CN111440042A - 一种1-苯基金刚烷的制备方法及得到的1-苯基金刚烷 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种1‑苯基金刚烷的制备方法及得到的1‑苯基金刚烷，属于药物合成技术领域。其制备方法为：以1‑溴金刚烷和溴苯为原料，在有机溶剂中，将溴苯制备为溴苯格式试剂，在路易斯酸的催化下，与1‑溴金刚烷进行偶联反应，得到高收率的目标产物1‑苯基金刚烷，其中，所述的路易斯酸为金属氯化物。该发明合成工艺简单，易于操作，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体是指一种1-苯基金刚烷的制备方法及得到的1-苯基金刚烷。
背景技术
1-苯基金刚烷((3r,5r,7r)-1-phenyladamantane)(CAS 780-68-7)及其衍生物做为一类基础的化工中间体原料在液晶材料、高分子材料、医药方面均有较大的应用。中国专利申请号为201110105615.7，申请公开日为2011年10月19日的专利申请文件公开了(4-(1-金刚烷基))苯基对苯二酚及其制备方法。该专利的材料中就含有苯基金刚烷，这种单体在制备聚芳醚类树脂拥有较大的应用价值。中国专利申请号为201580055458.X，申请公开日为2017年9月26日的专利申请文件公开了新型金刚烷衍生物化合物。该专利报道了一系列含有金刚烷的衍生物，公开了这类化合物具有雄激素抑制作用。中国专利申请号为201611082494.8，申请公开日为2018年6月5日的专利申请文件公开了一种四(4-硼酸苯基)金刚烷及其制备方法。该专利也属于制备苯基金刚烷的衍生物。
同时，1-苯基金刚烷作为一种基础原料可以有多种衍生产物，比如：溴化、氯化、硝化等等。但是目前市场上还没有大规模供应1-苯基金刚烷，报道1-苯基金刚烷的有效合成方法的文献资料也较少。
经检索，2008年6月12日，日本富士公司公开的专利US11876945报道了一种感光性组合物，用于感光性组合物的化合物和使用感光性组合物的图案形成方法，利用三氟甲磺酸银作为催化剂，对1-溴金刚烷和苯进行偶联，得到目标产物，该反应需要用到贵金属银，经济价值不高。Ohno.Masatomi于1982年就报道了该方法，原料使用的是更贵的1-碘金刚烷，收率只有40％(Journal of Organic Chemistry,1982,Vol 47,p 3219-3224)。2016年，Pitchumani,Kasi报道了一种新型钯催化剂，通过铃木反应的来制备1-苯基金刚烷，该钯催化剂结构复杂，难以合成，价格昂贵。以上提到的方法均存在原料价格昂贵，反应收率低等特点，不利于工业化生产。
再如，2011年5月1日，广东工业大学王岳琴发表了一篇论文名为1，3，5，7-四苯基金刚烷衍生物的合成和性能，该研究涉及通过金刚烷的溴代反应合成了1-溴金刚烷，以1-溴金刚烷为原料，三氯化铝为催化剂，与大量苯发生Friedel-Crafts苯基烷基化连串反应，生成苯基金刚烷。但是，傅克反应需要使用大量的三氯化铝作为原料，后处理比较麻烦，而且该反应也可控性不好，经常会出现苯环上发生多次付克烷基化反应的副产物出现。
又如，《Russian Journal of Organic Chemistry》2015年第1期第1576-1581页，R.I.Khusnutdinov、N.A.Shchadneva、L.F.Khisamova公开了一篇名为“Alkylation ofaromatic compounds with 1-bromoadamantane in the presence of metal complexcatalysts”的文章，该研究涉及芳基金刚烷的合成是通过在含有金属络合物的催化剂存在下，将1-溴金刚烷与芳香族化合物反应来进行的。但是，该文献报道的是使用Mo(CO)6作为催化剂，该催化剂在反应过程中会释放出大量一氧化碳，属于危险气体，易燃，有毒，能使人窒息，在生产过程中存在安全风险。
因此，开发高产率且处理工艺简单的1-苯基金刚烷的制备方法及依据这种方法得到的1-苯基金刚烷，是目前亟需解决的问题。
