CZ238297A3 - Nové kumarin quinolonové karboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy - Google Patents
Nové kumarin quinolonové karboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ238297A3 CZ238297A3 CZ972382A CZ238297A CZ238297A3 CZ 238297 A3 CZ238297 A3 CZ 238297A3 CZ 972382 A CZ972382 A CZ 972382A CZ 238297 A CZ238297 A CZ 238297A CZ 238297 A3 CZ238297 A3 CZ 238297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- nhch
- compound
- chnh
- benzopyrano
- Prior art date
Links
- AEEFWKGWOPFEDT-UHFFFAOYSA-N chromen-2-one 2-oxo-1H-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1.C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 AEEFWKGWOPFEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- -1 antieicrobial Substances 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 101100006982 Mus musculus Ppcdc gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 244000309466 calf Species 0.000 claims 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCQHXVJZEJOUHL-UHFFFAOYSA-N quinoline;1h-quinolin-2-one Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21.C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 PCQHXVJZEJOUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 abstract 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 abstract 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGAOCLJKLCQHTR-UHFFFAOYSA-H azane;cobalt(3+);tricarbonate Chemical compound N.N.N.N.N.N.[Co+3].[Co+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O BGAOCLJKLCQHTR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L fast yellow Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMXVDNOGULOYGE-UHFFFAOYSA-N (4-methoxycarbonylphenyl) 4-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HMXVDNOGULOYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001817 Cereus hexagonus Species 0.000 description 1
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových kuiarinchinolonkarboxylových kyselin a jejich přípravy, stejné jako jejich fariaceutícky přijatelných soli. Vynález se zároveň týká i jejích biologické účinnosti .
Podstata vyná1ezu
Tento vynález se týká nových kuaarinchinolonkarboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterých je pyridonový systétt připojen v 3,4-, 6,7- a 7,8- polohách ke kuaarinového systéeu
kde
R*R2 = -NHCH=C( COzR6) CO-, R3 = NO2 nebo NHa , R4-=R5-H, R6=H nebo
C2H5
R*R2 = -NHCH=C(CO2R6)CO-, R3-R4=H, R^-F, RC=H nebo C2H5
R*R2= -CO(COaR6)C«»CHNH-, R3-R4-R5-=H, R*«=H nebo C2H5
R‘R2«=R3R4«= -NHCH^CÍCOaR^lCO-, R^H, R^H nebo C2H5
R1» H nebo OH, R2=R5=H, R3R4r= -NHCH=C(CO2R6)CO-, R6=H nebo C2H5 R*«=OH, R2=R3=H, R^R5^ -CO( CQ3R6)C=CHNH-, , R^-H nebo C2H5 Rlr=R5=H, R2 = CH3 nebo CF3. R3R4= -CO(CO2R6)C«CHNH-, R^H nebo
| 2 | ·· ···· · · • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ♦· ··· ··· | • · · · · · • · · • · · • · · · · • · • · · | |
| C2Hs, | |||
| stejně se týká i farmaceuticky | přijatelných soli | těchto | |
| sloučenin. | |||
| Předmětem vynálezu jsou | také | způsoby př1pravý | nových |
| kumar1nch i no1onkarboxy1ových | kyselin stejně jako | jej ich |
biologická aktivita.
Podle tohoto vynálezu jsou nové kumarinchino1onkarboxylové kyseliny obecného vzorce I připraveny z výchozích kuiarinaalonát esterů vzorce II, které Jsou popsané v chorvatské patentové přihlášce P-96O3O8A (Evropská přihláška ¢. ...) z 2. července 1996
il kde
R1=NHCH-C(CO2C2H5)2, R2'R*=H, Κ3=Η nebo NO2, Rfe-H nebo F
Rt=R3 = -HHCH«=C(C02C2lfc>2, R2=R4=R5=H
R*=H nebo OH, R3=-HHCH=C(CO2C2Ife)2. R2«=R4»R®=H
R*=OH, R2=R3=R4=H, RS-NHCH^CÍCOzCsiIfclz.
R*-R3«.r5=h, R2=CH3 nebo CF3. R4--NHCH-Cí CO2C2Hfe)2,
Sloučeniny vzorce II 25O-26O°C 10 minut až 13 obecného vzorce III jsou zahřívány v Downthermu A při hodin a získají se cyklizované estery
III kde
R*R2= -NHCH-CÍ CO2C2Hb)CO- . R3»R4-=H, R^F R‘R2= -NHCH=C(CO2C2H5>CO-, R3»NO2, R*=J^=H
R^R2- -CO( CQaCaHs) C«CHHH-. ΙΡ^Η^-Η, Κβ-Η nebo F
R1R2“R3R4·* -NHCH-C< CQaCalfe) CO-, RP-H
R‘-H nebo OH, Ra«R6»H, R3R*« -HHCH-C(CQaCalfe)CO-,
R*«OH, R2-R3-H, H^R5» -CO(CQaCalfe)C-CHHHRJ-R6=H, R®=CH3 nebo CF3, R3R4 = -CO<COaCaIfe>C=CHNH-.
Pro sloučeninu vzorce III, kde Η*Η®·=-CO(COaCaIfe)C=CHHH-, R3=R4>=H, R®=H je výslovně uvedeno v D.T. Connor, P.A. Young, M. von Strandtaan, J. Heterocyclic Chea. 18(1981) 697-702, Se pokus o cyklizaci odpovídajícího kuiarinaalonát esteru na ester vzorce III, který aá výše uvedené substituenty, byl neúspěšný a proto také žádná odpovídající kyselina nebyla získána. Zalněná kyselina je aiao esteru vzorce III také předaětea tohoto vynálezu a aá obecný vzorec I, kde R1R2 = -CO(CQaH)C«=CHHH-, R3=R4=H, R5=H.
