UA75615C2 - Use of antiprogestins for preventing or treating hormone-dependent diseases - Google Patents
Use of antiprogestins for preventing or treating hormone-dependent diseases Download PDFInfo
- Publication number
- UA75615C2 UA75615C2 UA2003054404A UA2003054404A UA75615C2 UA 75615 C2 UA75615 C2 UA 75615C2 UA 2003054404 A UA2003054404 A UA 2003054404A UA 2003054404 A UA2003054404 A UA 2003054404A UA 75615 C2 UA75615 C2 UA 75615C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- antiprogestin
- treatment
- tumor
- antiprogestins
- breast cancer
- Prior art date
Links
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 title claims abstract description 105
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 title claims abstract description 105
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 25
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title abstract description 24
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title abstract description 24
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 23
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 43
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 20
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 19
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 10
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 24
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 24
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 18
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 7
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 6
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 4
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 4
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 3
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 2
- 101000844611 Metallosphaera sedula (strain ATCC 51363 / DSM 5348 / JCM 9185 / NBRC 15509 / TH2) DNA-binding protein 7 Proteins 0.000 description 2
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується застосування антипрогестинів для профілактики і лікування гормонозалежних 2 захворювань, зокрема, раку молочної залози. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій і лікарських засобів, які містять антипрогестини, призначених для профілактики і лікування гормонозалежних захворювань, зокрема, раку молочної залози. Найбільш переважним антипрогестином для застосування відповідно до винаходу є 11р-(4-ацетилфеніл)-17 р-гідрокси-17 а-(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог. то Ендокринна терапія є основним ефективним паліативним методом лікування метастатичного раку молочної залози, який має мінімальну токсичність. Як стандартний паліативний засіб при лікуванні неоперабельних карцином молочної залози, а також при додатковій терапії після первинного лікування карцином молочної залози застосовують в основному антиестроген тамоксифен. Однак тамоксифен не може виліковувати рак молочної залози. Тому для додаткової терапії як правило застосовують прогестини або інгібітори ароматази. Для жінок у передменопаузальному періоді, оваріектомія, застосування тамоксифену й аналогів ЛГ-РФ (рилізинг-фактор лютенізуючого гормону) дають порівнянні результати (Н.Т. Моишгідівоп і ін., Ейг. У. Сапсег Сііп. Опсої., 24, стор.99-105, 1988).This invention relates to the use of antiprogestins for the prevention and treatment of hormone-dependent 2 diseases, in particular, breast cancer. In addition, the present invention relates to pharmaceutical compositions and drugs containing antiprogestins, intended for the prevention and treatment of hormone-dependent diseases, in particular, breast cancer. The most preferred antiprogestin for use according to the invention is 11p-(4-acetylphenyl)-17p-hydroxy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one or a pharmaceutically acceptable derivative or analog thereof. Endocrine therapy is the main effective palliative treatment method for metastatic breast cancer, which has minimal toxicity. As a standard palliative agent in the treatment of inoperable breast carcinomas, as well as in additional therapy after the primary treatment of breast carcinomas, the anti-estrogen tamoxifen is mainly used. However, tamoxifen cannot cure breast cancer. Therefore, as a rule, progestins or aromatase inhibitors are used for additional therapy. For women in the premenopausal period, ovariectomy, the use of tamoxifen and analogs of LH-RF (releasing factor of the luteinizing hormone) give comparable results (N.T. Moishgidivop et al., Eig. U. Sapseg Siip. Opsoi., 24, p. 99 -105, 1988).
Хоча тамоксифен широко застосовують при додатковій терапії раку молочної залози, його використання як агента для хіміопревентивної терапії є проблематичним, оскільки було встановлено, що таке лікування приводить до збільшення кількості випадків виникнення різних типів раку ендометрію (І.М. УУпіе,Although tamoxifen is widely used in the adjunctive therapy of breast cancer, its use as an agent for chemopreventive therapy is problematic, as it has been established that such treatment leads to an increase in the number of cases of various types of endometrial cancer (I.M. Uupie,
Сагсіподепевзів, 20(7): 1153-1160, 1999).Sagsipodepevziv, 20(7): 1153-1160, 1999).
Антипрогестини являють собою відносно новий і перспективний клас терапевтичних агентів, які можуть мати велике значення для лікування раку молочної залози. Хоча антипрогестини спочатку були розроблені для медичного нехірургічного припинення вагітності (ЕР 129499), виявилося, що деякі антипрогестини мають велике с 29 значення, для ендокринної терапії таких типів раку молочної залози, які відрізняються наявністю рецепторів Ге) прогестерону |Ї. Мацйдеїопде і ін., у: 9.05.М. Кіїйп ії ін., Ногтопа! Мапіршіайоп ої Сапсег: Рерііде5, ОгомійAntiprogestins represent a relatively new and promising class of therapeutic agents that may be of great importance in the treatment of breast cancer. Although antiprogestins were originally developed for medical non-surgical termination of pregnancy (EP 129499), it turned out that some antiprogestins are of great importance for the endocrine therapy of those types of breast cancer that differ in the presence of receptors Ge) progesterone |І. Macideiopde and others, in: 9.05.M. Kiyip and others, Nogtopa! Mapirshiayop oi Sapseg: Reriide5, Ogomiy
Расіоге апа Мем (Апії) 5іегоіїдаІ Адепів, вид-во Камеп Ргезв, Мем Могк, 1987, стор.55-59). Ця нова стратегія ендокринної терапії заснована на даних про те, що антипрогестини мають протипухлинну активність іп мйго у відношенні ліній клітин пухлини молочної залози людини, що мають рецептор прогестерону, і іп мімо у що відношенні деяких типів гормонозалежних пухлин молочної залози мишей і щурів. Зокрема, механізм «- протипухлинної активності таких антипрогестинів, як онапристон і міфепристон (КИ 486) уже був вивчений з використанням моделі гормонозалежної пухлини молочної залози лінії МХТ миші, а також на моделях пухлини ї-оі молочної залози, індукованої канцерогеном ДМБА (7,12-диметилбенз(а)зантрацен) і НММ юю (М-метилнітрозосечовина) М. К. Зсппеїдег і ін., Еиг. У. Сапсег Сііп. Опсої, т.25, Мо4, стор.691-701, 1989; Н.Rasioge apa Mem (Apii) 5iegoiidaI Adepiv, ed. Kamep Rgezv, Mem Mogk, 1987, pp. 55-59). This new strategy for endocrine therapy is based on evidence that antiprogestins have antitumor activity against progesterone receptor-expressing human mammary tumor cell lines and against some types of hormone-dependent mammary tumors in mice and rats. In particular, the mechanism of antitumor activity of such antiprogestins as onapristone and mifepristone (KI 486) has already been studied using a model of a hormone-dependent mammary gland tumor of the MHT mouse line, as well as in models of a mammary gland tumor induced by the carcinogen DMBA (7,12 -dimethylbenz(a)zanthracene) and NMM yuyu (M-methylnitrosurea) M. K. Zsppeideg and others, Eig. U. Sapseg Siip. Opsoi, vol. 25, Mo4, pp. 691-701, 1989; N.
Зо Місппа і ін., Вгеазі Сапсег Кезеагсп апа Тгеайтепі 14:275-288, 1989; Н. Місппа, 9. 5ї(егоїд. Віоспет. т.34, -Zo Misppa et al., Vgeazi Sapseg Kezeagsp apa Tgeaitepi 14:275-288, 1989; N. Misppa, 9. 5th (egoid. Viospet. vol. 34, -
МоМо1-6, стор.447-453, 1989). Однак внаслідок низької активності і побічних впливів, наприклад, міфепристону, цю сполуку не можна рекомендувати як єдиний агент для лікування раку молочної залози (0. Реїгтаці і ін.,. 9.MoMo1-6, pp. 447-453, 1989). However, due to low activity and side effects, for example, mifepristone, this compound cannot be recommended as a single agent for the treatment of breast cancer (0. Reigtatsi et al., 9.
Сіїп. Опсої. 1996 Осі, 14(10), стор.2709-2712). «Siip. Opsoi 1996 Axis, 14(10), pp.2709-2712). "
Антипрогестини можна застосовувати для ініціації абортів і тим самим для контролю фертильності в період З7З 70 після злягання, як контрацептиви для жінок (МУО-А 93/23020, ММО-А 93/21927), а також для лікування с гормональних розладів, для ініціації менструації і для ініціації пологів. ЇХ можна застосовувати також для "з гормонзамісної терапії (М/О-А 94/18983), для лікування порушень, пов'язаних з дисменореєю і для лікування ендометріозу (ЕР-А 0266303), а також міом. 17о-фторалкілстероїди, які мають виражену антипрогестинну активність, а також методи їх одержання, - 5 описані в УМО 98/34947.Antiprogestins can be used to initiate abortions and thus to control fertility in the period from 3 to 70 days after conception, as contraceptives for women (МУО-А 93/23020, ММО-А 93/21927), as well as for the treatment of hormonal disorders, for the initiation of menstruation and to initiate labor. THEY can also be used for hormone replacement therapy (M/O-А 94/18983), for the treatment of disorders associated with dysmenorrhea and for the treatment of endometriosis (ЕР-А 0266303), as well as fibroids. 17o-fluoroalkyl steroids, which have pronounced antiprogestin activity, as well as methods of their preparation, - 5 are described in UMO 98/34947.
