UA69412C2 - ЗАСІБ НА ОСНОВІ ГЛЮКАГОНОПОДІБНОГО ПЕПТИДУ-1 ДЛЯ ПОЛІПШЕННЯ РЕАКЦІЇ <font face="Symbol">b</font>-КЛІТИН НА ГЛЮКОЗУ У ЛЮДЕЙ З ПОСЛАБЛЕНОЮ ТОЛЕРАНТНІСТЮ ДО ГЛЮКОЗИ (ВАРІАНТИ) - Google Patents
ЗАСІБ НА ОСНОВІ ГЛЮКАГОНОПОДІБНОГО ПЕПТИДУ-1 ДЛЯ ПОЛІПШЕННЯ РЕАКЦІЇ <font face="Symbol">b</font>-КЛІТИН НА ГЛЮКОЗУ У ЛЮДЕЙ З ПОСЛАБЛЕНОЮ ТОЛЕРАНТНІСТЮ ДО ГЛЮКОЗИ (ВАРІАНТИ) Download PDFInfo
- Publication number
- UA69412C2 UA69412C2 UA2000127165A UA00127165A UA69412C2 UA 69412 C2 UA69412 C2 UA 69412C2 UA 2000127165 A UA2000127165 A UA 2000127165A UA 00127165 A UA00127165 A UA 00127165A UA 69412 C2 UA69412 C2 UA 69412C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- peptide
- receptor
- glucose
- glucagon
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 title claims abstract description 15
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 title claims description 40
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims description 6
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 title abstract description 11
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 title 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 127
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 126
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 30
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 15
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 7
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000010606 normalization Methods 0.000 claims description 5
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims description 5
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 4
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 claims description 4
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 3
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 claims description 2
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 2
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 2
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 claims 1
- 102400000325 Glucagon-like peptide 1(7-36) Human genes 0.000 claims 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 8
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 58
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 41
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 22
- 229920001940 conductive polymer Polymers 0.000 description 14
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 9
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 9
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 9
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 9
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 9
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- ACLBTXLOASZGRX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)-n,n-diethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCN(CC)CC ACLBTXLOASZGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 6
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 2
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 108010007884 helospectin Proteins 0.000 description 2
- 239000002382 helospectin Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URJOZSLMTIRWFW-QGZVFWFLSA-N (4r)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6-dimethoxy-4,9-dihydro-1h-benzo[f][2]benzofuran-3-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@H]2C3=C(COC3=O)CC3=CC=C(C(=C32)OC)OC)=C1 URJOZSLMTIRWFW-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 102100037355 Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102400000320 Glicentin Human genes 0.000 description 1
- 101800002945 Glicentin Proteins 0.000 description 1
- 101710173663 Glucagon-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000741320 Homo sapiens Cathelicidin antimicrobial peptide Proteins 0.000 description 1
- 101000880066 Homo sapiens Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100422762 Homo sapiens SI gene Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001206439 Motya Species 0.000 description 1
- 101710143583 Na(+)/H(+) exchange regulatory cofactor NHE-RF2 Proteins 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 101100384865 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cot-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 241001223352 Rissa Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100028458 Zinc finger E-box-binding homeobox 2 Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002098 anti-diabetogenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000007849 functional defect Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- QSHGUCSTWRSQAF-FJSLEGQWSA-N s-peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 QSHGUCSTWRSQAF-FJSLEGQWSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Композиція для лікування людей з послабленою толерантністю до глюкози (IGT), у яких не діагностовано діабет, що включає сполуку, що зв'язується з рецептором глюкагоноподібного пептиду-1, і носій для фармацевтичних цілей. Дана кількість сполуки є ефективною для поліпшення чутливості - клітин підшлункової залози.
Description
Опис винаходу
Ця заявка є частковим продовженням Попередньої заявки США МобО/089,044, поданої 12 червня 1998р. і 2 претендує на дату реєстрації зазначеної заявки.
Послаблена толерантність до глюкози (ітраїгей діисозе (ФІегапсе, ІТ) поширена серед населення США.
Поширення послабленої толерантності до глюкози зростає з 1195 від загальної кількості населення віком 20-74 роки до 2495 у віковій групі 40-75 років з сімейним діабетом і надлишковою вагою, що становить більше, ніж 12095 від нормальної. У осіб з послабленою толерантністю до глюкози існує великий ризик розвитку 70 серцево-судинних захворювань, а також інсулінонезалежного цукрового діабету (поп-іпзцііп дерепаепі аіаре(ез теїїйиз, МООМ), відомого також як діабет 2-го типу.
Послаблена толерантність до глюкози характеризується ранніми, помірно вираженими дефектами функції
В-клітин підшлункової залози, що супроводжується інсулінорезистентністю. Зазначені ранні дефекти включають послаблення здатності В-клітин сприймати невеликі зміни концентрації глюкози у плазмі і реагувати на них 12 відповідними рівнями секреції інсуліну, а також незначне зміщення вправо кривої доза-ефект стосовно залежності секреції інсуліну від глюкози. При ІТ дуже рано втрачається чутливість до глюкози і здатність
В-клітин до швидкої секреції інсуліну, коли мінімально підвищуються 2-х годинні рівні глюкози. З часом, при
ІСТ домінує погіршення регуляції рівня глюкози через прогресуюче послаблення функції В-клітин. Це в багатьох випадках призводить до погіршення станів гіперінсулінонемії, ожиріння і до серцево-судинного захворювання, яке інколи називають синдромом Х. У багатьох випадках, при запущеному ІСТ, це призводить до остаточної втрати регуляції рівня глюкози і до початку МІООМ.
Як зазначалось, стан ІСТ є серйозним фактором ризику для здоров'я. Пацієнти з ІСТ частіше страждають на ожиріння і мають високі рівні інсуліну у плазмі, які часто є токсичними. Такі високі рівні інсуліну, як правило, спричинені постійно зростаючою нездатністю м'язів, інших тканин, і жирових клітин використовувати с інсулін для поглинання глюкози з плазми крові. Стан ІТ призводить до зростання ризику широкого діапазону Ге) серцево-судинних захворювань.
Глюкагоноподібний пептид-1 (діисадоп-іїКе реріїде-1, І Р-1), природний пептид тонкої кишки, виділяється з
Ї-клітин кишки, і діє як гормон інкретин, що стимулює секрецію інсуліну В-клітинами в залежності від концентрації глюкози. Його терапевтичні можливості при МІООМ були показані раніше, так, при екзогенному сч вливанні фармакологічних доз СІ Р-1, як правило, знижуються рівні глюкози в плазмі. Проте, СІ Р-1ї непокращує че істотним чином функцію В-клітин при МІООМ. Маїфйап О.М., Зспигеірег Е., Роде! Н., Мо|зом 5., Набепег ..Р.
Іпзшіпоїгоріс асіоп ої діисадоп-іКе реріїде-1ї (7-37) іп аіарейс апа попаїареїйїіс зибіесів (Інсулінотропна З дія глюкагоноподібного пептиду-1 (7-37) у діабетиків і недіабетиків). Оіарегез Саге 15:270-276, 1992; сціпіак Ге»)
М., ОгеКом С, Ноїв .)., Апгеп В., ЕтТепагіс 5. Апіідіаредепіс ейПесів ої адіисадоп-іКе рерііїде-1 (7-36) 32 атіде іп погтаї зибріесів апа райепів м/йй діарефез теййиз (Антидіабетогенна дія глюкагоноподібного ке, пептиду-1 (7-36), аміду, у здорових осіб і пацієнтів, що хворіють на цукровий діабет). М. Епо! У. Мед. 326:1316-1322, 1992; Мацск М.А., КіІвіпе М., ОгеКом С, Ноїв 9.0), ММіШте В., СтецітєЇді МУ. Могтаїіакноп ої
Тавзіпуд пурегдіусетіа Бу еходепоивз діисадоп-йкКе рерііїде-1 (7-36 атіде) іп їуре І (поп-іпзиіп-дерепдепО) « аіабеййс райепів (Нормалізація голодної гіперглікемії екзогенним глюкагоноподібним пептидом-1 (7-36, амідом) З 50 у пацієнтів, які хворіють на діабет 2-го типу (інсулінонезалежний діабет). ОіарейфоІодіа 36:741-744, 1993; с Сціпіак М.К., Гіпде В., Ноївї .9)., ЕтТепа 5. ЗиЇбБсціапеоив іпіесйоп ої іпсгейп огтопе адіисадоп-іке
Із» реріїде-1 аброїїзпез розіргапаїа! діусетіа МІСООМ (Підшкірна ін'єкція гормону інкретину глюкагоноподібного пептиду-1 припиняє глікемію після прийому їжі у осіб з МТООМ). Оіаре(ез Саге 17:1039-1044, 1994; Касптагп І,
Сгірбіе Р.М., Ватомж В.А.,, ему 9У.С., Виспапап К.О., Тигпег К.С. Могтаїігайоп ої іпецшіп гезропзев
Яіисозе ру омегпідні іптивіоп ої діисадоп-йКе реріїде 1 (7-36) атіде іп райепів м/йй МІСОМ (Нормалізація б інсулінових реакцій на глюкозу шляхом введення протягом ночі глюкагоноподібного пептиду-!1 (7-36), аміду, (се) пацієнтам з МІОЮОМ). Оіарефез 45:1524-1530, 1996; Касптап .., Вагтомж В.А, Іему 1С, Тигпег К.С.
Меаг-погтаїйігайоп ої аішгпа! діисове сопсепігайопе бу сопіїписиз айтіпівігайоп ої діисадоп-йїКе рерііде-1 шк (СІ Р-1) іп зибівесів мйй МІСОМ (Часткова нормалізація концентрацій денної глюкози у осіб з МООМ за допомогою -к 70 безперервного введення глюкагоноподібного пептиду-1 (СІ Р-І)). Оіарейфіодіа 40:205-211, 1997.
На сьогодні стан ІСТ не лікується. Проте, це патологічний стан, пов'язаний з серйозним ризиком для із здоров'я, що піддається розпізнаванню. У цілому, симптоми стану ІСТ поступово поглиблюються, а сам стан ІСТ часто призводить до втрати регуляції рівня глюкози в плазмі, що є діабетом 2-го типу. Необхідна терапія.
