UA74685C2 - Спосіб одержання 1-ариладамантанів - Google Patents

Abstract

Спосіб одержання 1-ариладамантанів, який полягає у реакції 1-оксіадамантану з бензолом чи з фенільними похідними за участю каталізаторів – концентрованої сірчаної кислоти або її сульфополімерів з ємністю сульфат-іона 1-5,5 мг-екв. Беруть сульфополімер на основі перфторалканів – нафіон, або на основі сульфополістиролів - КУ-2-8.

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до органічної та фармацевтичної хімії і, зокрема, пов'язаний з одержанням 2 1-ариладамантанів, які можуть застосовуватись в якості проміжних сполук в синтезах фармакологічно активних препаратів ряду адамантану.

Відомий, зокрема, лікарський засіб з широким спектром антивірусної, антимікробної та фунгіцидної дії - 1-адамантил-4-(1-амінобутил)-бензолу гідрохлориду. |ІВринчану Н.О. Антивірусна активність нових похідних адамантану та норборнану. /Автореф. канд. дис. - Київ. 2002. 20 сі 70 В основу синтезів 1-ариладамантанів закладено реакції, які протікають з утворенням проміжного 1-карбкатіону внаслідок відщеплення галогену чи гідроксильної групи у відповідних похідних.

Фізико-хімічні характеристики 1-адамантил-карбкатіону (1-Ай"), в порівнянні з 2-адамантил-(2-Аа 7) та трет-алкільним (бутильним) (І-Ви") карб-катіонами, свідчать про його вищу стабільність, насамперед, в сильно /5 Кислих середовищах. Для оцінки енергій напруження та стабілізації в 1-Аа "7, 2-Ай'" та 1-Ви" методом фотоелектронної спектроскопії були визначені стандартні ентальпії їх утворення (АН та енергій споріднення до гідрид-йону |ФД(К7-Н)). сч о

Поскільки третинний 1-Ай" більш стабільний ніж вторинний 2-Айа", то реакції заміщення і, в тому числі арилювання, протікають в більшості випадків тільки по вузловому положенню. У свій час більшості синтезів 1-заміщених адамантанів були розроблені завдяки генеруванню 1-Ай " в присутності сильних кислот.

Високореакційний електрофіл 1-Аа" здатний енергійно взаємодіяти з арильними похідними. Ці реакції юю проходять не тільки з участю сильних кислот, але також з відповідними каталізаторами, які сприяють с відщепленню галогенів, наприклад з солями металів перехідних групи (Бе З) чи каталізаторами

Фріделя-Крафтса. Схематично зазначені механізми реакцій арилювання мають такий вигляд: Реакція ї-о арилювання і утворення 1-заміщених адамантанів (1) «І

Ек

ФІ ї- о - а г Зо х ня ц « коли Х ОН, СІ, Вг К - пара- чи орто-орієнтанти. - с Крім того, адамантил-карбкатіон здатний атакувати продукт реакції, зокрема, 1-феніладамантан і утворювати а симетричну похідну - п-ди(адамантил-1)бензол. "» Утворення п-ди(адамантил-1)бензолу (2): і ДВ ОоОїюЮІ-К СУ сх їх Вперше 1-феніладамантан був одержаний при взаємодії 1-бром-адамантану з бензолом в присутності металічного натрію в автоклаві. (апда 5., Наїа 5. /СоЇЇ. Слеспи. Спет.Сотт. 1959. М.24. Р. 93). Проте, цей

Ме. спосіб одержання не знайшов промислового застосування.

Го! 20 Потім 1-феніладамантан був синтезований при взаємодії 1-бромадамантану з бензолом в присутності хлориду заліза (І). Вихід продукту реакції при малих завантаженнях складає 8095, проте, в масштабованих сл синтезах він суттєво зменшується. ІЗіеЦег Н., Зспмагг М., Ніггсппог А. //Вег. 1959. В. 92. 5. 1629).

