SI9700197A - Nove kumarin-kinolonske karboksilne kisline in postopki za njihovo pripravo - Google Patents

Nove kumarin-kinolonske karboksilne kisline in postopki za njihovo pripravo Download PDF

Info

Publication number
SI9700197A
SI9700197A SI9700197A SI9700197A SI9700197A SI 9700197 A SI9700197 A SI 9700197A SI 9700197 A SI9700197 A SI 9700197A SI 9700197 A SI9700197 A SI 9700197A SI 9700197 A SI9700197 A SI 9700197A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
nhch
general formula
compound
chnh
dioxo
Prior art date
Application number
SI9700197A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9700197B (sl
Inventor
Mladen Trkovnik
Zrinka Ivezi
�eljko KELNERI�
Ljerka Polak
Original Assignee
Pliva Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena filed Critical Pliva Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena
Publication of SI9700197A publication Critical patent/SI9700197A/sl
Publication of SI9700197B publication Critical patent/SI9700197B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Predloženi izum se nanaša na nove kumarin-kinolonske karboksilne kisline, pri katerih je piridonski sistem kondenziran v legah 3,4,6,7 in 7,8 kumarinskega sistema, s splošno formulo I , kjer so R1R2=-NHCH=C(CO2R6)CO, R3=NO2 ali NH2, R4=R5=H, R6=H ali C2H5; R1R2=-NHCH=C(CO2R6)CO, R3=R4=H, R5=F, R6=H ali C2H5; R1R2=-CO(CO2R6)C=CHNH, R3=R4=R5=H, R6=H ali C2H5; R1R2=R3R4=-NHCH= C(CO2R6)CO,R5=H, R6= H ali C2H5; R1=H ali OH, R2=R5=H, R3R4= -NHCH=C(CO2R6)CO, R6=H ali C2H5; R1=OH, R2=R3=H, R4R5=-CO(CO2R6)C=CHNH, R6=H ali C2H5; R1=R5=H, R2=CH3 ali CF3 R3R4=-CO(CO2R6)C= CHNH, R6=H ali C2H5, kot tudi na njihove farmacevtsko sprejemljive soli. Predmet izuma so tudi postopki za pripravo novih kumarin-kinolonskih karboksilnih kislin kot tudi njihov biološki učinek.ŕ

Description

PLIVA farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmetička industrija, dioničko društvo
Nove kumarin-kinolonske karboksilne kisline in postopki za njihovo pripravo
Področje tehnike, v katero spada izum
MPK: C07D 491/02 C07D 491/12
Predloženi izum se nanaša na nove kumarin-kinolonske karboksilne kisline, pri katerih je piridonski sistem kondenziran v legah 3,4, 6,7 in 7,8 kumarinskega sistema, s splošno formulo I
I kjer so
R]R2 = -NHCH=C(CO2R6)CO, R3 = NO2 ali NH2, R4 = R5 = H, R6 = H ali C2H5; R3R2 = -NHCH=C(CO2R6)CO, R3 = R4 = H, R5 = F, R6 = H ali C2H5;
RJR2 = -CO(CO2R6)C=CHNH, R3 = R4 = R5 = H, R6 = H ali Q,H5;
R!R2 = R3R4 = -NHCH=C(CO2R6)CO, R5 = H, R6 = H ali C2H5;
R1 = H ali OH, R2 = R5 = H, R3R4 = -NHCH=C(CO2R6)CO, R6 = H ali C2H5;
R1 = OH, R2 = R3 = H, R4RS = -CO(CO2R6)C=CHNH, R6 = H ali C2H5;
R1 = R5 = H, R2 = CH3 ali CF3, R3R4 = -CO(CO2R6)C=CHNH, R6 = H ali C2H5, kot tudi na njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Predmet izuma so tudi postopki za pripravo novih kumarin-kinolonskih karboksilnih kislin kot tudi njihov biološki učinek.
V skladu s predloženim izumom pripravimo nove kumarin-kinolonske karboksilne kisline s splošno formulo I iz kumarin malonatnih estrov s formulo II, opisano v hrvaški patentni prijavi P-960308A (Evropski patentni prijavi št. ...) z dne 2. julija 1996
II kjer so
R1 = -NHCH=C(CO2C2H5)2, R2 = R4 = H, R3 = H ali NO2, R5 = H ali F;
R1 = R3 = -NHCH=C(CO2C2H5)2, R2 = R4 = R5 = H;
R1 = H ali OH, R3 = -NHCH=C(CO2C2H5)2, R2 = R4 = R5 = H;
R1 = OH, R2 = R3 = R4 = H, R5 = -NHCH=C(CO2C2H5)2;
R1 = R3 = rs = h, R2 = CH3 ali CF3, R4 = -NHCH = C(CO2C2H5)2, ki jih segrevamo v Dowthermu A pri 250-260 °C 10 minut do 13 ur, da dobimo ciklizirane estre s splošno formulo III
III kjer so
R'R2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R3 = R4 = H, R5 = F;
R'R2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R3 = NO2, R4 = R5 = H;
R’R2 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH,, R3 = R4 = H, R5 = H ali F;
R‘R2 = R3R4 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R5 = H;
R1 = H ali OH, R2 = R5 = H, R3R4 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO;
R1 = OH, R2 = R3 = H, R4R5 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH;
R1 = R5 = H, R2 = CH3 ali CF3, R3R4 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH.