Численні дослідження, проведені протягом останніх кількох років показали, що застосування СІ Р-1 у 22 випадках МІОМ знижує рівні глюкози та інсуліну у крові і, в результаті, повинно стати перспективним методом
ГФ) терапії цього захворювання. Проте жодні дослідження до цього часу не показали, що СІ Р-1 може, потенційно, коригувати втрату здатності В-клітин сприймати підвищення концентрації глюкози в крові та швидко реагувати на о них секрецією інсуліну. Таке погіршення здатності реагувати на підвищення концентрації глюкози в крові та тісно пов'язувати чутливість до збільшення глюкози в крові та секрецію інсуліну В-клітинами є головною бо причиною стану ІСТ. У попередніх дослідженнях, де вивчали введення СІ Р-1 особам з МІООМ, показана здатність СІ Р-1 нормалізувати рівень глюкози в плазмі натщесерце і стимулювати кумулятивну секрецію інсуліну В-клітинами. Проте вливання СІ Р-1 протягом ночі особам з МІООМ не покращувало реакцію на глюкозу при прийомах їжі наступного дня. Коли ЗІ Р-1 вливали особам з МІОМ протягом 19 годин, протягом ночі та протягом трьох звичайних прийомів їжі, рівні глюкози в плазмі знижувались, проте послаблена функція після бо прийому їжі В-клітин тільки незначно поліпшувалась.
Реакцію В-клітин у осіб з ІСТ на пролонговане вливання СІ Р-1 раніше не вивчали, оскільки не було показань на те, що результат відрізнятиметься від результату введення СІ Р-1 особам з МІООМ, до цього часу не проводились детальні дослідження дії СІ Р-1 на реакцію В-клітин на незначне підвищення і зниження концентрації глюкози у плазмі.
Згідно з цим, потрібен метод затримання розвитку ІСТ і відновлення нормального метаболізму глюкози.
Таким чином, мета цього винаходу полягає в тому, щоб забезпечити метод відновлення чи поліпшення функції В-клітин і їхньої чутливості та, таким чином, характеру секреції інсуліну у відповідь на рівні глюкози плазми в організмі з послабленою толерантністю до глюкози. 70 Наступна мета даного винаходу полягає в тому, щоб забезпечити метод затримки або попередження погіршення функції В-клітин, яка відповідає за розвиток послабленої толерантності до глюкози у втрату регуляції рівня глюкози в плазмі, що є ознакою початку МТООМ.
Ще одна мета даного винаходу полягає у тому, щоб послабити наслідки ІТ щодо серцево-судинних захворювань, цим самим зменшуючи ризик серцево-судинних захворювань і мозкового удару.
Метод досягнення цих та інших цілей стане очевидним з наступного детального опису.
Винахідники встановили, що призначення СІ Р-1 особам з послабленою толерантністю до глюкози відновлює тісно скоординовану реакцію секреції інсуліну на підвищення рівнів глюкози у плазмі, тим самим відновлюючи характер секреції інсуліну В-клітинами у відповідь на підвищення концентрації глюкози у плазмі, характерні для нормальних осіб, які не хворіють на ІСТ.
Таким чином, даний винахід направлений на забезпечення методу лікування організму з послабленою толерантністю до глюкози та інсулінорезистентністю за допомогою СІ Р-1, в такій кількості, яка є ефективною для відновлення, поліпшення чи нормалізації чутливості та функції В-клітин і характеру секреції інсуліну у цьому організмі. Винахід також направлено на забезпечення методу зниження рівня інсуліну в плазмі у осіб з
ІСТ і, одночасно, послаблення інсулінорезистентності та вторинного серцево-судинного захворювання. сч
При проведенні досліджень, описаних у цьому документі у прикладах, винахідники несподівано помітили, що, всупереч випадковій і некоординованій реакції інсуліну, яка, в характерних випадках, зустрічається у осіб з і)
ІСТ, введення СІ Р-1 особам з ІСТ явно відновлює чутливу, швидку і координовану секрецію інсуліну В-клітинами у відповідь на обережні імпульсні збільшення рівня глюкози у плазмі, аналогічні до характеру секреції інсуліну у здорових людей. с зо На Фіг.1 показані реакції глюкози, інсуліну і (з! Р-1 на пероральне введення 75 мг глюкози у п'яти осіб з послабленою толерантністю до глюкози (ІСтТе) і у п'яти осіб з інсуліннезалежним цукровим діабетом (МООМ ;). --
На Фіг1А показано середнє значення реакції глюкози. На Фіг.18 показана реакція інсуліну. На Фіг.1С показана «І реакція СІ Р-1.
На Фіг.2 зіставляються середні значення швидкості секреції інсуліну (іпеціїп зесгейоп га(ев, ІЗК) і о середні значення концентрації глюкози у кожної особи протягом вливання глюкози разом з вливанням сольового «о розчину (0) або вливанням С1Р-1 (2). На Фіг.2А наведено порівняння для осіб з ІТ. На Фіг.28 показано порівняння для осіб з МТООСМ.
На Фіг.3 наведені криві концентрації глюкози, швидкості секреції інсуліну (ЗК) і концентрації інсуліну у « двох осіб з ІСТ, особи 0О1 і 002. На Фіг.ЗА і ЗС показана реакція на вливання сольового розчину. На Фіг.ЗВ і
ЗО показана реакція на вливання СІ Р-1. - с На Фіг.4 наведено порівняння рівнів глюкози, швидкості секреції інсуліну (ІЗК) і рівнів інсуліну у двох а осіб з МТООМ, особи 007 і 009. На Фіг.АА і 4С показані криві під час вливання сольового розчину. На Фіг.48В і ,» 40 показані криві під час вливання СІ Р-1.
На Фіг.5 наведено порівняння даних спектрального аналізу секреції інсуліну у осіб під час вливання сольового розчину і СІ Р-1. Результати спектрального аналізу, показані зліва, стосуються осіб з ІСТ. (о) Результати спектрального аналізу, наведені справа, стосуються осіб з МТООМ. со На Фіг.б6 наводиться порівняння нормованої спектральної потужності під час вливання сольового розчину і вливання СІ Р-1. На Фіг.бА наводиться порівняння нормованої спектральної потужності під час вливання
Її сольового розчину і вливання (СІ Р-1 особі з ЗТ (002). На Фіг6В наводиться порівняння нормованої ши 20 спектральної потужності під час вливання сольового розчину і вливання (і Р-1 особі з МЕВОМ (007).
Винахідники встановили, що введення СІ Р-1 особам з послабленою толерантністю до глюкози (ІСТ) що) відновлює або поліпшує функцію В-клітин підшлункової залози і здатність В-клітин швидко і координовано реагувати секрецією інсуліну на незначні підвищення або зміни концентрації глюкози у плазмі, тобто здатність до імпульсної секреції інсуліну, аналогічно до характеру секреції інсуліну, характерних для осіб, у яких немає ІСТ. Такий характер секреції інсуліну не відновлюється у тих осіб, у яких уже розвинувся МТООМ, ознакою якого є втрата регуляції рівня глюкози у плазмі. о Функція В-клітин кількісно описується нормованою спектральною потужністю. Спектральною потужністю іме) вимірюється функція В-клітин, яка не обумовлена коригуванням чутливості до інсуліну. Винахідники виявили, що у осіб з ІТ СІ Р-1 поліпшує спектральну потужність до нормального діапазону значень. Графіки спектральної 60 потужності вказують, що взаємне пов'язування (епігаїптепІ)" або тісна координація коливань глюкози плазми і секреції інсуліну у осіб з зт після введення (зі Р-1 відновлюються до нормальних рівнів. Це поліпшення коливального характеру секреції інсуліну має важливе значення для підтримання нормального гомеостазу глюкози. Наприклад, показано, що вливання інсуліну, що імітує ультрадіанні коливання протягом періоду 120 хвилин є більш ефективним щодо зниження концентрацій глюкози у плазмі, ніж постійні вливання інсуліну (27). 65 У цьому винаході пропонується композиція, яка містить сполуку, що зв'язується з рецептором глюкагоноподібного пептиду-ї! і ефективна для поліпшення здатності В-клітин сприймати незначні зміни концентрації глюкози у плазмі у осіб з ЗТ і реагувати на них. В одному з варіантів реалізації винаходу, сполукою, яка зв'язує рецептор, є глюкагоноподібний пептид-1. В іншому варіанті реалізації винаходу, сполукою, яка зв'язує рецептор, є варіант пептиду, у якому комбінація замісників, вилучень (аеїебопв) І варіантів не відрізняється від глюкагоноподібного пептиду-1 більше, ніж на десять залишків амінокислот. Крім того, сполука, яка зв'язує рецептор, може містити полінуклеотид або агент, що активує вивільнення (геІеазе)
СІ Р-1, молекулу, яка активує рецептор СІ Р-1, або сполуку, яка зв'язує рецептор СІ Р-1, і містить хімічно синтезовану молекулу, аналоги пептиду або агоністи СІ Р-1.
Винахідники виявили, що введення людського СІ Р-1 посилює або відновлює взаємне пов'язування реакцій 7/о секреції інсуліну на незначні зміни або підвищення рівня глюкози у плазмі. Відповідно, композиція за даним винаходом використовується з терапевтичному лікуванні для нормалізації послабленої толерантності до глюкози.
Винахідники показали в цьому дослідженні, що введення малої дози СІ Р-1 може поліпшити функцію В-клітин щодо виробляння інсуліну у відповідь на підвищення рівнів глюкози у плазмі. Таким чином, І Р-1 можна 7/5 Застосовувати також для поліпшеного підтримання функції В-клітин у осіб з ІСТ. Введення СІ Р-1 також регулює або нормалізує характер секреції інсуліну, що призводить до зменшення загального інсуліну у плазмі осіб з
ІСТ. Ця нормалізація, в свою чергу, послаблює інсулінорезистентність.