Відомі з існуючого рівня техніки антипрогестини, які раніше тестувались або використовувалися завдяки їх 1 протипухлинній дії, найчастіше мали багато недоліків. б» Наприклад, незважаючи на те, що відомі з існуючого рівня техніки антипрогестини мали антипрогестагенну активність, ці сполуки виявилися непридатними для лікування гормонозалежних захворювань, таких як рак - 70 молочної залози. Зокрема, відомі з існуючого рівня техніки сполуки мали побічні дії, наприклад, встановлено, сп що міфепристон виявляє виражені побічні антиглюкокортикоїдні дії (див. Ї.М. КейеїЇ і ін., Регій. еегії, вересень 1991, 56(3), стор.402-407; Х. Вепадпа, Рзуспопеигоепдосгіпоїюду 1997; 22 додаток 1, стор.51-55) і крім того, у клінічних дослідах він мав лише невелику активність |див. процитовану вище статтю О. Регтації і ін., У. СіІп. Опсої, жовтень 1996, 14(10), стор.2709-27121. Щодо побічних дій інших уже згаданих вище методів 59 лікування, заснованих на використанні гормонів, слід зазначити, що введення тамоксифену може приводити доPrior art antiprogestins previously tested or used for their 1 antitumor activity often had many drawbacks. b" For example, despite the fact that antiprogestins known from the existing state of the art had antiprogestogenic activity, these compounds turned out to be unsuitable for the treatment of hormone-dependent diseases, such as cancer - 70 of the mammary gland. In particular, the compounds known from the existing state of the art had side effects, for example, it was established that mifepristone exhibits pronounced antiglucocorticoid side effects (see Y. M. Keyei et al., Reg. Eegii, September 1991, 56(3), p. 402-407; H. Vepadpa, Rzuspopeigoepdoshypoiyudu 1997; 22 supplement 1, p. 51-55) and besides, in clinical trials it had only a small activity | see the above-cited article by O. Regtatsi, etc., U. SiIp. Opsoi, October 1996, 14(10), pp. 2709-27121. Regarding the side effects of the other already mentioned methods of treatment based on the use of hormones, it should be noted that the introduction of tamoxifen can lead to
ГФ) зростання кількості випадків захворювання раком ендометрію (І.М. МУпіїе, Сагсіподепевів, 20(7): 1153-1160, 1999). 7 Ще однією проблемою, пов'язаною з відомими з існуючого рівня техніки антипрогестинами, є їх низька біологічна доступність при пероральному введенні. Внаслідок цього їх необхідно вводити, як правило, у високих дозах, що приводить до виникнення небажаних побічних дій. Крім того, пероральне введення потрібно бо узгоджувати з комфортом і дотриманням пацієнтом запропонованого режиму.GF) increase in the number of cases of endometrial cancer (IM Mupiye, Sagsipodepeviv, 20(7): 1153-1160, 1999). 7 Another problem associated with the antiprogestins known from the existing state of the art is their low bioavailability when administered orally. As a result, they must be administered, as a rule, in high doses, which leads to the occurrence of undesirable side effects. In addition, oral administration must be coordinated with the patient's comfort and compliance with the proposed regimen.
Крім того, існує необхідність у створенні сполук, які мають ефективність не тільки у відношенні лікування, але і профілактики раку молочної залози й інших гормонозалежних захворювань. Збільшення кількості випадків виникнення раку ендометрію в результаті застосування тамоксифену робить цю сполуку непридатною для профілактичного застосування для здорових жінок, однак інших придатних для цієї мети сполук нема |див. Ї. 62 Веюдтап і ін., Те І апсеї, т.356, Зері. 9, 2000; 881-887.In addition, there is a need to create compounds that are effective not only in the treatment, but also in the prevention of breast cancer and other hormone-dependent diseases. The increase in the number of cases of endometrial cancer as a result of the use of tamoxifen makes this compound unsuitable for prophylactic use in healthy women, but there are no other compounds suitable for this purpose. Y. 62 Veyudtap and others, Te I apsei, vol. 356, Zeri. 9, 2000; 881-887.
Задача даного винаходу полягає в усуненні або зменшенні недоліків існуючих методів попередження або лікування гормонозалежних захворювань, таких як рак молочної залози. Найбільш важливим є розробка способів попередження і лікування гормонозалежних захворювань, таких як рак молочної залози, заснованих на введенні високоефективних агентів, які за своєю ефективності перевищують відомі методи, включаючи оваріектомію, і використовувані в даний час агенти. Так, зокрема, дуже важливою є розробка способу лікування гормонозалежних захворювань, таких як рак молочної залози, який дозволяє уникнути серйозного хірургічного втручання, яке супроводжується ризиком, і пов'язаного з оваріектоміей. Крім того, існує необхідність у виявленні агента для застосування відповідно до винаходу, який має менші побічні дії, ніж агенти, які 7/0 Використовуються у відомих або запропонованих у даний час методах лікування гормонозалежних захворювань, таких як рак молочної залози.The task of this invention is to eliminate or reduce the shortcomings of existing methods of prevention or treatment of hormone-dependent diseases, such as breast cancer. The most important is the development of methods of prevention and treatment of hormone-dependent diseases, such as breast cancer, based on the introduction of highly effective agents, which in their effectiveness exceed known methods, including ovariectomy, and currently used agents. So, in particular, it is very important to develop a method of treatment of hormone-dependent diseases, such as breast cancer, which allows avoiding serious surgical intervention, which is accompanied by risk, and associated with ovariectomy. In addition, there is a need to identify an agent for use in accordance with the invention that has fewer side effects than agents that are currently known or proposed for the treatment of hormone-dependent diseases such as breast cancer.
Ще однією задачею даного винаходу є створення фармацевтичних композицій, які містять високоефективні протипухлинні агенти, які призначені для профілактики і лікування раку молочної залози й інших гормонозалежних захворювань.Another task of this invention is to create pharmaceutical compositions that contain highly effective antitumor agents that are intended for the prevention and treatment of breast cancer and other hormone-dependent diseases.
При створенні винаходу несподівано було встановлено, що ці задачі можна вирішувати шляхом застосування антипрогестинів за даним винаходом і фармацевтичних композицій і лікарських засобів, які містять такі антипрогестини. З цього погляду найбільш переважним є антипрогестин 11р-(4-ацетилфеніл)-17 д-гідрокси-17 о(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-З-он або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог.When creating the invention, it was unexpectedly established that these problems can be solved by using antiprogestins according to the present invention and pharmaceutical compositions and medicines containing such antiprogestins. From this point of view, the antiprogestin 11p-(4-acetylphenyl)-17d-hydroxy-17o(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one or its pharmaceutically acceptable derivative or analog.
Ще однією задачею даного винаходу було виявлення антипрогестинів, таких як антипрогестин 118-(4-ацетилфеніл)-17 ВД-гідрокси-17 о(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог, які найбільш придатні для перорального введення.Another task of this invention was to identify antiprogestins, such as antiprogestin 118-(4-acetylphenyl)-17 VD-hydroxy-17 o(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)ester-4,9-dien-3- it or a pharmaceutically acceptable derivative or analog thereof, which are most suitable for oral administration.
Основою даного винаходу послужило несподіване встановлення нового факту, що певні антипрогестини, зокрема 118-(4-ацетилфеніл)-17 Д-гідрокси-17 у-(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он або його Се фармацевтично прийнятне похідне або аналог, мають високу активність у відношенні попередження і зменшення о росту пухлини при дослідженні на моделях раку молочної залози, індукованого ДМБА (7,12-диметилбензантрацен) і нММ (М-метилнітрозосечовина). Дійсно, антипрогестин 11р-(4-ацетилфеніл)-17 д-гідрокси-17 о(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-З-он. (І) має набагато більшу ефективність у відношенні попередження розвитку раку молочної залози, ніж тамоксифен і оваріектомія. ююThe basis of this invention was the unexpected establishment of a new fact that certain antiprogestins, in particular 118-(4-acetylphenyl)-17D-hydroxy-17y-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)ester-4,9-diene -3-one or its Ce pharmaceutically acceptable derivative or analog have high activity in terms of prevention and reduction of tumor growth when studied in breast cancer models induced by DMBA (7,12-dimethylbenzanthracene) and nMM (M-methylnitrosourea). Indeed, the antiprogestin 11p-(4-acetylphenyl)-17d-hydroxy-17o(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one. (I) is much more effective in preventing breast cancer than tamoxifen and ovariectomy. i am
Відповідно до цього в даному винаході запропонований спосіб профілактики і лікування раку молочної залози с по й інших гормонозалежних захворювань у ссавців, зокрема, у людини, що потребує такого лікування, який полягає у введенні пацієнту фармацевтично ефективної кількості антипрогестину, зокрема ікс, 11р-(4-ацетилфеніл)-17 д-гідрокси-17 о(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-ону або його фармацевтично (|З прийнятного похідного або аналога.Accordingly, this invention proposes a method of prevention and treatment of breast cancer and other hormone-dependent diseases in mammals, in particular, in humans requiring such treatment, which consists in administering to the patient a pharmaceutically effective amount of antiprogestin, in particular ix, 11p-(4 -acetylphenyl)-17 d-hydroxy-17 o(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one or its pharmaceutically acceptable derivative or analog.