发明内容
1.要解决的问题
针对现有准备1-苯基金刚烷的方法收率低、反应复杂的问题，本发明通过优化反应原料，使用常见的原料参与反应，得到一种安全、绿色、技术上可行和操作上简捷的1-苯基金刚烷的合成方法。
本发明还进一步得到上述方法制备的高纯度的1-苯基金刚烷。
2.技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种1-苯基金刚烷的制备方法，步骤为：将溴苯格式试剂与1-溴金刚烷在路易斯酸的催化下进行偶联反应得到1-苯基金刚烷，其中，所述的路易斯酸为金属氯化物，反应方程式如式(1)所示：
更进一步地，所述路易斯酸为金属氯化物，所述金属氯化物为氯化亚铜或氯化亚铁，特别优选无水氯化亚铁，其中，催化剂的催化机理如下所示(即图2所示)：
式中，A、B、C均为反应中间产物，D表示Fe或者Al。
更进一步地，将溴苯格式试剂与1-溴金刚烷在有机溶剂中进行偶联反应，同时用路易斯酸催化得到1-苯基金刚烷，其中，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚或二氧六环，特别优选为四氢呋喃。
更进一步地，所述溴苯格式试剂与路易斯酸的摩尔比为1：(0.001～0.3)。
更进一步地，所述溴苯格式试剂与路易斯酸的摩尔比为1：0.1。
更进一步地，所述1-溴金刚烷与溴苯格式试剂的摩尔比为(0.8～3)：1，优选1-溴金刚烷与溴苯格式试剂的摩尔比为2：1。
更进一步地，反应体系中，所述溴苯格式试剂的反应摩尔浓度为0.03mol/L～1mol/L。
更进一步地，所述偶联反应的反应温度为30～110℃，优选偶联反应的反应温度为50℃，所述偶联反应的反应时间为24～72h，优选偶联反应的反应时间为48h。
特别优选地，当反应温度为50℃，溶剂为四氢呋喃，摩尔浓度在0.5mol/L，1-溴金刚烷与溴苯格式试剂的摩尔比为2:1时，无水氯化亚铁的摩尔比为0.1时，偶联反应的收率最高，达到89％，反应经过淬灭，萃取，浓缩，得到混合物，甲醇重结晶纯化得到合格产品。
更进一步地，所述溴苯格式试剂的制备方法为：氮气保护下，将镁和引发剂溶解在有机溶剂中，加热至30～60℃后，滴加溴苯，保持溶剂微沸状态，制得溴苯格式试剂，其中镁的物质的量需要略大于溴苯的物质的量，使得溴苯反应完全，得到的溴苯格式试剂的物质的量等于溴苯的物质的量，其反应方程式见式(2)：
本发明涉及的总反应方程式如式(3)所示：
一种1-苯基金刚烷，所述1-苯基金刚烷是采用上述制备方法制成的。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明1-溴金刚烷、溴苯均为常见的化工原料，价格便宜，货源充足，反应使用金属氯化物作为催化剂，尤其是无水氯化亚铁作为催化剂，避免重金属污染环境；
(2)本发明反应条件温和，反应温度不高，易于控制反应，反应操作过程及后处理简单，反应收率高，优选反应条件的收率高达89％，适合工业大规模生产；
(3)采用本发明方法，其一可以使整体的生产工艺更绿色环保，更适合工业化放大生产，其二，成产成本低下，可以获得良好的收率和高纯度的目标产物，具有突出的生态效益和经济价值；
(4)本发明反应的机理如图2所示，首先，无水氯化亚铁经过金属迁移插入到苯基溴化镁格式试剂中形成铁镁化合物A，同时四氢呋喃有可能与铁镁化合物配位稳定其结构，然后1-溴金刚烷通过氧化加成与铁镁化合物A结合，再通过还原消除形成产物1-苯基金刚烷；
(5)本发明使用的方法利用格式试剂与金属氯化物形成双金属络合物，然后1-溴代金刚烷通过氧化加成，与双金属络合物结合，最后通过还原消除得到1-苯基金刚烷，只需要催化量的催化剂，反应条件温和，转化率高。
附图说明
图1为实施例1中得到的1-苯基金刚烷的1H NMR(CDCl3)；
图2为本发明的反应机理图；
图3为本发明使用氯化亚铁作为催化剂的反应机理示意图；
图4为本发明使用氯化亚铜作为催化剂的反应机理示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