Термін "СІ Р-1", або глюкагоноподібний пептид, включає міметики СІ Р-1 і його вживання в контексті даного винаходу може поширюватись на глюкагоноподібні пептиди і споріднені пептиди, а також аналоги глюкагоноподібного пептиду-1, який зв'язується з протеїном - рецептором глюкагоноподібного пептиду-1 (СІ Р -1), таким як протеїн -рецептор СІ Р-1 (7-36), аміду, і справляє відповідний біологічний ефект на секрецію інсуліну, як СІ Р-1 (7-36), амід, який є природною біологічно активною формою сі Р-1. Див. СокКе В. і Вугпе М.,
Оіабрейіс Меадісіпе. 1996, 13:854-860. Рецептори СІ Р-1 - це протеїни на поверхні клітини, які знаходяться, наприклад, на поверхні В-клітин підшлункової залози, що виробляють інсулін. Глюкагоноподібні пептиди та їхні сч ов аналоги мають у своєму складі специфічні речовини з інсулінотропною дією, які є агоністами молекули рецептора СІ Р-1, тобто активаторами зазначеної молекули, та її впливу, як вторинного месенджера, на, серед і) іншого, В-клітини, що виробляють інсулін. Агоністи глюкагоноподібного пептиду, які виявляють активність Через цей рецептор, були описані в: ЕР 0708179А2; Ніогпій 5.А. та ін., У. Віої. Спет. 269 (48):30121-30124 (1994);
ЗіедеІ Е. б. та ін. Атег. Оіаре(ез Аввос. 577 Зсіепіййс Зевзвіопе, Вовіоп (1997); Адеїйогві К. та ін. 4). Віо). Ге Спет. 269(9):6275-6278 (1994); Юєасоп С.Е. та ін. 167 Іпіегпайопа! Оіаре(ез Еедегайоп Соподгезз АрБзігасів,
Оіарефіодіа З,уирріетепі (1997); Іпліп О.М. та ін., Ргос. Май. Асай. 5сі. ОБА. 94:7915-7920 (1997); Мовіом 5. --
Іпї. У. Реріїде Ргоївіп Кевз. 40:333-343 (1992). Глюкагоноподібні молекули включають полінуклеотиди, які є Й експресорами агоністів СІ Р-1, тобто активаторами молекули рецептора СІ Р-1, та її впливу, як вторинного месенджера, на, серед іншого, В-клітини, які виробляють інсулін. Міметики СІ Р-1, які також є агоністами Ф
В-клітин, включають, наприклад, хімічні сполуки, які спеціально призначені для активації рецептора СІ Р-1. (Се)
Відомі також антагоністи глюкагоноподібного пептиду-1ї1, див., наприклад, МУаїапаре У. та ін., У. Епадосгіпої! 140(1):45-52 (1994), і до їх числа належать ексендин (ехепаіп) (9-39), амін, аналог ексендина, який є сильнодіючим антагоністом рецепторів СІ Р-1 (див., наприклад, УУО97/46584). У недавніх публікаціях показано « "Чорну вдову" (Віаск Ууідом/) СІ Р-1 і Зег2 СІ Р-1, див. 0.0. Ної?, ІБ. Накпег/ Сотрагайме Віоспетівігу апа
РПпувіоїюду, Рай В 121 (1998) 177-184 і Кіїшеі! та ін. А вупіпейс діисадоп-іКе реріїде-1ї апард мій т с ітргомейд ріазта зіабіїйу (Синтетичний аналог глюкагоноподібного пептиду-1 з поліпшеною стабільністю плазми), в У. Епдостгіпої. 1998 Осі., 159(1):93-102. » Наступні варіанти реалізації винаходу включають синтезовані хімічним методом глюкагоноподібні поліпептиди, а також будь-які поліпептиди чи їхні фрагменти, які мають суттєво подібну будову. "Суттєво подібна будова" ("зирзіапіанпу потоіодоив"), що може стосуватись як порядку чергування залишків нуклеїнових (22) кислот, так і порядку чергування залишків амінокислот, означає, що порядок чергування у конкретного об'єкта, со наприклад, порядок чергування у мутанта, змінюється щодо еталонного порядку чергування за рахунок одного чи декількох заміщень, вилучень або приєднань, кінцевий ефект яких не призводить до несприятливої ї- функціональної відмінності між еталонним порядком чергування і порядком чергування у об'єкта. У даному -ьщш 70 винаході порядки чергування залишків, які мають понад 50 відсотків подібності, а краще 90 відсотків подібності, еквівалентну біологічну дію щодо посилення реакції В-клітин на рівні глюкози плазми, та
ІК) еквівалентні характеристики експресії (ехргеззіоп), вважаються такими, що мають суттєво подібну будову. Для визначення подібності слід нехтувати усіканням повноти послідовності. Порядки чергування залишків, які мають менші ступені подібності, порівнянну біоактивність і еквівалентні характеристики експресії вважаються оо еквівалентами.
Ге! СІ Р-пептиди ссавців і глюкагон закодовані тим самим геном. У клубовій кишці фенотип перетворюється на пептидні гормони СІ Р двох головних класів, а саме СІ Р-1 і СІ Р-2. Відомо чотири споріднені з СІ Р-1 пептиди, на де які перетворюються фенотипні пептиди. СІ Р-1 (1-37) має порядок чергування залишків амінокислот Ніз Авр Си
Рпе Сім Аго Нів Аа Сі СіІу Тиг Рпе Тиг Зег Авр Маї бег бЗег Тугеи Сім Су Сіп Айа Аа І уз Сі Рпе Не АїЇа 60 ТтрГеи Маї Гуз Сіу Ага СіІу (ПОСЛІД. Ід. Мо1). СІ Р-1 (1-37) амідується шляхом посттрансляційного перетворення з отриманням СІ Р-1 (1-36) МН» який має порядок чергування залишків амінокислот Ніз Азр Си Рпе Сім Аго Нів
Аа Сі Су Тиг Рпе Тиг Зег Авр Маї Зег Зег Тугіеи СІ Су біп Аа Аа Гуз Сіи Рпе Не Аїа Тгр Геи Маї Гув
Су Ага (МНУ (ПОСЛІД. Ід. Мо2); або ферментативно перетворюється з отриманням СІ Р-1 (7-37), який має порядок чергування залишків амінокислот Нів Аіа Сі Су Тиг Рпе Тиг Зег Авр Маї Зег Зег Туг Гей Сім Су біп 65 Аа Аа Гуз Сім РПе Не Аїа Тгр Геи Маї Гуз Сіу Ага Сіу (ПОСЛІД. Ід. Мо3). СІ Р-1 (7-37) може також амідуватись з отриманням СІ Р-1 (7-36), аміду, який є природною формою молекули СІ Р-1, і який має порядок чергування залишків амінокислот Ніз Аа СІ Су Тиг Рпе Тиг бег Авр Маї Зег Зег Туг ем Сім Су Сіп Аїа Аа І ув СІ Рпе
Ое Аїа Тгр Геи Маї І уз Су Ага (МНІ) (ПОСЛІД. Ід. Мо 4) і в природній формі молекули СІ Р-1.
Інтестинальні І-клітини виробляють СІ Р-1 (7-37) (ПОСЛІД. Ід. Мо3) ії СІ Р-1 (7-36) (МНІ) (ПОСЛІД. Ід. Мо4) у співвідношенні, відповідно, 1 до 5. Ці усічені форми СІ Р-1 мають короткий період напіврозпаду іп зйи, тобто, менше 10 хвилин, та інактивуються амінопептидазою ІМ з отриманням Сіи Су Тиг Рпе ТНг Зег Авр Ма! Зег Зег Туг
Їеи Сім Су біп Айїа АїЇа Гуз Сі Рпе Не Аїа Тгр Геи МаїЇ ув СІу Агд Сіу (ПОСЛІД. Ід. Моб) і, відповідно, сш
Су Тиг Рпе Тиг Зег Авзр Маї Зег бег Тугіеи Сі Су Сіп Аїа Аїа І уз Сі Ре Не Аїйа Тгр Геи Маї! Гуз Су Ага (МІУ (ПОСЛІД. Ід. Моб). Пептиди Сі Су Тиг Рпе Тиг Зег Азр Ма! Зег Зег Тугіеи Си Су біп Аїйа Аа Гуз Січ 7/0 Ре Не Аїа Тгр Геи Ма! Гуз Сіу Аг СОІУ (ПОСЛІД. Ід. Мо 5) і Сім су Тиг Ре Тпг Зег Азр Ма! Зег Зег Туг Гей
Сім Су біп Аїйа Аїа Гуз Сім РНе Іе Аїа Тгр Геи Маї Гуз Су Ага (МНІ) (ПОСЛІД. Ід. Моб), розглядались стосовно впливу на продукування печінкової глюкози, проте вони не стимулюють секрецію або вивільнення інсуліну з підшлункової залози.
В отрутах ящірки-ядозуба (іа топвзіег) міститься шість пептидів, подібних до СІ Р-1. їхній порядок /5 чергування залишків порівнюється з порядком чергування залишків амінокислот І Р-1 у Таблиці 1.
ТАБЛИЦЯ І аНАЕСТЕТУ5ОУ55УГЕСОААКЕВІАМКУКСКМН, 5.НУООСТЕТ5РІЗКОМЕБЕАУВГЕТЕМІКМОСРУ5ЗСАРРРУМН, с. РІЗ5КОМЕБЕЕАУКГЕІЕМІКМОСР5У5ЗОСАРРР МН, 4НСЕСТЕТ5РІЗХКОМЕЕБАУВГЕІЕМІКМООРЗУСАРРРБМН, еНЗРАТЕТАЕУЗКІ ГТ АКЬАКСОКУМДЕВІЇС55Т5РЕРР БУ
ЕНБОАТЕТАЕУЗКІ БАКА СОКУ СЕЗ. С5ЕТВРАРРБ5
ЕНЗРАТЕТЕЕУ5ЗКІТАКІГАГОКУГКА5ВІС5КТБРРРМН,
ВН5ЗУРАІЕТОО5КІБАКГАБКОКУМДАБІБОСВЕТВРРРМН, а - О1/Р-1 (ПОСЛІД. Ід. Хе 4). сч
Ь - Ексендин (ехепаїп) З (ПОСЛІД. Ід. Ло 7). с - Ексендин 4 (9-39) (МН,;) (ПОСЛІД Ід. Хе 8). Ге) 4 х Ексендин 4 (ПОСЛІД, Ід. Ле 9). е- Гелоспектин (Неіозресіїп) І (ПОСЛІД, Ід. Хе 10)
Е- Гелоспектин МІ (ПОСЛІД. Ід. Ме 11).
В -- Гелодермін (еіодегтіп) (ПОСЛІД. Ід. Ме 12) сі пе ОМ, 0" Гелодермін (ПОСЛІД, Ід. Ле 13).