Зо Крім того, у даному винаході запропоновані фармацевтичні композиції, які містять антипрогестин, зокрема т 118-(4-ацетилфеніл)-17 ВД-гідрокси-17 о(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог, у кількості, достатній для профілактики або лікування раку молочної залози або інших гормонозалежних захворювань. «In addition, the present invention proposes pharmaceutical compositions containing antiprogestin, in particular t 118-(4-acetylphenyl)-17 VD-hydroxy-17 o(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)ester-4,9 -dien-3-one or a pharmaceutically acceptable derivative or analog thereof, in an amount sufficient for the prevention or treatment of breast cancer or other hormone-dependent diseases. "
Переважним антипрогестином є З то 118-(4-ацетилфеніл)-17 ВД-гідрокси-17 о(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он, який у даному описі с позначений як "антипрогестин (1)". :з» На наведених нижче фігурах представлено: на Фіг.1 - дія антипрогестину (І) у відношенні попередження розвитку пухлини в шурів з індукованою ДМБА Ккарциномою молочної залози, у порівнянні з контролем, обробкою тамоксифеном і оваріектомією; -І на Фіг.2 - інгібуючі ріст пухлини дії антипрогестину (І) залежно від дози в досліді на щурах з індукованою ДМБА карциномою молочної залози в порівнянні з контролем, обробкою онапристоном, а також з о оваріектомією. Дослід проводили з використанням доз антипрогестину (І) 0,5, 2,0, 5,0 їі 10,Омг/кг, якіThe preferred antiprogestin is 118-(4-acetylphenyl)-17VD-hydroxy-17o(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one, which in this description c labeled as "antiprogestin (1)". The figures below show: Fig. 1 - the effect of antiprogestin (I) in preventing tumor development in mice with DMBA-induced mammary carcinoma, compared to control, tamoxifen treatment, and ovariectomy; -I in Fig. 2 - tumor growth inhibitory action of antiprogestin (I) depending on the dose in an experiment on rats with DMBA-induced carcinoma of the mammary gland in comparison with control, treatment with onapristone, as well as with ovariectomy. The experiment was conducted using doses of antiprogestin (I) of 0.5, 2.0, 5.0 and 10.Omg/kg, which
ФО вводяться підшкірно (8.с); на Фіг.З - дія антипрогестину (І) у відношенні попередження розвитку пухлини в щурів з індукованою НММ - карциномою молочної залози, у порівнянні з контролем, обробкою антиестрогенами ралоксифеном і с тамоксифеном, інгібітором ароматази летрозолом, а також з оваріектомією; на Фіг.4 - інгібуюча ріст пухлини дія антипрогестину (І) у дозах 0,5 і 1,0мг/кг у досліді на щурах з індукованою НММ карциномою молочної залози, у порівнянні з контролем, обробкою онапристоном (5мг/кг) і оваріектомією; на Фіг.5 - інгібуюча ріст пухлини дія антипрогестину (І), яка вводиться в дозі ТОмг/кг 5.с, у відношенні (Ф) ксенотрансплантату людської пухлини лінії ТА7О у безтимусних мишей у порівнянні з контролем і оваріектомією;FDs are administered subcutaneously (8.c); on Fig. 3 - the action of antiprogestin (I) in terms of prevention of tumor development in rats with induced NMM - mammary gland carcinoma, in comparison with control, treatment with anti-estrogens raloxifene and with tamoxifen, aromatase inhibitor letrozole, as well as with ovariectomy; on Fig. 4 - tumor growth inhibitory effect of antiprogestin (I) in doses of 0.5 and 1.0 mg/kg in an experiment on rats with induced NMM carcinoma of the mammary gland, in comparison with control, treatment with onapristone (5 mg/kg) and ovariectomy; on Fig. 5 - tumor growth inhibitory effect of antiprogestin (I), which is administered at a dose of TOmg/kg 5.s, in relation (F) to a xenograft of a human tumor of the TA7O line in athymic mice in comparison with control and ovariectomy;
ГІ на Фіг.б - інгібуюча ріст пухлини дія антипрогестину (І), яка вводиться в дозі ТОмг/кг 5.с, у відношенні ксенотрансплантату людської пухлини лінії МСЕ? у безтимусних мишей у порівнянні з контролем і оваріектомією. во Антипрогестин (), тобто 118-(4-ацетилфеніл)-17 р-гідрокси-17 х-(1,1,2,2,2-пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он, представлений нижче формулою (1): б5 оGI in Fig. b - tumor growth inhibiting effect of antiprogestin (I), which is administered at a dose of TOmg/kg 5.s, in relation to a xenograft of a human tumor of the MSE line? in athymic mice compared to control and ovariectomized mice. in Antiprogestin (), i.e. 118-(4-acetylphenyl)-17p-hydroxy-17x-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one, represented below by the formula (1): b5 o
З. ке й дес ній т щ з й най тій ех сорінй з і; бZ. ke y des niy t sh z y nai tiy eh soriny z i; b
Б ах й Я Ж Бе ня щі Е ' з Що че ' Ше КІ . Й у Фі Шесь-й й ще сBah y I Zh Be nya shchi E ' z Shcho che ' She KI . And in Phi Sixth and another p
Антипрогестин (І) (або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог, які мають порівнянну активність) являє собою фармацевтичний агент, що має велике значення, який має виражену антипрогестинну активність.Antiprogestin (I) (or its pharmaceutically acceptable derivative or analog having comparable activity) is a pharmaceutical agent of great importance that has pronounced antiprogestin activity.
Антипрогестин (І), а також інші антипрогестини можна застосовувати відповідно до даного винаходу для с профілактики і лікування раку молочної залози та інших гормонозалежних захворювань. г)Antiprogestin (I), as well as other antiprogestins, can be used according to this invention for the prevention and treatment of breast cancer and other hormone-dependent diseases. d)
У контексті даного винаходу поняття "антипрогестин" стосується насамперед всіх сполук, які мають здатність конкурентно інгібувати рецептори прогестерону. Однак воно включає також сполуки, які мають здатність інгібувати біосинтез прогестинів.In the context of this invention, the term "antiprogestin" refers primarily to all compounds that have the ability to competitively inhibit progesterone receptors. However, it also includes compounds that have the ability to inhibit the biosynthesis of progestins.
У контексті даного опису фармацевтично прийнятні похідні або аналоги антипрогестину (І) можуть включати, о наприклад, будь-яку зі сполук, заявлених у УХО 98/34947. «-In the context of this description, pharmaceutically acceptable derivatives or analogs of antiprogestin (I) may include, for example, any of the compounds disclosed in UHO 98/34947. "-
У контексті даного винаходу поняття "залежні від гормонів захворювання" може включати, але не обмежуючись ними, рак молочної залози, рак яєчника, рак ендометрію, мієлому, ановуляторну безплідність, ісе) менінгому, тобто захворювання, які в основному зумовлені або на які впливає наявність рецепторів гормонів ю і/або залежних від гормонів шляхів метаболізму.In the context of the present invention, the term "hormone-dependent diseases" may include, but are not limited to, breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, myeloma, anovulatory infertility, and meningoma, i.e., diseases that are primarily caused or influenced by the presence of hormone receptors and/or hormone-dependent metabolic pathways.