Заміщені 1-феніладамантани були одержані з задовільними виходами шляхом нагрівання 1-бромадамантану безпосередньо з відповідними феніл-похідними. |Степанов Ф.Н., Даниленко Г.И., Диколенко Е.И., Новиков М.И. / 29 Синтез некоторьхх арилпроизводньх адамантана. //Вести. Киев. Политех. Инта. 1978. Вьп.6. С.59). Щодо реакцій

ГФ) арилювання трет-алкільних похідних з участю проміжних карбкатіонів було відмічено досить інтересну реакцію 1-метилциклогексену з бензолом та з його алкільними похідними в присутності сірчаної кислоти. |(Пашаеєв Т.А., де Пашаеєева Ф.А., Салимова Б.С. Исследование изомерного состава продуктов метилциклогексилирования ряда ароматических углеводородов. /Азербайджан. Хим. Ж. 1975. Мо3. С. 374 6о Алкілювання 1-метилциклогексеном ароматичних вуглеводів проводилось при їх мольному співвідношенні 1:6 в присутності 9095-ної сірчаної кислоти в кількості 10095 від ваги вихідного ароматичного вуглеводу при температурі 209С протягом 1,5 год. Виходячи з даних щодо ізомерної будови продуктів реакції та максимального виходу саме 1-метил-1-арилізомерів можна стверджувати, що утворюваний проміжний карбкатіон в силу своєї будови є надзвичайно активним синтоном. бо Схема утворення 1-метилциклогексилкарбкатіону та реакцій арилювання з його участю (3)

сн | сн. І сн.

Н.О, -як --к ново;

Швидкість реакції, її низький температурний режим та максимальний вихід саме п-фенілзаміщених похідних 1-метилциклогексану - Це ті важливі результати реакції, які повязані з утворенням високореакційної проміжної сполуки з зр'-електронною конфігурацією при Со-атомі та карбкатіонної структури Сі-атома з трет-алкільним оточенням замісників. 70 Відомий спосіб одержання 1-ариладамантанів при взаємодії 1-оксиадамантану з бензолом чи з фенільними похідними в присутності каталізатора |Довгань Н.Л., Зосим Л.А. Рутковский ЗК. /Синтез

М-адамантилзамеьценньх амидов М-окисей никотиновой и изоникотиновой кислот. /Вестн. Киев. Политех.

Ин-та. 1982. Вьп. 19. С.9). У випадку 1-оксиадамантану каталізатором є реагент дегідратації - фосфорний ангідрид. При взаємодії 1-оксиадамантану з бензолом в присутності дегідратуючого засобу - фосфорного 75 ангідриду, 1-ариладамантан був одержаний з виходом 8595. Поряд з основним продуктом був виділений побічний п-ди (ада-мантил-1) бензол в кількості 15905.

В основу винаходу поставлена задача розробки способу одержання 1-ариладамантанів, в якому шляхом введення нового каталізатора, забезпечився б високий вихід продуктів реакції, при спрощенні стадії їх виділення та очистки.

Поставлена задача вирішується тим, що в способі одержання 1-ариладамантанів при взаємодії 1-оксиадамантану з бензолом чи з фенільними похідними в присутності каталізатора, згідно з винаходом, як каталізатори використовують концентровану сірчану кислоту або сульфовмістні полімери

Доцільним є застосування полімерних сполук типу сульфоперфторалканів - нафіону або сульфополістиролів на основі катіонітів - КУ-2-8. Га

Крім того, каталізатори сульфополімери після синтезу піддають регенерації з наступним використанням їх в повторних синтезах. і)

При застосуванні в реакціях арилювання 1-оксиадамантану в якості каталізаторів концентрованої сірчаної кислоти та її похідних, а саме сульфополімерів, здатних виконувати функції активуючих агентів, які сприяють відриву оксигрупи в 1-оксиадамантані, що приводить до утворення високореакційного 1-адамантилкарбкатіону і ю тим самим забезпечується високий вихід продуктів реакції, спрощуються стадії їх виділення та очистки.

Сірчана кислота та сульфополімери виконують функції каталізаторів завдяки високій поляризуючій та со дегідратуючій здатності сульфат-йону. Відоме використання сірчаної кислоти як каталізатора при алкілюванні (Те) 1-метилциклогексеном ароматичних вуглеводів, але при реакціях арилювання 1-оксиадамантану її застосування як каталізатора не відоме з патентно-технічної літератури. Не відоме також використання як каталізатора М сульфополімерів. Сульфополімери, як каталізатори реакції арилювання 1-оксиадамантану при гетерогенному - характері каталізу легко вилучаються з реакційної суміші, їх піддають очищенню і повторному використанню в подальших синтезах.

