UA45383C2 - Кумаринохінолонкарбонові кислоти та спосіб їх одержання - Google Patents
Кумаринохінолонкарбонові кислоти та спосіб їх одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA45383C2 UA45383C2 UA97073970A UA97073970A UA45383C2 UA 45383 C2 UA45383 C2 UA 45383C2 UA 97073970 A UA97073970 A UA 97073970A UA 97073970 A UA97073970 A UA 97073970A UA 45383 C2 UA45383 C2 UA 45383C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- differs
- снмн
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- -1 carboxyquinoloncoumaric acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 abstract description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 208000016063 arterial thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQGMASZUGMDEFA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-nitrosoimidazole Chemical compound CN1C=CN=C1N=O DQGMASZUGMDEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000549366 Formicarius analis Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000844611 Metallosphaera sedula (strain ATCC 51363 / DSM 5348 / JCM 9185 / NBRC 15509 / TH2) DNA-binding protein 7 Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується нових кумаринохінолонкарбонових кислот, у яких піридонова система знаходиться у 3,4-, 6,7- та 7,8- позиціях кумаринової системи і які мають загальну формулу І , де R1R2=-NHCH=C(CO2R6)CO-, R3=NO2 або NH2, R4=R5=H, R6=H або C2H5; R1R2=-NHCH=C(CO2R6)CO-, R3=R4=H, R5=F, R6=H або C2H5; R1R2=-CO(CO2R6)C=CHNH=, R3=R4=R5=H, R6=H або C2H5; R1R2=R3=R4=-NHCH=C(CO2R6)CO-, R5=H, R6=H або C2H5; R1=H, або OH, R4=R5=H, R3=R4=-NHCH=C(CO2R6)CO-, R6=H або C2H5; R1=OH, R2=R3=H, R4R5=-CO(CO2R6)C=CHNH=-, R6=H або C2H5; R1=R5=H, R2=CH3, або СF3, R3R4=-C(CO2R6)C=-CHNH=, R6=H або C2H5, а також їх фармацевтично прийнятних солей. Предмет винаходу також складають процеси здобуття нових кумаринохінолонкарбонових кислот та їх біологічна дія.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нових кумаринхінолонкарбонових кислот, у яких піридонова система знаходиться у 2 За-,6,7-та 7,8- позиціях кумаринової системи і які мають загальну формулу 1 де (
Аз | в! "ах р в о о до
І де в'в? --МНенН - С(СО285) СО, ВЗ - МО» або МН», В" - В - Н, 9 - Н або СоНбБ; в'в? --МнНен - с (С0285) со, ВЗ - ви - Н, во - є, 9 - Н, або СоНБ; в'в? - -со (с0285) с - СНМН, ВЗ - вл - 5 - Н, 5 - Н або СоНБ; сч в'в? - вЗви - -МНеН - С (С0285) СО, в5 - Н, во - Н або СоНрв;
В'- Набо он, вк? - 5 - Н, Зв - -МНСОН - С (СО) СО, р - Н або СоНрв; о в'- он, 2 - КЗ - Н, Кир - -СО (СО285) С - СНМН, 85 - Н або СоНрв; в'-в5-Н,в2- СН або СЕз, ЗЕ? - -СО (СО) С - СНМН, 85 - Н або СоНз, а також їх фармацевтичне прийнятних солей. со
Предмет винаходу також складають процеси здобуття нових кумаринхінолонкарбонових кислот та їх со біологічна дія.
Відповідно до цього винаходу одержання нових кумаринхінолонкарбонових кислот, що мають загальну со формулу 1, починається з кумаринмалонових ефірів, які мають загальну формулу 2, що її розкрито у Патентній ю заявці Хорватії Р-960308А (Європейська патентна заявка Мо ...) від 2 липня 1996 року « г ( ій я ії їх ші с ;» в 6) Ге! до щ» сл ІІ ( (95) оо 50 де
В! --МНеН - С (СОоСоНв)», В2 - В - Н, ВЗ - Н або МО», В - Н або Е; міні В! - 8 --МНОН -С (СО5СоНв)», В? - КИ - Ко - Н;
В - Н або ОН, КЗ - -МНСН - С (СО5СоНв)», В2 - 7 - 5 - Н; в'-он,в2- 3 - в - Н, 5 - -МНОН - С (СО5СоНв)о; в'- 3-5 Н, в? - СНу або СЕз, В" - «-МНОН - С (СО2СоНв)», (Ф) котрі нагрівають у даутермі А при 250 - 2607С протягом проміжку часу тривалістю від 10 хвилин до 13 годин ко з утворенням циклізованих складних ефірів, що мають загальну формулу З 60 б5 де (3) дЗ | в! ві в А до
ІІІ де в'в2 --МНеН - С (СО2СоНв) СО, ВЗ - Ви - Н, 5 У Е; в'в?--МНен - С (СОоСоНв) СО, ВЗ - МО», ВИ - В - Н; в'в2 - -СО (СО2СоНв) С - СНМН, ВЗ - В - Н, 5 - Н або Е; в'в?- вЗви --МНеОН х С (СО»СоНв) СО, В - Н; в'єнабоон, вк? - 5 Н, в"В5 - -МНСН - С (СО5СоНв) СО; в'-он,в2- в - Н, ВВ - -СО (СО02СоНв) С - СНМН; в'- 5 - НН, в - СНуз або СЕз, ВЕЗК7- -СО (СО5СоНв) С - СНМН.
Щодо сполуки формули 3, де КВ2 - -СО (СОоСоНв) С - СНМН, сч
ВЗ3-в7-Н, 5 - Н, у 0. Т. Соппог, Р. А. Мошпо, М. моп Зігапаїтап, У. Не(егосусіїс Спет. 18 (1981) 697 о - 702 прямо говориться, що спроба циклізувати відповідний кумариномалоновий ефір у складний ефір формули
З із названими вище замісниками не увінчалася успіхом, таким чином, не вдалося здобути й відповідну кислоту, яка, разом із зазначеним ефіром, що має формулу З, також є предметом цього винаходу та має загальну формулу 1, де КВ? - -СО (СО»Н) С - СНМН, 3- 7 - Н, 5- Н. со
Сполуку, яка має формулу 3, де БК '82 - -МНСН - С (СО5СоНв) СО, ВЗ - ви - Н, в5 - Н (що її розкрито со раніше у патенті США Мо 4,210,758 0. Т. Соппог (УУагпег- атрег Сотрапу)), спочатку нітрують, а потім відновлюють і, нарешті, зливають з діе-тил-етоксиметиленмалонатом із утворенням сполуки формули 4 о (4) во
СсООС»Н5 «г а; «
В нн - с ;» 0 о
ІУ щ» 1 де К - МО» або МН». с Щоб одержати сполуки, які мають загальну формулу 1, де Б 182 - -МНСН - С(СО»СоНв) СО, ВЗ - МН», се п - В - Н, сполуки загальної формули 3, де вв" - МНН - С (С05боНь) СО, ві - МО», 3 - 85- н відновлюють у крижаній оцтовій кислоті під каталізатором - паладієм на активованому вугіллі - і у струмені с» азоту в З бари протягом 6 годин.
Кумаринхінолонкарбонові кислоти, що мають формулу 1, де В", 22, 3, БЕ? та КЕ? мають зазначені вище значення, а 5 - Н, одержують шляхом гідролізу сполук формули 3.
Кумаринхінолонкарбонові кислоти - предмет цього винаходу -, а також їх фармацевтичне прийнятні солі є о інгібіторами бактерій штамів, які було досліджено. У ході цих досліджень робився експеримент мікророзведення для вивчення сприйнятливості бактерій за методом МОСІ 5 (М7-А2, Мої. 10, Мо. 8, 1990; М100-54, Мої. 12, Мо. іме) 20, 1992). У перебігу цих дослідів для контрольного тесту використовували мікроорганізми 5. ашйгеиз АТОС 29213, Е. Раесаїіз АТСС 29212 та Р. аегидіпоза АТСС 29213, а також норфлоксацин і енорфлоксацин як діючі 60 стандарти антибіотиків для порівняння. Було досліджено такі штами: Зіарпйос. ашгеиз АТСС 6538Р, ВасшШив зМибійїв МСТО 8236, Місгтососсиз Памиз АТСС 10240, Ргенйдотопаз аегид. МСТС 10490, За|топеїа Рапата 6117, Е. сої Іас- 6131, Є. соїї Іас- 6130, р-Наетаї, звігеріососс. - В 30-22, Б-Наетої. вігеріососс. - А 4-21,
Зігеріососсивз руодепез 20Е, Зігеріососсив Таесаіїйз АТСС 8043, Е. соїї АТОС 10536, (арпуЇос. ерідегптіз АТОС 12228, В. сегеиз АХСС 11778, В. ритійиз АТСС 8241 та В. зибійв АТСС 6633. 65 4,5-дігідро-4,5-діоксо-1Н-|1|бензопірано|4,3-б|піридин-З3-карбонова кислота інгібувала ЕЕ. сої Іас- 6131 та р-Наетої. вігеріососс. - А 9-21.
1,5-дігідро-1,5-діоксо-7-фтор-4Н-/1|бензопіраноїЇ3,4-б|Іпіридин-З3-карбонова кислота інгібувала усі штами, що було досліджено. 4,7-дігідро-4,7-діоксо-1Н-|1|бензопіраної|б, 7-БІгридин-З3-карбонова кислота інгібувала Васій5 виб
МСТтТСО 8236, 5ігеріососсиз руодепез 20Е та Зігеріососсиз Таесаіїз АТОС 8043.
Кумаринхінолонові кислоти відповідно до цього винаходу та їх фармацевтичне прийнятні солі також було випробувано щодо протипухлинної іп міїго дії. Протипухлинну дію перевіряли на зростанні клітинних ліній раку молочної залози (МСЕ7), раку шийки матки (Нег а), раку підшлункової залози (МіаРаСа?г), раку гортані (Нерг) та на нормальних фібробластах людини (Неї522). 70 1,7-дігідро-1,7-діоксо-9--трифторметил)-4Н-П|бензопірано|6б,7-б|Іпіридин-3-карбонова кислота інгібувала зростання клітин раку молочної залози (МСЕ7), раку підшлункової залози (МіаРаСа?г) та раку гортані (Нерг) і дещо стимулювала ріст клітин раку шийки матки (НегГ а) у більших концентраціях. Вона не справляла істотного впливу на зростання фібробластів (Неї522).
Зростання МСЕ? інгібувалося різною мірою залежно від концентрації. Найбільше інгібування досягалося при 7/75..105 та 108М.
При концентраціях від 10 З до 109М впливу на зростання клітин Не а не спостерігалося, а більші концентрації (107 та 107М) стимулювали їх ріст.
Зростання клітин МіаРасСа? інгібувалося різною мірою залежно від концентрації. При концентрації 107М було досягнуто 35905-ве інгібування.
Речовина, що її тестували, інгібувала зростання клітин Нер2, причому з підвищенням концентрації інгібуюча дія послаблювалась. Найкращих результатів було досягнуто при концентраціях від 1077 до 10М.
Речовина, що її випробували, не справляла будь-якого впливу на зростання нормальних фібробластів (Неї522).
Винахід ілюстровано наведеними далі Прикладами, що ніяким чином не можуть тлумачитись як с 729 обмежувальні. Ге)
Приклад 1
Етил-1,5-дігідро-1,5-діоксо-7-фтор-4Н-/1|бензопіраноїЇ3,4-б|піридин-2-карбоксилат со
СоОСоНь 0
Го) г) й: со
МН ви "хх - оо «
Е - с
І» У
Розчин діетил-«(8-фтор-2-оксо-2Н-|1|-бензопірано-3-іл)іаміно|-метилен)малонату (2,40г; 0О,871ммоль) нагрівали у даутермі А (5бмл)протягом 40 хвилин при температурі кипіння. До охолодженого розчину додали т- петролейний ефір з низькою температурою кипіння для сприяння повному випаданню у осад одержаного «сл складного ефіру. Одержаний осад етил-1,5-дігідро-1,5-діоксо-7-фтор-4Н-|(1)|-бензопірано|3,4-б|Іпіридин-2-карбоксилату сіро-коричневого / кольору о промили спочатку петролейним ефіром, а потім діетиловим ефіром (1,85г; 8990). Т. п.: 288 - 29076. бо о Аналіз: розраховано для С45НІоЕМОБ: С 59,41; Н 3,32; М 4,62.
Знайдено С 59,74; Н 2,97; М 4,72. с» "Н-ЯМР (0М50О (діметилсульфоксид)-дв) 5/ррт (і/х): 1,3 (ї СНУ); 4,3 (4, СН»); 6,8 - 7,6 (т, Аг Н); 8,3 (в,
Ру Н); 9,3 (а, МН).
Приклад 2 59 Етил-4,5-дігідро-4,5-діоксо-1Н-(1|-бензопірано|3,4-б|Іпіридин-3-карбоксилат
Ф) іме) 60 б5
СООС2Н5 нм7оз "сх 8) 70 о Ге,
У
Сполуку було одержано згідно з методом, що його викладено у Прикладі 1, з вихідної речовини - діетил-Ф(2-оксо-4Н-(1|-бензопірано-3-іл)ламіно|метиленімалонату (3,96г; 0,012моль). Тривалість реакції: 13 годин. У результаті було одержано етил-4,5-дігідро-4,5-діоксо-1Н-(1|-бензопіраноїЇ3,4-б|Іпіридин-3-карбоксилат (1,90г; 5696).
Аналіз: розраховано для С44Ні5МОв: С 63,16; Н 3,89; М 4,91.
Знайдено С 62,98; Н 3,92; М 5,07. 7Н-ЯМР (ТЕА (трифтороцтова кислота)) 5/ррт (і/х): 1,2 ( СНУ); 4,3 (а, СН»); 7,3 - 8,0 (т, Аг Н); 854 (в,
Ру Н); 11,3 (в, МН).
Приклад З
Діетил-1,5,8-тригідро-1,5,8-триоксо-4,11Н-(1|-бензопіраної3,4-051-(7,6-с| діпіридин- 2,9 - дікарбоксилат сч соосСоНнЕ о о
Н "хх со
М МН й в ю
НеС2оос 8) о « о
УП «
Сполуку було одержано згідно з методом, що його викладено у Прикладії, з вихідної речовини - - с тетраетил-ПЦ(2-оксо-2Н-(1|-бензопірано-3,6-дііл)діаміно|діметилен)імалонату (2,00г; 3,87 моль). Тривалість ч» реакції: 50 хвилин. Одержаний " діетил-1,5,8-тригідро-1,5,8-триоксо-4,11Н-|(1|-бензопіраної|3,4-51(7,6-с|діпіридин-2,9-дікарбоксилат (речовина коричневого кольору) рекристалізували з абсолютного етанолу (1,43г;8795). Т. п.: 175 - 17776.
Аналіз: розраховано для С24Ні6МоОБ С 59,43; Н 3,80; М 6, 60. ї Знайдено С 59,72; Н 3,89; М 6,89. с ИН-ЯМЕР (0М50О (діметилсульфоксид)-дв) 5/ррт (1/2): 1,3 (21, 2 СНаг); 42(24,2 СН»); 7 - 140 (т, СН, АГ Н,
Ру Н); 10,6 та 12,3 (2 а, 2 МН). о Приклад 4 о 20 Етил-4,7-дігідро-4,7-діоксо-1Н-(1|-бензопірано|6б,7-Б|Іпіридин-3-карбоксилат сю Н (8)
М Зо о іме)
НеС200 0 о 60 о
У бо Сполуку було одержано згідно з методом, що його викладено у Прикладі 1, з вихідної речовини - діетил-«(2-оксо-2Н-І(1|-бензопірано-3-іл)уаміно|їметилен)імалонату (3,10г; 9,357ммоль). Тривалість реакції: 45 хвилин. Одержаний жовто-коричневого кольору осад етил-4,7-дігідро-4,7-діоксо-1Н-(1)|-бензопіраноїб,7-б|піридин-3-карбоксилату рекристалізували з
М,М-діметилформаміду (2,23г; 8490). Т. п. » 30076.
Аналіз: розраховано для С415Н44МОБ5 С 63,16; Н 3,89; М 4,91.
Знайдено С 63,05; Н 3,92; М 4,88. "Н-ЯМР (0М50О (діметилсульфоксид)-дв) 5/ррт (1/2): 1,3 (ї, СН); 4,2 (а, СН»); 6,5 (48, НВ), 7,4 - 8,0 (т, Аг
Н, РУ Н); 8,4 (а, НУ); 10,7 (а, МН). т/2: 284 (МУ), 258, 256, 239, 212, 183, 127, 79.
Приклад 5
Етил-4,7-дігідро-4,7-діоксо-3-гідрокси-1Н-(/1)-бензопіраної|б,7-вВ|піридин-3-карбоксилат
Н (5)
М зло
НеС2гоО о о (8)
ІХ сч о
Сполуку було одержано згідно з методом, що його викладено у Прикладі 1, з вихідної речовини - діетил-«(З-гідрокси-2-оксо-2Н-|1|-бензопірано-б-іл)уаміно|метиленімалонату (3,63г; 0,01ї1моль). Тривалість реакції: 15 хвилин. Внаслідок цього утворився ясно-жовто-коричневого кольору осад етил-4,7-дігідро-4,7-діоксо-3-гідрокси-1Н-|(1|-бензопіраної|б,7-б|піридин-3-карбоксилату (3,63 г; 590). Т. п. » 3007С со
Аналіз: розраховано для С415Н44МОв С 59,80; Н 3,68; М 4,65. со
Знайдено С 59,66; Н 3,61; М 4,27. "Н-ЯМР (0М8О (діметилсульфоксид)-дв) 5/ррт (1/2): 1,3 (5 СНа») 4,2 (4, СН»); 7,2. - 953 (т, Аг Н, Ру НМ); ФО 10,7 (в, ОН); 12,4 (в, МН). ю т/2: 300 (МУ), 273, 272, 255, 227, 178, 136, 91, 68, 54.
Зо Приклад 6 «
Етил-1,7-дігідро-1,7-діоксо-9-метил-4Н-|(1)|-бензопіраної|б,7-в|піридин-2-карбоксилат 10 о СН Що « -
Н5ьС2оОс с 5-2 "хе :» 6) 6) т» Н 1 мні х о 50 с» Сполуку було одержано згідно з методом, що його викладено у Прикладі 1, з вихідної речовини - діетил-«(4-метил-2-оксо-2Н-(1|-бензопірано-7-іл)яаміно)метилен)малонату (5,7Ог; 0,017моль). Тривалість реакції: 10 хвилин. У результаті було одержано етил-1,7-дігідро-1,7-діоксо-9-метил-4Н-(1|-бензопіраної|б,7-Б|Іпіридин-2-карбоксилат (3,43г; 6995) у вигляді сіро-коричневого осаду. Т. п. » 300". наліз: розраховано для С45Н4ізМОБ 21; 38; 68. (Ф. Аналі СувНізМО Б С 64,21; Н 4,38; М 4,68 ко Знайдено С 64,36; Н 4,14; М 4,50. 7Н-ЯМР (0М0О (діметилсульфоксид)-дв) 5/ррт (і/х): 1,3 (в, СНа); 2,1 (5 СНУ); 4,1 (а, СН»); 6,2 (а, НВ); 7,4 6о (а, Н5); 7,7 (ї, НІ1О); 10,3 (в, Ру Н); 12,4 (ре, МН).
Приклад 7
Етил-4,7-дігідро-4,7-діоксо-9-«трифторметил)-1Н-(1|-бензопіраної6б,7-5|-піридин-2-карбоксилат б5
(т о СЕз
НеСгОоос | "У
Н хІ
Сполуку було одержано згідно з методом, що його викладено у Прикладі 1, з вихідної речовини - діетил-«(4-«(трифторметил)-2-оксо-2Н-|І1|-бензопірано-7-іл)аміноїметилен)малонату (2,00г; О,О0О5моль).
Тривалість реакції: 15 хвилин. У результаті було одержано складний ефір у вигляді ясно-жовтого осаду (1,67г; 9496). Т. п. » 30070.
Аналіз: розраховано для С46НіоЕзМО» С 54,40; Н 2,85; М 3,97. знайдено С 54,41; Н 2,97; М 3,86. 7Н-ЯМР (0М80О (діметилсульфоксид)-дв) 5/ррт (і/х): 1,3 (, СНа); 4,2 (4, СНо); 7,0 (а, НВ); 7,4 (в, Н5Б); 7,9 (д, НІ10); 8,5 (д, Ру Н); 12,4 (рев, МН).
Приклад 8
Етил-1,6-дігідро-1,б-діоксо-7-гідрокси-4Н-|(1)-бензопіраноїЇ7,8-б|піридин-2-карбоксилат с (8)
Он а " о со (6) 6; со зх МН о
НеС20Ос о « хи
Сполуку було одержано згідно з методом, що його викладено у Прикладі 1, з вихідної речовини - « 20 діетил-«(З-гідрокси-2-оксо-2Н-|1|-бензопірано-8-іл)аміно|метилен)імалонату (3,15г; 9,07Омоль). Тривалість ш-в с реакції: 40 хвилин. У результаті утворився етил-1,6-дігідро-1,6-діоксо-7-гідрокси-4Н-|(1|-бензопіраної/7,8-б|Іпіридин-2-карбоксилат (2,35г; 8690) - речовина :з» жовтогарячо-коричневого кольору. Т. п. » 300".
Аналіз: розраховано для С415Н44МОв С 59,80; Н 3,68; М 4,65.
Знайдено С 59,45; Н 3,29; М 4,28. їх 7Н-ЯМР (0М50О (діметилсульфоксид)-дв) 5/ррт (і/х): 1,3 (, СНа); 4,2 (4, СН»); 7,1-8,3 (т, Аг Н, Ру Н); 10,4 (85, ОН); 11,8 (в, МН). й т/2: 302 (М), 171, 155, 141. (95) Приклад 9 со 50 Етил-1,5-дігідро-1,5-діоксо-9-нітро-4Я-(1|-бензопіраної|3,4-б|піридин-2-карбоксилат 13 с» сООСоНнеО 05 о й (Ф, ОгМ мн ес За їй бо З (в; 6)
ХхШ бо До розчину /-етил-1,5-дігідро-1,5-діоксо-4Н-(1|-бензопіраноЇ3,4-б)|піридин-2-карбоксилату (0,81г; 2,840 ммоль) у концентрованій сірчаній кислоті (3,73г; 0,038моль), охолодженого до 0 - 5"С, при безперервному перемішуванні додали краплями суміш азотної кислоти (а - 1,4; 1,01г; 0,01бмоль) та концентрованої сірчаної кислоти (1,96г; 0,020 моль). Після того, як реакційна суміш нагрілася до кімнатної температури, Її перемішували ще 10 хвилин, а потім вилили у водно-крижану суміш. Одержаний етил-1,5-дігідро-1,5-діоксо-9-нітро-4Н-(1|-бензопіраноїЇ3,4-б|піридин-2-карбоксилат рекристалізували з етанолу (0,89г; 9595). Т. п.: 246 - 24776.
Аналіз: розраховано для С45НіоМ»ОУ С 54,55; Н 3,05; М 8,48.
Знайдено С 54,50; Н 2,87; М 8,65. 7Н-ЯМР (ТЕА (трифтороцтова кислота)) 5/ррт (і/х): 1,2 (5 СН); 4,3 (4, СН»); 7,4 (д, Н7); 8,3 (а, НВ); 9,1 (85, НІ1О); 9,6 (в, Ру Н); 11,3 (в, МН). т/2: 329 (МУ), 313, 301, 284, 269, 257, 256, 241, 228, 151.
Приклад 10
Етил-1,5-дігідро-1,5-діоксо-9-аміно-4Н-|1|-бензопірано|3,4-в|піридин-2-карбоксилат
СООсСоНе 29 що
НМ о а) с (8) хе
До розчину /етил-1,5-дігідро-1,5-діоксо-9-нітро-4Н-(1|-бензопірано|3,4-5|-піридин-2-карбоксилату (0,50; Й К«9о 1,514ммоль) у крижаній оцтовій кислоті (15О0мл) додали каталізатор (4,9295 Ра/С; 0,15г), та процес відновлення со тривав б годин під струменем водню у З бари. По закінченні реакції оцтову кислоту випарили з реакційної суміші, яку було профільтровано. Одержаний амін (0,59г; 100905) рекристалізували з крижаної оцтової кислоти. Т. «У п. 270-272". ю
Аналіз: розраховано для С45Н22М2Ов5хС»НаО» С 58,18; Н 4,28; М 8,48. знайдено С 57,94; Н 4,14; М 8,24. «І
ТН-ЯМР (ТЕА (трифтороцтова кислота)) 8/ррт (і/х): 1,3 (5 СНУ); 4,4 (4, СН»); 7,4 - 7,8 (т, Аг Н); 9,2 (т,
Ру Н); 11,3 (в, МН).
Приклад 11 « 1,5-дігідро-1,5-діоксо-7-фтор-4Н-(/11-бензопірано|3,4-бІ|Іпіридин-2-карбонова кислота ші с (5) і сон и? Ге й: ть МН 5 й: (95) о 50 о о сю Е
ХУ
(Ф) Розчин етил-1,5-дігідро-1,5-діоксо-7-фтор-4Н-|(1)|-бензопірано|3,4-51-піридин-2-карбоксилату (1,7Ог; г 5,60бммоль) у 1095 водному розчині гідроксиду натрію (22мл) нагрівали протягом 90 хвилин при температурі кипіння, а потім кип'ятили ще близько 5 хвилин з активованим вугіллям. У фільтраті кислоту осадили 1095-вим водним розчином соляної кислотиїдо рН 2 - 3), та охолоджений розчин залишили на кілька годин при 60 - й й с. а"С.Одержаний ясно-жовтого кольору осад кислоти (1,50г; 9790) рекристалізували із суміші (1: 1) етилацетату/етанолу або з М,М-діметилформаміду. Т. п. » 3007С.
Аналіз: розраховано для Сі3НеЕМО Б С 56,74; Н 2,20; М 5,09.
Знайдено С 56,52; Н 1,84; М 5,11. 65 "Н-ЯМР (ТЕА (трифтороцтова кислота)) 5/ррт (і/х): 7,3 - 7,4 (т, З Аг Н); 8,7 (т, Ру Н); 9,2 (в, МН); 11,3 (в, СООН).
Приклад 12 4,5-дігідро-4,5-діоксо-4Н-|1|-бензопірано|4,3-б|Іпіридин-З-карбонова кислота сорно 029 нм" з (8; о (8) 18 хм1
Розчин етил-4,5-дігідро-4,5-діоксо-4Н-(1)-бензопірано|4,3-б|Іпіридин-З-карбоксилату (1,90г; 6,6бІммоль) в 1М гідроксиду натрію (5Омл) нагрівали протягом 90 хвилин при температурі кипіння, а потім недовго кип'ятили з активованим вугіллям, після чого профільтрували, та фільтрат адилювали 10956-вим водним розчином соляної
До Кислоти (до рН 2 - 3) з випаданням кислоти у осад (1,54г; 9590). Т. п. » 30070.
Аналіз: розраховано для С413НУМОБ С 60,70; Н 2,74; М 5,45.
Знайдено С 60,37; Н 2,43; М 5,51. "Н-ЯМР. (0ОМ5О (діметилсульфоксид)-д6) б/ррт (і/х): 7,5 (а, НІ); 7,8 (5 Не); 8,4 (а, НІ0); 8,7 (т, НВ,
Ру Н); 9,2 (в, МН); 11,3 (в, СООН). с т/2: 256 (М), 240, 239, 223, 212, 211, 183, 120, 82. о
Приклад 13 1,5,8-тригідро-1,5,8-триоксо-4,11Н-І(1|-бензопіраної|3,4-51(7,6-с|діпіридин-2,9-дікарбонова дікислота
СООН /(сп7 со
І; с
Н Ше со
М МН ю | | «І нос о о « в) - с хУП ;» " Сполуку було одержано згідно з методом, що його викладено у Прикладі 12, з вихідної речовини - діетил-1,5,8-тригідро-1,5,8-триоксо-4,11Н-(1)-бензопіраноїЇ3,4-51/7,6-с|діпіридин-2,9-дікарбоксилату (0,90Гг; 121ммоль). Тривалість реакції: 45 хвилин. У результаті утворилася кислота - речовина жовто-коричневого е кольору (0,45г; 58905). Т. п. » 30070. ос Аналіз: розраховано для С47НаМ»оОв С 55,44; Н 2,19; М 7,61. о Знайдено С 55,22; Н 2,58; М 7,50. "Н-ЯМР (0М50О (діметилсульфоксид)-дв) 8/ррт (і/х): 7,1 - 9,5 (т, Аг Н, Ру Н); 12,3 (д, 2 МН); 14,8 (в, (ее) СООН); 15,4 (5, СООН). с т/2: 368 (М), 341, 264, 256, 213, 198, 188, 156, 137, 129, 91, 81, 69.
Приклад 14 4,7-дігідро-4,7-діоксо-1Н-|1)|-бензопірано|б,7-б|Іпіридин-З-карбонова кислота
Ф) іме) 60 б5
Н (18)
М ноОс 8
Сполуку було одержано згідно з методом, що його викладено у Прикладі 11, з вихідної речовини - етил-4,7-дігідро-4,7-діоксо-1Н-(11-бензопірано|б,7-Б|піридин-З-карбоксилату (1,10г; 3,85бммоль). Тривалість реакції: З години. У результаті утворилася кислота у вигляді ясно-жовтого осаду (0,84г; 8590). Т. п. » 30070.
Аналіз: розраховано для 043Н7МО»в С 60,70; Н 2,74; М 5,45.
Знайдено С 60,37; Н 2,80; М 5,76. т/2: 258 (М), 254, 249, 213, 151, 138, 125, 109, 98, 74, 62. сч 29 Приклад 15 Ге) 4,7-дігідро-4,7-діоксо-8-гідрокси-1Н-|(1|-бензопірано|б,7-б|Іпіридин-3-карбонова кислота
Н (19) со
М с он (ее) со ів) зв нос "М « о хІХ « ші с Сполуку було одержано згідно з методом, що його викладено у Прикладі 12, з вихідної речовини - ц етил-4,7-дігідро-4,7-діоксо-8-гідрокси-1Н-(1)-бензопіраноїб,7-б|піридин-3-карбоксилату (2,83г; 9,394ммоль). "» Тривалість реакції: З години. У результаті було одержано кислоту у вигляді осаду жовтого кольору (2,13Г; 8396). Т. п. » 30070. "Н-ЯМР (0М5О (діметилсульфоксид)-дв) 85/ррт (іх): 7,65 - 8,7 (т, Аг Н); 94 (в, Ру Н); 13,4 (в, МН); т. 15,2 (в, СООН). с т/2: 273 (МУ), 256, 239, 229, 181, 125, 114, 95, 73.
Приклад 16 і 1,7-дігідро-1,7-діоксо-9-метил-4Н-|(1)|-бензопіраної|б,7-б|Іпіридин-2-карбонова кислота со (20) с» о СНз нос с:
Ф) кю Ї оо 60 Н хх ве Сполуку було одержано згідно з методом, що його викладено у Прикладі 11, з вихідної речовини - етил-1,7-дігідро-1,7-діоксо-9-метил-4Н-(/1|-бензопіраної|6б,7-б|Іпіридин-2-карбоксилату (3,40г; О,011моль).
Тривалість реакції: 20 хвилин. Одержаний осад сіро-білого кольору рекристалізували з М,М-діметилформаміду (2,32г; 7596).
Аналіз: розраховано для С4АНоКОвБхСзЗНУМО С 59,30; Н 4,68; М 8,14. знайдено С 59,50; Н 4,61; М 7,81. "Н-ЯМР (0М80О (діметилсульфоксид)-дв) 5/ррт (і/х): 1,9 (в, СНа); 6,3 (в, НВ); 7,6 (а, Н5Б); 8,0 (в, НІО 9,0 (85, Ру Н); 13,2 (рев, МН); 14,9 (в, СООН).
Приклад 17 1,7-дігідро-1,7-діоксо-9--трифторметил)-4Н|1|-бензопірано|6б,7-б|Іпіридин-2-карбонова кислота о Свв 2 ноОс 5
Ї о о
Н
ХХІ
Сполуку було одержано згідно з методом, що його викладено у Прикладі 12, з вихідної речовини - с етил-1,7-дігідро-1,7-діоксо-9-(трифторметил)-4Н-|(11-бензопіраної|6б,7-в|піридин-2-карбоксилату (1,40Гг;
З3,96З3ммоль). Тривалість реакції: 2 години. Одержану кислоту рекристалізували з суміші М,М-діметилформаміду / о етанолу (1,28г; 9995). Т. п. » 30076.
Аналіз: розраховано для С44НеЕзМО» С 51,70; Н 1,86; М 4,31. знайдено С 51,48; Н 1,82; М 4,27. со "Н-ЯМР. (0М5О (діметилсульфоксид)-дв) 5/ррт (і/х): 7,2 (в, НВ); 7,8 (в, Н5); 8,6 (в, НІ10); 9,0 (з, Ру со
Н); 13,4 (рев, МН); 14,5 (б5, СООН).
Приклад 18 со 1,5-дігідро-1,5-діоксо-7-гідрокси-4Н-(1|-бензопіраної/7,8-Б|Іпіридин-2-карбонова кислота ю оно «І о о « о ші с я; и з з» ноОс 15 Хххи щ» с Сполуку було одержано згідно з методом, що його викладено у Прикладі 13, з вихідної речовини - етил-1,5-дігідро-1,5-діоксо-7-гідрокси-4Н-|(1|-бензопіраної7,8-б|піридин-2-карбоксилату (2,12г; 7,037ммоль). (95) Тривалість реакції: З години. У результаті утворилася кислота -речовина зелено-коричневого кольору (1,27Гг; со 50 6690). Т. п. » 30070.
ТН-ЯМР (0М5О (діметилсульфоксид)-дв) 85/ррт (іх): 7,1 - 7,8 (т, Аг Н, Ру Н); 8,6 (в, ОН); 10,6 (в, с» МН); 15,2 (в, СООН). т/2: 273 (МУ), 212, 179, 81, 79, 61, 59, 45, 43.
Claims (21)
- Формула винаходу Ф) ко 1. Кумаринохінолонкарбонові кислоти, у яких піридонова система знаходиться у 3,4-, 6,7- та 7,8-позиціях кумаринової системи і які мають загальну формулу 60 б5 вг я | р в І » де 70 в'в2г--Мнен-с(СО289)СО, В3-МО» або МН», В7-Е2-Н, В9-Н або СоНв; в'в2г--яМнен-с(СсО289)сО, в3-К-Н, К9-Е, В9-Н або СоНрв; в'вг--со(соовУ)с-снНМН, В3-в7-в5-Н, В9-Н або СоНБ; в'в-вЗв/--МНСнНАС(СО289)СО, ВО-Н, В9-Н або СоНБ; /5 В'-Н або ОН, К2-в5-Н, КЗ 7--МНСН-С(СО2589)СО, В9-Н або СоНр; в'-он, в2-кЗ-Н, К7в5--сСО(С025859)С-СНМН, В9-Н або СоНрБ; в'-в5-Н, К2-СНз або СЕ5, ВЗЕ7--СО(СО2585)С--СНМН-, В9-Н або СоНв, а також їх фармацевтичне прийнятні солі.
- 2. Сполука загальної формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що КК2--МНОНАС(СО»25СоНевсО, к8З-в-Н, В5-Е,
- 3. Сполука загальної формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що К'К2--СО(СО5СоНв5)С-СсНМН, вЗ-В'-вен.
- 4. Сполука загальної формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що К/Б2-83-87--МНСН-С(СО 2СоНв)СО, сч ов ВН.
- 5. Сполука загальної формули |! за п. 1, яка відрізняється тим, що В'-Н, В2-вР-Н, о в3-в7--МНСНАС(СО Со Нв)СО.
- б. Сполука загальної формули | за п. 1, яка відрізняється тим, що В'/-ОН, В2-85-Н, ВЗ --МНСН-С(СО 2СоНв)СО. і)
- 7. Сполука загальної формули | за п. 1, яка відрізняється тим, що В'-ВР-Н, К-СН», со вЗв7--СО(СО5СоН)С-СНМН.
- 8. Сполука загальної формули | за п. 1, яка відрізняється тим, що К'-ВР-Н, В2-СЕ»з, о Зв --СО(СО2СоНнв)С-СНМН. Щео,
- 9. Сполука загальної формули ! за п. 1, яка відрізняється тим, що К'-ОН, В2-ВЗ-Н, В'Вб-- «і со(со,с.н)С-сНнМН.
- 10. Сполука загальної формули | за п. 1, яка відрізняється тим, що ББ2--МНСНАС(СО25СоНв)СО, к8-МО», В7-5-Н. «
- 11. Сполука загальної формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що К/Б2--МНСНАС(СО 2С2НБ)СО, вЗ-МН», 70 ві-вБ-н, З с
- 12. Сполука загальної формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що БК2--МНСНАС(СО2СоНв)СО, В3--Н, ;» в5-Е.
- 13. Сполука загальної формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що К/К2--СО(СО2нН)С-СНМН, вЗ3-в7-в5-Н,
- 14. Сполука загальної формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що К"К2-КЗв7--МНоН-С(СО25н)СО, в-Н. ї-
- 15, Сполука загальної формули ! за п. 1, яка відрізняється тим, що В'-Н, В2-вР-Н, сл Зв --МНСнНАС(СОоСО.
- 16. Сполука загальної формули | за п. 1, яка відрізняється тим, що В'-ОН, В2-ВР-Н, мні ВЗ --МНенН-С(СО2 СО. (о) 20
- 17. Сполука загальної формули ! за п. 1, яка відрізняється тим, що В'-КР-Н, В2-СН», «с» вЗв7--со(СО2н)С-сСНМН.
- 18. Сполука загальної формули ! за п. 1, яка відрізняється тим, що В'-КР-Н, В2-СЕ», вЗв7--со(СО2н)С-сСНМН.
- 19. Сполука загальної формули | за п. 1, яка відрізняється тим, що В'-ОН, в?-ВЗ-Н, о в'в5--со(сСоонС-сНМН.
- 20. Спосіб одержання сполук загальної формули І! за п. 1, який відрізняється тим, що сполуки загальної о формули ЇЇ вг бот І м рев 65 в ІІ ,де вВ'--МНСНеС(СО Сов)», В2-КИ-Н, В3-МО», ВР-Н або Е; в'-к3--МНСН-АС(СО Со Нв)», В7-и ВН; В'-Н або ОН, КЕЗ3--МНОН-С(СО Со Нв)», В2-7-в5-Н; в'-он, в2-к3-К7-Н, К5--МНСНАС(СО оСоНв)»; в'-в3-25-Н, К2-СН» або СЕз, В"--МНСНАС(СО оСоНв)», нагрівають у даутермі А при 250-260"С від 10 хвилин до 13 годин з утворенням циклізованих кумаринохінолонових складних ефірів формули ЇЇ 2 е ГІ | 1 р ) Ф ве к до її , де р. в'в2г--МНненН-С(СО2СоНвІСО, В3-в7-Н, ВРУ; в'в2г--МНненН-С(СО2СоНв)СО, В3-МО», В-во; в'вг--со(со5сСонНв)С-сНМН, В3-к7-5-Н; в'ю2-вЗв7--МНСН-С(СО2СоНв)СО, Р-Н; В'-Н або ОН, В2-В2-Н, ВЗВ7--МНСНАС(СО оСоНе)СО; с в'зон, в2-в3-Н, В"Вр--СО(СО2СоНе)С:СНМН; о в'-в5-Н, К2-СНуз або СЕз, ВЗК7--СО(СО5СоНв)С-СНМН, які є сполуками формули І, де К9-СоНв, та для одержання сполук загальної формули І, де КЕ 182--МНСН-С(СО5СоНв)СО, ВЗ-МН», В7-В5-Н, сполуки со зо Загальної формули ЇЇ, де к'в2--МНоН-С(СО5СоНв)СО, В3-МО», В7-ВР-Н, відновлюють, та для одержання сполук загальної формули І, де в, в2, в, ВЕ та 2? мають значення, що їх визначено у п. со 1, та во-н, сполуки загальної формули ЇЇ, де В9-СоНв, піддають гідролізу. со
- 21. Сполуки загальної формули ! за п. 1 як біологічно активні речовини, тобто протимікробні, протипухлинні й противірусні агенти. юю « Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « ші с ;» щ» 1 (95) о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR960352A HRP960352A2 (en) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | Novel coumarin quinoline carboxylic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45383C2 true UA45383C2 (uk) | 2002-04-15 |
Family
ID=10946437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97073970A UA45383C2 (uk) | 1996-07-26 | 1997-07-25 | Кумаринохінолонкарбонові кислоти та спосіб їх одержання |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5908933A (uk) |
| EP (1) | EP0820998B1 (uk) |
| JP (1) | JPH1087668A (uk) |
| CN (1) | CN1075500C (uk) |
| AT (1) | ATE205211T1 (uk) |
| BG (1) | BG63085B1 (uk) |
| CA (1) | CA2210448A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ238297A3 (uk) |
| DE (1) | DE69706487T2 (uk) |
| ES (1) | ES2163694T3 (uk) |
| HR (1) | HRP960352A2 (uk) |
| HU (1) | HUP9701298A3 (uk) |
| PL (1) | PL321308A1 (uk) |
| PT (1) | PT820998E (uk) |
| RU (1) | RU2166504C2 (uk) |
| SI (1) | SI9700197B (uk) |
| SK (1) | SK101697A3 (uk) |
| UA (1) | UA45383C2 (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP960308A2 (en) * | 1996-07-02 | 1998-08-31 | Ljerka Poljak | New coumarine derivatives, process for the preparation thereof and their use |
| KR20010086166A (ko) * | 1999-01-13 | 2001-09-08 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 케모카인 수용체 조절제로서의 관능화된 헤테로시클 |
| ES2233748T3 (es) * | 2001-06-28 | 2005-06-16 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Derivados de benzopirano y agente antialergico que los contiene. |
| FR2827864B1 (fr) * | 2001-07-25 | 2005-09-16 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2009152210A2 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | National Health Research Institutes | Coumarin compounds and their use for treating cancer |
| CN105218531B (zh) * | 2015-10-14 | 2018-03-16 | 西南大学 | 香豆素喹诺酮杂合体或其可药用盐及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4060619A (en) * | 1976-01-14 | 1977-11-29 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | 1,4-Dihydro-4-oxo-benzothiopyrano (4,3-b)pyridine-2-carboxylates and derivatives |
| US4210758A (en) * | 1979-03-21 | 1980-07-01 | Warner-Lambert Company | 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-2-carboxamides |
| US4198511A (en) * | 1979-03-21 | 1980-04-15 | Warner-Lambert Company | 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-3-carboxamides and process thereof |
| GB9306062D0 (en) * | 1993-03-24 | 1993-05-12 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5696130A (en) * | 1994-12-22 | 1997-12-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Tricyclic steroid receptor modulator compounds and methods |
-
1996
- 1996-07-26 HR HR960352A patent/HRP960352A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-07-18 US US08/897,057 patent/US5908933A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-23 SI SI9700197A patent/SI9700197B/sl unknown
- 1997-07-24 CA CA002210448A patent/CA2210448A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-24 JP JP9198505A patent/JPH1087668A/ja active Pending
- 1997-07-24 ES ES97112743T patent/ES2163694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 EP EP97112743A patent/EP0820998B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 PL PL97321308A patent/PL321308A1/xx unknown
- 1997-07-24 AT AT97112743T patent/ATE205211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-24 SK SK1016-97A patent/SK101697A3/sk unknown
- 1997-07-24 PT PT97112743T patent/PT820998E/pt unknown
- 1997-07-24 DE DE69706487T patent/DE69706487T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 CZ CZ972382A patent/CZ238297A3/cs unknown
- 1997-07-25 HU HU9701298A patent/HUP9701298A3/hu unknown
- 1997-07-25 RU RU97113254/04A patent/RU2166504C2/ru active
- 1997-07-25 CN CN97117456A patent/CN1075500C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 BG BG101796A patent/BG63085B1/bg unknown
- 1997-07-25 UA UA97073970A patent/UA45383C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1087668A (ja) | 1998-04-07 |
| DE69706487D1 (de) | 2001-10-11 |
| RU2166504C2 (ru) | 2001-05-10 |
| US5908933A (en) | 1999-06-01 |
| HU9701298D0 (en) | 1997-09-29 |
| ATE205211T1 (de) | 2001-09-15 |
| EP0820998A3 (en) | 1998-04-29 |
| SK101697A3 (en) | 1998-05-06 |
| EP0820998B1 (en) | 2001-09-05 |
| HUP9701298A2 (hu) | 1999-06-28 |
| SI9700197B (sl) | 2002-02-28 |
| SI9700197A (sl) | 1998-02-28 |
| PL321308A1 (en) | 1998-02-02 |
| BG101796A (en) | 1998-10-30 |
| BG63085B1 (bg) | 2001-03-30 |
| PT820998E (pt) | 2002-02-28 |
| EP0820998A2 (en) | 1998-01-28 |
| CN1075500C (zh) | 2001-11-28 |
| CN1176252A (zh) | 1998-03-18 |
| DE69706487T2 (de) | 2002-05-08 |
| CA2210448A1 (en) | 1998-01-26 |
| HUP9701298A3 (en) | 1999-07-28 |
| ES2163694T3 (es) | 2002-02-01 |
| CZ238297A3 (cs) | 1998-03-18 |
| HRP960352A2 (en) | 1998-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wall et al. | Plant antitumor agents. 30. Synthesis and structure activity of novel camptothecin analogs | |
| KR100242398B1 (ko) | 축합 이미다조피리딘 유도체 | |
| EP2412709B1 (en) | Process for producing pyrone and pyridone derivatives | |
| ES2732935T3 (es) | Modulación de receptores quimiosensoriales y ligandos asociados con los mismos | |
| AU2005233382C1 (en) | (Poly) aminoacetamide derivatives of epipodophyllotoxin their process of preparation and their applications in therapeutics as anticancer agents | |
| CA2817365A1 (en) | Process and intermediates for preparing macrolactams | |
| AU2019277547A1 (en) | Polycyclic pyridone derivative | |
| CN110066281B (zh) | 多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备方法与应用 | |
| AU2009275929B2 (en) | Nitrogenated derivatives of pancratistatin | |
| CN101195597A (zh) | 1-取代-4,4-二取代氨基硫脲类化合物、其制备方法以及其用途 | |
| UA45383C2 (uk) | Кумаринохінолонкарбонові кислоти та спосіб їх одержання | |
| Jung et al. | Synthesis and in vitro cytotoxicity of 1, 3-dioxoindan-2-carboxylic acid arylamides | |
| JP4566187B2 (ja) | 六環式化合物の調製法 | |
| CN115160301B (zh) | 一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途 | |
| CN108456214A (zh) | 含噁唑或咪唑结构的喹唑啉类化合物及其应用 | |
| CN113444078B (zh) | 抗凋亡蛋白Bcl-2抑制剂及其制备方法和应用 | |
| ES2715877T3 (es) | Uso de derivados de benzo[b]tiazina fusionados como citoprotectores | |
| CN112759549B (zh) | 3-取代氨基-4-((取代吡啶基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮类化合物 | |
| PL115778B1 (en) | Process for preparing novel 2-pyridyl-and 2-pyrimidylaminobenzoic acids | |
| AU689212B2 (en) | 8-amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido(1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives | |
| Lee et al. | Synthesis and In Vitro Cytotoxicity of 1-Azanthraquinone-3-Carboxamides | |
| CA3228228A1 (en) | Urea compound containing 2-heteroaromatic ring substitution, preparation method therefor and use thereof | |
| IT8922175A1 (it) | Derivati amminici di 2, 3-diaza-antracene-9, 10-dioni come farmaci antitumorali | |
| JPWO2005026185A1 (ja) | 抗腫瘍性新規インドロピロロカルバゾール誘導体 | |
| Arustamova et al. | Investigations on furopyridines. 10. Synthesis of 4-N-substituted 1H-furo [3, 4] pyridin-3-ones |