Sloučenina vzorce III, kde R*R2=-IIHCH^C (CQaCalfe) CO-, R3=R4«H, R®=H ( dříve popsaná v US patentu č. 4,210,758, D.T.Connor (Warner-Laabert Coapany) se nejdříve nitruje, pak redukuje a nakonec se cyklizuje s diethyl-ethoxyaethylenaalonátea, aby se získala sloučenina vzorce IV
kde R«=HOa nebo NHz |\/
Aby se získaly sloučeniny obecného vzorce I, kde R‘R2 = -NHCH=C(CO2C2H5)CO- , R3=NH3, R4-RB«=H, se sloučeniny základního vzorce III, kde R*R2=-NHCH-C(CO2C2H5)CO-, R3=MOa, R4=R5=H, redukuji v ledové kyselině octové za katalýzy paladia na aktivnia uhlí a v proudu vodíku za tlaku 3OOkPa(3 bary) a po dobu 6 hodin.
Hydrolýzou sloučenin kuaar i nch i no1onkarboxy1ové vzorce III kyseliny vzorce I, se získají kde R‘,R2,R3,R4a které jsou předmětem farmaceuticky přijatelné
R5 Bájí dříve uvedené významy a R^=H.
Kuaar i nchi nolonkarboxy1ové kyše1 i ny, tohoto vynálezu, stejně jako jejich solí, jsou inhibitory testovaných kmenů bakterií. V těchto testech byl použit mikrorozpouštěci test pro určení bakteriální citlivosti podle Metody NCCLS (M7-A2, sv. 1O, «.8, 1990,
M1OO-S4, sv.12, č.2O, 1992). Kontrolní testovací
BikroorganisBy, které byly v těchto experÍBentech použity, byly
S. aureus ATCC 29213, E. faecalis ATCC 29212 a P. aeruginosa ATCC 29213 s norfloxacineB a enorfloxacineB jako pracovnlBi standardy antibiotik pro srovnáni. Testovány byly následující kBeny: Stafyloc. aureus ATCC 6538P, Bačillus subtilis HCTC 8236, Mikrococcus flavus ATCC 10240, PseudoBonas aerug. HCTC 10490, Salaonela Panaaa 6117, E. coli Lac* 6131, E.coli Lac6130, b-Haemol. Streptococcus faecalis ATCC 8043, E. coli ATCC 10536, Staphyloc. epiderBis ATCC 12228, B. cereus AYCC 11778, B.puailis ATCC 8241 a B. subtilis ATCC 6633.
4, 5-dihydro-4,5-dioxo-1H-[1lbenzopyrano[4,3-blpyridin-3-karboxylová kyselina inhibuje E.coli Lac+ 6131 a b-Haemol. streptococc.-AJ-21.
1,5-dihydro-4,5-dioxo-7-fluor-4H-f1]benzopyrano[3, 4-blpyridin-3-karboxylové kyselina inhibuje testované kBeny.
4,7-díhydro-4, 7-dioxo-1H-C1]benzopyrano[6,7-blpyridin-3-karboxylová kyselina inhibuje Bačillus subtillis HCTC 8236, Streptococcus pyogenes 2OF a Streptococcus faecalis ATCC 8043.
Kuaarinchinolonkarboxylově kyseliny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli byly také testovány na in vitro protinádorovou aktivitu. Protinádorové aktivita byla testována na růstu buněčných řad u rakoviny prsu (MCF7), rakoviny červix uteri (HeLa), rakoviny pankreatu (MiaPaCa2), rakoviny hrtanu (Hep2), a na norBálních lidských fibroblastech (Hef522).
1,7-dihydro-1,7-dioxo-9-(tri fluorBethyl)-4H-[1Ibenzopyrano[6,7-blpyridin-3-karboxylová kyselina inhibuje růst buněk ·· *··« rakoviny prsu <MCF7), rakoviny pankreatu (MiaPaCa2) a rakoviny hrtanu (Hep2) a slabě stimuluje růst buněk rakoviny cervix uteri (HeLa) při vyšších koncetracích. Nemá Žádný významný účinek na růst fibroblastů (Hef522).
MCF7 růst byl inhibován v závislosti na koncentraci a nej lepši inhibice byla dosažena při 10-5 á ΙΟ-8 M.
Tato látka neměla žádný vliv na růst HeLa v koncentračním rozmez! od 1O-8 do 1O-6IÍ, kdežto při vyšších koncentracích (10_5a 1O4II) stimulovala jejích růst.
Růst MiaPaCa2 buněk byl inhibován v závislosti na koncentraci . Při koncentraci lO_-*ří byla dosažená inhibice 35Sí.
látka inhibovala růst Hep2 buněk, se vzrůstající inhibiční účinek klesal a nej lepši výsledky byly dosaženy v koncentračním rozmezí 10”7 a ίΟ~εΜ.
Testovaná látka neprojevovala žádná vliv na růst normálních fibroblastů (Hef522).
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které ale nebyly v žádném případě konstruovány jako vymezující.
Testovaná koncentraci
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethyl -1,5-dihydro-1,5-dioxo-7-fluor-4H-f13benzopyranot3,4-blpyridin-2-karboxylát
V
Roztok diethyl -í[(8-fluor-2-oxo-2H-[11-benzopyrano-3-yllamino]-methylen)-malonátu (2,4Og, O,871mmol) v Dovthermu A (55ml) byl zahříván 40 min při teplotě varu. Do ochlazeného roztoku byl přidán petrolether o nízké teplotě varu, aby napomohl úplnému vysrážení získaného esteru. Získaná sraženina ethyl -1,5-dihydro-1,5-dioxo-7-fluor-4H-[1]benzopyranot3, 4-blpy6 ♦· ***· ·· ···· ·· ·· ·· · ♦·· · • · · • · · • ··· · • · • ·· · ridin-2-karboxy1átu petrolethereB a T.t.-288-29O°C.