Za spojino s formulo III, kjer je R!R2 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH, R3 = R4 = H, R5 = H, je izrecno navedeno v D.T. Connor, P.A. Young, M. von Strandtman, J. Heterocyclic Chem. 18 (1981) 697-702, da je bil poskus cikliziranja ustreznega kumarin malonatnega estra v ester s formulo III z zgoraj navedenimi substituenti neuspešen in tako niso dobili niti ustrezne kisline, ta kislina pa je poleg estra s formulo III tudi predmet predloženega izuma in ima splošno formulo I s pomeni R^2 = -CO(CO2H)C=CHNH, R3 = R4 = H, R5 = H.
Spojino s formulo III, kjer je RjR2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R3 = R4 = H, R5 = H (že opisana v US patentu št. 4,210,758, D.T. Connor (Warner-Lambert Company)) najprej nitriramo, nato reduciramo in končno kondenziramo z dietiletoksimetilen malonatom, pri čemer dobimo spojino s formulo IV
kjer je R = NO2 ali NH2.
Za pripravo spojin s splošno formulo I, kjer je R!R2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R3 = NH2, R4 = R5 = H, spojine s splošno formulo III, kjer je R^2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R3 = NO2, R4 = R5 = H, reduciramo v ledoctu s katalizatorjem paladijem na aktivnem oglju in v toku dušika 3 bare 6 ur.
S hidrolizo spojin s formulo III dobimo kumarin-kinolonske karboksilne kisline s formulo I, kjer imajo R1, R2, R3, R4 in R5 prej navedene pomene in je R6 = H.
Kumarin-kinolonske karboksilne kisline, ki so predmet predloženega izuma, kot tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli so inhibitorji testiranih bakterijskih sojev. Pri teh testih smo uporabili mikrodilucijski test za raziskavo občutljivosti bakterij po metodi NCCLS (M7-A2, vol. 10, št. 8, 1990; M100-S4, vol. 12, št. 20,1992). Kontrolni testni mikroorganizmi, uporabljeni pri teh poskusih, so bili S. aureus ATCC 29213, E. faecalis ATCC 29212 in P. aeruginosa ATCC 29213 z norfloksacinom in enorfloksacinom kot delovnima standardoma antibiotikov za primerjavo. Testirali smo naslednje soje: Staphiloc. aureus ATCC 6538P, Bacillus subtilis NCTC 8236, Micrococcus flavus ATCC 10240, Pseudomonas aerug. NCTC 10490, Salmonela Panama 6117, E. coli Lac+ 6131, E. coli Lac- 6130, b-Haemol. streptococc. - B J-22, b-Haemol. streptococc. - A J-21, Streptococcus pyogenes 20F, Slreptococcus faecalis ATCC 8043, E. coli ATCC 10536, Staphyloc. epidermis ATCC 12228, B. cereus AYCC 11778, B. pumilus ATCC 8241 in B. subtilis ATCC 6633.
4.5- dihidro-4,5-diokso-l/7-[l]benzopirano[4,3-b]piridin-3-karboksilna kislina inhibira E. coli Lac+ 6131 in b-Haemol. streptococc. - A J-21.
1.5- dihidro-l,5-diokso-7-fluoro-4//-[ljbenzopirano[3,4-b]piridin-3-karboksilna kislina inhibira testirane soje.
4.7- dihidro-4,7-diokso-l//-[l]benzopirano[6,7-b]piridin-3-karboksilna kislina inhibira Bacillus subtilis NCTC 8236, Streptococcus pyogenes 20F in Streptococcus faecalis ATCC 8043.
Kumarin-kinolonske kisline v skladu s predloženim izumom in njihove farmacevtsko sprejemljive soli smo tudi preiskali na antitumorski učinek in vitro. Antitumorski učinek smo testirali na rast celičnih linij karcinoma dojke (MCF7), karcinoma vratu maternice (HeLa), karcinoma pankreasa (MiaPaCa2), karcinoma grla (Hep2) in normalnih humanih fibroblastov (Hef522).
1.7- dihidro-l,7-diokso-9-(trifluorometil)-4H-[ljbenzopirano[6,7-b]piridin-3-karboksilna kislina inhibira rast celic karcinoma dojke (MCF7), karcinoma pankreasa (MiaPaCa2) in karcinoma grla (Hep2) ter rahlo stimulira rast celic karcinoma vratu maternice (HeLa) v višjih koncentracijah. Nima posebnega učinka na rast fibroblas5 tov (Hef522).
Rast MCF7 je inhibirana glede na koncentracijo, najboljša inhibicija pa se doseže pri IO'5 in 10·8 M.
Nima učinka na rast celic HeLa v koncentracijskem območju od IO-8 do IO-6 M, medtem ko pri višjih koncentracijah (10'5 in 10'4 M) stimulira njihovo rast.
Rast celic MiaPaCa2 je inhibirana glede na koncentracijo. Pri koncentraciji IO-4 M je doseženo inhibiranje 35 %.
Testirana snov inhibira rast celic Hep2, s povečanjem koncentracije pa se zmanjšuje inhibitorni učinek in najboljše rezultate dosežemo v območju koncentracij 10'7 in 10'5 M.