Зо Якщо розглядати переваги даного винаходу в порівнянні з існуючим рівнем техніки, то слід спеціально ї- відзначити, наприклад, що побічні дії у відношенні ендокринної системи при використанні антипрогестину (І) згідно із даним винаходом на відміну від дії, наприклад, андрогену, естрогену або глюкокортикоїду, є дуже слабкими або взагалі відсутні. Завдяки високій біологічній доступності антипрогестину (І) його можна вводити « орально, тим самим створюючи максимальну зручність для пацієнта, який потребує такого лікування. Ще однією перевагою є те, що антипрогестин (І) має хорошу переносимість і його можна вводити в порівняно малих дозах у З с порівнянні з дозами лікарських засобів, що використовуються при загальноприйнятих методах лікування, "» зменшуючи тим самим небажані побічні дії, такі як підвищення частоти виникнення раків ендометрію, пов'язані з " введенням тамоксифену |див. І.М. МУпі(е, Сагсіподепевів, 20(7): 1153-1160, 1999; |. Вегтап і ін., Те І апсеї, т.356, Зері. 9, 2000, 881-887), а також антиглюкокортикоїдні дії і деякі токсичні дії, пов'язані з введенням міфепристону |див. О. Регташи і ін., у. Сп. Опсої, 1996 Осі, 14(10), стор.2709-2712; І.М. Кецеї! і ін., - ГРепії. еегії, 1991, Зер., 56(3), стор.402-407; Х. Вепадпа, Рзуспопешигоепдосгіпоіоду,1997, 22 додат.1; стор.51-55). с Ще одна перевага даного винаходу в порівнянні з існуючим рівнем техніки полягає в розробці ефективного способу профілактики гормонозалежних захворювань, таких як рак молочної залози, який дозволяє здійснюватиIf considering the advantages of this invention in comparison with the existing state of the art, it should be specially noted, for example, that the side effects in relation to the endocrine system when using the antiprogestin (I) according to this invention are different from the action of, for example, androgen, estrogen or glucocorticoid, are very weak or absent at all. Due to the high bioavailability of antiprogestin (I), it can be administered orally, thereby creating maximum convenience for a patient who needs such treatment. Another advantage is that the antiprogestin (I) is well tolerated and can be administered in relatively small doses in C c compared to the doses of drugs used in conventional treatment methods, thereby reducing unwanted side effects such as increased incidence of endometrial cancers associated with tamoxifen administration | see I.M. MUpi(e, Sagsipodepeviv, 20(7): 1153-1160, 1999; |. Vegtap et al., Te I apsei, vol. 356, Zeri. 9, 2000, 881-887), as well as antiglucocorticoid effects and some toxic actions related to mifepristone administration | see O. Regtashi and others, y. Sp. Opsoi, 1996 Osi, 14(10), pp. 2709-2712; I.M. Ketsey! etc., - GREPII. Eegii, 1991, Zer., 56(3), pp. 402-407; H. Vepadpa, Rzupopeshygoepdoshypoiodu, 1997, 22 add. 1; pp. 51-55). c Another advantage of this invention in comparison with the existing state of the art consists in the development of an effective method of prevention of hormone-dependent diseases, such as breast cancer, which allows carrying out
Ме. заздалегідь лікування пацієнтів, для яких існує високий ризик розвитку або рецидиву гормонозалежних - 20 захворювань, з метою попередження таких захворювань.Me. advance treatment of patients for whom there is a high risk of development or recurrence of hormone-dependent - 20 diseases, in order to prevent such diseases.
Одним з об'єктів даного винаходу є спосіб профілактики або лікування раку молочної залози або інших сл гормонозалежних захворювань, який полягає в тім, що ссавцю, переважно людині, що потребує такої профілактики або лікування, вводять принаймні один антипрогестин, переважно антипрогестин (І) або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог.One of the objects of this invention is a method of prevention or treatment of breast cancer or other hormone-dependent diseases, which consists in administering at least one antiprogestin, preferably antiprogestin (I) or a pharmaceutically acceptable derivative or analog thereof.
Наступним об'єктом даного винаходу є застосування вказаних вище антипрогестинів, переважноThe next object of this invention is the use of the above-mentioned antiprogestins, preferably
Ф! антипрогестину (І) або його фармацевтично прийнятного похідного або аналога, для приготування лікарського засобу, призначеного, зокрема, для профілактики або лікування раку молочної залози або інших о гормонозалежних захворювань.F! antiprogestin (I) or its pharmaceutically acceptable derivative or analogue, for the preparation of a medicinal product intended, in particular, for the prevention or treatment of breast cancer or other hormone-dependent diseases.
Ще одним об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, які містять принаймні один вказаний вище 60 антипрогестин, переважно антипрогестин (І) або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог.Another object of this invention are pharmaceutical compositions that contain at least one antiprogestin indicated above 60, preferably antiprogestin (I) or its pharmaceutically acceptable derivative or analog.
Антипрогестин (І) необов'язково можна застосовувати в сполученні з іншими агентами, які мають фармацевтичну активність. Наприклад, антипрогестин можна застосовувати в сполученні з цитотоксичним агентом для лікування шляхом зв'язування з рецептором гормону.Antiprogestin (I) can optionally be used in combination with other agents that have pharmaceutical activity. For example, an antiprogestin can be used in combination with a cytotoxic agent for treatment by binding to a hormone receptor.
Приготування лікарських засобів можна здійснювати за допомогою методів, відомих у даній галузі. Можна бо застосовувати широко відомі і загальноприйняті допоміжні речовини, а також інші прийнятні носії або розріджувачі. Як прийнятні носії і допоміжні речовини можна використовувати сполуки, рекомендовані для застосування у фармацевтиці, косметиці і споріднених галузях, які описані в: |ОПтапп' Епсусіоредіа оїMedicines can be prepared using methods known in the art. It is possible to use widely known and generally accepted excipients, as well as other acceptable carriers or diluents. As acceptable carriers and excipients, you can use compounds recommended for use in pharmaceuticals, cosmetics and related industries, which are described in:
Тесппіса! Спетівігу, т.4, (1953), стор.1-39;5 ЧоцгпаІ! ої РНагптасешцшіісаї Зсіепсе5, т.52 (1963), стор.918 і далі; Н.м.Слеївсп-І іпдепулаій, "НійевіоПбе їиг о РІіагталіе цпа апдгеплепде Себіе(е"; РІагт. Іпа.2, 1961, стор.72 і далі; Ог. Н.Р. Рієедіег, Гехікоп дег НійвевіоПйе Тиг РНапгтаіе, КовзтейК пі апдгеплепде Себіейе, вид-во Сапіог КО, Ашепоог іп У/йщЩетрвего, 19711.Thespian! Spetivigu, vol. 4, (1953), pp. 1-39; 5 ChotsgpaI! oi РNagptaseshtsshiisai Zsiepse5, vol. 52 (1963), p. 918 et seq.; N.m.Sleivsp-I ipdepulaiy, "NiyevioPbe yiig o RIiagtalie tspa apdgeplepde Sebie(e"; RIagt. Ipa.2, 1961, p. 72 et seq.; Og. N.R. Riedieg, Gehikop deg NiyvevioPie Tig Rnapgtaiie, KovzteiK pi apdgeplepde Sebieye, vid-vo Sapiog KO, Ashepoog ip U/yshSchetrvego, 19711.
Антипрогестини, які можна застосовувати для цілей даного винаходу, переважно антипрогестин (І) або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог, можна включати до складу фармацевтичних композицій за 7/0 допомогою відомих методів приготування галенових форм для орального або парентерального, наприклад, внутріошньочеревинного, внутрішньом'язового, підшкірного або черезшкірного введення. їх можна також імплантувати у тканину. Імплантати можуть містити інертні матеріали, наприклад, біорозкладні полімери і синтетичні силікони, такі, наприклад, як силіконовий каучук.Antiprogestins that can be used for the purposes of this invention, preferably antiprogestin (I) or its pharmaceutically acceptable derivative or analogue, can be included in the composition of pharmaceutical compositions according to 7/0 using known methods of preparing galenic forms for oral or parenteral, for example, intraperitoneal, intramural ulcerative, subcutaneous or transdermal administration. they can also be implanted into tissue. Implants can contain inert materials, for example, biodegradable polymers and synthetic silicones, such as, for example, silicone rubber.
Їх можна вводити у формі таблеток, пігулок, драже, гелевих капсул, гранул, супозиторіїв, імплантатів, ін'єкованих стерильних водних або масляних розчинів, суспензій або емульсій, мазей, кремів, гелів або інтравагінальних (наприклад, вагінальних кілець) або внутрішньоматкових систем (наприклад, діафрагм, петель).They can be administered in the form of tablets, pills, dragees, gel capsules, granules, suppositories, implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, suspensions or emulsions, ointments, creams, gels, or intravaginal (eg, vaginal rings) or intrauterine systems ( for example, diaphragms, hinges).
Для приготування фармацевтичних композицій, призначених для орального введення, описані вище антипрогестини, придатні для застосування згідно із даним винаходом, можна змішувати із широко відомими і загальноприйнятими допоміжними речовинами і носіями, такими, наприклад, як гуміарабік, тальк, крохмаль, 2о ЧУкри, такі, наприклад, як маніт, метилцелюлоза, лактоза, желатин, поверхнево-активними речовинами, стеаратом магнію, водними або неводними ексципієнтами, похідними парафіну, зшиваючими агентами, розпушувачами, емульгаторами, замаслювачами, консервантами і коригентами (наприклад, ефірними оліями). У фармацевтичній композиції антипрогестин може знаходитися в диспергованому стані у вигляді мікрочастинок, наприклад, у вигляді наночастинок. сFor the preparation of pharmaceutical compositions intended for oral administration, the antiprogestins described above, suitable for use according to the present invention, can be mixed with well-known and generally accepted auxiliary substances and carriers, such as, for example, gum arabic, talc, starch, 2o CHUcry, such for example, as mannitol, methylcellulose, lactose, gelatin, surfactants, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous excipients, paraffin derivatives, crosslinking agents, disintegrants, emulsifiers, lubricants, preservatives and correctors (for example, essential oils). In the pharmaceutical composition, antiprogestin can be in a dispersed state in the form of microparticles, for example, in the form of nanoparticles. with
Для додаткового підвищення біологічної доступності діючої речовини описані вище антипрогестини, придатні для застосування згідно із даним винаходом, можна включати до складу препаративної форми також у вигляді і) циклодекстринових клатратів, піддаючи їх взаємодії з о-, дД- або у-циклодекстринами або їх похідними відповідно до методу, описаному в РСТ/ЕРОБ/02656.To further increase the bioavailability of the active substance, the antiprogestins described above, suitable for use according to the present invention, can be included in the preparation form also in the form of i) cyclodextrin clathrates, subjecting them to interaction with o-, dD- or y-cyclodextrins or their derivatives, respectively to the method described in PCT/EROB/02656.
