SK101697A3 - Novel coumarin quinolone carboxylic acids and processes for the preparation thereof - Google Patents

Novel coumarin quinolone carboxylic acids and processes for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
SK101697A3
SK101697A3 SK1016-97A SK101697A SK101697A3 SK 101697 A3 SK101697 A3 SK 101697A3 SK 101697 A SK101697 A SK 101697A SK 101697 A3 SK101697 A3 SK 101697A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
nhch
formula
compound
chnh
benzopyrano
Prior art date
Application number
SK1016-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Mladen Trkovnik
Zrinka Ivezic
Zeljko Kelneric
Ljerka Polak
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of SK101697A3 publication Critical patent/SK101697A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Nové kumarínchi nolonkarboxvlové kyseliny a spôsobý ich prípravy
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových kumarínchinolonkarboxylových kyselín a ich prípravy, rovnako ako ich farmaceutický prijateľných solí. Vynález sa súčasne týka aj ich biologického účinku.
Doterajší stav techniky
Nové kumarínchinolon karboxylové kyseliny podľa tohoto vynálezu boli pripravené z východzích kumarínmalonát esterov, ktoré sú popísané v chorvátskej patentovej prihláške P-96038A (európska patentová prihláška č.....) z
2. júla 1996.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka nových kumarínchinolonkarboxylových kyselín všeobecného vzorca I, v ktorých je pyridónový systém pripojený v 3, 4-, 6, 7- a 7, 8- polohách ku kumarínovému systému
kde
R’R2 = -NHCH=C(CO2R6)CO-, R3=NO2 alebo NH2, R4 = R5=H, R6=H alebo C2H5,
R!R2 = -NHCH = C(CO2R6)CO-, R3=R4 = H, R5=F, R6=H alebo C2H5,
R!R2 = -CO(CO2R6)C=CHNH-z R3=R4 = R3=H, R*=H alebo C2H5, RiR2 = R3 R4 = -NHCH = C(CO2R6)CO-/ R3=H, R6=H alebo C2H5, R1 = H alebo OH, R2 = R3=H, R3R4= -NHCH=C(C02R6)CO-, R6=H alebo C2H5.
R1 = OH, R2= R3=H, R4 R3= -CO(CO2R6)C=CHNH-, R6=H alebo C2H5.
R1 = R3=H, R2=CH3 alebo CF3, R3 R4 = -CO(CO2R6)C=CHNH-, R6=H alebo C2H5.
rovnako sa týka aj farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby prípravy nových kumarínchinolonkarboxylových kyselín ako aj ich biologická aktivita.
Podľa tohoto vynálezu sú nové kumarínchinolonkarboxylové kyseliny všeobecného vzorca I pripravené z východzích kumarínmalonát esterov vzorca II, ktoré sú popísané v chorvátskej patentovej prihláške P-960308A (Európska prihláška č.....) z 2. júla 1996.
II kde
R1 = -NHCH=C(CO2C2H5)2, R2=R4=H, R3-H alebo NO2, R5=H alebo F,
R1 = R3 = -NHCH= C(CO2C2H5)2, R2=R4= R5=H,
R1 = H alebo OH, R3= -NHCH = C(CO2C2H5)2, R2 = R4 = R5=H,
R1 = OH, R2=R3=R4 = H, R5= -NHCH=C(CO2C2H5)2,
Ri = R3=R5 = H, R2 = CH3 alebo CF3, R4 = -NHCH=C(CO2C2H5)2,
Zlúčeniny vzorca II sú zohrievané v Downtherme A pri 250 - 260° C 10 minút až 13 hodín, čím sa získajú cyklizované estery všeobecného vzorca III
kde
R4R2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO-, R3=R4 = H, R5=F,
R4R2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO-, R3=NO2, R4 = R5=H,
R4R2 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH-, R3=R4 = H, R3=H alebo F,
R4R2 = R3R4= -NHCH=C(CO2C2H5)CO-, R5=H,
R1 = H alebo OH, R2 = R5=H, R3R4= -NHCH=C(CO2C2H5)CO-,
R1= OH, R2=R3=H, R4R5= -CO(CO2C2H5)C=CHNH-,
R1 = R5=H, R2=CH3 alebo CF3, R3R4= -CO(CO2C2H5)C=CHNH-.
Pre zlúčeninu vzorca III, kde
R4R2 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH-, R3=R4=H, R5=H, je výslovne uvedené v D.T. Connor, P.A. Young, M. von Strandtman, J.Heteťocyclic Chem. 18(1981) 697 - 702, že pokus o cyklizáciu zodpovedajúceho kumarínmalonát esteru na ester vzorca III, ktorý má horeuvedené substituenty bol neúspešný a preto tiež žiadna zodpovedajúca kyselina nebola získaná. Uvedená kyselina je okrem esteru vzorca III. predmetom tohoto vynálezu a má všeobecný vzorec I, kde R4R2 = -CO(CO2H)C=CHNH-, R3=R4 = H, R5=H.
Zlúčenina vzorca III, kde R'R2=-NHCH = C(CO2C2H5)CO-, R3R4=:H, R5=H (už popísaná v patente US č. 4,210,758, D.T.Connor (Warner-Lambert Company)) sa najprv nitruje, potom redukuje a nakoniec sa cyklizuje s dietyletoxymetylénmalonátom, aby sa získala zlúčenina vzorca IV
kde R=NO2 alebo NH2.