Testirana snov ni imela učinka na rast normalnih fibroblastov (Hef522).
Izum ilustrirajo naslednji primeri, ki pa nikakor ne omejujejo širine izuma.
Primer 1
Etil-l,5-dihidro-l,5-diokso-7-fluoro-4H-[l]benzopirano[3,4-b]piridin-2karboksilat
V
Raztopino dietil-{[(8-fluoro-2-okso-2H-[l]-benzopirano-3-il)amino]-metilen}malonata (2,40 g; 0,871 mmol) v Dowthermu A (55 ml) segrevamo 40 minut pri vrelišču. V ohlajeno raztopino dodamo petroleter z nizkim vreliščem, da se nastali ester popolnoma obori. Dobljeno oborino etil-l,5-dihidro-l,5-diokso-7fluoro-4H[l]-benzopiran[3,4-b]piridin-2-karboksilata sivo rjave barve izperemo najprej s petroletrom in nato z dietiletrom (1,85 g; 89 %). Tal. 288-290 °C.
Analiza: izrač. za C15H10FNO5: C 59.41; H 3.32; N 4.62.
ugot. C 59.74; H 2.97; N 4.72.
’Η-NMR (DMSO-dJ δ/ppm: 1.3 (t, CHJ; 4.3 (q, CH2); 6.8-7.6 (m, Ar H); 8.3 (s, Py H); 9.3 (d, NH).
Primer 2
Etil-4,5-dihidro-4,5-diokso-l//-[l]-benzopirano[3,4-b]piridin-3-karboksilat
Pripravimo ga po metodi, opisani v primeru 1, iz dietil-{[(2-okso-4//-[ljbenzopirano-3-il)amino]metilen} malonata (3,96 g; 0.012 mol). Trajanje reakcije: 13 ur. Dobimo etil-4,5-dihidro-4,5-diokso-l//-[l]-benzopirano[3,4-b]piridin-3karboksilat (1,90 g; 56%).
Analiza: izrač. za C H]5NO5:
ugot.
C 63.16; H 3.89; N 4.91. C 62.98; H 3.92; N 5.07.
Ή-NMR (TFA) 5/ppm
1.2 (t, CH3); 4.3 (q, CH2); 7.3-8.0 (m, Ar H); 8.4 (s, Py H); 11.3 (s, NH).
Primer 3
Dietil-l,5,8-trihidro-l,5,8-triokso-4,ll//-[l]-benzopirano[3,4-bj[7,6-c]dipiridin-2,9-dikarboksilat
Pripravimo ga po metodi, opisani v primeru 1, iz tetraetil-{[(2-okso-27/-[l]benzopirano-3,6-diil)diamino]dimetilen} malonata (2,00 g; 3,872 mol). Trajanje reakcije: 50 minut. Dobljeni dietil-l,5,8-trihydro-l,5,8-trioxo4,ll//-[l]-benzopirano[3,4-b][7,6-c]dipiridine-2,9-dikarboksilat rjave barve prekristaliziramo iz absolutnega etanola (1,43 g; 87%). Tal.: 175-177°C.
Analiza: izrač. za C21H16N2O5 C 59.43; H 3.80; N 6.60.
ugot. C 59.72; H 3.89; N 6.89.
’Η-NMR (DMSO-d6) 5/ppm: 1.3 (2 t, 2 CH3); 4.2 (2 q, 2 CH2); 7-10 (m, C H
Ar H, Py H); 10.6 in 12.3 (2 d, 2 NH).
Primer 4
Etil-4,7-dihidro-4,7-diokso-l//-[l]-benzopirano[6,7-b]piridin-3-karboksilat
H
Pripravimo ga po metodi, opisani v primeru 1, iz dietil-{[(2-okso-2H-[l]benzopirano-3-il)amino]metilen} malonata (3,10 g; 9,357 mmol). Trajanje reakcije: 45 minut. Dobljeno rumeno rjavo oborino etil-4,7-dihidro-4,7-diokso-lH-[l]benzopirano[6,7-b]piridin-3-karboksilata prekristaliziramo iz N,Ndimetilformamida (2,23 g; 84%). Tal. >300°C.
Analiza: izrač. za C15HnNO5 C 63.16; H 3.89; N 4.91.
ugot. C 63.05; H 3.92; N 4.88.
‘H-NMR (DMSO-dJ δ/ppm:
1.3 (t, CH3); 4.2 (q, CH2); 6.5 (d, H8), 7.4-8.0 (m, Ar H, Py H); 8.4 (d, H9); 10.7 (d, NH).
m/z:
284 (M’), 258, 256, 239, 212,183,127, 79.
Primer 5
Etil-4,7-dihidro-4,7-diokso-3-hidroksi-177-[l]-benzopirano[6,7-b]piridin-3karboksilat
H
Pripravimo ga po metodi, opisani v primeru 1, iz dietil-{[(3-hidroksi-2-okso-2/7[l]-benzopirano-6-il)amino]metilen} malonata (3,63 g; 0,011 mol). Trajanje reakcije: 15 minut. Dobimo svetlo rumeno rjavo oborino etil-4,7-dihidro-4,7-diokso-3hidroksi-l/7-[l]-benzopirano[6,7-b] piridin-3-karboksilata (3,63 g; 95%) Tal. >300°C
Analiza: izrač. za C15HnNO6 C 59.80; H 3.68; N 4.65.
ugot. C 59.66; H 3.61; N 4.27.