Для парентерального введення описані вище антипрогестини, придатні для застосування згідно із даним ю зо винаходом, можна розчиняти або суспендувати у фізіологічно прийнятному розріджувачі, такому, наприклад, як олії, разом із солюбілізаторами, поверхнево-активними агентами, диспергувальними агентами або (77 емульгаторами або без них. Прикладами олій, які можна застосовувати (але не обмежуючись ними), є Ге) маслинова олія, арахісова олія, бавовняна олія, соєва олія, рицинова олія і кунжутна олія.For parenteral administration, the antiprogestins described above, suitable for use in accordance with the present invention, can be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent, such as, for example, oils, together with solubilizers, surface-active agents, dispersing agents, or (77 emulsifiers with or without Examples of oils that may be used include (but are not limited to) olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil, and sesame oil.
Призначена для введення кількість (тобто "фармацевтично ефективна кількість") змінюється в широких оThe amount intended for administration (that is, the "pharmaceutically effective amount") varies within a wide range
З5 межах і залежить від стану, який підлягає лікуванню, і шляху введення. Вона може являти собою будь-яку ї- кількість, яка є ефективною для здійснення потрібного лікування. Визначення "фармацевтично ефективної кількості" знаходиться в компетенції фахівця в даній галузі.C5 ranges and depends on the condition to be treated and the route of administration. It can be any amount that is effective for the desired treatment. The determination of a "pharmaceutically effective amount" is within the competence of one skilled in the art.
Одна стандартна доза може містити приблизно від 0,1 до 100Омг діючих(ої) речовин(и). Для введення людині добова доза діючих(ої) речовин(и) становить приблизно від 0,1 до 40Омг, переважно від 10 до 10Омг, найбільш « переважно 50мг. шщ с Фармацевтичні композиції за винаходом можна вводити також шляхом ін'єкції депо, імплантату або ВМС й (внутрішньоматковий протизаплідний засіб), який необов'язково забезпечує уповільнене вивільнення діючих(ої) «» речовини).One standard dose may contain approximately 0.1 to 100 ug of active substance(s). For human administration, the daily dose of the active substance(s) is approximately from 0.1 to 40 Ω, preferably from 10 to 10 Ω, most preferably 50 mg. Pharmaceutical compositions according to the invention can also be administered by injection of a depot, an implant or an IUD (intrauterine contraceptive), which optionally provides a slow release of the active substance(s).
Переважним шляхом введення є оральне введення. Антипрогестини, придатні для застосування відповідно до винаходу, зокрема, антипрогестин (І) або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог, найбільш -І переважно вводять оральним шляхом.The preferred route of administration is oral administration. Antiprogestins suitable for use according to the invention, in particular, antiprogestin (I) or its pharmaceutically acceptable derivative or analogue, most -I preferably administered orally.
Згідно з усіма об'єктами даного винаходу принаймні один з описаних вище антипрогестинів, зокрема, і-й антипрогестин (І) або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог, можна застосовувати також уAccording to all the objects of this invention, at least one of the antiprogestins described above, in particular, antiprogestin (I) or its pharmaceutically acceptable derivative or analogue, can also be used in
Ге») сполученні принаймні з одним антиестрогеном, оскільки для багатьох гормонозалежних захворювань, зокрема для раку молочної залози, характерна наявність не тільки рецепторів прогестерону, але також і рецепторів - естрогену. Антиестроген можна вводити як одночасно, так і послідовно з антипрогестином, і, зокрема, з 4 антипрогестином (І) або його фармацевтично прийнятним похідним або аналогом. Кількість антипрогестину й антиестрогену можуть бути однаковими або один з компонентів може бути присутнім у більшій кількості, ніж інший, наприклад, співвідношення антипрогестин:антиестроген може становити від 1:50 до 50:1, переважно від 5Б 1:30 до З30:1, і найбільш переважно від 1:15 до 15:1.Ge") in combination with at least one antiestrogen, since many hormone-dependent diseases, in particular breast cancer, are characterized by the presence of not only progesterone receptors, but also estrogen receptors. Antiestrogen can be administered both simultaneously and sequentially with an antiprogestin, and in particular with 4 antiprogestin (I) or its pharmaceutically acceptable derivative or analogue. The amount of antiprogestin and antiestrogen may be equal, or one of the components may be present in greater amounts than the other, for example, the ratio of antiprogestin:antiestrogen may be from 1:50 to 50:1, preferably from 5B 1:30 to 30:1, and most preferably from 1:15 to 15:1.
Прикладами антиестрогенів, які можна застосовувати відповідно до винаходу, є нестероїдні антиестрогени, іФ) такі як тамоксифен і нафоксидин, а також ралоксифен і ЕМ800 і стероїдний антиестроген фаслодекс. ко Прикладами стероїдних антиестрогенів є сполуки, описані в ЕР 0348341 А і сполуки, описані в МУО 98/07740, зокрема, бо 0 118-фтор-7о-15-|(М-метил-М-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтіопропіламіно|пентил)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 Д -діол, або сполуки, описані в Ів) 99/33855, зокрема, 118-фтор-7о-15-|метил-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафтордецил)аміно|пентил)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17 р-діол або їх фармацевтично прийнятні похідні або аналоги. Як антиестрогени можна застосовувати також інгібітори ароматази, які мають антиестрогенну активність, такі, наприклад, які описані на (стор.7-8 ЕР 0495825 В11|. 65 Нижче винахід проілюстрований на прикладах. Слід мати на увазі що наведені нижче приклади не обмежують обсяг винаходу.Examples of anti-estrogens that can be used according to the invention are non-steroidal anti-estrogens, iF) such as tamoxifen and nafoxidin, as well as raloxifene and EM800 and the steroid anti-estrogen faslodex. Examples of steroid antiestrogens are the compounds described in EP 0348341 A and the compounds described in MUO 98/07740, in particular, bo 0 118-fluoro-7o-15-|(M-methyl-M-3-(4,4,5 ,5,5-pentafluoropentylthiopropylamino|pentyl)ester-1,3,5(10)-triene-3,17 D -diol, or the compounds described in IV) 99/33855, in particular, 118-fluoro-7o-15- |methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl)amino|pentyl)estra-1,3,5(10)-triene-3,17p-diol or their pharmaceutical acceptable derivatives or analogs. Aromatase inhibitors, which have anti-estrogenic activity, can also be used as anti-estrogens, such as, for example, those described on (pages 7-8 EP 0495825 B11|. 65 Below, the invention is illustrated by examples. It should be borne in mind that the following examples do not limit the scope of the invention .
ПрикладиExamples
Приклад 1:Example 1:
Модель індукованого ДМБА раку молочної залози в щурів (вивчення попередження розвитку раку)DMBA-induced breast cancer model in rats (cancer prevention study)
Матеріали і методиMaterials and methods
Дане дослідження проводили на статевонезрілих самках щурів лінії Зргадое-Оаміеу (віком 49-51 день; 1Отварин/групу). Канцероген 7,12-диметилбенз(Іаїантрацен (ДМБА) вводили перорально у вигляді однократної дози (1О0мг). Через 20 днів здійснювали наступні види обробки: 1) обробка розчинником як контроль, 2) оваріектомія перед початком досліду, 3) тамоксифен мг/кг 8.с, 4) антипрогестин (І), Змг/кг 8.с. протягом 6 7/0 днів на тиждень. Щотижня шляхом пальпації здійснювали виявлення пухлин молочної залози в щурів. Як критерій оцінки профілактичної дії приймали відносну кількість випадків розвитку пухлини (кількість тварин з пухлиною/групу, у 95). Більш докладний опис і оцінка моделі, призначеної для вивчення запобігання розвитку індукованих ДМБА і НММ пухлини, наведені в (К.О. Меїйа, Еигореап дошгпаї! ої Сапсег 36 (2000), стор.1275-12821.This study was conducted on sexually immature female rats of the Zrgadoe-Oamieu line (aged 49-51 days; 1 animal/group). The carcinogen 7,12-dimethylbenz(Ianthracene (DMBA) was administered orally in the form of a single dose (100 mg). After 20 days, the following types of treatment were carried out: 1) solvent treatment as a control, 2) ovariectomy before the start of the experiment, 3) tamoxifen mg/kg 8 .c, 4) antiprogestin (I), Zmg/kg 8.c. for 6 7/0 days a week. Breast tumors in rats were detected weekly by palpation. The relative number of cases of tumor development (number of animals with a tumor/group, in 95) was used as a criterion for evaluating the preventive effect. A more detailed description and evaluation of the model designed to study the prevention of the development of tumors induced by DMBA and NMM are given in (K.O. Meiya, Eigoreap doshgpai! oi Sapseg 36 (2000), pp. 1275-12821.