氮气保护下，向装有机械搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的500ml四口烧瓶中加入镁屑(2.64g，0.11mol)，0.05g碘，无水四氢呋喃100ml，加热至60度，滴加溴苯(15.7g，0.1mol)，保持溶剂微沸状态，制得0.1mol的溴苯格式试剂。然后继续滴加1-溴金刚烷(32.25g，0.15mol)的150ml四氢呋喃溶液，加入无水氯化亚铁(0.635g，0.005mol)，保温于60度反应24小时，如图3所示为氯化亚铁作为催化剂的反应机理示意图，TLC监控反应结束，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，固体用甲醇重结晶两遍得到白色晶体14.82g，即为1-苯基金刚烷，收率70％。如图1所述为本实施例得到的1-苯基金刚烷的1HNMR(CDCl3)，其中，1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ7.35(m,2H,ArH),7.31(m,2H,ArH),7.16(m,1H,ArH),2.08(br,3H,CH2CHCH2),1.90(br,6H,CCH2CH),1.76(br,6H,CHCH2CH)。
值得注意的是，甲基四氢呋喃的结构与四氢呋喃的结构类似，也可以作为有机溶剂使用。
实施例2
氮气保护下，向装有机械搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的500ml四口烧瓶中加入镁屑(2.64g，0.11mol)，0.05g碘，无水乙醚100ml，加热至30度，滴加溴苯(15.7g，0.1mol)，保持溶剂微沸状态，制得0.1mol溴苯格式试剂。然后继续滴加1-溴金刚烷(32.25g，0.15mol)的150ml乙醚溶液，加入无水氯化亚铁(0.635g，0.005mol)，保温于35度反应24小时，如图3所示为氯化亚铁作为催化剂的反应机理示意图，TLC监控反应结束，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，固体用甲醇重结晶2遍得到白色晶体11.66g，即为1-苯基金刚烷，收率55％。
实施例3
氮气保护下，向装有机械搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的500ml四口烧瓶中加入镁屑(2.64g，0.11mol)，0.05g碘，无水四氢呋喃100ml，加热至60度，滴加溴苯(15.7g，0.1mol)，保持溶剂微沸状态，制得0.1mol溴苯格式试剂。然后继续滴加1-溴金刚烷(32.25g，0.15mol)的150ml四氢呋喃溶液，加入氯化亚铜(0.99g，0.01mol)，保温于60度反应24小时，如图4所示为氯化亚铜作为催化剂的反应机理示意图，TLC监控反应结束，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，固体用甲醇重结晶2遍得到白色晶体12.7g，即为1-苯基金刚烷，收率60％。
实施例4
氮气保护下，向装有机械搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的500ml四口烧瓶中加入镁屑(2.64g，0.11mol)，0.05g碘，无水四氢呋喃100ml，加热至60度，滴加溴苯(15.7g，0.1mol)，保持溶剂微沸状态，制得0.1mol溴苯格式试剂，然后继续滴加1-溴金刚烷(43g，0.2mol)的100ml四氢呋喃溶液，加入无水氯化亚铁(1.27g，0.01mol)，保温于50度反应48小时，如图3所示为氯化亚铁作为催化剂的反应机理示意图，TLC监控反应结束，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，固体用甲醇重结晶2遍得到白色晶体18.8g，即为1-苯基金刚烷，收率89％。
实施例5