Šedohnědé barvy byla pak diethylethere· ne j prve <1,85g.
proByta 89%) .
Analýza: vypočteno pro C15H10FNO5 C 59,41, H 3,32, N 4,62.
nalezeno C 59,74, H 2,97, N 4,72.
‘H-NMR (DMSO-de) £/ρρβ= l,3(t,CH3>, ArH), 8,3(s,
4, 3(g,GHa) . PyH), 9,3(d,
6,8-7,6Cb, NH) .
Příklad 2
Ethyl -4, 5-dihydro-4, 5-dioxo- 1H- 111 -benzopyrano[3, 4-blpyrldin-3-karboxy1át
Byl připraven podle způsobu popsané» v přikladu 1, jako výchozí látka byl díethyl- { [ C2-OXO-4H-[11-benzopyrano-3yl)aBino]Bethylen)Balonát (3,96g, 0,012bo1). Doba reakce: 13 hodin. Byl získán ethyl-4, 5-dihydro-4,5-dioxo-1H-111-benzopyrano£3,4-blpyrídin-3karboxylát (1,9Og, 56%).
Analýza: vypočteno pro CjiHieNOe: C 63,16, H 3,89, N 4,91.
nalezeno C 62,98, H 3,92, N 5,07.
‘H-NMR ÍTFA) Ó/ppb: l,2(t,CH3), 4,3<g.CHa), 7,3-8.O(b. ArH),
8,4(s, PyH), ll,3(s, NH) .
Příklad 3
Diethyl -1,5, 8-trihydro- 1.5. 8-trioxo-4, 11H- til -benzopyrano[3,4-b]-[7, 6-cldipyr idin-2, 9-díkarboxyl át
Byl připraven podle způsobu popsaného v přikladu 1, jako výchozí látka byl tetraethyl-í [(2-oxo-2H-[11-benzopyrano-3,6-díyl)dia«inoldi»ethylenlaalonát (2,OOg, 3,872 mol). Doba reakce: 50 ainut.
Získaný diethyl-1,5,8-trihydro-1,5,8-trioxo-4,11H-[11 benzopyrano[3, 4-b]-[7,6-cldipyridin-2,9-dikarboxylát hnědé barvy byl rekrystalizován z absolutního ethanolu (l,43g, 87%). T.t.=
175-177°C.
Analýza: vypočteno pro CziHieNaOe C 59,43, H 3,80, H 6,60.
nalezeno C 59.72, H 3,89, N 6,89.
‘H-NMR (DHSO-de) 6/ρρ·= l,3(2t, 2CH3), 4,2(2q, 2CHz) 7-10(«,
CH, ArH, PyH), 10,6 a 12,3 <2d. 2NH) .
Příklad 4
Ethyl-4,7-dihydro-4,7-díoxo-1H-[11-benzopyrano[6,7-blpyridin-3-karboxy1át
Byl připraven podle způsobu popsaného v přikladu 1, jako • · · · · · výchozí látka byl diethyl-([(2-oxo-2H-[11-benzopyrano-3-yl)aainolaethylen)aalonát (3, lOgr, 9,357aaol). Doba reakce: 45 minut. Získaná žlutohnědá sraženina ethyl-4, 7-dihydro-4, 7-dioxo-1H-til-benzopyranoíé,7-blpyridin-3-karboxylátu byla rekrysta 1 ována z N, N-diaethylforaaaidu (2,23g, 8430.
T.t.>3OO°C.
Analýza: vypočteno pro CisHiiNOb na1ezeno
C 63,16. C 63,05,
H 3,89, N 4,91. H 3,92, N 4,88.
íH-MtIR (DMSOde) á/ppm i,3<t, CH3), 4,2(<i,CH2> , 6,5(d, H8>, 7, 4-8,O(a, ArH.PyH), 8,4(d, H9) .
1O, 7(d, NH) .
a/z:
284ÍM-), 258, 256, 239, 212, 183, 127, 79.
Přiklad 5
Ethyl-4, 7-dihydro-4,7-dioxo-3-hydroxy-1H-til-benzopyrano[6,7-blpyridin-3-karboxylát
O
Byl připraven podle způsobu popsaného v přikladu 1, jako výchozí látka byl diethyl-í((3-hydroxy-2-oxo-2H-(11-benzopyrano-6-yllaainolaethylenlaalonát (3,63<j, O.Ollaol). Doba reakce: 15 ainut. Byla získána světle žlutohnědá sraženina ethyl-4,7-dihydro-4,7-dioxo-3-hydroxy-1H-Cl]-benzopyrano(6,7-bl pyridin-3-karboxylátu (3, 63g, 9530. T.t.>3OO°C.
Analýza: vypočteno pro C15H11NO6 na1ezeno
C 59,80, H 3,68, N 4,65. C 59,66, H 3,61, N 4,27.
«Η-NMR (DMSO-de) 6/ppa l,3(t, CH3). 4,2(q. CHa),
7,2-9,3( a, ArH.PyH). 10,7 (s. OH) «/ Ζ·
12.4(8, NH) .
3OOÍM-), 273. 272, 255, 227, 178, 136, 91, 68,
54.