‘H-NMR (DMSO-dJ δ/ppm: 1.3 (t, CHJ; 4.2 (q, CH2); 7.2-9.3 (m, Ar H, Py
H); 10.7 (s, OH); 12.4 (s, NH).
m/z:
300 (M‘), 273, 272, 255, 227, 178, 136, 91, 68, 54.
Primer 6
Etil-l,7-dihidro-l,7-diokso-9-metil-4//-[l]-benzopirano[6,7-b]piridin-2karboksilat
X
Pripravimo ga po metodi, opisani v primeru 1, iz dietil-{[(4-metil-2-okso-2//-[ljbenzopirano-7-il)amino]metilen} malonata (5,70 g; 0,017 mol). Trajanje reakcije: 10 minut. Dobimo sivo rjavo oborino etil-l,7-dihidro-l,7-diokso-9-metil-47¥-[l]-benzopirano[6,7-b]piridin-2-karboksilata (3,43 g; 69%) Tal. >300°C.
Analiza: izrač. za C. ,_H NO. C 64.21; H 4.38; N 4.68.
13 5 ’ ’ ugot. C 64.36; H 4.14; N 4.50.
Ή-NMR (DMSO-dJ S/ppm: 1.3 (s, CH3); 2.1 (t, CH3); 4.1 (q, CH2); 6.2 (d,
H8); 7.4 (d, H5); 7.7 (t, H10); 10.3 (s, Py H); 12.4 (bs, NH).
Primer 7
Etil-4,7-dihidro-4,7-diokso-9-(trifluorometil)-l//-[l]-benzopirano[6,7-bjpiridin-2-karboksilat
XI
Pripravimo ga po metodi, opisani v primeru 1, iz dietil-{[(4-(trifluorometil)-2-okso2H-[l]-benzopirano-7-il)amino]metilen} malonata (2,00 g; 0,005 mol). Trajanje reakcije: 15 minut. Dobimo svetlo rumeno oborino estra (1,67 g; 94%) Tal. >300°C.
Analiza: izrač. za C16H1QF3NO5 C 54.40; H 2.85; N 3.97.
ugot. C 54.41; H 2.97; N 3.86.
Ή-NMR (DMSO-dJ S/ppm: 1.3 (t, CH3); 4.2 (q, CH^; 7.0 (d, H8); 7.4 (s, H5);
7.9 (d, H10); 8.5 (d, Py H); 12.4 (bs, NH).
Primer 8
Etil-l,6-dihidro-l,6-diokso-7-hidroksi-4/7-[l]-benzopirano[7,8-b]piridin-2karboksilat
Pripravimo ga po metodi, opisani v primeru 1, iz dietil-{[(3-hidroksi-2-okso-2H[l]-benzopirano-8-il)amino]metilen} malonata (3,15 g; 9,070 mol). Trajanje reakcije: 40 minut. Dobimo etil-l,6-dihidro-1,6- diokso-7-hidroksi-4//-[l]benzopirano[7,8-b]piridin-2-karboksilat oranžno rjave barve (2,35 g; 86%) Tal. >300°C.
Analiza: izrač. za C15HnNO6 C 59.80; H 3.68; N 4.65.
ugot. C 59.45; H 3.29; N 4.28.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 1.3 (t, CH3); 4.2 (q, CH2); 7.1-8.3 (m, Ar H, Py
H); 10.4 (s, OH); 11.8 (s, NH).
m/z:
302 (M+), 171, 155, 141.
Primer 9
Etil-l,5-dihidro-l,5-diokso-9-nitro-4/7-[l]-benzopirano[3,4-b]piridin-2karboksilat
COOC2H5
02N,
N H
XIII
K raztopini etil-l,5-dihidro-l,5-diokso-4//-[l]-benzopirano[3,4-b]piridin-2karboksilata (0,81g; 2,840 mmol) v koncentrirani žveplovi kislini (3,73 g; 0,038 mol), ohlajeni na 0 do 5 °C, dokapamo ob mešanju zmes dušikove kisline (d = 1,4; 1,01 g; 0,016 mol) in koncentrirane žveplove kisline (1,96 g; 0,02 mol). Reakcijsko zmes mešamo še 10 minut po tem, ko doseže sobno temperaturo, in jo nato zlijemo na zmes ledu in vode. Dobljeni etil-l,5-dihidro-l,5-diokso-9-nitro-4H[l]-benzopirano[3,4-b]piridin-2-karboksilat prekristaliziramo iz etanola (0,89 g; 95 %). Tal.: 246-247 °C.
Analiza: izrač. za C15H1QN2O7 C 54.55; H 3.05; N 8.48.
ugot.:
Ή-NMR (TFA) δ/ppm:
C 54.50; H 2.87; N 8.65.
1.2 (t, CH3); 4.3 (q, CH2); 7.4 (d, H7); 8.3 (d, H8); 9.1 (s, H10); 9.6 (s, Py H); 11.3 (s, NH).
m/z:
329 (M ), 313, 301, 284, 269, 257, 256, 241, 228, 151.
