 70 або його фармацевтично прийнятного похідного, або аналога як активного компонента лікарського засобу для лікування типу раку, вибраного з групи, що включає рак молочної залози, рак яєчників, рак ендометрію, мієлому і менінгіому з високим ризиком кількості пухлинних клітин на 5-фазі клітинного циклу, внаслідок індукування апоптозу клітин при застосуванні вказаного антипрогестину або його фармацевтично прийнятного похідного, або аналога в добовій дозі приблизно від 0,1 до 400 мг.
2. Застосування за п. 1, в якому рак являє собою рак молочної залози. с о (22) с ча (Се)
м. -
с . и? -І (22) -І з 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24099100P | 2000-10-18 | 2000-10-18 | |
EP00250342 | 2000-10-18 | ||
PCT/EP2001/012006 WO2002032432A1 (en) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA76729C2 true UA76729C2 (uk) | 2006-09-15 |
Family
ID=26072952
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2003054311A UA76729C2 (uk) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | ЗАСТОСУВАННЯ АНТИПРОГЕСТИНУ 11<font face="Symbol">b</font>-(4-АЦЕТИЛФЕНІЛ)-17<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИ-17<font face="Symbol">a</font>-(1,1,2,2,2-ПЕНТАФТОРЕТИЛ)ЕСТРА-4,9-ДІЄН-3-ОНУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ШЛЯХОМ ІНДУКУВАННЯ АПОПТОЗУ КЛІТИНИ |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1326617B9 (uk) |
JP (1) | JP2004511523A (uk) |
KR (1) | KR100668024B1 (uk) |
CN (1) | CN1209111C (uk) |
AT (1) | ATE334683T1 (uk) |
AU (2) | AU2361902A (uk) |
BG (1) | BG107744A (uk) |
BR (1) | BR0114696A (uk) |
CA (1) | CA2423020C (uk) |
CY (1) | CY1105745T1 (uk) |
CZ (1) | CZ299823B6 (uk) |
DE (1) | DE60121980T2 (uk) |
DK (1) | DK1326617T3 (uk) |
EA (1) | EA010593B1 (uk) |
EE (1) | EE200300157A (uk) |
ES (1) | ES2269492T3 (uk) |
HK (1) | HK1062273A1 (uk) |
HR (1) | HRP20030388A2 (uk) |
HU (1) | HUP0301433A3 (uk) |
IL (2) | IL154976A0 (uk) |
MX (1) | MXPA03002955A (uk) |
NO (1) | NO20031741L (uk) |
NZ (1) | NZ538347A (uk) |
PL (1) | PL360157A1 (uk) |
PT (1) | PT1326617E (uk) |
SI (1) | SI1326617T1 (uk) |
SK (1) | SK4702003A3 (uk) |
UA (1) | UA76729C2 (uk) |
WO (1) | WO2002032432A1 (uk) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY27301A1 (es) * | 2001-05-25 | 2003-02-28 | Schering Ag | Uso y composiciones de antiprogestinas para el tratamiento de enfermedades de la próstata |
US20040242551A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-02 | Schering Ag | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
EP2148682A1 (en) * | 2007-04-23 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Combination of progesterone-receptor antagonist together with a lutein-hormone-releasing hormone agonist and antagonist for use in brca mediated diseases |
US20080268041A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Jens Hoffmann | Combination of progesterone-receptor antagonist together with none-steroidal antiestrogen for use in brca mediated diseases |
JP2010524997A (ja) * | 2007-04-23 | 2010-07-22 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | Brca単独での、又は抗エストロゲン薬を伴った組み合わせ物としての使用のためのプロゲステロン受容体拮抗薬 |
GB0718167D0 (en) | 2007-09-18 | 2007-10-31 | Cancer Rec Tech Ltd | Cancer marker and therapeutic target |
KR102009007B1 (ko) * | 2011-10-04 | 2019-08-08 | 인비비스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 항-프로게스틴 민감성 종양을 확인하고 치료하기 위한 방법 및 시스템 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19706061A1 (de) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
-
2001
- 2001-10-17 SK SK470-2003A patent/SK4702003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-17 BR BR0114696-3A patent/BR0114696A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-17 AU AU2361902A patent/AU2361902A/xx active Pending
- 2001-10-17 WO PCT/EP2001/012006 patent/WO2002032432A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-17 CN CNB018175694A patent/CN1209111C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-17 DK DK01987669T patent/DK1326617T3/da active
