UA127913C2 - Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма, що містить похідну піримідину та/або пурину та вітамін b, її отримання та застосування - Google Patents
Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма, що містить похідну піримідину та/або пурину та вітамін b, її отримання та застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA127913C2 UA127913C2 UAA202106780A UAA202106780A UA127913C2 UA 127913 C2 UA127913 C2 UA 127913C2 UA A202106780 A UAA202106780 A UA A202106780A UA A202106780 A UAA202106780 A UA A202106780A UA 127913 C2 UA127913 C2 UA 127913C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- solid dosage
- pharmaceutical
- layer
- dosage form
- nutraceutical
- Prior art date
Links
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 title claims abstract description 281
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 title claims abstract description 281
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 254
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 title claims abstract description 99
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 title claims abstract description 99
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 title claims abstract description 99
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title claims abstract description 99
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title claims description 31
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 27
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title abstract 2
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 184
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 157
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- -1 uridine phosphates Chemical class 0.000 claims description 185
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 164
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 164
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 138
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 113
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 97
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 96
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 81
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 70
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 70
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 70
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 53
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 claims description 52
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 44
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 30
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 19
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 18
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims description 18
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 16
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 10
- IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N cytidine monophosphate Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 280
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 96
- 150000003212 purines Chemical group 0.000 description 88
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 70
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 63
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 63
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 48
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- UBORTCNDUKBEOP-UHFFFAOYSA-N L-xanthosine Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 UBORTCNDUKBEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UBORTCNDUKBEOP-HAVMAKPUSA-N Xanthosine Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 UBORTCNDUKBEOP-HAVMAKPUSA-N 0.000 description 36
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 35
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 35
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 35
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 34
- UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N thiamine mononitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 33
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 33
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical class C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 27
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- UBORTCNDUKBEOP-UUOKFMHZSA-N xanthosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 UBORTCNDUKBEOP-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 24
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 23
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 22
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 22
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 22
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 22
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 20
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 19
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 17
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 17
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 15
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 14
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 14
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DQOCFCZRZOAIBN-WZHZPDAFSA-L hydroxycobalamin Chemical compound O.[Co+2].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O DQOCFCZRZOAIBN-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 10
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 10
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 10
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 9
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 9
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 8
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 7
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 7
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 7
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 7
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 6
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 6
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 5
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 5
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 5
- 239000002719 pyrimidine nucleotide Substances 0.000 description 5
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDSHDKQUXYLDB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)butan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(=O)CCCCl)C(OC)=C1 KXDSHDKQUXYLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 4
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 4
- PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 208000007702 Metatarsalgia Diseases 0.000 description 4
- 208000002472 Morton Neuroma Diseases 0.000 description 4
- 208000020059 Morton neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 4
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 4
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 4
- 206010043220 Temporomandibular joint syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000003827 Vulvar Vestibulitis Diseases 0.000 description 4
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 4
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 4
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 4
- 208000012720 thalamic disease Diseases 0.000 description 4
- 229960002363 thiamine pyrophosphate Drugs 0.000 description 4
- 235000008170 thiamine pyrophosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011678 thiamine pyrophosphate Substances 0.000 description 4
- YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N thiamine(1+) diphosphate chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N CDP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-N IDP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N TTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- UJLXYODCHAELLY-XLPZGREQSA-N dTDP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 UJLXYODCHAELLY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-L IMP(2-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-L 0.000 description 2
- HAEJPQIATWHALX-KQYNXXCUSA-N ITP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 HAEJPQIATWHALX-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- YMOPVQQBWLGDOD-UUOKFMHZSA-N XDP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 YMOPVQQBWLGDOD-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- CAEFEWVYEZABLA-UUOKFMHZSA-N XTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 CAEFEWVYEZABLA-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- KURVIXMFFSNONZ-WFIJOQBCSA-L disodium;[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 KURVIXMFFSNONZ-WFIJOQBCSA-L 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010213 iron oxides and hydroxides Nutrition 0.000 description 2
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- GCMPBFYLFHMBOD-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;7h-purine Chemical class OP(O)(O)=O.C1=NC=C2NC=NC2=N1 GCMPBFYLFHMBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- ZMKROMJKRQSOJN-IDIVVRGQSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol;sodium Chemical compound [Na].[Na].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZMKROMJKRQSOJN-IDIVVRGQSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N Triisopropanolamine Chemical class CC(O)CN(CC(C)O)CC(C)O SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-K UTP(3-) Chemical compound O1[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-K 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N [[5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical class CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZQKVPFKBNNAXCE-WFIJOQBCSA-L disodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] phosphate;hydron Chemical compound [Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 ZQKVPFKBNNAXCE-WFIJOQBCSA-L 0.000 description 1
- WEENBLOBOHLAFE-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WEENBLOBOHLAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000006486 human diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003666 myelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- VYDIHCZDHYNHNB-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;pyrimidine Chemical class OP(O)(O)=O.C1=CN=CN=C1 VYDIHCZDHYNHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYWLYWMEGHCZAX-MCDZGGTQSA-M sodium [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O FYWLYWMEGHCZAX-MCDZGGTQSA-M 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019191 thiamine mononitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011748 thiamine mononitrate Substances 0.000 description 1
- 229960004860 thiamine mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZRMTEVIDYXWQW-CYCLDIHTSA-K trisodium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O KZRMTEVIDYXWQW-CYCLDIHTSA-K 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
- A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
- A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват і щонайменше один вітамін групи B, а також способу отримання багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних форм та терапевтичного застосування зазначених фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм, зокрема для лікування та/або запобігання периферичної нейропатії.
Description
Ця заявка витребовує пріоритет за Європейською патентною заявкою ЕРІ19382340.8, поданою 6 травня 2019 р.
Область техніки
Цей винахід стосується багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват і щонайменше один вітамін групи В, яка ефективним чином забезпечує високі кількості похідної піримідину та/або похідної пурину, у той самий час забезпечуючи підвищену хімічну стабільність твердої лікарської форми відносно вологості та/або кислотних умов. У цьому винаході також запропоновані способи отримання багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм.
Крім того, цей винахід стосується терапевтичних застосувань зазначених фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм, зокрема для лікування та/або запобігання периферичної нейропатії.
Рівень техніки
Нейропатичний біль викликають первинні ураження або пошкодження центральної або периферичної нервової системи. Зокрема, пошкодження периферичної нервової системи (ПНС) включають пошкодження аксонів, і тому для повного відновлення необхідно не просто усунути пошкодження, але також потрібне відновлення структури та функції. Однак на відміну від аксонів центральної нервової системи (ЦНС), аксони ПНС не здатні до спонтанної регенерації (Ниебпег, ЕА; Бігінйтацег, ЗМ Сеї! Віоіоду ої Ше Ахоп 2009; 5ргіпдег Ветіп НеїдеїІрего; 305-600).
Відносно останнього відомо, що на відміну від клітинної репарації в інших ділянках організму людини, пошкодження периферичних нервів не включає мітоз та клітинну проліферацію (Витенй, М.С.; 7адег, БЕ. Мешйтобзигу. Босиз 2004; 16(5)У:Е1). Крім того, досягнення в молекулярній біології свідчать про те, що відповідь периферичних нервів на пошкодження виходить за межі ділянки пошкодження і по суті включає нервові клітини в спинному мозку та гангліях. Таким чином, пошкоджений периферичний нерв намагається компенсувати втрату функцій за рахунок посилення та перепрограмування пошкоджених шляхів (Вигпей, М.о.; 7адег,
Е.С. Мешиго5зигуд. Роси 2004; 16(5):Е1), хоча фактичний механізм повного відновлення все ще залишається невідомим.
Зо Похідні піримідину та/"або пурину, зокрема нуклеозиди та нуклеотиди піримідину та/або пурину, є відомими попередниками нуклеїнових кислот, які взаємодіють з мембранними рецепторами та активують багато з внутрішньоклітинних сигнальних шляхів. Конкретніше, в цій галузі техніки відомо, що нуклеотиди піримідину відіграють декілька основних ролей у клітинному метаболізмі, крім того, що вони є компонентами ДНК і беруть участь у транскрипції та трансляції геному, включно з перенесенням енергії для хімічного зв'язування, нейропередачею та перенесенням біохімічних радикалів проміжного метаболізму.
Зокрема, цитидин та уридин необхідні для синтезу гліколіпідів, фосфоліпідів та глікопротеїнів, які є відомими компонентами нервових мембран. Було показано, що вони відіграють важливі ролі у декількох процесах, таких як мембранний синтез, транскрипція, трансляція, клітинний поділ та регенерація периферичних нервів.
Було показано, що похідні уридину, зокрема нуклеотиди уридину, відіграють важливу костимулюючу роль у процесах загоєння ран, а також в активації та модуляції факторів росту, що підтверджує першорядну важливість нуклеотидів у процесі регенерації тканин.
Також було доведено, що похідні цитидину, зокрема нуклеотиди цитидину, є сприятливими для лікування різних патологій центральної нервової системи та нейродегенеративних захворювань.
Відомо, що аксони периферичної нервової системи не здатні синтезувати нуклеотиди, необхідні для виправлення пошкодження, зокрема нуклеотиди піримідину. З цієї причини введення екзогенних нуклеотидів після пошкодження ПНС стає вирішальним для структурного та функціонального відновлення.
Важлива роль нуклеотидів пурину як у периферичній, так і в центральній нервових системах також привертає підвищену увагу з тих пір, як у 1972 р. був запропонований механізм пуринергічної нейропередачі після ідентифікації аденозин 5'--трифосфату (АТФ) в якості переносника в неадренергічних, нехолінергічних інгібуючих нервах у стрічках обідкової кишки морських свинок (Вигп5іоскК с. РІпаптасо! Кем. 1972, 24, 509-581). Аденозин та його фосфорильовані нуклеотиди діють як нейротрансмітери або трофічні агенти в нервовій системі, й аналогічна роль існує у гуанозину та його нуклеотидів.
З іншого боку було показано, що комплекси вітаміну В, зокрема вітамін Ви, вітамін Вє та вітамін Віг2, відіграють ключові ролі в низці біологічних шляхів, спрямованих на підтримку 60 нормальної нейральної функції (Согіппе, (3.; Мігібіп, Ї.М.; А!йвііп, М.В. Еиг. У. Рпаптасої. 2009;
612; 41-47). Дійсно, дефіцит деяких вітамінів групи В тісно пов'язаний із значною кількістю нейропатій, тому заповнювальне введення цих вітамінів стає все більш важливим для пацієнтів, у яких були діагностовані такі патологічні стани.
В якості ілюстрації, біохімічні дані дозволяють припустити, що заповнювальне введення високих доз метилкобаламіну може підвищувати генну транскрипцію і, таким чином, синтез білка, сприяючи тим самим підвищеній регенерації периферичних нервів (У/агапабе; Т.Е. у
Мешго! сі. 1994; 12; 140-143).
Також через тяжкість кількох пов'язаних із вітаміном Вє нейропатій введення в раціон цього вітаміну стає принципово важливим, оскільки після всмоктування він перетворюється на піридоксальфосфат (активну форму піридоксину), який є важливим кофактором у численних метаболічних реакціях, і оскільки він не синтезується в організмі людей. Дефіцит цього вітаміну викликають сильне зниження потенціалу дії сенсорних нервів (ПДСН) і може призводити до аксональної дегенерації дрібних та великих мієлінізованих нервових волокон.
Також відомо, що вітамін В; значною мірою сприяє здоров'ю ПНС, оскільки він бере участь у синтезі нейротрансмітеру ацетилхоліну. Тіамін також полегшує передачу нервових імпульсів за допомогою периферичних нервів і відомий як такий, що відіграє важливу роль у виробленні мієліну.
Існує низка доступних на цей момент композицій, що містять суміші нуклеотидів та вітамінів, призначених для лікування нервового болю, і всі вони містять безпосередні суміші нуклеотидів та вітамінів. Однак автори винаходу виявили, що похідні піримідину та/або пурину, зокрема нуклеотидні та нуклеозидні інгредієнти, які зазвичай містять значні кількості води, призводять до деградації вітамінів Ві, Ве та Ві» внаслідок того, що вони перебувають з ними у безпосередньому контакті. Також було виявлено, що кислотні умови негативно впливають на стабільність вітамінів. У зв'язку з цим несподівано було виявлено, що стабільність композицій, що містять похідні піримідину та/"або пурину або будь-які їх сіль або сольват, зокрема нуклеотиди або нуклеозиди або будь-які їх сіль або сольват, і вітаміни групи В, можна підвищити за допомогою цього винаходу.
Композиції, що знаходяться на даний момент у продажу, містять низку консервантів, і навіть у таких випадках для них необхідні суворі умови зберігання нижче 25 "С, і також в їх упаковці
Зо використовується осушувач, наприклад, пляшки з ПЕВЩ із силікагелевим осушувачем.