Příklad 6
Ethyl -1,7-díhydro-1,7-dioxo-9-methyl-4H-£ 1 ]-benzopyrano£6,7-b] pyrldln-2-karboxylát
Byl připraven podle způsobu popsaného v přikladu 1, jako výchozí látka byl diethyl-ít(4-»ethyl-2-oxo-2H-E13-benzopyrano-7-yl)a*ino]methylen)malonát (5,7Og, 0,017mol). Doba reakce: 1O minut. Byla získána šedohnědá sraženina ethyl-1,7-dihydro-1,7-dioxo-9-methyl-4H-[11-benzopyranotó,7-b]pyridln-2-karboxylátu (3,43g, 69%). T.t.>3OO°C.
Analýza: vypočteno pro C16H13NO5 nalezeno
C 64,21, H 4. 38, N 4,68 C 64,36, H 4,14, N 4.50 *H NHR (DMSO-da) A/ppm l,3(s, CH3), 2,l(t, CH3), 4,l(g, CHz). 6,2(d, H8) , 7,4(d, H5) , 7,7(t, H1O) , 1O,3(S, PyH), 12,4(bs, NH) .
• · · · · ·
Příklad 7
Ethyl-4.7-dihydro-4,7-dioxo-9-(tri fluorMethyl)-1H-[11-benzopyrano[6,7-b]-pyridin-2-karboxylát
Byl připraven podle způsobu popsaného v přikladu 1, jako výchozí látka byl diethyl-([(4-(trifluorMethyl)-2-oxo-2H-(13-benzopyrano-7-yllamino3methylen)Balonát (2,009, 0,005mo1).
Doba reakce: 15 Minut. Byla získána svétle žlutá sraženina esteru (1,679. 94X) T.t.>3OO°C.
Analýza: vypočteno pro CÍ6H10F3NO5 na1ezeno
C 54,40, C 54,41,
H 2,85, N 3,97 H 2,97, N 3,86 *H NMR (DMSO-da) 6/ppm l,3(s, CH3), 4,1(9, CHa).
7,O(d, H8), 7,4(s, H5>, 7,9(d, H10) , 8,5(d, PyH), 12,4(bs, NH) .
Přiklad 8
Ethyl-1,6-dihydro-1,6-dioxo-7-hydroxy-4H-(13-benzopyrano(7,8-b] -pyridin-2-karboxy1át
Byl připraven podle způsobu popsaného v příkladu 1, jako výchoz! látka byl diethyl-(((3-hydroxy-2-oxo-2H-(11-benzopyrano-8-yIlaMinolMethylenlMalonát (3,159, 9,070mo1). Doba reakce:
Minut. Byl získán ethyl -1,6-dihydro-1,6-dioxo-7-hydroxy-4H11 • · • · · ·
-Cl]-ben2opyrano[7,8-b]-pyridin-2-karboxy1át oranžovohnědé barvy (2,35g, 86*). T.t.>3OO°C.
| Ana1ýza | vypočteno pro CtsHiiNOe C 59,80, | H 3,68, N 4,65 H 3,29, N 4,28 | |
| na1ezeno | C 59,45, | ||
| *H NMR | (DMSO-dg) á/ppm | l,3ít, CH3), 4, 2(g, | CHa), 7,l-8,3(m, |
| ArH, PyH), lO,4(s, OH), ll,8(s, NH) . |
m/z = 3O2(M+), 171. 155, 141.
Příklad 9
Ethyl -1,5-dihydro-1,5-dioxo-9-nl tro-4H- til -benzopyrano[3, 4-b] -pyridin-2-karboxylát
XIII
K roztoku ethyl-1,5-dihydro-1,5-dioxo-4H-[13-benzopyrano [3,4-b3-pyridin-2-karboxylátu (O,81g, 2,840mmol) v koncentrované kyselině sírové (3,73g, 0,038 Bol), který byl ochlazen na 0-5°C, byla po kapkách a za mícháni přidána směs kyseliny dusičné (d«=l,4, l.Olg, 0,016mol> a koncentrované kyseliny sirové (l,96g, 0,020 Bol). Reakční směs byla míchána ještě dalších 10 minut až dosáhla teploty místnosti a pak byla nalita do směsi voda-led. Získaný ethyl-1,5-dihydro-1,5-dioxo-9-ni tro-4H-f 1 3-benzopyranoí3,4-bJpyridin-2-karboxylát byl rekrystal izován z ethanolu (O,89g, 95*). T.t.: 246-247°C.
Analýza: vypočteno pro CisHjoNaO7 na1ezeno
C 54,55, H, 3,05, H 8,48 C 54,50, H 2,87, N 8,65 *H-NMR (TFA) á/ppm l,2(t, CH3), 4,3(g, CHa), 7,4(d, H7), 8,3(dH8), 9.l(s, H1O), 9,6Cs, PyH) ,
ll,3(s. NH) .
a/z: 329(11 ), 313, 301, 284, 269, 257, 256, 241, 228,
151.
Příklad 1O
Ethyl -1,5-dihydro-1,5-díoxo-9-aaino-4H-[13-benzopyrano[3, 4-bl -pyridin-2-karboxylát
XIV
K roztoku ethyl-1,5-dihydro-1,5-dioxo-9-nitro-4H-[13-benzopyrano[3, 4-b]pyridin-2-karboxylátu (0,50?, 1,514 mmol) v ledové kyselině octové (150 *1) byl přidán katalyzátor (4,92% Pd/C, O,15?) a redukce probíhala 6 hodin v proudu vodíku o tlaku 300 kPa (3 bary). Po ukončení reakce byla kyselina octová odpařena ze zfitrované reakční saěsi. Získaný aain (0,59?, 100%) byl rekrystalován z ledové kyseliny octové. T.t.: 270-272°C.