Primer 10
Etil-l,5-dihidro-l,5-diokso-9-amino-4H[l]-benzopirano[3,4-b]piridin-2karboksilat
COOC2H5
H2N
N H
XIV
K raztopini etil-l,5-dihidro-l,5-diokso-9-nitro-4H[l]-benzopirano[3,4-b]-piridin-2karboksilata (0,50 g; 1,514 mmol) v ledoctu (150 ml) dodamo katalizator (4,92 % Pd/C; 0,15 g) in reduciramo 6 ur pod tokom vodika 3 bar. Po koncu reakcije iz filtrirane reakcijske zmesi uparimo ocetno kislino. Dobljeni amin (0,59 g; 100 %) prekristaliziramo iz ledocta. Tal.: 270-272 °C.
Analiza: izrač. za C15H22N2OsxC2H4O2 C 58.18; H 4.28; N 8.48.
ugot.:
’Η-NMR (TFA) δ/ppm:
C 57.94; H 4.14; N 8.24.
1.3 (t, CH3); 4.4 (q, CH2); 7.4-7.8 (m, Ar H); 9.2 (m, Py H); 11.3 (s, NH).
Primer 11 l,5-dihidro-l,5-diokso-7-fluoro-4/7-[l]-benzopirano[3,4-b]piridin-2-karboksilna kislina
Raztopino etil-l,5-dihidro-l,5-diokso-7-fluoro-4H-[l]-benzopirano [3,4-b]- piridin-2-karboksilata (1.70 g; 5.606 mmol) v 10 %-ni vodni raztopini natrijevega hidroksida (22 ml) segrevamo 90 minut pri vrelišču in nato kuhamo okoli 5 minut z aktivnim ogljem. V filtratu oborimo kislino z 10 %-no vodno raztopino klorovodikove kisline (do pH 2-3) in ohlajeno raztopino pustimo stati nekaj ur pri +4 °C. Dobljeno svetlorumeno oborino kisline (1,50 g; 97 %) prekristaliziramo iz zmesi etil acetata/etanola (1:1) ali iz Ν,Ν-dimetilformamida. Tal.: >300 °C.
Analiza: izrač. za C13H6FNO5 C 56.74; H 2.20; N 5.09.
ugot. C 56.52; H 1.84; N 5.11.
Ή-NMR (TFA) δ/ppm:
7.3-7.4 (m, 3 Ar H); 8.7 (m, Py H); 9.2 (s, NH);
11.3 (s, COOH).
Primer 12
4,5-dihidro-4,5-diokso-4H-[l]-benzopirano[4,3-b]piridin-3-karboksilna kislina
Raztopino etil-4,5-dihidro-4,5-diokso-47/-[l]-benzopirano[4,3-b]piridin3-karboksilata (1,90 g; 6,661 mmol) v 1 M natrijevem hidroksidu (50 ml) segrevamo 90 minut pri vrelišču in nato na kratko prekuhamo z aktivnim ogljem, filtriramo, filtrat nakisamo z 10 %-no vodno raztopino klorovodikove kisline (do pH 2-3) in kislino oborimo (1,54 g; 95 %). Tal.: >300 °C.
Analiza: izrač. za C13H?NO5 C 60.70; H 2.74; N 5.45.
ugot.: C 60.37; H 2.43; N 5.51.
‘H-NMR (DMSO-dJ δ/ppm: 7.5 (d, H7); 7.8 (t, H9); 8.4 (d, H10); 8.7 (m, H8,
Py H); 9.2 (s, NH); 11.3 (s, COOH).
m/z:
256 (M ), 240, 239, 223, 212, 211, 183, 120, 82.
Primer 13 l,5,8-trihidro-l,5,8-triokso-4,ll//-[l]-benzopirano[3,4-b][7,6-c]dipiridin-2,9dikarboksilna dikislina
XVII
Pripravimo jo po metodi, opisani v primeru 12, iz dietil-l,5,8-trihidro-l,5,8-triokso-4,ll//-[l]-benzopirano[3,4-b][7,6-c]dipiridin2,9-dikarboksilata (0,90 g; 121 mmol). Trajanje reakcije: 45 minut. Dobljena kislina je rumeno rjave barve (0,45 g; 58 %). Tal. >300 °C.
Analiza: izrač. za C17HgN2O8 C 55.44; H 2.19; N 7.61.
ugot.: C 55.22; H 2.58; N 7.50.
Ή-NMR (DMSO-dJ S/ppm: 7.1-9.5 (m, Ar H, Py H); 12.3 (d, 2 NH); 14.8 (s,
COOH); 15.4 (s, COOH).
m/z:
368 (M+), 341, 264, 256, 213, 198, 188, 156,137,129, 91, 81, 69.
Primer 14
4,7-dihidro-4,7-diokso-l//-[lj-benzopirano[6,7-b]piridin-3-karboksilna kislina
H
HOOC
XVIII
Pripravimo jo po metodi, opisani v primeru 11, iz etil-4,7-dihidro-4,7-diokso-17/ [l]-benzopirano[6,7-b]piridin-3-karboksilata (1,10 g; 3,856 mmol). Trajanje reakcije: 3 ure. Dobimo svetlo rumeno oborino kisline (0,84 g; 85%) Tal. >300°C.
