UA124830C2 - Cys80-кон'юговані імуноглобуліни - Google Patents

Cys80-кон'юговані імуноглобуліни Download PDF

Info

Publication number
UA124830C2
UA124830C2 UAA201713079A UAA201713079A UA124830C2 UA 124830 C2 UA124830 C2 UA 124830C2 UA A201713079 A UAA201713079 A UA A201713079A UA A201713079 A UAA201713079 A UA A201713079A UA 124830 C2 UA124830 C2 UA 124830C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
variable region
immunoglobulin
light chain
thiol
zeo
Prior art date
Application number
UAA201713079A
Other languages
English (en)
Inventor
Луіджі Ґрассо
Луиджи Грассо
Джаред Спайдел
Джеймз Бредфорд Клайн
Ерл Олбон
Эрл Олбон
Original Assignee
Ейсай Р&Д Менеджмент Ко., Лтд.
Эйсай Р&Д Менеджмент Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ейсай Р&Д Менеджмент Ко., Лтд., Эйсай Р&Д Менеджмент Ко., Лтд. filed Critical Ейсай Р&Д Менеджмент Ко., Лтд.
Publication of UA124830C2 publication Critical patent/UA124830C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
    • A61K47/6897—Pre-targeting systems with two or three steps using antibody conjugates; Ligand-antiligand therapies
    • A61K47/6898—Pre-targeting systems with two or three steps using antibody conjugates; Ligand-antiligand therapies using avidin- or biotin-conjugated antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/44—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/531—Production of immunochemical test materials
    • G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
    • G01N33/533—Production of labelled immunochemicals with fluorescent label
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу створення кон’югованого імуноглобуліну, який включає: декепування цистеїну в положенні амінокислоти 80 (Cys80) у варіабельній області легкого ланцюга імуноглобуліну, отриманого від кролика, Cys80 базується на системі нумерації Kabat або Chothia, при цьому імуноглобулін містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга; і кон’югацію тіол-реакційної сполуки до Cys80, причому тіол-реакційна сполука містить тіол-реакційну групу.

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА ПОВ'ЯЗАНІ ЗАЯВКИ
ІЇО001| Ця заявка вимагає пріоритету попередньої заявки Мо 62/182,020 США, що була подана 19 червня 2015 року, розкриття якої включене в це описання шляхом посилання у повному обсязі.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
00021) Заявка, що розглядається в даний момент, містить Перелік Послідовностей, який був представлений електронним способом у форматі АЗСІЇ і включений в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті. Копія АЗСІЇ, створена 16-го червня 2016 року, називається 104018.000953 51 (хі та має розмір 379 441 байта.
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
ІЇ0003| У цьому документі представлені Суз80-кон'юговані імуноглобуліни та способи їх створення.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
(0004) Користь моноклональних антитіл поширюється від фундаментальних досліджень до терапевтичних та діагностичних застосувань. Можливість антитіл кон'югувати з функціональними агентами ще більше розширює їх функціональні можливості. Виробництво кон'югованих антитіл зазвичай передбачає кон'югацію лінкера, лікарського засобу чи іншого функціонального агента з реакційними залишками лізину або цистеїну на важких (НС) та легких (С) ланцюгах моноклонального антитіла (мАт). Кон'югація лізину, як правило, опосередкована хімією на основі сукциніміда (МН5З) або на основі ізотіоцианату. З огляду на кількість виставлених лізинів на поверхні антитіла, підходи до кон'югування на основі амінів приводять до модифікації кількох лізинів, хоча не всі залишки лізину модифікуються в однаковій мірі.
Таким чином, кінцевий продукт є гетерогенною сумішшю мАт із розподілом співвідношень лікарського засобу до антитіла (САК).
І000О5І Більшість цистеїнів в межах антитіла беруть участь у між- або внутрішньоланцюгових дисульфідних зв'язках. Таким чином, кон'югація цистеїнів вимагає щонайменше часткового відновлення антитіла. Як і кон'югація на основі лізину, кон'югація на основі цистеїну призводить до гетерогенної суміші кон'югованих антитіл, що відрізняються за вмістом лікарського засобу та сайтом кон'югації. Кожен вид кон'югованого антитіла може мати відмінні властивості, що, в свою
Зо чергу, може призвести до широкої варіації фармакокінетичних властивостей іп мімо. Крім того, така неоднорідність може викликати проблеми при виготовленні кон'югованого антитіла.
КОРОТКИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
ЇО0О6| У цьому документі розкриті способи отримання кон'югованого імуноглобуліну, способи, що включають в себе: декепування цистеїну в положенні амінокислоти 80 ("Суз80") у варіабельній області легкого ланцюга імуноглобуліну, отриманого з кролика, в якому імуноглобулін містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга; і кон'югацію тіол-реакційної сполуки до Суз80, причому тіол-реакційна сполука містить тіол-реакційну групу.
І0007| Також представлені способи отримання антигензв'язуючої молекули, способи, що включають в себе інкубацію першого кон'югованого імуноглобуліну з другим кон'югованим імуноглобуліном для отримання антигензв'язуючої молекули, в яких: перший кон'югований імуноглобулін містить першу варіабельну область важкого ланцюга та першу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому перша варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз801"), причому Суз801 кон'югований з першою тіол-реакційною сполукою, що містить першу тіол-реакційну групу; і другий кон'югований імуноглобулін містить другу варіабельну область важкого ланцюга та другу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому друга варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз802"), причому Су5з802 кон'юЮюгований з другою тіол-реакційною сполукою, що містить другу тіол- реакційну групу.
ІЇ0008| У цьому документі також представлені імуноглобуліни, що містять варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз80") та амінокислоту, відмінну від
Ре, Гуз або Су у положенні 83, як і молекули нуклеїнової кислоти, які кодують імуноглобуліни та клітини-хазяїни, що містять молекули нуклеїнової кислоти.
ІЇ0009| Далі представлені кон'юговані імуноглобуліни, що включають в себе описані імуноглобуліни, в яких цистеїн у положенні 80 кон'югується з тіол-реакційною сполукою, яка включає в себе в себе тіол-реакційну групу. 0010) Також у цьому документі описані способи лікування раку у пацієнта, що включають в себе введення суб'єкту фармацевтично ефективної кількості кон'юЮпованого з мезотеліном бо імуноглобуліну, в якому кон'югований з мезотеліном імуноглобулін містить: будь-який з описаних імуноглобулінів з мезотеліном та тіол-реакційну сполуку, що включає в себе тіол- реакційну групу, лінкер та функціональний агент.
ІЇ0011| Представлені антигензв'язуючі молекули, що містять: перший кон'югований імуноглобулін, що містить першу варіабельну область важкого ланцюга та першу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому перша варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз801"), причому Суз801 кон'югований з першою тіол-реакційною сполукою, що містить першу тіол-реакційну групу, і другий кон'югований імуноглобулін, що містить другу варіабельну область важкого ланцюга та другу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому друга варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз802"), причому Су5з802 кон'югований з другою тіол-реакційною сполукою, що містить другу тіол- реакційну групу.
Ї0012| Також, у цьому документі описані варіабельні області легкого ланцюга для використання у кон'югованому імуноглобуліні, які мають цистеїн у положенні 80 ("Суз80") та залишок амінокислоти, відмінний від Ріє, Гу5 або Су5 у положенні амінокислоти 83, причому
Сузво є неспареним.
Короткий опис ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
І0О013) Підсумок, а також наступний докладний опис, надалі є зрозумілими при читанні разом із наведеними фігурами. З метою ілюстрування описаних способів, кон'югованих імуноглобулінів, антигензв'язуючих молекул, імуноглобулінів та варіабельних областей легкого ланцюга, на фігурах показані показові варіанти реалізації винаходу; однак, способи, кон'юговані імуноглобуліни, антигензв'язуючі молекули, імуноглобуліни та варіабельні області легкого ланцюга не обмежуються описаними конкретними варіантами реалізації винаходу. На фігурах: 0014) Фіг. 1 представляє вирівнювання послідовностей легкого ланцюга кролика та людини. (А) Вирівнювання послідовностей Мк зародкової лінії з кролика (ІСКМ152, ХО2336) та людини (паКкм1-5, 200001) СКМ -Іттиподіобиїйп Карра Магіабіе). Виділений жирним залишок вказує на
Сузв0о (відповідно до нумерації Кабаї або СпоїПпіа) у послідовності кролика. (В) Вирівнювання послідовностей Ск зародкової лінії кролика (ПОКС1, КО1360) та людини (СКС, 900241).
Виділений жирним залишок вказує на Су5х171 (нумерація ЄС) у послідовності кролика. 0015) Фіг. 2 представляє структурні моделі (А) мАт кролика, що демонструє дисульфідний
Зо зв'язок Суз80-Сувт171, (В) мАт людини, та (С) химерне мАт людини з кроликом, що демонструє неспарений Суз80.
І0016| Фіг. З ілюструє вирівнювання родини Мк зародкової лінії кролика. Залишок у положенні 80 позначено стрілкою.
І0017| Фіг. 4 ілюструє показовийаналіз легкого ланцюга хі15505 за допомогою мас- спектометрії, коли (А) відновлено за допомогою жорстких умов (20 мМ ОТТ, 60" С, 5 хвилин) та (В) відновлено з використанням м'яких умов (100 мкМ ОТТ, 22" С, 30 хвилин). 0018) Фіг. 5 ілюструє показовий аналіз з використанням ексклюзійної ВЕРХ зі стабільністю хі15505. (А) Стабільність хі15505 зберігається при -80" С. (В) Стабільність хі15505 зберігається при 377 С протягом 1 тижня. Було відзначено лише дуже незначне збільшення утворення агрегатів або продуктів деградації. Вісь М, тА; вісь х, час утримування (хвилини). 0019) Фіг. 6 відображає показовий експеримент з декепування, який показує, що кепування цистеїну Суз80 можна видалити за допомогою помірних відновлювальних умов (буфер, що містить 5 мМ цистеїну протягом 16 годин, після чого промивають буфером з Трис без цистеїну протягом 60 годин, всі інкубації проводяться при 4" С). Маса хі15505 до (А) і після (В) декепування була 145 464 і 145 221 Да, відповідно. Різниця (243 Да) відповідає приблизно двом вільним цистеїнам.
І0020| Фіг. 7 відображає показовий кон'югаційний експеримент, який показує, що некепований Субз80 може бути кон'югований з малеїмід-ПЕГ2-біотином. (А) Легкий ланцюг відновленого хі15505 (передбачувана маса 23 399 Да) мав масу 23 384 Да, а у (В) після інкубації з малеімід-РЕС2-біотином, 94 95 продукту показало збільшення маси на 526 Да (23 910
Да). Зірочки позначають піки не легкого ланцюга.
І00211| Фіг. 8 відображає послідовності 15505 Мк та МН кролика, вирівняні з найбільш гомологічними варіабельними доменами зародкової лінії людини. Каркасна область (РЕМУК) та область, що визначає комплементарність (СОМ) на основі нумерації Караї вказані вище послідовностей. СОК на основі нумерації Споїпіа підкреслені. С-кінцева половина СОК2 по
Кабаї не вважається СОК за нумерацією Споїпіа і виділена курсивом. (00221 Фіг. 9 ілюструє показове стандартне очищення білка А 7и15505-1. 27и15505-1 був встановлений, як такий, що є кепованим (А), про що свідчить зміна маси після декепування (В) у 233 Да, що приблизно відповідає двом кепуючим цистеїнам. бо 0023) Фіг. 10 ілюструє показові структурні моделі химеризованого хі15505. Моделювання для визначення близькості Суз80 проводили, як на фіг. 2. Залишки, що відрізняються між хі15505 та 27и15505-1 були виділені, а відстань до Суб580 була виміряна для кожного. (А)
Залишки Ма1/11, Аіа14, СІу17, Тиг18; (В) Гузб63; (С) Тиг/6, СІу77, Ма1!78, АїІа83; ії (Б) СІй103 та
І еи104 знаходяться в межах 11 А Суз80, за винятком І! уз63 (18 А). Ці залишки були замінені назад на амінокислоти кролика у присутності Суз80. (0024) Фіг. 11 ілюструє показові гуманізовані послідовності легких ланцюгів мАт 15505, 1Е4, 16683 та 33011. 00251 Фіг. 12 відображає (А-Ю) скринінг сироваток з імунізованих тварин за допомогою проточної цитометрії та (Е) скринінг сироватки з імунізованих тварин за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу ЕГІЗА. (А-О)) Клітини інкубували із сироватками після імунізаційного кровопускання при зазначених розведеннях (А: після кровопускання, сироватка кролика 1 розведена до 1:1000; В: після кровопускання, сироватка кролика 1 розведена до 1:5000; С: після кровопускання, сироватка кролика 2 розведена до 1:1000; та 0: після кровопускання, сироватка кролика 2 розведена до 1:5000). Показані сигнали з клітин, які тимчасово експресують М5І М (ї М5І М) людини, і такі з М5І М-негативних клітин (-М5ЇІ М). (Е)
Пластини твердофазного імуноферментного аналізу ЕГІЗАвкривали 1 мкг/мл М5І-М людини при 47" С протягом ночі та блокували, використовуючи 195 БСА в ФСБ з 0,01 95 Твін (ФСБТ) протягом 2-х годин за кімнатної температури. Після блокування буфер видаляли, до лунок додавали серійно розведені зразки до і після імунізаційного кровопускання. Планшет інкубували протягом 2 годин за кімнатної температури, а потім тричі промивали ФОСБТ. Козяче антитіло до кролика, кон'юговане з пероксидазою хрону, додавали в блокуючий буфер та інкубували протягом 1 години. Планшет промивали тричі і додавали субстрат ТМБ. Реакцію зупиняли, а поглинання вимірювали при 450 нм. 0026) Фіг. 13 відображає показовийбілковий пік деконволюційного аналізу мас-спектрометрії до і після кон'югації малеімідо-ПЕГ2-аристатину Е (Ає!чЕ) з Суз80. 00271 Фіг. 14 ілюструє (А) цитотоксичність МБ М-АшЕ Суз80О-кон'югованих мАт до М5Ї1 М- негативних клітин А431 та (В) цитотоксичність МБ М-АшЕ Суз80О-кон'югованих мАт до М5І М- позитивних клітин А431. 0028) Фіг. 15 відображає середні об'єми пухлини серед різних груп лікування.
Зо 00291 Фіг. 16 відображає (А) середні об'єми пухлини А431-М5І М (ліва сторона) серед різних груп лікування і (В) середні об'єми пухлини серед різних груп лікування для А431 (права сторона).
І0О30| Фіг. 17 відображає аналіз показового кон'югованого антитіла хі15505-800СУУ з використанням ДСН-ПААГ-електрофорезу. (А) ммм, маркер молекулярної маси; доріжка 1, хі15505, некон'югований, не відновлений; доріжка 2, хі15505, хі15505-800СМУ, не відновлений; доріжка З, порожня; доріжка 4, некон'югований хі15505, відновлений; доріжка 5, хі15505, хі15505-800СУУ, відновлений. Всі доріжки містять 5 мкг білка, забарвленого за допомогою
Кумасі. (В) Той самий гель, як і в А, зображений з використанням системи ІМІ5. Результати вказують на те, що ІКОуе 800СМ/ кон'югується тільки на легкому ланцюзі хі15505.
Твердофазний імуноферментний аналіз ЕГ ІЗА з хі15505-800СМУ вказує на те, що зберігається повне зв'язування з САЗ (дані не показані). 0031) Фіг. 18 ілюструє специфічну для пухлини локалізацію показового Юуєік 800СУУ- кон'югованого антитіла (хі15505-800СУМ) Людські клітини сої0205 (А-Ю) та НТ-29 (Б-Н) прищеплювалися голим мишам Миае, яким пізніше вводили хії15505-800СМ/. Флуоресцентний сигнал (помаранчево-червоний) контролювали в різний час, включаючи 0 год. (А та Е), 4 год. (В та Е), 24 год. (С та С) та 72 год. (О та Н) (показані лише години 0-72 і права сторона). Показано приблизне розташування нирок (К) та пухлини (Т).
І0032| Фіг. 19 ілюструє показове очищення бівалентної/біспецифічної антигензв'язуючої молекули хі15505/хі1-55-2. Гель-фільтраційний хроматографічний графік показує пік, що відповідає бівалентній/біспецифічній антигензв'язуючій молекулі хі15505/хі1-55-2 (відомій як "бібар") (А) Молекулярний розмір фракції аналізували за допомогою ДСН-ПААГ- електрофорезу(В). Фракції, що містять бівалентну/біспецифічну антигензв'язуючу молекулу хі15505/хі1-55-2 (бігар) об'єднувалися, а масу встановлювали за допомогою мас-спектрометрії (С).
ЇОО33| Фію. 20 ілюструє біспецифичність показової бівалентної/біспецифічної антигензв'язуючої молекули хі15505/хі1-55-2 (бібар). Біотинільований людський САЗУ був захоплений на наконечниках стрептавидинового біосенсора Октет. Сполуки додавали, як вказано першою стрілкою ("сполука"), а потім давали змогу зв'язуватися. Згодом додавали розчинний ТЕМ-1 людини (друга стрілка; "ТЕМ-1") та виміряли його зв'язування з захопленими бо комплексами САбЗ/сполука. Зсув відповідей (подвійна стрілка), що вказує на захоплення розчинного ТЕМ-1, спостерігався лише з бівалентною/біспецифічною антигензв'язуючою молекулою хі15505/хі1-55-2 (бігаб). 00341 Фіг. 21 ілюструє аналіз хі33011-АД(1-16) Суз80-кон'югованих мАт та хі1-55-2-АВ(1-16)
Суз80-кон'югованих мАт з використанням ДСН-ПААГ-електрофорезу. Показані продукти до (В) та після (А) кон'югації мАт-ДБЦО з пептидом АВ(1-16). ММ, маркер молекулярної маси. / С, легкий ланцюг. 0035) Фіг. 22 ілюструє показовий аналіз за допомогою мас-спектрометрії батьківського легкого ланцюга (І С) хі1-55-2 та хі3з3О11 (А та В, відповідно), Сузв0-кон'югованого ГІ С хі1-55-2-
ДБЦО та Суз80-кон'югованого І С хі3з3011-ДБЦО (С та 0, відповідно), і Сузв80-кон'югованого І С хі1-55-2-АВ(1-16) та Суз80-кон'югованого І С хіз3О11-АВД(1-16) (Е і Е, відповідно).
І0ООЗ6) Фіг. 23 ілюструє показову схему для створення антигензв'язуючих молекул. Отримані з кролика імуноглобуліни можуть розщеплюватися папаїном для утворення Раб. Перший Рар може бути інкубований з малеімідо-ДБЦО, а другий баб може бути інкубований з малеїімідо- азидом. Перший та другий Раб можуть бути об'єднані з метою утворення біспецифічної Гар-Рар зв'язуючої молекули. 5РААС - алкіл-азидна кон'югація, забезпечена напругою.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ ВИНАХОДУ
Ї0037| Описані способи, кон'юговані імуноглобуліни, антигензв'язуючі молекули, імуноглобуліни та варіабельні області легкого ланцюга можуть бути зрозумілішими шляхом посилання на наступний докладний опис в поєднанні з супроводжуючими фігурами, які є частиною даного винаходу. Слід розуміти, що описані способи, кон'юговані імуноглобуліни, антигензв'язуючі молекули, імуноглобуліни та варіабельні області легкого ланцюга не обмежуються конкретними варіантами реалізації винаходу, описаними та/або відображеними в цьому документі, і що термінологія, яка використовується в цьому документі, наведена з метою опису конкретних варіантів реалізації винаходу лише як приклад і не призначена для обмеження заявлених способів, кон'югованих імуноглобулінів, антигензв'язуючих молекул, імуноглобулінів та варіабельних областей легкого ланцюга. 0038) Якщо навмисно не зазначено інше, будь-який опис стосовно можливого механізму або способу дії або причини для вдосконалення має бути лише ілюстративним, і описані способи, кон'юговані імуноглобуліни, антигензв'язуючі молекули, імуноглобуліни та варіабельні
Зо області легкого ланцюга не повинні бути обмеженими правильністю або неправильністю будь- якого такого запропонованого механізму або способу дії або причини для вдосконалення. 0039) У цьому тексті описи відносяться до кон'югованих імуноглобулінів, антигензв'язуючих молекул, імуноглобулінів та варіабельних областей легкого ланцюга та способів їх отримання.
Якщо винахід описує чи заявляє ознаку або варіант реалізації винаходу, пов'язаний з кон'югованим імуноглобуліном, антигензв'язуючою молекулою, імуноглобуліном або варіабельною областю легкого ланцюга, така ознака або варіант реалізації винаходу можуть бути в однаковій мірі застосовані до способів їх отримання. Подібним чином, якщо винахід описує або заявляє ознаку або варіант здійснення, пов'язаний із способом отримання кон'югованого імуноглобуліну, антигензв'язуючої молекули, імуноглобуліну або варіабельної області легкого ланцюга, така ознака або варіант реалізації винаходу можуть бути в однаковій мірі застосовані для кон'югованого імуноглобуліну, антигензв'язуючої молекули, імуноглобуліну або варіабельної області легкого ланцюга.