Основні подібності, як зазначено виділенням у Таблиці 1, це: пептиди с і п отримані з Б їі д, відповідно. ч
Всі 6 пептидів, які зустрічаються у природі (а, Б, а, е і 94) подібні у положеннях 1, 7, 11 і 18. СІ Р-1 і ексендини З і 4 (а, Б їі 4), крім того, подібні у положеннях 4, 5, 6, 8, 9, 15, 22, 23, 25, 26 і 29. У т положенні 2, А, З і б є подібними структурно. У положенні З, групи ОО безводна Е (Авзр і сій) подібні «5 структурно. У положеннях 22 і 23Е (РПпе) і І (Пе) подібні структурно до М (Туг) та Ї (Гец), відповідно. У такий же спосіб структурно еквівалентні у положенні 261. та |. ї-о
Таким чином, з 30 залишків амінокислот СІ Р-1, ексендини З і 4, ідентичні у 15 положеннях і еквівалентні у 5 додаткових положеннях. Виключними положеннями, де очевидні радикальні структурні зміни, це положення в залишках 16, 17, 19, 21, 24, 27, 28 і 30. Ексендини також мають 9 додаткових карбоксил-кінцевих груп. « дю СІ Р-1-подібні пептиди можна отримати за допомогою твердотільного хімічного синтезу пептиду. (С Р-1 з можна отримати також традиційними рекомбінантними методами, використовуючи стандартні методики, описані, с наприклад, в бЗатбргоокК і Мапіайів. "Рекомбінантний" ("тесотріпапі), у тому значенні, як цей термін :з» вживається в даному тексті, означає, що протеїн отримують з рекомбінантних (наприклад, мікробіологічних чи ссавців) систем вияву активності гена, що були генетично модифіковані з тим, щоб вони містили ген - експресор активності щодо СІ Р-1 або його біологічно активних аналогів. б 75 СІ Р-1-подібні пептиди можна добути і очистити з культур рекомбінантних клітин методами, до числа яких належать, не обмежуючись наведеним, осадження сульфатом амонію або етанолом, кислотна екстракція, аніон- (Се) або катіонобмінна хроматографія, фосфоцелюлозна хроматографія, хроматографія гідрофобної взаємодії, 1» афінна хроматографія, гідроксил-апатитна хроматографія і лектинна хроматографія. На заключних стадіях очищення можна застосувати високопродуктивну рідинну хроматографію (підп! репогтапсе Ідцід спготайдгарпу, - 0 ОО НРІС), "з Поліпептиди за даним винаходом можуть являти собою природно очищений продукт, або продукт, отриманий методами хімічного синтезу, або отриманий рекомбінантними методами з прокаріотичних або еукаріотичних організмів (наприклад, клітин бактерій, дріжджів, вищих рослин, комах і ссавців в культурі або іп мімо). Залежно від організму, використаного в процедурі рекомбінантного отримання, пептиди за даним 59 винаходом є, як правило, неглікозильованими, але можуть бути глікозильованими.
ГФ) Активність СІ Р-1 можна визначити стандартними методами, як правило, за допомогою методик скринінгу 7 активності щодо зв'язування з рецептором, в яких використовують відповідні клітини, які експресують (ехргевзв) на своїй поверхні рецептор СІ Р-1, наприклад, лінії клітин інсуліноми, такі як клітини ЕУМтеЕ або клітини
ІЇМ5-1. Див. також Мозіом 5. (1992) і ЕРО70О8170А2. Крім визначення специфічного зв'язування міченого елемента 60 з мембраною, з використанням методів радіоїмунного аналізу, можна також визначити САМР активність чи секрецію інсуліну, залежну від рівня глюкози. В одному методі використовували кодування рецептора полінуклеотидом за даним винаходом для того, щоб трансфектувати клітини і, таким чином експресувати протеїн - рецептор СІ Р-1. Таким чином, наприклад, ці методи можна застосувати для скринінгу агоніста рецептора, приводячи такі клітини у контакт зі сполуками, що підлягають обстеженню, і визначення, чи 65 генерують такі сполуки сигнал, тобто, чи активують вони рецептор.
Для виявлення, очищення та ідентифікації СІ Р-1- подібних пептидів з метою застосування в методах, описаних у цьому документі, можна використати поліклональні та моноклональні антитіла. Антитіла, такі як
АВОСА1178, виявляють непошкоджені незв'язані (ЗІ Р-1 (1-37), або усічені з М-кінця (І Р-1 (7-37), або (7-36) амід. Інші антитіла виявляють на самому кінці С-кінця молекулу-попередника, ця методика дозволяє шляхом віднімання розрахувати величину біологічно активного зрізаного пептиду, тобто СІ Р-1 (7-37), або (7-36) аміду (ОгеКом та ін. Оіаре(ев, 1993, 42:658-661; ОгеКомТат. 9. Сііп. Іпмеві. 1991, 87:415-423).
До числа інших скринінг-методик належить використання клітин, що експресують рецептор СІ Р-1, наприклад, трансфектованих СНО клітин, у системі для вимірювання рН або іонних змін на поверхні клітин, спричинених /о активацією рецептора. Наприклад, можна потенційного агоніста привести в контакт з клітиною, яка експресує протеїн - рецептор 01 Р-1 і виміряти реакцію вторинного месенджера, наприклад, сигнал трансдукції, іонних змін або змін рі! з тим, щоб визначити ефективність потенційного агоніста.
Рецептор глюкагоноподібного пептиду-1, який зв'язує протеши, за цим винаходом, можна використати у комбінації з відповідним носієм для фармацевтичних цілей. Такі композиції містять терапевтично ефективну /5 Кількість поліпептиду і носій або інертний наповнювач, придатні для фармацевтичних цілей. До числа таких носіїв належать, не обмежуючись наведеним переліком, сольовий розчин, сольовий розчин з буфером, декстроза, вода, гліцерин, етанол, лактоза, фосфат, маніт, аргінін, трегалоза та їхні комбінації. Рецептура мусить відповідати способу введення і її легко встановлять спеціалісти. Пептид Сі Р-1 можна також застосувати у комбінації з відомими спеціалістам агентами, які збільшують тривалість періоду напіврозпаду пептиду іп мімо
Для того, щоб посилити або пролонгувати біологічну активність пептиду. Наприклад, молекула або хімічний фрагмент (тоїівейу) молекули перед введенням композиції може перебувати у ковалентному зв'язку зі сполукою" за даним винаходом. В альтернативному варіанті підсилюючий агент можна вводити одночасно з композицією. У наступному варіанті, агент може містити молекулу, котра, як відомо, є інгібітором ферментативного розщеплення
СІ Р-1-подібних пептидів; її можна вводити одночасно з введенням композиції, що містить пептид Сі Р-1 або сч ов Після введення зазначеної композиції. Таку молекулу можна вводити перорально чи шляхом ін'єкції.
СІ Р-1 можна вводити внутрішньовенно або підшкірно, а також можна вводити безперервно або швидко (8) вводити великий об'єм за допомогою ін'єкції (боїв іпіесіоп). У загальному випадку його можна призначати разом з ін'єкцією чи вливанням глюкози, перед нею чи після неї. Можна застосовувати такі дози: для безперервного вливання внутрішньовенно (ІМ.) О,Тпікомоль/кг/хв. -1Опікомоль/кг/хв., підшкірно - (5.0) 0,1 с зо Ппікомоль/кг/хв. -75 пікомоль/кг/хв. а для одноразових ін'єкцій (роїв), внутрішньовенно, (ІМ.)
О,б0О5птої/кг-20пто//кг і підшкірно (5.0) О,Тпто/кг-10Опто//кг. -
Перевага надається призначенню пептиду СІ Р-1 шляхом безперервного введення. Проте СІ Р-1 можна «г вводити підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньочеревно, шляхом створення депо за допомогою ін'єкції, чим забезпечується тривале вивільнення, глибокої інсуфляції в легені з тривалим вивільненням, а також ме) внутрішньовенно, внутрішньобукально (рисса!), введення через імплантат або за допомогою Іншого методу «о доставки.
Ефективне лікування ІСТ також зменшує ризик серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань. Воно, таким чином, може надаватись, як профілактичне лікування пацієнтам, у яких встановлено високий ризик таких захворювань. «
Наступні приклади додатково ілюструють даний винахід. Проте, ці приклади у жоден спосіб не слід пт») с сприймати як обмеження рамками типових прикладів з точки зору можливостей щодо навчання чи розголошення даного винаходу. з Приклади
Дослідження, описані в даному документі, проводились на 10 особах, яких розділили на дві групи, виходячи
З реакції глюкози плазми на пероральну пробу толерантності до глюкози, і визначаючи ступінь інтолерантності
Ге» до глюкози за критеріями Всесвітньої організації охорони здоров'я (21). У п'яти осіб була ІСТ, а п'ять осіб були хворими на МТООМ. Стать, вік, індекс маси тіла (роду тазз іпаех, ВМ), основні рівні глюкози натщесерце, ік 2-х годинні рівні глюкози, інсулін натщесерце і НВА кожної особи представлені в Таблиці 2. Діабетики були їх старшими за віком від осіб з ІСТ, проте групи відповідали одна одній за ВМ. Середні рівні глюкози натщесерце 5ор | концентрації глікозильованого гемоглобіну були нижчими в групі осіб з ІСТ, порівняно з особами з МТООМ. - Рівні інсуліну натщесерце в обох групах не відрізнялись між собою.
Ко) в (мілімоль) глюкози (мілімоль) | (мікро-моль/л)
Ф. ЕХ ІН ПНЯ ПОН КОНЯ КОНЯ КОН НО НО юю 7 тіні Шо Б ва йИШЬ зайИ ва ій 5Е мем 1170 бо роб ч 53 26,А 8,81 16,27 30,78 6,7 в 111014306000 м» 00006600 во 0000158 ве 0011014) воля 000вяв00000лвяв0010атяв т во 6600 23ю000вмо0010000290000100мве в ше нн тя ня ння
ВЕ
(Величина є | 0 Рхобое|РОве| РОСОЮ? | 0 РКОСОТ 1 РОМБ | РОТІ;
Рівні глюкози плазми визначали за глюкозо-оксидазною методикою (У5І, 150005, 5спіад Сотрапу, то Вегодізсп-СІадрасі, Німеччина). Варіаційний коефіцієнт цього методу складав «295. Інсулін у плазмі визначали, використовуючи метод мікрочастинкового імуноферментного аналізу (Аррой Ітх Місгорагпісіеє Епгуте
Іттипоаззау). Середній варіаційний коефіцієнт, властивий методу (іпігааззау соейісіеп), становив « 5 965.
С-пептид у плазмі визначали, як було описано раніше в (22), Рарег О.К., Віпдег С, Магкиззеп І, Неаіпо І..6.,
Майнапі М.К., Кигцуа Н., Віїх Р., Нопмій: О.Ї., Кирепвівіп А.Н. СпНагасіегігайоп ої земеп с-реріїде апіізега т (Характеристика семи антисироваток с-пептиду). ЮОіаре(гез 27, Зиррі. 1:170-177, 1978. Нижня межа чутливості аналізу становила 0,02пікомоль/мл, а варіаційний коефіцієнт, властивий методу, складав у середньому 690.