- 2001-10-17 IL IL15497601A patent/IL154976A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-17 EA EA200300479A patent/EA010593B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 NZ NZ538347A patent/NZ538347A/en unknown
- 2001-10-17 PT PT01987669T patent/PT1326617E/pt unknown
- 2001-10-17 HU HU0301433A patent/HUP0301433A3/hu unknown
- 2001-10-17 ES ES01987669T patent/ES2269492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-17 JP JP2002535670A patent/JP2004511523A/ja active Pending
- 2001-10-17 EE EEP200300157A patent/EE200300157A/xx unknown
- 2001-10-17 UA UA2003054311A patent/UA76729C2/uk unknown
- 2001-10-17 AT AT01987669T patent/ATE334683T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 KR KR1020037005360A patent/KR100668024B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 EP EP01987669A patent/EP1326617B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-17 CZ CZ20031073A patent/CZ299823B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-17 AU AU2002223619A patent/AU2002223619B2/en not_active Ceased
- 2001-10-17 CA CA002423020A patent/CA2423020C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-17 PL PL01360157A patent/PL360157A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-17 SI SI200130648T patent/SI1326617T1/sl unknown
- 2001-10-17 MX MXPA03002955A patent/MXPA03002955A/es active IP Right Grant
- 2001-10-17 DE DE60121980T patent/DE60121980T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-18 IL IL154976A patent/IL154976A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 NO NO20031741A patent/NO20031741L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-18 BG BG107744A patent/BG107744A/bg unknown
- 2003-05-14 HR HR20030388A patent/HRP20030388A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-20 HK HK04105309A patent/HK1062273A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-01 CY CY20061101564T patent/CY1105745T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8735381B2 (en) | Progesterone antagonists such as CDB-4124 in the treatment of endometriosis, uterine fibroids, dysmenorrhea, breast cancer, etc | |
US20170189421A1 (en) | Compositions and Methods for Suppressing Endometrial Proliferation | |
EP2164498A1 (en) | Pregnancy hormone combination for treatment of autoimmune diseases | |
Bao et al. | Effects of letrozole and clomiphene citrate on the expression of HOXA10 and integrin αvβ3 in uterine epithelium of rats | |
KR100632908B1 (ko) | 호르몬-의존성 질병의 예방 및 치료를 위한항프로게스틴의 용도 | |
CZ195397A3 (en) | Progesteron antagonistically and antiestrogenic active compounds for common use for woman contraception | |
UA76729C2 (uk) | ЗАСТОСУВАННЯ АНТИПРОГЕСТИНУ 11<font face="Symbol">b</font>-(4-АЦЕТИЛФЕНІЛ)-17<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСИ-17<font face="Symbol">a</font>-(1,1,2,2,2-ПЕНТАФТОРЕТИЛ)ЕСТРА-4,9-ДІЄН-3-ОНУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ШЛЯХОМ ІНДУКУВАННЯ АПОПТОЗУ КЛІТИНИ | |
US20040072811A1 (en) | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell | |
AU2002223619A1 (en) | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell | |
Freund et al. | Effect of STS 557 on semen composition, fertility and sexual behaviour of male rabbits | |
UA75615C2 (en) | Use of antiprogestins for preventing or treating hormone-dependent diseases | |
TWI306403B (en) | Use of antiprogestings for the induction of apoptosis in a cell | |
SK284442B6 (sk) | Použitie steroidných antagonistov estrogénových receptorov na antikoncepciu pre mužov | |
Sergeev et al. | Investigation of the gestagen activity of 17α-acetoxy-3β-butanoyloxy-6-methylpregna-4, 6-dien-20-one | |
Klinger et al. | Hormone analytical and carrier protein alternations following administration of mifepristone (RU 486) for termination of early pregnancy | |
Mahmoud | EFFECT OF AROMATASE INHIBITOR THERAPY ON PREDICTED ADULT HEIGHT IN PREPUBERTAL BOYS WITH IDIOPATHIC SHORT STATURE |