І0040| Посилання на певне чисельне значення включає в себе щонайменше це конкретне значення, якщо контекст явно не вказує інше. Коли виражений діапазон значень, інший варіант реалізації винаходу включає в себе від одного конкретного значення та/або до іншого конкретного значення. Крім того, посилання на значення, зазначені в діапазонах, включає в себе кожне значення в межах цього діапазону. Всі діапазони носять всеосяжний характер і комбінуються.
Ї0041| Коли значення виражаються як наближення, з використанням попереднього "близько", буде зрозуміло, що конкретне значення утворює інший варіант реалізації винаходу.
І0042| Слід розуміти, що деякі ознаки описаних способів, кон'югованих імуноглобулінів, антигензв'язуючих молекул, імуноглобулінів та варіабельних областей легкого ланцюга, які для ясності описані в цьому документі в контексті окремих варіантів реалізації винаходу також можуть бути представлені в комбінації в одному варіанті реалізації винаходу. І навпаки, різні ознаки описаних способів, кон'югованих імуноглобулінів, антигензв'язуючих молекул, імуноглобулінів та варіабельних областей легкого ланцюга, які для стислості описані в контексті одного варіанта реалізації винаходу також можуть бути представлені окремо або в будь-якій підкомбінації.
ІЇ0043| В контексті даного документа, форми однини включають в себе посилання на (516) множину.
(0044) Термін "що містить" має на меті включати приклади, що охоплюються термінами "що складається переважно з" та "що складається 3"; аналогічним чином, термін "що складається переважно з" має на меті включати приклади, що охоплюються терміном "що складається 3". 0045) Різні терміни, що стосуються аспектів опису, використовуються в усіх описах та формулах винаходу. Такі терміни повинні мати звичайне значення у цій галузі техніки, якщо не зазначено інше. Інші конкретно визначені терміни повинні тлумачитися у спосіб, який узгоджується з визначеннями, наведеними у цьому документі.
І0046| Термін "близько", коли використовується по відношенню до числових діапазонів, порогових значень або певних значень, використовується для позначення того, що наведені значення можуть відрізнятися в межах до 10 95 від указаного значення. Таким чином, термін "близько" використовується для охоплення варіацій - 10 95 або менше, варіацій ж 5 95 або менше, варіацій ж 1 95 або менше, варіацій 5 0,5 95 або менше, або варіацій ж 0,1 95 або менше від вказаного значення.
І0047| В контексті даного документа, термін "біологічний зразок" відноситься до зразка, отриманого від суб'єкта, в тому числі зразка біологічної тканини або рідини отриманого іп мімо або іп міїго. Такі зразки можуть бути, але без обмежень, рідиною організму (наприклад, кров'ю, плазмою крові, сироваткою, молоком, спинномозкової рідиною, асцитом або сечею), органами, тканинами, фракціями та клітинами, виділеними з ссавців, в тому числі людей. Біологічні зразки також можуть включати зрізи зразка, отриманого з суб'єкта, в тому числі тканини (наприклад, секційні частини органу або тканини). Біологічні зразки також можуть включати екстракти із зразка, отриманого з суб'єкта, наприклад, антиген з біологічної рідини (наприклад, крові чи сечі).
І0048| Термін "кепуючий цистеїн" стосується вільного цистеїна з розчину, який утворює дисульфідний зв'язок з Суб580 варіабельної області легкого ланцюга. (00491) Термін "химеризоване", "химерне", "химерне антитіло" та подібні терміни стосуються імуноглобуліна, що містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, тобто, антигензв'язуючу область, з одного джерела або зразка та, щонайменше, частину константної області важкого ланцюга та константну область легкого ланцюга, одержаних з іншого джерела або зразка. Ці частини можуть бути об'єднані хімічно за допомогою звичайних методів (наприклад, синтетичних) або приготовані як суміжний поліпептид
Зо з використанням методів генної інженерії (наприклад, ДНК, що кодує частини протеїну химерного антитіла, може бути експресована для отримання суміжного поліпептидного ланцюга). Прикладами химерних імуноглобулінів є ті, які містять варіабельну область кролика та константну область людини. Такі химерні імуноглобуліни кролика/людини є продуктом генів імуноглобуліну, що експресуються та включають в себе сегменти ДНК, що кодують варіабельні області імуноглобуліну кролика та сегменти ДНК, що кодують константні області імуноглобуліну людини. Інші форми "химерних імуноглобулінів", що охоплені даним винаходом, є такими, в яких клас або підклас був модифікований або змінений у порівнянні з оригінальним імуноглобуліном (також згадуються як "імуноглобуліни, з переключеним класом"). Протягом усього опису винаходу химерні імуноглобуліни позначаються як "хі". У цьому документі, "химерний імуноглобулін" та подібні терміни відносяться до послідовності імуноглобуліну, а не до процесу, який використовується для отримання антитіла.
І0О50) В контексті даного документа, "Суб580" відноситься до залишку цистеїну в положенні амінокислоти 80 у варіабельній області легкого ланцюга по відношенню до варіабельної області легкого ланцюга з відсутньою лідерною послідовністю. Наприклад, варіабельні області легкого ланцюга, що описані в таблиці 25, включають в себе лідерну послідовність, що складається з 19-ти амінокислот (кодованих 57 нуклеотидами). "Суз80" виникає в положенні амінокислоти 99, коли присутня лідерна послідовність і в положенні амінокислоти 80, коли лідерна послідовність відсутня. Нумерація Суз80 базується на системі нумерації КарбаусСпоїпіа.
І0051) Термін "декепування" відноситься до видалення кепуючого цистеїну з використанням запропонованих у цьому документі способів в умовах, що мінімізують руйнування нативних внутрішньо- і міжланцюгових дисульфідів імуноглобуліну. 00521 Термін "імуноглобулін, отриманий з" відноситься до імуноглобулінів або їх частин, що містять щонайменше області СОК. імуноглобуліну кролика. "Імуноглобуліни, отримані з" містять химери кролик/людина або гуманізовані імуноглобуліни кролика. Рівень мінливості, який допускається при отриманні імуноглобуліну з кролика, може бути визначеним, наприклад,
Радою Сполучених Штатів з Прийняття Найменувань (Ш5АМ) Американської Медичної Асоціації (АМА). 0053) В контексті даного документа, "функціональний агент" відноситься до агента, що має терапевтичну, діагностичну або іншу функціональну властивість(ті). Різні функціональні агенти, 60 що входять в обсяг винаходу, описані в інших розділах.
(0054) Термін "гуманізований", "гуманізований імуноглобулін" та подібні терміни відносяться до імуноглобулінів, що походять від кролика, в яких послідовність амінокислот у всіх варіабельних областях змінюється на такі послідовності, що мають гомологію до варіабельної області людини. Показові гуманізовані імуноглобуліни можуть включати варіабельний домен кролика, внаслідок чого залишки по всій каркасній області (ЕУУК) та/або СОК замінюються на послідовності, що є гомологічними до імуноглобуліну людини. У деяких випадках залишки ЕУМУК імуноглобуліну кролика не замінюються відповідними людськими залишками. Альтернативно, "гуманізований", "гуманізований імуноглобулін" та подібні терміни можуть відноситися до імуноглобулінів людського походження, в яких залишки по всій ЕУУК та/або СОК були замінені на послідовності, що є гомологічними до імуноглобуліну кролика. Наприклад, гуманізовані імуноглобуліни можуть бути імуноглобулінами людини, в яких залишки з гіперваріабельної області імуноглобуліну людини замінюються залишками з гіперваріабельної області імуноглобуліну кролика, що має бажану специфічність, афінність та функціональну активність.
Крім того, гуманізовані імуноглобуліни можуть містити залишки, що не зустрічаються в реципієнтному імуноглобуліні або в донорському імуноглобуліні. Ці модифікації були зроблені для подальшого вдосконалення продуктивності імуноглобуліну. Загалом, гуманізований імуноглобулін буде містити практично всі з, щонайменше, однієї і, як правило, двох варіабельних областей, в яких всі, або практично всі гіперваріабельні петлі відповідають таким у імуноглобуліні, що походить не з людини, і всі, або практично всі ЕМУК є тими, що походять з послідовності імуноглобуліну людини. Гуманізований імуноглобулін необов'язково може також містити щонайменше частину константної області імуноглобуліну (Ес), як правило, імуноглобуліну людини. Див., наприклад, Кіеспітапп, Г/., та співавт., Маїиге 332 (1988 рік) 323- 327; і Меибрегдег, М. 5., та співавт., Маїшге 314 (1985 рік) 268-270. Протягом усього опису винаходу "гуманізовані імуноглобуліни" позначаються як "21". У цьому документі, "гуманізований імуноглобулін" та подібні терміни відносяться до послідовності імуноглобуліну, а не до процесу, який використовується для отримання імуноглобуліну. 0055) Термін "донорський імуноглобулін" відноситься до імуноглобуліну не людини, який забезпечує амінокислотні послідовності його варіабельних областей, СОМ або інших функціональних фрагментів або їх аналогів гуманізованому імуноглобуліну, і таким чином
Зо забезпечує гуманізований імуноглобулін антигенною специфічністю та нейтралізує активність, що є характерною для донорського імуноглобуліну.
ІЇ0056| Термін "реципієнтний імуноглобулін" відноситься до імуноглобуліну, що є гетерологічним донорському імуноглобуліну, який забезпечує амінокислотні послідовності його каркасних областей важкого та/або легкого ланцюга, та/або його константних областей важкого та/або легкого ланцюга гуманізованому імуноглобуліну. Реципієнтний імуноглобулін може бути отриманий з будь-якого ссавця. У бажаних варіантах реалізації винаходу реципієнтний імуноглобулін є неімуногенним у людей. Переважно реципієнтний імуноглобулін є імуноглобуліном людини.
І0057| "Гуманізація" означає процес отримання гуманізованого імуноглобуліну та включає в себе будь-який процес створення гуманізованих імуноглобулінів, що мають наведені вище характеристики, включаючи, але без обмежень, гуманізацію іп 5іїсо, інженерію СОЕ видів/хазяїв у імуноглобуліни людини, заміщення залишків каркасної області химерного імуноглобуліну з метою відповідності відповідній каркасній області людини, тощо. (0058) "Гідрофобна амінокислота" означає амінокислоту, яка демонструє гідрофобність, більшу за нуль, відповідно до нормалізованої консенсусної шкали гідрофобності за Еізепрего, 1984 рік, 9У. Мої. ВіоїЇ. 179:125-142. Генетично кодовані гідрофобні амінокислоти включають в себе Рго (Р), Іе (І), Ре (Р), маї (М), Геи (3, Тгр (МУ), Меї (М), Аа (А), Су (С) та Туг (ХУ). 0059) "Імуноглобулін", в контексті даного документа, відноситься до білка, що складається з одного або більше поліпептидів, які, по суті, кодуються генами імуноглобулінів, в тому числі легкі ланцюги каппа та лямбда, а також важкі ланцюги альфа, гамма, дельта, епсілон та му.
Повнорозмірні "легкі ланцюги" імуноглобулінів (близько 25 кДа або 214 амінокислот) кодуються геном варіабельної області з МН2-кінця (близько 110 амінокислот) і геном константної області каппа або лямбда з СООН-кінця. Повнорозмірні "важкі ланцюги" імуноглобулінів (близько 50 кДа або 446 амінокислот) аналогічно кодуються геном варіабельної області (близько 116 амінокислот) та одним з інших вищезазначених генів константної області, наприклад, гамма (що кодує близько 330 амінокислот). "Імуноглобуліни включають в себе: (а) поліпептиди імуноглобулінів, тобто, поліпептиди родини імуноглобулінів, які містять антигензв'язуючий сайт, що конкретно зв'язується зі специфічним антигеном (наприклад, М5І М, САУ, ТЕМІ, тощо), включаючи всі ізотипи (Ід ІДА, ІДЧЕ, ДМ, дО та Ід), класи (наприклад, ІдС1, Ідс2, ІдЗ, Ід, бо ІЗА1 та ІдА2), підкласи імуноглобулінів та різні мономерні і полімерні форми кожного ізотипу,
якщо не вказано інше; і (Б) консервативно заміщенні варіанти таких поліпептидів імуноглобулінів, що імуноспецифічно зв'язуються з антигеном (наприклад, М5І М, САУ, ТЕМІ, тощо). Імуноглобуліни, як правило, описані, наприклад, в Нагіому 8 І апе, Апіїмодієв: А І арогаюгу
Мапцпаї! (Соїа 5рііпу Нагбог І абогаюгу Ргезз, 1988 рік). 0060) Одна форма імуноглобуліну, що описана в цьому документі, являє собою основну структурну одиницю антитіла. Наприклад, антитіло може включати тетрамер і складатися з двох однакових пар ланцюгів імуноглобуліну, кожна з яких має один легкий ланцюг і один важкий ланцюг. Як правило, у кожній парі варіабельні області легкого ланцюга та важкого ланцюга разом відповідають за зв'язування з антигеном, а константні області відповідають за ефекторні функції антитіл. 0061) Крім антитіл, імуноглобуліни можуть існувати в ряді інших форм, включаючи, наприклад, антигензв'язуючі фрагменти або частини імуноглобуліну, такі як фрагменти Ем, Раб, (Раб 32 і Рм; а також альтернативні формати антитіл, такі як одноланцюгові імуноглобуліни (5СЕМ і зсРаб), диатіла, триатіла, тетратіла, лінійні антитіла та мультиспецифічні антитіла, для прикладу. Див., наприклад, Чхате5 Ю. Маїк5, Апіїрбоду Епдіпеєегіпд, Глава 2, Охіога Опіметейу
Ргезз (1995 рік) (Са! К. Вотебраєск, Ред.)
І0062| В контексті даного документа, термін "іїмуноспецифічно" означає здатність імуноглобуліну специфічно зв'язуватися з антигеном, до якого продукується імуноглобулін, і не специфічно зв'язуватися з іншими пептидами або білками. Імуноглобулін, який імуноспецифічно зв'язується з антигеном, до якого продукується імуноглобулін, не може зв'язуватися з іншими поліпептидами або білками, або може зв'язуватися з іншими поліпептидами або білками з нижчою афінністю зв'язування, ніж з антигеном, до якого продукується даний імуноглобулін, що встановлено з використанням, наприклад, імунологічних аналізів, ВіАсоге або інших аналізів, відомих в даній галузі техніки. Імуноглобулін імуноспецифічно зв'язується з антигеном, до якого продукується даний імуноглобулін, коли він зв'язується з антигеном з більшою афінністю зв'язування, ніж з будь-яким перехресно-реакційним антигеном, як встановлено з використанням експериментальних методів, таких як, але без обмежень, радіоімунологічні аналізи (РІА) та твердофазні імуноферментні аналізи ЕГІЗА (для обговорення специфічності антитіл, див., наприклад, Раші, ред., Рипдатепіа! Іттипоіоду, 2-ге вид., Намеп Ргев55, Мем/ Мої,
Зо сторінки 332-336 (1989 рік)).
І0063| "Лінкер", в контексті даного документа, відноситься до спейсера, який може бути прямим або розгалуженим ланцюгом, що використовується для приєднання імуноглобуліну (через тіол-реакційну групу на неспареному Суз80) до функціонального агента. Такі лінкери можуть бути розщеплювані (наприклад, нестійкі до кислот або розщеплювані за допомогою протеаз) або нерозщеплювані. (0064) Термін "моноклональне антитіло" означає антитіло, яке одержують з клону однієї клітини, включаючи будь-який еукаріотичний або прокаріотичний клітинний клон, або фаговий клон, а не спосіб, за допомогою якого воно продукується. Моноклональне антитіло відображає єдину специфічність до зв'язування та афінність до певного епітопу. Термін "моноклональне антитіло" не обмежується антитілами, одержаними за допомогою гібридомної технології.
І0065| "Нативний" означає послідовність імуноглобулінів дикого типу з виду, з якому походить імуноглобулін. Наприклад, у варіантах реалізації винаходу, в яких Су5з80 присутній у варіабельній області легкого ланцюга з виду, з якого вона походить, вказаний Су580 присутній у нативній варіабельній області легкого ланцюга.
Ї006б6| В контексті даного документа, "відсоток ідентичності" та подібні терміни використовуються для опису зв'язків послідовностей між двома або більше нуклеїновими кислотами, полінуклеотидами, білками або поліпептидами та розуміються в контексті та в поєднанні з термінами, що включають в себе: (а) еталонну послідовність, (Б) вікно порівняння, (с) ідентичність послідовності та (4) відсоток ідентичності послідовності. (а) "Еталонна послідовність" - це встановлена послідовність, яка використовується як основа для порівняння послідовності. Еталонна послідовність може бути вкороченою версією або повною версією вказаної послідовності; наприклад, сегментом повнорозмірної КДНК або послідовності гена, або повною кКДНК або послідовністю гена. Для поліпептидів, показова довжина еталонної поліпептидної послідовності включає в себещонайменше близько 16 амінокислот, щонайменше близько 20 амінокислот, щонайменше близько 25 амінокислот, щонайменше близько 35 амінокислот, щонайменше близько 50 амінокислот або щонайменше близько 100 амінокислот. Для нуклеїнових кислот, показова довжина еталонної нуклеотидної послідовності включає в себещонайменше близько 50 нуклеотидів, щонайменше близько 60 нуклеотидів, щонайменше близько 75 нуклеотидів, щонайменше близько 100 нуклеотидів або, 60 щонайменше близько 300 нуклеотидів, або будь-яке ціле число, що знаходиться поруч або між вказаними числами. (Б) "Вікно порівняння" включає в себепосилання на суміжний та встановлений сегмент полінуклеотидної або поліпептидної послідовності, в якому полінуклеотидна або поліпептидна послідовність може бути порівняна з еталонною послідовністю, і в якому частина полінуклеотидної або поліпептидної послідовності у вікні порівняння може містити додавання, заміни або делеції (тобто пробіли) у порівнянні з еталонною послідовністю (яка не містить додавань, замін або делецій) для оптимального вирівнювання двох послідовностей. Показові вікна порівняння можуть бути довжиною щонайменше 20 суміжних нуклеотидів або амінокислот, а також, необов'язково, 30, 40, 50, 100 або довше. Спеціалістам в даній галузі техніки зрозуміло, що для уникнення помилково високої подібності до еталонної послідовності внаслідок включення пробілів у полінуклеотидну або поліпептидну послідовність, зазвичай вводяться штрафи за пробіли в послідовності і вираховуються з числа співпадінь. (с) Способи вирівнювання послідовностей для порівняння є добре відомими в даній галузі техніки. Оптимальне вирівнювання послідовностей для порівняння може проводитись локальним алгоритмом гомології за Зтйй та М/а(ептап, Адм. Аррі. Маїй., 2: 482, 1981 рік; за алгоритмом гомологічного вирівнювання МееаІетап та Ууип5сй, у. Мої. Віої., 48: 443, 1970 рік; шляхом пошуку методу подібності за Реагхоп та Гіртап, Ргос. Май. Асай. Зсі. США, 8: 2444, 1988 рік; за допомогою комп'ютеризованих реалізацій цих алгоритмів, в тому числі, але без обмежень: СІ О5ТАЇГ. в програмі РС/сепе від ІпіеПдепеїіс5, Маунтін-В'ю, штат Каліфорнія, САР,
ВЕЗТРЇІТ, ВГА5Т, ЕРА5ТА та ТЕАЗТА в Пакеті Програмного забезпечення УмМізсопвіп Сепеїісв,
Сепеїйійс5 Сотршег сОгои (С), 7 Зсіепсе Ог., Медісон, штат Вісконсін, США; програма СГОЗТАГС добре описана Ніддіп5 та Зпагр, Сепе, 73: 237-244, 1988 рік; Согреї та співавт., Кезеагс! ої
Мисієїс Асіав, 16: 881-900, 1988 рік; Ниапод та співавт., Сотршиїег Арріїсайопв іп Віозсіепсев, 8: 1-6, 1992 рік; та Реагзоп і співавт., Меїпоаз іп МоїІесшаг Віоіоду, 24: 7-331, 1994 рік. Сімейство програм ВІАБ5Т, які можуть бути використані для пошуків подібності в базі даних, включає в себе: ВГА5ТМ для шуканих нуклеотидних послідовностей проти послідовностей баз даних нуклеотидів; ВГА5БТХ для шуканих нуклеотидних послідовностей проти послідовностей баз даних білків; ВГА5ТР для шуканих послідовностей білків проти послідовностей баз даних білків;
ТВГА5БТМ для шуканих послідовностей білків проти послідовностей баз даних нуклеотидів; та
ТВГАБТХ для шуканих нуклеотидних послідовностей проти послідовностей баз даних нуклеотидів. Див., Ситепі Ргоїосоі!в5 іп Моїесшціаг Віоі(оду, Глава 19, А!йвибеї! та співавт., Вид.,
Рибіївпіпуд Стеєпе та М/їеу-Іпієгзсієпсе, Нью Йорк, 1995 рік. Нові версії наведених вище програм або нові програми взагалі, безсумнівно, стануть доступними в майбутньому, і вони можуть бути використані в цьому винаході. (4) "Відсоток ідентичності" означає значення, визначене шляхом порівняння двох оптимально вирівняних послідовностей у вікні порівняння, в якому частина полінуклеотидної або поліпептидної послідовності у вікні порівняння може містити додавання, заміни або делеції (тобто пробіли) у порівнянні з еталонною послідовністю (яка не містить додавань, замін або делецій) для оптимального вирівнювання двох послідовностей. Відсоток обчислюється шляхом встановлення кількості положень, при якій ідентична основа нуклеїнової кислоти або амінокислотний залишок зустрічаються в обох послідовностях для отримання числа положень, що співпали, розділяючи кількість положень, що співпали на загальну кількість положень у вікні порівняння і множачи результат на 100, для отримання відсотку ідентичності послідовності.