Na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4R2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO-, R3=NH2, R4 = R5=H, sa zlúčeniny základného vzorca III, kde R4R2 = -NHCH=C(CO2C2Hô) CO-, R3=NO2, R4 = R5=H, redukujú v ľadovej kyseline octovej pri katalýze paládia na aktívnom uhlí a v prúde vodíka pri tlaku 300 kPa (3 bary) a počas 6 hodín.
Hydrolýzou zlúčenín vzorca III sa získajú kumarínchinolonkarboxylové kyseliny vzorca I, kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú predtým uvedené významy a R6=H.
Kumarínchinolonkarboxy lové kyseliny, ktoré sú predmetom tohoto vynálezu, rovnako ako ich farmaceutický prijateľné soli, sú inhibítory testovaných kmeňov baktérií. V týchto testoch bol použitý mikrorozpúšťací test na určenie bakteriálnej citlivosti podľa metódy NCCLS (M7-A2, zv. 10, č. 8, 1990, M100-S4, zv. 12, č. 20, 1992). Kontrolné testovacie mikroorganizmy, ktoré boli v týchto experimentoch použité, boli S. aureus ATCC 29213, E. faecalis ATCC 29212 a P. aeruginóza ATCC 29213 s norfloxacinom a enorfloxacinom ako pracovnými štandardami antibiotík, pre porovnanie. Testované boli nasledovné kmene : Stafyloc. aureus ATCC 6538P, Bacillus subtilis NCTC 8236, Mikrococcus flavus ATCC 10240, Preudomonas aerug. NCTC 10490, Salmonela Panama 6117, E. coli Lac+ 6131, E.coli Lac- 6130, b-Haemol. Streptococc us faecalis ATCC 8043, E. coli ATCC 10536, Staphyloc. epidermis ATCC 12228, B. cereus AYCC 11778, B. pumilis ATCC 8241 a B. subtilis ATCC 6633.
4.5- dihydro- 4,5- dioxo- 1H-[1]benzopyrano[4,3-b]py ridín-3-karboxylová kyselina inhibuje E. coli Lac+ 6131 a b-Haemol. Streptococc. -AJ-21.
1.5- dihydro-4,5- dioxo-7-fluór-4H- [1]benzopyrano [3,4-b]pyridín-3-karboxylová kyselina inhibuje testované kmene.
4.7- dihydro-4,7-dioxo-lH-[l]benzopyrano[6,7-b]pyridín-3-karboxy lová kyselina inhibuje Bacillus subtillis NCTC 8236, Streptococcus pyogenes 20F a Streptococcus faecalis ATCC 8043.
Kumarínchinolonkarboxylo vé kyseliny podľa tohoto vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli boli tiež testované na in vitro protinádorovú aktivitu. Protinádorová aktivita bola testovaná na raste bunkových radov pri rakovine pŕs (MCF7), rakovine cervix uteri (HeLa), rakovine pankreatu (MiaPaCa2), rakovine hrtanu (Hep2) a na normálnych ľudských fibroblastoch (Hef522).
1.7- dihydro-l,7-dioxo-9- (trifluormetyI)-4H- [ljbenzopyrano[6,7-b]pyridín-3-karboxylová kyselina inhibuje rast buniek rakoviny pŕs (MCF7), rakoviny pankreatu (MiaPaCa2) a rakoviny hrtanu (Hep2) a slabo stimuluje rast buniek rakoviny cervix uteri (HeLa) pri vyšších koncentráciách. Nemá žiadny významný účinok na rast fibroblastov (Hef522).
MCF7 rast bol inhibovaný v závislosti na koncentrácii a najlepšia inhibícia bola dosiahnutá pri 10 5 a 10 8 M.
Táto látka nemala žiadny vplyv na rast HeLa v koncentračnom rozmedzí od ΊΟ 8 do 10'6 M, ale pri vyšších koncentráciách (105 a 10 * M) stimulovala ich rast.
Rast MiaPaCa2 buniek bol inhibovaný v závislosti na koncentrácii. Pri koncentrácii 10’4 M bola dosiahnutá inhibícia 35 %.
Testovaná látka inhibovala rast Hep2 buniek, so stúpajúcou koncentráciou inhibičný účinok klesal a najlepšie výsledky boli dosiahnuté v koncentračnom rozmedzí 107 a 10- M.
Testovaná látka neoplyvňovala rast normálnych fibroblastov (Hef522).
Vynález je ilustrovaný nasledovnými príkladmi, ktoré ale neboli v žiadnom prípade konštruované ako vymedzujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Etyl- 1,5- dihydro-l,5dioxo-7-fluór-4H- [l]benzopyrano[ [3,4-b] pyridín-2-karboxylát
V
Roztok diéty l-([(8-fluór-2-oxo-2H-[l]-benzopy rano-3-y 1) a mi no 1-metylén)-malonátu (2,40 g, 0,871 mmol) a Dowthermu A (55 ml) bol zohrievaný 40 minút pri teplote varu. Do ochladeného roztoku bol pridaný petroléter s nízkou teplotou varu, na napomáhanie úplného vyzrážania získaného esteru. Získaná zrazenina ety 1-1,5-d i hyd ro-l,5-d ioxo-7-fluór-4H-[l] benzopyranol[3,4-b]pyridín-2-karboxvlátu šedohnedej farby bola najprv premytá petroléterom a potom dietyléterom (1,85 g, 89 %). Teplota topenia = 288 - 290° C.