Автори винаходу дійшли висновку, що проблеми зі стабільністю особливо виражені, коли кількість похідних піримідину та/або пурину, зокрема нуклеотидів або нуклеозидів піримідину та/"або пурину, підвищена. По факту, існуючі композиції містять лише знижені кількості нуклеотидів, що значно обмежує досягнення максимальних результатів у контексті відновлення пошкоджених нервів, оскільки для цього потрібні великі кількості похідних піримідину та/або пурину, зокрема нуклеотидів або нуклеозидів піримідину та/або пурину.
Отже, в цій галузі техніки існує зростаюча потреба в знаходженні нового технічного рішення, яке може подолати вищезгадані проблеми зі стабільністю, пов'язані з вологістю та/або кислотними умовами, і також забезпечити нові лікарські форми, що містять високі дози похідних піримідину та/або пурину або будь-яких їх солей або сольватів, що містять також вітаміни групи
В, які можуть справлятися з периферичними нейропатіями більш ефективно, зокрема нові лікарські форми, що містять високі дози нуклеотидів і вітамінів групи В.
Сутність винаходу
У першому аспекті у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, що містить: - перший шар, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват; і - другий шар, що містить щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В.
У другому, третьому та четвертому аспектах у винаході запропоновані три способи отримання багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм згідно з першим аспектом винаходу, зокрема двошарових або тришарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм згідно з першим аспектом винаходу.
Згідно з п'ятим аспектом винаходу запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма згідно з першим аспектом винаходу, яку можна отримати способом згідно з другим аспектом винаходу.
У шостому аспекті винаходу запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма згідно з першим аспектом винаходу, яку можна отримати способом згідно з третім аспектом винаходу. бо У сьомому аспекті винаходу запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма згідно з першим аспектом винаходу, яку можна отримати способом згідно з четвертим аспектом винаходу.
У восьмому аспекті винаходу запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма згідно з першим аспектом винаходу для виробництва
Б лікарського засобу або нутрицевтичного продукту для лікування та/або запобігання периферичної нейропатії відповідно.
Згідно з дев'ятим аспектом запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для застосування у лікуванні та/або запобіганні периферичної нейропатії.
У десятому аспекті винаходу запропоновано застосування багатошарової нутрицевтичної твердої лікарської форми згідно з першим аспектом винаходу у лікуванні та/або запобіганні периферичної нейропатії.
Детальний опис винаходу
Цей винахід стосується багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми для перорального введення, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват і щонайменше один вітамін групи В, зокрема щонайменше одну похідну піримідину і щонайменше один вітамін групи В, перевагою якої є забезпечення підвищеної хімічної стабільності відносно вологості та/або кислотних умов, зокрема підвищеної хімічної стабільності вітаміну В відносно вологості та/або кислотних умов. У результаті для твердих лікарських форм за цим документом потрібно менше або не потрібно зовсім консервантів, і в той самий час необхідні менш суворі умови зберігання порівняно з уже існуючими композиціями щодо температури, відносної вологості та умов упаковки.
У контексті цього документа вираз "кислотні умови" може стосуватися наявності певної кількості хімічної сполуки у формі кислоти, як-от похідна піримідину або пурину у формі кислоти (наприклад, УМФ або ЦМФ у формі кислоти).
У цьому документі вираз "нутрицевтична тверда лікарська форма" слід розуміти як такий, що означає, що композиція загалом корисна для здоров'я або ініціює фізіологічну відповідь. Такі композиції також можуть називатися дієтичними добавками, також відомими як харчові добавки або поживні добавки, і зазвичай призначені для доповнення раціону та забезпечення поживних речовин, які можуть бути відсутніми або які можуть не надходити в достатній кількості з раціоном людини.
У першому аспекті у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, що містить: - перший шар, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват; і - другий шар, що містить щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В.
Похідні піримідину за винаходом включають, але не обмежуються цим, уридин, естери уридину, фосфати уридину, цитидин, естери цитидину, фосфати цитидину, тимідин, естери тимідину і фосфати тимидину. Похідні пурину за винаходом включають, але не обмежуються цим, аденозин, естери аденозину, фосфати аденозину, гуанозин, естери гуанозину, фосфати гуанозину, інозин (нуклеозид гіпоксантину), естери інозину, фосфать! інозину, ксантозин, естери ксантозину і фосфати ксантозину.
Фосфатні похідні піримідину (наприклад, фосфати уридину, фосфати цитидину, фосфати тимідину) і фосфатні похідні пурину (наприклад, фосфати аденозину, фосфати гуанозину, фосфати інозину та фосфати ксантозину) також відомі в цій області техніки як нуклеотиди і складаються з щонайменше трьох субодиниць, а саме п'ятивуглецевого цукрового фрагмента, який зазвичай являє собою рибозу, азотистої основи, яка зазвичай являє собою пурин або піримідин, і щонайменше однієї фосфатної групи. Щодо останньої нуклеотиди можуть бути являти собою моно-, ди- або трифосфатні нуклеотиди в залежності від числа фосфатних груп, присутніх у молекулі.
Конкретні приклади фосфатів уридину включають, але не обмежуються цим, монофосфати уридину, зокрема уридин 5'-монофосфат (УМФ); уридиндифосфат (УДФ) та уридинтрифосфат (УТФ). Конкретні приклади фосфатів цитидину включають, але не обмежуються цим, монофосфати цитидину, зокрема цитидин 5'-монофосфат (ЦМФ); цитидиндифосфат (ЦДФ) та цитидинтрифосфат (ЦТФ). Конкретні приклади фосфатів тимідину включають, але не обмежуються цим, монофосфати тимідину, зокрема тимідин 5'-монофосфат (ТМФ); тимідиндифосфат (ТДФ) та тимідинтрифосфат (ТТФ). Приклади фосфатних похідних пурину за винаходом включають, але не обмежуються цим, аденозин 5'-монофосфат (АМФ); бо аденозиндифосфат (АДФ), аденозинтрифосфат (АТФ), гуанозин 5'-монофосфат (ГМФ);
гуанозиндифосфат (ГДФ); гуанозинтрифосфат (ГІФ); інозин 5-монофосфат (ІМФ); інозиндифосфат (ДФ); інозинтрифосфат (ІТФ); ксантозин 5-монофосфат (КМФ); ксантозиндифосфат (КДФ) та ксантозинтрифосфат (КТФ).
Похідні піримідину і пурину уридин, цитидин, тимідин, аденозин, гуанозин, інозин і ксантозин, з іншого боку, відомі в цій галузі техніки як нуклеозиди і складаються з щонайменше двох субодиниць, а саме п'ятивуглецевого цукрового фрагмента, який зазвичай являє собою рибозу, та азотистої основи, яка зазвичай являє собою пурин або піримідин.
Згідно з переважним варіантом здійснення щонайменше одна похідна піримідину, похідна пурину або будь-які їх сіль або сольват вибрані з групи, яка складається з уридину, естерів уридину, фосфатів уридину, цитидину, естерів цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, естерів тимідину, фосфатів тимідину, аденозину, естерів аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, естерів гуанозину, фосфатів гуанозину, інозину, естерів інозину, фосфатів інозину, ксантозину, естерів ксантозину, фосфатів ксантозину і будь-яких їх солі або сольвату. Більш переважно щонайменше одна похідна піримідину, похідна пурину або будь-які їх сіль або сольват вибрані з групи, що складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфатів тимідину, аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, фосфатів гуанозину, інозину, фосфатів інозину, ксантозину, фосфатів ксантозину та будь-яких їх солі або сольвату. Ще більш переважно щонайменше одна похідна піримідину, похідна пурину або будь-які їх сіль або сольват вибрані з групи, яка складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфатів тимідину, аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, фосфатів гуанозину і будь-яких їх солі або сольвату. Ще більш переважно щонайменше одна похідна піримідину, похідна пурину або будь-які їх сіль або сольват вибрані з групи, яка складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфатів тимідину, аденозину, фосфатів аденозину і будь-яких їх солі або сольвату.
Приклади придатних солей похідних піримідину або солей похідних пурину включають, але не обмежуються цим, солі лужних металів (наприклад, солі натрію або калію); солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію, магнію або барію); солі основних амінокислот (наприклад, солі аргініну або лізину); солі амонію (наприклад, солі амонію або трициклогексиламонію); солі алканоламінів (наприклад, солі моноетаноламіну, дієтаноламіну, триетаноламіну, моноізопропаноламіну, дізопропаноламіну або триізопропаноламіну) або будь- яку їх суміш.
В іншому варіанті здійснення у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, що містить: - перший шар, що містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват; і - другий шар, що містить щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В.
У преважному варіанті здійснення щонайменше одну похідну піримідину вибрано з групи, яка складається з уридину, естерів уридину, фосфатів уридину, цитидину, естерів цитидину і фосфатів цитидину. Більш переважно щонайменше одну похідну піримідину вибрано з групи, яка складається з уридину, уридину фосфатів, цитидину і фосфатів цитидину.
У переважному варіанті здійснення щонайменше один вітамін, присутній у другому шарі багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми винаходу, вибраний з групи, що складається з вітамінів Ві, Вє та Віг». Переважно другий шар багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за винаходом містить вітамін В:і2; більш переважно другий шар багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за винаходом містить щонайменше два вітаміни, вибрані з групи, що складається з вітамінів Ві, Вє та Ві». В іншому варіанті здійснення другий шар багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за винаходом містить вітамін Ві та вітамін Віг. Ще більш переважно другий шар багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за винаходом містить вітаміни
Ви, Ве та Ві».
Вітамін Ви, також відомий як тіамін, може бути включений у композиції за винаходом у будь- якій відповідній формі, такий як гідрохлорид тіаміну, нітрат тіаміну, пірофосфат тіаміну або тіамінмонофосфат хлорид дигідрат. Переважно він присутній у вигляді гідрохлориду тіаміну або нітрату тіаміну. Більш переважно вітамін В; присутній у вигляді нітрату тіаміну.
Аналогічно, вітамін Вє може бути включений у тверді лікарські форми за винаходом у будь- якій придатній формі, як-от гідрохлорид піридоксину або активна форма піридоксину, тобто піридоксальфосфат. бо Щодо вітаміну Виг, він може бути включений у тверді лікарські форми за винаходом у будь-
якій придатній формі, відомій в цій галузі техніки, як-от ціанокобаламін, гідроксикобаламін або метилкобаламін. Переважно вітамін Ві2г являє собою ціанокобаламін або гідроксикобаламін; більш переважно вітамін В: являє собою ціанокобаламін.
У переважному варіанті здійснення багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за винаходом другий шар містить вітамін В:і2 у вигляді ціанокобаламіну. Більш переважно другий шар містить вітамін В:г у вигляді ціанокобаламіну та вітамін Вє у вигляді гідрохлориду піридоксину. В альтернативному варіанті здійснення другий шар може містити вітамін В: у вигляді ціанокобаламіну та вітамін В: у вигляді гідрохлориду тіаміну або нітрату тіаміну; більш переважно другий шар може містити вітамін В:і2 у вигляді ціанокобаламіну та вітамін Ві у вигляді нітрату тіаміну. У переважному варіанті здійснення другий шар твердих лікарських форм за винаходом може містити вітамін В:і2 у вигляді ціанокобаламіну, вітамін Вє у вигляді гідрохлориду піридоксину та вітамін Ві у вигляді гідрохлориду тіаміну або нітрату тіаміну. Переважно другий шар твердих лікарських форм за винаходом може містити вітамін Віг2 у вигляді ціанокобаламіну, вітамін Ве у вигляді гідрохлориду піридоксину та вітамін В; у вигляді нітрату тіаміну.
Необов'язково, вітаміни Ві та Вє можуть бути представлені у мікроіїнкапсульованій формі, щоб забезпечити повну стійкість до деградації. У контексті цього винаходу для спеціаліста буде очевидно, що комерційно доступний придатний мікроіїнкапсульований вітамін Ві або Ве без проблем можна включати багатошарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму за винаходом. В якості ілюстрації, вітаміни В; та Вє можуть бути надані в інкапсульованій формі з капсулами, що містять мальтодекстрин та моно- та/або дигліцериди пальмової олії, як- п комерційно доступні мікроїнкапсульовані продукти "СархиОахю В.-33 ІР нітрат" або "Сарзирамкю Ве-33 І Р нітрат", які містять мононітрат тіаміну або гідрохлорид піридоксину, відповідно, і мальтодекстрин і моно-їі дигліцериди з пальмової олії в якості покривних агентів.
У переважному варіанті здійснення у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, яка містить: - перший шар, що містить першу похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват і другу похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват; і
Зо - другий шар, що містить щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В.
У переважному варіанті здійснення у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, що містить: - перший шар, що містить щонайменше дві похідні піримідину, вибрані з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфатів тимідину або будь-яких їх солі або сольвату; і - другий шар, що містить щонайменше один вітамін групи В, вибраний із групи, що складається з вітамінів В.:, Ве та Вч».
В іншому варіанті здійснення у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, що містить: - перший шар, що містить щонайменше дві похідні піримідину, вибрані з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину або будь-яких їх солі або сольвату; і - другий шар, що містить щонайменше один вітамін групи В, вибраний із групи, що складається з вітамінів В.:, Ве та Вч».