Результати:Results:
У контрольній групі у всіх щурів протягом 10 тижнів після обробки відбувалося утворення пухлин молочної залози (зустрічальність 10095) і спостерігався прогресивний ріст пухлини. Профілактичне лікування антипрогестином (І) повністю запобігало розвитку пухлини протягом 12 тижнів, а після закінчення експерименту через 22 тижні пухлина була виявлена лише в одного щура (зустрічальність 1095). У 4095 щурів, підданих оваріектомії, до моменту закінчення експерименту були виявлені розвинуті пухлини. У порівнянні з цими данимиIn the control group, all rats developed mammary tumors within 10 weeks after treatment (incidence 10095) and progressive tumor growth was observed. Prophylactic treatment with antiprogestin (I) completely prevented the development of the tumor during 12 weeks, and after the end of the experiment, after 22 weeks, the tumor was detected in only one rat (incidence 1095). In 4095 ovariectomized rats, by the time the experiment ended, developed tumors were found. Compared to these data
Обробка антиестрогеном тамоксифеном приводила до зниження кількості випадків розвитку пухлини тільки до бор.Treatment with the anti-estrogen tamoxifen led to a decrease in the number of cases of tumor development only up to bor.
Висновки:Conclusions:
При дослідженні на моделі індукованої ДМБА пухлини молочної залози шурів антипрогестин (І) повністю пригнічував розвиток пухлини в інтактних тварин протягом більш ніж 12 тижнів після початку обробки. Дані, сч об наведені на Фіг.1, свідчать про те, що ефективність антипрогестину (І) при профілактичному лікуванні перевищує ефективність звичайно застосовуваного для лікування раку молочної залози агента тамоксифену і і) навіть ефективність стандартної терапії, заснованої на депривації естрогену (оваріектомія). Таким чином, застосування антипрогестину (І) є більш ефективним у порівнянні з загальноприйнятою стандартною терапією у відношенні попередження раку молочної залози в жінок, які мають високий ризик розвитку захворювання юIn a study on the DMBA-induced mammary gland tumor model, antiprogestin (I) completely inhibited tumor development in intact animals for more than 12 weeks after the start of treatment. The data shown in Fig. 1 indicate that the effectiveness of antiprogestin (I) in prophylactic treatment exceeds the effectiveness of tamoxifen, an agent commonly used for the treatment of breast cancer, and i) even the effectiveness of standard therapy based on estrogen deprivation (ovariectomy). Thus, the use of antiprogestin (I) is more effective compared to the generally accepted standard therapy in terms of preventing breast cancer in women who have a high risk of developing the disease.
Зо (профілактична терапія з використанням тамоксифену).Zo (preventive therapy using tamoxifen).
Ці ї наведені далі результати свідчать про те, що застосування антипрогестину (І) для профілактики і -- лікування раку молочної залози є більш ефективним у порівнянні з загальноприйнятими стандартними Ге терапевтичними методами лікування.These and the following results indicate that the use of antiprogestin (I) for the prevention and treatment of breast cancer is more effective in comparison with the generally accepted standard He therapeutic methods of treatment.
Приклад 2: Щео,Example 2: Hey,
Модель індукованого ДМБА раку молочної залози в щурів (експеримент з вивчення терапевтичної ї- дії/вивчення залежності реакції від дози)Model of DMBA-induced mammary gland cancer in rats (experiment to study the therapeutic effect/dose-response study)
Матеріали і методиMaterials and methods
Дане дослідження проводили на статевонезрілих самках щурів лінії Зргадое-Оаміеу (віком 49-51 день; 1Отварин/групу). Пухлини молочної залози індукували шляхом однократного перорального введення 1Омг « 7,12-диметилбенз(Іа|антрацену |ДМБА, фірма Зегма, Гейдельберг). Щурів, у яких була виявлена принаймні одна з с пухлина, яка має розмір, що перевищує 150мм, протягом 4 тижнів піддавали наступним обробкам: 1) розчинник ц (контроль), 2) оваріектомія перед початком досліду, З) антипрогестин (І), 0О,5мг/кг 8.с, 4) антипрогестин (1), "» 2Ммг/кг 8.с, 5) антипрогестин (І), Омг/кг 8.с, 6) антипрогестин (І), ТОмг/кг 8.сє. щодня і 7) онапристон, бмг/кг, 8.с. Як критерій для оцінки інгібування росту використовували зміну площі пухлини (у 906 по відношенню до вихідного розміру пухлини), яку оцінювали шляхом щотижневого вимірювання за допомогою циркуля. Для -І статистичного аналізу відмінностей середніх значень між групами використовували критерій Крускала-Уолліса.This study was conducted on sexually immature female rats of the Zrgadoe-Oamieu line (aged 49-51 days; 1 animal/group). Breast tumors were induced by a single oral administration of 1 mg of 7,12-dimethylbenz(Ia|anthracene|DMBA, Zegma, Heidelberg). Rats in which at least one of the tumors with a size exceeding 150 mm were detected for 4 weeks were subjected to the following treatments: 1) solvent c (control), 2) ovariectomy before the start of the experiment, 3) antiprogestin (I), 0O ,5mg/kg 8.s, 4) antiprogestin (1), "» 2Mmg/kg 8.s, 5) antiprogestin (I), Омг/kg 8.s, 6) antiprogestin (И), TOmg/kg 8. daily and 7) onapristone, bmg/kg, 8.s. As a criterion for evaluating growth inhibition, the change in tumor area (in 906 in relation to the initial tumor size) was used, which was evaluated by weekly measurement using a compass. For -I statistical the Kruskal-Wallis test was used to analyze differences in mean values between groups.
Результати: і-й У інтактних контрольних тварин був виявлений прогресивний ріст пухлини, у той час як у 9095 підданихResults: i-th Intact control animals showed progressive tumor growth, while in 9095 subjects
Ге») оваріектомії тварин був виявлений істотний регрес пухлини. Лікування антипрогестином (І) у дозах, що цу дорівнюють або перевищують 2мг/кг, приводило до істотного інгібування росту пухлини в порівнянні з контролем (див. Фіг.2). У цьому випадку виявлена виражена залежність реакції від дози. У той час як лікування з сл використанням 0,бмг/кг антипрогестину (І) не приводило до істотного інгібування росту пухлини, при використанні дози 2мг/кг спостерігалися максимальне інгібування росту. У цій групі в 5095 щурів був виявлений повний регрес пухлини. Вплив максимальної вивченої в даному експерименті дози антипрогестину (І) (1Омг/кг),Ge") of ovariectomized animals, a significant regression of the tumor was found. Treatment with antiprogestin (I) in doses equal to or greater than 2 mg/kg resulted in a significant inhibition of tumor growth compared to the control (see Fig. 2). In this case, a pronounced dependence of the reaction on the dose was found. While treatment with sl using 0.bmg/kg of antiprogestin (I) did not lead to significant inhibition of tumor growth, maximum growth inhibition was observed when using a dose of 2mg/kg. In this group, 5095 rats showed complete regression of the tumor. The effect of the maximum dose of antiprogestin (I) studied in this experiment (1Omg/kg),
ВИиЯВИВСЯ порівнянним із впливом дози 2мг/кг. Онапристон (5мг/кг, 5.с.) виявився істотно менш ефективним, ніж антипрогестин (І), при застосуванні в порівнянних дозах. о Висновки: ко При дослідженні на моделі індукованої ДМБА пухлини молочної залози в щурів антипрогестин (І) повністю пригнічував ріст пухлини в інтактних тварин. Було встановлено, що максимальна дія на ріст пухлини досягався бо при використанні дози антипрогестину (І), що становить 2мг/кг. Ефективність антипрогестину (І) істотно перевищувала ефективність онапристону.APPEARED to be comparable to the effect of a dose of 2 mg/kg. Onapristone (5mg/kg, 5.s.) was significantly less effective than antiprogestin (I) when used in comparable doses. o Conclusions: When studying the DMBA-induced mammary gland tumor model in rats, antiprogestin (I) completely inhibited tumor growth in intact animals. It was established that the maximum effect on tumor growth was achieved when using a dose of antiprogestin (I), which is 2 mg/kg. The effectiveness of antiprogestin (I) significantly exceeded the effectiveness of onapristone.