Analýza :
vypočítané pre C15H10FNO5 C 59, 41, H 3, 32, nájdené C 59, 74, H 2, 97, ’H-NMR (DMSO-dó) δ/ppm :
1, 3 (t, CH3), 4, 3(q, CH2), 6, 8-7, 6 (m, ArH),
9, 3 (d, NH).
N 4, 62 N 4, 72
8, 3 (s, PyH),
Príklad 2
Etyl-4,5-dihydro-4,5- dioxo-lH-[l]- benzopyrano[3,4-b] pyridín-3-karboxylát
Bol pripravený podľa spôsobu popísanom v príklade 1, ako východzia látka bol diétyl-([(2-oxo-4H-[l]-bénzopyrano-3yl)amino]metylén)malonát(3,96 g,0,012 mmol). Čas reakcie : 13 hodín. Získaný bol etyl-4,5-dihydro-4,5-dioxo-lH-[l]-benzopyrano[3,4-b]pyridín-3-karboxvlát (1,90 g, 56 %).
Analýza :
vypočítané pre C11H15NO5 : C 63, 16, H 3, 89, N 4, 91 nájdené C 62, 98, H 3, 92, N 5, 07 ’H-NMR (TFA) δ/ppm : 1,2 (t, CH3), 4,3 (q, CH2), 7,3-8,0 (m, ArH), 8,4 (s, PyH), 11,3 (s, NH).
Príklad 3
Dietyl-1, 5, 8-tríhydro-1, 5, 8-trioxo-4, 11H-[1 ]-benzopyrano[3, 4-b]-[7, 6-c]dipyridín-2, 9-dikarboxylát
VII
Bol pripravený podľa spôsobu popísanom v príklade 1, ako východzia látka bol tetraetyl-([(2-oxo-2H-[l]-benzopyrano-3/6-diyl)diamino]dimetylén)malonát (2,00 g, 3,872 mmol). Doba reakcie : 50 minút. Získaný dietyl-1, 5, 8-trihydro-1, 5, 8-trioxo- 4, 11H-[1]- benzopyrano [3, 4-b]-[7, 6-c] dipyridín-2,9-dikarboxylát hnedej farby bol rekryštalizovaný z absolútneho etanolu (1,43 g, 87 %). Teplota topenia = 175 - 177° C.
Analýza:
vypočítané pre C21H16N2O5 C 59, 43, H 3, 80, N 6, 60 nájdené C 59, 72, H 3, 89, N 6, 89 ’H-NMR (DMSO-dé) δ/ppm : 1,3 (2t, 2CH3), 4,2 (2q, 2CH2) 710 (m, CH, ArH, PyH), 10,6 a 12,3 (2d, 2NH).
Príklad 4
Etyl-4,7- dihydro- 4,7-dioxo- lH-[l]-benzopyrano[6,7-b] pyridín-3-karboxy lát
Η
Bol pripravený podľa spôsobu popísanom v príklade 1, ako východzia látka bol dietyl-([(2-oxo-2H-[l]-benzopyrano-3-yl)-amino]metylén)malonát (3,10 g, 9,357 mmol). Čas reakcie : 45 minút. Bola získaná žltohnedá zrazenina etvl-4,7- dihydro- 4,7-dioxo- lH-[l]-benzopyrano[6,7-b]pyridín-3-karboxylátu bola rekryštal izovaná z N, N-dimetylformamidu (2,23g, 84 %). Teplota topenia > 300° C.
Analýza :
vypočítané pre Ci5HnNO5 C 63, 16, H 3, 89, N 4, 91 nájdené C 63, 05, H 3, 92, N 4, 88 iH-NMR (DMSO-de) δ/ppm : 1,3 (t, CH3), 4,2 (q, CH2), 6,5 (d, H8), 7,4-8,0 (m, ArH, PyH), 8,4 (d, H9), 10,7 (d, NH) m/z : 284 (M ), 258, 256, 239, 212, 183, 127, 79.
Príklad 5
Etyl-4,7-dihydro-4,7-dioxo-3-hydroxy-lH-[l]-benzopyrano[6,7-b]py ridín-3-karboxy lát
IX
ΙΟ
Bol pripravený podľa spôsobu popísanom v príklade 1, ako východzia látka bol dietvl-([(3-hydroxy-2-oxo-2H-[l]-benzo-pyrano-6-yl)amino]metylén)malonát (3,63 g, 0,011 mmol). Čas reakcie : 15 minút. Bola získaná bledá žltohnedá zrazenina etyl-4,7-dihydro-4,7-dioxo-3-hydroxy-lH-[l]benzopyrano[6,7-b]pyridín-3-karboxylátu (3,63 g, 95 %). Teplota topenia > 300° C.