І0067| "Фармацевтично ефективна кількість" означає кількість імуноглобуліну, яка лікує суб'єкта. (0068) "Полярна амінокислота" відноситься до гідрофільної амінокислоти, яка має бічний ланцюг, що лишається розрядженим при фізіологічному значенні рН, але має щонайменше один зв'язок, в якому пара електронів, розділена двома спільними атомами, розташовуються ближче до одного з атомів. Генетично кодовані полярні амінокислоти включають в себе Авп (М),
СіІп (0) 5ег (5) та ТПг (Т).
І0069| Термін "суб'єкт", в контексті даного документа, відноситься до людського або не людського організму. Таким чином, способи, імуноглобуліни та кон'юговані імуноглобуліни, описані в цьому документі, застосовуються як до захворювань людини, так і до ветеринарних захворювань та станів. Суб'єкти можуть бути "пацієнтами" тобтолюдьми або живими організмами, що не є людьми, які отримують медичну допомогу для хвороби чи стану, або людьми або живими організмами, що не є людьми, без визначеної хвороби, які досліджуються за ознаками патології або наявності/відсутності певного стану.
І0070| "Заміщувати" означає заміну одного амінокислотного залишку на інший. "Заміщувати" включає в себе, наприклад, міссенс-мутації в одній або декількох парах ДНК, що кодують 60 амінокислотний залишок, або інженерію білка для заміни однієї амінокислоти на іншу.
0071) В контексті даного документа, "лікування" і подібні терміни означають зменшення тяжкості тал"або частоти симптомів захворювання, усування симптомів захворювання та/або основної причини вказаних симптомів, зменшення частоти або ймовірності симптомів захворювання та/або їх основної причини, а також поліпшення або ліквідація пошкодження, яке безпосередньо чи опосередковано викликано захворюванням. Показові захворювання включають в себе рак, але не обмежуються ним. 00721) "Тіол-реакційна група" відноситься до реагенту або групи, яка може утворювати ковалентний зв'язок з тіоловою групою в цистеїні.
І0073| "Неспарений Су5х80" відноситься до присутнього у імуноглобуліні Су580, який має функціональну групу тіолу, що не є залученою до внутрішньомолекулярного або міжмолекулярного дисульфідного зв'язку. Наприклад, функціональна група тіолу "неспареного
Сузв80" не бере участі в дисульфідному зв'язку з Су5171. 0074) В контексті даного документа, "на 90 95 ідентично до" охоплює щонайменше на 90 95 ідентично, на 91 95 ідентично, на 92 95 ідентично, на 93 95 ідентично, на 94 95 ідентично, на 95 95 ідентично, на 96 95 ідентично, на 97 95 ідентично, на 98 95 ідентично, на 99 95 ідентично або на 100 95 ідентично доеталонного об'єкту (наприклад, біологічної послідовності).
І0075| Наступні скорочення використовуються по всьому опису винаходу: кон'югати антитіло-лікарський засіб (АОС); лікарський засіб-антитіло (АК); каркасна область (РМУК); область, що визначає комплементарність (СОК); карбоангідраза ЇХ (СА9); мезотелін (М5І М); ауристастин Е (АєчЕ); варіабельна область важкого ланцюга (МН); варіабельна область легкого ланцюга (МІ); варіабельний ланцюг каппа (Мк); кролик (Кр; крол); константна область гамма (Су); константна область каппа (Ск); моноклональне антитіло (мАт); цистеїн у положенні амінокислоти 80 (Суз80).
Продукування кон'югованих імуноглобулінів
І0076| У цьому документі описані способи продукування кон'югованого імуноглобуліну, способи, що включають в себе: декепування цистеїну в положенні амінокислоти 80 ("Су580") у варіабельній області легкого ланцюга імуноглобуліну, отриманого з кролика, в якому імуноглобулін містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга; і
Зо кон'югацію тіол-реакційної сполуки до Суз80, причому тіол-реакційна сполука містить тіол- реакційну групу.
І0077| Придатні варіабельні області легкого ланцюга включають в себе, наприклад, варіабельну область легкого ланцюга каппа. Варіабельна область легкого ланцюга описаного імуноглобуліну отримана з кролика. У деяких варіантах реалізації винаходу Суз80 може бути присутнім у нативній варіабельній області легкого ланцюга імуноглобуліну кролика. Показові кролики, з яких може бути отримана варіабельна область легкого ланцюга, що містить Су580, включають в себе, але без обмежень, Огусіоїадиб5 сипісциб5. У деяких аспектах винаходу, наприклад, варіабельна область легкого ланцюга може бути отримана з новозеландського білого кролика (МАМ). В інших аспектах винаходу, варіабельна область легкого ланцюга може бути отримана з кролика 59.
ІЇ0078| Показові методи декепування Суз80 у варіабельній області легкого ланцюга імуноглобулінів включають в себе інкубування імуноглобуліну з відновлюючим буфером та наступну інкубацію імуноглобуліну окислюючим буфером. Відновлюючі буфери містять один або більше відновлюючих агентів. Придатні відновлюючі агенти включають в себе, наприклад, цистеїн (в тому числі І-цистеїн та ЮО-цистеїн), 2-меркаптоетиламін, Трис (2-карбоксиетил) фосфін, 2-меркаптоетансульфонову кислоту, 2-меркаптопропіонову кислоту або їх комбінації. У бажаних варіантах реалізації винаходу відновлюючий буфер може містити помірний відновник, такий як цистеїн. Концентрація відновлюючого агента може бути в діапазоні від близько 0,2 мМ до близько 100 мМ, від близько 1 мМ до близько 100 мМ, від близько 2 мМ до близько 100 мМ,
БО від близько 5 ММ до близько 100 мМ, від близько 10 мМ до близько 100 мМ, від близько 20 мМ до близько 100 мМ, від близько 40 мМ до близько 100 мМ, від близько 50 мМ до близько 100
ММ, від близько 0,2 мМ до 90 мМ, від близько 0,2 мМ до близько 80 мМ, від близько 0,2 мМ до близько 70 мМ, від близько 0,2 мМ близько 50 мМ, від близько 0,2 мМ до близько 30 мМ, від близько 0,2 мМ до близько 25 мМ, від близько 0,2 мМ до близько 10 мМ або від близько 0,2 мМ до близько на 5 мМ. Концентрація відновлюючого агента може бути близько 0,2 мМ.
Концентрація відновлюючого агента може бути близько 1 мМ. Концентрація відновлюючого агента може бути близько 2 мМ. Концентрація відновлюючого агента може бути близько 5 мМ.
Концентрація відновлюючого агента може бути близько 10 мМ. Концентрація відновлюючого агента може бути близько 15 мМ. Концентрація відновлюючого агента може бути близько 20 бо ММ. Концентрація відновлюючого агента може бути близько 25 мМ. Концентрація відновлюючого агента може бути близько 30 мМ. Концентрація відновлюючого агента може бути близько 40 мМ. Концентрація відновлюючого агента може бути близько 50 мМ.
Концентрація відновлюючого агента може бути близько 60 мМ. Концентрація відновлюючого агента може бути близько 70 мМ. Концентрація відновлюючого агента може бути близько 80
ММ. Концентрація відновлюючого агента може бути близько 90 мМ. Концентрація відновлюючого агента може бути близько 100 мМ.
І00791| У деяких варіантах реалізації винаходу, наприклад, відновлюючий агент може містити від близько 2 мМ до близько 10 мМ цистеїну. У деяких варіантах реалізації винаходу відновлюючий агент може містити від близько 2 мМ до близько 10 мМ О-цистеїну. У деяких варіантах реалізації винаходу відновлюючий агент може містити від близько 2 мМ до близько 10
ММ І-цистеїну. У деяких варіантах реалізації винаходу відновлюючий агент може містити від близько 10 мм до близько 100 мМ 2-меркаптоетиламіну. У деяких варіантах реалізації винаходу відновлюючий агент може містити від близько 0,2 мМ до близько 5 мМ Трис (2-карбоксиетил) фосфіну. У деяких варіантах реалізації винаходу відновлюючий агент може містити від близько 2 ММ до близько 20 мМ 2-меркаптоетансульфонової кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу відновлюючий агент може містити від близько 2 мМ до близько 20 мМ 2- меркаптопропіонової кислоти. (0080) Відновлюючий буфер може додатково містити буферні агенти, такі як фосфат натрію, фосфат калію, МОР5, НЕРЕЗ, борат натрію, борат калію або будь-яку їх комбінацію. Прийнятні концентрації буферного агента включають в себе, але без обмежень, від близько 10 мМ до близько 100 мМ, від близько 15 мМ до близько 100 мМ, від близько 20 мм до близько 100 мМ, від близько 30 мм до близько 100 мМ, від близько 35 мМ до близько 100 мМ, від близько 40 мМ до близько 100 мМ, від близько 60 мМ до близько 100 мМ, від близько 80 мм до близько 100
ММ, від близько 10 мМ до близько 90 мМ, від близько 10 мМ до близько 80 мМ, від близько 10
ММ до близько 60 мМ, від близько 10 мМ до близько 40 мМ, від близько 10 мМ до близько 30
ММ або від близько 10 мМ до близько 20 мМ.
ІЇОО081| У деяких варіантах реалізації винаходу, наприклад, відновлюючий буфер може містити від близько 10 мМ до близько 100 мМ фосфату натрію.У деяких варіантах реалізації винаходу відновлюючий буфер може містити від близько 10 мМ до близько 100 мМ фосфату
Зо калію.У деяких варіантах реалізації винаходу відновлюючий буфер може містити від близько 10
ММ до близько 100 мМ МОРЗ5Б.У деяких варіантах реалізації винаходу відновлюючий буфер може містити від близько 10 мМ до близько 100 мМ НЕРЕЗ.У деяких варіантах реалізації винаходу відновлюючий буфер може містити від близько 10 мМ до близько 100 мМ борату натрію.У деяких варіантах реалізації винаходу відновлюючий буфер може містити від близько 10 мМ до близько 100 мм борату калію. (0082) Відновлюючий буфер також може містити хелатуючий агент, який включає в себе, але без обмежень, ЕДТК |(етилендіамінтетраоцтову кислоту), ДТПА (діетилентриамін пентаоцтову кислоту) або їх комбінацію. Відповідні концентрації хелатуючих агентів включають в себе від близько 10 мМ до близько 100 мМ, від близько 10 мМ до близько 80 мМ, від близько 10 мМ до близько 60 мМ, від близько 10 мМ до близько 40 мМ, від близько 10 мМ до близько 30
ММ, від близько 10 мМ до близько 20 мМ, від близько 20 мМ до близько 100 мМ, від близько 30
ММ до близько 100 мМ, від близько 40 мМ до близько 100 мМ, від близько 50 мМ до близько 100
ММ, від близько 60 мМ до близько 100 мМ або від близько 80 мМ до близько 100 мм. 0083) Прийнятні діапазони рН відновлюючого буфера включають в себе від близько 6,8 до близько 8,0. У деяких варіантах реалізації винаходу рН відновлюючого буфера може становити близько 6,8. У деяких варіантах реалізації винаходу рН відновлюючого буфера може становити близько 6,9. У деяких варіантах реалізації винаходу рН відновлюючого буфера може становити близько 7,0. У деяких варіантах реалізації винаходу рН відновлюючого буфера може становити близько 7,1. У деяких варіантах реалізації винаходу рН відновлюючого буфера може становити близько 7,2. У деяких варіантах реалізації винаходу рН відновлюючого буфера може становити близько 7,3. У деяких варіантах реалізації винаходу рН відновлюючого буфера може становити близько 7,4. У деяких варіантах реалізації винаходу рН відновлюючого буфера може становити близько 7,5. У деяких варіантах реалізації винаходу рН відновлюючого буфера може становити близько 7,6. У деяких варіантах реалізації винаходу рН відновлюючого буфера може становити близько 7,7. У деяких варіантах реалізації винаходу рН відновлюючого буфера може становити близько 7,8. У деяких варіантах реалізації винаходу рН відновлюючого буфера може становити близько 7,9. У деяких варіантах реалізації винаходу рН відновлюючого буфера може становити близько 8,0. (0084) Імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером від близько 12 годин 60 до близько 96 годин, від близько 18 годин до близько 96 годин, від близько 24 годин до близько
96 годин, від близько 30 годин до близько 96 годин, від близько 36 годин до близько 96 годин, від близько 42 годин до близько 96 годин, від близько 48 годин до близько 96 годин, від близько 54 годин до близько 96 годин, від близько 60 годин до близько 96 годин, від близько 12 годин до близько 90 годин, від близько 12 годин до близько 84 годин, від близько 12 годин до близько 78 годин, від близько 12 годин до близько 72 годин, від близько 12 годин до близько 66 годин, від близько 12 годин до близько 60 годин, від близько 12 годин до близько 54 годин, від близько 12 годин до близько 48 годин, від близько 12 годин до близько 42 годин, від близько 12 годин до близько 36 годин або від близько 12 годин до близько 30 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відсовлюючим буфером протягом близько 12 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом близько 18 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом близько 24 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом близько 30 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом близько 3б годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом близько 42 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом близько 48 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відсовлюючим буфером протягом близько 54 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом близько 60 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом близько 66 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом близько 72 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом близько 78 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом близько 84 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом близько 90 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом близько 96
Зо годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з відновлюючим буфером протягом більше 96 годин. (0085) Відповідні окислюючі буфери включають в себе, але без обмежень, буфери на основі
Трис, на основі глутаміну, на основі аргініну або на основі інших амінокислот, або на основі первинно амінних буферів. Концентрація окислюючого буфера може становити від близько 20
ММ до близько 100 мМ, від близько 40 мм до близько 100 мМ, від близько 60 мм до близько 100
ММ, від близько 80 мМ до близько 100 мМ, від близько 20 мМ до близько 80 мМ, від близько 20
ММ до близько 60 мМ, або від близько 20 мм до близько 40 мМ. Концентрація окислюючого буфера може становити близько 20 мМ. Концентрація окислюючого буфера може становити близько 25 мМ. Концентрація окислюючого буфера може становити близько 30 мМ.
Концентрація окислюючого буфера може становити близько 40 мМ. Концентрація окислюючого буфера може становити близько 50 мМ. Концентрація окислюючого буфера може становити близько 60 мМ. Концентрація окислюючого буфера може становити близько 70 мМ.
Концентрація окислюючого буфера може становити близько 80 мМ. Концентрація окислюючого буфера може становити близько 90 мМ. Концентрація відновлюючого агента може становити близько 100 мМ. (0086) Імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером від близько 24 годин до близько 96 годин, від близько 30 годин до близько 96 годин, від близько 36 годин до близько 96 годин, від близько 42 годин до близько 96 годин, від близько 48 годин до близько 96 годин, від близько 54 годин до близько 96 годин, від близько 60 годин до близько 96 годин, від близько 24
БО годин до близько 90 годин, від близько 24 годин до близько 84 годин, від близько 24 годин до близько 78 годин, від близько 24 годин до близько 72 годин, від близько 24 годин до близько 66 годин, від близько 24 годин до близько 60 годин, від близько 24 годин до близько 54 годин, від близько 24 годин до близько 48 годин, від близько 24 годин до близько 42 годин, або від близько 24 годин до близько 36 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером протягом близько 24 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером протягом близько 30 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером протягом близько 36 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером протягом близько 42 годин. У бо деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером протягом близько 48 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером протягом близько 54 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером протягом близько 60 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером протягом близько 6б годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером протягом близько 72 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером протягом близько 78 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером протягом близько 84 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером протягом близько 90 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з окислюючим буфером протягом близько 96 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути інкубований з осислюючим буфером протягом більше 96 годин.
І0087| Прийнятні діапазони рН окислюючого буфера включають в себе від близько 7,5 до близько 9,0. У деяких варіантах реалізації винаходу рН окислюючого буфера може становити близько 7,5. У деяких варіантах реалізації винаходу РН окислюючого буфера може становити близько 7,6. У деяких варіантах реалізації винаходу РН окислюючого буфера може становити близько 7,7. У деяких варіантах реалізації винаходу РН окислюючого буфера може становити близько 7,8. У деяких варіантах реалізації винаходу РН окислюючого буфера може становити близько 7,9. У деяких варіантах реалізації винаходу рН окислюючого буфера може становити близько 8,0. У деяких варіантах реалізації винаходу рН окислюючого буфера може становити близько 8,1. У деяких варіантах реалізації винаходу РН окислюючого буфера може становити близько 8,2. У деяких варіантах реалізації винаходу рН окислюючого буфера може становити близько 8,3. У деяких варіантах реалізації винаходу РН окислюючого буфера може становити близько 8,4. У деяких варіантах реалізації винаходу РН окислюючого буфера може становити близько 8,5. У деяких варіантах реалізації винаходу рН окислюючого буфера може становити близько 8,6. У деяких варіантах реалізації винаходу рН окислюючого буфера може становити близько 8,7. У деяких варіантах реалізації винаходу рН окислюючого буфера може становити близько 8,8. У деяких варіантах реалізації винаходу рН окислюючого буфера може становити
Зо близько 8,9. У деяких варіантах реалізації винаходу рН окислюючого буфера може становити близько 9,0. (0088) Спосіб може далі включати іммобілізацію імуноглобуліну на матриці перед інкубацією з відновлюючим агентом та елюювання імуноглобуліну з матриці після інкубування з окислюючим буфером. Придатні матриці включають в себе будь-яку поверхню, до якої імуноглобулін може бути приєднаний та елюйований, включаючи, але без обмежень, білок А, білок С, білок І, антитіло до Раб, антитіло до Ес, афінні підкладки на основі анти-мАт та сильні катіонообмінні смоли. У деяких варіантах реалізації винаходу матриця може бути білком А. У деяких варіантах реалізації винаходу матриця може бути білююм с. У деяких варіантах реалізації винаходу матриця може бути білком Ї. У деяких варіантах реалізації винаходу матриця може містити антитіло до Раб. У деяких варіантах реалізації винаходу матриця може містити антитіло до Ес. У деяких варіантах реалізації винаходу матриця може містити анти-мАт.
У деяких варіантах реалізації винаходу матриця може містити сильну катіонообмінну смолу.
ІЇ0089| Описані способи декепування імуноглобуліну можуть включати: врівноважування матриці; іммобілізацію імуноглобуліну на матриці; інкубування іммобілізованого імуноглобуліну на матриці з відновлюючим буфером для видалення кепуючої групи; інкубування іммобілізованого імуноглобуліну на матриці з окислюючим буфером; елюювання імуноглобуліну з матриці та нейтралізацію імуноглобуліну.
І0090)| Спеціалістам у цій галузі техніки буде зрозуміло, що буфер, концентрація, рН та час для елюції імуноглобуліну з матриці будуть залежати, щонайменше частково, від матриці.
Наприклад, у варіантах реалізації винаходу, в яких матриця є білком А, імуноглобулін може бути елюйований з білка А з використанням гліцину (наприклад, 0,1 М при рН 2,9). У деяких варіантах реалізації винаходу елюювання може бути виконане в буфері з низьким рн. 0091 Нейтралізація імуноглобуліну може включати інкубацію імуноглобуліну в буфері на основі Трис, на основі фосфату натрію або на основі фосфату калію (у цьому документі надалі іменується як "буфер для нейтралізації"). Буфер для нейтралізації може мати концентрацію від близько 0,5 М до близько 2 М та рН від близько 8,0 до близько 9,5. 00921) Кон'югація може бути здійснена шляхом розчинення тіол-реакційної сполуки в розчині для розчинення та інкубування розчиненої тіол-реакційної сполуки з імуноглобуліном у кон'югаційному буфері. бо І0093| Водонерозчинні тіол-реакційні сполуки можуть включати, але без обмежень, сполуки на основі малеїіміду, придатні розчини для розчинення, включаючи органічні розчинники, що змішуються з водою, такі як диметилсульфоксид (ДМСО). Для водорозчинних тіол-реакційних сполук відповідні розчини для розчинення включають в себе, але без обмежень, воду або буферизовані водні розчини, такі як фосфатно-сольовий буферний розчин, рН 7,2 (1 х ФСБ).