У ще більш переважному варіанті здійснення у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, що містить: - перший шар, що містить щонайменше дві похідні піримідину, вибрані з фосфатів уридину, фосфатів цитидину, фосфатів тимідину або будь-яких їх солі або сольвату; і - другий шар, що містить щонайменше один вітамін групи В, вибраний із групи, що складається з вітамінів В.:, Ве та Вч».
У ще більш переважному варіанті здійснення у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, що містить: - перший шар, що містить щонайменше дві похідні піримідину, вибрані з фосфатів уридину, фосфатів цитидину або будь-яких їх солі або сольвату; і - другий шар, що містить щонайменше один вітамін групи В, вибраний із групи, що складається з вітамінів В.:, Ве та Вч». бо У ще більш переважному варіанті здійснення перший шар багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми для перорального введення може містити щонайменше дві похідні піримідину, які можуть являти собою, наприклад, фосфат уридину та сіль цитидину; фосфат уридину та сіль фосфату цитидину; сіль уридину та фосфат цитидину; сіль фосфату уридину та фосфат цитидину; фосфат уридину та фосфат цитидину; або сіль уридину та сіль цитидину; сіль фосфату уридину та сіль фосфату цитидину. Ще більш переважно перший шар багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми для перорального введення може містити уридинмонофосфат і цитидинмонофосфат, кожен у формі солі (наприклад, УМФ 2Ма або ЦМФ 2Ма) або кислоти.
В іншому варіанті здійснення у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, що містить: - перший шар, що містить щонайменше дві похідні піримідину, вибрані з фосфатів уридину, фосфатів цитидину або будь-яких їх солі або сольвату; і - другий шар, що містить вітамін Вч».
Ця переважна тверда лікарська форма також може переважно містити вітамін В: та/або вітамін Вє у другому шарі. В іншому переважному варіанті здійснення ця тверда лікарська форма може містити вітамін В. та вітамін Вч».
Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за винаходом може бути надана в різних формах, як-от багатошарова таблетка, яка може являти собою ламіновану багатошарову таблетку (як-от двошарова або тришарова таблетка), або концентричну таблетку (також відому як таблетка в таблетці), або спресовану таблетку з покриттям; концентричну шарувату гранулу; або вкриту плівкою таблетку, гранулу або пігулку.
Переважно багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за винаходом представлена у формі ламінованої багатошарової таблетки.
З іншого боку, для спеціаліста також буде очевидно, що багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма не обмежена наявністю лише двох шарів (тобто, двошаровою фармацевтичною або нутрицевтичною твердою лікарською формою), але може бути безпосередньо адаптована до числа шарів, що перевищує два.
В якості ілюстрації, згідно з іншим переважним варіантом здійснення цього винаходу запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для
Зо перорального введення, що містить: - перший шар, що містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват; - другий шар, що містить щонайменше один вітамін, вибраний із групи, що складається з вітамінів групи В; і - третій шар, що містить щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт, відповідно.
У цьому типовому варіанті здійснення винаходу третій шар може розташовуватися в положенні, суміжному з першим або другим шаром, або, в альтернативному варіанті, він може розташовуватися в положенні, суміжному з ними обома.
У контексті цього документа під "фармацевтичним або нутрицевтичним ексципієнтом" мається на увазі будь-яка речовина, відома в цій галузі техніки, як-от розріджувачі, зв'язувальні речовини, барвники, ароматизатори, поверхнево-активні речовини, лубриканти/гліданти або пластифікатори для фармацевтичних або нутрицевтичних композицій, відповідно.
Для спеціаліста також буде очевидно, що будь-який із шарів, присутніх у багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських формах за винаходом може необов'язково містити щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт, відповідно, за визначенням вище.
Приклади придатних ексципієнтів включають, але не обмежуються цим, придатні зв'язуючі речовини, серед яких переважними є сухі зв'язуючі речовини і які можуть включати порошкову целюлозу та мікрокристалічну целюлозу. Придатними розпушувачами є, наприклад, натрію крохмалю гліколят, кросповідон, кроскармелоза, карбоксиметилцелюлоза натрію та висушений кукурудзяний крохмаль. Також в якості придатного наповнювача можна використовувати лактозу (наприклад, безводну лактозу).
Придатні зв'язуючі речовини та носії також можуть включати, крім іншого, порошкову целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, похідні целюлози, як-от гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і гідроксипропілметилцелюлоза, двоосновний фосфат кальцію, кукурудзяний крохмаль, прежелатинізований крохмаль і полівінілпіролідон (повідон). Також доцільно використовувати лубриканти, як-от стеаринова кислота, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію і гліцерин дибегенат. бо Інші придатні ексципієнти, які можна використовувати у твердих лікарських формах за винаходом, включають необмежувальним чином: агенти для регуляції потоку, як-от колоїдний діоксид кремнію (також відомий як колоїдний кремнезем; наприклад, АЕКОбБІЇ 9) або тальк; забарвлювальні агенти, включно з барвниками та пігментами, як-от червоний або жовтий оксид заліза або діоксид титану; агентами для регулювання рН, як-от лимонна кислота, винна кислота, фумарова кислота, цитрат натрію, двоосновний фосфат кальцію, двоосновний фосфат натрію, тощо.
В іншому варіанті здійснення у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, в якій перший шар містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват, і щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват. Переважно у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, в якій перший шар містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з уридину, естерів уридину, фосфатів уридину, цитидину, естерів цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, естерів тимідину, фосфатів тимідину і будь-яких їх солі або сольвати, і щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, естерів аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, естерів гуанозину, фосфатів гуанозину, інозину, естерів інозину, фосфатів інозину, ксантозину, естерів ксантозину, фосфатів ксантозину та будь-яких їх солі або сольвату. Більш переважно у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, в якій перший шар містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфатів тимідину та будь-яких їх солі або сольвати, і щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, фосфатів гуанозину, інозину, фосфатів інозину, ксантозину, фосфатів ксантозину та будь-яких їх солі або сольвати. Ще більш переважно у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, в якій перший шар містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину,
Зо тимідину, фосфатів тимідину та будь-яких їх солі або сольвати, і щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, фосфатів гуанозину та будь-яких їх солі або сольвату. Ще більш переважно у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, в якій перший шар містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфатів тимідину та будь-яких їх солі або сольвату, і щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину та будь-яких їх солі або сольвату. Ще більш переважно у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, в якій перший шар містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину та будь-яких їх солі або сольвату, і щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину та будь-яких їх солі або сольвату.
Згідно з іншим варіантом здійснення у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, в якій перший шар містить щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват.
Переважно у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, в якій перший шар містить щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, естерів аденозинаозу, фосфатів аденозину, гуанозину, естерів гуанозину, фосфатів гуанозину, інозину, естерів інозину, фосфатів інозину, ксантозину, естерів ксантозину, фосфатів ксантозину та будь-яких їх солі або сольвату. Більш переважно у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, в якій перший шар містить щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, фосфатів гуанозину, інозину, фосфатів інозину, ксантозину, фосфатів ксантозину та будь-яких їх солі або сольвату. Більш переважно у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або бо нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, в якій перший шар містить щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, фосфатів гуанозину і будь-яких їх солі або сольвату. Більш переважно у винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, в якій перший шар містить щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину та будь-яких їх солі або сольвату.
Запропоновані у цьому документі багатошарові фармацевтичні або нутрицевтичні тверді лікарські форми переважно забезпечують високі кількості похідних піримідину та/або похідних пурину, зокрема нуклеотидів або нуклеозидів піримідину та/або пурину, так, щоб можна було забезпечити оптимальний підхід для репарації пошкоджень периферичних нервів. Завдяки цьому факту тверді лікарські форми за цим винаходом також сприяють зменшенню недотримання пацієнтами режиму лікування у випадках, коли у зв'язку з тяжкістю стану необхідні великі кількості нуклеотидів або нуклеозидів і вітамінів В і для яких зазвичай приписують прийом варіабельної кількості таблеток на добу.
У переважному варіанті здійснення вищеописані багатошарові фармацевтичні або нутрицевтичні тверді лікарські форми за винаходом містять загальну кількість, що становить щонайменше 200 мг, більш переважно загальну кількість в діапазоні від 200 мг до 450 мг, більш переважно в діапазоні від 250 мг до 430 мг, ще більш переважно в діапазоні від 300 мг до 420 мг, навіть більш переважно в діапазоні від 350 мг до 410 мг зазначених похідної (их) піримідину, похідної (их) пурину та будь-яких їх солі або сольвату, причому загальна кількість розрахована з урахуванням відповідної (их) еквівалентної (их) основної (их) форми (форм) кожного із зазначених похідної піримідину, похідної пурину та їх солі (ей) або сольвату (ів).
У конкретному варіанті здійснення вищеописані багатошарові фармацевтичні або нутрицевтичні тверді лікарські форми за винаходом можуть містити загальну кількість, що становить щонайменше 200 мг, більш переважно загальну кількість в діапазоні від 200 мг до 450 мг, більш переважно в діапазоні від 250 мг до 450 мг, ще більш переважно в діапазоні від 250 мг до 430 мг, набагато більш переважно в діапазоні від 300 мг до 420 мг і навіть більш переважно в діапазоні від 350 мг до 410 мг зазначених похідної (их) піримідину, похідної (их) пурину і будь- яких їх солі або сольвату, причому загальна кількість розрахована з урахуванням відповідної
Зо (их) еквівалентної (их) основний (их) форми (форм) кожного із зазначених похідної (их) піримідину та їх солі (ей) або сольвату (ів).
Також, згідно з іншим варіантом здійснення вищеописані багатошарові фармацевтичні або нутрицевтичні тверді лікарські форми за винаходом можуть містити загальну кількість, що становить щонайменше 200 мг, більш переважно загальна кількість в діапазоні від 200 мг до 450 мг, ще більш переважно в діапазоні від 250 мг до 450 мг, ще більш переважно в діапазоні від 250 мг до 430 мг, набагато більш переважно в діапазоні від 300 мг до 420 мг і навіть більш переважно в діапазоні від 350 мг до 410 мг зазначених похідної (их) пурину і будь-яких їх солі або сольвату, причому загальна кількість розрахована з урахуванням відповідної еквівалентної (их) основної (их) форми (форм) кожного із зазначених похідної (их) пурину та їх солі (ей) або сольвату (ів).
У переважному варіанті здійснення згідно з першим аспектом винаходу багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма є стабільною після зберігання при 25760 і відносній вологості 60 о протягом періоду щонайменше З місяці, переважно протягом періоду щонайменше 6 місяців, більш переважно протягом періоду щонайменше 12 місяців.
В іншому варіанті здійснення багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма, запропонована відповідно до першого аспекту винаходу, є стабільною після зберігання при 40 С і відносній вологості 7595 протягом періоду щонайменше 3 місяці, переважно протягом періоду щонайменше 6 місяців.
В іншому переважному варіанті здійснення багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма згідно з першим аспектом винаходу є стабільною після зберігання при 25 "С і відносній вологості 60 95 протягом періоду щонайменше 3 місяці, більш переважно при 25 "С і відносній вологості 60 96 протягом періоду щонайменше 6 місяців, ще більш переважно при 25 "С і відносній вологості 60 95 протягом періоду щонайменше 12 місяців, будучи упакованою в блістер із ПВХ/ЛВДХ (тобто полівінілхлориду/полівінілдихлориду) в алюмінієвій фользі.
У цьому винаході запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма з підвищеною стійкістю до вологи та/або кислотних умов, перевагою якої є необхідність менш жорстких умов зберігання, що дозволяє, таким чином, зберігати продукт при температурах і відносній вологості більших, ніж для наявних на ринку композицій. У зв'язку з бо цим технічне рішення за винаходом забезпечує чудові результати зі стабільності навіть у разі застосування блістерів із ПВХ/ЛВДХ в алюмінієвій фользі, які, як відомо в цій галузі техніки, частково пропускають вологу.
У контексті цього документа термін "стабільний" стосується відносної втрати вітаміну В у визначених вище умовах проведення аналізу стабільності, що дорівнює або менше 15 95 відносно кожного вітаміну В, що є присутнім у композиції; переважно до відносної втрати вітаміну В в умовах проведення аналізу стабільності, що дорівнює або меншій за 10 95 відносно кожного вітаміну В, присутнього в композиції. Зазначену втрату вітаміну В можна визначити за допомогою аналізу ВЕРХ. У переважному варіанті здійснення умови проведення аналізу стабільності являють собою 25 "С і 60 ВВ протягом щонайменше 3 місяців, і більш переважно 2570 і 60 ВВ протягом щонайменше 6 місяців. В іншому переважному варіанті здійснення умови проведення аналізу стабільності являють собою 40 "С і 75 ВВ протягом щонайменше З місяців, і більш переважно 40 "С і 75 ВВ протягом щонайменше 6 місяців. Згідно з іншим переважним варіантом здійснення умови проведення аналізу стабільності додатково включають упаковку фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за винаходом у блістер із алюмінію або ПВХ/ЛВДХ в алюмінієвій фользі; більш переважно умови проведення аналізу стабільності додатково включають упаковку фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за винаходом у блістер із ПВХ/ПВДХ в алюмінієвій фользі.