Analýza: vypočteno pro
C15H22N2O5XC2H4O2 na1ezeno ‘H-NMR (TFA) á/ppa:
C 58, 18, H 4,28, N 8,48 C 57,94, H 4,14, N 8,24 l,3(t, CH3), 4,4(?, CH2), 7,4-7,8(a, ArH), 9,2(a, PyH) , ll,3(s, NH) .
Příklad 11
1,5-dihydro-1,5-dioxo-7-fluor-4H-til-benzopyranoC3,4-bl -pyridin-2-karboxylová kyselina
XV
Roztok ethyl-1,5-dihydro-1,5-dioxo-7-fluor-4H-til-benzo(l,7Og, 5,606 mmol) v 1O% byl zahříván 90 minut na 5 minut s aktivním uhlím.
pyrano[3,4-bl-pyridin-2-karboxylátu vodném roztoku hydroxidu sodného teplotu varu a pak byl povařen
Z filtrátu byla kyselina sražena 1O% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (až na pH 2-3) a ochlazený roztok byl ponechán stát několik hodin při +4°C. Získaná světle žlutá sraženina 97%) byla rekrysta1ována ze směsi (1:1> nebo kyše1 i ny (1,50g, ethylacetát/etbano1 T.t.>3OO°C.
N,N-dimethy1 formanidu.
Analýza: vypočteno pro Ct3H©FNOs nalezeno
C 56,74, H 2,20, N 5,09 C 56,52, H 1,84, H 5,11 ‘H-NMR (TFA) <5/ppm
7,3-7.4(m, 3ArH), 8.7(m, PyH), 9,2(s. NH), 11.3ÍS, COOH).
Příklad 12
4,5-dihydro-4,5-dioxo-4H-[11-benzopyranol 4,3-bl-pyridin-3-karboxylová kyše1 i na
o o
XVI • · · · · · · · ·· ** ♦·· ··· ·· «
Roztok ethyl -4, 5-dlhydro-4, 5-dioxo-4H- Cil -benzopyrano[4,3-bl-pyridin-3-karboxylátu (l,9Og, 6,661 mmol) v 1M roztoku hydroxidu sodného byl zahříván 90 minut na teplotu varu a pak krátce povařen s aktivním uhlím. Roztok byl zfitrován a filtrát byl okyselen 1O% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (až na pH 2-3) a vznikla sraženina kyseliny (l,54g, 95%). T.t.>3OO°C.
Analýza: vypočteno pro C13H7HOS nalezeno
C 60,70, H 2,74, H 5,45 C 60,37, H 2,43, H 5,51 ‘H-NtlR (DMSO-de) <5/ppm
7,5(d, H7>, 7, 8(t, H9), 8,7<m, H8, PyH), 9,2<s.
8,4(d, H1O), HH), ll,3(s,
COOH).
m/z =
256ÍM) ,
240, 239, 223, 212, 211,
183, 120, 82.
Příklad 13
1,5,8-trihydro-1,5,8-trioxo-4,11H-til-benzopyranoC3, 4-bl C7,6-c]dlpyridin-2,9-dikarboxylová kyselina
Byla připravena podle způsobu popsaném v příkladu 12, jako výchozí látka byl díethyl -1,5,8-trihydro-1,5,8-trioxo-4,11H-t11-benzopyranot3,4-bl[7,6-c]dipyridin-2,9-dikarboxylát (O,9Og, 121 mmol). Doba reakce: 45 minut. Získaná kyselina byla žlutohnědé barvy (O,45g, 58%). T.t.>3OO°C.
Analýza: vypočteno pro Ci^HsNzOs C 55,44, H 2,19, N 7,61.
nalezeno C 55,22. H 2,58, H 7,50.
,H-RMR (DMSO-de) 3/ppm 7, 1-9,5(m, ArH, PyH), 12,3(d, 2 HH), 14,8(s, COOH). 15.4(s, COOH).
·· ···· ·· »/Z:
368<M*>, 341, 264, 256, 213, 198, 188, 156, 137,
129, 91, 81, 69.
Příklad 14
4,7-dihydro-4,7-díoxo-1H-[13-benzopyrano[6, 7-b]-pyridin-3-karboxylová kyselina
O
XVIII
Byla připravena podle způsobu popsaném v příkladu 11, jako výchoz! látka byl ethyl-4,7-dihydro-4,7-dioxo-1H-[13-benzopyrano[6,7-b]-pyridin-3-karboxylát (l.lOg, 3,856 mmol). Doba reakce: 3 hodiny. Byla získána světle žlutá sraženina kyseliny (O,84g, 85%). T.t.>3OO°C.
Analýza: vypočteno pro C13H7NO5 C 60,70, H 2,74, N 5,45 nalezeno C 60,37, H 2,80, N 5,76 m/z: 258(M+), 254, 249, 213, 151, 138, 125, 109, 98, 74, 62.
Přiklad 15
4,7-dihydro-4,7-díoxo-8-hydroxy-1H-[13-benzopyrano[6,7-b3 -pyridin-3-karboxylová kyselina
Byla připravena podle způsobu popsaném v příkladu 12, jako
výchozí látka byl ethyl-4,7-dihydro-4,7-dioxo-8-hydroxy-1HC11-benzopyrano[6,7-bl-pyridin-3-karboxylát (2,83g, 9,394 bboI). Doba reakce: 3 hodiny. Byla získána žlutá sraženina kyseliny (2, 13g, 83%). T.t.>3OO°C.
1H-NMR (DMSO-de) 5/ρρ·: 7.6-8,7(», ArH), 9,4(s, PyH), 13,4(s,
NH), 15,2(s, COOH) .