Глюкагон визначали, використовуючи набір для радіоїмунного аналізу, наявний у продажу (Віегтап, Вай
Машпеїт, Німеччина), варіаційний коефіцієнт, властивий методу, складав, в середньому, 895. ЕК.-О01І Р-1 визначали, використовуючи специфічні поліклональні антитіла СА 1178 (Апіпйу Кезеагсі, Моціпопат, Сполучене
Королівство) (23). Вони на 10095 вступали в реакцію з СІ Р-1 (1-36) амідом і зрізаним С Р-1 (7-36) амідом.
Імунореактивний СІ Р-1-подібний матеріал виділяли зі зразків плазми, використовуючи картриджі С-18, і ацетонітрил для елюювання зразків. Межа виявлення для цього аналізу складала 2 фемтомоль"/гтрубку.
Антисироватка не вступала у взаємні реакції з (ІР, глюкагоном підшлункової залози, гліцентином, оксинтомодуліном (охупіотоаціїпй; або (СІ Р-2. Варіаційний коефіцієнт, властивий методові, і варіаційний с 29 коефіцієнт сукупності методів (іпіегаззау соейПісіепі) становили, відповідно, 3,490 і 10,490. Ге)
Всі результати були представлені як середні значення є5ЕМ. Аналіз даних здійснювали з використанням
Системи статистичного аналізу (ЗіаййзіїсаІ! Апаїузів Зувіет, 5АБ5 Версія б для персональних комп'ютерів, ЗА5
Іпвійше, Іпс., Сагу, Півн. Кароліна). Значимість відмінностей, викликаних вливанням СІ Р-1, між окремими особами в групі визначали за допомогою парних і-проб (раїгеа І (евів). Відмінності вважались значними у тому сч 30 разі, якщо Р«0,05. ч-
Використовували стандартні кінетичні параметри для виведення (сіеагапсе) С-пептиду, скориговані щодо віку, статі і розміру поверхні тіла (24) Мап Сацшіег Е., Мевіге»2 Р. (йгів у., РоіопзКу К.5. Евіітайоп ої т іпеціїй зесгейоп гайез їйїот С-реріїде Іемеів: сотрагівоп ої іпаїмідцаІ апа віапаага Кіпейс рагатейфегвз їог о)
С-рерііїде сіеагепсе (Оцінка швидкості секреції інсуліну в залежності від рівнів С-пептиду: порівняння
Зо індивідуальних і стандартних кінетичних параметрів виведення С-пептиду). Оіабефез 41:368-377, 1992 Ці ї-оі параметри застосовували для того, щоб одержати ІЗК, виходячи з концентрацій С-пептиду в плазмі шляхом деконволюції (десопмо!шіоп), як було описано раніше (25, 26), в кожному 15-хвилинному інтервалі між відборами проб крові. «
Діабетиків лікували виключно дієтою, за винятком особи 007, якого попередньо лікували гіпоглікемічним 7 70 агентом, який він приймав перорально, зазначене лікування було припинено за 4 тижні до початку дослідження. с Ніхто з пацієнтів-діабетиків ніколи не приймав інсулін. Всіх осіб посадили на дієту для підтримання маси з тіла, яка включала не менше ніж 200г вуглеводів щоденно протягом двох тижнів перед початком дослідження.
Кожну особу вивчали шляхом проведення трьох окремих досліджень. Всі дослідження виконували після 12-годинного голодування протягом цілої ночі, починаючи з 7.00, якщо тільки інакше не було обумовлено щодо 75 лежачих пацієнтів. Внутрішньовенний катетер вводили в кожне передпліччя, один для взяття проби крові, а
Ф інший - для введення, у разі необхідності, глюкози і (ЗІ Р-1. В усіх експериментах руку, в яку був введений (Се) катетер для взяття проби, тримали під теплою ковдрою для того, щоб забезпечити артеріалізацію зразка, взятого з вени. В наступних прикладах СІ Р-1 вводили особам в формі СІ Р-1 (7-36) аміду. те Приклад 2 (Пероральна проба толерантності до глюкози) - 70 Проби крові брали для визначення глюкози, С-пептиду, інсуліну, глюкагону і СІ Р-1 через 30-хвилинні інтервали протягом 120 хвилин після прийому 75г глюкози (Воепйгіпдег, Мапппеійт, Мангайм, Німеччина). їз Розраховували області зростання під кривою (АС) від О до 120 хвилин для глюкози, інсуліну, С-пептиду, глюкагону і СІ Р-1. Концентрації глюкози використовували для того, щоб визначити ступінь інтолерантності до глюкози за критеріями Всесвітньої організації охорони здоров'я. Реакція осіб з ІТ і з МІООМ на пероральне введення глюкози показана в Таблиці 3.
ГФ) Реакції глюкози, інсуліну і ЗІ Р-1 у осіб на 75мг глюкози показані на Фіг.1. АОС для глюкози від 0 до 120 т хвилин у групи осіб з ІТ була нижчою, проте ЛИС для інсуліну, С-пептиду, глюкагону і СІ Р-1 не відрізнялись. во бо Глюкагон (нанограм. хв./л) 81301324 6858:5920
2 Коли були побудовані графіки, середні значення ІЗК - середні рівні глюкози, виявили, що СІ Р-1 спричинює значне зниження рівнів глюкози без значних змін середніх швидкостей секреції інсуліну.
Приклад З (Призначення вливання глюкози за коливальною схемою)
Периферійне введення глюкози за коливальною схемою призводить до регулярних коливань глюкози плазми. У здорових людей В-клітини здатні виявляти циклічні підвищення і зниження півня глюкози та реагувати 70 на них одночасними змінами секреції інсуліну Ця настройка інсулін-секреторних коливань у відповідності до коливань глюкози називається взаємним пов'язуванням (епігаїптепі). Відсутність взаємного пов'язування щодо глюкози є раннім виявом дисфункції В-клітин у осіб з ІСТ і з помірно вираженим МІОЮМ.
Ми використали протокол вливання малих доз глюкози за коливальною схемою, оскільки це дуже чутливий тест на здатність В-клітин відчувати невеликі зміни концентрації глюкози плазми і реагувати на них. Цим 12 перевіряється цілісність зворотної реакції циклу, з яким пов'язані рівень глюкози і секреція інсуліну. Для нормальної реакції необхідною є неушкоджена здатність до чутливості щодо глюкози.
Щоб визначити, чи здатні В-клітини виявляти коливання рівня глюкози і реагувати на них, глюкозу вливали за коливальною схемою разом з невеликим об'ємом сольового розчину протягом 12 годин. Амплітуда заданих коливань була на 3395 вищою і нижчою середнього значення швидкості 4мг/кг/хв., а періодичність становила 144 хвилини.
Щоб визначити вплив СІ Р-1 на здатність В-клітин реагувати на коливання глюкози, глюкозу вливали таким самим способом, а СІ Р-1 вливали з постійною швидкістю 0О,4пікомоль/кг/хв. протягом 12 годин. Кожне дослідження мало початковий 2-годинний період (07.00-09.00), який дозволяв досягти стабільного стану. За цим періодом слідував період тривалістю 10 годин (09.00-19.00), протягом якого брали проби крові на глюкозу, с 29 інсулін, С-пептид і глюкагон з інтервалом 15 хвилин, а на 01 Р-1 - з інтервалом 60 хвилин. Ге)
Середні рівні глюкози в обох групах протягом вливання сі Р-1 були значно нижчими порівняно з середніми рівнями глюкози при вливанні сольового розчину; середнє зниження становило 2,450,бмілімоль у осіб з ІСТ (Р«0,02) і 5,20,5мілімоль у діабетиків (Р«О,0005).
Незважаючи на таке значне зниження концентрації глюкози у плазмі, середні значення ІЗК протягом сч вливання СІ Р-1, порівняно з вливанням сольового розчину, незначно відрізнялись у обох груп (Таблиця 4). «- - з значення ІЗК на 12-годинне вливання сольового розчину або СІ Р-1 і й 12-годинне вливання сольового |12-годинне вливання С 'Р-1 |(12-годинне вливання сольового |12-годинне вливання розчину розчину СІ Р-1
ГЕ: ВИН ПОН КОНЯ КОН НО « шов 8661 я6я 11111660 с
І» значення «ЗЕМ
Ф мем в-во
Ф м ве0000100000ав6000000100000вв00001000000звбв00000000 ав - 50 517 во6000101000в6600001000000 зва ма : значення ЗЕМ о Протягом вливання СІР-1, порівняно з вливанням сольового розчину, середні рівні інсуліну також підтримувались підвищеними до 10229Опікомоль/л; Р-0,32 у осіб з ІСТ і підвищеними до 7512 пікомоль/л; Р-0,56 іме) у осіб з МІШОЮОМ. Середні рівні глюкагону протягом вливання СІ Р-1, порівняно з вливанням сольового розчину, також не відрізнялись (39,3-5,4 пікограм/мл порівняно з 39,4-5,9 пікограм/мл; Р-0,94) у осіб з ІСТ і бо (46,453,2 пікограм/мл порівняно з 42,825,4 пікограм/мл; Р-О0,4) у осіб з МТООМ, Рівні СІ Р-1, яких досягали протягом вливання СІ Р-1, становили 15,6-4,6 пікомоль/л порівняно з 2,020,8 пікомоль/л протягом вливання сольового розчину (Р«0,001). Ці рівні відповідали фізіологічним рівням після прийому їжі.
Приклад 4 (Взаємозв'язок між глюкозою та ІЗК у осіб з ІСТ)
У здорових людей кожен імпульс глюкози тісно пов'язаний з імпульсом у ІЗК. Раніше було показано, що цей 65 зв'язок порушений у людей з ІСТ. Криві глюкози та ІЗК протягом вливання глюкози з сольовим розчином за коливальною схемою пересічному представникові групи з ІСТ, 002, показані на Фіг.ЗА і ЗС. Ці результати показують, що у осіб з ІТ під час вливання сольового розчину наявна втрата тісного зв'язку між глюкозою і
ІЗК з багатьма коливаннями ІЗК, незалежно від рівня глюкози. У присутності фізіологічних рівнів І Р-1, що відповідають рівням після прийому їжі, (Фіг.З3В і 30) характер інсулін-секреторних реакцій на глюкозу у осіб з
ІСТ поліпшувався, за кожним імпульсом глюкози наступав імпульс ІЗК. Отже, СІ Р-1 поліпшує здатність В-клітин до пов'язування з вливанням екзогенної глюкози у осіб з ІСТ.
Приклад 5 (Взаємозв'язок між глюкозою та ІЗК у осіб з МТГОЮОМ)
На Фіг.4 показані криві глюкози та ІЗК у особи з МООМ, 007. Наявний результат помітно протилежний результатові, отриманому для осіб з ЗТ; незважаючи на зниження концентрацій глюкози у плазмі та 7/0 підтримання ІЗК, характер інсулін-секреторних реакцій на глюкозу протягом вливання СІ Р-1 не поліпшився (Фіг.48 і 40), наявна велика кількість коливань ІЗК, незалежно від глюкози. Графіки глюкози та ІЗК протягом вливання глюкози з сольовим розчином за коливальною схемою показані на Фіг.4А і 460.
Приклад 6 (Вплив СІ Р-1 на спектральну потужність у осіб з ІСТ та з МІОРМ)
Щоб визначити, чи у окремих осіб секреція інсуліну була взаємно пов'язана з глюкозою, проводили спектральний аналіз кривих секреції інсуліну в часі. Аналіз спектральної потужності застосовували, щоб оцінити наявність тісного зв'язку між коливаннями рівня глюкози і коливаннями ІЗК. Цим методом оцінюють регулярність коливань секреції інсуліну при попередньо визначеній частоті. Спектральні піки відповідають домінуючій періодичності, а висота піків відповідає спектральній потужності. Кожен спектр був нормований, приймаючи, що загальна дисперсія кожної серії становить 10095 і виражали як нормовану спектральну 2о потужність.
Середня нормована спектральна потужність щодо глюкози у осіб з (ЗТ становила 11,2-1,5 протягом вливання сольового розчину і 13,2-1,6 протягом вливання СІ Р-1 (Р-0,19), а у осіб з МТГООМ - 6,5:-1,8 протягом вливання сольового розчину і 9,8:-0,7 протягом вливання СІ Р-1 (Р-0,18). На Фіг.5 чітко показано, що вливання
СІ Р-1 посилює інсулін-секреторні реакції на коливання рівня глюкози в плазмі у осіб з ІТ, що призводить до сч більшого ступеня взаємного пов'язування секреції інсуліну щодо рівня глюкози. Ефект оцінювали кількісно, порівнюючи нормовану спектральну потужність кривих секреції інсуліну. Спектральна потужність для ІЗК і) підвищується від 2,94-1,4, протягом вливання сольового розчину, до 8,941,7, протягом вливання О1Р-1; (Р«0,006) і залишається без змін у осіб з МТООМ (від 1,120,5 до 1,5:.0,8; Р-О0,6).
Спектральний аналіз кривих коливання глюкози підтверджений наявністю піків на спектрах глюкози у плазмі с зо чна 144 хвилині, що відповідає періоду вливання екзогенної глюкози. Індивідуальні спектри потужності глюкози та ІЗК, отримані для одної особи з ІСТ (Фіг.бА) і одної особи з МІОМ (Фіг.6В) протягом вливання сольового -- розчину і протягом вливання 01 Р-1, показані на Фіг.б6. Вони відповідають даним, наведеним на Фіг.ЗС і зо, а «г також Фіг.4А і 48. Спектральна потужність підвищується від 0,6 до 8,9 у осіб з ІСТ і змінюється мінімально, від 0,28 до 1,51, у осіб з МІООМ. Піки на спектрах глюкози у плазмі з'являються на 144 хвилині. Протягом (22)
Зз5 Вливання сольового розчину домінуючий спектральний пік для ІЗК не з'являвся на 144 хвилині, а спектральна «о потужність радше становила 0,2. Спектральна потужність при вливанні СІ Р-1 становила 1,5.
Протягом вливання сольового розчину, коли спектральна потужність для ІЗК на 144 хвилині становила 0,6, взаємне пов'язування було недостатнім (Фіг.ЗА). Протягом вливання СІ Р-1 (Фіг.3В), періодичність домінуючого піка на спектрі ІЗК становила 144 хвилини, показуючи, що СІ Р-1 спричинює взаємне пов'язування В-клітин у цієї « особи. в с Середня величина нормованої спектральної потужності у осіб контрольної групи, відповідних за індексом маси тіла (ВМІ28,3) з нормальною толерантністю до глюкози становила 7,2:-0,6 (9). ;» Результати цього дослідження показали, що безперервне вливання Сі Р-1 у кількості, що відповідає фізіологічним рівням після прийому їжі, знижує концентрації глюкози у плазмі та стимулює секрецію інсуліну У осіб з ІСТ і осіб з МІООМ. Найважливіше те, що СІ Р-1 відновлює здатність В-клітин відчувати глюкозу плазми у
Ге» всіх осіб з ІСТ (кількісна оцінка за допомогою нормованої спектральної потужності) та реагувати на неї; у осіб, у яких уже розвинувся МІСООМ реакція була нестійкою. се) Можливо, механізми, які спричинюють поліпшення функції В-клітин за допомогою сі Р-1, включають ї5» регулювання чутливих до глюкози елементів, усунення глюкотоксичності та поліпшення інсулінорезистентності. 5ор ЗІ Р-1 і глюкоза мають синергічну інсулінотропну дію на В-клітини, включно з стимуляцією циклічного утворення - АМР, секрецією інсуліну, біосинтезом інсуліну і гена - експрессора проінсуліну.
Ге Ці приклади показали, що безперервне вливання фізіологічних рівнів СІ Р-1 знижує концентрації глюкози у плазмі та стимулює секрецію інсуліну у осіб з ІСТ і у осіб з МІООМ. Найважливіше те, що (СІ Р-1 відновлює здатність В-клітин відчувати незначні зміни концентрацій глюкози у плазмі у осіб з ІСТ і реагувати на них; у осіб, у яких уже розвинувся МООМ, реакція була тільки нестійкою. Щодо осіб з ІСТ, спостерігалося значне підвищення спектральної потужності, яка є мірою функції В-клітин, що не зумовлена коригуванням чутливості до
Ф) інсуліну. іме) 60 б5 р 70 ців
Б
Е 5 -Е ю В
Ф
Є 5 -5 0-15 0 Ка 60 90 120 й Час (хв.) Фіг. ТА 900 - 7 г 600 І 5 800 -Е. с - 5. 200 (5) - З -0-15 0 30 6О 90 120 сч
Зо Час (хв.) Фі». ІВ - «
А16 Ф -Е (се) - 12 5 -Е 8 « с 40 я 4 - "з св) " 0 18 -5 -15 0 30 1) 90 120
Ф Час (хв.) Фіг. ТС
Ге; с» - 50 "з (Ф) т бо 65
НОЮ
? ос 95 900 . о
Ж от е о
Фо 10) й 5 Б
Фе о о хо Фо 15 о
Ко
Гн! 20
Середнє значення глюкози (мілімоль)
Фіг. 2А 100 с щі 0590 о с 5 ах 10) е з о о см й 5 5 50 - ие М Р лм 5, оо з
КІ о ій 100
З ІЙ ІК 2
Середнє значення глюкози (мілімоль) «
Фіг. 28 о - Іо Тс а «й
Зв 13 ож
Фо 8
Ф ТЕ ! ЛИ,
Ф 6 ї» г 70 - шо 500 то Ф х хо в 7 з ж 150 бо 25 є - о шими конання помити питних питних попали 0 100 20 50 40 50 600 65 Час. (хв) Фіг. ЗА о "ЕВ /УдДУдІжя і то 800 70 7 ве ДА, і -100 ж 3 кВ
БЕ лЛАЛл ше в: рнтннТНяЯ 0109 20 50 400 50 600 сч 0 Час (хв.) Фів. ЗВ о -- юю ів бе
Я сі
БЕ 8 «- 1 « в 800 Ф се 600 Те) в - Ю ч т- но) с дій й І з мае, р 45 Е. о со 0300 200 300 400 500 50 ї» Час (хв.) Фіг. 90 - 50
Ко)
Ф) іме) бо б5 со ;
АБ ті сб 1000
З то о 5 70 в'Ю -- 100 - жо й 5 Б ГЛло
Е 0 шини пали воли пили пиття птн 0 100 0 30 40 500 600
Час (хв.) Фіг. 30 см ' о - 5 -0
З 5 І сч » ЕБ - -
Ту у ші 100) Ф
В. ї-о с вд Ду дн - - 0 . «
Єє 40 в - Ж Б 30
І» о
ЕВ ху - 10
Ме тт --т----------- со 0 10 20 30 400 50 600 » Часхв.) Фіг. 4А - 50 що) (Ф) ко бо б5 вк" й ; в'я п -Д
Ши Чмут - - ЩО т 15 0 ї лу, 8 20 - 1 пит т («5 Я ( |' ---- 0 00 200 30 400 50 60 час (хв.) Фіг. 48 сч 25 о
М 18 5 55 сч 30 Фо їК - ож 12 ч 10 800 їй
В ЩО УЛ л-
Ф З о
Ж | « - тв - с 15 " ЖЕ що 5 10
Же -
Ф 80 і 0100 200 30 40 500 600 шью 20 Час (хв.) Фіг. 4С
Що)
Ф) ко 60 65
«7 ІК 85 1 5-2 я, рогу щі в 700 70 й 5 З з. АЛ АМХ 5 18 МУ
Є 160 ж в
А 8 т лама 8 0109 25 Х0 400 500 600 сч
Час (хв.) Фіг. 40) о
Сольовий розчин СЕРА сч зо 15 - « (о) зв | ї-оі е
В 10 т « зов - с -
І» с - 9 ч-
Ф 5
ФО й з а ю що) 0
Фів. БА ЩІ (Ф) ко бо б5
Сольовий розчин Р-1
І5 нак в 10
З - ї з 5
Кк дн в дет сі 0 - о
Фіг. 58 МОМ с 15 «- ----- Глюкоза « - - - ІБ Ф (Се) 7
З Ї
Е Іо і І « 5 ! ї - с 25 Но :» 5 НИ 5 ЩЕ «В ще
Ге) -- 5 ! ц (се; -З ! и
Е ! х е а ! у р 20 Ей І у х го А. х щу у я... 0 я о б Тл 144 216 288 360 о Фіг. бА Період (хв.) бо 65
Із ---- Глюкоза -ь (ОЙ шк 70 о
Еш Ал р х з у
Е
Б. Ь -
З ш- 5 1 5 у ж ї - х 5 т 14 , 71 Де с 1 і 7 м о ( І - т 0 Ту; і 216 288 55 сч
Період (хв.) Фе. 68 -- «
Ге) (Се)
Ю
----- Глюкоза « дю -- 2 ІК -о с ;» , і й
В ю ві (22) Іа о
Ся І о М і і с- ї т» і - 70 ї ї І ще) т. й
В 5 І у . шк в і х о і у юю тА і у 5 Мотя 60 0 - (і) ТИ. І 215 28 ЗБ)
Фіг. бС Перісд (хв.) 65
-- - Глюкоза - -- ІА со ех в 10 - к 8 Ї іч
З 1 з НЕ
Ей х
З І - й ! х з ше ! ї
Ся ї а 5 І х 20. 5 і х с в І х ж Г і к
КОя 1 ; г ! | / с 1 1, х
У шжи ший шт ль же шете те лі, (8) чі
І) 2 4 6680 сч
Період (ха. ; ріод (хв.) Фіг. 60 - « (о)
Claims (1)
- Формула винаходу 35 (Се)1. Застосування композиції, що включає сполуку, яка зв'язується з рецептором глюкагоноподібного пептиду-1, та фармацевтично прийнятний носій, як засобу для виробництва медикаментів для лікування людей з послабленою толерантністю до глюкози, у яких не діагностовано діабет. «2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що композиція містить таку кількість сполуки, яка є з с ефективною для поліпшення чутливості 8 -клітин підшлункової залози до змін глюкози плазми і реакції зазначених клітин на ці зміни, як визначено розподілом у часі та кількістю секрецій інсуліну як реакції на ч . К-4 . и? підвищення глюкози плазми у людей з послабленою толерантністю до глюкози.З. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що композиція містить таку кількість сполуки, яка є ефективною для збільшення регулярності реакції на інсулін та її швидкості у відповідь на зміни глюкози плазми.Ф 4. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що композиція містить таку кількість сполуки, яка є ефективною для гальмування або припинення втрати регуляції рівня глюкози у плазмі та розвитку іс, інсулінонезалежного цукрового діабету. їз 5. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що композиція містить таку кількість сполуки, яка є 5р ефективною для посилення взаємного пов'язування інсулін-секреторних реакцій 8 -клітин з коливаннями- . екзогенної глюкози. ІЗ б. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що композиція містить таку кількість сполуки, яка є ефективною для посилення нормалізації характеру секреції інсуліну при послабленій толерантності до глюкози.7. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що композиція містить таку кількість сполуки, яка є ефективною для зниження рівнів інсуліну в плазмі у осіб із послабленою толерантністю до глюкози.о 8. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що композиція містить таку кількість сполуки, яка є ефективною для зниження інсулінорезистентності у осіб із послабленою толерантністю до глюкози. ко 9. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-8, яке відрізняється тим, що сполука, яка зв'язує рецептор, вибирається з (а) пептиду, що має амінокислотну послідовність глюкагоноподібного пептиду-1, і (в) варіанта бо пептиду, в якому порядок чергування залишків амінокислот відрізняється від порядку чергування залишків глюкагоноподібного пептиду-1 одним чи кількома заміщеннями, вилученнями або включеннями.10. Застосування композиції за п. 9, яке відрізняється тим, що сполука, яка зв'язує рецептор, є глюкагоноподібним пептидом-1.11. Застосування композиції за п. 10, яке відрізняється тим, що сполука, яка зв'язує рецептор, є 65 глюкагоноподібним пептидом-1 (7-37), який має порядок чергування Нів Аа СІ Су Тиг Рпе Тпиг Зег Авр Маї Зег Зег ТугІ еи Си Су біп Аїа Аїа Гуз Сіи РНе Не Аа Тгр Г еи Маї І уз Су Агу Су (послід.ід.Мо3).12. Застосування композиції за п. 10, яке відрізняється тим, що сполука, яка зв'язує рецептор, є амідом глюкагоноподібного пептиду-1 (7-36), який має порядок чергування Ніз Аа сій су Тиг Ре ТАг Зег Авр Маї Зег зЗег ТугІ еи Сім Су Сіп Аїа Аїа ГІ уз Сім Ре Не Аа Ттгр Г ем Маї І уз Су Аго (МН») (послід.ід.Мо4).13. Застосування композиції за п. 10, яке відрізняється тим, що сполука, яка зв'язує рецептор, є варіантом пептиду, в якому комбінація заміщень, вилучень і включень у порядку чергування залишків амінокислот не відрізняється більше, ніж на десять залишків амінокислот від порядку чергування залишків амінокислот у глюкагоноподібному пептиді-1.14. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-8, яке відрізняється тим, що сполука, яка зв'язує /о рецептор, вибирається з (а) пептиду, що має амінокислотну послідовність ексендину З або ексендину 4 і (в) варіанта пептиду, в якому порядок чергування залишків амінокислот відрізняється від порядку чергування залишків ексендину З або ексендину 4 одним або кількома заміщеннями, вилученнями або включеннями.15. Застосування композиції за п. 14, яке відрізняється тим, що сполука, яка зв'язує рецептор, є варіантом пептиду, в якому комбінація заміщень, вилучень і включень у порядку чергування залишків амінокислот не відрізняється більше, ніж на десять залишків амінокислот від порядку чергування залишків амінокислот ексендину З або ексендину 4.16. Застосування композиції за п. 9 або 14, яке відрізняється тим, що сполука, яка зв'язує рецептор, експресується полінуклеотидом.17. Застосування композиції за п. 14, яке відрізняється тим, що сполука, яка зв'язує рецептор, є органічною Молекулою з молекулярною вагою не більшою ніж приблизно 5000.18. Застосування композиції за будь-яким з пп. 9-17, яке відрізняється тим, що спосіб введення ліків вибирається із групи, до якої належать внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньочеревне введення, введення шляхом створення депо за допомогою ін'єкції з забезпеченням тривалого вивільнення, введення шляхом глибокої інсуфляції в легені з тривалим вивільненням, внутрішньобукальне введення або сч г введення через імплантат.19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 9-18, яке відрізняється тим, що лікування додатково включає (8) введення агента, що збільшує період напіврозпаду іп мімо зазначеної сполуки, яка зв'язує рецептор.20. Застосування композиції за п. 19, яке відрізняється тим, що агент вводять одночасно з композицією.21. Застосування композиції за п. 19 або 20, яке відрізняється тим, що агент ковалентно сполучається зі с зо сполукою, яка зв'язує рецептор.22. Застосування композиції за п. 3, яке відрізняється тим, що лікування додатково включає внутрішньовенне (87 введення агента, що збільшує період напіврозпаду іп мімо зазначеної сполуки, що зв'язує рецептор, причому «г діапазон дози становить від 0,3 до 2,0 пікомоль/кг за хвилину.23. Застосування композиції, що містить сполуку, яка зв'язується з рецептором глюкагоноподібного ме) з5 Ппептиду-1, та фармацевтично прийнятний носій, для виробництва медикаментів для лікування осіб, у яких не со діагностовано цукровий діабет, але є симптоми, що вказують на підвищений ризик серцево-судинної хвороби, причому композиція містить таку кількість сполуки, яка є ефективною для збільшення регулярності реакції на інсулін та її швидкості у відповідь на зміни глюкози плазми і зниження рівня інсуліну у плазмі.24. Застосування композиції, що містить сполуку, яка зв'язується з рецептором глюкагоноподібного « пептиду-1, та фармацевтично прийнятний носій, для виробництва медикаментів для лікування осіб, у яких не в с діагностовано цукровий діабет, але є симптоми, що вказують на підвищений ризик цереброваскулярної хвороби, . причому композиція містить таку кількість сполуки, яка є ефективною для збільшення регулярності реакції на и?» інсулін та її швидкості у відповідь на зміни глюкози плазми і зниження рівня інсуліну у плазмі. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ге» мікросхем", 2004, М 9, 15.09.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. се) щ» - 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8904498P | 1998-06-12 | 1998-06-12 | |
| PCT/US1999/010040 WO1999064061A1 (en) | 1998-06-12 | 1999-05-07 | GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 IMPROVES β-CELL RESPONSE TO GLUCOSE IN SUBJECTS WITH IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA69412C2 true UA69412C2 (uk) | 2004-09-15 |
Family
ID=22215287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000127165A UA69412C2 (uk) | 1998-06-12 | 1999-07-05 | ЗАСІБ НА ОСНОВІ ГЛЮКАГОНОПОДІБНОГО ПЕПТИДУ-1 ДЛЯ ПОЛІПШЕННЯ РЕАКЦІЇ <font face="Symbol">b</font>-КЛІТИН НА ГЛЮКОЗУ У ЛЮДЕЙ З ПОСЛАБЛЕНОЮ ТОЛЕРАНТНІСТЮ ДО ГЛЮКОЗИ (ВАРІАНТИ) |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7265087B1 (uk) |
| EP (2) | EP1419783A3 (uk) |
| JP (1) | JP2002517469A (uk) |
| KR (1) | KR20010052800A (uk) |
| CN (1) | CN1209166C (uk) |
| AP (1) | AP2001002027A0 (uk) |
| AT (1) | ATE270897T1 (uk) |
| AU (2) | AU758825B2 (uk) |
| BG (1) | BG64975B1 (uk) |
| BR (1) | BR9911112A (uk) |
| CA (1) | CA2334872C (uk) |
| CZ (1) | CZ294848B6 (uk) |
| DE (1) | DE69918691T2 (uk) |
| DK (1) | DK1083924T3 (uk) |
| EA (1) | EA004538B1 (uk) |
| ES (1) | ES2224659T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20033015B (uk) |
| HU (1) | HUP0102193A2 (uk) |
| ID (1) | ID28617A (uk) |
| IL (2) | IL140223A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA00012286A (uk) |
| NO (1) | NO20006336L (uk) |
| NZ (2) | NZ508823A (uk) |
| OA (1) | OA11694A (uk) |
| PL (1) | PL195662B1 (uk) |
| PT (1) | PT1083924E (uk) |
| SK (1) | SK19042000A3 (uk) |
| TR (1) | TR200100079T2 (uk) |
| UA (1) | UA69412C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999064061A1 (uk) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6344180B1 (en) * | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
| US20020025306A1 (en) * | 2000-01-07 | 2002-02-28 | Baetge Edward E. | Methods of increasing the glucose responsiveness of pancreatic ss-cells |
| US7090869B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-08-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing preparation containing bioactive substance |
| CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| DE60318938T2 (de) | 2002-03-20 | 2009-01-22 | Mannkind Corp., Valencia | Inhalationsgerät |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US8921311B2 (en) * | 2003-08-01 | 2014-12-30 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia |
| ES2385934T3 (es) | 2004-08-20 | 2012-08-03 | Mannkind Corporation | Catálisis de la síntesis de dicetopiperazina. |
| EP2314298B1 (en) | 2004-08-23 | 2015-05-27 | MannKind Corporation | Microparticles comprising diketopiperazine salts for drug delivery |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| AU2006250347A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Agent for improvement of insulin resistance |
| KR20160022404A (ko) | 2005-09-14 | 2016-02-29 | 맨카인드 코포레이션 | 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법 |
| MX2008010721A (es) | 2006-02-22 | 2008-09-01 | Mannkind Corp | Un metodo para mejorar las propiedades farmaceuticas de microparticulas que contienen dicetopiperazina y un agente activo. |