У другому аспекті у винаході запропонований спосіб отримання багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм згідно з першим аспектом винаходу.
Згідно з другим аспектом у винаході запропонований спосіб отримання багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм згідно з першим аспектом винаходу, який включає: () забезпечення композиції першого шару, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват, шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину, похідної пурину або будь-яких їх солі або сольвату і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (ії) забезпечення композиції другого шару, що містить щонайменше один вітамін, вибраний із
Зо групи, що складається з вітамінів групи В, шляхом просіювання щонайменше одного вітаміну, вибраного з групи, яка складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; і (ії) пресування однієї з композицій першого або другого шару, а потім пресування іншої композиції першого або другого шару на попередньому шарі або навколо нього з утворенням фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми.
У конкретному варіанті здійснення у винаході запропонований спосіб отримання багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм згідно з першим аспектом винаходу, який включає: () забезпечення композиції першого шару, що містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват, шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину або будь-яких його солі або сольвату і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (її) забезпечення композиції другого шару, що містить щонайменше один вітамін, вибраний із групи, що складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт, шляхом просіювання щонайменше одного вітаміну, вибраного з групи, що складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; і (ії) пресування однієї з композицій першого або другого шару, а потім пресування іншої композиції першого або другого шару на попередньому шарі або навколо нього з утворенням фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми.
Для спеціаліста в цій галузі техніки буде очевидно, що пресування на етапі (ії) можна проводити будь-яким звичайним способом, відомим у цій галузі техніки, наприклад, використовуючи високошвидкісний ротаційний прес або машину для багатошарового таблетування, і також, що цей процес можна легко адаптувати під різні варіанти здійснення винаходу, що таким чином включає можливість додавання додаткових шарів для отримання багатошарової лікарської форми. бо У необов'язковому варіанті здійснення, в якому можна використовувати більше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта на шар, просіювання та змішування отриманої в результаті суміші на кожному етапі процесу можна проводити послідовно після додавання кожного окремого ексципієнта або групи ексципієнтів.
В іншому переважному варіанті здійснення, в якому запропонована тришарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма згідно з першим аспектом винаходу, спосіб згідно з другим аспектом винаходу включає додатковий етап, на якому забезпечується третій шар, що містить щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт, який являє собою інертний ексципієнт. Це означає, що згідно з цим конкретним варіантом здійснення спосіб згідно з другим аспектом винаходу включає такі етапи: () забезпечення композиції першого шару, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват, шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину, похідної пурину або будь-яких їх солі або сольвату і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (ї) забезпечення композиції другого шару, що містить щонайменше один вітамін, вибраний з групи, що складається з вітамінів групи В, шляхом просіювання щонайменше одного вітаміну, вибраного з групи, що складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (ії) забезпечення композиції третього шару, що містить щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт; і (ім) пресування однієї з композицій першого або другого шару, а потім пресування композиції третього шару на попередньому шарі або навколо нього з подальшим пресуванням іншої композиції першого або другого шару на композиції третього шару або навколо нього.
У третьому аспекті у винаході запропонований інший спосіб отримання багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм згідно з першим аспектом винаходу.
Зокрема, запропонований спосіб отримання багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм згідно з першим аспектом винаходу, який включає:
Зо () забезпечення композиції першого шару, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват, шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину, похідної пурину або будь-яких їх солі або сольвату і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (її) забезпечення композиції другого шару, що містить щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В, шляхом просіювання щонайменше одного вітаміну, вибраного з групи, що складається з вітамінів групи В, ії потім проведення його грануляції в присутності води; і (ії) пресування однієї з композиції першого або другого шару, а потім пресування іншої композиції першого або другого шару на одному попередньому шарі або навколо нього з утворенням твердої фармацевтичної або нутрицевтичної лікарської форми.
Етап (ії) цього процесу може необов'язково додатково включати змішування отриманого в результаті грануляту з щонайменше одним фармацевтичним або нутрицевтичним ексципієнтом до гомогенності.
Для спеціаліста в цій галузі техніки буде очевидно, що пресування на етапі (ії) можна проводити будь-яким звичайним способом, відомим у цій галузі техніки, наприклад, використовуючи високошвидкісний ротаційний прес або машину для багатошарового таблетування, і також, що цей процес можна легко адаптувати під різні варіанти здійснення винаходу, що таким чином включає можливість додавання додаткових шарів для отримання багатошарової лікарської форми.
У необов'язковому варіанті здійснення, в якому можна використовувати більше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта на шар, просіювання та змішування отриманої в результаті суміші на кожному етапі можна проводити послідовно після додавання кожного окремого ексципієнта або групи ексципієнтів.
Згідно з іншим переважним варіантом здійснення, в якому запропонована тришарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма згідно з першим аспектом винаходу, спосіб згідно з третім аспектом винаходу включає такі етапи: () забезпечення композиції першого шару, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват, шляхом просіювання щонайменше однієї 60 похідної піримідину, похідної пурину або будь-яких їх солі або сольвату і, необов'язково,
щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (ії) забезпечення композиції другого шару, що містить щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В, шляхом просіювання щонайменше одного вітаміну, вибраного з групи, яка складається з вітамінів групи В, ії потім проведення його грануляції в присутності води; (ії) забезпечення композиції третього шару, що містить щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт; і (ім) пресування однієї з композицій першого або другого шару, а потім пресування композиції третього шару на попередньому шарі або навколо нього з подальшим пресуванням іншої композиції першого або другого шару на композиції третього шару або навколо нього.
У четвертому аспекті у винаході запропонований інший спосіб отримання багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм згідно з першим аспектом винаходу, в якому другий та наступні шари наносять на перший шар методами покриття.
Згідно з цим четвертим аспектом у винаході запропонований спосіб отримання багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм згідно з першим аспектом винаходу, який включає: () забезпечення композиції першого шару, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват, шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину, похідної пурину або будь-яких їх солі або сольвату і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності та подальшого пресування отримуваної в результаті суміші з утворенням серцевини; (ії) забезпечення композиції другого шару, що містить щонайменше один вітамін, вибраний з групи, що складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт, причому інгредієнти дисперговані або розчинені у воді або органічному розчиннику з утворенням водних або органічних дисперсій або розчину, відповідно; і (ії) нанесення отримуваних у результаті дисперсії або розчину з етапу (ії) на серцевину,
Зо отриману на етапі (ї), з використанням покривних засобів.
Для спеціаліста в цій галузі техніки буде очевидно, що етап пресування (ї) можна проводити будь-яким звичайним способом, відомим у цій галузі техніки, наприклад, використовуючи ротаційну машину для таблетування. Етап покриття (її) також можна проводити, використовуючи стандартні покривні засоби, відомі в цій галузі техніки, як-от установка для нанесення оболонки.
Також для спеціаліста в цій галузі техніки буде очевидно, що вищезазначений процес покриття можна легко адаптувати під різні варіанти здійснення винаходу, що, таким чином, включає можливість додавання додаткових шарів для отримання багатошарової лікарської форми.
Зокрема, згідно з цим четвертим аспектом у винаході запропонований спосіб отримання тришарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм згідно з першим аспектом винаходу, який включає: () забезпечення композиції першого шару, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват, шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину, похідної пурину або будь-яких їх солі або сольвату і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності та подальшого пресування отримуваної в результаті суміші з утворенням серцевини; (і) забезпечення композиції третього шару, яка містить щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт; яка переважно містить щонайменше один плівкоутворювальний агент, який більш переважно вибраний з групи, що складається з гідроксипропілметилцелюлози, полівінілового спирту та частково гідролізованого полівінілового спирту; причому композицію третього шару наносять на серцевину, отримувану на етапі (1), з використанням покривних засобів; (ії) забезпечення композиції другого шару, яка містить щонайменше один вітамін, вибраний з групи, що складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт, причому інгредієнти дисперговані або розчинені у воді або органічному розчиннику з утворенням водних або органічних дисперсій або розчину, відповідно; і бо (м) нанесення отримуваних у результаті дисперсії або розчину з етапу (ії) на третій шар,
отриманий на етапі (ії), з використанням покривних засобів.
У п'ятому аспекті винаходу багатошарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу можна отримати способом згідно з другим аспектом винаходу. У конкретному варіанті здійснення двошарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу можна отримати способом згідно з другим аспектом винаходу. В іншому варіанті здійснення тришарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу можна отримати способом згідно з другим аспектом винаходу.
У переважному варіанті здійснення багатошарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу отримують способом згідно з другим аспектом винаходу. У конкретному варіанті здійснення двошарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу отримують способом згідно з другим аспектом винаходу. В іншому варіанті здійснення тришарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу отримують способом згідно з другим аспектом винаходу.
У шостому аспекті винаходу багатошарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу можна отримати способом згідно з третім аспектом винаходу. У конкретному варіанті здійснення двошарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу можна отримати способом згідно з третім аспектом винаходу. В іншому варіанті здійснення тришарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу можна отримати способом згідно з третім аспектом винаходу.
У переважному варіанті здійснення багатошарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу отримують способом згідно з третім аспектом винаходу. У конкретному варіанті здійснення двошарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу отримують способом згідно з третім аспектом винаходу. В іншому варіанті здійснення тришарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу отримують способом згідно з третім аспектом винаходу.
Зо У сьомому аспекті винаходу багатошарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу можна отримати способом згідно з четвертим аспектом винаходу. У конкретному варіанті здійснення двошарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу можна отримати способом згідно з четвертим аспектом винаходу. В іншому варіанті здійснення тришарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу можна отримати способом згідно з четвертим аспектом винаходу.
У переважному варіанті здійснення багатошарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу отримують способом згідно з четвертим аспектом винаходу. У конкретному варіанті здійснення двошарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу отримують способом згідно з четвертим аспектом винаходу. В іншому варіанті здійснення тришарову фармацевтичну або нутрицевтичну тверду лікарську форму згідно з першим аспектом винаходу отримують способом згідно з четвертим аспектом винаходу.
У восьмому аспекті винаходу запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма згідно з першим аспектом винаходу для виробництва лікарського засобу або нутрицевтичного продукту для лікування та/або запобігання периферичної нейропатії відповідно.
Під "периферичною нейропатією" розуміють стан, при якому відбувається пошкодження периферичної нервової системи, як-от периферична полінейропатія, периферична радикулопатія, каузалгія та симпатична рефлекторна дистрофія, невралгія після мастектомії, невралгія та біль після хірургічної операції, вульварний вестибуліт, фантомний біль в ампутованих кінцівках, таламічний синдром (центральний постінсультний біль), синдром скронево-нижньощелепного суглоба, метатарзалгія (невралгія Мортона) та нейрогенний біль, викликаний компресією нерва, наприклад, защемленням міжхребцевого диска або синдромами зап'ясткового та передплюсневого каналів.
У дев'ятому аспекті винаходу запропонована багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма згідно з першим аспектом винаходу для застосування у лікуванні та/або запобіганні периферичній нейропатії.
У десятому аспекті винаходу запропоновано застосування багатошарової нутрицевтичної бо твердої лікарської форми згідно з першим аспектом винаходу у лікуванні та/або запобіганні периферичної нейропатії.