Analiza: izrač. za C13H?NO5 C 60.70; H 2.74; N 5.45.
ugot.: C 60.37; H 2.80; N 5.76.
m/z:
258 (M+), 254, 249, 213,151, 138, 125, 109, 98, 74, 62.
Primer 15
4,7-dihidro-4,7-diokso-8-hidroksi-l//-[l]-benzopirano[6,7-b]piridin-3-karboksilna kislina
HOOC
OH
XIX
Pripravimo jo po metodi, opisani v primeru 12, iz etil-4,7-dihidro-4,7-diokso-8-hidroksi-l//-[l]-benzopirano[6,7-b]piridin-3-karboksilata (2,83 g; 9,394 mmol). Trajanje reakcije: 3 ure. Dobimo rumeno oborino kisline (2,13 g; 83%) Tal. >300°C.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 7.6-8.7 (m, Ar H); 9.4 (s, Py H); 13.4 (s, NH); 15.2 (s, COOH).
m/z:
273 (M+), 256, 239, 229,181,125,114, 95, 73.
Primer 16 l,7-dihidro-l,7-diokso-9-metil-4H-[l]-benzopirano[6,7-b]piridin-2-karboksilna kislina
HOOC
XX
Pripravimo jo po metodi, opisani v primeru 11, iz etil-l,7-dihidro-l,7-diokso-9-metil-4//-[l]-benzopirano[6,7-b]piridin-2-karboksilata (3,40 g; 0,011 mol). Trajanje reakcije: 20 minut. Dobljeno oborino sivo bele barve prekristaliziramo iz N,N-dimetilformamida (2,32 g; 75%).
Analiza: izrač. za C14H9NO5xC3H?NO C 59.30; H 4.68; N 8.14.
ugot.: C 59.50; H 4.61; N 7.81.
Ή-NMR (DMSO-dJ 5/ppm: 1.9 (s, CH3); 6.3 (s, H8); 7.6 (d, H5); 8.0 (s, H10);
9.0 (s, Py H); 13.2 (bs, NH); 14.9 (s, COOH).
Primer 17 l,7-dihidro-l,7-diokso-9-(trifluorometil)-4H-[l]-benzopirano[6,7-b]piridin-2-karboksilna kislina
HOOC
XXI
Pripravimo jo po metodi, opisani v primeru 12, iz etil-l,7-dihidro-l,7-diokso-9-(trifluorometil)-4//-[l]-benzopirano[6,7-b]piridin-2~ karboksilata (1,40 g; 3,963 mmol). Trajanje reakcije: 2 ure. Dobljeno kislino prekristaliziramo iz zmesi N,N-dimetilformamida/etanola (1,28 g; 99%). Tal. >300°C.
Analiza: izrač. za C14H6F3NO5 C 51.70; H 1.86; N 4.31.
ugot.: C 51.48; H 1.82; N 4.27.
Ή-NMR (DMSO-dJ S/ppm: 7.2 (s, H8); 7.8 (s, H5); 8.6 (s, H10); 9.0 (s, Py H);
13.4 (bs, NH); 14.5 (bs, COOH).
Primer 18 l,5-dihidro-l,5-diokso-7-hidroksi-4//-[l]-benzopirano[7,8-b]piridin-2-karboksilna kislina
Pripravimo jo po metodi, opisani v primeru 13, iz etil-l,5-dihidro-l,5-diokso-7-hidroksi-4H-[l]-benzopirano[7,8-b]piridin-2-karboksilata (2,12 g; 7,037 mmol). Trajanje reakcije: 3 ure. Dobimo zeleno rjavo kislino (1,27 g; 66%). Tal. >300°C.
Ή-NMR (DMSO-dJ S/ppm: 7.1-7.8 (m, Ar H, Py H); 8.6 (s, OH); 10.6 (s,
NH); 15.2 (s, COOH).
m/z: 273 (M+), 212,179, 81, 79, 61, 59, 45, 43
Za
PLIVA farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmetička industrija, dioničko društvo:

Claims (21)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Nove kumarin-kinolonske karboksilne kisline, kjer je piridonski sistem konden ziran v legah 3,4, 6,7 in 7,8-kumarinskega sistema s splošno formulo I
    I kjer so r’r2 = -NHCH=C(CO2R6)CO, R3 = NO2 ali NH2, R4 = R5 = H, R6 = H ali C2H5; rir2 = -NHCH=C(CO2R6)CO, R3 = R4 = H, R5 = F, R6 = H ali C2H5;
    R3R2 = -CO(CO2R6)C=CHNH, R3 = R4 = R5 = H, R6 = H ali C2H5;
    R3R2 = R3R4 = -NHCH=C(CO2R6)CO, R5 = H, R6 = H ali C2H5;
    R1 = H ali OH, R2 = R5 = H, R3R4 = -NHCH=C(CO2R6)CO, R6 = H ali C2H5;
    R1 = OH, R2 = R3 = H, R4R5 = -CO(CO2R6)C=CHNH, R6 = H ali C2H5;
    R1 = R5 = H, R2 = CH3 ali CF3, R3R4 = -CO(CO2R6)C=CHNH, R6 = H ali C2H5, kot tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
  2. 2. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je R*R2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R3 = R4 = H, R5 = F.