І0094| Прийнятні концентрації тіол-реакційних сполук становлять від близько 5 мМ до близько 100 мМ, від близько 10 мМ до близько 100 мМ, від близько 25 мМ до близько 100 мМ, від близько 40 мМ до близько 100 мМ, від близько 55 мМ до близько 100 мМ, від близько 70 мМ до близько 100 мМ, від близько 10 мМ до близько 90 мМ, від близько 10 мМ до близько 75 мМ, від близько 10 мМ до близько 60 мМ, від близько 10 мМ до близько 50 мМ, від близько 10 мМ до близько 40 мМ або від близько 10 мМ до близько 30 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація тіол-реакційної сполуки може становити близько 10 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація тіол-реакційної сполуки може становити близько 20 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація тіол-реакційної сполуки може становити близько 30 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація тіол-реакційної сполуки може становити близько 40 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація тіол- реакційної сполуки може становити близько 50 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація тіол-реакційної сполуки може становити близько 60 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація тіол-реакційної сполуки може становити близько 70 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація тіол-реакційної сполуки може становити близько 80 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація тіол-реакційної сполуки може становити близько 90 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація тіол- реакційної сполуки може становити близько 100 мМ. 0095) Прийнятні концентрації імуноглобулінів становлять від близько 0,1 мг/мл до близько 20 мг/мл, від близько 0,5 мг/мл до близько 20 мг/мл, від близько 1 мг/мл до близько 20 мг/мл, від близько 5 мг/мл до близько 20 мг/мл, від близько 10 мг/мл до близько 20 мг/мл, від близько 0,1 мг/мл до близько 15 мг/мл, від близько 0,1 мг/мл до близько 12 мг/мл, від близько 0,1 мг/мл до близько 10 мг/мл, від близько 0,1 мг/мл до близько 5 мг/мл або від близько 0,1 мг/мл до близько 2 мг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація імуноглобуліну може становити близько 0,1 мг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація імуноглобуліну може
Зо становити близько 0,5 мг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація імуноглобуліну може становити близько 1 мг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація імуноглобуліну може становити близько 2 мг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація імуноглобуліну може становити близько 5 мг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація імуноглобуліну може становити близько 10 мг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація імуноглобуліну може становити близько 15 мг/мл. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація імуноглобуліну може становити близько 20 мг/мл. (0096) Прийнятні співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна включають в себе від близько 3:1 до 20:1. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 3:1. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 4:1. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 5:1.
У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 6:1. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 7:11. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 8:1. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 9:1.
У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 10:1. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 11:11. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 12:1. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки: імуноглобуліна може становити 1311. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 14:1. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 15:1. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки: імуноглобуліна може становити 1611. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:їімуноглобуліна може становити 17:11. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 18:1. У деяких варіантах бо реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки: імуноглобуліна може становити
19:11. У деяких варіантах реалізації винаходу співвідношення тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліна може становити 20:1.
І0097| Інкубація може бути виконана в ряді відповідних кон'югаційних буферів, включаючи, наприклад, їхФСБ, рН 7,2, фосфат натрію, фосфат калію, борат натрію та НЕРЕ5, для прикладу. Концентрація кон'югаційного буфера включає в себе від близько 5 мМ до близько 100
ММ, від близько 10 мМ до близько 100 мМ, від близько 20 мМ до близько 100 мМ, від близько 30
ММ до близько 100 мМ, від близько 45 мМ до близько 100 мМ, від близько 60 мМ до близько 100
ММ, від близько 75 мМ до близько 100 мМ, від близько 10 мМ до близько 90 мМ, від близько 10
ММ до близько 75 мМ, від близько 10 мМ до близько 60 мМ, від близько 10 мМ до близько 45
ММ або від близько 10 мМ до близько 30 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація кон'югаційного буфера може становити близько 10 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація кон'югаційного буфера може становити близько 20 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація кон'югаційного буфера може становити близько 30 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація кон'югаційного буфера може становити близько 40 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація кон'югаційного буфера може становити близько 50 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація кон'югаційного буфера може становити близько 60 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація кон'югаційного буфера може становити близько 70 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація кон'югаційного буфера може становити близько 80 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація кон'югаційного буфера може становити близько 90 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація кон'югаційного буфера може становити близько 100 мМ. (0098) Кон'югаційний буфер може додатково містити хлорид натрію. Прийнятні концентрації хлориду натрію включають в себе від близько 0 мМ до близько 500 мМ, від близько 25 мМ до близько 500 мМ, від близько 50 мМ до близько 500 мМ, від близько 75 мМ до близько 500 мМ, від близько 100 мМ до близько 500 мМ, від близько 150 мМ до близько 500 мМ, від близько 200
ММ до близько 500 мМ, від близько 250 мМ до близько 500 мМ, від близько 300 мМ до близько 500 мМ, від близько 350 мМ до близько 500 мМ, від близько 400 мМ до близько 500 мМ, від близько 0 мМ до близько 400 мМ, від близько 0 мМ до близько 350 мМ від близько 0 мМ до
Ко) близько 300 мМ, від близько 0 мМ до близько 250 мМ від близько 0 мМ до близько 200 мМ, від близько 0 мМ до близько 150 мМ, від близько 0 мМ до близько 100 мМ, від близько 0 мМ до близько 50 мМ або від близько 0 мМ до близько 25 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація хлориду натрію може бути близько 25 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація хлориду натрію може бути близько 50 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація хлориду натрію може бути близько 75 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація хлориду натрію може бути близько 100 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація хлориду натрію може бути близько 150 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація хлориду натрію може бути близько 200 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація хлориду натрію може бути близько 250 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація хлориду натрію може бути близько 300 мМ.
У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація хлориду натрію може бути близько 350
ММ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація хлориду натрію може бути близько 400 мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація хлориду натрію може бути близько 500 мМ.
І0099| рН кон'югаційного буфера може бути від близько 6,5 до близько 8,5. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 6,5. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 6,6. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 6,7. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 6,8. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 6,9. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 7,0. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 7,1. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 7,2. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 7,3. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 7,4. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 7,5. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 7,6. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 7,7. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 7,8. У деяких 60 варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 7,9. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 8,0. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 8,1. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 8,2. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 8,3. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 8,4. У деяких варіантах реалізації винаходу рН кон'югаційного буфера може бути близько 8,5.
ІЇ00100| Для полегшення розчинності тіол-реакційної сполуки в кон'югаційному буфері, остаточна концентрація органічного розчинника, що змішується з водою в кон'югаційному буфері може становити від близько 0 95 до близько 20 95, від близько 2 95 до близько 20 95, від близько 5 95 до близько 20 95, від близько 8 95 до близько 20 95, від близько 11 95 до близько 20 95, від близько 16 95 до близько 20 95, від близько 0 95 до близько 18 95, від близько 0 95 до близько 15 95 від близько 0 95 до близько 12 95, від близько 0 95 до близько 10 95, від близько 0 95 до близько 8 95, від близько 0 95 до близько 6 95 або від близько 0 95 до близько 2 95.
ІЇО101| Кон'югаційний буфер може додатково містити пропіленгліколь для полегшення розчинності тіол-реакційної сполуки в кон'югаційному буфері Прийнятні концентрації пропіленгліколю включають в себе від близько 10 95 до близько 50 95, від близько 20 95 до близько 50 905, від близько 30 95 до близько 50 95, від близько 40 95 до близько 50 95, від близько 10 95 до близько 40 95, від близько 10 95 до близько 30 95 або від близько 10 95 до близько 20 95.
У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація пропіленгліколю може становити близько 1095. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація пропіленгліколю може становити близько 20 95. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація пропіленгліколю може становити близько 30 95. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація пропіленгліколю може становити близько 4095. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація пропіленгліколю може становити близько 50 95. 01021 Кон'югаційний буфер може додатково включати неіонний детергент для полегшення розчинності кон'югованого імуноглобуліну в кон'югаційному буфері. Показові неіонні детергенти включають в себе, але без обмежень, полісорбат-20 або полісорбат-80. Прийнятні концентрації неіонного детергенту включають в себе від близько 0 95 до близько 1 95, від близько 0,1 95 до близько 1 95, від близько 0,3 95 до близько 1 95, від близько 0,5 95 до близько 1 95, від близько
Ко) 0,7 95 до близько 1 95, від близько 0 95 до близько 0,8 95, від близько 0 95 до близько 0,6 95, від близько 095 до близько 0,495 або від близько 095 до близько 0,295. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація неіонного детергента може становити близько 0,1 95. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація неїонного детергента може становити близько 0,295. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація неіонного детергента може становити близько 0,395. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація неіїонного детергента може становити близько 0,4 95. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація неіонного детергента може становити близько 0,5 95. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація неіонного детергента може становити близько 0,6 95. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація неіонного детергента може становити близько 0,7 95. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація неіонного детергента може становити близько 0,8 95. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація неіїонного детергента може становити близько 0,995. У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація неійонного детергента може становити близько 1,0 9.
ІО103) Інкубацію можна проводити від близько 2 годин до близько 48 годин, від близько 6 годин до близько 48 годин, від близько 12 годин до близько 48 годин, від близько 24 годин до близько 48 годин, близько від 30 годин до близько 48 годин, від близько 36 годин до близько 48 годин, близько від 42 годин до близько 48 годин, від близько 2 годин до близько 42 годин, від близько 2 годин до близько 36 годин, від близько 2 годин до близько 30 годин, від близько 2 годин до близько 24 годин, від близько 2 годин до близько 18 годин, від близько 2 годин до
БО близько 12 годин або від близько 2 годин до близько б годин. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити протягом 2 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити протягом 6 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити протягом 12 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити протягом 18 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити протягом 24 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити протягом 30 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити протягом 36 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити протягом 42 годин. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити протягом 48 годин. 60 І0104| Температура інкубації може становити від близько 187 С до близько 37" С, від близько 207 С до близько 37" С, від близько 227 С до близько 37" С, від близько 24" С до близько 37" С, від близько 267 С до близько 37" С, від близько 287 С до близько 37" С, від близько 307 С до близько 37" С, від близько 327 С до близько 37" С, від близько 34" С до близько 37" С, від близько 187 С до близько 34" С, від близько 187 С до близько 32" С, від близько 18" С до близько 30" С, від близько 18? С до близько 28" С, від близько Від 18" С до 26"
С або від близько 187 С до близько 24" С. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити при 18" С. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити при 20" С. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити при 22" С. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити при 24" С. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити при 26" С. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити при 287 С. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити при 30" С. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити при 32" С. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити при 34" С. У деяких варіантах реалізації винаходу інкубацію можна проводити при 37" С.
І01051| Неінкорпоровані тіол-реакційні сполуки можуть бути відокремлені від кон'югованого імуноглобуліну за допомогою знесолювання, шляхом гель-хроматографії з використанням ряду відповідних смол, включаючи, але без обмежень, смолу 5-25, смолу 0-50, Віоде! Р10 або інші смоли з межами ексклюзії в діапазонах 5000-10000 Да. Хроматографія може бути виконана у форматі колонок або у форматі центрифужних колонок, залежно від масштабу. Придатними буферами для знесолення є, наприклад, їхФСБ, фосфат натрію, фосфат калію, борат натрію або буфери на основі НЕРЕ5, що можуть заміщати їхФоБ.
ІО106)| У показовому варіанті реалізації винаходу кон'югація може бути виконана шляхом розчинення тіол-реакційної сполуки на основі малеїміду в 100 956 диметилсульфоксиді (ДМСО) при кінцевій концентрації тіол-реакційної сполуки 10 мМ. Розчинена тіол-реакційна сполука потім може бути інкубована з імуноглобуліном при концентрації імуноглобуліну 5 мг/мл в їхФоБ, рН 7,2 при молярному співвідношенні тіол-реакційної сполуки:імуноглобуліну 5:1 та ретельно перемішана. Інкубацію можна проводити протягом 24 годин при 22" С. Неінкорпорована тіол- реакційна сполука може бути видалена з кон'югованого імуноглобуліну за допомогою знесолювання шляхом гель-хроматографії з використанням смоли 0-25 з їхФСоСБ у якості
Зо електродного буфера.
І0107| Бажано, тіол-реакційна сполука кон'югується з Су5з80 через тіол-реакційну групу. Тіол- реакційні групи включають в себе галоацетили, малеїмиди, азиридини, акрилоїли, арилюючі агенти, вінілтульфони, піридилдисульфіди, ТНБ-тіоли та дисульфід відновлюючі агенти. У деяких варіантах реалізації винаходу тіол-реакційна група може містити малеїмід. У деяких варіантах реалізації винаходу тіол-реакційна група може містити галоацетил.У деяких варіантах реалізації винаходу тіол-реакційна група може містити азиридин.У деяких варіантах реалізації винаходу тіол-реакційна група може містити акрилоїл.У деяких варіантах реалізації винаходу тіол-реакційна група може містити арилюючий агент.У деяких варіантах реалізації винаходу тіол-реакційна група може містити вінілсульфон.У деяких варіантах реалізації винаходу тіол- реакційна група може містити піридилдисульфід.У деяких варіантах реалізації винаходу тіол- реакційна група може містити ТНБ-тіол.У деяких варіантах реалізації винаходу тіол-реакційна група може містити дисульфід відновлюючий агент.
ІО108) Тіол-реакційні групи можуть бути отримані з ряду відповідних реагентів, включаючи йодоацетаміди, малеіїмиди, бензилові галогеніди та бромметилкетони, які можуть вступати в реакцію за допомогою зЗ-алкілування тіолів для отримання стабільних продуктів тіоефіру.
ІЇО109| Тіол-реакційна група може бути додана до лінкера. Лінкери можуть бути нерозщеплюваними лінкерами або розщеплюваними лінкери. Показові лінкери включають в себе, наприклад, лінкери, що містять дисульфід, лінкери на основі ацеталю та лінкери на основі кеталу. У деяких аспектах винаходу лінкер може бути нерозщеплюваним лінкером. Прийнятні нерозщеплювані лінкери включають в себе, але без обмежень, поліетиленгліколь (ПЕГ) або алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу лінкер може містити ПЕГ. У деяких аспектах винаходу лінкер може бути розщеплюваним лінкером. Відповідні розщеплювані лінкери включають в себе, наприклад, валін-цитрулін-пара амінобензил. У деяких аспектах винаходу лінкер може бути дисульфідом, що містить лінкер. У деяких аспектах винаходу лінкер може бути лікером на основі ацеталю. У деяких аспектах винаходу лінкер може бути лінкером на основі кеталю. Приклади лінкерів, ковалентно приєднаних до тіол-реакційної групи, наведені, наприклад, в Публ. США Мо 20140050746.
ІЇО110| Тіол-реакційна сполука може додатково містити функціональний агент. Відповідні функціональні агенти включають в себе, наприклад, флуорофори, флуоресцентні барвники, 60 поліпептиди, імуноглобуліни, антибіотики, нуклеїнові кислоти, радіонукліди, хімічні лінкери, малі молекули, хелатори, ліпіди та лікарські засоби. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити флуорофор. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити флуоресцентний барвник. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити поліпептид. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити імуноглобулін. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити антибіотик. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити нуклеїнову кислоту (таку як ДНК або РНК). У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити радіонуклід. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити хімічний лінкер (наприклад, дибензилциклооктин (ДБЦО) або азид). У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити малу молекулу. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити хелатор (наприклад, ЮООТА, СНХ-А»-ЮОТРА, МОТА та інші). У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити ліпід. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити лікарський засіб. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити комбінацію будь-якого з перерахованих вище функціональних агентів. 01111 Тіол-реакційна сполука (тобто перша тіол-реакційна сполука) може бути приєднана до другої тіол-реакційної сполуки, друга тіол-реакційна сполука зв'язується з другим імуноглобуліном, що має другу варіабельну область важкого ланцюга і другу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому друга варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні амінокислоти 80 ("Су5802"), причому друга тіол-реакційна сполука включає в себе другу тіол-реакційну групу, зв'язану з Суз802. Наприклад, перша тіол-реакційна сполука та друга тіол-реакційна сполука можуть мати перший і другий хімічний лінкер в якості першого і другого функціональних агентів, відповідно. Перший і другий хімічні лінкери можуть бути пов'язані один з одним за допомогою ряду відповідних засобів, включаючи, наприклад, клік- хімію. 01121) У бажаних варіантах реалізації винаходу Суз80 може бути неспареним. Прийнятними засобами для усунення спареності Суб580 є, наприклад, химеризація варіабельної області легкого ланцюга, що має Су5з80 з константною областю, що має амінокислотний залишок в положенні 171, відмінний від цистеїну.
ЇО113| Описані способи можуть бути виконані з використанням химеризованого
Зо імуноглобуліну. Таким чином, в деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути химеризованим імуноглобуліном. У варіантах реалізації винаходу в яких імуноглобулін є химеризованим, способи продукування кон'югованого імуноглобуліну можуть містити: декепування Су5з80 у варіабельній області легкого ланцюга химеризованого імуноглобуліну, причому химеризований імуноглобулін містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга; і кон'югацію тіол-реакційної сполуки до Суз580, причому тіол-реакційна сполука містить тіол-реакційну групу. (0114) В якості альтернативи, описані способи можуть додатково включати химеризацію імуноглобуліну перед декепуванням. Наприклад, способи продукування кон'югованого імуноглобуліну можуть включати: химеризацію імуноглобуліну, що містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, варіабельна область легкого ланцюга має Сузв8О0;декепування Суз80; і кон'югацію тіол-реакційної сполуки до Су5з80, де тіол- реакційна сполука містить тіол-реакційну групу.
ЇО115| Описані способи можуть бути виконані з використанням гуманізованого імуноглобуліну. Таким чином, в деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути гуманізованим імуноглобуліном. У варіантах реалізації винаходу в яких імуноглобулін є гуманізованим, способи продукування кон'югованого імуноглобуліну можуть містити: декепування Субз80 у варіабельній області легкого ланцюга гуманізованогоіїмуноглобуліну, причому гуманізованийімуноглобулін містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга; і кон'югацію тіол-реакційної сполуки до Суз80, причому тіол-реакційна сполука містить тіол-реакційну групу.
ІЇО116| В якості альтернативи, описані способи можуть додатково включати гуманізацію імуноглобуліну перед декепуванням. Наприклад, способи продукування кон'югованого імуноглобуліну можуть включати: гуманізацію імуноглобуліну, що містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, варіабельна область легкого ланцюга має СузвО;декепування Суз80; і кон'югацію тіол-реакційної сполуки до Сузв80, де тіол- реакційна сполука містить тіол-реакційну групу.
ІЇО117| Способи можуть додатково містити заміщення амінокислоти в положенні 83 амінокислотним залишком, відмінним від Ре, Гуз або Су5. У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга бо на аланін ("Аіа83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на валін ("МаІ83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на ізолейцин ("Пе83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на треонін ("Тпг83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на аргінін ("Агд983"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на аспарагін ("А5п83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на аспарагінову кислоту ("Азр83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на глутамінову кислоту ("бІ083"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на глутамін ("СбіІп83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на гліцин ("ЗІу83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на гістидин ("Ніх83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на лейцин (їеи83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на метіонін ("Меї83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на пролін ("Рго83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на серин ("Зег83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на триптофан ("Тгр83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть містити заміщення фенілаланіну в положенні 83 варіабельної області легкого ланцюга на тирозин ("Туг83"). У деяких варіантах реалізації винаходу способи можуть включати заміщення амінокислоти у положенні 83 на полярну або гідрофобну амінокислоту, включаючи, але без обмежень, аланін, валін, ізолейцин або треонін.
Зо 0118) Амінокислотний залишок, відмінний від Ре, Гух5 або Су у положенні амінокислоти 83 у комбінації з описаними способами декепування, може знизити агрегацію імуноглобуліну та підвищити ефективність кон'югації Су580. Прийнятна агрегація імуноглобулінів, досягнута за допомогою описаних способів, складає, наприклад, менше, ніж близько 5 95, менше, ніж близько 7 у5, менше, ніж близько 10 95, менше, ніж близько 12 95, менше, ніж близько 15 95, менше, ніж близько 17 95, менше, ніж близько 20 95, менше, ніж близько 22 95, або менше, ніж близько 25 95.
Прийнятна ефективність кон'югації, досягнута за допомогою описаних способів, становить, наприклад, більше, ніж близько 70 95, більше, ніж близько 73 95, більше, ніж близько 76 95, більше, ніж близько 79 95, більше, ніж близько 82 95, більше, ніж близько 85 95, більше, ніж близько 88 95, більше, ніж близько 91 95, більше, ніж близько 94 95, більше, ніж близько 97 95 або більше, ніж близько 99 95.
Способи генерування антигензв'язуючих молекул 0119) Також у цьому документі наводяться способи отримання антигензв'язуючої молекули, при цьому спосіб включає в себе інкубування першого кон'югованого імуноглобуліну з другим кон'югованим імуноглобуліном для отримання антигензв'язуючої молекули, в якому: перший кон'югований імуноглобулін містить першу варіабельну область важкого ланцюга і першу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому перша варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Субз80"), причому Су580! кон'югований з першою тіол- реакційною сполукою, що містить першу тіол-реакційну групу; і другий кон'югований імуноглобулін містить другу варіабельну область важкого ланцюга та другу варіабельну область легксого ланцюга, при цьому друга варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз807), причому Суз802 кон'югований з першою тіол- реакційною сполукою, що містить другу тіол-реакційну групу.