Analýza :
vypočítané pre CijHuNOď C 59, 80, H 3, 68, N 4, 65 nájdené C 59, 66, H 3, 61, N 4, 27 ’H-NMR (DMSO-dô) δ/ppm : 1,3 (t, CH3), 4,2 (q, CH2), 7,2-9,3 (m, ArH, PyH), 10,7 (s, OH), 12,4 (s, NH) m/z : 300 (M ), 273, 272, 255, 227, 178, 136, 91, 68, 54.
Príklad 6
Etyl-l,7-dihydro-l,7-dioxo-9-metvl-4H-[l]-benzopyrano[6,7b]py ridín-2-karboxy lát
H
Bol pripravený podľa spôsobu popísanom v príklade 1, ako východzia látka bol dietyl-([(4-metyl-2-oxo-2H-[l]-benzopyrano-7-yl)amino]metylén)malonát (5,70 g, 0,017 mmol). Čas reakcie : 10 minút. Bola získaná šedohnedá zrazenina etyl-1,7- dihydro-1,7- dioxo-9- metyl -4H-[1] -benzopyrano [6,7-b]pyridín-2-karboxylátu (3,43 g, 69 %). Teplota topenia > 300° C.
Analýza :
vypočítané pre CióHnNOs C 64, 21, nájdené C 64, 36,
H 4, 38, N 4, 68 H 4, 14, N 4, 50
Ή-NMR (DMSO-dô) δ/ppm : 1,3 (s, CH3), 2,1 (t, CH3), 4,1 (q, CH2), 6,2 (d, H8), 7,4 (d, H5), 7,7 (t, H10), 10,3 (s, PyH),
12,4 (bs, NH).
Príklad 7
E ty 1-4,7-d ihydro-4,7-dioxo-9-(trifl uórmety l)-lH-[l]-benzopy-
Bol pripravený podľa spôsobu popísanom v príklade 1, ako východzia látka bol dietvl-([(4-(trifluórmety l)-2-oxo-2H-[l]-benzopyrano-7-yl)amino]metvlén)malonát (2,00 g, 0,005 mmol). Čas reakcie : 15 minút. Bola získaná bledožltá zrazenina esteru (1,67 g, 94 %). Teplota topenia > 300° C.
Analýza :
vypočítané pre Ci6HioF3N03 C 54, 40, H 2, 85, N 3, 97 nájdené C 54, 41, H 2, 97, N 3, 86
Ή NMR (DMSO-dô) δ/ppm : 1,3 (s, CH3), 4,1 (q, CH2), 7,0 (d, H8), 7,4 (s, H5), 7,9 (d, H10), 8,5 (d, PyH), 12,4 (bs, NH).
Príklad 8
Ety 1-1,6-dihy dró-l,6-dioxo-7-hy droxy-4H-[l]benzopyrano[7,8-
XII
Bol pripravený podľa spôsobu popísanom v príklade 1, ako východzia látka bol dietyl-([(3-hydroxy-2-oxo-2H-[l]-benzopyrano-8-yl)amino]metylén)malonát ,(3,15 g, 9,070 mmol). Gas reakcie : 40 minút. Bol získaný etyl-l,6-dihydro-l,6-dioxo-7-hydroxy-4H-[l]-benzopy rano[7,8-b]-py ridín-2-karboxy lát oranžovohnedej farby (2,35 g, 86 %). Teplota topenia> 300° C.
Analýza :
vypočítané pre CisHuNOó C 59, 80, H 3, 68, N 4, 65 nájdené C 59, 45, H 3, 29, N 4, 28 'H NMR (DMSO-dó) δ/ppm : 1,3 (t, CH3), 4,2 (q, CH2), 7,1-8,3 (m, ArH, PyH), 10,4 (s, OH), 11,8 (s, NH) m/z : 301 (M+), 171, 155, 141.
Príklad 9
Etyl-l,5-dihydro-l,5-dioxo-9-nitro-4H-[l]-benzopyrano[3,4-b]
-pyridín-2-karboxylát
K roztoku etyl-l,5-dihydro-l,5dioxo-4H-[l]-benzopyrano [3,4-b]-pyridín-2-karboxylátu (0,81 g, 2,840 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (3,73 g, 0,038 mmol), ktorý bol ochladený na 0 - 5° C, bola po kvapkách a počas miešania pridaná zmes kyseliny dusičnej (d = l, 4, 1, 01 g, 0, 016 mmol) a koncentrovanej kyseliny sírovej (1,96 g, 0,020 mmol). Reakčná zmes bola miešaná ešte ďalších 10 minút až po dosiahnutie teploty miestnosti a potom bola vyliata do zmesi voda - ľad. Získaný etyl-l,5-dihydro-l,5-dioxo-9-nitro-4H-[lj13
-beznopy rano[3,4-b] pyridín-2-karboxylát bol rekryštalizovaný z etanolu (0,89 g, 95%). Teplota topenia : 246 - 247° C.
Analýza :
vypočítané pre C15H10N2O7 C 54, 55, H 3, 05, N 8, 48 nájdené C 54, 50, H 2, 87, N 8, 65 ’H-NMR (TFA) δ/ppm : 1,2 (t, CH3), 4,3 (q, CH2), 7,4 (d,H7), 8,3 (d, H8), 9,1 (s, H10), 9,6 (s, PyH), 11,3 (s, NH) m/z : 329 (M ), 313, 301, 284, 269, 257, 256, 241, 228, 151.