氮气保护下，向装有机械搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的500ml四口烧瓶中加入镁屑(2.64g，0.11mol)，0.05g碘，无水四氢呋喃100ml，加热至60度，滴加溴苯(15.7g，0.1mol)，保持溶剂微沸状态，制得0.1mol溴苯格式试剂。然后继续滴加1-溴金刚烷(32.25g，0.15mol)的150ml四氢呋喃溶液，加入无水氯化亚铁(0.635g，0.005mol)，保温于60度反应48小时，如图3所示为氯化亚铁作为催化剂的反应机理示意图，TLC监控反应结束，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，固体用甲醇重结晶2遍得到白色晶体16.7g，即为1-苯基金刚烷，收率79％。
实施例6
氮气保护下，向装有机械搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的500ml四口烧瓶中加入镁屑(2.64g，0.11mol)，0.05g碘，无水四氢呋喃100ml，加热至60度，滴加溴苯(15.7g，0.1mol)，保持溶剂微沸状态，制得0.1mol溴苯格式试剂，然后继续滴加1-溴金刚烷(43g，0.2mol)的150ml四氢呋喃溶液，加入无水氯化亚铁(0.635g，0.005mol)，保温于60度反应24小时，如图3所示为氯化亚铁作为催化剂的反应机理示意图，TLC监控反应结束，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，固体用甲醇重结晶2遍得到白色晶体15.9g，即为1-苯基金刚烷，收率75％。
实施例7
氮气保护下，向装有机械搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的500ml四口烧瓶中加入镁屑(2.64g，0.11mol)，0.05g碘，无水四氢呋喃150ml，加热至60度，滴加溴苯(15.7g，0.11mol)，保持溶剂微沸状态，制得0.11mol的溴苯格式试剂。然后继续滴加1-溴金刚烷(17.21g，0.08mol)的150ml叔丁基甲醚溶液，加入无水氯化亚铁(0.0127g，0.1mmol)，保温于30度反应24小时，TLC监控反应结束，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，固体用甲醇重结晶两遍得到白色晶体14.2g，即为1-苯基金刚烷，收率67％。
实施例8
氮气保护下，向装有机械搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的500ml四口烧瓶中加入镁屑(2.64g，0.11mol)，0.05g碘，无水四氢呋喃100ml，加热至60度，滴加溴苯(15.7g，0.1mol)，保持溶剂微沸状态，制得0.1mol的溴苯格式试剂。然后继续滴加1-溴金刚烷(32.25g，0.15mol)的150ml二氧六环溶液，加入无水氯化亚铁(3.81g，0.03mol)，保温于60度反应24小时，TLC监控反应结束，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，固体用甲醇重结晶两遍得到白色晶体14.63g，即为1-苯基金刚烷，收率69％。
实施例9
氮气保护下，向装有机械搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的500ml四口烧瓶中加入镁屑(0.264g，0.011mol)，0.02g碘，无水四氢呋喃100ml，加热至60度，滴加溴苯(1.57g，0.01mol)，保持溶剂微沸状态，制得0.01mol溴苯格式试剂，然后继续滴加1-溴金刚烷(4.3g，0.02mol)的230ml四氢呋喃溶液，加入无水氯化亚铁(0.127g，0.001mol)，保温于50度反应48小时，如图3所示为氯化亚铁作为催化剂的反应机理示意图，TLC监控反应结束，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，固体用甲醇重结晶2遍得到白色晶体1.675g，即为1-苯基金刚烷，收率79％。