/z:
273(M+), 256,
239, 229, 181, 125, 114, 95, 73.
Příklad 16
1,7-dihydro-1,7-dioxo-9-»ethyl-4H-til-benzopyrano[6,7-bl -pyridin-2-karboxylová kyselina
XX
Byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 11, jako výchozí látka byl ethyl-1,7-díhydro-1,7-dioxo-9-«ethyl-4H-[11 -benzopyrano[6, 7-bl-pyridin-2-karboxylát (3,4Og, Ο,ΟΙΙμοΙ). Doba reakce: 20 linut. Získaná sraženina šedobílé barvy byla rekrysta1ována z N, N-diaethylformaaldu (2,32g, 75%).
Analýza:
vypočteno pro
C14H9 NO5XC3H7NO nalezeno
C 59,30, H 4,68, N 8,14 C 59,50, H 4,61, N 7,81 ‘H-NMR (DMSO-d©) 6/ppa: l,9(s, CH3) , 6,3(s, H8) , 7,6(d, H5> ,
8,O(s, H1O), 9,O(s, PyH), 13,2(bs, NH), 14,9(s, COOH).
• · · ·
Příklad 17
1.7- dihydro-1, 7-dioxo-9-(trifluornethyl-4H-I11 benzopyrano
16.7- b3-pyridin-2-karboxylová kysel lna
XXI
Byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 12, jako výchozí látka byl ethyl -1,7-dihydro-1,7-dioxo-9-(trifluorBethyl-4H-[13-benzopyrano[6,7-b3-pyrldin-2-karboxylát (1,40g,
3,963 bboI). Doba reakce: 2 hodiny. Získaná kyselina byla rekrystalována ze sBési N,N-diBethylforBaBid/ethanol (l,28g, 993»). T.t.>3OO°C.
Analýza: vypočteno pro C14H6F3NO5 C 51,70, H 1,86, N 4,31 nalezeno C 51,48, H 1,82, N 4,27 1H-NMR (DMSO-de) 5/ppb= 7,2(s, H8> , 7,8(s, H5), 8,6(s, H10) , 9,O(s, PyH), 13,4(bs, NH) , 14,5(bs, COOH).
Přiklad 18 i , 5-dihydro-1,5-dioxo-7-hydroxy-4H-[11-benzopyrano!7,8-bl-pyridin-2-karboxylová kyselina
XXII
Byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 13, jako výchozí látka byl ethyl -1,5-dihydro-1,5-dioxo-7-hydroxy-4Hí13-benzopyrano!7, 8-bl-pyrídin-2-karboxylát (2, 12g, 7,037 • · · · · · · · • · ·· · ······ • · · · · · ·· • · ·· · · · ··· ·· · mmol,. Doba reakce: 3 Hodiny. Byla získána zelenohnědá kyselina (l,27sr, 66%,. T.t.>3OO°C.
‘H-NMR ťDMSO-da) «/ppm: 7,l-7,8(m, ArH, PyH,. 8,6ís, OH,.
10,6(s, NH), 15,2(s, COOH) .
m/z = 273( řf*) , 212. 179, 81, 79, 61, 45, 43.
Průmyslová využitelnost
Nové kuiarinchinolon karboxylové kyseliny podle tohoto vynálezu, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou inhibitory testovaných kmenů bakterií a vykazují protinádorovou aktivitu.
Claims (21)
- PATENTOVÉNÁROKYNové ku»ari nchi no1onkarboxy1ové kyše11ny obecného vzorce I, ve kterých je pyridonový systém připojen v polohách 3,4-,6,7- a 7,8- ke kuiarinovému systému a kdeR*R2 = -NHCH=C(COzR^lCO-, R3 = NO2 nebo NHa, R4“R5=H, R6=H nebo C2HbR*R2 = -NHCH=C(CO2R6)CO-, R3=R4=H, R5=F, R6=H nebo C2řfeR‘R2 = -CO(CQ2R6)C=CHNH-, R3=R4-RB=H, R^H nebo C2lfeR1R2=R3R4= -NHCH=C(CO2R6)CO-, R®=H, R6=H nebo C2H5R1- H nebo OH, R2=R5=H, R3R* = -NHCH=C( CO2R6)CO-, R*=H nebo C2lfc R1=0H, R2=R3=H, R4R5= CO(CO2R6)C-CHNH-, , R^-H nebo C2lfe R»=R®= H, R2=CH3 nebo CF3. R3R4= -CO( CQ2R6)C-CHNH-, R^H nebo C2Hs.stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR1!*3 - -NHCH=C(CQ3C2lfe)CO-, R3=R4=H, R5=H.
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR1R2 = -CO(CO2C2Ifc)C=CHNH-, R3= R4- R®= H.
- 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR*R2= R3R4 = -NHCH-=C(CO2C2Hs)CO-, R5 = H.
- 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR1»=H, R2= R5=H, R3R4 = -NHCH=C(CO2C2Hs>CO- .
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR1- OH, R2 = R5 = H. R3R4- -NHCH-CťCQssCsiIfclCO- .
- 7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde ··· · · · · · ·· · · · ······ • · · · · · ·· ·· · · ··· ··· · · ·R‘ = R5- H, R2» CH3, R3R4 = -C0(CQ2C2H5)C=CHNH-.
- 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde Ri= r3= r6= h, R2= CF3> R4» -NHCH=C(CO2C2Hb>2
- 9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR*= OH, R2= R3 = H, R4R5 = -CO(CO2C2H5)C-CHNH-.
- 10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR1R2= -NHCH=C(CO2C2lfe)CO-, R3 = NOz, R4 = R® = H.
- 11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeRiR2~ - NHCH-=C( CO2C2Ife) CO-, R3= NHa, R4» R® = H.