Príklad 10
K roztoku etyl-l,5-dihydro-l,5- dioxo-9- nitro-4H-[l]benzo-pyrano[3,4-b]pyridín-2-karboxylátu (0,50 g, 1,514 mmol) v ľadovej kyseline octovej (150 ml) bol pridaný katalyzátor (4,92 % Pd/C, 0,15 g) a redukcia prebiehala 6 hodín v prúde vodíka s tlakom 300 kPa (3 bary). Po ukončení reakcie bola kyselina octová odparená zo sfiltrovanej reakčnej zmesi. Získaný amín (0,59 g, 100 %) bol rekryštalizovaný z ľadovej kyseliny octovej. Teplota topenia : 270 - 272° C.
Analýza :
vypočítané pre C15H22N2O5XC2H4O2
C 58, 18, H 4, 28, N 8, 48 nájdené C 57, 94, H 4, 14, N 8, 24
H-NMR (TFA) δ/ppm : 1,3 (t, CH3), 4,4 (q, CH2), 7,4-7,8 (m, ArH), 9,2 (m, PyH), 11,3 (s, NH).
Príklad Π l,5-dihydro-l,5-dioxo-7-fluór-4H-[l]-benzopyrano[3,4-b]-pyridín-2-karboxylová kyselina
Roztok etyl-l,5-dihydro-l,5-dioxo-7-fluór-4H-[l]-benzopyrano[3,4-b]-pyridín-2-karboxylátu (1,70 g, 5,606 mmol) v 10 % vodnom roztoku hydroxidu sodného bol zohrievaný 90 minút na teplotu varu a potom bol varený 5 minút s aktívnym uhlím. Z filtrátu bola kyselina zrazená 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (až na pH 2 - 3) a ochladený roztok stál niekoľko hodín pri + 4° C. Získaná bledožltá zrazenina kyseliny (1,50 g, 97 %) bola rekryštalizovaná zo zmesi etylacetát/etanol (1 : 1) alebo z Ν,Νdimetylformamidu. Teplota topenia : > 300° C.
Analýza :
vypočítané pre C13H6FNO5
C 56, 74, H 2, 20, N 5, 09 nájdené C 56, 52, H 1, 84, N 5, 11
Ή-NMR (TFA) δ/ppm : 7,3-7,4 (m, 3ArH), 8,7 (m, PyH),
9,2 (s, NH), 11,3 (s, COOH).
Príklad 12
4,5- dihydro-4,5- dioxo-4H-[lj- benzopyrano[4,3-b]-pyridín-3-karboxylová kyselina
Roztok etyl-4,5- dihydro-4,5-dioxo-4H-[l]-benzopvrano-[4,3-b]-py ridín-3-karboxylátu (1,90 g, 6,661 mmol) v IM roztoku hydroxidu sodného bol zohrievaný 90 minút na teplotu varu a potom krátko povarený s aktívnym uhlím. Roztok bol sfiltrovaný a filtrát bol okyslený 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (až na pH 2-3). Vznikla zrazenina kyseliny (1,54 g, 95 %). Teplota topenia >300° C.
Analýza :
vypočítané pre CieHyNOo
C 60, 70, H 2, 74, N 5, 45 nájdené C 60, 37, H 2, 43, N 5, 51
Ή-NMR (DMSO-de) δ/ppm : 7,5 (d, H7), 7,8 (t, H9), 8,4 (d, H10), 8,7 (m, H8, PyH), 9,2 (s, NH), 11,3 (s, COOH) m/z : 256(M ), 240, 239, 223, 212, 211, 183, 120, 82.
Príklad 13
1,5,8- trihydro- l,5,8-trioxo-4,llH-[l]-benzopyrano[3,4-b] [7,6-cjdipy r i d í n-2,9-d i karboxylová kyselina
XVII
Bola pripravená podľa spôsobu popísanom v príklade 12, ako východzia látka bol dietyl-1, 5, 8-trihydro-1, 5, 8trioxo 4- 11H -[1]- benzopyrano [3,4-b][7,6-c]dipyridín-2,9-dikarboxvlát (0,90 g, 121 mmol). Čas reakcie : 45 minút. Získaná kyselina bola žltohnedej farby (0,45 g, 58 %). Teplota topenia >300° C.
Analýza :
vypočítané pre C17H8N2O8
C 55, 44, H 2, 19, N 7, 61 nájdené C 55, 22, H 2, 58, N 7, 50
Ή-NMR (DMSO-dô) δ/ppm : 7,1-9,5 (m, ArH, PyH), 12,3 (d, 2 NH), 14,8 (s, COOH), 15,4 (s, COOH).
Východzia látka bol etyl-4,7-dihvdro-4,7-dioxo-8-hydroxy-lH[l]-benzopyrano[6,7-b]-pyridín-3-karboxylát (2,83 g, 9,394 mmol). Čas reakcie : 3 hodiny. Bola získaná žltá zrazenina kyseliny (2,13 g, 83 %). Teplota topenia >300° C.
’H-NMR (DMSO-de) δ/ppm : 7,6-8,7 (m, ArH), 9,4 (s, PyH),
13,4 (s, NH), 15,2 (s, COOH) m/z : 273(M+), 256, 239, 229, 181, 125, 114, 95, 73.
Príklad 16
1,7- dihydro-l,7-dioxo-9-metyl-4H-[l]-benzopyrano[6,7-b]-pyridín-2-karboxylová kyselina
XX
Bola pripravená podľa spôsobu popísanom v príklade 11, ako východzia látka bol etyl-l,7-dihydro-l,7- dioxo-9- metyl-4H-[l]-benzopyrano[6,7-b]-py ridín-2-karboxy lát (3,40 g,
0,011 mmol). Čas reakcie : 20 minút. Získaná kyselina bola šedobielej farby, bola rekryštalizovaná z N, N-dimetyIformamidu (2,32 g, 75 %).
Analýza ;
vypočítané pre C14H9NO5XC3H7NO
C 59, 30, H 4, 68, N 8, 14 nájdené C 59, 50, H 4, 61, N 7, 81
Ή-NMR (DMSO-de) δ/ppm ; 1,9 (s, CH3), 6,3 (s, H8), 7,6 (d, H5), 8,0 (s, H10), 9,0 (s, PyH), 13,2 (bs, NH), 14,9 (s, COOH).
Príklad 17 l,7-dihydro-l,7-dioxo-9-(trifluórmetyl-4H-[l]-benzopy ráno [6,7b]-pyridín-2-karboxylová kyselina
Bola pripravená podľa spôsobu popísanom v príklade 12, ako východzia látka bol etvl-1,7- dihydro-1,7- dioxo-9-(trifluór-metyl-4H- [l]-benzopvrano[6,7-b]-py ridín-2-karboxvlát (1,40 g 3,963 mmol). Čas reakcie : 2 hodiny. Získaná kyselina bola rekryštalizovaná zo zmesi N, N-dimetylformamid/etanol (1,28 g, 99 %). Teplota topenia >300° C.
Analýza :
vypočítané pre C14H6F3NO5
C 51, 70, H 1, 86, N 4, 31 nájdené C 51, 48, H 1, 82, N 4, 27
Ή-NMR (DMSO-de) δ/ppm : 7,2 (s, H8), 7,8 (s, H5), 8,6 (s, H10), 9,0 (s, PyH), 13,4 (bs, NH), 14,5 (bs, COOH).
Príklad 18
1,5-dihydro-l,5-dioxo-7- hydroxy-4H-[l]- benzopy rano[7,8-b]-
Bola pripravená podľa spôsobu popísanom v príklade 13, ako východzia látka bol etyl-1,5- dihydro-1,5- dioxo-7- hydroxy-4H-[l]- benzopyrano [7,8-b] -pyridín -2- karboxylát (2,12 g, 7,037 mmol). Čas reakcie : 3 hodiny. Bola získaná zelenohnedá kyselina (1,27 g, 66 %). Teplota topenia >300° C. Ή-NMR (DMSO-dó) δ/ppm : 7,1-7,8 (m, ArH, PyH), 8,6 (s, OH), 10,6 (s, NH), 15,2 (s, COOH) m/z : 273(M+), 212, 179, 81, 79, 61, 45, 43.
Priemyselná využiteľnosť
Nové kumarínchinolon karboxylové kyseliny podľa tohoto vynálezu, rovnako ako ich farmaceutický prijateľné soli sú inhibítory testovaných kmeňov baktérií a vykazujú protinádorovú aktivitu.

Claims (21)

  1. Patentové nároky
    1. Nové kumarínchinolonkarboxy lové kyseliny všeobecného v ktorých je pyridónový systém pripojený v polohách 3,4-,
    6,7-a 7,8- ku kumarínovému systému a kde R4R2 = -NHCH =C(CO2R6)CO-, R3=NO2 alebo NH2, R4 = R5=H, R6=H alebo C2H5.
    R4R2 = -NHCH =C(CO2R6)CO-, R3=R4 = H, R5=F, R6=H alebo C2H5,
    RtR2 = -CO(CO2R6)C=CHNH-, R3=R4 = R5=H, R6=H alebo C2H5, R4R2 = R3=R4 = -NHCH = C(CO2R6)CO-, R5=H, R6=H alebo C2H5, R1 = H alebo OH, R2=R3=H, R3=R4 = -NHCH = C(CO2R6)CO-, R6=H alebo C2H3,
    R1 = OH, R2=R3=H, R4 = R5= -CO(CO2R6)C=CHNH-, R6=H alebo C2H5,
    R1 = R5=H, R2=CH3 alebo CF3, R3=R4= -CO(CO2R6)C=CHNH-, R6=H alebo C2H3.
    rovnako ako ich farmaceutický prijateľné soli.
    I
    I
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R4R2 = = -NHCH =C(CO2C2H5)CO-, R3=R4 = H, R5=H.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R4R2 = = -CO(CO2C2H5)C=CHNH-, R3=R4 = R5=H.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R4R2 = = R3R4 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO-, R5=H.
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R’ = HZ R2= R5=H, R3R4 = -NHCH = C(CO2C2H5)CO-.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R’=OH, R2=R5=H, R3R4 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO-.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R1 = R5=H, R2=CH3, R3R4= -CO(CO2C2H5)C=CHNH.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R1 = R3=R5 =H, R2=CF3, R4= -NHCH=C(CO2C2H5)2.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca I pod ľa nároku 1, kde
    R1=OH, R2=R3= H, R4 R5= -C(CO2C2H5)C=CHNH-.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 R2= -NHCH=C(CO2C2H5)CO-, R3=NO2, R4 = R5=H.
  11. 11. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 R2= -NHCH=C(CO2C2H5)CO-, R3=NH2, R’ = R5=H.
  12. 12. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 R2= -NHCH=C(CO2H)CO-, R3=R4= H, R5=F.
  13. 13. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 R2= -CO(CO2H)C=CHNHL, R3=R4 = R5=H.
  14. 14. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 R2= R3R4= -NHCH=C(CO2H)CO-, R5=H.
  15. 15. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 = H, R2= R5=H, R3R4= -NHCH = C(CO2H)CO-.
  16. 16. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R* = OH, R2=R5=H, R3R4 = -NHCH = C(CO2H)CO-.
  17. 17. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 = R5=H, R2=CH3, R3R4 = -CO(COžH)C=CHNH-.
  18. 18. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde ri = R3= R5=H, R2= CF3, R4 = -NHCH = C(CO2H)2.
  19. 19. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 = OH, R2=R3=H, R4R5= -CO(CO2H)C=CHNH-.
  20. 20. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II kde
    R1 = -NHCH=C(CO2C2H5)2, R2= R4 = H, R3 = NO2, R5 =H alebo F, Ri = R3 = -NHCH=C(CO2C2H5)2, R2=R4 = R5=H, ri = R3 = -NHCH=C(CO2C2H5)2, R2=R4 = R5=H,
    R1 = OH, R2=R3=R4 = H, R5= -NHCH= C(CO2C2H5)2,;
    Ri = R3=R5=h, R2=CH3 alebo CF3,
    R4 = -NHCH = C(CO2C2Hô)2, sú zohriaté Dowthermu A počas 10 minút až 13 hodín a sú získané kumarínchinolon estery vzorca III kde
    R1 = R2 = -NHCH = C(CO2C2H5)CO-, R3= R4 = H, R5=F,
    R1 = R2 = -NHCH = C(CO2C2H5)CO-, R3=NO2, R4 = R5=H,
    R1 = R2 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH-, R3=R4 = R5=H, ri = R2 = R3= R4= -NHCH=C(CO2C2H5)CO-/ R5=H,
    R1 = H alebo OH, R2=R5=H, R3R4 = -NHCH=C(CO2C2H5)COR1 = OH, R2=R3=H, R4R5= -CO(CO2C2H5)C=CHNH-,
    R1 = R5 = H, R2=CH3/ alebo CF3,
    R3R4 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH-, čo sú zlúčeniny vzorca I, kde R6 = C2H5, na získanie zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R4R2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO-, R3=NH2/ R4 = R5=H sa zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde
    R4R2 = -NHCH = C(CO2C2H5)CO-, R3=NO2, R4 = R5=H, redukujú, na získanie zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1, R2, R3, R4 a R5 sú definované v nároku 1 a R6=H, sa zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R6=C2H5, hydrolyzujú.
    i '
  21. 21. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako biologicky aktívnych látok, ako sú antimikrobiálne protinádorové a antivirálne látky.
SK1016-97A 1996-07-26 1997-07-24 Novel coumarin quinolone carboxylic acids and processes for the preparation thereof SK101697A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR960352A HRP960352A2 (en) 1996-07-26 1996-07-26 Novel coumarin quinoline carboxylic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK101697A3 true SK101697A3 (en) 1998-05-06

Family

ID=10946437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1016-97A SK101697A3 (en) 1996-07-26 1997-07-24 Novel coumarin quinolone carboxylic acids and processes for the preparation thereof

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5908933A (sk)
EP (1) EP0820998B1 (sk)
JP (1) JPH1087668A (sk)
CN (1) CN1075500C (sk)
AT (1) ATE205211T1 (sk)
BG (1) BG63085B1 (sk)
CA (1) CA2210448A1 (sk)
CZ (1) CZ238297A3 (sk)
DE (1) DE69706487T2 (sk)
ES (1) ES2163694T3 (sk)
HR (1) HRP960352A2 (sk)
HU (1) HUP9701298A3 (sk)
PL (1) PL321308A1 (sk)
PT (1) PT820998E (sk)
RU (1) RU2166504C2 (sk)
SI (1) SI9700197B (sk)
SK (1) SK101697A3 (sk)
UA (1) UA45383C2 (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP960308A2 (en) * 1996-07-02 1998-08-31 Ljerka Poljak New coumarine derivatives, process for the preparation thereof and their use
KR20010086166A (ko) * 1999-01-13 2001-09-08 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 케모카인 수용체 조절제로서의 관능화된 헤테로시클
ES2233748T3 (es) * 2001-06-28 2005-06-16 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Derivados de benzopirano y agente antialergico que los contiene.
FR2827864B1 (fr) * 2001-07-25 2005-09-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2009152210A2 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 National Health Research Institutes Coumarin compounds and their use for treating cancer
CN105218531B (zh) * 2015-10-14 2018-03-16 西南大学 香豆素喹诺酮杂合体或其可药用盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060619A (en) * 1976-01-14 1977-11-29 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. 1,4-Dihydro-4-oxo-benzothiopyrano (4,3-b)pyridine-2-carboxylates and derivatives
US4210758A (en) * 1979-03-21 1980-07-01 Warner-Lambert Company 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-2-carboxamides
US4198511A (en) * 1979-03-21 1980-04-15 Warner-Lambert Company 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-3-carboxamides and process thereof
GB9306062D0 (en) * 1993-03-24 1993-05-12 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5696130A (en) * 1994-12-22 1997-12-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic steroid receptor modulator compounds and methods

Also Published As

Publication number Publication date
JPH1087668A (ja) 1998-04-07
DE69706487D1 (de) 2001-10-11
RU2166504C2 (ru) 2001-05-10
US5908933A (en) 1999-06-01
HU9701298D0 (en) 1997-09-29
UA45383C2 (uk) 2002-04-15
ATE205211T1 (de) 2001-09-15
EP0820998A3 (en) 1998-04-29
EP0820998B1 (en) 2001-09-05
HUP9701298A2 (hu) 1999-06-28
SI9700197B (sl) 2002-02-28
SI9700197A (sl) 1998-02-28
PL321308A1 (en) 1998-02-02
BG101796A (en) 1998-10-30
BG63085B1 (bg) 2001-03-30
PT820998E (pt) 2002-02-28
EP0820998A2 (en) 1998-01-28
CN1075500C (zh) 2001-11-28
CN1176252A (zh) 1998-03-18
DE69706487T2 (de) 2002-05-08
CA2210448A1 (en) 1998-01-26
HUP9701298A3 (en) 1999-07-28
ES2163694T3 (es) 2002-02-01
CZ238297A3 (cs) 1998-03-18
HRP960352A2 (en) 1998-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101643471B (zh) 以噁二唑为连接链的c3/c3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和应用
Li et al. Synthesis and Anti‐tumor Activities of Novel Pyrazolo [1, 5‐a] pyrimidines
Holla et al. Synthesis of some novel pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine derivatives as potential antimicrobial agents
CA2802641C (en) Pyrazolo [1, 5a] pyrimidine and thieno [3, 2b] pyrimidine derivatives as irak4 modulators
CN101648962B (zh) 以均三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和应用
WO2007028789A1 (en) Quinazoline derivatives as antiviral agents
NZ247720A (en) Diamino substituted quinolone derivatives; pharmaceutical compositions thereof
NZ248498A (en) Pyrrolo(or thieno)[3,2-c]quinoline carboxylates and naphthyridine analogues; pharmaceutical compositions
Abass Chemistry of substituted quinolinones. Part II synthesis of novel 4-pyrazolylquinolinone derivatives
Amarnath et al. A survey of methods for the preparation of pyrrolopyrimidines
JPWO2002026745A1 (ja) チエノピリミジン化合物とその塩並びに製造方法
SK101697A3 (en) Novel coumarin quinolone carboxylic acids and processes for the preparation thereof
Ibrahim et al. Synthesis and reactions of 8-allylchromone-3-carboxaldehyde
Zhai et al. Synthesis and cytotoxicity studies of novel [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine-7-amines
Hassanin et al. Synthesis of Some Novel Binuclear Heterocyclic Compounds from 6-Ethyl-3-Nitropyrano [3, 2-c]-Quinoline-4, 5 (6H)-Dione
SI9700176A (sl) Novi derivati kumarina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba
El-Gazzar et al. A Simple Synthesis and Antimicrobial Activity of Sulfur-containing Poly-condensed Heterocyclic Derivatives from 1, 3-benzothiazole.
Abdel‐Megid et al. Substituted quinolinones. Part 13 a convenient route to heterocyclization reactions with 3‐substituted 4‐hydroxyquinolin‐2 (1H)‐one
Abdel-Rahman et al. Fluorine-containing heterocycles: Part II synthesis and reactions of new thieno [2, 3-b] pyridine derivatives bearing trifluoromethyl group
Kalme et al. Nucleophilic substitution reactions in 2-chloropyridines and 2, 5-dioxo-1, 2, 5, 7-tetrahydro-1H-furo [3, 4-b] pyridines
SU888823A3 (ru) Способ получени производных пиридо (3,4- )-асимм-триазина или их солей
Al-Kamali et al. Synthesis and Antibacterial Activity of some New Thieno [2, 3-C] Pyridazines and Related Heterocycles
Al‐Sehemi et al. Synthesis and Reactions of Some New Heterocyclic Compounds Containing Cycloalka [e] thieno [2, 3‐b] pyridine Moiety
Defusco et al. Displacement‐cyclization reactions of mono‐substituted hydrazines with chloronitrobenzenes and chloronitropyrimidines. New routes to 8‐azapurine and benzopyrazole derivatives
El-Hashash et al. Pyran and pyridine as building blocks in heterocyclic synthesis