ІЇО120| Антигензв'язуючі молекули включають в себе мультивалентні та/або мультиспецифічні антигензв'язуючі молекули. Наприклад, антигензв'язуючі молекули включають в себе двовалентні, тривалентні та чотиривалентні антигензв'язуючі молекули, що є моноспецифічними або біспецифічними. У деяких аспектах винаходу антигензв'язуюча молекула може бути бівалентною та моноспецифічною. У деяких аспектах винаходу антигензв'язуюча молекула може бути бівалентною та біспецифічною. У деяких аспектах винаходу антигензв'язуюча молекула може бути тривалентною та моноспецифічною. У деяких бо аспектах винаходу антигензв'язуюча молекула може бути тривалентною та біспецифічною. У деяких аспектах винаходу антигензв'язуюча молекула може бути чотиривалентною та моноспецифічною. У деяких аспектах винаходу антигензв'язуюча молекула може бути чотиривалентною та біспецифічною. У деяких аспектах винаходу валентність може бути більшою, ніж чотиривалентна. У деяких аспектах винаходу специфічність може бути більшою, ніж двоспецифічна. 01211 Суз801, Сузх802, або обидва, можуть бути неспареними. Прийнятними засобами для усунення спареності Су580 є, наприклад, химеризація варіабельної області легкого ланцюга, що має Сузв80 з константною областю, що має амінокислотний залишок в положенні 171, відмінний від цистеїну. 01221 У деяких аспектах винаходу способи можуть також включати декепування Суз801. У деяких аспектах винаходу способи можуть також включати декепування Су5з802. У деяких аспектах винаходу способи можуть також включати декепування Сузв801 та Суз802.
ІЇО123| Декепування може включати інкубування першого імуноглобуліну, другого імуноглобуліну або обох з відновлюючим буфером, з наступною інкубацією першого імуноглобуліну, другого імуноглобуліну або обох з окислюючим буфером. У деяких аспектах способів генерування антигензв'язуючих молекул, декепування може також включати іммобілізацію першого імуноглобуліну, другого імуноглобуліну або обох імуноглобулінів на матриці перед інкубацією з відновлюючим буфером та елюювання першого імуноглобуліну, другого імуноглобуліну, або обох імуноглобулінів з матриці після інкубування з окислюючим буфером.
І0124| Прийнятні умови декепування та кон'югування, включаючи відновлюючі буфери, окислюючі буфери, концентрації, рН, час та матриці, описані в розділі, що має назву "продукування кон'югованих імуноглобулінів»і в рівній мірі застосовуються в цьому документі. 0125) У деяких аспектах винаходу способи можуть додатково включати кон'югацію першої тіол-реакційної сполуки з Суз801, причому перша тіол-реакційна сполука містить першу тіол- реакційну групу. У деяких аспектах винаходу способи можуть додатково включати кон'югацію другої тіол-реакційної сполуки з Суз802, причому друга тіол-реакційна сполука містить другу тіол-реакційну групу. В інших аспектах винаходу способи можуть додатково включати кон'югацію першої тіол-реакційної сполуки з Суз801 і другої тіол-реакційної сполуки з Суз802,
Зо причому перша тіол-реакційна сполука містить першу тіол-реакційну групу, а друга тіол- реакційна сполука містить другу тіол-реакційну групу. 0126) Ці способи можуть включати як декепування, так і кон'югацію. Наприклад, до початку етапу інкубації, способи можуть додатково включати декепування Суз80!, Су5з80-, або обох; та кон'югацію першої тіол-реакційної сполуки з Су580', другої тіол-реакційної сполуки з Суз802, або і те й інше, причому перша тіол-реакційна сполука містить першу тіол-реакційну групу, а друга тіол-реакційна сполука містить другу тіол-реакційну групу.
І0127| Перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни можуть бути химеризованими. І! навпаки, способи можуть також включати химеризацію першого імуноглобуліну, химеризацію другого імуноглобуліну або химеризацію як першого імуноглобуліну, так і другого імуноглобуліну. Наприклад, і не маючи на увазі обмеження, до початку інкубації способи можуть додатково включати: химеризацію першого імуноглобуліну, що містить Суб80' для продукування першого химерного імуноглобуліну; химеризацію другого імуноглобуліну, що містить Су5з802 для продукування другого химерного імуноглобуліну; декепування Суз80!, Су5з80-, або обох; та кон'югацію першої тіол-реакційної сполуки з Су5з80', другої тіол-реакційної сполуки з Сувз802, або і те й інше, причому перша тіол-реакційна сполука містить першу тіол-реакційну групу, а друга тіол-реакційна сполука містить другу тіол-реакційну групу. 0128) Перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни можуть бути гуманізованими. | навпаки, способи можуть також включати гуманізацію першого імуноглобуліну, гуманізацію другого імуноглобуліну або гуманізацію як першого імуноглобуліну, так і другого імуноглобуліну. Наприклад, і не маючи на увазі обмеження, до початку інкубації способи можуть додатково включати: гуманізацію першого імуноглобуліну, що містить Суб580' для продукування першого гуманізованого імуноглобуліну; гуманізацію другого імуноглобуліну, що містить Суз802 для продукування другого гуманізованого імуноглобуліну; 60 декепування Суз80!, Су5з80-, або обох; та кон'югацію першої тіол-реакційної сполуки з Су5з80', другої тіол-реакційної сполуки з Сувз802, або і те й інше, причому перша тіол-реакційна сполука містить першу тіол-реакційну групу, а друга тіол-реакційна сполука містить другу тіол-реакційну групу.
І0129| Бажано, перша та друга тіол-реакційні сполуки кон'югуються з Су5801 та Сузв802, відповідно, через першу тіол-реакційну групу та другу тіол-реакційну групу. Придатні тіол- реакційні групи включають в себе галоацетили, малеїмиди, азиридини, акрилоїли, арилюючі агенти, вінілтоульфони, піридилдисульфіди, ТНБ-тіоли та дисульфід відновлюючі агенти. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити малеїмід. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол- реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити галоацетил. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити азиридин. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол- реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити акрилоїл. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити арилюючий агент. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол- реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити вінілсульфон. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити піридилдисульфід. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити ТНБ- тіол. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити дисульфід відновлюючий агент.
ІО130| Перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна або обидві групи можуть бути приєднані до лінкера. У деяких аспектах винаходу перша тіол-реакційна група може бути приєднана до лінкера ("перший лінкер"). У деяких аспектах винаходу друга тіол-реакційна група може бути приєднана до лінкера ("другий лінкер"). В інших аспектах винаходу перша тіол- реакційна група може бути приєднана до першого лінкера, а друга тіол-реакційна група може бути приєднана до другого лінксера"Прийнятними першими і другими лінкерами можуть бути нерозщеплювані лінкери або розщеплювані лінкери. Показові перші та другі лінкери включають в себе, наприклад, лінкери, що містять дисульфід, лінкери на основі ацеталю та лінкери на
Зо основі кеталу. У деяких аспектах винаходу перший лінкер, другий лінкер або обидва лінкери можуть бути нерозщеплюваним лінкером. Прийнятні нерозщеплювані лінкери включають в себе, але без обмежень, поліетиленгліколь (ПЕГ) або алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу перший лінкер, другий лінкер або обидва лінкери можуть містити ПЕГ. У деяких аспектах винаходу перший лінкер, другий лінкер або обидва лінкери можуть бути розщеплюваним лінкером. Прийнятні розщеплювані лінкери включають в себе, наприклад, валін-цитрулін-пара амінобензил. У деяких аспектах винаходу перший лінкер, другий лінкер або обидва лінкери можуть бути лінкером, що містить дисульфід. У деяких аспектах винаходу перший лінкер, другий лінкер або обидва лінкери можуть бути лінкером на основі ацеталю. У деяких аспектах винаходу перший лінкер, другий лінкер або обидва лінкери можуть бути лінкером на основі кеталу. Приклади лінкерів, ковалентно приєднаних до тіол-реакційної групи, наведені, наприклад, в Публ. США Мо 20140050746.
ІО131| Перша тіол-реакційна сполука, друга тіол-реакційна сполука або обидві сполуки можуть додатково містити функціональний агент. У деяких аспектах винаходу перша тіол- реакційна сполука може додатково містити функціональний агент ("перший функціональний агент"). У деяких аспектах винаходу друга тіол-реакційна сполука може додатково містити функціональний агент ("другий функціональний агент"). В інших аспектах винаходу перша тіол- реакційна сполука може додатково містити перший функціональний агент, а друга тіол- реакційна сполука може додатково містити другий функціональний агент.
І0132| Відповідні функціональні агенти включають в себе, наприклад, хімічні лінкери.
Бажано, щоб хімічний лінкер першої тіол-реакційної сполуки ("перший хімічний лінкер") та хімічний лінкер другої тіол-реакційної сполуки ("другий хімічний лінкер") могли бути з'єднані.
Наприклад, і не маючи на увазі обмеження, один з перших або других хімічних лінкерів може бути дибензилциклооктином (ДБЦО), а інший з перших або других хімічних лінкерів може бути азидом. У деяких варіантах реалізації винаходу, наприклад, перший хімічний лінкер може бути
ДБЦО, а другий хімічний лінкер може бути азидом. І навпаки, перший хімічний лінкер може бути азидом, а другий хімічний лінкер може бути ДБЦО. ДБЦО та азид можуть бути зв'язані, що призводить до кон'югації першого імуноглобуліну та другого імуноглобуліну. Наприклад, перший імуноглобулін та другий імуноглобулін можуть бути кон'юговані один з одним шляхом клік-хімії. 0133) У показовому варіанті реалізації винаходу тіол-реакційні сполуки можуть включати 60 малеїмідо-ПЕГ4-азид та малеїмідо-ПЕГ4-дибензоциклооктин. У деяких аспектах винаходу,
наприклад, перша тіол-реакційна сполука може бути малеїмідо-ПЕГ4-азидом, а друга тіол- реакційна сполука може бути малеїімідо-ПЕГ4-дибензоциклооктином. У деяких аспектах винаходу перша тіол-реакційна сполука може бути малеіїмідо-ПЕГ4-дибензоциклооктином, а друга тіол-реакційна сполука може бути малеімідо-ПЕГ4-азидом.
І0134| Перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни можуть бути
Еаб. У деяких варіантах реалізації винаходу перший імуноглобулін може бути Бар ("перший
Раб"). У деяких варіантах реалізації винаходу другий імуноглобулін може бути Раб ("другий
Еаб"). У ще інших варіантах реалізації винаходу перший імуноглобулін може бути першим Раб, а другий імуноглобулін може бути другим Еар.
ІО135)| У деяких варіантах реалізації винаходу способи включають в себе продукування першого Раб, другого Рар або обох Рабр перед інкубацією. Прийнятні методи для одержання Бар є відомими в даній галузі техніки і включають в себе, наприклад, розщеплення повного або часткового імуноглобуліну для отримання Рар або рекомбінантну експресію імуноглобуліну у вигляді Раб. Наприклад, способи продукування антигензв'язуючих молекул до інкубування можуть додатково включати, розщеплення першого імуноглобуліну, другого імуноглобуліну або обох з папаїном для продукування першого Бар, другого Бар або першого та другого Бар, в якому перший імуноглобулін містить перший важкий ланцюг і перший легкий ланцюг, перший легкий ланцюг має цистеїн у положенні 80 ("Суз80"), і в якому другий імуноглобулін містить другий важкий ланцюг і другий легкий ланцюг, другий легкий ланцюг має цистеїн у положенні 80 (« Суз802); або рекомбінантну експресію першого Раб, що включає в себе перший важкий ланцюг і перший легкий ланцюг, що має цистеїн у положенні 80 (Суз80"), рекомбінантну експресію другого Раб, що містить другий важкий ланцюг і другий легкий ланцюг, що має цистеїн у положенні 80 (Суз807) або і те, й інше; і кон'югацію першого Раб у Суб580' до першої тіол-реакційної сполуки з метою продукування першого кон'югованого Раб, кон'югацію другого Раб у Суз80:2 до другої тіол-реакційної сполуки для продукування другого кон'югованого Раб або і те, й інше.
ІО136| Способи продукування антигензв'язуючих молекул можуть додатково включати
Зо заміщення амінокислоти в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга на амінокислотний залишок, відмінний від Ре, їує5 або Суб. Способи продукування антигензв'язуючих молекул можуть додатково включати заміщення амінокислоти в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга на амінокислотний залишок, відмінний від Рпе,
Гуз або Суб. Способи продукування антигензв'язуючих молекул можуть додатково містити заміщення амінокислоти в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга на амінокислотний залишок, відмінний від Ре, Гух або Суб5х, та заміщення амінокислоти в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга на амінокислотний залишок, відмінний від Ре, ГГ ух або Сув.
ІО137| У деяких аспектах винаходу способи можуть включати заміщення амінокислоти в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга, заміщення амінокислоти в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга або заміщення амінокислоти в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга та другої варіабельної області легкого ланцюга на аланін ("АІа83"), валін ("Ма1І83"), ізолеїцин ("Пе83"), треонін ("Тпг83"), аргінін
САг983"), аспарагін (А5п83"), аспарагінову кислоту ("А5р83"), глутамінову кислоту ("бЗІи83"), глутамін ("СіІп83"), гліцин ("СІу83"), гістидин ("Ніз83"), лейцин ("еив83"), метіонін ("Меї83"), пролін ("Рго83"), серин ("Зег83"), триптофан ("Тгр83"), або тирозин ("Туг83"). 0138) Амінокислота у положенні 83 в першій варіабельній області легкого ланцюга може бути такою самою, що і амінокислота у положенні 83 в другій варіабельній області легкого ланцюга. І навпаки, амінокислота у положенні 83 в першій варіабельній області легкого ланцюга може відрізнятись від полярної або гідрофобної амінокислоти в положенні 83 в другій варіабельній області легкого ланцюга. Амінокислота в положенні 83, відмінна від Ре, І у5 або
Суз, у першій варіабельній області легкого ланцюга та/або амінокислота в положенні 83, відмінна від Рпе, Гух або Су, у другій варіабельній області легкого ланцюга, може бути полярною або гідрофобною амінокислотою, включаючи, але без обмежень, аланін, валін, ізолейцин або треонін. У деяких аспектах винаходу способи можуть включати заміщення амінокислоти в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга, заміщення амінокислоти в положенні 83 другої варіабельної області легсого ланцюга або заміщення амінокислоти в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга та другої варіабельної області легкого ланцюга на валін ("МаІ83"). У деяких аспектах винаходу способи бо можуть включати заміщення амінокислоти в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга, заміщення амінокислоти в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга або заміщення амінокислоти в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга та другої варіабельної області легкого ланцюга на ізолейцин ("Пе83"). У деяких аспектах винаходу способи можуть включати заміщення амінокислоти в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга, заміщення амінокислоти в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга або заміщення амінокислоти в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга та другої варіабельної області легкого ланцюга на треонін ("Тпг83"). Полярна або гідрофобна амінокислота у положенні 83 в першій варіабельній області легкого ланцюга може бути такою самою, або відмінною від полярної або гідрофобної амінокислоти у положенні 83 в другій варіабельній області легкого ланцюга.
ІО139| Придатні варіабельні області легкого ланцюга включають в себе, наприклад, варіабельну область легкого ланцюга каппа. У деяких варіантах реалізації винаходу Суз801,
Суз802, або обидва, можуть бути присутніми у нативній варіабельній області легкого ланцюга.
Перша варіабельна область легкого ланцюга та друга варіабельна область легкого ланцюга отримані з кролика. Зразкові кролики, з яких може бути отримана перша варіабельна область легкого ланцюга, друга варіабельна область легкого ланцюга або обидві, можуть бути отримані з, включно, але без обмежень, Огусіоіади5 сипісши5. У деяких аспектах винаходу, наприклад, варіабельна(ні) область(ті) легсого ланцюга може бути отримана з новозеландського білого кролика (МАЛІ). В інших аспектах винаходу, варіабельна(ні) область(ті) легкого ланцюга може бути отримана з кролика 59.
Імуноглобулінові компоненти кон'югованих імуноглобулінів 0140) У цьому документі описані імуноглобуліни, що містять варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Су580") та амінокислоту, відмінну від Ріє, Гу5 або Суз у положенні 83.
ІО141| Придатні варіабельні області легкого ланцюга включають в себе, наприклад, варіабельну область легкого ланцюга каппа. Варіабельна область легкого ланцюга отримана з кролика. У деяких варіантах реалізації винаходу Субз80 може бути присутнім у нативній варіабельній області легкого ланцюга імуноглобуліну кролика. Показові кролики, з яких може
Зо бути отримана варіабельна область легкого ланцюга, що містить Суз80, включають в себе, але без обмежень, Огусіоїадиб5 сипісши5. У деяких аспектах винаходу, наприклад, варіабельна область легкого ланцюга може бути отримана з новозеландського білого кролика (МАМ). В інших аспектах винаходу, варіабельна область легкого ланцюга може бути отримана з кролика ро. (0142) Амінокислота, відмінна від Рпе, Гу5 або Су5 у положенні 83, включає в себе аланін (АІа83), валін (МаїІ83), ізолейцин ("Пе83"), треонін ("Тпг83"), аргінін ("Аг983"), аспарагін (Азп83), аспарагінову кислоту ("А5р83"), глутамінову кислоту ("бІ083"), глутамін ("СІп83"), гліцин (СіІу83"), гістидин ("Ніб583"), лейцин ("еи83"), метіонін ("Меї83"), пролін ("Рго83"), серин ("Зег83"), триптофан ("Тгр83"), або тирозин ("Туг83"). 01431) У деяких варіантах реалізації винаходу амінокислота, відмінна від Рпе, Гуз або Суз у положенні 83, може бути полярною або гідрофобною амінокислотою, що включає в себе, але без обмежень, аланін, валін, ізолейцин або треонін. У деяких аспектах винаходу полярна або гідрофобна амінокислота, відмінна від Рпе у положенні 83, є аланіном ("АІа83"). У деяких аспектах винаходу полярна або гідрофобна амінокислота, відмінна від Рпе у положенні 83, є валіном ("МаІ83"). У деяких аспектах винаходу полярна або гідрофобна амінокислота, відмінна від Рпе у положенні 83, є ізолейцином ("Пе83"). У деяких аспектах винаходу полярна або гідрофобна амінокислота, відмінна від Рпе у положенні 83, є треоніном ("Тпг83"). (0144) Суз80 може бути неспареним. Наприклад, варіабельна область легкого ланцюга, що містить Суб80, може бути химеризована константним доменом, що має амінокислотний залишок, відмінний від цистеїну в положенні 171. 0145) Суз80 переважно є декепованим. 0146) У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути химеризованим. У інших варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути гуманізованим.
ІО147| У деяких варіантах реалізації винаходу описаний імуноглобулін імуноспецифічно зв'язується з САЗУ людини. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін, що імуноспецифічно зв'язується з СА9У людини, містить: а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-141 з хі15505НС (ЗЕО ІОЮО МО: 52) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну 60 амінокислотам 20-130 з хі15505І С (5ЕО ІО МО: 78);
р. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-144 з 7и15505НС (5ЗЕО ІО МО: 54) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 200-130 з 7и1550510-3 (5ЕБО ІО МО: 84), 2и1550510-4 (5БО ІО МО: 86), 21155051 0-5 (5ЕБО ІО МО: 88), 21155051 0-6 (5ЕО І МО: 90), 2и1155051І.0-7 (5ЕО ІЮО МО: 92), 71155051 С-лук2-40 (5ЕО ІЮО МО: 96)2и15505І б-луКка-1 (5ЕО І МО: 100)2и15505І С-лУКб-21 (ЗЕО ІЮ МО: 102)2и15505І С-луУкКб60-41 (ЗЕО ІЮ МО: 104); або 7и15505І С-лукК7-3-С1и81 (ЗЕО 10
МО: 106); с. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність, щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-138 з хії!Е4НС (5ЕО ІЮО МО: 58) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з хії ЕІ С(ЗЕО ІЮО МО: 110); а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-140 з 2и1Е4НС (ЗЕО ІО МО: 60) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-130 з 27и11Е4І! С-СХХА (ЗЕО ІЮО МО: 114); е. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-142 з хі166ВЗНС (ЗЕО ІО МО: 74) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з хі166В3ЗІ С (ЗЕО ІО МО: 132); або
І. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 200-145 з 7и1668З3НС (5ЕО І МО: 76) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з 71166831 С-СХХА (5ЕО І МО: 136).