| MX2008013304A (es) | 2006-04-20 | 2008-10-27 | Amgen Inc | Compuestos de peptido 1 tipo glucagon. |
| JP5143131B2 (ja) | 2006-05-30 | 2013-02-13 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | 浸透圧送出システムの二片構成内部チャネル型の流れモジュレータ |
| PL2359808T3 (pl) | 2006-08-09 | 2013-10-31 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe |
| RU2413528C2 (ru) | 2007-01-18 | 2011-03-10 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения |
| CA2683610C (en) | 2007-04-23 | 2013-01-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| KR20100057048A (ko) * | 2007-09-11 | 2010-05-28 | 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 | 펩티드 ｈｉｓ－ｓｅｒ－ｌｅｕ－ｇｌｙ－ｌｙｓ－ｔｒｐ－ｌｅｕ－ｇｌｙ－ｈｉｓ－ｐｒｏ－ａｓｐ－ｌｙｓ－ｐｈｅ 단독 또는 펩티드 ｇｌｙ－ａｒｇ－ｇｌｙ－ａｓｐ－ａｓｎ－ｐｒｏ－ｏｈ와의 배합물의 치료제로서의 용도 |
| WO2009033668A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| DK2240155T3 (da) | 2008-02-13 | 2012-09-17 | Intarcia Therapeutics Inc | Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler |
| EP3281663B8 (en) | 2008-06-13 | 2022-09-21 | MannKind Corporation | Breath powered dry powder inhaler for drug delivery |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| MX2010014240A (es) | 2008-06-20 | 2011-03-25 | Mankind Corp | Un metodo y aparato interactivo para perfilar en tiempo real esfuerzos de inhalacion. |
| US20120058105A1 (en) * | 2008-06-27 | 2012-03-08 | Martin Kean Chong Ng | Method of treatment of vascular complications |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| KR101823699B1 (ko) | 2009-09-28 | 2018-01-30 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결 |
| BR112012033060A2 (pt) | 2010-06-21 | 2018-02-27 | Mannkind Corp | métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| KR101940832B1 (ko) | 2011-04-01 | 2019-01-21 | 맨카인드 코포레이션 | 의약 카트리지용 블리스터 패키지 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| EP2776053A1 (en) | 2011-10-24 | 2014-09-17 | MannKind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| EP2873422A4 (en) | 2012-07-10 | 2015-12-30 | Takeda Pharmaceutical | PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR INJECTION |
| SG11201500218VA (en) | 2012-07-12 | 2015-03-30 | Mannkind Corp | Dry powder drug delivery systems and methods |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| JP2016503771A (ja) | 2012-12-21 | 2016-02-08 | サノフイ | エキセンジン−４誘導体 |
| BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| WO2015086729A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
| EP3080150B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-08-01 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
| TW201609796A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| RU2573933C1 (ru) | 2014-08-21 | 2016-01-27 | Дафот Энтерпрайсис Лимитед | Пептид для лечения сахарного диабета 2-го типа и его осложнений |
| CN104267194B (zh) * | 2014-09-23 | 2016-01-13 | 上海市东方医院 | 人胰高血糖素样肽-1、抗体及其试剂盒 |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| MX2017015504A (es) | 2015-06-03 | 2018-05-15 | Intarcia Therapeutics Inc | Sistemas de colocacion y remoción de implante. |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
| AU2017268161B2 (en) | 2016-05-16 | 2020-03-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| AU2018206539A1 (en) | 2017-01-03 | 2019-07-18 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
| EP3882263A4 (en) * | 2018-11-12 | 2022-08-31 | Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research Co., Ltd. | GLUCAGON DERIVED PEPTIDE AND USE THEREOF |
| CN113430154A (zh) * | 2021-05-21 | 2021-09-24 | 深圳市前海金卓生物技术有限公司 | 分泌glp-1的蛋白表达系统及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6767887B1 (en) | 1996-06-05 | 2004-07-27 | Roche Diagnostics Gmbh | Exendin analogues, processes for their preparation and medicaments containing them |
| US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| US6344180B1 (en) * | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
-
1999
- 1999-05-07 CA CA2334872A patent/CA2334872C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 AU AU38899/99A patent/AU758825B2/en not_active Ceased
- 1999-05-07 AT AT99921778T patent/ATE270897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 NZ NZ508823A patent/NZ508823A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 ES ES99921778T patent/ES2224659T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 DK DK99921778T patent/DK1083924T3/da active
- 1999-05-07 MX MXPA00012286A patent/MXPA00012286A/es unknown
- 1999-05-07 EP EP04075402A patent/EP1419783A3/en not_active Withdrawn
- 1999-05-07 JP JP2000553129A patent/JP2002517469A/ja active Pending
- 1999-05-07 KR KR1020007014110A patent/KR20010052800A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-05-07 AP APAP/P/2001/002027A patent/AP2001002027A0/en unknown
- 1999-05-07 BR BR9911112-8A patent/BR9911112A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 CN CNB998091812A patent/CN1209166C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 CZ CZ20004614A patent/CZ294848B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 GE GEAP19995661A patent/GEP20033015B/en unknown
- 1999-05-07 IL IL14022399A patent/IL140223A0/xx unknown
- 1999-05-07 ID IDW20010100A patent/ID28617A/id unknown
- 1999-05-07 OA OA1200000341A patent/OA11694A/en unknown
- 1999-05-07 DE DE69918691T patent/DE69918691T2/de not_active Revoked
- 1999-05-07 HU HU0102193A patent/HUP0102193A2/hu unknown
- 1999-05-07 EP EP99921778A patent/EP1083924B1/en not_active Revoked
- 1999-05-07 WO PCT/US1999/010040 patent/WO1999064061A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-05-07 US US09/719,410 patent/US7265087B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 PL PL99345212A patent/PL195662B1/pl unknown
- 1999-05-07 EA EA200100029A patent/EA004538B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 TR TR2001/00079T patent/TR200100079T2/xx unknown
- 1999-05-07 SK SK1904-2000A patent/SK19042000A3/sk unknown
- 1999-05-07 PT PT99921778T patent/PT1083924E/pt unknown
- 1999-05-07 NZ NZ527473A patent/NZ527473A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 UA UA2000127165A patent/UA69412C2/uk unknown
-
2000
- 2000-12-11 IL IL140223A patent/IL140223A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 NO NO20006336A patent/NO20006336L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 BG BG105079A patent/BG64975B1/bg unknown
-
2003
- 2003-07-03 AU AU2003212050A patent/AU2003212050B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA69412C2 (uk) | ЗАСІБ НА ОСНОВІ ГЛЮКАГОНОПОДІБНОГО ПЕПТИДУ-1 ДЛЯ ПОЛІПШЕННЯ РЕАКЦІЇ <font face="Symbol">b</font>-КЛІТИН НА ГЛЮКОЗУ У ЛЮДЕЙ З ПОСЛАБЛЕНОЮ ТОЛЕРАНТНІСТЮ ДО ГЛЮКОЗИ (ВАРІАНТИ) | |
| Morley et al. | Amylin decreases food intake in mice | |
| Henderson | Clozapine: diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities | |
| JP4562394B2 (ja) | 非アシル化グレリンを含む医薬組成物およびその治療的使用 | |
| Moxley et al. | Whole body insulin resistance in myotonic dystrophy | |
| JPH01233227A (ja) | 高インシュリン症の二次効果治療及び予防用医薬組成物 | |
| EP1185308A2 (en) | Glp-1 as a diagnostic test to determine beta-cell function | |
| CN103648520A (zh) | 用于诱导ii型糖尿病患者体重减轻或者/和用于防止ii型糖尿病患者体重增加的药物组合产品 | |
| Gore et al. | Relative influence of glucose and insulin on peripheral amino acid metabolism in severely burned patients | |
| Lindström et al. | C-peptide profiles in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus before and during insulin treatment | |
| Skyler | Insulin therapy in type II diabetes: who needs it, how much of it, and for how long? | |
| Hedstrand et al. | Insulin response to intravenous glucose during long‐term treatment with propranolol | |
| Parkes | Variability in Parkinson's disease; clinical aspects, causes and treatment | |
| EP0975356A1 (en) | Pulsatile delivery of leptin receptor ligands | |
| Bailey et al. | Enhancement of insulin release to acute glycaemic stimulation with depression of basal insulin production rates in insulinoma following diazoxide administration | |
| CRYER | Coordinated responses of glucogenic hormones to central glucopenia: the role of the sympathoadrenal system | |
| Santeusanio et al. | Glucagon and carbohydrate disorder in a totally pancreatectomized man (a study with the aid of an artificial endocrine pancreas) | |
| Mahler | Diabetes mellitus: distinguishing between patients receiving insulin and those requiring insulin therapy | |
| WO2023235724A1 (en) | Methods of using a gcg/glp1 co-agonist for therapy | |
| Sevringhaus et al. | THE DURATION AND MAGNITUDE OF THE HYPOGLYCEMIA AFTER INSULIN. | |
| WISHART et al. | The effect of cisapride on oral and intravenous glucose tolerance in normal subjects | |
| Davidson et al. | Special Review Article on New Advances in Insulin Treatment of Diabetes: Overcoming Barriers | |
| JP2022522461A (ja) | 代謝性障害の処置のための組換えタンパク質の使用 | |
| WO1988006887A1 (en) | Use of aldose reductase inhibitors to enhance insulin sensitivity in diabetes mellitus | |
| Krentz et al. | Effects of octreotide on circulating islet B cell products in endogenous hyperinsulinism |