Приклад 3:Example 3:
Модель індукованого НММ раку молочної залози в щурів (вивчення попередження розвитку раку)Model of NMM-induced mammary gland cancer in rats (cancer prevention study)
Матеріали і методи 65 У самок щурів лінії Зргадое-Оаулеу (отриманих від фірми Тіеглиспї Зспопжаїде, вік 50-55 днів| індукували пухлини шляхом однократної внутрішньовенної ін'єкції НММ (нітрозометилсечовина, 5Омг/кг). Через 10 днів тварин піддавали наступним обробкам: 1) розчинник (контроль), 2) оваріектомія перед початком досліду, 3) тамоксифен, Змг/кг 8.с, 4) антипрогестин (І), З,Омг/кг 8.с, 5) летрозол Змг/кг 85.с, 5) ралоксифен, Змг/кг 8.с. шість разів на тиждень. Щотижня щурів обстежували у відношенні наявності пухлин шляхом пальпації. Як критерій для оцінки профілактичної дії приймали відносну кількість випадків розвитку пухлини (кількість тварин з пухлиною/групу, у 90). Більш докладний опис і оцінка моделі, призначеної для вивчення запобігання розвитку індукованої ДМБА і НММ пухлини, наведені в І(К.б. Меїйа, Еигореап доигпа! ої Сапсег 36 (2000), стор.1275-12821.Materials and methods 65 In female rats of the Zrgadoe-Oauleu line (obtained from the company Tieglispi Zspopzhaide, age 50-55 days | tumors were induced by a single intravenous injection of NMM (nitrosomethylurea, 5Omg/kg). After 10 days, the animals were subjected to the following treatments: 1 ) solvent (control), 2) ovariectomy before the start of the experiment, 3) tamoxifen, Zmg/kg 8.s, 4) antiprogestin (I), Z,Omg/kg 8.s, 5) letrozole Zmg/kg 85.s, 5) raloxifene, Zmg/kg 8.s. six times a week. Rats were examined weekly for the presence of tumors by palpation. The relative number of cases of tumor development (number of animals with a tumor/group, in 90) was used as a criterion for evaluating the preventive effect. A more detailed description and evaluation of the model designed to study the prevention of the development of DMBA-induced and NMM tumors are given in I(K.b. Meija, Eigoreap doigpa!oi Sapseg 36 (2000), pp. 1275-12821.
Результати: 70 У контрольній групі у всіх щурів протягом 10 тижнів після обробки відбувалося утворення пухлин молочної залози (зустрічальність 10095, див. Фіг.3) і спостерігався прогресивний ріст пухлини. Профілактичне лікування антипрогестином (І) повністю запобігало розвитку пухлини протягом 12 тижнів, а після закінчення експерименту через 27 тижнів пухлина була виявлена лише в одного щура (зустрічальність 10905). У порівнянні з цими даними обробка іншими антиестрогенами або інгібітором ароматази летрозолом приводила до зниження кількості 7/5 Випадків розвитку пухлини лише до 20-6095. Наприкінці експерименту 207 щурів, підданих оваріектомії, мали розвинуті пухлини.Results: 70 In the control group, all rats developed mammary tumors within 10 weeks after treatment (incidence 10095, see Fig.3) and progressive tumor growth was observed. Prophylactic treatment with antiprogestin (I) completely prevented the development of the tumor during 12 weeks, and after the end of the experiment, after 27 weeks, the tumor was detected in only one rat (incidence 10905). In comparison with these data, treatment with other antiestrogens or the aromatase inhibitor letrozole resulted in a reduction of 7/5 cases of tumor development to only 20-6095. At the end of the experiment, 207 ovariectomized rats had developed tumors.
Висновки:Conclusions:
При дослідженні на моделі індукованої НММ пухлини молочної залози в щура антипрогестин (І) повністю пригнічував ріст пухлини в інтактних тварин протягом більш ніж 12 тижнів після початку лікування.In a rat model of NMM-induced mammary tumor, antiprogestin (I) completely inhibited tumor growth in intact animals for more than 12 weeks after initiation of treatment.
Ефективність профілактичного лікування антипрогестином (І) з погляду зменшення кількості випадків виникнення пухлини і росту пухлини перевищувала ефективність лікування антиестрогенами, які звичайно застосовують для лікування раку молочної залози (тобто ралоксифеном, тамоксифеном), і інгібітором ароматази летрозолом, а також ефективність стандартної терапії, заснованої на депривації естрогену (оваріектомія).The effectiveness of prophylactic treatment with antiprogestin (I) in terms of reducing the number of cases of tumor occurrence and tumor growth exceeded the effectiveness of treatment with anti-estrogens, which are commonly used to treat breast cancer (ie, raloxifene, tamoxifen), and the aromatase inhibitor letrozole, as well as the effectiveness of standard therapy based on estrogen deprivation (ovariectomy).
Як і у випадку моделі пухлини, індукованої ДМБА (див. приклад 1), ці результати свідчать про те, що сч ов ефективність антипрогестину (І) у відношенні попередження розвитку пухлин молочної залози перевищує ефективність стандартного профілактичного лікування, наприклад, з використанням тамоксифену. і)As in the case of the DMBA-induced tumor model (see example 1), these results indicate that the effectiveness of antiprogestin (I) in preventing the development of mammary gland tumors exceeds the effectiveness of standard prophylactic treatment, for example, with the use of tamoxifen. and)
Приклад 4:Example 4:
Модель індукованого НММ раку молочної залози в щурів (вивчення терапевтичної дії)Model of NMM-induced mammary gland cancer in rats (study of therapeutic effect)
Матеріали і методи ю зо Самкам щурів лінії Зргадое-бСаміеу |(отриманих від фірми Тіеггиспї ЗспопугаІде, вік 50-55 днів) індукували пухлини шляхом однократної внутрішньовенної ін'єкції НММ (нітрозометилсечовина, 5Омг/кг). Через 10 днів -- щурів, у яких була виявлена принаймні одна пухлина, піддавали протягом 4 тижнів наступним обробкам: 1) Ге розчинник (контроль), 2) оваріектомія перед початком досліду, З) антипрогестин (І), 1,Омг/кг/день, 4) антипрогестин (І), О,5мг/кг/день і 5) онапристон, 5мг/кг. оMaterials and Methods Female rats of the Zrgadoe-bSamieu line (obtained from the company Tieggispi ZspopugaIde, age 50-55 days) were induced with tumors by a single intravenous injection of NMM (nitrosomethylurea, 5Omg/kg). After 10 days, rats in which at least one tumor was detected were subjected to the following treatments for 4 weeks: 1) He solvent (control), 2) ovariectomy before the start of the experiment, C) antiprogestin (I), 1.Omg/kg/ day, 4) antiprogestin (I), O.5mg/kg/day and 5) onapristone, 5mg/kg. at
Як критерій для оцінки інгібування росту використовували зміну площі пухлини (у 96 по відношенню до М вихідного розміру пухлини), яку оцінювали шляхом щотижневого вимірювання за допомогою циркуля. Для статистичного аналізу відмінностей середніх значень між групами використовували критерій Крускала-Уолліса.As a criterion for evaluating growth inhibition, the change in tumor area (in 96 in relation to M of the original tumor size) was used, which was assessed by weekly measurement using a compass. Kruskal-Wallis test was used for statistical analysis of differences in mean values between groups.
Результати:Results:
У інтактних контрольних тварин був виявлений прогресивний ріст пухлини, у той час як оваріектомія « приводила до повного інгібування росту пухлини. Введення антипрогестину (І) у дозах 0,5 або 1,Омг/кг з с приводило до істотного інгібування росту пухлини в порівнянні з контролем (див. Фіг.4). Онапристон (5мг/кг) виявився значно менш ефективним, ніж антипрогестин (І), який вводиться в істотно меншій дозі О,5мг/кг. ;» Висновки:Intact control animals showed progressive tumor growth, while ovariectomy "resulted in complete inhibition of tumor growth." Administration of antiprogestin (I) in doses of 0.5 or 1.Omg/kg with s led to a significant inhibition of tumor growth compared to the control (see Fig. 4). Onapristone (5 mg/kg) was significantly less effective than antiprogestin (I), which is administered in a significantly lower dose of 0.5 mg/kg. ;" Conclusions:
У дослідах на моделі індукованої НММ пухлини молочної залози в щурів встановлено, що антипрогестин (1) повністю пригнічував ріст пухлини в інтактних тварин. Було встановлено, що антипрогестин (1), який вводиться -І в дозі 1,Омг/кг і навіть у дозі, що становить лише 0О,5мг/кг, істотно впливав на ріст пухлини. Таким чином, ефективність антипрогестину (І) перевищує ефективність відомих антипрогестинів, таких як онапристон. 1 Приклад 5:In experiments on the model of NMM-induced mammary tumor in rats, it was established that antiprogestin (1) completely inhibited tumor growth in intact animals. It was established that antiprogestin (1), which is administered at a dose of 1.0 mg/kg and even at a dose of only 0.5 mg/kg, had a significant effect on tumor growth. Thus, the effectiveness of antiprogestin (I) exceeds the effectiveness of known antiprogestins, such as onapristone. 1 Example 5:
Ге» Ксенотрансплантат клітин людської пухлини лінії Т47О (вивчення терапевтичної дії)Ge" Xenograft of human tumor cells of the T47O line (study of therapeutic effect)
Матеріали і методи - Самкам безтимусних мишей лінії ох Спазе |фірма МУВ)| вводили пелети естрадіолу |фірма Іппомаїїме сп Кезеагсі ої Атегіса). Клітини лінії Т47О раку молочної залози, отримані з клітинної культури і суспендовані в матригелі, імплантували 5.с. у пахвинну ділянку мишей. Обробку починали після того, як пухлини досягали розміру приблизно 25мм?. Обробку продовжували доти, поки продовжувався розвиток пухлин. В експериментіMaterials and methods - Females of athymic mice of the Spaze line |MUV firm)| injected estradiol pellets |firm Ippomaimme sp Kezeagsi oi Ategisa). Cells of the breast cancer T47O line, obtained from cell culture and suspended in matrigel, were implanted 5.s. in the inguinal region of mice. The treatment was started after the tumors reached a size of approximately 25 mm?. Treatment was continued as long as the tumors continued to grow. In the experiment
ВвИиКОристовували наступні групи тварин: 1) контрольна група (оброблена носієм), 2) група, піддана оваріектомії, 3) група, яка оброблена антипрогестином (І), 1Омг/кг 5.с. Площу пухлини визначали за допомогоюThe following groups of animals were used: 1) a control group (treated with a vehicle), 2) a group subjected to ovariectomy, 3) a group treated with antiprogestin (I), 1Omg/kg 5.s. The tumor area was determined using
Ф, циркуля. Для статистичного аналізу відмінностей середніх значень між групами використовували критерій ко Крускала-Уолліса.F, compass. The Kruskal-Wallis co-test was used for statistical analysis of differences in mean values between groups.
Результати: во У дослідах з використанням моделі раку молочної залози Т47О0 оваріектомія приводила до істотного інгібування росту пухлини в порівнянні зі швидким ростом у контролі. Дані, наведені на Фіг.5, свідчать про те, що введення антипрогестину (І) у дозі 1Омг/кг 5.с. також викликає інгібування росту пухлини, практично порівнянне з дією звичайної терапії, заснованої на депривації естрогену (оваріектомія).Results: In experiments using the T47O0 breast cancer model, ovariectomy resulted in a significant inhibition of tumor growth compared to rapid growth in controls. The data shown in Fig. 5 indicate that the administration of antiprogestin (I) in a dose of 1 Ω/kg 5.s. also causes inhibition of tumor growth, practically comparable to the effect of conventional therapy based on estrogen deprivation (ovariectomy).
Висновки: 65 Дія антипрогестину (І) у відношенні інгібування росту клітин Т47О раку молочної залози людини, ксенотрансплантованих безтимусним мишам лінії ох Спаз, виявилася порівнянною з дією звичайної терапії,Conclusions: 65 The effect of antiprogestin (I) in inhibiting the growth of T47O human breast cancer cells, xenotransplanted into athymic mice of the Spaz line, was comparable to the effect of conventional therapy.
призначеної для депривації естрогену (оваріектомії), яка у даний час вважається методом інгібування росту пухлини молочної залози при використанні даної моделі, який має максимальну ефективність.intended for estrogen deprivation (ovariectomy), which is currently considered a method of inhibiting breast tumor growth when using this model, which has maximum effectiveness.
Приклад 6:Example 6:
Ксенотрансплантат клітин людської пухлини лінії МСЕ? (вивчення терапевтичної дії)Xenograft of human tumor cells of MSE line? (study of therapeutic action)
Матеріали і методи:Materials and methods:
Самкам безтимусних мишей лінії Гох Спазе |фірма МУВ| вводили пелети естрадіолу Іфірма ІппомаїймеTo female athymic mice of the Goch Spaze line |MUV company| Ifirma Ippomaiime estradiol pellets were administered
Кезеагсі ої Атегіса). Клітини лінії МСЕ7 раку молочної залози, отримані з клітинної культури і суспендовані в матригелі, імплантували 5.с. у пахвинну ділянку мишей. Обробку починали після того, як пухлини досягали 70. розміру приблизно 25мм?. Обробку продовжували доти, поки продовжувався розвиток пухлини. В експерименті використовували наступні групи тварин: 1) контрольна група (оброблена носієм), 2) група, піддана оваріектомії, 3) група, яка оброблена антипрогестином (І), 1Омг/кг 5.с. Площу пухлини визначали за допомогою циркуля. Для статистичного аналізу відмінностей середніх значень між групами використовували критерійKezeagsi oi Ategisa). MSE7 breast cancer cells, obtained from cell culture and suspended in matrigel, were implanted in 5.s. in the inguinal region of mice. The treatment was started after the tumors reached 70. the size of approximately 25 mm?. The treatment was continued until the development of the tumor continued. The following groups of animals were used in the experiment: 1) a control group (treated with a carrier), 2) a group subjected to ovariectomy, 3) a group treated with antiprogestin (I), 1Omg/kg 5.s. The area of the tumor was determined using a compass. A criterion was used for statistical analysis of differences in mean values between groups
Крускала-Уолліса.Kruskal-Wallis.
Результати:Results:
У дослідах з використанням моделі раку молочної залози лінії МСЕ7 оваріектомія приводила до істотного інгібування росту пухлини в порівнянні зі швидким ростом у контролі. Дані, наведені на Фіг.б, свідчать про те, що введення антипрогестину (І) 85.с. у дозі 1Омг/кс також приводило до інгібування росту пухлини, практично порівнянному з дією звичайної терапії, призначеної для депривації естрогену (оваріектомії).In experiments using the MSE7 breast cancer model, ovariectomy resulted in a significant inhibition of tumor growth compared to rapid growth in controls. The data shown in Fig. b indicate that the introduction of antiprogestin (I) 85.s. in a dose of 1Omg/ks also led to inhibition of tumor growth, practically comparable to the effect of conventional therapy designed for estrogen deprivation (ovariectomy).
Висновки:Conclusions:
Дія антипрогестину (І) у відношенні інгібування росту клітин лінії МСЕ7 раку молочної залози людини, ксенотрансплантованих безтимусним мишам лінії ох Спаз, виявилася порівнянною з дією звичайної терапії, призначеної для депривації естрогену (оваріектомії), яка у даний час вважається методом інгібування росту пухлини молочної залози при використанні даної моделі, який має максимальну ефективність. Га щі 6)The effect of antiprogestin (I) in inhibiting the growth of MCE7 human breast cancer cells xenotransplanted into athymic mice of the Spaz line was comparable to the effect of conventional therapy designed for estrogen deprivation (ovariectomy), which is currently considered a method of inhibiting the growth of breast tumors when using this model, which has maximum efficiency. Ha shchi 6)
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00250341 | 2000-10-18 | ||
| PCT/EP2001/012005 WO2002032430A1 (en) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75615C2 true UA75615C2 (en) | 2006-05-15 |
Family
ID=34072454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003054404A UA75615C2 (en) | 2000-10-18 | 2001-10-17 | Use of antiprogestins for preventing or treating hormone-dependent diseases |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR032371A1 (en) |
| EA (1) | EA007529B1 (en) |
| EC (1) | ECSP034605A (en) |
| PE (1) | PE20020520A1 (en) |
| RS (1) | RS50389B (en) |
| UA (1) | UA75615C2 (en) |
| UY (1) | UY26965A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200303793B (en) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19706061A1 (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Anti-gestagen effective steroids with fluorinated 17alpha alkyl chain |
-
2001
- 2001-10-12 UY UY26965A patent/UY26965A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-10-16 PE PE2001001025A patent/PE20020520A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-10-17 UA UA2003054404A patent/UA75615C2/en unknown
- 2001-10-17 AR ARP010104867A patent/AR032371A1/en unknown
- 2001-10-17 RS YUP-301/03A patent/RS50389B/en unknown
- 2001-10-17 EA EA200300480A patent/EA007529B1/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-14 EC ECSP034605 patent/ECSP034605A/en unknown
- 2003-05-15 ZA ZA200303793A patent/ZA200303793B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RS50389B (en) | 2009-12-31 |
| ZA200303793B (en) | 2004-08-16 |
| AR032371A1 (en) | 2003-11-05 |
| YU30103A (en) | 2006-08-17 |
| EA200300480A1 (en) | 2003-10-30 |
| UY26965A1 (en) | 2002-06-20 |
| EA007529B1 (en) | 2006-10-27 |
| ECSP034605A (en) | 2003-06-25 |
| PE20020520A1 (en) | 2002-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010077158A (en) | Use of antiprogestin for prophylaxis and treatment of hormone-dependent disease | |
| KR100385663B1 (en) | Compounds with Progesterone-Antagonistic and Anti-Oestrogen Properties Intended for Combined Use in Female Contraception | |
| AU2002218243A1 (en) | Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases | |
| EP1326617B1 (en) | Use of 11beta-(4-acetylphenyl)-17beta-hydroxy-17alpha-(1,1,2,2-pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one for the preparation of a medicament for the treatment fo breast, ovarian, endometrial cancer, myeloma and meningioma | |
| KR20060005412A (en) | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases | |
| AU2002223619A1 (en) | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell | |
| UA75615C2 (en) | Use of antiprogestins for preventing or treating hormone-dependent diseases | |
| US20040072811A1 (en) | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell | |
| JP2010524998A (en) | Combination of progesterone receptor antagonists with non-steroidal antiestrogens for use in BRCA mediated diseases |