ІЇО148| У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін, що імуноспецифічно зв'язується з САЗ9У людини, містить: а. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-141 з хі15505НС (ЗЕО ІО МО: 52) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з хі15505І С (5ЕО ІО МО: 78);
Зо Б. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-144 з 7115505НС (ЗЕБО ІО МО: 54) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з 71и1550510-3 (5БО 10 МО: 84), 20и1550510-4 (5БО ІО МО: 86), 71155051 0-5 (5ЕО І МО: 88), 21155051. 0-6 (5ЕБО ІО МО: 90), 21155051, 0-7 (5ЕО І МО: 92), 71155051 С-лук2-40 (5ЕО ІО МО: 96), 21155051 Сб-луКа4-1 (5ЕО ІЮО МО: 100), 21155051 С-лУКб- 21 (ЗЕОІЮ МО: 102), 21155051 С-луУкКбО-41 (5ЕО І МО: 104); чи 7и155051І С-лУкК7-3-С1и81 (5ЕО
ІО МО: 106); с. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-138 з хіїЕ4НС (ЗЕО ІО МО: 58) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з хІЕ4І С (5ЕО ІЮ МО: 110); а. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-140 з 711Е4НС (ЗЕО ІО МО: 60) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з 711Е41! С-СХХА (5ЕО ІЮ МО: 114); е. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-142 з хі'1б66ВЗНС (ЗЕО ІО МО: 74) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з хі166В3І С (ЗЕО ІЮ МО: 132); або
І. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-145 з 72и16683НС (ЗЕО ІО МО: 76) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з 7и16683І С-СХХА (5ЕО ІО МО: 136).
ІЇО149| У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін, що імуноспецифічно зв'язується з САЗ9У людини, містить: а. СОК1, СОК2 ї СОКЗ важкого ланцюга з хі15505НС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 146, 148 та 150, відповідно, та СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга з хі15505І С, що зазначені як ЗЕО ІЮ
МО: 224, 226 та 228, відповідно; р. СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 7и15505НС, що зазначені як БЕО ІО МО: 152, 154 та 156, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и155051І С-3, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 242, 244 та 246, відповідно, 70155051 С-4, що зазначені як ХЕО ІЮО МО: 248, 250 та 252, відповідно, 7и155051 0-5, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 254, 256 та 258, відповідно, 71155051 0-6, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 260, 262 та 264, відповідно, 71155051 0-7, що зазначені як 5ЕО ІЮО МО: 266, 268 та 270, відповідно, 7и15505І С-лУкК2-40, що зазначені як БЕО 60 ІО МО 278, 280 та 282, відповідно, 7и155051І С-луУКа4-1, що зазначені як зЕО ІЮ МО: 290, 292 та
294, відповідно, 27и15505І С-лУКб-21, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 296, 298 та 300, відповідно, 2и15505І С-луУКбО-41, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 302, 304 та 306, відповідно; або 7и15505І С- лук7-3-б|ц81, що зазначені як ХЕО ІЮ МО: 308, 310 та 312, відповідно; с. СОКІТ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіїтЕ4НС, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 164, 166 та 168, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі1тЕ4ї С, що зазначені як БЕО ІЮ
МО: 320, 322 та 324 відповідно; а. сок, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 2и1Е4НС, що зазначені як зЕО ІЮ МО: 170, 172 та 174, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 2и1Е4І! С-СХХА, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 332, 334 та 336, відповідно; е. СОКІ1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі1б66ВЗНС, що зазначені як БЕО 10 МО: 212, 214 та 216, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі166В3І С, що зазначені як ЗЕО
ІО МО: 386, 388 та 390, відповідно; або
Ії. СОК1, СОО та СОКЗ важкого ланцюга з 7и166В3НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 218, 220 та 222, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и16683І С-СХХА, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 398, 400 та 402, відповідно.
ІЇО150| У деяких варіантах реалізації винаходу описані імуноглобуліни імуноспецифічно зв'язуються з ТЕМІ людини. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін, який імуноспецифічно зв'язується з ТЕМІ людини, містить варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-139 з хі1- 55-2НС (ЗЕО ІЮ МО: 56) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-129 з хі1-55-21 С (5ЕО І МО: 108).
ЇО151| У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін, який імуноспецифічно зв'язується з ТЕМІ людини, містить варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-139 з хі1-55-2НС (5ЕО ІО МО: 56) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-129 з хі1-55-21 С (5ЕО ІО МО: 108).
ІЇО152| У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін, який імуноспецифічно зв'язується з ТЕМІ людини, містить СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі1-55-2НС, що зазначені як х»ЕО ІЮ МО: 158, 160 та 162, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з
Ко) хі1-55-2І С, що зазначені як БЕО ІЮО МО: 314, 316 та 318, відповідно.
ІЇО153| У деяких варіантах реалізації винаходу описані імуноглобуліни імуноспецифічно зв'язуються з мезотеліном людини. У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін, що імуноспецифічно зв'язується з мезотеліном людини, містить: а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-142 з хіззо11 НС (5ЕО ІО МО: 62) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-131 з хіз3О111І С (ЗЕО ІЮ МО: 116); р. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-145 з 2и33011НС (5ЕО ІО МО: 64) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-131 з 71330111 С-СХХА (5ЕО ІО МО: 120) або 71330111 С-СХХІ (5ЕО ІЮ МО: 122); с. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хі3з24О5НС (5ЕО ІО МО: 66) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі3з240О5І С (5ЕО ІЮ МО: 124); а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хі1 78Е16НС (ЗЕО ІО МО: 68) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі178Е161 С (ЗЕО ІО МО: 126); е. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-132 з хі237М18НС (5ЕО ІЮ МО: 70) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі237М18І С (5ЕО ІЮ МО: 128); або
І. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хізвзіївнНС (ЗЕО ІО МО: 72) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-127 з хіз831181 С (ЗЕО ІЮ МО: 130).
ЇО154| У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін, що імуноспецифічно 60 зв'язується з мезотеліном людини, містить:
а. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-142 з хіззої11 НС (ЗЕО ІО МО: 62) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-131 з хі3З3О111 С (5ЕО ІЮ МО: 116); р. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-145 з лІЗЗО1І1НС (5ЕБЕО ІС МО: 64) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-131 з 7и33011І С-СХХА (ЗЕО ІЮ МО: 120) або 7и330111 С-СХХІ (5ЕО ІЮ МО: 122); с. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-137 з хіз24о5НнС (ЗЕО ІО МО: 66) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хіз240О5І С (ЗЕО ІО МО: 124); а. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 200-137 з хі178Е16НС (5ЕО ІС МО: 68) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі1 782161 С (ЗЕО ІЮ МО: 126); е. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-132 з хі237МІВНС (5ЕБЕО ІО МО: 70) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі237М181І С (ЗЕО ІЮО МО: 128); або
І. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-137 з хізвзі''тївнНс (ЗЕО ІО МО: 72) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хізв3І18І С (5ЕО І МО: 130).
ІЇО155| У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін, що імуноспецифічно зв'язується з мезотеліном людини, містить: а. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіззО11НС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 176, 178 та 180, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хіз3О111І С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 338, 340 та 342, відповідно; р. СОКІ1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 2и33011НС, що зазначені як БЕО ІО МО: 182, 184 та 186, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОМКЗ легкого ланцюга з 71330111 С-СХХА, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 350, 352 та 354, відповідно або з 71330111 С-СХХІ, що зазначені як
ЗЕО ІЮО МО: 356, 358 та 360, відповідно; с. СОКТ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіз24О5НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 188, 190 та 192, відповідно, та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі3240О5І С, що зазначені як БЕО
ІО МО: 362, 364 та 366, відповідно; а. сок, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі178Е16НСс, що зазначені як БЗЕО ІЮ МО: 194, 196 та 198, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі178Е16Ї С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 368, 370 та 372, відповідно; е. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі237М18НС, що зазначені як ХЕО ІЮ МО: 200, 202 та 204, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі237М181І С, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 374, 376 та 378 відповідно; або
Ії. СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіз83118НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 206, 208 та 210, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі383І18І С, що зазначені як ЗЕО
ІО МО: 380, 382 та 384, відповідно.
Кон'юговані імуноглобуліни
ІО156) Також у цьому документі описані кон'юговані імуноглобуліни, що включають в себе будь-які з описаних імуноглобулінів, в яких цистеїн у положенні 80 ("Суз80") кон'югується з тіол- реакційною сполукою, тіол-реакційною сполукою, що включає в себе тіол-реакційну групу.
ІЇО157| У деяких варіантах реалізації винаходу кон'юговані імуноглобуліни містять імуноглобулін, що включає в себе варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область легкого ланцюга має Суз80 та амінокислоту, відмінну від Ріє, Гу5 або Су у положенні 83, причому Су5з80 кон'югується з тіол- реакційною сполукою, тіол-реакційною сполукою, що включає в себе тіол-реакційну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу варіабельна область легкого ланцюга може мати Су5з80 та полярну або гідрофобну амінокислоту, відмінну від Ре, І уз або Су у положенні 83.
ІО158) Імуноглобулін містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга. Придатні варіабельні області легкого ланцюга включають в себе, наприклад, варіабельну область легкого ланцюга каппа. Варіабельна область легкого ланцюга отримана з кролика. У деяких варіантах реалізації винаходу Суз80 може бути присутнім у нативній варіабельній області легкого ланцюга імуноглобуліну кролика. Зразкові кролики, з яких може бути отримана варіабельна область легкого ланцюга, що містить Су580, включають в себе, але без обмежень, Огусіоїадиб5 сипісши5. У деяких аспектах винаходу, наприклад, варіабельна область легкого ланцюга може бути отримана з новозеландського білого кролика (МАМ/). В 60 інших аспектах винаходу, варіабельна область легкого ланцюга може бути отримана з кролика ро.
І0159| Варіабельна область легкого ланцюга може мати Суз580 та амінокислоту, відмінну від
Рпе, Гуз або Су у положенні 83. Амінокислота, відмінна від Рпе, І ух або Су у положенні 83, включає в себе аланін (АІа83), валін (МаІ83), ізолейцин ("Пе83"), треонін ("Тпг83"), аргінін
САг983"), аспарагін (Азп83), аспарагінову кислоту ("Азр83"), глутамінову кислоту ("СІи83"), глутамін ("бІп83"), гліцин ("СІу83"), гістидин ("Ніз83"), лейцин ("еи83"), метіонін ("Меї83",, пролін ("Рго83"), серин ("Зег83"), триптофан ("Тгр83"), або тирозин ("Туг83"). У деяких варіантах реалізації винаходуваріабельна область легкого ланцюга може мати Су5з80 та полярну або гідрофобну амінокислоту, відмінну від Рпе, ух або Су у положенні 83.Придатні полярні або гідрофобні амінокислоти включають в себе, але без обмежень, аланін, валін, ізолейцин або треонін. У деяких аспектах винаходу полярна або гідрофобна амінокислота, відмінна від Рпе у положенні 83, є аланіном ("АІа83"). У деяких аспектах винаходу полярна або гідрофобна амінокислота, відмінна від Рпе у положенні 83, є валіном ("МаІ83"). У деяких аспектах винаходу полярна або гідрофобна амінокислота, відмінна від Рпе у положенні 83, є ізолейцином ("Пе83").
У деяких аспектах винаходу полярна або гідрофобна амінокислота, відмінна від Рпе у положенні 83, є треоніном ("Тпг83").
ІО160)| Суз80 може бути неспареним. Наприклад, варіабельна область легкого ланцюга, що містить Суб80, може бути химеризована з константним доменом, що має амінокислотний залишок, відмінний від цистеїну в положенні 171.
ІО161|) Суз80 переважно є декепованим. 0162) У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути химеризованим. У інших варіантах реалізації винаходу імуноглобулін може бути гуманізованим. 0163) Бажано, тіол-реакційна сполука кон'югується з Су5з80 через тіол-реакційну групу. Тіол- реакційні групи включають в себе галоацетили, малеїмиди, азиридини, акрилоїли, арилюючі агенти, вінілтоульфони, піридилдисульфіди, ТНБ-тіоли та дисульфід відновлюючі агенти. У деяких варіантах реалізації винаходу тіол-реакційна група може містити малеїмід. У деяких варіантах реалізації винаходу тіол-реакційна група може містити галоацетил.У деяких варіантах реалізації винаходу тіол-реакційна група може містити азиридин.У деяких варіантах реалізації винаходу тіол-реакційна група може містити акрилоїл.У деяких варіантах реалізації винаходу
Зо тіол-реакційна група може містити арилюючий агент.У деяких варіантах реалізації винаходу тіол-реакційна група може містити вінілсульфон.У деяких варіантах реалізації винаходу тіол- реакційна група може містити піридилдисульфід.У деяких варіантах реалізації винаходу тіол- реакційна група може містити ТНБ-тіол.У деяких варіантах реалізації винаходу тіол-реакційна група може містити дисульфід відновлюючий агент.
І0164| Тіол-реакційна група може бути додана до лінкера. Лінкери можуть бути нерозщеплюваними лінкерами або розщеплюваними лінкери. Показові лінкери включають в себе, наприклад, лінкери, що містять дисульфід, лінкери на основі ацеталю та лінкери на основі кеталу. У деяких аспектах винаходу лінкер може бути нерозщеплюваним лінкером. Прийнятні нерозщеплювані лінкери включають в себе, але без обмежень, поліеєтиленгліколь (ПЕГ) або алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу лінкер може містити ПЕГ. У деяких аспектах винаходу лінкер може бути розщеплюваним лінкером. Відповідні розщеплювані лінкери включають в себе, наприклад, валін-цитрулін-пара амінобензил. У деяких аспектах винаходу лінкер може бути дисульфідом, що містить лінкер. У деяких аспектах винаходу лінкер може бути лікером на основі ацеталю. У деяких аспектах винаходу лінкер може бути лінкером на основі кеталю. Приклади лінкерів, ковалентно приєднаних до тіол-реакційної групи, наведені, наприклад, в Публ. США Мо 20140050746. (0165) Тіол-реакційна сполука може додатково містити функціональний агент. Відповідні функціональні агенти включають в себе, наприклад, флуорофори, флуоресцентні барвники, поліпептиди, імуноглобуліни, антибіотики, нуклеїнові кислоти, радіонукліди, хімічні лінкери, малі молекули, хелатори, ліпіди та лікарські засоби. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити флуорофор. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити флуоресцентний барвник. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити поліпептид. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити імуноглобулін. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити антибіотик. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити нуклеїнову кислоту (таку як ДНК або РНК). У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити радіонуклід. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити хімічний лінкер (наприклад, дибензилциклооктин (ДБЦО) або азид). У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити малу молекулу. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити 60 хелатор (наприклад, ЮОТА, СНХ-А»-ЮОТРА, МОТА та інші). У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити ліпід. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити лікарський засіб. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може містити комбінацію будь-якого з перерахованих вище функціональних агентів.
ІО166) Відповідно, описані кон'юговані імуноглобуліни включають в себе: Суз80-кон'югати імуноглобуліну та флуорофору, Сузв0-кон'югати імуноглобуліну та флуоресцентного барвника,
Сувз80-кон'югати імуноглобуліну та поліпептиду, Суз8О-кон'югати імуноглобуліну та імуноглобуліну, Субз80-кон'югати імуноглобуліну та антибіотика, Субх80-кон'югати імуноглобуліну та нуклеїнової кислоти, Суз80-кон'югати імуноглобуліну та радіонукліду, Суз80-кон'югати імуноглобуліну та хімічного лінкера, Суз80-кон'югати імуноглобуліну та малої молекули, Су5з80- кон'югати імуноглобуліну та хелатора, Суз80-кон'югати імуноглобуліну та ліпіду та Суз80- кон'югати імуноглобуліну та лікарського засобу.
ІО167| Будь-який із описаних у цьому документі імуноглобулінів може бути кон'югований з будь-яким із описаних у цьому документі функціональних агентів. Наприклад, кон'югований імуноглобулін може містити імуноглобулін, який імуноспецифічно зв'язується з людським САЗ і флуорофором, флуоресцентним барвником, поліпептидом, імуноглобуліном, антибіотиком, нуклеїновою кислотою, радіонуклідом, хімічним лінкером, малою молекулою, хелатором, ліпідом або лікарським засобом. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом СА9У та флуорофора. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Сух80-кон'югатом САУ та флуоресцентного барвника. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз8вО-кон'югатом СА9У та поліпептида. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Сувз80- кон'югатом САЗУ та імуноглобіна. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом СА9 та антибіотика. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом САЗ та нуклеїнової кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суб580-кон'югатом САЗ9У та радіонукліду. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом САУ та хімічного лінкера. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Субз80- кон'югатом САУ та малої молекули. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом САУ та хелатора. У деяких варіантах реалізації винаходу
Зо кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом САЗУ та ліпіда. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом САЗ та лікарського засобу.
ІО168) Прийнятні імуноглобуліни, що імуноспецифічно зв'язуються з САУ людини, який може бути кон'югованим у Су5з80 з будь-ким з вищезазначених функціональних агентів, включають в себе: а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-141 з хі15505НС (ЗЕО ІЮО МО: 52) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-130 з хі15505І С (5ЕО ІО МО: 78); р. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-144 з 7и15505НС (ЗЕО ІЮ МО: 54) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 200-130 з 7и1550510-3 (5ЕБО ІО МО: 84), 2и1550510-4 (5БО ІО МО: 86), 71155051 0-5 (5ЕО І МО: 88), 21155051. 0-6 (5ЕБО ІО МО: 90), 21155051 0-7 (5ЕО І МО: 92), 71155051 С-лук2-40 (5ЕО ІЮО МО: 96)2и15505І б-луКка-1 (5ЕО І МО: 100)2и15505І С-лУКб-21 (ЗЕО ІЮ МО: 102)2и15505І С-луУкКб60-41 (ЗЕО ІЮ МО: 104); або 7и15505І С-лукК7-3-С1и81 (ЗЕО 10
МО: 106); с. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність, щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-138 з хії!Е4НС (5ЕО ІЮО МО: 58) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну
БО амінокислотам 20-130 з хі1їЕ4Ї С(ЗЕО ІЮО МО: 110); а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-140 з 2и1Е4НС (ЗЕО ІО МО: 60) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з 27и11Е4І! С-СХХА (ЗЕО ІЮО МО: 114); е. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-142 з хі166ВЗНС (ЗЕО ІО МО: 74) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-130 з хі166В3І С (ЗЕО ІО МО:132);
І. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше 60 на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-145 з 7и1668З3НС (5ЕО ІО МО:76) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з 71166831 С-СХХА (5ЕО І МО: 136); 9. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-141 з хі15505Н0 (ЗЕО ІО МО: 52) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130
Б зхі15505І С (5ЕО І МО: 78);
Й. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-144 з 7115505НС (ЗЕБО ІО МО: 54) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з 71и1550510-3 (5БО 10 МО: 84), 20и1550510-4 (5БО ІО МО: 86), 7и1550510-5 (5ЕО ІЮ МО: 88), 21155051 0-6 (5ЕО ІО МО: 90), 21155051 0-7 (5ЕО ІЮО МО: 92), 71155051 С-лук2-40 (5ЕО ІО МО: 96), 21155051 Сб-луКа4-1 (5ЕО ІЮО МО: 100), 21155051 С-лУКб- 21 (ЗЕО ІЮ МО: 102), 21155051 С-луУкКбО-41 (5ЕО І МО: 104); чи 7и155051І С-лУкК7-3-С1и81 (5ЕО
ІО МО: 106); і. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-138 з хі1Е4НС (ЗЕО ІО МО: 58) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з хІЕ4І С (5ЕО ІЮ МО: 110); . варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-140 з 211Е4НС (ЗЕО ІО МО: 60) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з 711Е41! С-СХХА (5ЕО ІЮ МО: 114);
К. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-142 з хі1б66ВЗВНС (ЗЕО ІО МО: 74) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з хі16683І С (ЗЕО ІЮО МО: 132);
І. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-145 з 7и16683НС (ЗЕО ІО МО: 76) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з 7и16683І С-СХХА (5ЕО ІО МО: 136); т. СОКІ, СОК2 ї СОКЗ важкого ланцюга з хі15505НС, що зазначені як БЕО ІЮО МО: 146, 148 та 150, відповідно, та СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга з хі15505І С, що зазначені як ЗЕО ІЮ
МО: 224, 226 та 228, відповідно; п. СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 7и15505НС, що зазначені як БЕО ІО МО: 152, 154 та 156, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и155051І С-3, що зазначені
Ко) як 5ЕО ІЮ МО: 242, 244 та 246, відповідно, 70155051 С-4, що зазначені як ХЕО ІЮО МО: 248, 250 та 252, відповідно, 7и155051 0-5, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 254, 256 та 258, відповідно, 71155051 0-6, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 260, 262 та 264, відповідно, 71155051 0-7, що зазначені як 5ЕО ІЮО МО: 266, 268 та 270, відповідно, 7и15505І С-лУкК2-40, що зазначені як БЕО
ІО МО 278, 280 та 282, відповідно, 7и155051І С-луУКа4-1, що зазначені як «ЕО ІЮ МО: 290, 292 та 294, відповідно, 27и15505І С-лУКб-21, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 296, 298 та 300, відповідно, 2и15505І С-луУКбО-41, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 302, 304 та 306, відповідно; або 7и15505І С- лук7-3-б|ц81, що зазначені як ХЕО ІЮ МО: 308, 310 та 312, відповідно; о. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіїЕ4НС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 164, 166 та 168, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі1тЕ4ї С, що зазначені як БЕО ІЮ
МО: 320, 322 та 324 відповідно; р. СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 2и1Е4НсС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 170, 172 та 174, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 2и1Е4І! С-СХХА, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 332, 334 та 336, відповідно; а. СОКІ, СОР2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі166ВЗНС, що зазначені як 5ЕО ІО МО: 212, 214 та 216, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі166В3І С, що зазначені як ЗЕО
ІО МО: 386, 388 та 390 відповідно; або г. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 7и166ВЗ3НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 218, 220 та 222, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и16683І С-СХХА, що зазначені як 5ХЕО ІЮО МО: 398, 400 та 402, відповідно.
І0169| Кон'югований імуноглобулін може містити імуноглобулін, який імуноспецифічно зв'язується з людським ТЕМІ та флуорофором, флуоресцентним барвником, поліпептидом, імуноглобуліном, антибіотиком, нуклеїновою кислотою, радіонуклідом, хімічним лінкером, малою молекулою, хелатором, ліпідом або лікарським засобом. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суб80-кон'югатом ТЕМІ та флуорофора. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є СузвО-кон'югатом ТЕМІ та флуоресцентного барвника. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом ТЕМІ та поліпептида. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Сух80-кон'югатом ТЕМІ та імуноглобіна. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом ТЕМІ та антибіотика. У деяких варіантах бо реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80О-кон'югатом ТЕМІ та нуклеїнової кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом
ТЕМІ та радіонукліду. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є
Суз80-кон'югатом ТЕМІ та хімічного лінкера. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Субє80-кон'югатом ТЕМІ та малої молекули. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом ТЕМІ та хелатора. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом ТЕМІ та ліпіда. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Субх80-кон'югатом ТЕМІ та лікарського засобу. 0170) Прийнятні імуноглобуліни, що імуноспецифічно зв'язуються з ТЕМІ людини, який може бути кон'югованим у Суб580 з будь-ким з вищезазначених функціональних агентів, включають в себе: а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-139 з хі1-55-2НС (ЗЕО ІЮ МО: 56) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-129 з хі1-55-21 С (5ЕО ІО МО: 108); р. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-139 з хі1-55-2НС (ЗЕО ІО МО: 56) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-129 з хі1-55-2І-С (ЗЕО ІО МО: 108); або с. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі1-55-2НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 158, 160 та 162, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі1-55-2І С, що зазначені як ЗЕО
ІО МО: 314, 316 та 318, відповідно.
ІЇО171| Кон'югований імуноглобулін може містити імуноглобулін, який імуноспецифічно зв'язується з людським МОЇМ та флуорофором, флуоресцентним барвником, поліпептидом, імуноглобуліном, антибіотиком, нуклеїновою кислотою, радіонуклідом, хімічним лінкером, малою молекулою, хелатором, ліпідом або лікарським засобом. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом МОЇМ та флуорофора. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суб580-кон'югатом М5ІМ та флуоресцентного барвника. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом М5І-М та поліпептида. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований
Зо імуноглобулін є Суз80О-кон'югатом М5ІМ та імуноглобіна. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суб80-кон'югатом М5ІМ та антибіотика. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Сувз80-кон'югатом М5ІМ та нуклеїнової кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є
Суз80-кон'югатом М5І М та радіонукліду. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом М5ЇМ та хімічного лінкера. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом М5І М та малої молекули. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суб580-кон'югатом М5ІМ та хелатора. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Сувз80- кон'югатом М5І-М та ліпіда. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом М5І М та лікарського засобу.
І0172| Прийнятні імуноглобуліни, що імуноспецифічно зв'язуються з МОЇМ людини, який може бути кон'югованим у Су5з80 з будь-ким з вищезазначених функціональних агентів, включають в себе: а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-142 з хіззо11 НС (5ЕО ІО МО: 62) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-131 з хіз3О111І С (ЗЕО ІЮ МО: 116); р. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-145 з 2и33011НС (5ЕО ІО МО: 64) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-131 з 71330111 С-СХХА (5ЕО ІО МО: 120) або 71330111 С-СХХІ (5ЕО ІЮ МО: 122); с. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хі3з24О5НС (5ЕО ІО МО: 66) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі3з240О5І С (5ЕО ІЮ МО: 124); а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хі1 78Е16НС (ЗЕО ІО МО: 68) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну 60 амінокислотам 20-127 з хі178Е161 С (ЗЕО ІО МО: 126);
е. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-132 з хі237М18НС (5ЕО ІО МО: 70) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі237М18І С (5ЕО ІЮ МО: 128);
І. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хізвзії4нНС (ЗЕО ІО МО: 72) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хіз83118І С (5ЕО ІЮ МО: 130); 9д. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-142 з хіззо11 НС (ЗЕО ІО МО: 62) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-131 з хі3З3О111 С (5ЕО ІЮ МО: 116);
Й. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-145 з 7133О11НС (5ЕБЕО ІС МО: 64) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-131 з 7и33011І С-СХХА (ЗЕО ІЮ МО: 120) або 7и330111 С-СХХІ (5ЕО ІЮ МО: 122); і. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-137 з хіз24Їо5но (ЗЕО ІО МО: 66) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі32405І С (5ЕО І МО: 124); варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-137 з хі!78Е16НС (ЗЕО І МО: 68) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі1 782161 С (ЗЕО ІЮ МО: 126);
К. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-132 з хі237МІ18НС (ЗЕО ІЮ МО: 70) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі237М181 С (5ЕО ІО МО: 128);
І. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-137 з хізвз'їЇвно (ЗЕО ІО МО: 72) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі3з83118І С (5ЕО ІО МО: 130); т. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіззО11 НС, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 176, 178 та 180, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі3зЗО111 С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 338, 340 та 342, відповідно; п. СОКІТ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 2и33011НС, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 182, 184 та 186, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и33011І С-СХХА, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 350, 352 та 354, відповідно або з 71330111 С-СХХІ, що зазначені як
ЗЕО ІЮО МО: 356, 358 та 360, відповідно; о. СОВІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіз24О5НС, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 188, 190 та 192, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хіз24051І С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 362, 364 та 366, відповідно; р. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі178Е16НС, що зазначені як БЗЕО ІЮ МО: 194, 196 та 198, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі178Е16Ї С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 368, 370 та 372, відповідно; а. СОКІ1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі237М18НС, що зазначені як ЗЕО ІО МО: 200, 202 та 204, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі237М181І С, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 374, 376 та 378 відповідно; або г. СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіз83І18НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 206, 208 та 210, відповідно, та СОК1І, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі3831181І С, що зазначені як ХЕО
ІО МО: 380, 382 та 384, відповідно.
ІЇО173| У деяких варіантах реалізації винаходу імуноглобулін, що імуноспецифічно зв'язується з М5І М людини, може бути кон'югований з протипухлинним агентом, що відноситься до малих молекул, таким як ауристатин. У деяких аспектах винаходу функціональний агент може бути ауристатином Е (АєчЕ). Таким чином, описані кон'юговані імуноглобуліни включають в себе будь-який з описаних вище імуноглобулінів, що імуноспецифічно зв'язуються з М5І М людини, причому імуноглобулін кон'югується з ауристатином Е (кон'югат Субз80 М5І-М з А!єЕ). 0174) У варіантах реалізації винаходу в яких імуноглобулін містить дві варіабельні області легкого ланцюга, кон'югований імуноглобулін може мати співвідношення імуноглобулін:функціональний агент 2:11, причому кожен легкий ланцюг має функціональний агент, кон'югований у Суз80.
Антигензв'язуючі молекули 0175) Надалі у цьому документі наводяться антигензв'язуючі молекули, що містять: перший кон'югований імуноглобулін, що містить першу варіабельну область важкого 60 ланцюга і першу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому перша варіабельна область
Зо легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз807), причому Суз80! кон'югований з першою тіол-реакційною сполукою, що містить першу тіол-реакційну групу, і другий кон'югований імуноглобулін, що містить другу варіабельну область важкого ланцюга та другу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому друга варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз80-), причому Суз802 кон'югований з першою тіол- реакційною сполукою, що містить другу тіол-реакційну групу.
І0176)| Першим кон'югованим імуноглобуліном і другим кон'югованим імуноглобуліном може бути будь-який з кон'югованих імуноглобулінів, описаних у цьому документі.
ІО177| Придатні варіабельні області легкого ланцюга включають в себе, наприклад, варіабельну область легкого ланцюга каппа. Перша варіабельна область легкого ланцюга та друга варіабельна область легкого ланцюга отримані з кролика. У деяких варіантах реалізації винаходу Су5з801, Суб5802, або обидва, можуть бути присутніми у нативній варіабельній області легкого ланцюга імуноглобуліну кролика. Зразкові кролики, з яких може бути отримана перша варіабельна область легкого ланцюга, друга варіабельна область легкого ланцюга або обидві, можуть бути отримані з, включно, але без обмежень, Огусіоїади5 сипісци5. У деяких аспектах винаходу, наприклад, варіабельна(ні) область(ті) легкого ланцюга може бути отримана з новозеландського білого кролика (МАМ/). В інших аспектах винаходу, варіабельнак(ні) область(ті) легкого ланцюга може бути отримана з кролика ре.
ІО178| Суз801, Суб802, або обидва, можуть бути неспареними. Прийнятні засоби для усунення спареності Суб5801 та/або Су5х802включають в себе, наприклад, химеризацію варіабельної області легкого ланцюга (першої варіабельної області легкого ланцюга, другої варіабельної області легкого ланцюга або обох), що має Су5з80 з константним доменом, що має амінокислотний залишок, відмінний від цистеїну в положенні 171.
І0179| Перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни можуть бути химеризованими. У деяких варіантах реалізації винаходу перший імуноглобулін може бути химеризованим. У деяких варіантах реалізації винаходу другий імуноглобулін може бути химеризованим. У деяких варіантах реалізації винаходу перший імуноглобулін та другий імуноглобулін можуть бути химеризованими.
ІО180)| Перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни можуть бути
Зо гуманізованими. У деяких варіантах реалізації винаходу перший імуноглобулін може бути гуманізованим. У деяких варіантах реалізації винаходу другий імуноглобулін може бути гуманізованим. У деяких варіантах реалізації винаходу перший імуноглобулін та другий імуноглобулін можуть бути гуманізованими.
ЇО181| У деяких варіантах реалізації винаходу перший імуноглобулін може бути химеризованим та другий імуноглобулін може бути гуманізованим. У деяких варіантах реалізації винаходу перший імуноглобулін може бути гуманізованим та другий імуноглобулін може бути химеризованим. 0182) Амінокислота в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга може бути амінокислотою, відмінною від Рпе, ух або Су, якщо амінокислота у положенні 83 є Ре.
Амінокислота в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга може бути амінокислотою, відмінною від Рпе, ух або Су, якщо амінокислота у положенні 83 є Ре.
Амінокислота в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга може бути амінокислотою, відмінною від Рпе, ух або Суб, якщо амінокислота у положенні 83 є Ріє, а амінокислота в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга може бути амінокислотою, відмінною від Рпе, ух або Су, якщо амінокислота у положенні 83 є Ре.
Амінокислота в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга та/або другої варіабельної області легкого ланцюга може бути аланіном ("АІа83"), валіном ("МаїЇ83"), ізолейцином ("Пе83"), треоніном ("ТПг83"), аргініном ("Аг983"), аспарагіном (Азп83), аспарагіновою кислотою ("Азр83"), глутаміновою кислотою ("бІи83"), глутаміном ("СІп83"), гліцином ("СіІу83"), гістидином ("Ніз83"), лейцином ("Геи83"), метіоніном ("Меї83"), проліном ("Рго83"), серином ("Зег83"), триптофаном ("Тгр83"), або тирозином ("Туг83"). Амінокислота у положенні 83 першої варіабельної області легсого ланцюга може бути такою самою, що і амінокислота у положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга. ! навпаки, амінокислота у положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга може відрізнятися від амінокислоти у положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга.
ІО183| У деяких варіантах реалізації винаходу амінокислота в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга може бути полярним або гідрофобним залишком, відмінним від Рпе, якщо амінокислота у положенні 83 є Рпе. У деяких варіантах реалізації винаходу амінокислота в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга може бути 60 полярним або гідрофобним залишком, відмінним від Рпе, якщо амінокислота у положенні 83 є
Ре. У деяких варіантах реалізації винаходу амінокислота в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга може бути полярним або гідрофобним залишком, відмінним від Рпе, якщо амінокислота у положенні 83 є Рпе та амінокислота у положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга може бути полярним або гідрофобним залишком, відмінним від Ре, якщо амінокислота у положенні 83 є РПе. Придатні полярні або гідрофобні амінокислоти включають в себе, але без обмежень, аланін, валін, ізолейцин або треонін. У деяких аспектах винаходу амінокислота в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга, амінокислота в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга або амінокислота в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга та амінокислота у положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга може бути аланіном ("Аіа83"). У деяких аспектах винаходу амінокислота в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга, амінокислота в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга або амінокислота в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга та амінокислота у положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга може бути валіном ("МаІ83"). У деяких аспектах винаходу амінокислота в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга, амінокислота в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга або амінокислота в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга та амінокислота у положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга може бути ізолейцином ("Пе83"). У деяких аспектах винаходу амінокислота в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга, амінокислота в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга або амінокислота в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга та амінокислота у положенні 83 другої варіабельної області легсого ланцюга може бути треоніном ("Тпг83"). Полярна або гідрофобна амінокислота у положенні 83 в першій варіабельній області легкого ланцюга може бути такою самою, або відмінною від полярної або гідрофобної амінокислоти у положенні 83 в другій варіабельній області легкого ланцюга. (0184) Перший імуноглобулін і другий імуноглобулін можуть зв'язуватися з одними і тими ж антигенами. У деяких аспектах винаходу перший імуноглобулін та другий імуноглобулін можуть зв'язуватися з одним і тим же епітопом того ж самого антигену. У інших аспектах винаходу перший імуноглобулін та другий імуноглобулін можуть зв'язуватися з різними епітопами того ж
Зо самого антигену. У деяких варіантах реалізації винаходу, наприклад, перший імуноглобулін і другий імуноглобулін можуть бути імуноглобуліном, який імуноспецифічно зв'язується з САЗ9 людини, причому перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни кон'юговані з будь-ким з флуорофора, флуоресцентного барвника, поліпептида, імуноглобуліна, антибіотика, нуклеїнової кислоти, радіонукліда, хімічного лінкера, малої молекули, хелатора, ліпіда або лікарського засобу. У деяких варіантах реалізації винаходу перший імуноглобулін і другий імуноглобулін можуть бути імуноглобуліном, який імуноспецифічно зв'язується з ТЕМ1 людини, причому перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни кон'юговані з будь-ким з флуорофора, флуоресцентного барвника, поліпептида, імуноглобуліна, антибіотика, нуклеїнової кислоти, радіонукліда, хімічного лінкера, малої молекули, хелатора, ліпіда або лікарського засобу. У деяких варіантах реалізації винаходу перший імуноглобулін і другий імуноглобулін можуть бути імуноглобуліном, який імуноспецифічно зв'язується з М5І М людини, причому перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни кон'юговані з будь-ким з флуорофора, флуоресцентного барвника, поліпептида, імуноглобуліна, антибіотика, нуклеїнової кислоти, радіонукліда, хімічного лінкера, малої молекули, хелатора, ліпіда або лікарського засобу.
ІО185| Перший імуноглобулін і другий імуноглобулін можуть зв'язуватися з різними антигенами. У деяких варіантах реалізації винаходу, наприклад, перший кон'югований імуноглобулін може бути імуноглобуліном, який імуноспецифічно зв'язується з САУ людини, причому перший імуноглобулін, який зв'язується з САУ людини є кон'юЮгованим з будь-ким з флуорофора, флуоресцентного барвника, поліпептида, імуноглобуліна, антибіотика, нуклеїнової кислоти, радіонукліда, хімічного лінкера, малої молекули, хелатора, ліпіда або лікарського засобу, тоді як другий імуноглобулін може бути імуноглобуліном, який імуноспецифічно зв'язується з ТЕМІ людини або М5ІМ людини. У таких варіантах реалізації винаходу другий імуноглобулін може бути кон'югованим з будь-ким з флуорофора, флуоресцентного барвника, поліпептида, імуноглобуліна, антибіотика, нуклеїнової кислоти, радіонукліда, хімічного лінкера, малої молекули, хелатора, ліпіда або лікарського засобу. У деяких варіантах реалізації винаходу перший кон'югований імуноглобулін може бути імуноглобуліном, який імуноспецифічно зв'язується з ТЕМІ людини, причому імуноглобулін є кон'юЮгованим з будь-ким з флуорофора, флуоресцентного барвника, поліпептида, 60 імуноглобуліна, антибіотика, нуклеїнової кислоти, радіонукліда, хімічного лінкера, малої молекули, хелатора, ліпіда або лікарського засобу, тоді як другий імуноглобулін може бути імуноглобуліном, який імуноспецифічно зв'язується з САУ людини або М5І М людини. У таких варіантах реалізації винаходу другий імуноглобулін може бути кон'юЮгованим з будь-ким з флуорофора, флуоресцентного барвника, поліпептида, імуноглобуліна, антибіотика, нуклеїнової кислоти, радіонукліда, хімічного лінкера, малої молекули, хелатора, ліпіда або лікарського засобу. У деяких варіантах реалізації винаходу перший кон'югований імуноглобулін може бути імуноглобуліном, який імуноспецифічно зв'язується з МОЇМ людини, причому імуноглобулін є кон'югованим -з будь-ким з флуорофора, флуоресцентного барвника, поліпептида, імуноглобуліна, антибіотика, нуклеїнової кислоти, радіонукліда, хімічного лінкера, малої молекули, хелатора, ліпіда або лікарського засобу, тоді як другий імуноглобулін може бути імуноглобуліном, який імуноспецифічно зв'язується з САУ людини або ТЕМІ людини. У таких варіантах реалізації винаходу другий імуноглобулін може бути кон'югованим з будь-ким з флуорофора, флуоресцентного барвника, поліпептида, імуноглобуліна, антибіотика, нуклеїнової кислоти, радіонукліда, хімічного лінкера, малої молекули, хелатора, ліпіда або лікарського засобу.
ІО186) Придатні тіол-реакційні групи включають в себе галоацетили, малеїмиди, азиридини, акрилоїли, арилюючі агенти, вінілсульфони, піридилдисульфіди, ТНБ-тіоли та дисульфід відновлюючі агенти. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити малеїімід. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити галоацетил. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити азиридин. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити акрилоїл. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити арилюючий агент. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити вінілсульфон. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити піридилдисульфід. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві
Зо групи можуть містити ТНБ-тіол. У деяких варіантах реалізації винаходу перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група або обидві групи можуть містити дисульфід відновлюючий агент.
ІО187| Перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна або обидві групи можуть бути приєднані до лінкера. У деяких аспектах винаходу перша тіол-реакційна група може бути приєднана до лінкера ("перший лінкер"). У деяких аспектах винаходу друга тіол-реакційна група може бути приєднана до лінкера ("другий лінкер"). В інших аспектах винаходу перша тіол- реакційна група може бути приєднана до першого лінкера, а друга тіол-реакційна група може бути приєднана до другого лінксера"Прийнятними першими і другими лінкерами можуть бути нерозщеплювані лінкери або розщеплювані лінкери. Показові перші та другі лінксери включають в себе, наприклад, лінкери, що містять дисульфід, лінкери на основі ацеталю та лінкери на основі кеталу. У деяких аспектах винаходу перший лінкер, другий лінкер або обидва лінкери можуть бути нерозщеплюваним лінкером. Прийнятні нерозщеплювані лінкери включають в себе, але без обмежень, поліетиленгліколь (ПЕГ) або алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу перший лінкер, другий лінкер або обидва лінкери можуть містити ПЕГ. У деяких аспектах винаходу перший лінкер, другий лінкер або обидва лінкери можуть бути розщеплюваним лінкером. Прийнятні розщеплювані лінкери включають в себе, наприклад, валін-цитрулін-пара амінобензил. У деяких аспектах винаходу перший лінкер, другий лінкер або обидва лінкери можуть бути лінкером, що містить дисульфід. У деяких аспектах винаходу перший лінкер, другий лінкер або обидва лінкери можуть бути лінкером на основі ацеталю. У деяких аспектах винаходу перший лінкер, другий лінксер або обидва лінкери можуть бути лінкером на основі кеталу. Приклади лінкерів, ковалентно приєднаних до тіол-реакційної групи, наведені, наприклад, в Публ. США Мо 20140050746.
ІО188| Перша тіол-реакційна сполука, друга тіол-реакційна сполука або обидві сполуки можуть додатково містити функціональний агент. У деяких аспектах винаходу перша тіол- реакційна сполука може додатково містити функціональний агент ("перший функціональний агент"). У деяких аспектах винаходу друга тіол-реакційна сполука може додатково містити функціональний агент ("другий функціональний агент"). В інших аспектах винаходу перша тіол- реакційна сполука може додатково містити перший функціональний агент, а друга тіол- реакційна сполука може додатково містити другий функціональний агент. бо І0189| Відповідні функціональні агенти включають в себе, наприклад, хімічні лінкери.