  3. 3. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, daje
    R’R2 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH, R3 - R4 = R5 = H.
  4. 4. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je R’R2 = R3R4 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R5 = H.
  5. 5. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, daje R1 = H, R2 = R5 = H, R3R4 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO.
  6. 6. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, daje
    R1 = OH, R2 = R5 = H, R3R4 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO.
  7. 7. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je R1 = R5 = H, R2 = CH3, R3R4 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH.
  8. 8. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je Ri = R3 = R? = H, R2 = CF3, R4 = -NHCH=C(CO2C2H5)2.
  9. 9. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je R1 = OH, R2 = R3 = H, R4R5 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH.
  10. 10. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je RjR2 -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R3 = NO2, R4 = R5 = H.
  11. 11. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je RXR2 -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R3 = NH2, R4 = R5 = H.
  12. 12. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je R4R2 -NHCH=C(CO2H)CO, R3 = R4 = H, R5 = F.
  13. 13. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je R4R2 -CO(CO2H)C=CHNH, R3 = R4 = R5 = H.
  14. 14. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je R4R2 R3R4 = -NHCH=C(CO2H)CO, R5 = H.
  15. 15. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je R1 = H, R2 = R5 = H, R3R4 = -NHCH=C(CO2H)CO.
  16. 16. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je R1 = OH, R2 = R5 = H, R3R4 = -NHCH=C(CO2H)CO.
  17. 17. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je Ri = R5 = H, R2 = CH3, R3R4 = -CO(CO2H)C=CHNH.
  18. 18. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da je Ri = r3 = R5 = H, R2 = CF3, R4 = -NHCH=C(CO2H)2.
  19. 19. Spojina s splošno formulo I po zahtevku 1, označena s tem, daje
    R1 = OH, R2 = R3 = H, R4R5 = -CO(CO2H)C=CHNH.
  20. 20. Postopek za pripravo spojin s splošno formulo I po zahtevku 1, označen s tem, da spojine s splošno formulo II
    II kjer so
    R1 = -NHCH=C(CO2C2H5)2, R2 = R4 = H, R3 = NO2, R5 = H ali F;
    R1 = R3 = -NHCH=C(CO2C2H5)2, R2 = R4 = R5 = H;
    R1 = H ali OH, R3 = -NHCH=C(CO2C2H5)2, R2 = R4 = R5 = H;
    R1 = OH, R2 = R3 = R4 = H, R5 = -NHCH=C(CO2C2H5)2;
    Ri = R3 = R5 = H) r2 = CI43 alj Cp3> R4 = .NHCH=C(CO2C2H5)2, segrevamo v Dovvthermu A pri 250-260 °C 10 minut do 13 ur, pri čemer dobimo ciklizirane kumarin-kinolonske estre s formulo III
    III kjer so
    R’R2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R3 = R4 = H, R5 = F;
    RJR2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R3 = NO2, R4 = R5 = H;
    RJR2 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH,, R3 = R4 = R5 = H;
    RJR2 = R3R4 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R5 = H;
    R1 = H ali OH, R2 = R5 = H, R3R4 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO;
    R1 = OH, R2 = R3 = H, R4R5 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH;
    R1 = R5 = H, R2 = CH3 or CF3, R3R4 = -CO(CO2C2H5)C=CHNH, ki so spojine s formulo I, kjer je R6 = C2HS, in za pripravo spojin s splošno formulo I, kjer je RJR2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R3 = NH2, R4 = R5 = H, reduciramo spojine s splošno formulo III, kjer je RJR2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO, R3 = NO2, R4 = R5 = H, in za pripravo spojin s splošno formulo I, kjer imajo R1, R2, R3, R4 in R5 pomene, definirane v zahtevku 1 jn je R6 = H, hidroliziramo spojine s splošno formulo III, kjer je R6 = C2H5.
  21. 21. Spojine s formulo I za uporabo kot biološko aktivna sredstva, kot antimikrobna, antitumarska in antivirusna sredstva
SI9700197A 1996-07-26 1997-07-23 Nove kumarin-kinolonske karboksilne kisline in postopki za njihovo pripravo SI9700197B (sl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR960352A HRP960352A2 (en) 1996-07-26 1996-07-26 Novel coumarin quinoline carboxylic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9700197A true SI9700197A (sl) 1998-02-28
SI9700197B SI9700197B (sl) 2002-02-28

Family

ID=10946437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9700197A SI9700197B (sl) 1996-07-26 1997-07-23 Nove kumarin-kinolonske karboksilne kisline in postopki za njihovo pripravo

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5908933A (sl)
EP (1) EP0820998B1 (sl)
JP (1) JPH1087668A (sl)
CN (1) CN1075500C (sl)
AT (1) ATE205211T1 (sl)
BG (1) BG63085B1 (sl)
CA (1) CA2210448A1 (sl)
CZ (1) CZ238297A3 (sl)
DE (1) DE69706487T2 (sl)
ES (1) ES2163694T3 (sl)
HR (1) HRP960352A2 (sl)
HU (1) HUP9701298A3 (sl)
PL (1) PL321308A1 (sl)
PT (1) PT820998E (sl)
RU (1) RU2166504C2 (sl)
SI (1) SI9700197B (sl)
SK (1) SK101697A3 (sl)
UA (1) UA45383C2 (sl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP960308A2 (en) * 1996-07-02 1998-08-31 Ljerka Poljak New coumarine derivatives, process for the preparation thereof and their use
KR20010086166A (ko) * 1999-01-13 2001-09-08 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 케모카인 수용체 조절제로서의 관능화된 헤테로시클
US6670391B2 (en) * 2001-06-28 2003-12-30 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Benzopyran derivative and antiallergic agent
FR2827864B1 (fr) * 2001-07-25 2005-09-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US8058427B2 (en) * 2008-06-12 2011-11-15 National Health Research Institutes Coumarin compounds and their use for treating cancer
CN105218531B (zh) * 2015-10-14 2018-03-16 西南大学 香豆素喹诺酮杂合体或其可药用盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060619A (en) * 1976-01-14 1977-11-29 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. 1,4-Dihydro-4-oxo-benzothiopyrano (4,3-b)pyridine-2-carboxylates and derivatives
US4210758A (en) * 1979-03-21 1980-07-01 Warner-Lambert Company 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-2-carboxamides
US4198511A (en) * 1979-03-21 1980-04-15 Warner-Lambert Company 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-3-carboxamides and process thereof
GB9306062D0 (en) * 1993-03-24 1993-05-12 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5693647A (en) * 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods

Also Published As

Publication number Publication date
EP0820998A2 (en) 1998-01-28
HRP960352A2 (en) 1998-08-31
PL321308A1 (en) 1998-02-02
EP0820998A3 (en) 1998-04-29
UA45383C2 (uk) 2002-04-15
JPH1087668A (ja) 1998-04-07
BG101796A (en) 1998-10-30
SK101697A3 (en) 1998-05-06
HUP9701298A2 (hu) 1999-06-28
HUP9701298A3 (en) 1999-07-28
EP0820998B1 (en) 2001-09-05
CN1176252A (zh) 1998-03-18
US5908933A (en) 1999-06-01
ATE205211T1 (de) 2001-09-15
SI9700197B (sl) 2002-02-28
CN1075500C (zh) 2001-11-28
DE69706487T2 (de) 2002-05-08
HU9701298D0 (en) 1997-09-29
CA2210448A1 (en) 1998-01-26
RU2166504C2 (ru) 2001-05-10
BG63085B1 (bg) 2001-03-30
CZ238297A3 (cs) 1998-03-18
ES2163694T3 (es) 2002-02-01
PT820998E (pt) 2002-02-28
DE69706487D1 (de) 2001-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1588282A3 (ru) Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира
CA2247020C (en) Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives
CA1340402C (en) Quinoline derivatives and processes for preparation thereof
US6444617B1 (en) Fused-heterocycle dicarboxylic acid diamide derivatives or salts thereof, herbicide and usage thereof
NZ248498A (en) Pyrrolo(or thieno)[3,2-c]quinoline carboxylates and naphthyridine analogues; pharmaceutical compositions
IE922099A1 (en) 7-azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic¹acid derivatives
FI86730C (fi) Med (4-isopropyl-4-metyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)-gruppen substituerade pyranopyridinkarboxylsyraderivat och anvaendning av omnaemnda foereningar som herbicider
SI9700197A (sl) Nove kumarin-kinolonske karboksilne kisline in postopki za njihovo pripravo
Habib et al. Synthesis of thiazolo [4, 5-d] pyrimidine derivatives as potential antimicrobial agents
Ahmed et al. Synthesis and antimicrobial activity of succinimido (2-aryl-4-oxo-3-{[(quinolin-8-yloxy) acetyl] amino}-1, 3-thiazolidin-5-yl) acetates
EP0816353B1 (en) New coumarin derivatives, processes for the preparation thereof and their use
SU1456015A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)
SU888823A3 (ru) Способ получени производных пиридо (3,4- )-асимм-триазина или их солей
CZ280594A3 (en) Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments
FI105400B (fi) Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen
CA2168921C (en) 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives
Singh et al. Synthesis and Characterization of Some Novel Pyrimido [2, 1-b] Benzothiazole-4-ones of Biological Interest
TW321650B (sl)
GB1589396A (en) 1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrrolo(3,4-b)quinolin-9-one and derivatives thereof
FI93357C (fi) 8-hydroksi-1-amino-4-okso-1,4-dihydro-3-kinoliinijohdannaisia
Bakhite et al. Synthesis and biological activity of some new fused thieno [2, 3-b] pyridine derivatives; pyridothienopyrimidinones and pyridothienotriazinones
KR950008314B1 (ko) 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 제법
Parmar et al. Synthesis and spectral studies of 1, N-acetyl-3-aryl-5-(1’, N-phenyl-3’-omethoxyphenyl-pyrazole-4’-yl)-pyrazoline derivatives and their expected biological activity
Abdel-Megid et al. Synthesis and Antimicrobial Activity of Some New Nitrogen Bridge-head Pyrido [1, 2-b][1, 2, 4] triazepines Incorporating 6-Methylchromone Moiety
Nagre Design and Synthesis of Some New Aryl Substituted Pyrazolo [3, 4-e][1, 2, 4] Triazine compounds