- 12. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR’R2-= -NHCH-CiCOzHJCO-, R3= R4- H, R®= F.
- 13. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde rír2s -CO(C02H)C=CHNH-, R3 = R4= R5» H.
- 14. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR‘R2= R3R4= -NHCH=C(CO2H)CO-, R®= H.
- 15. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeRi= h, R2 = R5- H, R3R4= -NHCH«=C(C02H)C0-.
- 16. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR1» OH, R2» R5' H. R3R4 = -NHCH=C(CO2H)CO-.
- 17. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde rí= RS, Hj r2= ch3> R3r4= _ C0(C02H)OCHNH-.
- 18. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR‘= R3= R5- H, R2 = CF3. R4= NHCH=C(CO2H)2.
- 19. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdeR»= OH. R2= R3= H. R4!?5» -CO(CO2H) OCHNH-.
- 20. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tía, Se sloučeniny se obecného vzorce IIII kdeR1' NHCH»C(CO2C2Ife)2, R2 = R4 = H, R3 = HOa, R5 = H nebo FR* = R3 = -NHCH=C(COaCalfe >a, R2 = R*= R5“ H ri«= r3= -NHCH=C(CQaCaIfc)a, R2 = R*= R5“ HR1- OH, R2= R3= R4- H. R®~ -NHCH=C< COaCalfe) aR1 — R3= rs= h, R2= CH3 nebo CF3, R4 = NHCH-CíCO2C2Hs)2, jsou zahřátý Dovthermu A po dobu 10 minut až 13 hodin a jsou získány kuiarinchinolon estery vzorce III kdeIIIR*R2 = -NHCH=C(CQaCaH5>C0-, R3« R4= h, r5- fR*R2= -NHCH«=C(CQ2C3H5)CO-, R3= NOa, R4- R6* ΗR1!?2^ -CO( COaCalfe ) C=CHNH-, R3= R*= R®= H rír2= r3r4= -NHCH>=C( COaCalfe) CO-, R®= HR1= H nebo OH, R2= R®= H, R3R4 = -NHCH=C(COaC2Hfe)COR* = OH, R2 = R3= H, R^R5= -CO(COaCalfe)C=CHNHR*«= R5- H, R2«CH3 nebo CF3. R3R4=-CO<CO2CaIfe)C=CHNH-, což jsou sloučeniny vzorce I, kde R*= Calfe, pro získání sloučenin obecného vzorce I, kde R*R2= -NHCH=C(CQaCaIfc)CO-, R3= NHa. R4“ R5 5 H, se sloučeniny obecného vzorce III, kde R*R2 = - NHCH=C( COaCalfe)CO-, R3= NOa, R4“ R5® H, redukuj 1» pro získáni sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, R4 • * I « · · · · • · • · · a R5 jsou definované v nároku 1 a R® “ H, se sloučeniny obecného vzorce III, kde Η6'1 C2H5, hydro lyžuj i .
- 21. Použití sloučenin obecného vzorce I jako biologicky aktivních látek jako jsou antieikrobiální, protinádorové a antivirální látky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR960352A HRP960352A2 (en) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | Novel coumarin quinoline carboxylic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ238297A3 true CZ238297A3 (cs) | 1998-03-18 |
Family
ID=10946437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972382A CZ238297A3 (cs) | 1996-07-26 | 1997-07-25 | Nové kumarin quinolonové karboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5908933A (cs) |
| EP (1) | EP0820998B1 (cs) |
| JP (1) | JPH1087668A (cs) |
| CN (1) | CN1075500C (cs) |
| AT (1) | ATE205211T1 (cs) |
| BG (1) | BG63085B1 (cs) |
| CA (1) | CA2210448A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ238297A3 (cs) |
| DE (1) | DE69706487T2 (cs) |
| ES (1) | ES2163694T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960352A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9701298A3 (cs) |
| PL (1) | PL321308A1 (cs) |
| PT (1) | PT820998E (cs) |
| RU (1) | RU2166504C2 (cs) |
| SI (1) | SI9700197B (cs) |
| SK (1) | SK101697A3 (cs) |
| UA (1) | UA45383C2 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP960308A2 (en) * | 1996-07-02 | 1998-08-31 | Ljerka Poljak | New coumarine derivatives, process for the preparation thereof and their use |
| KR20010086166A (ko) * | 1999-01-13 | 2001-09-08 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 케모카인 수용체 조절제로서의 관능화된 헤테로시클 |
| ES2233748T3 (es) * | 2001-06-28 | 2005-06-16 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Derivados de benzopirano y agente antialergico que los contiene. |
| FR2827864B1 (fr) * | 2001-07-25 | 2005-09-16 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2009152210A2 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | National Health Research Institutes | Coumarin compounds and their use for treating cancer |
| CN105218531B (zh) * | 2015-10-14 | 2018-03-16 | 西南大学 | 香豆素喹诺酮杂合体或其可药用盐及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4060619A (en) * | 1976-01-14 | 1977-11-29 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | 1,4-Dihydro-4-oxo-benzothiopyrano (4,3-b)pyridine-2-carboxylates and derivatives |
| US4210758A (en) * | 1979-03-21 | 1980-07-01 | Warner-Lambert Company | 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-2-carboxamides |
| US4198511A (en) * | 1979-03-21 | 1980-04-15 | Warner-Lambert Company | 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-3-carboxamides and process thereof |
| GB9306062D0 (en) * | 1993-03-24 | 1993-05-12 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5696130A (en) * | 1994-12-22 | 1997-12-09 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Tricyclic steroid receptor modulator compounds and methods |
-
1996