Реакцію арилювання 1-оксиадамантану в присутності концентрованої сірчаної кислоти проводили в « середовищі бензолу при співвідношенні мольних долей 1-оксиадамантану та кислоти 1:0,57 та 1:0,85.

Контроль за складом реакційної суміші протягом всього часу синтезу з будь-яким каталізатором здійснювали ЩО с за допомогою газо-рідинної хроматографії (ГРХ). ц Як каталізатор цієї реакції також використовували перфторалкановий сульфополімер - нафіон, подрібнена "» плівка, який містить мономерний ланцюг з молекулярною масою 1000 слідуючої будови: -СЕАСЕп-СЕ у СЕ-0-СЕ-0-СЕ2-СЕ -803ІН ще - Ємність сульфат-йона в полімері складала мг-екв/г Синтези 1-феніл-адамантану здійснювали при їз співвідношеннях мольних кількостей 1-оксиадамантану і нафіону 1:0,068 та 1:0,078.

В якості каталізаторів також застосовували полістирольні сульфокатіоніти з різним вмістом б» дивінілбензольних зшивок. Так, найбільш ефективним виявився сульфополімер КУ-2-8 з ємністю сульфат-йону о 50 4,0-5,5 мг-екв/л та з розмірами часток в межах 250-1200 мкм. Співвідношення мольних кількостей 1-оксиадамантану та КУ-2-8 в реакціях арилювання складали 1:0,17 та 1:02. сл Менш ефективним каталізатором виявився Юожех 50МУх16 (аналог КУ-2-8) з ємністю сульфат-йону 4,Умг-екв/г та з розмірами часток в межах 250-1200мкм. Співвідношення мольних кількостей 1-оксиадамантану та Юожмех

БОМУХ16 в реакції арилювання складали 1:0,21. 22 За даними ГРХ арилювання 1-оксиадамантану в присутності каталізатора Ооуех 50ОМУХх16 відбувається дуже о повільно, так на протязі 14 год утворюється лише 4,695 1-феніладамантану, в той час, як при застосуванні нафіону або КУ-2-8, за 7-8 год результат сягав 26-4096. де Низька каталітична ефективність Ооулех 50ОМУХх16 пояснюється стеричним екрануванням ЗО зН-груп в цьому полімері внаслідок збільшення в 2 рази числа поперечних дивінілбензольних зшивок порівняно з 60 сульфополімером КУ-2-8.

У випадку реакцій 1-оксиадамантану з тоуолом сульфополімер КУ-2-8 застосовували в значно більшій кількості, тобто мольні співвідношення оксипохідної та каталізатора складали 1:0,7. Швидкість утворення відповідних кінцевих 1-толуіладамантанів чітко залежить від реакційної здатності вихідної заміщеної фенілкомпоненти. Так, час арилювання 1-оксиадамантану толуолом складав З год. Коли взяти до уваги 65 електроннодонорні властивості замісників в толуолі та бензолі, то стає зрозумілим від чого залежать швидкості реакцій та утворення мета- та пара-заміщених похідних 1-толуіладамантанів. Так, метильна група в толуолі за електроннодонорними властивостями перевищує атом водню в бензолі і тому зрозумілим стає короткий час реакції та утворення суміші заміщених 1-толуїіладамантанів з співвідношенням (95) пара- та мета-ізомерів 83,1:16,9. На перший погляд, є незрозумілим утворення саме мета-похідної, позаяк метильна група в таких реакціях ввжається пара- та орто-орієнтантом. Враховуючи стеричні труднощі, які виникають при атаці карбкатіоном адамантану орто-положення толуолу і стає зрозумілим незвичайне утворення мета-ізомера.

Будову синтезованих ізомерів 1-толуїладамантану було підтверджено даними їх Н'-ЯМР-спектрів в СОС» з внутрішнім стандартом ТМС на спектрометрі ХМАК-300 (Магіап, США), 5, м.д, ( У, Гц): пара-ізомер - область 1,759-2,321, 4с, (1АІЗН, протони адамантилу), 7,132 д, (2Н), (Унда-інсп3з-:1), 7,162д, (2Н), (Інспз-ідд-1); мета-ізомер - 70 область 1,763-2,352, (Зс, 1д), (ІЗН, протони адамантилу), 7,01Од, (1Н), 7,112-7,276бм, (2Н), 7,249с, (1Н).

Винахід пояснюється наведеними прикладами.

Приклад 1. В реактор ємністю 0,5л оснащений мішалкою, термометром, зворотнім холодильником завантажують 10г (65,8ммоль) 1-оксиадамантану, 250мл бензолу та Змл (5бммоль) концентрованої сірчаної кислоти. Реакційну суміш при температурі 70-752С інтенсивно перемішують протягом 20год і вже через 1год вона 75 помітно темніє, а в кінці нагрівання забарвлення значно поглиблюється.

Після охолодження верхній бензольний розчин відділяють сифонуванням, по черзі промивають водою, 595 розчином МанНсСоОз і знову водою і розчинник упарюють в вакуумі. Залишок кристалізують з етанолу, нерозчинений залишок з спиртового розчину відфільтровують і до фільтрату додають активоване вугілля, відфільтровують його і фільтрат витримують в холодильнику. Утворений осад відфільтровують і сушать. Вихід 1-феніладамантану складає 7,9г (56,60), т.топл. 79,6-81,896. Раніше одержаний осад є п-ди-(адамантил)бензолом, вага якого 2,7г (19,395), т-'топл. вище 28090.

Приклад 2. Суміш 10г (65,6ммоль) 1-оксиадамантану, 250мл бензолу, 2мл (37,бммоль) концентрованої сірчаної кислоти аналогічно до умов прикладу 1 витримують при температурі 70-759С протягом 20 год.

Вихід 1-феніладамантану складає 8,1г (5895), т.топл. 78-802С. Домішку п-ди(адамантил)бензолу виділено в с 29 кількості 2г (14,3965), т.-топл. вище 28020. Ге)

Приклад 3. В реактор ємністю О,5л оснащений мішалкою, термометром, насадкою Діна-Старка зі зворотнім холодильником поміщають 10г (65,8 ммоль) 1-оксиадамантана, 250мл бензолу, 4,5г (4,5мг-екв. ЗОЗН) подрібненої плівки нафіону. Реакційну суміш при інтенсивному перемішуванні кипятять, періодично Через насадку Діна-Старка відбирають воду та за допомогою ГРХ контролюють повноту перетворення о 1-оксиадамантану. Після З4год бензольний розчин фільтрують від плівки нафіону, уларюють у вакуумі ізалишок. с кристалізують з етанолу. З гарячого етанольного розчину відфільтровують нерозчинений залишок. Після охолодження одержують 9,9 г (7195) 1-феніладамантану з т. топл. 80,5-82,5 С. Виділений залишок ї-оі п-ди(адамантил)бензолу складає 1,1г (7,995), т-'топл. вище 28020. Й

Приклад 4. Суміш 8,77г (57,бммоль) 1-оксиадамантану в 220мл бензолу в присутності 4,5г (4,5мг-екв. ЗОЗН) М подрібненого нафіону, який застосовували в прикладі 3, витримують в умовах аналогічних до прикладу 4. Вихід 1-феніладамантану 8,85г (72,395), т.топл. 80,4-82,52С, п-ди(адамантил)бензолу - 0,9г (7,395) т.топл. вище 28026.

Приклад 5. Аналогічно умов, наведених в прикладі З, проводять реакцію фенілювання 60 г (394,8 ммоль) 1-оксиадамантану в 1,5л бензолу в присутності 16г (8Омг-екв. ЗОзЗН) гранул сульфополімера КУ-2-8. Реакційну « 20 суміш періодично контролюють за допомогою ГРХ і час повного фенілювання 1-оксиадамантану завершується - с за 27год.

Вихід 1-феніладамантану складає 70,1г (84,595), т.топл. 80,2-82,22С; п-ди(адамантил)бензолу виділено 0,35г ;» (0,496), т-топл. вище 2802С.

Приклад 6. З суміші 180г (1184,4ммоль) 1-оксиадамантану в 4л бензолу в присутності 40г (200мг-екв. 5ОЗН) сульфополімера КУ-2-8, аналогічно до умов наведених в прикладі З після 45год було одержано 216г (867905) -і 1-феніладамантану з т.топл. 81,0-82,82С та п-ди(адамантил)бензолу - 1,8г (0,795) з т.топл. вище 28020.

Приклад 7. Аналогічно вище наведеному прикладу 5 проводять арилювання 10г (65,8мМмоль) е 1-оксиадамантану з участю 10г (5Омг-екв 5ОЗН) катіоніту КУ-2-8 в 150мл толуолу. За даними аналізу проб

Ге) реакційної суміші методом ГРХ повне перетворення 1-оксиадамантану завершується Через Згод і в кінці продуктами реакції була суміш пара- та мета-ізомерів 1-толуіладамантанів у співвідношені (90) 83,1:16,9. Потім со катіоніт відфільтровують, фільтрат випаровують у вакуумі і залишок кристалізують з етанолу. Одержують 9,8г сл (6695) йора-ізомеру 1-толуіладамантану з чистотою 9695 (ГРХ) з т.топл. 98.

Приклад 8. Аналогічно вище наведеному прикладу 5 виконують арилювання бО г (394,8 ммоль) 1-оксиадамантану в 1,1л толуолу з участю 16бг (8ВОмг-екв БОЗН) гранул сульфополімера КУ-2-8. Через 6 г за даними ГРХ реакційна суміш містила суміш пара- та мета-ізомерів 1-толуїладамантана у співвідношені (905) 72,3:27,7. Після кристалізації з етанолу виділено 11,6г (7895) пара-ізомеру 1-толуїіладамантана з чистотою 9890 о (ГРХ) з т.топл. 98-99,49Сб,. З маточника виділено 2,2г (13905) мета-ізомеру з чистотою 9295 (ГРХ) з т.топл. іме) 118-12126.

З наведених прикладів видно, що сірчана кислота та її полімерні сульфовмістні похідні чітко виконують бо функції активуючих агентів і приймають участь в каталізі реакції арилювання 1-оксиздамантану. Швидкість реакції та вихід продуктів 1-ариладамантанів в певній закономірності повязані з мольними співвідношеннями 1-оксиадамантану та сірчаної кислоти чи наявної сульфогрупи (-5О0 зН) на полімерній матриці. Ці співвідношення знаходяться в межах 1:0,2 - 1:0,065 і можуть мінятись залежно від реакційної здатності вихідної арильної компоненти. 65 Розроблений спосіб дає можливості одержувати важливі проміжні синтони для синтезу нових біологічно активних препаратів серед похідних адамантану. Одержання 1-феніладамантану цим способом повністю вирішує проблему промислового виробництва нового антимікробного та фунгіцидного препарату 1-адамантил-4-(1-амінобутил)бензолу гідрохлориду.

Простота виконання цих реакцій очевидна і економічно вигідна, позаяк використовуються дешеві та доступні каталізатори - сірчана кислота та сульфовмістні полімерні катіоніти. В кінці синтезу після нескладної регенерації вони можуть знову застосовуватись в наступних синтезах. Переваги полімерних каталізаторів перед сірчаною кислотою полягають в тому, що з участю останньої побічний продукт - п-ди(адамантил)бензол утворюється в значних кількостях, а вихід продукту реакції є відчутно меншим ніж при застосуванні твердофазних каталізаторів. Сульфатні катіоніти між собою також відрізняються своїми каталітичними /о властивостями. Так нафіон є більш активнішим каталізатором внаслідок значно вищого поляризуючого впливу перфторалканової матриці на ЗОзН-групу порівняно з менш електровід'ємним полістирольним ланцюгом. Це видно при співставлені мольних співвідношень 1-оксиадамантану та твердофазних каталізаторів: нафіон - 1:0,068 - 1:0,078 та КУ-2-8 - 1:0,17 - 1:0,2.

Цей порівняльний аналіз свідчить про можливості вибору оптимальних варіантів проведення реакцій /5 арилювання 1-оксиадамантану при врахувані фізико-хімічних властивостей запропонованих каталізаторів та реакційної здатності відповідних арильних похідних.

Claims (4)

Формула винаходу , , Щі , ,

1. Спосіб одержання 1-ариладамантанів при взаємодії 1-оксіадамантану з бензолом чи з фенільними похідними в присутності каталізатора, який відрізняється тим, що як каталізатор використовують концентровану сірчану кислоту або її сульфополімер.

2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що беруть сульфополімер на основі сульфоперфторалканів - нафіон. сч

3. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що сульфополімер беруть на основі сульфополістиролів - КУ-2-8.

4. Спосіб за пп.1-3, який відрізняється тим, що сульфополімер після синтезу піддають регенерації з (о) наступним використанням його в повторному синтезі. ів) (ее) (Се) « і -

- . и? -і щ» (о) (ее) сл іме) 60 б5