值得说明的是，以上实施例的反应条件均为反应的最佳反应条件，在权利要求叙述范围内的反应条件均可合成本发明较高收率的1-苯基金刚烷，为了避免赘述，此处不再举例说明；另外，本领域技术人员根据本发明配合物的通式以及列举的相关溶剂、催化剂等试剂，可再现本发明，由于列举实施例过多，此处挑选具有代表性的几个实施例。
对比例1
氮气保护下，向装有机械搅拌器、回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的500ml四口烧瓶中加入镁屑(2.64g，0.11mol)，0.05g碘，无水四氢呋喃100ml，加热至60度，滴加溴苯(15.7g，0.1mol)，保持溶剂微沸状态，制得溴苯溴苯格式试剂，然后继续滴加1-溴金刚烷(32.25g，0.15mol)的100ml四氢呋喃溶液，室温反应24小时，TLC监控反应结束，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，固体用甲醇重结晶2遍得到白色晶体4.66g，即为1-苯基金刚烷，收率22％，明显收率较低，不适用批量化生产。
对比例2
氮气保护下，向装有机械搅拌器、回流冷凝管、温度计的250ml四口烧瓶中无水四氢呋喃100ml，加入溴苯(15.7g，0.1mol)，1-溴金刚烷(43g，0.2mol)的100ml四氢呋喃溶液，加入无水氯化亚铁(1.62g，0.01mol)，保温于50度反应48小时，TLC监控显示没有目标产物生产，说明直接使用溴苯作为原料不能得到1-苯基金刚烷。
对比例3
氮气保护下，向装有机械搅拌器、回流冷凝管、温度计的250ml四口烧瓶中无水四氢呋喃100ml，加入苯(7.8g，0.1mol)，1-溴金刚烷(43g，0.2mol)，加入无水氯化亚铁(1.62g，0.01mol)，保温于50度反应48小时，TLC监控显示有少量目标产物生成，冷却至室温，浓缩至干，以石油醚作为淋洗剂，经过柱层析白色1.07g，即为1-苯基金刚烷，收率5％，说明使用现有文献记载的苯作为反应物，即使使用无水氯化亚铁作为催化剂，得到的1-苯基金刚烷的收率极低，不适用批量化生产。
Claims (10)
1.一种1-苯基金刚烷的制备方法，其特征在于：步骤为：将溴苯格式试剂与1-溴金刚烷在路易斯酸的催化下进行偶联反应得到1-苯基金刚烷，其中，所述的路易斯酸为金属氯化物。
2.根据权利要求1所述的一种1-苯基金刚烷的制备方法，其特征在于：所述金属氯化物为氯化亚铜或氯化亚铁。
3.根据权利要求1或2所述的一种1-苯基金刚烷的制备方法，其特征在于：将溴苯格式试剂与1-溴金刚烷混合于有机溶剂中，使用路易斯酸催化，在一定温度下进行偶联反应，反应一段时间后，经过淬灭，萃取，浓缩，得到混合物，甲醇重结晶纯化得到1-苯基金刚烷，其中，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚或二氧六环。
4.根据权利要求3所述的一种1-苯基金刚烷的制备方法，其特征在于：所述溴苯格式试剂与路易斯酸的摩尔比为1：(0.001～0.3)。
5.根据权利要求4所述的一种1-苯基金刚烷的制备方法，其特征在于：所述溴苯格式试剂与路易斯酸的摩尔比为1：0.1。
6.根据权利要求3所述的一种1-苯基金刚烷的制备方法，其特征在于：所述1-溴金刚烷与溴苯格式试剂的摩尔比为(0.8～3)：1。
7.根据权利要求6所述的一种1-苯基金刚烷的制备方法，其特征在于：所述1-溴金刚烷与溴苯格式试剂的摩尔比为2：1。
8.根据权利要求3所述的一种1-苯基金刚烷的制备方法，其特征在于：反应体系中，所述溴苯格式试剂的反应摩尔浓度为0.03mol/L～1mol/L。
9.根据权利要求3所述的一种1-苯基金刚烷的制备方法，其特征在于：所述偶联反应的反应温度为30～110℃，所述偶联反应的反应时间为24～72h。
10.一种1-苯基金刚烷，其特征在于：所述1-苯基金刚烷是采用权利要求1～9任意一项所述制备方法制成的。
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