- 1996-07-26 HR HR960352A patent/HRP960352A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-07-18 US US08/897,057 patent/US5908933A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-23 SI SI9700197A patent/SI9700197B/sl unknown
- 1997-07-24 CA CA002210448A patent/CA2210448A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-24 JP JP9198505A patent/JPH1087668A/ja active Pending
- 1997-07-24 ES ES97112743T patent/ES2163694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 EP EP97112743A patent/EP0820998B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 PL PL97321308A patent/PL321308A1/xx unknown
- 1997-07-24 AT AT97112743T patent/ATE205211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-24 SK SK1016-97A patent/SK101697A3/sk unknown
- 1997-07-24 PT PT97112743T patent/PT820998E/pt unknown
- 1997-07-24 DE DE69706487T patent/DE69706487T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 CZ CZ972382A patent/CZ238297A3/cs unknown
- 1997-07-25 HU HU9701298A patent/HUP9701298A3/hu unknown
- 1997-07-25 RU RU97113254/04A patent/RU2166504C2/ru active
- 1997-07-25 CN CN97117456A patent/CN1075500C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 BG BG101796A patent/BG63085B1/bg unknown
- 1997-07-25 UA UA97073970A patent/UA45383C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH1087668A (ja) | 1998-04-07 |
| DE69706487D1 (de) | 2001-10-11 |
| RU2166504C2 (ru) | 2001-05-10 |
| US5908933A (en) | 1999-06-01 |
| HU9701298D0 (en) | 1997-09-29 |
| UA45383C2 (uk) | 2002-04-15 |
| ATE205211T1 (de) | 2001-09-15 |
| EP0820998A3 (en) | 1998-04-29 |
| SK101697A3 (en) | 1998-05-06 |
| EP0820998B1 (en) | 2001-09-05 |
| HUP9701298A2 (hu) | 1999-06-28 |
| SI9700197B (sl) | 2002-02-28 |
| SI9700197A (sl) | 1998-02-28 |
| PL321308A1 (en) | 1998-02-02 |
| BG101796A (en) | 1998-10-30 |
| BG63085B1 (bg) | 2001-03-30 |
| PT820998E (pt) | 2002-02-28 |
| EP0820998A2 (en) | 1998-01-28 |
| CN1075500C (zh) | 2001-11-28 |
| CN1176252A (zh) | 1998-03-18 |
| DE69706487T2 (de) | 2002-05-08 |
| CA2210448A1 (en) | 1998-01-26 |
| HUP9701298A3 (en) | 1999-07-28 |
| ES2163694T3 (es) | 2002-02-01 |
| HRP960352A2 (en) | 1998-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101643471B (zh) | 以噁二唑为连接链的c3/c3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和应用 | |
| Matsumoto et al. | 1, 4-Dihydro-4-oxopyridinecarboxylic acids as antibacterial agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of 1, 6, 7-trisubstituted 1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids, including enoxacin, a new antibacterial agent | |
| EP0047005B1 (en) | Benzoxazine derivatives | |
| KR870001016B1 (ko) | 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| IE922099A1 (en) | 7-azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic¹acid derivatives | |
| Leach et al. | Reversible inhibitors of the gastric (H+/K+)-ATPase. 2. 1-Arylpyrrolo [3, 2-c] quinolines: effect of the 4-substituent | |
| CS277611B6 (en) | 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives | |
| NZ248498A (en) | Pyrrolo(or thieno)[3,2-c]quinoline carboxylates and naphthyridine analogues; pharmaceutical compositions | |
| SU1366060A3 (ru) | Способ получения замещенных 1н-пира30л0[1 ,5-а]пиримидин0в или их солей | |
| Abass | Chemistry of substituted quinolinones. Part II synthesis of novel 4-pyrazolylquinolinone derivatives | |
| NO158060B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonforbindelser. | |
| Rahmouni et al. | Synthesis of new pyrazole and antibacterial pyrazolopyrimidine derivatives | |
| CZ238297A3 (cs) | Nové kumarin quinolonové karboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy | |
| El Azab et al. | Syntheses of enaminone-based heterocyclic compounds and study their biological activity | |
| RU2135490C1 (ru) | Производные кумарина и способ их получения | |
| Hassanin et al. | Synthesis of Some Novel Binuclear Heterocyclic Compounds from 6-Ethyl-3-Nitropyrano [3, 2-c]-Quinoline-4, 5 (6H)-Dione | |
| Salem et al. | 2N-Aryl 2-cyanothioacetamide intermediates in heterocyclic synthesis: Synthesis and antimicrobial evaluation of 3-cyano-2 (1H)-pyridinethione, chromene-3-carbothioamide and chromeno [3, 4-c] pyridinethione derivatives | |
| HUT56366A (en) | Process for producing diazobicycloamine derivatives | |
| Mekheimer et al. | 1, 8-Naphthyridines II: synthesis of novel polyfunctionally substituted 1, 8-naphthyridinones and their degradation to 6-aminopyridones | |
| AU783550B2 (en) | Imidazopyridin-8-ones | |
| FI59098C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido(3,2-e)-astriazinderivat | |
| SU888823A3 (ru) | Способ получени производных пиридо (3,4- )-асимм-триазина или их солей | |
| Basyouni | Synthesis of novel substituted [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines and their related pyrano [2, 3-d] imidazole derivativs | |
| RO137326A2 (ro) | Agenţi antimicrobieni cu structură chinolonică | |
| Edmont et al. | Synthesis of novel fused tricyclic quinolones: 4a, 5‐Dihydro‐1H‐[1; 2, 4] triazino [1, 6‐a] quinoline‐2, 4, 6 (3H)‐triones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |