EA045736B1 - Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма, содержащая производное пиримидина и витамин в, ее получение и применение - Google Patents
Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма, содержащая производное пиримидина и витамин в, ее получение и применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA045736B1 EA045736B1 EA202193041 EA045736B1 EA 045736 B1 EA045736 B1 EA 045736B1 EA 202193041 EA202193041 EA 202193041 EA 045736 B1 EA045736 B1 EA 045736B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- solid dosage
- salt
- layer
- nutraceutical
- Prior art date
Links
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 title claims description 270
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title claims description 243
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 title claims description 60
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 title claims description 60
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 title claims description 60
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title claims description 60
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 title claims description 56
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 269
- -1 uridine phosphates Chemical class 0.000 claims description 196
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 174
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 163
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 163
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 claims description 157
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 140
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 111
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 93
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 82
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 81
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 80
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 70
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 70
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 70
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 54
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 44
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 39
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 31
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 30
- IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N cytidine monophosphate Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 26
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 26
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 claims description 17
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 16
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 11
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 250
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 94
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 84
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 84
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 63
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 63
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 52
- UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N thiamine mononitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 42
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 42
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 42
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- UBORTCNDUKBEOP-UHFFFAOYSA-N L-xanthosine Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 UBORTCNDUKBEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- UBORTCNDUKBEOP-HAVMAKPUSA-N Xanthosine Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 UBORTCNDUKBEOP-HAVMAKPUSA-N 0.000 description 35
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 33
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 33
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 30
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 28
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 28
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 28
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 28
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 28
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical class C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 27
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 27
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- UBORTCNDUKBEOP-UUOKFMHZSA-N xanthosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 UBORTCNDUKBEOP-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 24
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 23
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 23
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 22
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 22
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 22
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 19
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 18
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 16
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 16
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 15
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 14
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 13
- DQOCFCZRZOAIBN-WZHZPDAFSA-L hydroxycobalamin Chemical compound O.[Co+2].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O DQOCFCZRZOAIBN-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 13
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 12
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N ferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 10
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 10
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 10
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 10
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 10
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 9
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 9
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 8
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000010213 iron oxides and hydroxides Nutrition 0.000 description 7
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 7
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 7
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 6
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 6
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- YOZNUFWCRFCGIH-BYFNXCQMSA-L hydroxocobalamin Chemical compound O[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O YOZNUFWCRFCGIH-BYFNXCQMSA-L 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 6
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 6
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 5
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 5
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 5
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 5
- 239000002719 pyrimidine nucleotide Substances 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 5
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 5
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- KXDSHDKQUXYLDB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)butan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(=O)CCCCl)C(OC)=C1 KXDSHDKQUXYLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 4
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 4
- PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 208000007702 Metatarsalgia Diseases 0.000 description 4
- 208000002472 Morton Neuroma Diseases 0.000 description 4
- 208000020059 Morton neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 4
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 4
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 4
- 206010043220 Temporomandibular joint syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010056651 Vestibulitis Diseases 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 4
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 4
- 208000012720 thalamic disease Diseases 0.000 description 4
- 229960002363 thiamine pyrophosphate Drugs 0.000 description 4
- 235000008170 thiamine pyrophosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011678 thiamine pyrophosphate Substances 0.000 description 4
- YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N thiamine(1+) diphosphate chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEDORKVKMIVLBW-BLDDREHASA-N 3-oxo-3-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[[5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-3-yl]methoxy]oxan-2-yl]methoxy]propanoic acid Chemical compound OCC1=C(O)C(C)=NC=C1CO[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CC(O)=O)O1 AEDORKVKMIVLBW-BLDDREHASA-N 0.000 description 3
- DCTLYFZHFGENCW-UUOKFMHZSA-N 5'-xanthylic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 DCTLYFZHFGENCW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N CDP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-N IDP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- HAEJPQIATWHALX-KQYNXXCUSA-N ITP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 HAEJPQIATWHALX-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N TTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 3
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 description 3
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- YMOPVQQBWLGDOD-UUOKFMHZSA-N XDP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 YMOPVQQBWLGDOD-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- UJLXYODCHAELLY-XLPZGREQSA-N dTDP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 UJLXYODCHAELLY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000004867 hydroxocobalamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011704 hydroxocobalamin Substances 0.000 description 3
- 229960001103 hydroxocobalamin Drugs 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAEFEWVYEZABLA-UUOKFMHZSA-N XTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 CAEFEWVYEZABLA-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N [[5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- KURVIXMFFSNONZ-WFIJOQBCSA-L disodium;[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 KURVIXMFFSNONZ-WFIJOQBCSA-L 0.000 description 2
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- GCMPBFYLFHMBOD-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;7h-purine Chemical class OP(O)(O)=O.C1=NC=C2NC=NC2=N1 GCMPBFYLFHMBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043121 Tarsal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 208000003827 Vulvar Vestibulitis Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007844 axonal damage Effects 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ORKSTPSQHZNDSC-IDIVVRGQSA-L disodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ORKSTPSQHZNDSC-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003666 myelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- VYDIHCZDHYNHNB-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;pyrimidine Chemical class OP(O)(O)=O.C1=CN=CN=C1 VYDIHCZDHYNHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYWLYWMEGHCZAX-MCDZGGTQSA-M sodium [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O FYWLYWMEGHCZAX-MCDZGGTQSA-M 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019191 thiamine mononitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011748 thiamine mononitrate Substances 0.000 description 1
- 229960004860 thiamine mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZRMTEVIDYXWQW-CYCLDIHTSA-K trisodium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O KZRMTEVIDYXWQW-CYCLDIHTSA-K 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010342 uridine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной форме, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват и по меньшей мере один витамин группы В, которая эффективным образом обеспечивает высокие количества производного пиримидина и/или производного пурина, в то же время обеспечивая повышенную химическую стабильность твердой лекарственной формы в отношении влажности и/или кислотных условий. В настоящем изобретении также предложены способы получения многослойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к терапевтическим применениям указанных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм, в частности для лечения и/или предотвращения периферической нейропатии.
Уровень техники
Нейропатическую боль вызывают первичные поражения или повреждения центральной или периферический нервной системы. В частности, повреждения периферический нервной системы (ПНС) включают повреждения аксонов, и поэтому для полного восстановления необходимо не просто устранить повреждение, но также требуется восстановление структуры и функции. Однако в отличие от аксонов центральной нервной системы (ЦНС), аксоны ПНС не способны к спонтанной регенерации (Huebner, E.A.; Strittmatter, S.M. Cell Biology of the Axon 2009; Springer Berlin Heidelberg; 305-60).
В отношении последнего известно, что в отличие от клеточной репарации в других участках организма человека, повреждение периферических нервов не включает митоз и клеточную пролиферацию (Burnett, M.G.; Zager, E.L. Neurosurg. Focus 2004; 16(5):E1). Кроме того, достижения в молекулярной биологии свидетельствуют о том, что ответ периферических нервов на повреждение выходит за пределы участка повреждения и по сути включает нервные клетки в спинном мозге и ганглиях. Таким образом, поврежденный периферический нерв пытается компенсировать утрату функций за счет усиления и перепрограммирования поврежденных путей (Burnett, M.G.; Zager, E.L. Neurosurg. Focus 2004; 16(5):E1), хотя фактический механизм полного восстановления все еще остается неизвестным.
Производные пиримидина и/или пурина, в частности нуклеозиды и нуклеотиды пиримидина и/или пурина, являются известными предшественниками нуклеиновых кислот, которые взаимодействуют с мембранными рецепторами и активируют многие внутриклеточные сигнальные пути. Конкретнее, в данной области техники известно, что нуклеотиды пиримидина играют несколько основополагающих ролей в клеточном метаболизме, помимо того, что они являются компонентами ДНК и участвуют в транскрипции и трансляции генома, включая перенос энергии для химического связывания, нейропередачу и перенос биохимических радикалов промежуточного метаболизма.
В частности, цитидин и уридин необходимы для синтеза гликолипидов, фосфолипидов и гликопротеинов, которые являются известными компонентами нервных мембран. Было показано, что они играют важные роли в нескольких процессах, таких как мембранный синтез, транскрипция, трансляция, клеточное деление и регенерация периферических нервов.
Было показано, что производные уридина, в частности нуклеотиды уридина, играют важную костимулирующую роль в процессах заживления ран, а также в активации и модуляции факторов роста, что подтверждает первостепенную важность нуклеотидов в процессе регенерации тканей.
Также было доказано, что производные цитидина, в частности нуклеотиды цитидина, являются благоприятными для лечения различных патологий центральной нервной системы, а также нейродегенеративных заболеваний.
При этом известно, что аксоны периферической нервной системы не способны синтезировать нуклеотиды, необходимые для исправления повреждения, в частности нуклеотиды пиримидина. По этой причине введение экзогенных нуклеотидов после повреждения ПНС становится решающим для структурного и функционального восстановления.
Важная роль нуклеотидов пурина как в периферической, так и в центральной нервных системах также привлекает повышенное внимание с тех пор, как в 1972 г. был предложен механизм пуринергической нейропередачи после идентификации аденозин 5'-трифосфата (АТФ) в качестве переносчика в неадренергических, нехолинергических ингибирующих нервах в лентах ободочной кишки морских свинок (Burnstock G. Pharmacol Rev. 1972, 24, 509-581). Аденозин и его фосфорилированные нуклеотиды действуют как нейротрансмиттеры или трофические агенты в нервной системе, и аналогичная роль существует у гуанозина и его нуклеотидов.
С другой стороны, было показано, что комплексы витамина В, в частности витамин В1, витамин В6 и витамин В12, играют ключевые роли в ряде биологических путей, направленных на поддержание нормальной нейральной функции (Corinne, G.; Mizisin, L.M.; Austin, N.B. Eur. J. Pharmacol. 2009; 612; 41-47). Действительно, дефицит некоторых витаминов группы В тесно связан со значительным числом нейропатий, поэтому восполняющее введение этих витаминов становится все более важным для пациентов, у которых были диагностированы такие патологические состояния.
- 1 045736
В качестве иллюстрации, биохимические данные позволяют предположить, что восполняющее введение высоких доз метилкобаламина может повышать генную транскрипцию и, таким образом, синтез белка, способствуя тем самым повышенной регенерации периферических нервов (Watanabe; Т.Е. J Neurol
Sci. 1994; 12; 140-143).
Также из-за тяжести нескольких связанных с витамином В6 нейропатий введение в рацион этого витамина становится принципиально важным, поскольку после всасывания он преобразуется в пиридоксальфосфат (активную форму пиридоксина), который является важным кофактором в многочисленных метаболических реакциях, и поскольку он не синтезируется в организме людей. Дефицит этого витамина вызывают сильное снижение потенциала действия сенсорных нервов (ПДСН) и может приводить к аксональной дегенерации мелких и крупных миелинизированных нервных волокон.
Также известно, что витамин B1 в значительной степени способствует здоровью ПНС, поскольку он участвует в синтезе нейротрансмиттера ацетилхолина. Тиамин также облегчает передачу нервных импульсов через периферические нервы и известен как играющий важную роль в выработке миелина.
Существует ряд доступных на данный момент составов, содержащих смеси нуклеотидов и витаминов, предназначенных для лечения нервной боли, и все они содержат непосредственные смеси нуклеотидов и витаминов. Однако авторы изобретения обнаружили, что производные пиримидина и/или пурина, в частности нуклеотидные и нуклеозидные ингредиенты, которые обычно содержат значительные количества воды, приводят к деградации витаминов В1, В6 и В12 вследствие того, что они находятся с ними в непосредственном контакте. Также было обнаружено, что кислотные условия оказывают отрицательное влияние на стабильность витаминов. В связи с этим неожиданно было обнаружено, что стабильность композиций, содержащих производные пиримидина и/или пурина или любые их соль или сольват, в частности нуклеотиды или нуклеозиды или любые их соль или сольват, и витамины группы В, можно повысить с помощью настоящего изобретения.
Находящиеся на данный момент в продаже составы содержат ряд консервантов, и даже в таких случаях для них необходимы строгие условия хранения ниже 25°C, и также в их упаковке используется осушитель, например, бутылки из ПЭВП с силикагелевым осушителем.
Авторы изобретения пришли к выводу, что проблемы со стабильностью особенно выражены, когда количество производных пиримидина и/или пурина, в частности нуклеотидов или нуклеозидов пиримидина и/или пурина, повышено. По факту, существующие составы содержат только сниженные количества нуклеотидов, что значительно ограничивает достижение максимальных результатов в контексте восстановления поврежденных нервов, поскольку для этого необходимы большие количества производных пиримидина и/или пурина, в частности нуклеотидов или нуклеозидов пиримидина и/или пурина.
Следовательно, в данной области техники существует растущая потребность в нахождении нового технического решения, которое может преодолеть вышеупомянутые проблемы со стабильностью, связанные с влажностью и/или кислотными условиями, и также обеспечить новые содержащие высокие дозы лекарственные формы производных пиримидина и/или пурина или любых их солей или сольватов, содержащие также витамины группы В, которые могут справляться с периферическими нейропатиями более эффективно, в частности новые содержащие высокие дозы лекарственные формы нуклеотидов и витаминов группы В.
Сущность изобретения
В первом аспекте в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
первый слой, содержащий по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват; и второй слой, содержащий по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В.
Во втором, третьем и четвертом аспектах в изобретении предложены три способа получения многослойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм в соответствии с первым аспектом изобретения, в частности двухслойных или трехслойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм в соответствии с первым аспектом изобретения.
В соответствии с пятым аспектом изобретения предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма в соответствии с первым аспектом изобретения, которую можно получить способом в соответствии со вторым аспектом изобретения.
В шестом аспекте изобретения предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма в соответствии с первым аспектом изобретения, которую можно получить способом в соответствии с третьим аспектом изобретения.
В седьмом аспекте изобретения предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма в соответствии с первым аспектом изобретения, которую можно получить способом в соответствии с четвертым аспектом изобретения.
В восьмом аспекте изобретения предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма в соответствии с первым аспектом изобретения для производства лекарственного средства или нутрицевтического продукта для лечения и/или предотвращения перифериче- 2 045736 ской нейропатии, соответственно.
В соответствии с девятым аспектом предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для применения в лечении и/или предотвращении периферической нейропатии.
В десятом аспекте изобретения предложено применение многослойной нутрицевтической твердой лекарственной формы в соответствии с первым аспектом изобретения в лечении и/или предотвращении периферической нейропатии.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной форме для перорального введения, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват и по меньшей мере один витамин группы В, в частности по меньшей мере одно производное пиримидина и по меньшей мере один витамин группы В, преимуществом которой является обеспечение повышенной химической стабильности в отношении влажности и/или кислотных условий, в частности повышенной химической стабильности витамина В в отношении влажности и/или кислотных условий. В результате для твердых лекарственных форм по данному документу требуется меньше или не требуется консервантов, и в то же время необходимы менее строгие условия хранения по сравнению с уже существующими составами касательно температуры, относительной влажности и условий упаковки.
В контексте данного документа выражение кислотные условия может относиться к наличию определенного количества химического соединения в форме кислоты, такого как производное пиримидина или пурина в форме кислоты (например, УМФ или ЦМФ в форме кислоты).
В контексте данного документа выражение нутрицевтическая твердая лекарственная форма следует понимать как означающее, что состав в целом полезен для здоровья или инициирует физиологический ответ. Такие составы также могут называться диетическими добавками, также известными как пищевые добавки или питательные добавки, и обычно предназначены для дополнения рациона и обеспечения питательных веществ, которые могут отсутствовать или которые могут не поступать в достаточных количествах с рационом человека.
В первом аспекте в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
первый слой, содержащий по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват; и второй слой, содержащий по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В.
Производные пиримидина по изобретению включают, но не ограничиваются этим, уридин, сложные эфиры уридина, фосфаты уридина, цитидин, сложные эфиры цитидина, фосфаты цитидина, тимидин, сложные эфиры тимидина и фосфаты тимидина. Производные пурина по изобретению включают, но не ограничиваются этим, аденозин, сложные эфиры аденозина, фосфаты аденозина, гуанозин, сложные эфиры гуанозина, фосфаты гуанозина, инозин (нуклеозид гипоксантина), сложные эфиры инозина, фосфаты инозина, ксантозин, сложные эфиры ксантозина и фосфаты ксантозина.
Фосфатные производные пиримидина (например, фосфаты уридина, фосфаты цитидина, фосфаты тимидина) и фосфатные производные пурина (например, фосфаты аденозина, фосфаты гуанозина, фосфаты инозина и фосфаты ксантозина) также известны в данной области техники как нуклеотиды и состоят из по меньшей мере трех субъединиц, а именно пятиуглеродного сахарного фрагмента, который, как правило, представляет собой рибозу, азотистого основания, которое, как правило, представляет собой пурин или пиримидин, и по меньшей мере одной фосфатной группы. В отношении последней нуклеотиды могут представлять собой моно-, ди- или трифосфатные нуклеотиды в зависимости от числа фосфатных групп, присутствующих в молекуле.
Конкретные примеры фосфатов уридина включают, но не ограничиваются этим, монофосфаты уридина, в частности уридин 5'-монофосфат (УМФ); уридиндифосфат (УДФ) и уридинтрифосфат (УТФ). Конкретные примеры фосфатов цитидина включают, но не ограничиваются этим, монофосфаты цитидина, в частности цитидин 5'-монофосфат (ЦМФ); цитидиндифосфат (ЦДФ) и цитидинтрифосфат (ЦТФ). Конкретные примеры фосфатов тимидина включают, но не ограничиваются этим, монофосфаты тимидина, в частности тимидин 5'-монофосфат (ТМФ); тимидиндифосфат (ТДФ) и тимидинтрифосфат (ТТФ). Примеры фосфатных производных пурина по изобретению включают, но не ограничиваются этим, аденозин 5'-монофосфат (АМФ); аденозиндифосфат (АДФ), аденозинтрифосфат (АТФ), гуанозин 5'монофосфат (ГМФ); гуанозиндифосфат (ГДФ); гуанозинтрифосфат (ГТФ); инозин 5'-монофосфат (ИМФ); инозиндифосфат (ИДФ); инозинтрифосфат (ИТФ); ксантозин 5'-монофосфат (КМФ); ксантозиндифосфат (КДФ) и ксантозинтрифосфат (КТФ).
Производные пиримидина и пурина уридин, цитидин, тимидин, аденозин, гуанозин, инозин и ксантозин, с другой стороны, известны в данной области техники как нуклеозиды и состоят из по меньшей мере двух субъединиц, а именно пятиуглеродного сахарного фрагмента, который, как правило, представляет собой рибозу, и азотистого основания, которое, как правило, представляет собой пурин или
- 3 045736 пиримидин.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват выбраны из группы, состоящей из уридина, сложных эфиров уридина, фосфатов уридина, цитидина, сложных эфиров цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, сложных эфиров тимидина, фосфатов тимидина, аденозина, сложных эфиров аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, сложных эфиров гуанозина, фосфатов гуанозина, инозина, сложных эфиров инозина, фосфатов инозина, ксантозина, сложных эфиров ксантозина, фосфатов ксантозина и любых их соли или сольвата. Более предпочтительно по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина, аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, фосфатов гуанозина, инозина, фосфатов инозина, ксантозина, фосфатов ксантозина и любых их соли или сольвата. Еще более предпочтительно по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина, аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, фосфатов гуанозина и любых их соли или сольвата. Еще более предпочтительно по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина, аденозина, фосфатов аденозина и любых их соли или сольвата.
Примеры подходящих солей производных пиримидина или солей производных пурина включают, но не ограничиваются этим, соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия); соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция, магния или бария); соли основных аминокислот (например, соли аргинина или лизина); соли аммония (например, соли аммония или трициклогексиламмония); соли алканоламинов (например, соли моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, моноизопропаноламина, диизопропаноламина или триизопропаноламина) или любую их смесь.
В другом предпочтительном варианте осуществления в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
первый слой, содержащий по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват; и второй слой, содержащий по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В.
В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно производное пиримидина выбрано из группы, состоящей из уридина, сложных эфиров уридина, фосфатов уридина, цитидина, сложных эфиров цитидина и фосфатов цитидина. Более предпочтительно по меньшей мере одно производное пиримидина выбрано из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина и фосфатов цитидина.
В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один витамин, присутствующий во втором слое многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по изобретению, выбран из группы, состоящей из витаминов В1, В6 и В12. Предпочтительно второй слой многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по изобретению содержит витамин В12; более предпочтительно второй слой многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по изобретению содержит по меньшей мере два витамина, выбранных из группы, состоящей из витаминов В1, В6 и В12. В другом предпочтительном варианте осуществления второй слой многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по изобретению содержит витамин В1 и витамин В12. Еще более предпочтительно второй слой многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по изобретению содержит витамины В1, В6 и В12.
Витамин В1, также известный как тиамин, может быть включен в составы по изобретению в любой подходящей форме, такой как гидрохлорид тиамина, нитрат тиамина, пирофосфат тиамина или тиаминмонофосфат хлорид дигидрат. Предпочтительно он присутствует в виде гидрохлорида тиамина или нитрата тиамина. Более предпочтительно витамин В1 присутствует в виде нитрата тиамина.
Аналогично, витамин В6 может быть включен в твердые лекарственные формы по изобретению в любой подходящей форме, такой как гидрохлорид пиридоксина или активная форма пиридоксина, т.е. пиридоксальфосфат.
В отношении витамина В12, он может быть включен в твердые лекарственные формы по изобретению в любой подходящей форме, известной в данной области техники, такой как цианокобаламин, гидроксикобаламин или метилкобаламин. Предпочтительно витамин В12 представляет собой цианокобаламин или гидроксикобаламин; более предпочтительно витамин В12 представляет собой цианокобаламин.
В предпочтительном варианте осуществления многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по изобретению второй слой содержит витамин В12 в виде цианокобаламина. Более предпочтительно второй слой содержит витамин В12 в виде цианокобаламина и витамин В6 в виде гидрохлорида пиридоксина. В альтернативном варианте осуществления второй слой
- 4 045736 может содержать витамин В12 в виде цианокобаламина и витамин В1 в виде гидрохлорида тиамина или нитрата тиамина; более предпочтительно второй слой может содержать витамин В12 в виде цианокобаламина и витамин В1 в виде нитрата тиамина. В предпочтительном варианте осуществления второй слой твердых лекарственных форм по изобретению может содержать витамин В12 в виде цианокобаламина, витамин В6 в виде гидрохлорида пиридоксина и витамин В1 в виде гидрохлорида тиамина или нитрата тиамина. Предпочтительно второй слой твердых лекарственных форм по изобретению может содержать витамин В12 в виде цианокобаламина, витамин В6 в виде гидрохлорида пиридоксина и витамин В1 в виде нитрата тиамина.
Необязательно, витамины В1 и В6 могут быть предоставлены в микроинкапсулированной форме, чтобы обеспечить полную устойчивость к деградации. В контексте настоящего изобретения для специалиста будет очевидно, что коммерчески доступный подходящий микроинкапсулированный витамин В1 или В6 без проблем можно включать в многослойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму по изобретению. В качестве иллюстрации, витамины В1 и В6 могут быть предоставлены в инкапсулированной форме с капсулами, содержащими мальтодекстрин и моно- и/или диглицериды пальмового масла, такой как коммерчески доступные микроинкапсулированные продукты CapsuDar® B1-33 LP нитрат или CapsuDar® B6-33 LP нитрат, которые содержат мононитрат тиамина или гидрохлорид пиридоксина, соответственно, и мальтодекстрин и моно- и диглицериды из пальмового масла в качестве покрывающих агентов.
В предпочтительном варианте осуществления в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
первый слой, содержащий первое производное пиримидина или любые его соль или сольват и второе производное пиримидина или любые его соль или сольват; и второй слой, содержащий по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В.
В более предпочтительном варианте осуществления в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
первый слой, содержащий по меньшей мере два производных пиримидина, выбранных из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина или любых их соли или сольвата; и второй слой, содержащий по меньшей мере один витамин группы В, выбранный из группы, состоящей из витаминов В1, В6 и В12.
В другом предпочтительном варианте осуществления в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
первый слой, содержащий по меньшей мере два производных пиримидина, выбранных из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина или любых их соли или сольвата; и второй слой, содержащий по меньшей мере один витамин группы В, выбранный из группы, состоящей из витаминов В1, В6 и В12.
В еще более предпочтительном варианте осуществления в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
первый слой, содержащий по меньшей мере два производных пиримидина, выбранных из фосфатов уридина, фосфатов цитидина, фосфатов тимидина или любых их соли или сольвата; и второй слой, содержащий по меньшей мере один витамин группы В, выбранный из группы, состоящей из витаминов В1, В6 и В12.
В еще более предпочтительном варианте осуществления в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
первый слой, содержащий по меньшей мере два производных пиримидина, выбранных из фосфатов уридина, фосфатов цитидина или любых их соли или сольвата; и второй слой, содержащий по меньшей мере один витамин группы В, выбранный из группы, состоящей из витаминов В1, В6 и В12.
В еще более предпочтительном варианте осуществления первый слой многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы для перорального введения может содержать по меньшей мере два производных пиримидина, которые могут представлять собой, например, фосфат уридина и соль цитидина; фосфат уридина и соль фосфата цитидина; соль уридина и фосфат цитидина; соль фосфата уридина и фосфат цитидина; фосфат уридина и фосфат цитидина; или соль уридина и соль цитидина; соль фосфата уридина и соль фосфата цитидина. Еще более предпочтительно первый слой многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы для перорального введения может содержать уридинмонофосфат и цитидинмонофосфат, каждый в форме соли (напри- 5 045736 мер, УМФ-2№ или ЦМФ-2№) или кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
первый слой, содержащий по меньшей мере два производных пиримидина, выбранных из фосфатов уридина, фосфатов цитидина или любых их соли или сольвата; и второй слой, содержащий витамин В12.
Эта предпочтительная твердая лекарственная форма также может предпочтительно содержать витамин В1 и/или витамин В6 во втором слое. В другом предпочтительном варианте осуществления эта твердая лекарственная форма может содержать витамин В1 и витамин В12.
Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по изобретению может быть предоставлена в разных формах, таких как многослойная таблетка, которая может представлять собой ламинированную многослойную таблетку (такую как двухслойная или трехслойная таблетка), или концентрическую таблетку (также известную как таблетка в таблетке), или спрессованную таблетку с покрытием; концентрическую слоистую гранулу; или покрытую пленкой таблетку, гранулу или пилюлю. Предпочтительно многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по изобретению предоставлена в форме ламинированной многослойной таблетки.
С другой стороны, для специалиста также будет очевидно, что многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма не ограничена наличием только двух слоев (т.е. двухслойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формой), но может быть непосредственно адаптирована под число слоев, превышающее два.
В качестве иллюстрации, в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления в настоящем изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
первый слой, содержащий по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват;
второй слой, содержащий по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В; и третий слой, содержащий по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент, соответственно.
В этом типовом варианте осуществления изобретения третий слой может располагаться в положении, смежном с первым слоем или вторым слоем, или, в альтернативном варианте, он может располагаться вположении, смежном с ними обоими.
В контексте данного документа под фармацевтическим или нутрицевтическим эксципиентом подразумевается любое вещество, известное в данной области техники, такое как разбавители, связующие вещества, красители, ароматизаторы, поверхностно-активные вещества, лубриканты/глиданты или пластификаторы для фармацевтических или нутрицевтических композиций, соответственно.
Для специалиста также будет очевидно, что любой из слоев, присутствующих в многослойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных формах по изобретению может необязательно содержать по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент, соответственно, по определению выше.
Примеры подходящих эксципиентов включают, но не ограничиваются этим, подходящие связующие вещества, среди которых предпочтительными являются сухие связующие вещества и которые могут включать порошковую целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу. Подходящими разрыхлителями являются, например, натрия крахмала гликолят, кросповидон, кроскармеллоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и высушенный кукурузный крахмал. Также в качестве подходящего наполнителя можно использовать лактозу (например, безводную лактозу).
Подходящие связующие вещества и носители также могут включать, помимо прочего, порошковую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, двухосновный фосфат кальция, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал и поливинилпирролидон (повидон). Также целесообразно использовать лубриканты, такие как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарилфумарат натрия и глицерин дибегенат.
Другие подходящие эксципиенты, которые можно использовать в твердых лекарственных формах по изобретению, включают неограничивающим образом: агенты для регуляции потока, такие как коллоидный диоксид кремния (также известный как коллоидный кремнезем; например, AEROSIL®) или тальк; окрашивающие агенты, включая красители и пигменты, такие как красный или желтый оксид железа или диоксид титана; агенты для регуляции рН, такие как лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, цитрат натрия, двухосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат натрия и т.д.
В другом варианте осуществления в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, в которой первый слой со- 6 045736 держит по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват, и по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват. Предпочтительно в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, в которой первый слой содержит по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из уридина, сложных эфиров уридина, фосфатов уридина, цитидина, сложных эфиров цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, сложныхэфиров тимидина, фосфатов тимидина и любых их соли или сольвата, и по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, сложных эфиров аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, сложных эфиров гуанозина, фосфатов гуанозина, инозина, сложных эфиров инозина, фосфатов инозина, ксантозина, сложных эфиров ксантозина, фосфатов ксантозина и любых их соли или сольвата. Более предпочтительно в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, в которой первый слой содержит по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина и любых их соли или сольвата, и по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, фосфатов гуанозина, инозина, фосфатов инозина, ксантозина, фосфатов ксантозина и любых их соли или сольвата. Еще более предпочтительно в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, в которой первый слой содержит по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина и любых их соли или сольвата, и по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, фосфатов гуанозина и любых их соли или сольвата. Еще более предпочтительно в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, в которой первый слой содержит по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина и любых их соли или сольвата, и по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина и любых их соли или сольвата. Еще более предпочтительно в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, в которой первый слой содержит по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина и любых их соли или сольвата, и по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина и любых их соли или сольвата.
В соответствии с другим вариантом осуществления в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, в которой первый слой содержит по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват. Предпочтительно в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, в которой первый слой содержит по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, сложных эфиров аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, сложных эфиров гуанозина, фосфатов гуанозина, инозина, сложных эфиров инозина, фосфатов инозина, ксантозина, сложных эфиров ксантозина, фосфатов ксантозина и любых их соли или сольвата. Более предпочтительно в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, в которой первый слой содержит по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, фосфатов гуанозина, инозина, фосфатов инозина, ксантозина, фосфатов ксантозина и любых их соли или сольвата. Более предпочтительно в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, в которой первый слой содержит по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, фосфатов гуанозина и любых их соли или сольвата. Более предпочтительно в изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, в которой первый слой содержит по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина и любых их соли или сольвата.
Предложенные в данном документе многослойные фармацевтические или нутрицевтические твердые лекарственные формы преимущественно обеспечивают высокие количества производных пиримидина и/или производных пурина, в частности нуклеотидов или нуклеозидов пиримидина и/или пурина, так, чтобы можно было обеспечить оптимальный подход для репарации повреждений периферических
- 7 045736 нервов. Благодаря этому факту твердые лекарственные формы по настоящему изобретению также способствуют уменьшению несоблюдения пациентами режима лечения в случаях, когда в связи с тяжестью состояния необходимы большие количества нуклеотидов или нуклеозидов и витаминов В и для которых обычно приписывают прием вариабельного количества таблеток в сутки.
В предпочтительном варианте осуществления вышеописанные многослойные фармацевтические или нутрицевтические твердые лекарственные формы по изобретению содержат общее количество, составляющее по меньшей мере 200 мг, более предпочтительно общее количество в диапазоне от 200 мг до 450 мг, более предпочтительно в диапазоне от 250 мг до 430 мг, еще более предпочтительно в диапазоне от 300 мг до 420 мг, даже более предпочтительно в диапазоне от 350 мг до 410 мг указанных производного(ых) пиримидина, производного(ых) пурина и любых их соли или сольвата, причем общее количество рассчитано с учетом соответствующей(их) эквивалентной(ых) основной(ых) формы(форм) каждого из указанных производного(ых) пиримидина, производного(ых) пурина и их соли(ей) или сольвата(ов).
В конкретном варианте осуществления вышеописанные многослойные фармацевтические или нутрицевтические твердые лекарственные формы по изобретению могут содержать общее количество, составляющее по меньшей мере 200 мг, более предпочтительно общее количество в диапазоне от 200 мг до 450 мг, еще более предпочтительно в диапазоне от 250 мг до 450 мг, еще более предпочтительно в диапазоне от 250 мг до 430 мг, намного более предпочтительно в диапазоне от 300 мг до 420 мг и даже более предпочтительно в диапазоне от 350 мг до 410 мг указанных производного(ых) пиримидина, производного(ых) пурина и любых их соли или сольвата, причем общее количество рассчитано с учетом соответствующей(их) эквивалентной(ых) основной(ых) формы(форм) каждого из указанных производного(ых) пиримидина и их соли(ей) или сольвата(ов).
Также, в соответствии с другим вариантом осуществления вышеописанные многослойные фармацевтические или нутрицевтические твердые лекарственные формы по изобретению могут содержать общее количество, составляющее по меньшей мере 200 мг, более предпочтительно общее количество в диапазоне от 200 мг до 450 мг, еще более предпочтительно в диапазоне от 250 мг до 450 мг, еще более предпочтительно в диапазоне от 250 мг до 430 мг, намного более предпочтительно в диапазоне от 300 мг до 420 мг и даже более предпочтительно в диапазоне от 350 мг до 410 мг указанных производного(ых) пурина и любых их соли или сольвата, причем общее количество рассчитано с учетом соответствующей(их) эквивалентной(ых) основной(ых) формы(форм) каждого из указанных производного(ых) пурина и их соли(ей) или сольвата(ов).
В предпочтительном варианте осуществления в соответствии с первым аспектом изобретения многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма является стабильной после хранения при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода по меньшей мере 3 месяца, предпочтительно в течение периода по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно в течение периода по меньшей мере 12 месяцев.
В другом предпочтительном варианте осуществления многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма, предложенная в соответствии с первым аспектом изобретения, является стабильной после хранения при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода по меньшей мере 3 месяца, предпочтительно в течение периода по меньшей мере 6 месяцев.
В другом предпочтительном варианте осуществления многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма в соответствии с первым аспектом изобретения является стабильной после хранения при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода по меньшей мере 3 месяца, более предпочтительно при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода по меньшей мере 6 месяцев, еще более предпочтительно при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода по меньшей мере 12 месяцев, будучи упакованной в блистер из ПВХ/ПВДХ (т.е. поливинилхлорида/поливинилдихлорида) в алюминиевой фольге.
В настоящем изобретении предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма с повышенной устойчивостью к влаге и/или кислотным условиям, преимуществом которой является необходимость менее жестких условий хранения, что позволяет, таким образом, хранить продукт при температурах и относительной влажности больших, чем для имеющихся на рынке составов. В связи с этим техническое решение по изобретению обеспечивает превосходные результаты по стабильности даже в случае применения блистеров из ПВХ/ПВДХ в алюминиевой фольге, которые, как известно в данной области техники, частично пропускают влагу.
В контексте данного документа термин стабильный относится к относительной потере витамина В в определенных выше условиях проведения анализа стабильности, равной или меньшей 15% в отношении каждого витамина В, присутствующего в композиции; предпочтительно к относительной потере витамина В в условиях проведения анализа стабильности, равной или меньшей 10% в отношении каждого витамина В,присутствующего в композиции. Указанную потерю витамина В можно определить с помощью анализа ВЭЖХ. В предпочтительном варианте осуществления условия проведения анализа стабильности представляют собой 25°C и 60 ОВ в течение по меньшей мере 3 месяцев, и более предпочтительно 25°C и 60 ОВ в течение по меньшей мере 6 месяцев. В другом предпочтительном варианте осуществления условия проведения анализа стабильности представляют собой 40°C и 75 ОВ в течение по
- 8 045736 меньшей мере 3 месяцев, и более предпочтительно 40°C и 75 ОВ в течение по меньшей мере 6 месяцев. В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления условия проведения анализа стабильности дополнительно включают упаковку фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по изобретению в блистер из алюминия или ПВХ/ПВДХ в алюминиевой фольге; более предпочтительно условия проведения анализа стабильности дополнительно включают упаковку фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по изобретению в блистер из ПВХ/ПВДХ в алюминиевой фольге.
Во втором аспекте в изобретении предложен способ получения многослойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм в соответствии с первым аспектом изобретения.
В соответствии со вторым аспектом в изобретении предложен способ получения многослойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм в соответствии с первым аспектом изобретения, который включает:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина, производного пурина или любых их соли или сольвата и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(ii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, путем просеивания по меньшей мере одного витамина, выбранного из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности; и (iii) прессование одной из композиции первого или второго слоя, а затем прессование другой композиции первого или второго слоя на предыдущем слое или вокруг него с образованием фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы.
В конкретном варианте осуществления в изобретении предложен способ получения многослойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм в соответствии с первым аспектом изобретения, который включает:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина или любых его соли или сольвата и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(ii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент, путем просеивания по меньшей мере одного витамина, выбранного из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности; и (iii) прессование одной из композиции первого или второго слоя, а затем прессование другой композиции первого или второго слоя на предыдущем слое или вокруг него с образованием фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы.
Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что прессование на этапе (iii) можно проводить любым обычным способом, известным в данной области техники, например, используя высокоскоростной ротационный пресс или машину для многослойного таблетирования, и также, что вышеуказанный процесс можно легко адаптировать под разные варианты осуществления изобретения, что, таким образом, включает возможность добавления дополнительных слоев для получения многослойной лекарственной формы.
В необязательном варианте осуществления, в котором можно использовать более одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента на слой, просеивание и смешивание полученной в результате смеси на каждом этапе процесса можно проводить последовательно после добавления каждого отдельного эксципиента или группы эксципиентов.
В другом предпочтительном варианте осуществления, в котором предложена трехслойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма в соответствии с первым аспектом изобретения, способ в соответствии со вторым аспектом изобретения включает дополнительный этап, на котором обеспечивается третий слой, содержащий по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент, который представляет собой инертный эксципиент. Это означает, что в соответствии с этим конкретным вариантом осуществления способ в соответствии со вторым аспектом изобретения включает следующие этапы:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина, производного пурина или любых их соли или сольвата и, необязательно,
- 9 045736 по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(ii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, путем просеивания по меньшей мере одного витамина,выбранного из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(iii) обеспечение композиции третьего слоя, содержащей по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент; и (iv) прессование одной из композиции первого или второго слоя, а затем прессование композиции третьего слоя на предыдущем слое или вокруг него с последующим прессованием другой композиции первого или второго слоя на композиции третьего слоя или вокруг него.
В третьем аспекте в изобретении предложен другой способ получения многослойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм в соответствии с первым аспектом изобретения.
В частности, предложен способ получения многослойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм в соответствии с первым аспектом изобретения, который включает:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина, производного пурина или любых их соли или сольвата и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(ii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, путем просеивания по меньшей мере одного витамина, выбранного из группы, состоящей из витаминов группы В, и затем проведения его грануляции в присутствии воды; и (iii) прессование одной из композиции первого или второго слоя, а затем прессование другой композиции первого или второго слоя на одном предыдущем слое или вокруг него с образованием фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы.
Этап (ii) этого процесса может необязательно дополнительно включать смешивание полученного в результате гранулята с по меньшей мере одним подходящим фармацевтическим или нутрицевтическим эксципиентом до гомогенности.
Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что прессование на этапе (iii) можно проводить любым обычным способом, известным в данной области техники, например, используя высокоскоростной ротационный пресс или машину для многослойного таблетирования, и также, что вышеуказанный процесс можно легко адаптировать под разные варианты осуществления изобретения, что, таким образом, включает возможность добавления дополнительных слоев для получения многослойной лекарственной формы.
В необязательном варианте осуществления, в котором можно использовать более одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента на слой, просеивание и смешивание полученной в результате смеси на каждом этапе можно проводить последовательно после добавления каждого отдельного эксципиента или группы эксципиентов.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, в котором предложена трехслойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма в соответствии с первым аспектом изобретения, способ в соответствии с третьим аспектом изобретения включает следующие этапы:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина, производного пурина или любых их соли или сольвата и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(ii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, путем просеивания по меньшей мере одного витамина, выбранного из группы, состоящей из витаминов группы В, и затем проведения его грануляции в присутствии воды;
(iii) обеспечение композиции третьего слоя, содержащей по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент; и (iv) прессование одной из композиции первого или второго слоя, а затем прессование композиции третьего слоя на предыдущем слое или вокруг него с последующим прессованием другой композиции первого или второго слоя на композиции третьего слоя или вокруг него.
В четвертом аспекте в изобретении предложен другой способ получения многослойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм в соответствии с первым аспектом изобре- 10 045736 тения, в котором второй и последующие слои наносят на первый слой методами покрытия.
В соответствии с этим четвертым аспектом в изобретении предложен способ получения многослойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм в соответствии с первым аспектом изобретения, который включает:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина, производного пурина или любых их соли или сольвата и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности и последующего прессования получаемой в результате смеси с образованием сердцевины;
(ii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент, причем ингредиенты диспергированы или растворены в воде или органическом растворителе с образованием водных или органических дисперсии или раствора, соответственно; и (iii) нанесение получаемых в результате дисперсии или раствора с этапа (ii) на сердцевину, полученную на этапе (i), с использованием покрывающих средств.
Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что этап прессования (i) можно проводить любым обычным способом, известным в данной области техники, например, используя ротационную машину для таблетирования. Этап покрытия (iii) также можно проводить, используя стандартные покрывающие средства, известные в данной области техники, такие как установка для нанесения оболочки.
Также для специалиста в данной области техники будет очевидно, что вышеуказанный процесс покрытия можно легко адаптировать под разные варианты осуществления изобретения, что, таким образом, включает возможность добавления дополнительных слоев для получения многослойной лекарственной формы.
В частности, в соответствии с этим четвертым аспектом в изобретении предложен способ получения трехслойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм в соответствии с первым аспектом изобретения, который включает:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина, производного пурина или любых их соли или сольвата и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности и последующего прессования получаемой в результате смеси с образованием сердцевины;
(ii) обеспечение композиции третьего слоя, содержащей по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент; предпочтительно содержащей по меньшей мере один пленкообразующий агент, который более предпочтительно выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилового спирта и частично гидролизованного поливинилового спирта; причем композицию третьего слоя наносят на сердцевину, получаемую на этапе (1), с использованием покрывающих средств;
(iii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент, причем ингредиенты диспергированы или растворены в воде или органическом растворителе с образованием водных или органических дисперсии или раствора, соответственно; и (iv) нанесение получаемых в результате дисперсии или раствора с этапа (iii) на третий слой, полученный на этапе (ii), с использованием покрывающих средств.
В пятом аспекте изобретения многослойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения можно получить способом в соответствии со вторым аспектом изобретения. В конкретном варианте осуществления двухслойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения можно получить способом в соответствии со вторым аспектом изобретения. В другом варианте осуществления трехслойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения можно получить способом в соответствии со вторым аспектом изобретения.
В предпочтительном варианте осуществления многослойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения получают способом в соответствии со вторым аспектом изобретения. В конкретном варианте осуществления двухслойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения получают способом в соответствии со вторым аспектом изобретения. В другом варианте осуществления трехслойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения получают способом в соответствии со вто- 11 045736 рым аспектом изобретения.
В шестом аспекте изобретения многослойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения можно получить способом в соответствии с третьим аспектом изобретения. В конкретном варианте осуществления двухслойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения можно получить способом в соответствии с третьим аспектом изобретения. В другом варианте осуществления трехслойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения можно получить способом в соответствии с третьим аспектом изобретения.
В предпочтительном варианте осуществления многослойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения получают способом в соответствии с третьим аспектом изобретения. В конкретном варианте осуществления двухслойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения получают способом в соответствии с третьим аспектом изобретения. В другом варианте осуществления трехслойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения получают способом в соответствии с третьим аспектом изобретения.
В седьмом аспекте изобретения многослойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения можно получить способом всоответствии с четвертым аспектом изобретения. В конкретном варианте осуществления двухслойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения можно получить способом в соответствии с четвертым аспектом изобретения. В другом варианте осуществления трехслойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения можно получить способом в соответствии с четвертым аспектом изобретения.
В предпочтительном варианте осуществления многослойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения получают способом в соответствии с четвертым аспектом изобретения. В конкретном варианте осуществления двухслойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения получают способом в соответствии с четвертым аспектом изобретения. В другом варианте осуществления трехслойную фармацевтическую или нутрицевтическую твердую лекарственную форму в соответствии с первым аспектом изобретения получают способом в соответствии с четвертым аспектом изобретения.
В восьмом аспекте изобретения предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма в соответствии с первым аспектом изобретения для производства лекарственного средства или нутрицевтического продукта для лечения и/или предотвращения периферической нейропатии, соответственно.
Под периферической нейропатией понимают состояние, при котором происходит повреждение периферической нервной системы, такое как периферическая полинейропатия, периферическая радикулопатия, каузалгия и симпатическая рефлекторная дистрофия, невралгия после мастэктомии, невралгия и боль после хирургической операции, вульварный вестибулит, фантомная боль в ампутированных конечностях, таламический синдром (центральная постинсультная боль), синдром височно-нижнечелюстного сустава, метатарзалгия (невралгия Мортона) и нейрогенная боль, вызванная компрессией нерва, например, ущемлением межпозвоночного диска или синдромами запястного и предплюсневого каналов.
В девятом аспекте изобретения предложена многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма в соответствии с первым аспектом изобретения для применения в лечении и/или предотвращении периферической нейропатии.
В десятом аспекте изобретения предложено применение многослойной нутрицевтической твердой лекарственной формы в соответствии с первым аспектом изобретения в лечении и/или предотвращении периферической нейропатии.
Дополнительные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения описаны ниже в следующих пунктах:
1. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
первый слой, содержащий по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват; и второй слой, содержащий по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В.
2. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что:
первый слой содержит по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват; и
- 12 045736 второй слой содержит по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В.
3. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно производное пиримидина выбрано из группы, состоящей из уридина, сложных эфиров уридина, фосфатов уридина, цитидина, сложных эфиров цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, сложных эфиров тимидина и фосфатов тимидина.
4. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно производное пиримидина выбрано из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина и фосфатов тимидина.
5. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно производное пиримидина выбрано из группы, состоящей из фосфатов уридина, фосфатов цитидина и фосфатов тимидина.
6. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно производное пиримидина представляет собой фосфат уридина, выбранный из группы, состоящей из уридинмонофосфатов, уридиндифосфатов и уридинтрифосфатов, или по меньшей мере одно производное пиримидина представляет собой фосфат цитидина, выбранный из группы, состоящей из цитидинмонофосфатов, цитидиндифосфатов и цитидинтрифосфатов, или по меньшей мере одно производное пиримидина представляет собой фосфат тимидина, выбранный из группы, состоящей из тимидинмонофосфатов, тимидиндифосфатов и тимидинтрифосфатов.
7. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно производное пурина выбрано из группы, состоящей из аденозина, сложных эфиров аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, сложных эфиров гуанозина, фосфатов гуанозина, инозина, сложных эфиров инозина, фосфатов инозина, ксантозина, сложных эфиров ксантозина и фосфатов ксантозина.
8. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно производное пурина выбрано из группы, состоящей из фосфатов аденозина, фосфатов гуанозина, фосфатов инозина и фосфатов ксантозина.
9. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно производное пурина представляет собой фосфат аденозина, выбранный из группы, состоящей из аденозинмонофосфатов, аденозиндифосфатов и аденозинтрифосфатов, или по меньшей мере одно производное пурина представляет собой фосфат гуанозина, выбранный из группы, состоящей из гуанозинмонофосфатов, гуанозиндифосфатов и гуанозинтрифосфатов, или по меньшей мере одно производное пурина представляет собой фосфат инозина, выбранный из группы, состоящей из инозинмонофосфатов, инозиндифосфатов и инозинтрифосфатов, или по меньшей мере одно производное пурина представляет собой фосфат ксантозина, выбранный из группы, состоящей из ксантозинмонофосфатов, ксантозиндифосфатов и ксантозинтрифосфатов.
10. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват выбраны из группы, состоящей из уридина, сложных эфиров уридина, фосфатов уридина, цитидина, сложных эфиров цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, сложных эфиров тимидина, фосфатов тимидина, аденозина, сложных эфиров аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, сложных эфиров гуанозина, фосфатов гуанозина, инозина, сложных эфиров инозина, фосфатов инозина, ксантозина, сложных эфиров ксантозина, фосфатов ксантозина и любых их соли или сольвата.
11. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина, аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, фосфатов гуанозина, инозина, фосфатов инозина, ксантозина, фосфатов ксантозина и любых их соли или сольвата.
12. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.10 или 11, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина, аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, фосфатов гуанозина и любых их соли или сольвата.
13. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.10-12, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина, аденозина, фосфатов аденозина и любых их соли или сольвата.
14. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любо-
- 13 045736 му предыдущему пункту, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одну соль производного пиримидина и/или по меньшей мере одну соль производного пурина, которые выбраны из группы, состоящей из солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, солей основных аминокислот, солей аммония, солей алканоаминов или любой их смеси.
15. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одну соль производного пиримидина и/или по меньшей мере одну соль производного пурина, которые выбраны из группы, состоящей из солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, солей основных аминокислот, солей аммония или любой их смеси.
16. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одну соль производного пиримидина и/или по меньшей мере одну соль производного пурина, которые выбраны из группы, состоящей из солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или любой их смеси.
17. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одну соль производного пиримидина и/или по меньшей мере одну соль производного пурина, которая представляет собой соль щелочного металла.
18. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одну соль производного пиримидина, которая представляет собой соль щелочного металла, выбранную из группы, состоящей из цитидинмонофосфата мононатрия, цитидиндифосфата динатрия, цитидинтрифосфата тринатрия, уридинмонофосфата мононатрия, уридиндифосфата динатрия, уридинтрифосфата тринатрия, тимидинмонофосфата мононатрия, тимидиндифосфата динатрия и тимидинтрифосфата тринатрия.
19. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одну соль производного пурина, которая представляет собой соль щелочного металла, выбранную из группы, состоящей из аденозинмоно фосфата мононатрия, аденозиндифосфата динатрия, аденозинтрифосфата тринатрия, гуанозинмонофосфата мононатрия, гуанозиндифосфата динатрия, гуанозинтрифосфата тринатрия, инозинмонофосфата мононатрия, инозиндифосфата динатрия, инозинтрифосфата тринатрия, ксантозинмонофосфата мононатрия, ксантозиндифосфата динатрия и ксантозинтрифосфата тринатрия.
20. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В1, В6 или В12.
21. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В12.
22. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В12 в форме цианокобаламина, гидроксикобаламина или метилкобаламина.
23. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В12 в форме цианокобаламина или гидроксикобаламина.
24. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В12 в форме цианокобаламина.
25. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.21-24, отличающаяся тем, что второй слой дополнительно содержит витамин В1.
26. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что витамин В1 находится в форме гидрохлорида тиамина, нитрата тиамина, пирофосфата тиамина или тиаминмонофосфат хлорида дигидрата.
27. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.25 или 26, отличающаяся тем, что витамин В1 представляет собой нитрат тиамина.
28. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.21-27, отличающаяся тем, что второй слой дополнительно содержит витамин В6.
29. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что витамин В6 находится в форме гидрохлорида пиридоксина или пиридоксальфосфата.
30. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.20,
- 14 045736 отличающаяся тем, что второй слой содержит витамины В1, В6 и В12.
31. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что второй слой содержит витамин В12 в форме цианокобаламина, витамин В6 в форме гидрохлорида пиридоксина и витамин В1 в форме гидрохлорида тиамина или нитрата тиамина.
32. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что второй слой содержит витамин В12 в форме цианокобаламина, витамин В6 в форме гидрохлорида пиридоксина и витамин B1 в форме нитрата тиамина.
33. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что первый слой содержит первое производное пиримидина или любые его соль или сольват и второе производное пиримидина или любые его соль или сольват.
34. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что первое и второе производные пиримидина независимо выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина или любой их соли или сольвата.
35. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.33 или 34, отличающаяся тем, что первое и второе производные пиримидина независимо выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина или любой их соли или сольвата.
36. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому п.33-35, отличающаяся тем, что первое и второе производные пиримидина независимо выбраны из группы, состоящей из фосфатов уридина, фосфатов цитидина или любой их соли или сольвата.
37. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пп.33-36, отличающаяся тем, что первое и второе производные пиримидина представляют собой фосфат уридина и соль фосфата цитидина.
38. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему п.33-36, отличающаяся тем, что первое и второе производные пиримидина представляют собой соль фосфата уридина и фосфат цитидина.
39. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему п.33-36, отличающаяся тем, что первое и второе производные пиримидина представляют собой соль фосфата уридина и соль фосфата цитидина.
40. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему п.3-36, отличающаяся тем, что первое и второе производные пиримидина представляют собой фосфат уридина и фосфат цитидина.
41. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что первое и второе производные пиримидина представляют собой уридинмонофосфат и цитидинмонофосфат, причем каждый из них находится в форме соли или в форме кислоты.
42. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.40 или 41, отличающаяся тем, что первое и второе производные пиримидина представляют собой уридинмонофосфат динатрия и цитидинмонофосфат в форме кислоты.
43. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.40 или 41, отличающаяся тем, что первое и второе производные пиримидина представляют собой уридинмонофосфат динатрия и цитидинмонофосфат динатрия.
44. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.33-43, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В1, В6 или В12.
45. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.33-44, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин B12.
46. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.33-45, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В12 в форме цианокобаламина, гидроксикобаламина или метилкобаламина.
47. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.33-46, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В12 в форме цианокобаламина или гидроксикобаламина.
48. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.33-47, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В12 в форме цианокобаламина.
49. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любо-
- 15 045736 му из пп.45-48, отличающаяся тем, что второй слой дополнительно содержит витамин Вь
50. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что витамин В1 находится в форме гидрохлорида тиамина, нитрата тиамина, пирофосфата тиамина или тиаминмонофосфат хлорида дигидрата.
51. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.49 или 50, отличающаяся тем, что витамин В1 представляет собой нитрат тиамина.
52. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.45-51, отличающаяся тем, что второй слой дополнительно содержит витамин В6.
53. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что витамин В6 находится в форме гидрохлорида пиридоксина или пиридоксальфосфата.
54. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.44, отличающаяся тем, что второй слой содержит витамины В1, В6 и В12.
55. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что второй слой содержит витамин В12 в форме цианокобаламина, витамин В6 в форме гидрохлорида пиридоксина и витамин В1 в формегидрохлорида тиамина или нитрата тиамина.
56. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что второй слой содержит витамин В12 в форме цианокобаламина, витамин В6 в форме гидрохлорида пиридоксина и витамин В1 в форме нитрата тиамина.
57. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват и по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват.
58. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.57, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из уридина, сложных эфиров уридина, фосфатов уридина, цитидина, сложных эфиров цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, сложных эфиров тимидина, фосфатов тимидина и любых их соли или сольвата, и по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, сложных эфиров аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, сложных эфиров гуанозина, фосфатов гуанозина, инозина, сложных эфиров инозина, фосфатов инозина, ксантозина, сложных эфиров ксантозина, фосфатов ксантозина и любых их соли или сольвата.
59. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.57 или 58, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина и любых их соли или сольвата, и по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, фосфатов гуанозина, инозина, фосфатов инозина, ксантозина, фосфатов ксантозина и любых их соли или сольвата.
60. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.57-59, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина и любых их соли или сольвата, и по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, фосфатов гуанозина и любых их соли или сольвата.
61. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.57-60, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина и любых их соли или сольвата, и по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина и любых их соли или сольвата.
62. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.57-61, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина и любых их соли или сольвата, и по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина и любых их соли или сольвата.
63. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват.
- 16 045736
64. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.63, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, сложных эфиров аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, сложных эфиров гуанозина, фосфатов гуанозина, инозина, сложных эфиров инозина, фосфатов инозина, ксантозина, сложных эфиров ксантозина, фосфатов ксантозина и любых их соли или сольвата.
65. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.63 или 64, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, фосфатов гуанозина, инозина, фосфатов инозина, ксантозина, фосфатов ксантозина и любых их соли или сольвата.
66. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.63-65, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина, гуанозина, фосфатов гуанозина и любых их соли или сольвата.
67. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.63-66, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере одно производное пурина или любые его соль или сольват, которые выбраны из группы, состоящей из аденозина, фосфатов аденозина и любых их соли или сольвата.
68. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.57-67, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В^ В6 и В12.
69. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.57-68, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В|2.
70. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.57-69, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В|2 в форме цианокобаламина, гидроксикобаламина или метилкобаламина.
71. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.57-70, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В12 в форме цианокобаламина или гидроксикобаламина.
72. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.59-71, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, второго слоя представляет собой витамин В12 в форме цианокобаламина.
73. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.69-72, отличающаяся тем, что второй слой дополнительно содержит витамин В1.
74. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что витамин В1 находится в форме гидрохлорида тиамина, нитрата тиамина, пирофосфата тиамина или тиаминмонофосфат хлорида дигидрата.
75. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.73 или 74, отличающаяся тем, что витамин В1 представляет собой нитрат тиамина.
76. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.69-75, отличающаяся тем, что второй слой дополнительно содержит витамин В6.
77. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что витамин В6 находится в форме гидрохлоридапиридоксина или пиридоксальфосфата.
78. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.68-77, отличающаяся тем, что второй слой содержит витамины В1, В6 и В12.
79. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что второй слой содержит витамин В12 в форме цианокобаламина, витамин В6 в форме гидрохлорида пиридоксина и витамин В1 в форме гидрохлорида тиамина или нитрата тиамина.
80. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что второй слой содержит витамин В12 в форме цианокобаламина, витамин В6 в форме гидрохлорида пиридоксина и витамин В1 в форме нитрата тиамина.
81. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что твердая лекарственная форма представляет собой многослойную таблетку.
82. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что твердая лекарственная форма представляет собой ла-
- 17 045736 минированную многослойную таблетку или концентрическую многослойную таблетку.
83. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что твердая лекарственная форма представляет собой концентрическую слоистую гранулу.
84. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, дополнительно содержащая третий слой, содержащий по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент.
85. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что третий слой расположен в положении, смежном с первым слоем или вторым слоем, или расположен в положении, смежном с ними обоими.
86. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент.
87. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что второй слой содержит по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент.
88. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, которая содержит общее количество, составляющее по меньшей мере 200 мг указанного(ых) производного(ых) пиримидина и любых его (их) соли или сольвата, причем общее количество рассчитано с учетом соответствующей(их) эквивалентной(ых) основной(ых) формы (форм) каждого из указанных производного(ых) пиримидина и его(их) соли(ей) или сольвата(ов).
89. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, которая содержит общее количество в диапазоне от 200 мг до 450 мг, еще более предпочтительно в диапазоне от 250 мг до 450 мг, еще более предпочтительно в диапазоне от 250 мг до 430 мг, намного более предпочтительно в диапазоне от 300 мг до 420 мг и даже более предпочтительно в диапазоне от 350 мг до 410 мг указанных производного(ых) пиримидина, производного(ых) пурина и любых их соли или сольвата, причем общее количество рассчитано с учетом соответствующей(их) эквивалентной(ых) основной(ых) формы(форм) каждого из указанных производного(ых) пиримидина и их соли(ей) или сольвата(ов).
90. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.1-87, которая содержит общее количество, составляющее по меньшей мере 200 мг указанных производного(ых) пиримидина и любых их соли или сольвата, причем общее количество рассчитано с учетом соответствующей(их) эквивалентной(ых) основной(ых) формы(форм) каждого из указанных производного(ых) пиримидина, производного(ых) пурина и их соли(ей) или сольвата(ов).
91. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, которая содержит общее количество в диапазоне от 200 мг до 450 мг, более предпочтительно в диапазоне от 250 мг до 430 мг, еще более предпочтительно в диапазоне от 300 мг до 420 мг, даже более предпочтительно в диапазоне от 350 мг до 410 мг и даже более предпочтительно 400 мг указанных производного(ых) пиримидина, производного(ых) пурина и любых их соли или сольвата, причем общее количество рассчитано с учетом соответствующей(их) эквивалентной(ых) основной(ых) формы(форм) каждого из указанных производного(ых) пиримидина и их соли(ей) или сольвата(ов).
92. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.1-87, которая содержит общее количество, составляющее по меньшей мере 200 мг указанных производного(ых) пиримидина и любых их соли или сольвата, причем общее количество рассчитано с учетом соответствующей(их) эквивалентной(ых) основной(ых) формы(форм) каждого из указанных производного(ых) пиримидина, производного(ых) пурина и их соли(ей) или сольвата(ов).
93. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по предыдущему пункту, которая содержит общее количество в диапазоне от 200 мг до 450 мг, еще более предпочтительно в диапазоне от 250 мг до 450 мг, еще более предпочтительно в диапазоне от 250 мг до 430 мг, намного более предпочтительно в диапазоне от 300 мг до 420 мг и даже более предпочтительно в диапазоне от 350 мг до 410 мг указанных производного(ых) пурина и любых их соли или сольвата, причем общее количество рассчитано с учетом соответствующей(их) эквивалентной(ых) основной(ых) формы(форм) каждого из указанных производного(ых) пурина и их соли(ей) или сольвата(ов).
94. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что указанная твердая лекарственная форма является стабильной после хранения при температуре 25°C и относительной влажности 60% в течение периода по меньшей мере 3 месяца, предпочтительно в течение периода по меньшей мере 6 месяцев.
95. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что указанная твердая лекарственная форма является стабильной после хранения при температуре 40°C и относительной влажности 75% в течение периода по меньшей мере 3 месяца, более предпочтительно при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода по меньшей мере 6 месяцев.
- 18 045736
96. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что указанная твердая лекарственная форма является стабильной после хранения при температуре 25°C и относительной влажности 60% в течение периода по меньшей мере 3 месяца, предпочтительно при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода по меньшей мере 3 месяца, и еще более предпочтительно при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода по меньшей мере 6 месяцев.
97. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что указанная твердая лекарственная форма является стабильной после хранения при температуре 25°C и относительной влажности 60% в течение периода по меньшей мере 3 месяца, предпочтительно при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно при 25°C и относительной влажности 60% при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода по меньшей мере 3 месяца, и еще более предпочтительно при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода по меньшей мере 6 месяцев, будучи упакованной в блистер из ПВХ/ПВДХ в алюминиевой фольге.
98. Способ получения многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по любому пп.1-97, который включает:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина, производного пурина или любых их соли или сольвата и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(ii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент, путем просеивания по меньшей мере одного витамина, выбранного из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности; и (iii) прессование одной из композиции первого или второго слоя, а затем прессование другой композиции первого или второго слоя на предыдущем слое или вокруг него с образованием фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы.
99. Способ получения многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по любому пп.1-97, который включает:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина или любые его соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина или любых его соли или сольвата и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(ii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент, путем просеивания по меньшей мере одного витамина, выбранного из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности; и (iii) прессование одной из композиции первого или второго слоя, а затем прессование другой композиции первого или второго слоя на предыдущем слое или вокруг него с образованием фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы.
100. Способ получения многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по любому пп.1-97, который включает:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина, производного пурина или любых их соли или сольвата и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(ii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, путем просеивания по меньшей мере одного витамина, выбранного из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(iii) обеспечение композиции третьего слоя, содержащей по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент, который является инертным ингредиентом; и (iv) прессование одной из композиции первого или второго слоя, а затем прессование композиции
- 19 045736 третьего слоя на предыдущем слое или вокруг него с последующим прессованием другой композиции первого или второго слоя на композиции третьего слоя или вокруг него.
101. Способ получения многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по любому пп.1-97, который включает:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина, производного пурина или любых их соли или сольвата и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(ii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, путем просеивания по меньшей мере одного витамина, выбранного из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(iii) обеспечение композиции третьего слоя, содержащей по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент, который является инертным ингредиентом; и (iv) прессование одной из композиции первого или второго слоя, а затем прессование композиции третьего слоя на предыдущем слое или вокруг него с последующим прессованием другой композиции первого или второго слоя на композиции третьего слоя или вокруг него.
102. Способ получения многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по любому пп.1-97, который включает:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина, производного пурина или любых их соли или сольвата и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности и последующего прессования получаемой в результате смеси с образованием сердцевины;
(ii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент, причем ингредиенты диспергированы или растворены в воде или органическом растворителе с образованием водных или органических дисперсии или раствора, соответственно; и (iii) нанесение получаемых в результате дисперсии или раствора с этапа (ii) на сердцевину, полученную на этапе (i), с использованием покрывающих средств.
103. Способ получения многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по любому пп.1-97, который включает:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина, производного пурина или любых их соли или сольвата и, необязательно, по меньшей мере одного подходящего фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности и последующего прессования получаемой в результате смеси с образованием сердцевины;
(ii) обеспечение композиции третьего слоя, содержащей по меньшей мере один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент; предпочтительно содержащей по меньшей мере один пленкообразующий агент, который более предпочтительно выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилового спирта и частично гидролизованного поливинилового спирта; причем композицию третьего слоя наносят на сердцевину, получаемую на этапе (1), с использованием покрывающих средств;
(iii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, и, необязательно, один подходящий фармацевтический или нутрицевтический эксципиент, причем ингредиенты диспергированы или растворены в воде или органическом растворителе с образованием водных или органических дисперсии или раствора, соответственно; и (iv) нанесение получаемых в результате дисперсии или раствора с этапа (iii) на третий слой, полученный на этапе (ii), с использованием покрывающих средств.
104. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.1-97, которую можно получить способом по любому из пп.98-103.
105. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.1-97, которую получают способом по любому из пп.98-103.
106. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.1-97 для применения в производстве лекарственного средства или нутрицевтического продукта для лечения и/или предотвращения периферической нейропатии, соответственно.
- 20 045736
107. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для применения по п.106, отличающаяся тем, что периферическая нейропатия выбрана из группы, состоящей из периферической полинейропатии, периферической радикулопатии, каузалгии и симпатической рефлекторной дистрофии, невралгии после мастэктомии, невралгии и боли после хирургической операции, Бульварного вестибулита, фантомной боли в ампутированных конечностях, таламического синдрома (центральной постинсультной боли), синдрома височно-нижнечелюстного сустава, метатарзалгии (невралгии Мортона) и нейрогенной боли, вызванной компрессией нерва.
108. Применение многослойной нутрицевтической твердой лекарственной формы по любому из пп.1-97 в лечении и/или предотвращении периферической нейропатии.
109. Применение по п.108, отличающееся тем, что периферическая нейропатия выбрана из группы, состоящей из периферической полинейропатии, периферической радикулопатии, каузалгии и симпатической рефлекторной дистрофии, невралгии после мастэктомии, невралгии и боли после хирургической операции, Бульварного вестибулита, фантомной боли в ампутированных конечностях, таламического синдрома (центральной постинсультной боли), синдрома височно-нижнечелюстного сустава, метатарзалгии (невралгии Мортона) и нейрогенной боли, вызванной компрессией нерва.
110. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по любому из пп.1-97 для применения в лечении и/или предотвращении периферической нейропатии.
111. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по п.110, отличающаяся тем, что периферическая нейропатия выбрана из группы, состоящей из периферической полинейропатии, периферической радикулопатии, каузалгии и симпатической рефлекторной дистрофии, невралгии после мастэктомии, невралгии и боли после хирургической операции. Бульварного вестибулита, фантомной боли в ампутированных конечностях, таламического синдрома (центральной постинсультной боли), синдрома височно-нижнечелюстного сустава,метатарзалгии (невралгии Мортона) и нейрогенной боли, вызванной компрессией нерва.
Примеры
Далее настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на следующие примеры, которые никоим образом не следует воспринимать как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1. Типовые многослойные фармацевтические или нутрицевтические твердые лекарственные формы по изобретению.
Следующие иллюстративные общие твердые лекарственные формы, содержащие по меньшей мере одно производное пиримидина, производное пурина или любые их соль или сольват и витамины В, можно легко получить, используя способы по изобретению (приведенные в примерах 2 и 7).
| Комбинации | Комбинации | Комбинации | Комбинации | |
| Слой 1 | УМФ-2Ыа ЦМФ-2Ыа | УМФ-2Ыа ЦМФ, форма кислоты | УМФ форма кислоты ЦМФ-2№ | УМФ форма кислоты ЦМФ, форма кислоты |
| Слой 2 | цианокобаламин Необязательно с: Нитрат тиамина Пиридоксин НС1 | цианокобаламин Необязательно с: Нитрат тиамина Пиридоксин НС1 | цианокобаламин Необязательно с: Нитрат тиамина Пиридоксин НС1 | цианокобаламин Необязательно: Нитрат тиамина Пиридоксин НС1 |
| Комбинации | Комбинации | Комбинации | Комбинации | |
| Слой 1 | УМФЖа ΠΜΦ·2Νη | УМФ+Na ЦМФ, форма кислоты | УМФ форма кислоты TMP-2Na | УМФ форма кислоты TMP-2Na |
| Слой 2 | гидроксикобаламин Необязательно с: Нитрат тиамина | гидроксикобаламин Необязательно с: Тиамин НС1 | гидроксикобаламин Необязательно с: Нитрат тиамина | гидроксикобаламин Необязательно: Нитрат тиамина |
| Пиридоксин НС1 | Пиридоксин НС1 | Пиридоксин НС1 | Пиридоксин НС1 |
- 21 045736
| Комбинации | Комбинации | Комбинации | Комбинации |
| УМФ-2Ыа АМФ-2Ыа | УМФ-2Ыа ИМФ-2Ыа | АМФ-2Ыа ЦМФ-2Ыа | АМФ-2Ыа ЦМФ, форма кислоты |
| гидроксикобаламин Необязательно с: Нитрат тиамина Пиридоксин НС1 | гидроксикобаламин Необязательно с: Тиамин НС1 Пиридоксин НС1 | гидроксикобаламин Необязательно с: Нитрат тиамина Пиридоксин НС1 | гидроксикобаламин Необязательно с: Тиамин НС1 Пиридоксин НС1 |
Пример 2. Типовой способ получения двухслойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по изобретению в соответствии со вторым аспектом изобретения.
Получение слоя 1: исходные материалы (т.е. УМФ2Na, ЦМФ2Na или ЦМФ в форме кислоты, микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния) взвешивают в соответствии с формулой партии, затем просеивают через сито со средним размером ячеек и смешивают в блендере до гомогенности. После этого просеивают стеарат магния, используя сито с мелким размером ячеек, и смешивают с предыдущей смесью до видимой гомогенности.
Получение слоя 2: исходные материалы (т.е. витамин Вь витамин В6, витамин В12, маннит, оксид железа, микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния) взвешивают в соответствии с формулой партии, затем просеивают через сито со средним размером ячеек и смешивают в блендере до гомогенности. Затем полученную в результате смесь просеивают через сито со средним размером ячеек и снова смешивают. После этого взвешивают стеарат магния в соответствии с формулой партии, просеивают, используя сито с мелким размером ячеек, и затем смешивают с предыдущей смесью до видимой гомогенности.
Таблетирование: сначала слой 1 спрессовывают в машине для многослойного таблетирования, а потом на слой 1 загружают слой 2 и после этого спрессовывают до образования двухслойной таблетки в соответствии со следующими иллюстративными значениями массы:
слой 1: 650 мг;
слой 2: 200 мг;
общая масса: 850 мг.
Пример 3. Многослойные фармацевтические или нутрицевтические твердые лекарственные формы по изобретению (УМФ·2Na, ЦМФ2Na/ЦМФ в форме кислоты, нитрат тиамина, пиридоксин НС1, цианокобаламин).
Получали типовые двухслойные таблетки (партии DG186106B1, DG186108B1 и 18631N1101) со следующими композициями и в соответствии со способом, описанным в примере 2.
- 22 045736
DG186106B1 DG186108B1 18631N1101
| Слой 1 (общая масса 650 мг) | |||
| Масса | Масса | Масса | |
| УМФ-2Ыа | 386,487 мг1 | 386,487 мг1 | 393,185 мг4 |
| ЦМФ-2Ыа | 127,994 мг2 | ... | 130,208 мг5 |
| ЦМФ в форме кислоты | .... | 103,918 мг3 | ... |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 122,519 мг | 146,595 мг | 113,607 мг |
| Коллоидный диоксид кремния, Аэросил® | 6,500 мг | 6,500 мг | 6,500 мг |
| Стеарат магния | 6,500 мг | 6,500 мг | 6,500 мг |
| Слой 2 (общая масса 200 мг) | |||
| Масса | Масса | Масса | |
| Нитрат тиамина | 1,493 мг | 1,493 мг | 1,493 мг |
| Пиридоксин НС1 | 2,042 мг | 2,042 мг | ... |
| Циано кобаламин | 2,640 мкг | 2,640 мкг | 2,640 мкг |
| Маннит | 2,637 мг | 2,673 мг | 2,637 мг |
| Красный оксид железа Е-172 | 0,250 мг | 0,250 мг | 0,250 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 189,575 мг | 189,539 мг | 191,617 мг |
| Коллоидный диоксид кремния, Аэросил® | 2,000 мг | 2,000 мг | 2,000 мг |
| Стеарат магния | 2,000 мг | 2,000 мг | 2,000 мг |
1386,487 мг в сущности соответствует 264,200 мг УМФ в форме основания с учетом содержания воды. 2127,994 мг в сущности соответствует 88,000 мг ЦМФ в форме основания с учетом содержания воды. 3103,918 мг в сущности соответствует 100,000 мг ЦМФ в форме основания с учетом содержания воды. 4379,747 мг в сущности соответствует 264,200 мг УМФ в форме основания с учетом содержания воды. 5129,441 мг в сущности соответствует 88,000 мг ЦМФ в форме основания с учетом содержания воды.
Пример 4. Исследование стабильности многослойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм по изобретению (УМФ2Na, ЦМФ·2Na, нитрат тиамина, пиридоксин НС1, цианокобаламин).
Проводили исследование стабильности двух двухслойных твердых лекарственных форм из примера 3 (партия двухслойных таблеток DG186106B1 - УМФ2Na, ЦМФ·2Na, нитрат тиамина, пиридоксин HCl и цианокобаламин; партия двухслойных таблеток DG186108B1 - УМФ·2Na, ЦМФ в форме кислоты, нитрат тиамина, пиридоксин HCl и цианокобаламин), полученных в соответствии с примером 2, в блистере из ПВХ/ПВДХ в алюминиевой фольге. Результаты можно вкратце изложить следующим образом (результаты анализа в t = 1,5 и 3,0 месяца выражены относительно фактического значения в момент времени t = 0, который в данном случае брали за 100%; % анализа, рассчитанный с помощью ВЭЖХ).
- 23 045736
| DG186106B1 | |||
| ИНГРЕДИЕНТ | Анализ (%) t = 0 | Анализ (%) 1 = 3 месяца | |
| 25 °С/60 % ОВ | 40 °С/75 % ОВ | ||
| Нитрат тиамина | 100,0 | 102,1 | 101,7 |
| Пиридоксин НО | 100,0 | 98,3 | 92,3 |
| Цианокобаламин | 100,0 | 100,3 | 98,5 |
| DG186108B1 | ||||
| ИНГРЕДИЕНТ | Анализ (%) t = 0 | Анализ (%) t = 1,5 месяца 40 °С/75 % ОВ | Анализ (%) t = 3 месяца 25 °С/60 % ОВ | Анализ (%) t = 3 месяца 40 °С/75 % ОВ |
| Нитрат тиамина | 100,0 | 99,5 | 100,3 | 95,9 |
| Пиридоксин НО | 100,0 | 105,1 | 102,6 | 97,5 |
| Цианокобаламин | 100,0 | 98,3 | 94,7 | 87,5 |
Пример 5. Типовой способ получения двухслойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм по изобретению в соответствии с третьим аспектом изобретения.
Получение слоя 1: исходные материалы (т.е. ΥΜΦ·2Να, ЦМФ 2Па или ЦМФ в форме кислоты, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и коллоидный диоксид кремния) взвешивают в соответствии с формулой партии, затем просеивают через сито со средним размером ячеек и смешивают в блендере до гомогенности. После этого просеивают стеарат магния, используя сито с мелким размером ячеек, и смешивают с предыдущей смесью до видимой гомогенности.
Получение слоя 2: исходные материалы (т.е. витамин Вь витамин В6, витамин Bi2, маннит, оксид железа, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилцеллюлозу) взвешивают в соответствии с формулой партии, затем просеивают через сито со средним размером ячеек и гранулируют в присутствии воды. Коллоидный диоксид кремния вместе с микрокристаллической целлюлозой в количестве, соответствующем 2,7 мас.% по отношению к общему количеству микрокристаллической целлюлозы, просеивают, используя сито с мелким размером ячеек, а затем смешивают с предыдущей смесью до видимой гомогенности. После этого также взвешивают стеарат магния, просеивают, используя сито с мелким размером ячеек, потом добавляют на полученную в результате смесь и смешивают до получения гомогенности.
Таблетирование: сначала слой 1 спрессовывают в машине для многослойного таблетирования, а потом на слой 1 загружают слой 2 и спрессовывают до образования двухслойной таблетки в соответствии со следующими иллюстративными значениями массы:
слой 1: 650 мг;
слой 2: 200 мг;
общая масса: 850 мг.
Пример 6. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по изобретению (УМФ-2Иа, ЦМФ-2Па/ЦМФ в форме кислоты, нитрат тиамина, цианокобаламин).
Получали типовые двухслойные таблетки (партии DG186070A1 и DG186072A1) со следующими композициями и в соответствии со способом, описанным в примере 5.
| Партия DG186070A1 | Партия DG186072A1 | |
| Слой 1 (общая масса 650 мг) | ||
| Масса | Масса | |
| УМФ-2Ка | 386,487 мг1 | 386,487 мг1 |
-24045736
| ЦМФ-2Ыа | 127,994 мг2 | ... |
| ЦМФ в форме кислоты | .... | 103,386 мг3 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 103,019 мг | 127,627 мг |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 19,500 мг | 19,500 мг |
| Коллоидный диоксид кремния, Аэросил® | 6,500 мг | 6,500 мг |
| Стеарат магния | 6,500 мг | 6,500 мг |
| Слой 2 (общая масса 200 мг) | ||
| Нитрат тиамина | 1,493 мг | 1,493 мг |
| Пиридоксин НС1 | 2,042 мг | 2,042 мг |
| Циано кобаламин | 2,640 мкг | 2,640 мкг |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 4,000 мг | 4,000 мг |
| Красный оксид железа Е-172 | 0,250 мг | 0,250 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 190,212 мг | 190,212 мг |
| Коллоидный диоксид кремния, Аэросил® | 1,000 мг | 1,000 мг |
| Стеарат магния | 1,000 мг | 1,000 мг |
'386,487 мг в сущности соответствует 264,200 мг УМФ в форме основания с учетом содержания воды. 2127,994 мг в сущности соответствует 88,000 мг ЦМФ в форме основания с учетом содержания воды.
3103,386 мг в сущности соответствует 100,000 мг ЦМФ в форме основания с учетом содержания воды.
Пример 7. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма по изобретению (УМФ-2№, ЦМФ-2Иа, нитрат тиамина, пиридоксин НС1, цианокобаламин).
Получали типовые трехслойные таблетки (партии DG186087A1 и DG186089A1) с описанными ниже композициями и в соответствии со способом по третьему аспекту изобретения, то есть:
получение слоя 1: исходные материалы (т.е. УМФ-2№, ЦМФ-2Иа или ЦМФ в форме кислоты, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и коллоидный диоксид кремния Аэросил®) взвешивают в соответствии с формулой партии, затем просеивают через сито со средним размером ячеек и смешивают в блендере до гомогенности. После этого взвешивают стеарат магния, просеивают, используя сито с мелким размером ячеек, и смешивают с предыдущей смесью до видимой гомогенности.
Получение слоя 2: исходные материалы (т.е. витамин Вь витамин В6, витамин Bi2, гидроксипропилцеллюлозу, красный оксид железа Е-172 и микрокристаллическую целлюлозу) взвешивают в соответствии с формулой партии, затем просеивают через сито со средним размером ячеек и гранулируют в присутствии воды. Коллоидный диоксид кремния вместе с микрокристаллической целлюлозой в количестве, соответствующем 2,7 мас.% по отношению к общему количеству микрокристаллической целлюлозы, просеивают, используя сито с мелким размером ячеек, а затем смешивают с предыдущей смесью до видимой гомогенности. После этого также взвешивают стеарат магния, просеивают, используя сито с мелким размером ячеек, потом добавляют на полученную в результате смесь и смешивают до получения гомогенности.
Получение слоя 3 (инертного слоя): Микрокристаллическую целлюлозу в количестве 20 мас.% по отношению к общему количеству микрокристаллической целлюлозы вместе с красным оксидом железа Е-172 взвешивают в соответствии с формулой партии, затем просеивают через сито со средним размером ячеек и смешивают до гомогенности. Затем оставшиеся 80 мас.% микрокристаллической целлюлозы просеивают таким же образом и добавляют в предыдущую смесь, а после этого также просеивают стеарат магния и добавляют в предыдущую смесь. Полученную в результате смесь смешивают до гомогенности.
Таблетирование: сначала слой 1 спрессовывают в машине для многослойного таблетирования, а потом на слой 1 загружают слой 3 и спрессовывают до образования двухслойной таблетки. После этого на
-25 045736 слой 3 загружают слой 2 и спрессовывают с образованием соответствующей трехслойной таблетки в соответствии со следующими иллюстративными значениями массы:
слой 1: 650 мг;
слой 2: 200 мг;
слой 3: 200 мг;
общая масса: 1050 мг.
Композиция трехслойных таблеток (т.е. партий DG186087A1 и DG186089A1) является следующей.
| Партия DG186087A1 | Партия DG186089A1 |
| Слой 1 (общая масса 650 мг) | ||
| Масса | Масса | |
| УМФ-2Ыа | 386,487 мг1 | 386,487 мг1 |
| ЦМФ-2Ыа | 127,994 мг2 | — |
| ЦМФ в форме кислоты | _— | 103,386 мг3 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 103,019 мг | 127,627 мг |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 19,500 мг | 19,500 мг |
| Коллоидный диоксид кремния, | 6,500 мг | 6,500 мг |
| Стеарат магния | 6,500 мг | 6,500 мг |
| Слой 2 (общая масса 200 мг) | ||
| Нитрат тиамина | 1,493 мг | 1,493 мг |
| Пиридоксин НС1 | 2,042 мг | 2,042 мг |
| Цианокобаламин | 2,640 мкг | 2,640 мкг |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 4,000 мг | 4,000 мг |
| Красный оксид железа Е-172 | 0,250 мг | 0,250 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 190,212 мг | 190,212 мг |
| Коллоидный диоксид кремния, | 1,000 мг | 1,000 мг |
| Стеарат магния | 1,000 мг | 1,000 мг |
| Слой 3 (общая масса 200 мг) | ||
| Микрокристаллическая целлюлоза | 197,875 мг | 197,875 мг |
| Красный оксид железа Е-172 | 0,125 мг | 0,125 мг |
| Стеарат магния | 2,000 мг | 2,000 мг |
1386,487 мг в сущности соответствует 264,200 мг УМФ в форме основания с учетом содержания воды. 2127,994 мг в сущности соответствует 88,000 мг ЦМФ в форме основания с учетом содержания воды. 3103,386 мг в сущности соответствует 100,000 мг ЦМФ в форме основания с учетом содержания воды. Сравнительный пример 1. Однослойная твердая лекарственная форма, содержащая УМФ·2Na, ЦМФ·2Na, нитрат тиамина, пиридоксин НС1 и цианокобаламин.
В целях сравнения получали однослойную таблетку (партия DG186075A1) следующим образом:
УМФ·2Na, ЦМФ2Na, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и коллоидный диоксид кремния взвешивают в соответствии с формулой партии, затем просеивают через сито со средним размером ячеек и смешивают в блендере до гомогенности. После этого просеивают стеарат магния, используя сито с мелким размером ячеек, и смешивают с предыдущей смесью до видимой гомогенности.
Параллельно взвешивают витамин Вь витамин В6, витамин В12, маннит, оксид железа, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилцеллюлозу в соответствии с формулой партии, затем просеивают через сито со средним размером ячеек и гранулируют в присутствии воды. Коллоидный диоксид кремния вместе с микрокристаллической целлюлозой в количестве, соответствующем 2,7 мас.% по отношению к общему количеству микрокристаллической целлюлозы, просеивают, используя сито с мелким размером ячеек, а затем смешивают с предыдущей смесью до видимой гомогенности. После этого также взвешивают стеарат магния, просеивают, используя сито с мелким размером ячеек, потом добавляют на полученную в результате смесь и смешивают до получения гомогенности. Эту вторую смесь затем добавляют в первую смесь, содержащую УМФ·2Na и ЦМФ·2Na, а полученную в результате смесь смешивают до гомогенности, после чего спрессовывают в машине для таблетирования в виде однослойной таблетки.
- 26 045736
Композиция этой твердой лекарственной формы идентична одной из предыдущих твердых лекарственных форм из примера 6, а именно партии двухслойных таблеток DG186O7OA1, а разница состоит в том, что она имеет форму однослойных таблеток, а не двухслойных таблеток.
Партия DG186075A1
| Масса | |
| УМФ-2№ | 386,487 мг1 |
| ЦМФ-2 Na | 127,994 мг2 |
| Микрокристаллическая целлюлоза Г идроксипропилцеллюлоза Коллоидный диоксид кремния, Аэросил® Стеарат магния Нитрат тиамина Пиридоксин НО Цианокобаламин Г идроксипропилцеллюлоза Красный оксид железа Е-172 Микрокристаллическая целлюлоза Коллоидный диоксид кремния, Аэросил® Стеарат магния | 103,019 мг 19,500 мг 6,500 мг 6,500 мг 1,493 мг 2,042 мг 2,640 мкг 4,000 мг 0,250 мг 190,212 мг 1,000 мг 1,000 мг |
1386,487 мг в сущности соответствует 264,200 мг УМФ в форме основания с учетом содержания воды.
2127,994 мг в сущности соответствует 88,000 мг ЦМФ в форме основания с учетом содержания воды.
Пример 8. Исследование стабильности многослойных фармацевтических или нутрицевтических твердых лекарственных форм из примеров 6,7 и сравнительного примера 1.
Проводили исследование стабильности следующих твердых лекарственных форм:
двухслойные таблетки из примера 6 (партии DG186070A1 и DG186072A1);
трехслойные таблетки из примера 7 (партии DG186087A1 и DG186089A1); и однослойные таблетки из сравнительного примера 1 (партия DG186075A1).
Полученные результаты кратко изложены в следующей таблице (результаты анализа в t = 1,5 месяца выражены относительно фактического значения в момент времени t = 0, который в данном случае брали за 100%; % анализа, рассчитанный . с помощью ВЭЖХ).
DG186070A1 DG186072A1 DG186087A1 DG186089A1 DG186075A1
| ИНГРЕДИЕНТ | Анализ (%) t = 0 | Анализ (%) t = 1,5 месяца; 40 °С/75 % ОВ; алюминиевый блистер | ||||
| Нитрат тиамина | 100,0 | 97,7 | 105,3 | 104,1 | 97,4 | 94,2 |
| Пиридоксин HC1 | 100,0 | 95,1 | 108,7 | 106,0 | 101,5 | 99,9 |
| Цианокобаламин | 100,0 | 86,6 | 85,1 | 93,3 | 85,3 | 62,3 |
| УМФ-2Ыа | 100,0 | 99,9 | 99,3 | 97,8 | 98,1 | 100,3 |
| ЦМФ-2Ыа | 100,0 | 98,3 | — | 98,9 | — | 101,7 |
| ЦМФ в форме кислоты | 100,0 | ... | 104,4 | ... | 101,6 | ... |
Claims (15)
1. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма для перорального введения, содержащая:
первый слой, содержащий по меньшей мере одно производное пиримидина или его соль или сольват; и второй слой, содержащий по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В;
причем по меньшей мере одно производное пиримидина или его соль или сольват выбраны из группы, состоящей из уридина, фосфатов уридина, цитидина, фосфатов цитидина, тимидина, фосфатов тимидина и их соли или сольвата.
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что первый слой содержит по меньшей мере два производных пиримидина.
3. Лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что два производных пиримидина выбраны из фосфатов уридина, фосфатов цитидина или их соли или сольвата.
4. Лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что два производных пиримидина представляют собой уридинмонофосфат и цитидинмонофосфат, причем каждый из них находится в форме соли или в форме кислоты.
5. Лекарственная форма по п.3 или 4, отличающаяся тем, что два производных пиримидина представляют собой уридинмонофосфат в форме соли и цитидинмонофосфат в форме соли или кислоты.
6. Лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что по меньшей мере один витамин выбран из группы, состоящей из витаминов В1, В6 и В12.
7. Лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что второй слой содержит витамины В1 и В12.
8. Лекарственная форма по любому предыдущему пункту, которая содержит общее количество, составляющее по меньшей мере 200 мг указанных производных пиримидина и его соли или сольвата, причем общее количество рассчитано с учетом соответствующей эквивалентной основной формы каждого из указанных производных пиримидина и его соли или сольвата.
9. Лекарственная форма по любому предыдущему пункту, отличающаяся тем, что она является стабильной после хранения при температуре 40°C и относительной влажности 75% в течение периода по меньшей мере 6 месяцев.
10. Способ получения многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по любому предыдущему пункту, который включает:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина или его соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина или его соли или сольвата, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(ii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, путем просеивания по меньшей мере одного витамина, выбранного из группы, состоящей из витаминов группы В, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности; и (iii) прессование одной из композиции первого или второго слоя, а затем прессование другой композиции первого или второго слоя на одном предыдущем слое или вокруг него с образованием фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы.
11. Способ по п.10, в котором на этапе (i) дополнительно осуществляют просеивание по меньшей мере одного фармацевтического или нутрицевтического эксципиента, и на этапе (ii) дополнительно осуществляют просеивание по меньшей мере одного фармацевтического или нутрицевтического эксципиента.
12. Способ получения многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по любому из пп.1-9, который включает:
(i) обеспечение композиции первого слоя, содержащей по меньшей мере одно производное пиримидина или его соль или сольват, путем просеивания по меньшей мере одного производного пиримидина или его соли или сольвата, а затем смешивания получаемой в результате смеси до гомогенности;
(ii) обеспечение композиции второго слоя, содержащей по меньшей мере один витамин, выбранный из группы, состоящей из витаминов группы В, путем просеивания по меньшей мере одного витамина, выбранного из группы, состоящей из витаминов группы В, и проведения его грануляции в присутствии воды; и (iii) прессование одной из композиции первого или второго слоя, а затем прессование другой композиции первого или второго слоя на одном предыдущем слое или вокруг него с образованием фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы.
- 28 045736
13. Способ по п.12, в котором на этапе (i) дополнительно осуществляют просеивание по меньшей мере одного фармацевтического или нутрицевтического эксципиента.
14. Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма, охарактеризованная в пп.1-9, полученная способом по п.10 или 12.
15. Применение многослойной фармацевтической или нутрицевтической твердой лекарственной формы по любому из пп.1-9 или п.14 для лечения и/или предотвращения периферической нейропатии.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19382340.8 | 2019-05-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045736B1 true EA045736B1 (ru) | 2023-12-21 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1583542B1 (en) | Compositions and methods for combination antiviral therapy | |
| EP2051703B1 (en) | Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit | |
| KR102335193B1 (ko) | C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염 | |
| AU684893B2 (en) | Pharmaceutical compositions permitting the prolonged release of trimetazidine after oral administraiton | |
| AU4135599A (en) | Homogeneous pharmaceutical compositions comprising abacavir, lamivudine and zidovudine | |
| KR20190017690A (ko) | 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| RU95116361A (ru) | Фармацевтический состав для профилактики и лечения раковых заболеваний, способ его получения, способ профилактики и лечения раковых заболеваний, способ изготовления лекарства для лечения рака, способ изготовления лекарства для профилактики рака | |
| EA045736B1 (ru) | Многослойная фармацевтическая или нутрицевтическая твердая лекарственная форма, содержащая производное пиримидина и витамин в, ее получение и применение | |
| TWI827736B (zh) | 包含嘧啶及/或嘌呤衍生物及維生素b的多層醫藥或類藥劑營養固體劑型、其製備及用途 | |
| DE60313657T2 (de) | Antivirale zusammensetzungen | |
| JP6374879B2 (ja) | 骨粗しょう症治療用の安定な医薬組成物 | |
| EP3326619B1 (en) | Solid oral pharmaceutical compositions comprising tenofovir and emtricitabine | |
| KR20220054349A (ko) | 나프록센 및 비타민 b12를 포함하는 고체 경구 투여 형태 | |
| CN106176649B (zh) | 叶酸vb12片及其制备方法 | |
| US20030004130A1 (en) | Homogeneous pharmaceutical compositions containing zidovudine and lamivudine | |
| JP2004535417A (ja) | アデノシン三リン酸の投与により筋疲労を低減させる方法 | |
| FR3042120A3 (ru) | ||
| KR20220053621A (ko) | 나프록센 및 비타민 b6를 포함하는 고체 경구 투여 형태 | |
| KR20230065181A (ko) | 티아민 또는 그의 유도체와 피돌산 마그네슘을 포함하는 경구용 조성물 및 복합 제제 | |
| BG112654A (bg) | Състав на средство за подпомагане на регенерацията периферните нерви | |
| BG2867U1 (bg) | Състав на средство за подпомагане на регенерацията на периферните нерви | |
| AU2002350564B2 (en) | Process for the preparation of tablets comprising S-adenosylmethionine | |
| NZ754996B2 (en) | Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus | |
| WO2019083297A1 (ko) | 간질환 예방 또는 치료용 의약 조성물 | |
| CA2590603A1 (en) | Treatment of tardive dyskinesia with pyridoxal 5'-phosphate |