Додаткові аспекти та варіанти здійснення цього винаходу описані нижче в таких пунктах: 1. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, яка містить: - перший шар, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват; і - другий шар, що містить щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В. 2. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що: - перший шар містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват; і - другий шар містить щонайменше один вітамін, вибраний із групи, що складається з вітамінів групи В. 3. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 1 або 2, яка відрізняється тим, що щонайменше одна похідна піримідину вибрана з групи, що складається з уридину, естерів уридину, фосфатів уридину, цитидину, естерів цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, естерів тимідину та фосфатів тимідину. 4. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що щонайменше одна похідна піримідину вибрана з групи, що складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимидину і фосфатів тимідину. 5. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що щонайменше одна похідна піримідину вибрана з групи, що складається з фосфатів уридину, фосфатів цитидину та фосфатів тимідину. 6. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що щонайменше одна похідна піримідину являє собою фосфат уридину, вибраний з групи, що складається з уридинмонофосфатів, уридиндифосфатів і уридинтрифосфатів, або щонайменше одна похідна піримідину являє
Зо собою фосфат цитидину, вибраний з групи, що складається з цитидинмонофосфатів, цитидиндифосфатів і цитидинтрифосфатів, або щонайменше одна похідна піримідину являє собою фосфат тимідину, вибраний з групи, яка складається з тимідинмонофосфатів, тимідиндифосфатів і тимідинтрифосфатів. 7. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що щонайменше одна похідна пурину вибрана з групи, що складається з аденозину, естерів аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, естерів гуанозину, фосфатів гуанозину, інозину, естерів інозину, фосфатів інозину, ксантозину, естерів ксантозину і фосфатів ксантозину. 8. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що щонайменше одна похідна пурину вибрана з групи, що складається з фосфатів аденозину, фосфатів гуанозину, фосфатів інозину та фосфатів ксантозину. 9. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що щонайменше одна похідна пурину являє собою фосфат аденозину, вибраний з групи, яка складається з аденозинмонофосфатів, аденозиндифосфатів і аденозинтрифосфатів, або щонайменше одна похідна пурину являє собою фосфат гуанозину, вибраний з групи, яка складається з гуанозинмонофосфатів, гуанозиндифосфатів і гуанозинтрифосфатів, або щонайменше одна похідна пурину являє собою фосфат інозину, вибраний з групи, яка складається з інозинмонофосфатів, інозиндифосфатів та інозинтрифосфатів, або щонайменше одна похідна пурину являє собою фосфат ксантозину, вибраний із групи, що складається з ксантозинмонофосфатів, ксантозиндифосфатів та ксантозинтрифосфатів. 10. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що щонайменше одна похідна піримідину, похідна пурину або будь-які їх сіль або сольват вибрані з групи, яка складається з уридину, естерів уридину, фосфатів уридину, цитидину, естерів цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, естерів тимідину, фосфатів тимідину, аденозину, естерів аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, естерів гуанозину, фосфатів гуанозину, інозину, естерів інозину, фосфатів інозину, ксантозину, естерів ксантозину, фосфатів ксантозину і будь-якої їх солі або сольвату. бо 11. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом
10, яка відрізняється тим, що щонайменше одна похідна піримідину, похідна пурину або будь-які їх сіль або сольват вибрані з групи, що складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфатів тимідину, аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, фосфатів гуанозину, інозину, фосфатів інозину, ксантозину, фосфатів ксантозину та будь-якої їх солі або сольвату. 12. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом або 11, яка відрізняється тим, що щонайменше одна похідна піримідину, похідна пурину або будь-які їх сіль або сольват вибрані з групи, що складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфатів тимідину, аденозину, фосфатів аденозину, 10 гуанозину, фосфатів гуанозину та будь-якої їх солі або сольвату. 13. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 10-12, яка відрізняється тим, що щонайменше одна похідна піримідину, похідна пурину або будь-які їх сіль або сольват вибрані з групи, що складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфатів тимідину, аденозину, фосфатів аденозину та будь-якої їх солі або сольвату. 14. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну сіль похідної піримідину та/л"або щонайменше одну сіль похідної пурину, які вибрані з групи, що складається з солей лужних металів, солей лужноземельних металів, солей основних амінокислот, солей амонію, солей алканоамінів або будь-якої їх суміші. 15. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну сіль похідної піримідину та/"або щонайменше одну сіль похідної пурину, які вибрані з групи, що складається з солей лужних металів, солей лужноземельних металів, солей основних амінокислот, солей амонію або будь-якої їх суміші. 16. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну сіль похідної піримідину та/л"або щонайменше одну сіль похідної пурину, які вибрані з групи, що складається з солей лужних металів, солей лужноземельних металів або будь-якої їх суміші.
Зо 17. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну сіль похідного піримідину тал"або щонайменше одну сіль похідного пурину, яка являє собою сіль лужного металу. 18. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну сіль похідної піримідину, яка являє собою сіль лужного металу, вибрану з групи, що складається з цитидинмонофосфату мононатрію, цитидиндифосфату динатрію, цитидинтрифосфату тринатрію, уридинмонофосфату мононатрію, уридиндифосфату динатрію, уридинтрифосфату тринатрію, тимідинмонофосфату мононатрію, тимидиндифосфату динатрію і тимідинтрифосфату тринатрію. 19. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну сіль похідної пурину, яка являє собою сіль лужного металу, вибрану з групи, що складається з аденозинмонофосфату мононатрію, аденозинафадифосфату динатрію, аденозинафадифосфату тринатрію, гуанозиндифосфату мононатрію, гуанозиндифосфату динатрію, гуанозинтрифосфату тринатрію, інозинмонофосфату мононатрію, інозиндифосфату динатрію, інозінтрифосфату тринатрію, ксантозинмонофосфату мононатрію, ксантозиндіфосфату динатрію і ксантозинтрифосфату триатрію. 20. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний з групи, яка складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітамін ВІ, Вб або В12. 21. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний з групи, яка складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітамін В12. 22. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний з групи, яка складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітамін В1І2 у формі ціанокобаламіну, гідроксикобаламіну або метилкобаламіну. 23. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким бо із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний з групи,
яка складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітамін В1І2 у формі ціанокобаламіну або гідроксикобаламіну. 24. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітамін В12 у формі ціанокобаламіну. 25. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 21-24, яка відрізняється тим, що другий шар додатково містить вітамін В1. 26. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що вітамін ВІ перебуває у формі гідрохлориду тіаміну, нітрату тіаміну, пірофосфату тіаміну або тіамінмонофосфат хлориду дигідрату. 27. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 25 або 26, яка відрізняється тим, що вітамін В1 являє собою нітрат тіаміну. 28. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 21-27, яка відрізняється тим, що другий шар додатково містить вітамін Вб. 29. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що вітамін Вб перебуває у формі гідрохлориду піридоксину або піридоксальфосфату. 30. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 20, яка відрізняється тим, що другий шар містить вітаміни В1, Вб та В12. 31. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що другий шар містить вітамін В12 у формі ціанокобаламіну, вітамін Вб у формі гідрохлориду піридоксину та вітамін ВІ у формі гідрохлориду тіаміну або нітрату тіаміну. 32. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що другий шар містить вітамін В12 у формі ціанокобаламіну, вітамін Вб у формі гідрохлориду піридоксину та вітамін В1 у формі нітрату тіаміну. 33. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким
Зо із пунктів 1-3, яка відрізняється тим, що перший шар містить першу похідну піримідину або будь- які його сіль або сольват і другу похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват. 34. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що перша і друга похідні піримідину незалежно вибрані з групи, яка складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфату тимідину або будь-якої їх солі або сольвату. 35. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 33 або 34, яка відрізняється тим, що перша і друга похідні піримідину незалежно вибрані з групи, яка складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину або будь- якої їх солі або сольвату. 36. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 33-35, яка відрізняється тим, що перша і друга похідні піримідину незалежно вибрані з групи, яка складається з фосфатів уридину, фосфатів цитидину або будь-якої їх солі або сольвату. 37. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів 33-36, яка відрізняється тим, що перша та друга похідні піримідину являють собою фосфат уридину і сіль фосфату цитидину. 38. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів 33-36, яка відрізняється тим, що перша і друга похідні піримідину являють собою сіль фосфату уридину і фосфат цитидину. 39. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів 33-36, яка відрізняється тим, що перша і друга похідні піримідину являють собою сіль фосфату уридину і сіль фосфату цитидину. 40. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів 33-36, яка відрізняється тим, що перша і друга похідні піримідину являють собою фосфат уридину і фосфат цитидину. 41. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що перша і друга похідні піримідину являють собою уридинмонофосфат і цитидинмонофосфат, причому кожен із них перебуває у формі солі або у формі кислоти. бо 42. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом
40 або 41, яка відрізняється тим, що перша і друга похідні піримідину являють собою уридинмонофосфат динатрію та цитидинмонофосфат у формі кислоти. 43. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 40 або 41, яка відрізняється тим, що перша і друга похідні піримідину являють собою уридинмонофосфат динатрію та цитидинмонофосфат динатрію. 44. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким з пунктів 33-43, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітамін ВІ, Вб або В12. 45. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 33-44, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний із групи, що складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітамін В12. 46. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 33-45, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітаміном В12 у формі ціанокобаламіну, гідроксикобаламіну або метилкобаламіну. 47. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 33-46, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітамін В12 у формі ціанокобаламіну або гідроксикобаламіну. 48. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 33-47, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітамін В12 у формі ціанокобаламіну. 49. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 45-48, яка відрізняється тим, що другий шар додатково містить вітамін В1. 50. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що вітамін ВІ перебуває у формі гідрохлориду тіаміну, нітрату тіаміну, пірофосфату тіаміну або тіамінмонофосфат хлориду дигідрату. 51. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 49 або 50, яка відрізняється тим, що вітамін В1 являє собою нітрат тіаміну.
Зо 52. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 45-51, яка відрізняється тим, що другий шар додатково містить вітамін Вб. 53. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що вітамін Вб перебуває у формі гідрохлориду піридоксину або піридоксальфосфату. 54. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 44, яка відрізняється тим, що другий шар містить вітаміни В1, Вб та В12. 55. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що другий шар містить вітамін В12 у формі ціанокобаламіну, вітамін Вб у формі гідрохлориду піридоксину та вітамін ВІ у формі гідрохлориду тіаміну або нітрату тіаміну. 56. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що другий шар містить вітамін В12 у формі ціанокобаламіну, вітамін Вб у формі гідрохлориду піридоксину та вітамін ВІ у формі нітрату тіаміну. 57. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 1 або 2, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват і щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват. 58. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 57, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з уридину, естерів уридину, фосфатів уридину, цитидину, естерів цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, естерів тимідину, фосфатів тимідину і будь-яких їх солі або сольвату, і щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольвату, вибрані з групи, що складається з аденозину, естерів аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, естерів гуанозину, фосфатів гуанозину, інозину, естерів інозину, фосфатів інозину, ксантозину, естерів ксантозину, фосфатів ксантозину та будь-яких їх солі або сольвату. 59. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктами 57 або 58, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну похідну піримідину 60 або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфатів тимідину та будь-яких їх солі або сольвату, і щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, фосфатів гуанозину, інозину, фосфатів інозину, ксантозину, фосфатів ксантозину та будь-яких їх солі або сольвату.
60. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 57-59, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфатів тимідину та будь-яких їх солі або сольвату, і щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват,
вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, фосфатів гуанозину та будь-яких їх солі або сольвату.
61. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 57-60, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з уридину,
фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфатів тимідину та будь-яких їх солі або сольвату, і щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину та будь-яких їх солі або сольвату.
62. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 57-61, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину та будь-яких їх солі або сольвату, і щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину та будь-яких їх солі або сольвату.
63. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват.
64. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 63, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну похідну пурину або будь-
які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, естерів аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, естерів гуанозину, фосфатів гуанозину, інозину, естерів інозину, фосфатів інозину, ксантозину, естерів ксантозину, фосфатів ксантозину та будь-яких їх солі або сольвату.
65. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктами
63 або 64, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, фосфатів гуанозину, інозину, фосфатів інозину, ксантозину, фосфатів ксантозину та будь-яких їх солі або сольвату.
66. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 63-65, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину, гуанозину, фосфатів гуанозину та будь-яких їх солі або сольвату.
67. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 63-66, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше одну похідну пурину або будь-які його сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з аденозину, фосфатів аденозину та будь-яких їх солі або сольвату.
68. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 57-67, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний із групи, що складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітамін В1, Вб та В12.
69. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 57-68, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний із групи, що складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітамін В12.
70. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 57-69, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітаміном В12 у формі ціанокобаламіну, гідроксикобаламіну або метилкобаламіну.
71. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 57-70, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітамін В12 у формі ціанокобаламіну
60 або гідроксикобаламіну.
712. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 59-71, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В, другого шару являє собою вітамін В12 у формі ціанокобаламіну. 73. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 69-72, яка відрізняється тим, що другий шар додатково містить вітамін В1. 74. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що вітамін ВІ перебуває у формі гідрохлориду тіаміну, нітрату тіаміну, пірофосфату тіаміну або тіамінмонофосфат хлориду дигідрату. 15. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом 73 або 74, яка відрізняється тим, що вітамін В1 являє собою нітрат тіаміну. 716. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 69-75, яка відрізняється тим, що другий шар додатково містить вітамін Вб. 77. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що вітамін Вб перебуває у формі гідрохлориду піридоксину або піридоксальфосфату. 18. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 68-77, яка відрізняється тим, що другий шар містить вітаміни В1, Вб та В12. 79. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що другий шар містить вітамін В12 у формі ціанокобаламіну, вітамін Вб у формі гідрохлориду піридоксину та вітамін ВІ у формі гідрохлориду тіаміну або нітрату тіаміну. 80. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що другий шар містить вітамін В12 у формі ціанокобаламіну, вітамін Вб у формі гідрохлориду піридоксину та вітамін В1 у формі нітрату тіаміну. 81. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що тверда лікарська форма являє собою багатошарову таблетку. 82. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким
Зо із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що тверда лікарська форма являє собою ламіновану багатошарову таблетку або концентричну багатошарову таблетку. 83. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що тверда лікарська форма являє собою концентричну шарувату гранулу. 84. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка додатково містить третій шар, що містить щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт. 85. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що третій шар розташований у положенні, суміжному з першим або другим шаром, або розташований в положенні, суміжному з ними обома. 86. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт. 87. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що другий шар містить щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт. 88. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка містить загальну кількість, що становить щонайменше 200 мг зазначеної (-их) похідної (-их) піримідину і будь-яких його (їх) солі або сольвату, причому загальна кількість розрахована з урахуванням відповідної (-их) еквівалентної (-их) основної (-их) форми (форм) кожної із зазначених похідної (-их) піримідину та його (їх) солі (-ей) або сольвату (-ів). 89. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка містить загальну кількість в діапазоні від 200 мг до 450 мг, ще більш переважно в діапазоні від 250 мг до 450 мг, ще більш переважно в діапазоні від 250 мг до 430 мг більш переважно в діапазоні від 300 мг до 420 мг і навіть більш переважно в діапазоні від 350 мг до 410 мг зазначених похідної (-их) піримідину, похідної (-их) пурину і будь-яких їх солі або сольвату, причому загальна кількість розрахована з урахуванням відповідної (-их) бо еквівалентної(их) основної(их) форми(форм) кожного із зазначених похідної (-их) піримідину та їх солі (-ей) або сольвату (-ів). 90. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 1-87, яка містить загальну кількість, що становить щонайменше 200 мг зазначених похідної (-их) піримідину та будь-яких їх солі або сольвату, причому загальна кількість розрахована з урахуванням відповідної (-их) еквівалентної (-их) основної (-их) форми (форм) кожного із зазначених похідної (-их) піримідину, похідної (-их) пурину та їх солі (-ей) або сольвату (-ів). 91. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка містить загальну кількість в діапазоні від 200 мг до 450 мг, більш переважно в діапазоні від 250 мг до 430 мг, ще більш переважно в діапазоні від 300 мг до 420 мг, навіть більш переважно в діапазоні від 350 мг до 410 мг і навіть більш переважно 400 мг зазначених похідної піримідину, похідної пурину і будь-яких їх солі або сольвату, причому загальна кількість розрахована з урахуванням відповідної (-их) еквівалентної (-их) основної (-их) форми (форм) кожного із зазначених похідної (-их) піримідину та їх солі (-ей) або сольвату (-ів). 92. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів 1-87, яка містить загальну кількість, що становить щонайменше 200 мг зазначених похідної (-их) піримідину та будь-яких їх солі або сольвату, причому загальна кількість розрахована з урахуванням відповідної (-их) еквівалентної (-их) основної (-их) форми (форм) кожного із зазначених похідної (-их) піримідину, похідної (-их) пурину та їх солі (-ей) або сольвату (-ів). 93. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за попереднім пунктом, яка містить загальну кількість в діапазоні від 200 мг до 450 мг, ще більш переважно в діапазоні від 250 мг до 450 мг, ще більш переважно в діапазоні від 250 мг до 430 мг, ще більш переважно в діапазоні від 300 мг до 420 мг і навіть більш переважно в діапазоні від 350 мг до 410 мг зазначених похідної (-их) пурину і будь-яких їх солі або сольвату, причому загальна кількість розрахована з урахуванням відповідної (-их) еквівалентної (-их) основної (-их) форми (форм) кожного із зазначених похідної (-их) пурину та їх солі (-ей) або сольвату (-ів). 94. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктом, яка відрізняється тим, що зазначена тверда лікарська форма є
Зо стабільною після зберігання при температурі 25 "С і відносній вологості 60 95 протягом періоду щонайменше З місяці, переважно протягом періоду щонайменше 6 місяців. 95. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначена тверда лікарська форма є стабільною після зберігання при температурі 40"С і відносній вологості 7595 протягом періоду щонайменше 3 місяці, більш переважно при 40 "С і відносній вологості 75 95 протягом періоду щонайменше 6 місяців. 96. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначена тверда лікарська форма є стабільною після зберігання при температурі 25"С і відносній вологості 6095 протягом періоду щонайменше З місяці, переважно при 25 "С і відносній вологості 60 бо протягом періоду щонайменше 6 місяців, більш переважно при 40 "С і відносній вологості 75 95 протягом періоду щонайменше З місяці, і ще більш переважно при 40 "С і відносній вологості 75 95 протягом періоду щонайменше 6 місяців. 97. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначена тверда лікарська форма є стабільною після зберігання при температурі 25"С і відносній вологості 6095 протягом періоду щонайменше З місяці, переважно при 25 "С і відносній вологості 60 96 протягом періоду щонайменше б місяців, більш переважно при 25 "С і відносній вологості 60 95 при 40 С і відносній вологості 75 96 протягом періоду щонайменше 3 місяці, і ще більш переважно при 40 "С і відносній вологості 75 95 протягом періоду щонайменше 6 місяців, будучи упакованою в блістер із ПВХ/ПВДХУ в алюмінієвій фользі. 98. Спосіб отримання багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за будь-яким із пунктів 1-97, який включає: () забезпечення композиції першого шару, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват, шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину, похідної пурину або будь-яких їх солі або сольвату і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (ії) забезпечення композиції другого шару, яка містить щонайменше один вітамін, вибраний 60 із групи, що складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт, шляхом просіювання щонайменше одного вітаміну, вибраного з групи, що складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; та (ії) пресування однієї з композицій першого або другого шару, а потім пресування іншої композиції першого або другого шару на попередньому шарі або навколо нього з утворенням фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми. 99. Спосіб отримання багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за будь-яким із пунктів 1-97, який включає: () забезпечення композиції першого шару, що містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват, шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину або будь-яких його солі або сольвату і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (ї) забезпечення композиції другого шару, яка містить щонайменше один вітамін, вибраний із групи, що складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт, шляхом просіювання щонайменше одного вітаміну, вибраного з групи, що складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; та (ії) пресування однієї з композицій першого або другого шару, а потім пресування іншої композиції першого або другого шару на попередньому шарі або навколо нього з утворенням фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми. 100. Спосіб отримання багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за будь-яким із пунктів 1-97, який включає: () забезпечення композиції першого шару, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват, шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину, похідної пурину або будь-яких їх солі або сольвату і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім
Зо змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (ії) забезпечення композиції другого шару, що містить щонайменше один вітамін, вибраний з групи, що складається з вітамінів групи В, шляхом просіювання щонайменше одного вітаміну, вибраного з групи, що складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (ії) забезпечення композиції третього шару, яка містить щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт, який є інертним інгредієнтом; і (ім) пресування однієї з композицій першого або другого шару, а потім пресування композиції третього шару на попередньому шарі або навколо нього з подальшим пресуванням іншої композиції першого або другого шару на композиції третього шару або навколо нього. 101. Спосіб отримання багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за будь-яким із пунктів 1-97, який включає: () забезпечення композиції першого шару, що містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват, шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину, похідної пурину або будь-яких їх солі або сольвату і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (ії) забезпечення композиції другого шару, що містить щонайменше один вітамін, вибраний з групи, що складається з вітамінів групи В, шляхом просіювання щонайменше одного вітаміну, вибраного з групи, що складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (ії) забезпечення композиції третього шару, яка містить щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт, який є інертним інгредієнтом; і (ім) пресування однієї з композицій першого або другого шару, а потім пресування композиції третього шару на попередньому шарі або навколо нього з подальшим пресуванням іншої композиції першого або другого шару на композиції третього шару або навколо нього. 102. Спосіб отримання багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за будь-яким із пунктів 1-97, який включає: бо () забезпечення композиції першого шару, яка містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват, шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину, похідної пурину або будь-яких їх солі або сольвату і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності та подальшого пресування отримуваної в результаті суміші з утворенням серцевини; (ії) забезпечення композиції другого шару, що містить щонайменше один вітамін, вибраний з групи, що складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт, причому інгредієнти дисперговані або розчинені у воді або органічному розчиннику з утворенням водних або органічних дисперсій або розчину, відповідно; і (ії) нанесення отримуваних у результаті дисперсії або розчину з етапу (ії) на серцевину, отриману на етапі (ії), з використанням покривних засобів. 103. Спосіб отримання багатошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за будь-яким із пунктів 1-97, який включає: () забезпечення композиції першого шару, яка містить щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват, шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину, похідної пурину або будь-яких їх солі або сольвату і, необов'язково, щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності та подальшого пресування отримуваної в результаті суміші з утворенням серцевини; (і) забезпечення композиції третього шару, яка містить щонайменше один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт; яка переважно містить щонайменше один плівкоутворювальний агент, який більш переважно вибраний з групи, що складається з гідроксипропілметилцелюлози, полівінілового спирту та частково гідролізованого полівінілового спирту; причому композицію третього шару наносять на серцевину, отримувану на етапі (1), з використанням покривних засобів; (ії) забезпечення композиції другого шару, яка містить щонайменше один вітамін, вибраний з групи, що складається з вітамінів групи В, і, необов'язково, один придатний фармацевтичний або нутрицевтичний ексципієнт, причому інгредієнти дисперговані або розчинені у воді або
Зо органічному розчиннику з утворенням водних або органічних дисперсій або розчину, відповідно; і (м) нанесення отримуваних у результаті дисперсії або розчину з етапу (ії) на третій шар, отриманий на етапі (ії), з використанням покривних засобів. 104. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь- яким із пунктів 1-97, яку можна отримати способом за будь-яким із пунктів 98-103. 105. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь- яким із пунктів 1-97, яку отримують способом за будь-яким із пунктів 98-103. 106. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь- яким із пунктів 1-97 для застосування у виробництві лікарського засобу або нутрицевтичного продукту для лікування та/або запобігання периферичній нейропатії відповідно. 107. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для застосування за пунктом 106, яка відрізняється тим, що периферична нейропатія вибрана з групи, що складається з периферичної полінейропатії, периферичної радикулопатії, каузалгії та симпатичної рефлекторної дистрофії, невралгії після мастектомії, невралгії та болю після хірургічної операції, вульварного вестибуліту, фантомного болю в ампутованих кінцівках, таламічного синдрому (центрального постінсультного болю), синдрому скронево- нижньощелепного суглоба, метатарзалгії (невралгії Мортона) та нейрогенного болю, викликаного компресією нерва. 108. Застосування багатошарової нутрицевтичної твердої лікарської форми за будь-яким із пунктів 1-97 у лікуванні та/або запобіганні периферичній нейропатії. 109. Застосування за пунктом 108, яке відрізняється тим, що периферична нейропатія вибрана з групи, що складається з периферичної полінейропатії, периферичної радикулопатії, каузалгії та симпатичної рефлекторної дистрофії, невралгії після мастектомії, невралгії та болю після хірургічної операції, вульварного встибуліту, фантомного болю в ампутованих кінцівках, таламічного синдрому (центрального постінсультного болю), синдрому скронево- нижньощелепного суглоба, метатарзалгії (невралгії Мортона) та нейрогенного болю, викликаного компресією нерва. 110. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь- яким із пунктів 1-97 для застосування у лікуванні та/або запобіганні периферичній нейропатії. бо 111. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за пунктом
110, яка відрізняється тим, що периферична нейропатія вибрана з групи, яка складається з периферичної полінейропатії, периферичної радикулопатії, каузалгії та симпатичної рефлекторної дистрофії, невралгії після мастектомії, невралгії та болю після хірургічної операції, вульварного встибуліту, фантомного болю в ампутованих кінцівках, таламічного синдрому (центрального постінсультного болю), синдрому скронево-нижньощелепного суглоба, метатарзалгіїії (невралгії Мортона) та нейрогенного болю, викликаного компресією нерва.
Приклади
Далі цей винахід більш детально описаний з посиланням на подальші приклади, які жодним чином не слід сприймати як такі, що обмежують обсяг цього винаходу.
Приклад 1 - Типові багатошарові фармацевтичні або нутрицевтичні тверді лікарські форми за винаходом
Подальші ілюстративні загальні тверді лікарські форми, що містять щонайменше одну похідну піримідину, похідну пурину або будь-які їх сіль або сольват і вітаміни В, можна легко отримати, використовуючи способи за винаходом (наведені в прикладах 2 і 7): 1111110 Комбінацї | Комбінації | Комбінації | Комбінації
ЦМФ.2Ма ЦМФ, форма кислоти ЦцЦМФ.-2Ма ЦМФ, форма кислоти ціанокобаламін ціанокобаламін ціанокобаламін ціанокобаламін
Шар2 Необов'язково з: Необов'язково з: Необов'язково з: Необов'язково:
Нітрат тіаміну Нітрат тіаміну Нітрат тіаміну Нітрат тіаміну
Піридоксин НСІ Піридоксин НСІ Піридоксин НСІ Піридоксин НСІ 1111110 Комбінацї | Комбінацї | Комбінацї | Комбінації
ЦцМФ.2Ма ЦМФ, форма кислоти ТМР.2Ма ТМР.2Ма
ЕЕ Я Я Й
Необов'язково з: Необов'язково з: Необов'язково з: Необов'язково:
Шар2 : ри ли : шия : п.
Нітрат тіаміну Тіамін НСІ Нітрат тіаміну Нітрат тіаміну
Піридоксин НСІ Піридоксин НСІ Піридоксин НСІ Піридоксин НСІ 1111110 Комбінацї | Комбінації | Комбінацї | Комбінації
АМФ-2Ма ІМФ.2Ма ЦцЦМФ.-2Ма ЦМФ, форма кислоти гідроксикобаламін | гідроксикобаламін гідроксикобаламін гідроксикобаламін
Шар2 Необов'язково з: Необов'язково з: Необов'язково з: Необов'язково з:
Нітрат тіаміну Тіамін НСІ Нітрат тіаміну Тіамін НСІ
Піридоксин НСІ Піридоксин НСІ Піридоксин НСІ Піридоксин НСІ
Приклад 2 - Типовий спосіб отримання двошарової фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми за винаходом згідно з другим аспектом винаходу
Отримання шару 1: вихідні матеріали (тобто, УМФ.:.2Ма, ЦМФ.2Ма або ЦМФ у формі кислоти, мікрокристалічну целюлозу та колоїдний діоксид кремнію) зважують відповідно до формули партії, потім просіюють через сито із середнім розміром осередків і змішують у блендері до гомогенності. Після цього просіюють магнію стеарат, використовуючи сито з дрібним розміром осередків, і змішують з попередньою сумішшю до видимої гомогенності.
Отримання шару 2: вихідні матеріали (тобто, вітамін Ви, вітамін Ве, вітамін В.:2, маніт, оксид заліза, мікрокристалічну целюлозу і колоїдний діоксид кремнію) зважують відповідно до формули партії, потім просіюють через сито із середнім розміром осередків і змішують у блендері до гомогенності. Потім отриману в результаті суміш просіюють через сито із середнім
Зо розміром осередків і знову змішують. Після цього зважують магнію стеарат відповідно до формули партії, просівають, використовуючи сито з дрібним розміром осередків, і потім змішують з попередньою сумішшю до видимої гомогенності.
Таблетування: спочатку шар 1 спресовують у машині для багатошарового таблетування, а потім на шар 1 завантажують шар 2 і після цього спресовують до утворення двошарової таблетки відповідно до таких ілюстративних значень маси: - Шар 1: 650 мг - Шар 2: 200 мг - Загальна маса: 850 мг
Приклад З - Багатошарові фармацевтичні або нутрицевтичні тверді лікарські форми за винаходом (УМФ.2Ма, ЦМФ.2Ма/ЦмМФ у формі кислоти, нітрат тіаміну, піридоксин НС, ціанокобаламін)
Отримували типові двошарові таблетки (партії Ос18610681, ОС18610881 та 18631М1101) з такими композиціями та згідно зі способом, описаним у прикладі 2: 11111111 фр оратвбіобві | оствбтовві | 18631101 11111111 Маса | Маса, | Маса:/ умФаМма 77777771 1 лат ме | - 1 130,208ме
ЦМФУуформікислотиї 77777771 | лозевме | 7-1 11111111 Маса | Маса, | Маса:
ПіридоксинНСТ 77777771 2б4амо | 2042мі | -:(- 1386,487 мг по суті відповідає 264,200 мг УМФ у формі основи з урахуванням вмісту води. 2127,994 мг по суті відповідає 88,000 мг ЦМФ у формі основи з урахуванням вмісту води. з 103,918 мг по суті відповідає 100,000 мг ЦМФ у формі основи з урахуванням вмісту води. 4379,747 мг по суті відповідає 264,200 мг УМФ у формі основи з урахуванням вмісту води. »129,441 мг по суті відповідає 88,000 мг ЦМФ у формі основи з урахуванням вмісту води.
Приклад 4 - Дослідження стабільності багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм за винаходом (УМФ.:2Ма, ЦМФ.-2Ма, нітрат тіаміну, піридоксин НСІ, ціанокобаламін)
Проводили дослідження стабільності двох двошарових твердих лікарських форм із прикладу
З (партія двошарових таблеток ЮОС18610681 - УМФ.2Ма, ЦМФ.2Ма, нітрат тіаміну, піридоксин
НС ї ціанокобаламін; партія двошарових таблеток ЮС18610881 - УМФ.2Ма, ЦМФ у формі кислоти, нітрат тіаміну, піридоксин НСІ ї ціанокобаламін), отриманих згідно з прикладом 2, у блістері з ПВХ/ПВДХ в алюмінієвій фользі. Результати можна коротко викласти таким чином (результати аналізу в 1-1,5 та 3,0 місяці виражені щодо фактичного значення в момент часу 1Ї-0, який у цьому випадку брали за 100 95; 95 аналізу, розрахований за допомогою ВЕРХ): 11111111 реївбтовві7777777777777711сС1С . Аналіз (У) - 1111111 реіввловві777777777711сСсСсС у . Аналіз (95) Аналіз (95) Аналіз (90) с 40 "С/15 95 ВВ 2527С/60 У ВВ 40 "С/15 95 ВВ
Приклад 5 - Типовий спосіб отримання двошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм за винаходом згідно з третім аспектом винаходу
Отримання шару 1: вихідні матеріали (тобто УМФ.:.2Ма, ЦМФ.2Ма або ЦМФ у формі кислоти, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілдцмелюлозу та колоїдний діоксид кремнію) зважують відповідно до формули партії, потім просіюють через сито із середнім розміром осередків і змішують у блендері до гомогенності. Після цього просіюють магнію стеарат, використовуючи сито з дрібним розміром осередків, і змішують з попередньою сумішшю до видимої гомогенності.
Отримання шару 2: вихідні матеріали (тобто вітамін Ви, вітамін Ве, вітамін В-.г, маніт, оксид заліза, мікрокристалічну целюлозу і гідроксипропілцелюлозу) зважують відповідно до формули партії, потім просіюють через сито із середнім розміром осередків і гранулюють у присутності води. Колоїдний діоксид кремнію разом із мікрокристалічною целюлозою у кількості, що відповідає 2,7 мас. 95 відносно загальної кількості целюлози мікрокристалічної, просіюють, використовуючи сито з дрібним розміром осередків, а потім змішують з попередньою сумішшю до видимої гомогенності. Після цього також зважують стеарат магнію, просіюють, використовуючи сито з дрібним розміром осередків, потім додають на отриману в результаті суміш і змішують до отримання гомогенності.
Таблетування: спочатку шар 1 спресовують у машині для багатошарового таблетування, а потім на шар 1 завантажують шар 2 і спресовують до утворення двошарової таблетки відповідно до наступних ілюстративних значень маси:
Шар 1: 650 мг Шар 2: 200 мг Загальна маса: 850 мг
Приклад 6 - Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за винаходом (УМФ:2Ма, ЦМФ.2Ма/дмФ у формі кислоти, нітрат тіаміну, ціанокобаламін)
Отримували типові двошарові таблетки (партії ОС186070А1 та ОС186072А1) з наступними композиціями та гідно зі способом, описаним у прикладі 5: 11111111 | Партіярс186070А1 | Партія ОС186072А1 11111111 Маса////// | //// Маса.:/7/: умФаМма 77777711 11111латеямме | 7777-11
ЦМФуформікислотиї 77777771 л1о338бме 1386,487 мг по суті відповідає 264,200 мг УМФ у формі основи з урахуванням вмісту води. 2127,994 мг по суті відповідає 88,000 мг ЦМФ у формі основи з урахуванням вмісту води. 3103,386 мг по суті відповідає 100,000 мг ЦМФ у формі основи з урахуванням вмісту води.
Приклад 7 - Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за винаходом (УМФ:2Ма, ЦМФ.2Ма, нітрат тіаміну, піридоксин НСІ, ціанокобаламін)
Отримували типові тришарові таблетки (партії Ос186087А1 та ЮОС186089А1) з описаними нижче композиціями та згідно зі способом за третім аспектом винаходу, тобто:
Отримання шару 1: вихідні матеріали (тобто УМФ.:.2Ма, ЦМФ.2Ма або ЦМФ у формі кислоти, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу та колоїдний діоксид кремнію Аеросил?) зважують відповідно до формули партії, потім просіюють через сито із середнім розміром осередків і змішують у блендері до гомогенності. Після цього зважують стеарат магнію, просіюють, використовуючи сито з дрібним розміром осередків, і змішують з попередньою сумішшю до видимої гомогенності.
Отримання шару 2: вихідні матеріали (тобто вітамін В1, вітамін Вб, вітамін В12,
гідроксипропілцелюлозу, червоний оксид заліза Е-172 і мікрокристалічну целюлозу) зважують відповідно до формули партії, потім просіюють через сито із середнім розміром осередків і гранул присутності води. Колоїдний діоксид кремнію разом із мікрокристалічною целюлозою у кількості, що відповідає 2,7 мас. 96 відносно загальної кількості целюлози мікрокристалічної, просіюють, використовуючи сито з дрібним розміром осередків, а потім змішують з попередньою сумішшю до видимої гомогенності. Після цього також зважують стеарат магнію, просіюють, використовуючи сито з дрібним розміром осередків, потім додають на отриману в результаті суміш і змішують до отримання гомогенності.
Отримання шару З (інертного шару): Мікрокристалічну целюлозу у кількості 20 мас. 95 відносно загальної кількості мікрокристалічної целюлози разом із червоним оксидом заліза Е- 172 зважують відповідно до формули партії, потім просіюють через сито з середнім розміром осередків і змішують до гомогенності. Потім 80 мас. 95 мікрокристалічної целюлози, що залишилися, просіюють таким же чином і додають у попередню суміш, а після цього також просіюють магнію стеарат і додають в попередню суміш. Отриману в результаті суміш змішують до гомогенності.
Таблетування: спочатку шар 1 спресовують в машині для багатошарового таблетування, а потім на шар 1 завантажують шар З і спресовують до утворення двошарової таблетки. Після цього на шар З завантажують шар 2 і спресовують з утворенням відповідної тришарової таблетки відповідно до таких ілюстративних значень маси: - Шар 1: 650 мг - Шар 2: 200 мг - Шар 3: 200 мг - Загальна маса: 1050 мг
Композиція тришарових таблеток (тобто партій О186087А1 та ОС186089А1) є такою: 11111111 | о Партярс186087А1 | оПартіярсті8бовоАї ШО 11111111 мМаса/////// | Маса. умФаМма 77777771 латяяаме | 7777-1111
ЦМФуформікислотиї 77777771 17111111 ло338бме 1386,487 мг по суті відповідає 264,200 мг УМФ у формі основи з урахуванням вмісту води. 2127,994 мг по суті відповідає 88,000 мг ЦМФ у формі основи з урахуванням вмісту води. 3103,386 мг по суті відповідає 100,000 мг ЦМФ у формі основи з урахуванням вмісту води.
Порівняльний приклад 1 - Одношарова тверда лікарська форма, що містить УМФ.2Ма,
ЦМФ.2Ма, нітрат тіаміну, піридоксин НСІ та ціанокобаламін
З метою порівняння отримували одношарову таблетку (партія О186075А1) таким чином:
Зо УМФ.2Ма, ЦМФ.2Ма, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцделюлозу та колоїдний діоксид кремнію зважують відповідно до формули партії, потім просіюють через сито із середнім розміром осередків і змішують у блендері до гомогенності. Після цього просіюють магнію стеарат, використовуючи сито з дрібним розміром осередків, і змішують з попередньою сумішшю до видимої гомогенності.
Паралельно зважують вітамін Ві, вітамін Ве, вітамін Ві, маніт, оксид заліза, мікрокристалічну целюлозу і гідроксипропілделюлозу відповідно до формули партії, потім просіюють через сито із середнім розміром осередків і гранулюють у присутності води.
Колоїдний діоксид кремнію разом із мікрокристалічною целюлозою у кількості, що відповідає 2,7 мас. 96 відносно загальної кількості целюлози мікрокристалічної, просіюють, використовуючи сито з дрібним розміром осередків, а потім змішують з попередньою сумішшю до видимої гомогенності. Після цього також зважують стеарат магнію, просіюють, використовуючи сито з дрібним розміром осередків, потім додають на отриману в результаті суміш і змішують до отримання гомогенності. Цю другу суміш потім додають в першу суміш, що містить УМФ 2Ма і
ЦМФ 2Ма, а отриману в результаті суміш змішують до гомогенності, після чого спресовують машині для таблетування у вигляді одношарової таблетки.
Композиція цієї твердої лікарської форми ідентична одній із попередніх твердих лікарських форм з прикладу 6, а саме партії двошарових таблеток О186070А1, а різниця полягає в тому, що вона має форму одношарових таблеток, а не двошарових таблеток. 11111111 ПартіяОсті86о75А1ЮШЮШ 11111111 Маса//////// 1-386,487 мг по суті відповідає 264,200 мг УМФ у формі основи з урахуванням вмісту води. 2.127,994 мг по суті відповідає 88,000 мг ЦМФ у формі основи з урахуванням вмісту води.
Приклад 8 - Дослідження стабільності багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм із прикладів 6, 7 та порівняльного прикладу 1
Проводили дослідження стабільності таких твердих лікарських форм: - Двошарові таблетки з прикладу 6 (партії ОС186070А1 та ОС186072А1); - Тришарові таблетки з прикладу 7 (партії ОС186087А1 та ОС1860894А1); і - Одношарові таблетки з порівняльного прикладу 1 (партія ОС186075А1).
Отримані результати коротко викладені в наступній таблиці (результати аналізу в 1-1,5 місяці виражені щодо фактичного значення в момент часу 1-0, який в цьому випадку брали за 100 95; 95 аналізу, розрахований за допомогою ВЕРХ): 77717171 ра186070АЦре186072А1|00186087А1|00186089А1|0СО186075А1 . Аналіз Аналіз (95)
Інгредієнт | 7 ї1-1,5 місяці; 40 "С/75 95 ВВ; алюмінієвий блістер
ПіридоксинНСЇ | 100,0 | 951 / 108,7 | 1060 | 1075 | 999
УмФома | 1000 | 999 / 993 | 978 | 981 | 10053 умФамМма | 1000 | 983 | - | 9859 | - | 1017 шенню! : || ре кислоти
Claims (13)
1. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма для перорального введення, яка містить: - перший шар, що містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват; і - другий шар, що містить щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В; причому щонайменше одна похідна піримідину або будь-які його сіль або сольват вибрані з групи, що складається з уридину, фосфатів уридину, цитидину, фосфатів цитидину, тимідину, фосфатів тимідину та будь-яких їх солі або сольвату.
2. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що перший шар містить щонайменше дві похідні піримідину.
3. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що дві похідні піримідину вибрані з фосфатів уридину, фосфатів цитидину або будь-яких їх солі або сольвату.
4. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за п. 3, яка відрізняється тим, що дві похідні піримідину являють собою уридинмонофосфат і цитидинмонофосфат, причому кожен із них знаходиться у формі солі або у формі кислоти.
5. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за п. З або 4, яка відрізняється тим, що дві похідні піримідину являють собою уридинмонофосфат у формі солі та цитидинмонофосфат у формі солі або кислоти.
6. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що щонайменше один вітамін вибраний із групи, яка складається з вітамінів В1, Вб та В12.
7. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за п. 6, яка відрізняється тим, що другий шар містить вітаміни В1 та В12.
8. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пунктів, яка містить загальну кількість, що становить щонайменше 200 мг зазначеної(их) Зо похідної(их) піримідину та будь-яких його (їх) солі або сольвату, причому загальна кількість розрахована з урахуванням відповідної(их) еквівалентної(их) основноїїих) форми (форм) кожного із зазначених похідної(их) піримідину та його (їх) солі(ей) або сольвату(ів).
9. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначена тверда лікарська форма є стабільною після зберігання при температурі 40 "С і відносній вологості 75 95 протягом періоду щонайменше 6 місяців.
10. Спосіб отримання багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм за будь-яким із попередніх пунктів, який включає: () забезпечення композиції першого шару, що містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину або будь-яких його солі або сольвату і щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (і) забезпечення композиції другого шару, що містить щонайменше один вітамін, вибраний із групи, яка складається з вітамінів групи В, шляхом просіювання щонайменше одного вітаміну, вибраного з групи, що складається з вітамінів групи В, і щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; і (ії) пресування однієї з композиції першого або другого шару, а потім пресування іншої композиції першого або другого шару на одному попередньому шарі або навколо нього з утворенням фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми.
11. Спосіб отримання багатошарових фармацевтичних або нутрицевтичних твердих лікарських форм за будь-яким із пп. 1-9, який включає: () забезпечення композиції першого шару, що містить щонайменше одну похідну піримідину або будь-які його сіль або сольват шляхом просіювання щонайменше однієї похідної піримідину або будь-яких його солі або сольвату і щонайменше одного придатного фармацевтичного або нутрицевтичного ексципієнта, а потім змішування отримуваної в результаті суміші до гомогенності; (і) забезпечення композиції другого шару, що містить щонайменше один вітамін, вибраний із бо групи, яка складається з вітамінів групи В, шляхом просіювання щонайменше одного вітаміну,
вибраного з групи, що складається з вітамінів групи В, і потім проведення його грануляції в присутності води; і (ії) пресування однієї з композиції першого або другого шару, а потім пресування іншої композиції першого або другого шару на одному попередньому шарі або навколо нього з утворенням фармацевтичної або нутрицевтичної твердої лікарської форми.
12. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма, охарактеризована в пп. 1-9, отримана у спосіб за п. 10 або 11.
13. Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма за будь-яким із пп. 1-9 або за п. 12 для застосування в лікуванні та/або запобігання периферичній нейропатії.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19382340 | 2019-05-06 | ||
| PCT/EP2019/080413 WO2020224795A1 (en) | 2019-05-06 | 2019-11-06 | Multilayer pharmaceutical or nutraceutical solid dosage forms comprising pyrimidine and/or purine derivatives and b vitamins, preparation and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127913C2 true UA127913C2 (uk) | 2024-02-07 |
Family
ID=66529933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202106780A UA127913C2 (uk) | 2019-05-06 | 2019-11-06 | Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма, що містить похідну піримідину та/або пурину та вітамін b, її отримання та застосування |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220160744A1 (uk) |
| EP (1) | EP3965744A1 (uk) |
| JP (1) | JP2022531663A (uk) |
| KR (1) | KR20220005024A (uk) |
| CN (1) | CN113784706B (uk) |
| AU (1) | AU2019444412A1 (uk) |
| BR (1) | BR112021021769A2 (uk) |
| CA (1) | CA3137221A1 (uk) |
| CL (1) | CL2021002874A1 (uk) |
| CO (1) | CO2021015353A2 (uk) |
| DO (1) | DOP2021000225A (uk) |
| EA (1) | EA202193041A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP21080548A (uk) |
| JO (1) | JOP20210296A1 (uk) |
| MA (1) | MA55857A (uk) |
| MX (1) | MX2021013565A (uk) |
| PE (1) | PE20220498A1 (uk) |
| SG (1) | SG11202111084WA (uk) |
| TW (1) | TWI827736B (uk) |
| UA (1) | UA127913C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020224795A1 (uk) |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA995133A (en) * | 1973-03-29 | 1976-08-17 | Shunkichi Tamura | Uridine-5'-monophosphate compositions |
| GB1363398A (en) * | 1973-03-29 | 1974-08-14 | Yamasa Shoyu Kk | Uridine-5.-monophosphate compositions |
| JPH01308232A (ja) * | 1988-06-03 | 1989-12-12 | Takeda Chem Ind Ltd | 固型医薬およびその製造法 |
| JPH05194275A (ja) * | 1991-09-03 | 1993-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 製剤用組成物、固形製剤および薬物の防臭方法 |
| DE10215753A1 (de) * | 2002-04-10 | 2003-10-30 | Trommsdorff Arzneimittel | Verwendung von Pyrimidinnukleotiden zur Behandlung von Schädigungen des peripheren Nervensystems |
| JP4775879B2 (ja) * | 2004-11-17 | 2011-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | ビタミン組成物 |
| WO2006126663A1 (ja) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Kowa Company, Ltd. | 疲労回復のための医薬 |
| KR100869444B1 (ko) * | 2007-07-11 | 2008-11-18 | 주식회사 중외제약 | 유비데카레논을 함유하는 다층정 비타민 복합제제 |
| WO2012091542A1 (en) * | 2010-12-28 | 2012-07-05 | N.V. Nutricia | Combination of components for the prevention and treatment of frailty |
| WO2012125020A1 (en) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | N.V. Nutricia | Method for treating neurotrauma |
| WO2016148561A1 (en) * | 2015-03-16 | 2016-09-22 | N.V. Nutricia | Method for improving bladder function |
| US11291683B2 (en) * | 2016-04-01 | 2022-04-05 | Access Business Group International Llc | Bilayer tablets of B vitamins and process for preparing the same |
| EP3366291A1 (en) * | 2017-02-22 | 2018-08-29 | Montero Gida Sanayi Ve Ticaret A.S. | Solid oral pharmaceutical compositions comprising alpha lipoic acid and water-soluble vitamins |
-
2019
- 2019-11-06 SG SG11202111084WA patent/SG11202111084WA/en unknown
- 2019-11-06 JP JP2021564927A patent/JP2022531663A/ja active Pending
- 2019-11-06 US US17/606,701 patent/US20220160744A1/en active Pending
- 2019-11-06 KR KR1020217037742A patent/KR20220005024A/ko unknown
- 2019-11-06 AU AU2019444412A patent/AU2019444412A1/en active Pending
- 2019-11-06 WO PCT/EP2019/080413 patent/WO2020224795A1/en active Search and Examination
- 2019-11-06 CA CA3137221A patent/CA3137221A1/en active Pending
- 2019-11-06 CN CN201980096023.8A patent/CN113784706B/zh active Active
- 2019-11-06 PE PE2021001823A patent/PE20220498A1/es unknown
- 2019-11-06 JO JOP/2021/0296A patent/JOP20210296A1/ar unknown
- 2019-11-06 MA MA055857A patent/MA55857A/fr unknown
- 2019-11-06 MX MX2021013565A patent/MX2021013565A/es unknown
- 2019-11-06 UA UAA202106780A patent/UA127913C2/uk unknown
- 2019-11-06 EA EA202193041A patent/EA202193041A1/ru unknown
- 2019-11-06 BR BR112021021769A patent/BR112021021769A2/pt unknown
- 2019-11-06 EP EP19805905.7A patent/EP3965744A1/en active Pending
- 2019-11-22 TW TW108142537A patent/TWI827736B/zh active
-
2021
- 2021-11-01 DO DO2021000225A patent/DOP2021000225A/es unknown
- 2021-11-02 CL CL2021002874A patent/CL2021002874A1/es unknown
- 2021-11-15 EC ECSENADI202180548A patent/ECSP21080548A/es unknown
- 2021-11-16 CO CONC2021/0015353A patent/CO2021015353A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG11202111084WA (en) | 2021-11-29 |
| WO2020224795A1 (en) | 2020-11-12 |
| JOP20210296A1 (ar) | 2023-01-30 |
| US20220160744A1 (en) | 2022-05-26 |
| JP2022531663A (ja) | 2022-07-08 |
| CL2021002874A1 (es) | 2022-06-17 |
| ECSP21080548A (es) | 2022-02-25 |
| BR112021021769A2 (pt) | 2021-12-28 |
| DOP2021000225A (es) | 2022-03-15 |
| AU2019444412A1 (en) | 2021-11-04 |
| EP3965744A1 (en) | 2022-03-16 |
| CO2021015353A2 (es) | 2021-11-19 |
| EA202193041A1 (ru) | 2022-02-10 |
| TWI827736B (zh) | 2024-01-01 |
| PE20220498A1 (es) | 2022-04-07 |
| KR20220005024A (ko) | 2022-01-12 |
| CN113784706B (zh) | 2024-01-05 |
| CN113784706A (zh) | 2021-12-10 |
| CA3137221A1 (en) | 2020-11-12 |
| MX2021013565A (es) | 2022-01-04 |
| MA55857A (fr) | 2022-03-16 |
| TW202108132A (zh) | 2021-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1583542B1 (en) | Compositions and methods for combination antiviral therapy | |
| EP2051703B1 (en) | Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit | |
| KR20210151247A (ko) | C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염 | |
| JP2008201711A (ja) | システイン臭が低減された固形製剤 | |
| AU4135599A (en) | Homogeneous pharmaceutical compositions comprising abacavir, lamivudine and zidovudine | |
| RU95116361A (ru) | Фармацевтический состав для профилактики и лечения раковых заболеваний, способ его получения, способ профилактики и лечения раковых заболеваний, способ изготовления лекарства для лечения рака, способ изготовления лекарства для профилактики рака | |
| UA127913C2 (uk) | Багатошарова фармацевтична або нутрицевтична тверда лікарська форма, що містить похідну піримідину та/або пурину та вітамін b, її отримання та застосування | |
| EA045736B1 (ru) | Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма, содержащая производное пиримидина и витамин в, ее получение и применение | |
| CA2505130C (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR20220054349A (ko) | 나프록센 및 비타민 b12를 포함하는 고체 경구 투여 형태 | |
| US20030069203A1 (en) | Method for increasing human performance by reducing muscle fatigue and recovery time through oral administration of adenosine triphosphate | |
| JP2011068647A (ja) | アスパラギン酸又はその塩含有固形製剤 | |
| JPWO2019013234A1 (ja) | ビタミンｂ１類を配合する固形製剤 | |
| US20030004130A1 (en) | Homogeneous pharmaceutical compositions containing zidovudine and lamivudine | |
| FR3042120A3 (uk) | ||
| WO2007132718A1 (ja) | アデノシン５´三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含有する固形製剤 | |
| KR20230065181A (ko) | 티아민 또는 그의 유도체와 피돌산 마그네슘을 포함하는 경구용 조성물 및 복합 제제 | |
| WO2006001029A2 (en) | Antiretroviral compositions | |
| JP2022032929A (ja) | 抗がん剤の投与に伴う高リン血症を改善するための、炭酸ランタンを含有する医薬組成物 | |
| BG2867U1 (bg) | Състав на средство за подпомагане на регенерацията на периферните нерви | |
| JP2011026312A (ja) | アスパラギン酸又はその塩含有固形製剤 | |
| BG112654A (bg) | Състав на средство за подпомагане на регенерацията периферните нерви | |
| RU2190391C1 (ru) | Поливитаминный препарат с минеральными добавками и способ его получения | |
| Shah et al. | MANUFACTURING OF NEW FORMULATION OF RIBAVIRIN 200MG CAPSULES | |
| JP2018145181A (ja) | ビタミンｂ１類配合錠剤 |