Бажано, щоб хімічний лінкер першої тіол-реакційної сполуки ("перший хімічний лінкер") та хімічний лінкер другої тіол-реакційної сполуки ("другий хімічний лінкер") могли бути з'єднані.
Наприклад, і не маючи на увазі обмеження, один з перших або других хімічних лінкерів може бути дибензилциклооктином (ДБЦО), а інший з перших або других хімічних лінкерів може бути азидом. У деяких варіантах реалізації винаходу, наприклад, перший хімічний лінкер може бути
ДБЦО, а другий хімічний лінкер може бути азидом. І навпаки, перший хімічний лінкер може бути азидом, а другий хімічний лінкер може бути ДБЦО. ДБЦО та азид можуть бути зв'язані, таким чином, у результаті відбувається кон'югація першого імуноглобуліну та другого імуноглобуліну.
Наприклад, перший імуноглобулін та другий імуноглобулін можуть бути кон'юговані один з одним шляхом клік-хімії. 0190) У показовому варіанті реалізації винаходу тіол-реакційні сполуки можуть включати малеїмідо-ПЕГ4-азид та малеїмідо-ПЕГ4-дибензоциклооктин. У деяких аспектах винаходу, наприклад, перша тіол-реакційна сполука може бути малеїмідо-ПЕГ4-азидом, а друга тіол- реакційна сполука може бути малеімідо-ПЕГ4-дибензоциклооктином. У деяких аспектах винаходу перша тіол-реакційна сполука може бути малеімідо-ПЕГ4-дибензоциклооктином, а друга тіол-реакційна сполука може бути малеїмідо-ПЕГ4-азидом.Таким чином, перша тіол- реакційна сполука може відрізнятися від другої тіол-реакційної сполуки. 0191) Перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни можуть бути
Еаб. У деяких варіантах реалізації винаходу перший імуноглобулін може бути Бар ("перший
Еар"). У деяких варіантах реалізації винаходу другий імуноглобулін може бути Раб ("другий
Еаб"). У ще інших варіантах реалізації винаходу перший імуноглобулін може бути першим Раб, а другий імуноглобулін може бути другим Еар.
Способи лікування раку у суб'єкта 0192) Також у цьому документі описані способи лікування раку у суб'єкта, що включає в себе введення суб'єкту фармацевтично ефективної кількості кон'югованого з мезотеліном імуноглобуліну, причому кон'югований з мезотеліном імуноглобулін містить: будь-який з кон'югованих з мезотеліном імуноглобулінів, описаних у цьому документі, та тіол-реакційну сполуку, що містить тіол-реакційну групу, лінкер та функціональний агент.
ІО193| Слід розуміти, що будь-які характеристики, особливості та варіанти реалізації
Зо винаходу, що стосуються описаних кон'югованих імуноглобулінів, однаково застосовуються до тих кон'югованих імуноглобулінів, які використовуються в описаних способах лікування раку.
Відповідно, описані способи можуть включати введення в організм фармацевтично ефективної кількості кон'югованого з мезотеліном імуноглобуліну, причому кон'югований з мезотеліном імуноглобулін містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз80") та амінокислоту, відмінну від Ре, Гу або Су у положенні 83, причому Су5з80 є кон'югованим з тіол-реакційною сполукою, тіол-реакційна сполука містить тіол-реакційну групу, лінкер та функціональний агент. У деяких варіантах реалізації винаходу амінокислота, відмінна від РНе,
Гуз або Су у положенні 83, є полярною або гідрофобною амінокислотою.
І0194| Переважно, рак є експресуючим мезотелін раком. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'юговані антитіла для використання в описаних способах можуть включати: а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-142 з хіззоО11 НС (5ЕО ІО МО: 62) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-131 з хіз3О111І С (ЗЕО ІЮ МО: 116); р. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-145 з 2и33011НС (5ЕО ІО МО: 64) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-131 з 71330111 С-СХХА (5ЕО ІО МО: 120) або 71330111 С-СХХІ (5ЕО ІЮ МО: 122); с. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хі3з24О5НС (5ЕО ІО МО: 66) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі3з240О5І С (5ЕО ІЮ МО: 124); а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хі1 78Е16НС (ЗЕО ІО МО: 68) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі178Е161 С (ЗЕО ІО МО: 126); е. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше 60 на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-132 з хі237М18НС (5ЕО ІО МО: 70) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі237М18І С (5ЕО ІЮ МО: 128); або
І. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хізвзіївнНС (ЗЕО ІО МО: 72) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хіз831181 С (ЗЕО ІЮ МО: 130). 01951 Антитіла (а) - (ї) можуть бути кон'юговані з рядом прийнятних тіол-реакційних сполук, включаючи, але без обмежень, ті, що мають протипухлинний засіб, такий як ауристатин, у якості функціонального агента. Таким чином, в деяких варіантах реалізації винаходу способи можуть включати введення суб'єктам фармацевтично ефективної кількості кон'югованого імуноглобуліну, причому кон'югований імуноглобулін містить один або більше імуноглобулінів (а) - (), кожний з яких кон'югується з тіол-реакційною сполукою що містить ауристатин БЕ, причому тіол-реакційна сполука кон'югується з варіабельною областю легкого ланцюга імуноглобуліну в Суз80.
ІО196| У деяких варіантах реалізації винаходу кон'юговані антитіла для використання в описаних способах можуть включати: а. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-142 з хіззої11 НС (ЗЕО ІО МО: 62) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-131 з хі3З3О111 С (5ЕО ІЮ МО: 116);
Б. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-145 з 7133011НС (5ЕО ІС МО: 64) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-131 з 7и33011І С-СХХА (ЗЕО ІЮ МО: 120) або 7и330111 С-СХХІ (5ЕО ІЮ МО: 122); с. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-137 з хіз24о5НнС (ЗЕО ІО МО: 66) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі32405І С (5ЕО І МО: 124); а. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 200-137 з хі178Е16НС (5ЕО ІС МО: 68) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі1 782161 С (ЗЕО ІЮ МО: 126);
Зо е. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-132 з хі237МІ18НС (ЗЕО ІЮ МО: 70) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі237М181І С (ЗЕО ІЮО МО: 128); або
І. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-137 з хізвзі''тївнНс (ЗЕО ІО МО: 72) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хіз83І18І С (5ЕО І МО: 130).
І0197| Антитіла (а) - () можуть бути кон'юговані з рядом прийнятних тіол-реакційних сполук, включаючи, але без обмежень, ті, що мають протипухлинний засіб, такий як ауристатин, у якості функціонального агента. Таким чином, в деяких варіантах реалізації винаходу способи можуть включати введення суб'єктам фармацевтично ефективної кількості кон'югованого імуноглобуліну, причому кон'югований імуноглобулін містить один або більше імуноглобулінів (а) - (), кожний з яких кон'югується з тіол-реакційною сполукою що містить ауристатин БЕ, причому тіол-реакційна сполука кон'югується з варіабельною областю легкого ланцюга імуноглобуліну в Суз80. 0198) У деяких варіантах реалізації винаходу кон'юговані антитіла для використання в описаних способах можуть включати: а. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіззО11НС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 176, 178 та 180, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі3зЗО111 С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 338, 340 та 342, відповідно; р. СОКІ1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 2и33О11НС, що зазначені як ЗЕО ІО МО: 182, 184 та 186, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и33011І С-СХХА, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 350, 352 та 354, відповідно або з 71330111 С-СХХІ, що зазначені як
ЗЕО ІЮО МО: 356, 358 та 360, відповідно; с. СОКТ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіз24О5НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 188, 190 та 192, відповідно, та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі3з24051І С, що зазначені як ЗЕО
ІО МО: 362, 364 та 366, відповідно; а. сок, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі! 78Е16НС, що зазначені як БЕО ІО МО: 194, 196 та 198, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі178Е16Ї С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 368, 370 та 372, відповідно; е. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі237М18НС, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 200, 60 202 та 204, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі237М181І С, що зазначені як
5ЕО ІЮ МО: 374, 376 та 378 відповідно; або
Ії. СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіз83118НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 206, 208 та 210, відповідно, та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі3831181І С, що зазначені як ХЕО
ІО МО: 380, 382 та 384, відповідно.
І0199| Антитіла (а) - (Її) можуть бути кон'юговані з рядом прийнятних тіол-реакційних сполук, включаючи, але без обмежень, ті, що мають протипухлинний засіб, такий як ауристатин, у якості функціонального агента. Таким чином, в деяких варіантах реалізації винаходу способи можуть включати введення суб'єктам фармацевтично ефективної кількості кон'югованого імуноглобуліну, причому кон'югований імуноглобулін містить один або більше імуноглобулінів (а) - (), кожний з яких кон'югується з тіол-реакційною сполукою що містить ауристатин ЕК, причому тіол-реакційна сполука кон'югується з варіабельною областю легкого ланцюга імуноглобуліну в Суз80.
Способи виявлення раку
І0200| Також у цьому документі описані способи виявлення раку у суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу способи можуть виконуватися на суб'єкті. Наприклад, способи можуть включати введення суб'єкту фармацевтично ефективної кількості кон'югованого імуноглобуліну, причому кон'югований імуноглобулін містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Су580") та амінокислоту, відмінну від Рпе, Гуз або Суз у положенні 83, причому Суз80 є кон'югованим з тіол-реакційною сполукою, тіол-реакційна сполука містить тіол-реакційну групу, лінкер та функціональний агент. У деяких варіантах реалізації винаходу амінокислота, відмінна від Рпе, Гу або Су у положенні 83, є полярною або гідрофобною.
І0201| В якості альтернативи, способи можуть бути виконані на біологічному зразку, отриманому з суб'єкта. Наприклад, способи можуть включати контактування біологічного зразка з кон'югованим імуноглобуліном, причому кон'югований імуноглобулін містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Су580") та амінокислоту, відмінну від
Рпе, Гух або Су у положенні 83, причому Суз80 є кон'югованим з тіол-реакційною сполукою,
Зо тіол-реакційна сполука містить тіол-реакційну групу, лінкер та функціональний агент.
Амінокислота, відмінна від Ре, Гух або Су у положенні 83, є полярною або гідрофобною. У деяких варіантах реалізації винаходу способи можуть виконуватися ех мімо. У деяких варіантах реалізації винаходу способи можуть виконуватися іп мімо. (0202) Функціональним агентом є флуорофор або флуоресцентний барвник. 02031 Будь-який із описаних у цьому документі імуноглобулінів може бути кон'югований з флуорофором або флуоресцентним барвником і використаний у описаних способах виявлення раку.У деяких варіантах реалізації винаходу рак є раком, що експресує СА9, а кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом флуорофора з СА9У або Сузв0-кон'югатом флуоресцентного барвника з С9, що включає в себе: а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-141 з хі15505НС (ЗЕО ІЮО МО: 52) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-130 з хі15505І С (5ЕО ІО МО: 78); р. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-144 з 7и15505НС (ЗЕО ІЮ МО: 54) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 200-130 з 7и1550510-3 (5ЕБО ІО МО: 84), 2и1550510-4 (5БО ІО МО: 86), 71155051 0-5 (5ЕО І МО: 88), 21155051. 0-6 (5ЕБО ІО МО: 90), 21155051 0-7 (5ЕО І МО: 92), 71155051 С-лук2-40 (5ЕО ІЮО МО: 96)2и15505І б-луКка-1 (5ЕО І МО: 100)2и15505І С-лУКб-21 (ЗЕО ІЮ МО: 102)2и15505І С-луУкКб60-41 (ЗЕО ІЮ МО: 104); або 7и15505І С-лукК7-3-С1и81 (ЗЕО 10
МО: 106); с. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність, щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-138 з хії!Е4НС (5ЕО ІЮО МО: 58) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з хі1їЕ4! С(ЗЕО ІО МО: 110); а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-140 з 2и1Е4НС (ЗЕО ІО МО: 60) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з 27и11Е4І! С-СХХА (ЗЕО ІЮО МО: 114); бо е. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше
Зб на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-142 з хі166ВЗНС (ЗЕО ІО МО: 74) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-130 з хі166В3І С (ЗЕО ІО МО:132);
І. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-145 з 7и1668З3НС (5ЕО І МО:76) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з 71166831 С-СХХА (5ЕО І МО: 136); 9. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-141 з хі155О5НС (ЗЕО ІО МО: 52) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з хі15505І С (5ЕО ІО МО: 78);
Й. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-144 з 7115505НС (ЗЕБО ІО МО: 54) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з 71и1550510-3 (5БО 10 МО: 84), 20и1550510-4 (5БО ІО МО: 86), 7и1550510-5 (5ЕО ІЮ МО: 88), 21155051 0-6 (5ЕО ІО МО: 90), 21155051 0-7 (5ЕО ІЮО МО: 92), 71155051 С-лук2-40 (5ЕО ІО МО: 96), 21155051 Сб-луКа4-1 (5ЕО ІЮО МО: 100), 21155051 С-лУКб- 21 (ЗЕО ІЮ МО: 102), 21155051 С-луУкКбО-41 (5ЕО І МО: 104); чи 7и155051І С-лУкК7-3-С1и81 (5ЕО
ІО МО: 106); і. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-138 з хі1Е4НС (ЗЕО ІО МО: 58) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з хІЕ4І С (5ЕО ІЮ МО: 110); . варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-140 з 211Е4НС (ЗЕО ІО МО: 60) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з 711Е41! С-СХХА (5ЕО ІЮ МО: 114);
К. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-142 з хі1б66ВЗВНС (ЗЕО ІО МО: 74) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з хі16683І С (ЗЕО ІЮО МО: 132);
І. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-145 з 7и16683НС (ЗЕО ІО МО: 76) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з 7и16683І С-СХХА (5ЕО ІО МО: 136); т. СОКІ, СОК2 ї СОКЗ важкого ланцюга з хі15505НС, що зазначені як БЕО ІЮО МО: 146, 148 та 150, відповідно, та СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга з хі15505І С, що зазначені як ЗЕО ІЮ
МО: 224, 226 та 228, відповідно; п. СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 7и15505НС, що зазначені як БЕО ІО МО: 152, 154 та 156, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и155051І С-3, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 242, 244 та 246, відповідно, 70155051 С-4, що зазначені як ХЕО ІЮО МО: 248, 250 та 252, відповідно, 7и155051 0-5, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 254, 256 та 258, відповідно, 71155051 0-6, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 260, 262 та 264, відповідно, 71155051 0-7, що зазначені як 5ЕО ІЮО МО: 266, 268 та 270, відповідно, 7и15505І С-лУкК2-40, що зазначені як БЕО
ІО МО 278, 280 та 282, відповідно, 7и155051І С-луУКа4-1, що зазначені як зЕО ІЮ МО: 290, 292 та 294, відповідно, 27и15505І С-лУКб-21, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 296, 298 та 300, відповідно, 2и15505І С-луУКбО-41, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 302, 304 та 306, відповідно; або 7и15505І С- лук7-3-б|ц81, що зазначені як ХЕО ІЮ МО: 308, 310 та 312, відповідно; о. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіїЕ4НС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 164, 166 та 168, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі1тЕ4ї С, що зазначені як БЕО ІЮ
МО: 320, 322 та 324 відповідно; р. СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 2и1Е4НсС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 170, 172 та 174, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 2и1Е4І! С-СХХА, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 332, 334 та 336, відповідно; а. СОКІ, СОР2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі166ВЗНС, що зазначені як ЗЕО ІО МО: 212, 214 та 216, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі166В3І С, що зазначені як ЗЕО
ІО МО: 386, 388 та 390 відповідно; або г. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 7и166ВЗ3НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 218, 220 та 222, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и16683І С-СХХА, що зазначені як 5ХЕО ІЮО МО: 398, 400 та 402, відповідно.
І0204| У деяких варіантах реалізації винаходу рак є раком, який експресує ТЕМІ, а кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом флуорофора з ТЕМІ або Су5х80-кон'югатом флуоресцентного барвника з ТЕМІ, який включає в себе: а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-139 з хі1-55-2НС (ЗЕО ІЮ МО: 56) та варіабельну область бо легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-129 з хі1-55-2І С (5ЕО ІО МО: 108); р. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-139 з хі1-55-2НС (ЗЕО ІО МО: 56) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-129 з хі1-55-2І-С (ЗЕО ІО МО: 108); або с. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі1-55-2НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 158, 160 та 162, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі!1-55-2І С, що зазначені як ЗЕО
ІО МО: 314, 316 та 318, відповідно.
І0205| У деяких варіантах реалізації винаходу рак є раком, що експресує М5ІМ, а кон'югований імуноглобулін є Суз80-кон'югатом флуорофора з М5ІМ або Суз80-кон'югатом флуоресцентного барвника з М5І М, що включає в себе: а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-142 з хіззо11 НС (5ЕО ІО МО: 62) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-131 з хіз3О111І С (ЗЕО ІЮ МО: 116); р. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-145 з 2и33011НС (5ЕО ІО МО: 64) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-131 з 71330111 С-СХХА (5ЕО ІО МО: 120) або 71330111 С-СХХІ (5ЕО ІЮ МО: 122); с. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хі3з24О5НС (5ЕО ІО МО: 66) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі3з240О5І С (5ЕО ІЮ МО: 124); а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хі1 78Е16НС (ЗЕО ІО МО: 68) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі178Е16І С (ЗЕО ІО МО: 126); е. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-132 з хі237М18НС (5ЕО ІЮ МО: 70) та варіабельну область
Зо легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі237М18І С (5ЕО ІЮ МО: 128);
І. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хізвзіївнНС (ЗЕО ІО МО: 72) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-127 з хіз83118І С (5ЕО ІЮ МО: 130); 9д. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-142 з хіззо11 НС (ЗЕО ІО МО: 62) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-131 з хі3З3О111 С (5ЕО ІЮ МО: 116);
Й. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-145 з 7133011НС (5ЕО ІС МО: 64) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-131 з 7и33011І С-СХХА (ЗЕО ІЮ МО: 120) або 7и330111 С-СХХІ (5ЕО ІЮ МО: 122); і. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-137 з хіз24Їо5но (ЗЕО ІО МО: 66) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хіЗ2405І С (5ЕО І МО: 124); варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-137 з хі178Е16НС (5ЕО ІС МО: 68) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі1 782161 С (ЗЕО ІЮ МО: 126);
К. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-132 з хі237МІВНС (5ЕБЕО ІО МО: 70) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі237М181І С (ЗЕО ІЮО МО: 128);
І. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-137 з хізвз''вНС (ЗЕО ІО МО: 72) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі3з83118І С (5ЕО ІО МО: 130); т. СОКІТ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіззО11НС, що зазначені як БЕО ІЮО МО: 176, 178 та 180, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хізЗО111 С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 338, 340 та 342, відповідно; п. СОКІ!, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 2и33011НС, що зазначені як БЕО ІО МО: 182, 184 та 186, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7133011 С-СХХА, що 60 зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 350, 352 та 354, відповідно або з 71330111 С-СХХІ, що зазначені як
ЗЕО ІЮО МО: 356, 358 та 360, відповідно; о. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі3з24О5НС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 188, 190 та 192, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі3з2405І С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 362, 364 та 366, відповідно; р. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі178Е16НС, що зазначені як БЕО ІО МО: 194, 196 та 198, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі178Е161І С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 368, 370 та 372, відповідно; а. СОКІ1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі237М18НС, що зазначені як ЗЕО ІО МО: 200, 202 та 204, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі237М181І С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 374, 376 та 378 відповідно; або г. СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіз83І18НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 206, 208 та 210, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі383І18І С, що зазначені як ЗЕО
ІО МО: 380, 382 та 384, відповідно. (0206) Показові флуорофори для кон'югації з імуноглобуліном включають в себе, наприклад,
ІАОуе-ВО0СМУ.
І0207| Способи можуть включати введення кон'югованого імуноглобуліну суб'єкту або контактування біологічного зразку з кон'югованим імуноглобуліном та виявлення зв'язування кон'югованого імуноглобуліну з антигеном (СА9У, ТЕМІ або М5І М), присутніми у суб'єкта або у біологічному зразку, відповідно. Прийнятні способи виявлення включають в себе, наприклад, флуоресцентну візуалізацію. Виявлення зв'язування кон'югованого імуноглобуліну з антигеном (наприклад, через випромінювання флуоресцентного сигналу) свідчить про рак.
Фармацевтичні композиції (0208) Також у цьому документі представлені фармацевтичні композиції. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичні композиції можуть містити будь-який з імуноглобулінів, описаних у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичні композиції можуть містити будь-який з кон'югованих імуноглобулінів, описаних у цьому документі.
І0209| Введення кон'югованого імуноглобуліну відповідно до описаних у цьому документі способів лікування або діагностики може бути виконаним у будь-який спосіб, відомий у даній галузі техніки.
Зо Варіабельні області легкого ланцюга для використання в кон'югованих імуноглобулінах
ІЇ0210| Представлені в цьому документі варіабельні області легкого ланцюга для використання у кон'югованому імуноглобуліні, які мають цистеїн у положенні 80 ("Суз80") та залишок амінокислоти, відмінний від Ріє, Гу5 або Су5 у положенні амінокислоти 83, причому
Су580 є неспареним. У деяких варіантах реалізації винаходу амінокислота, відмінна від Ре, ГГ ув або Суз у положенні 83, є полярною або гідрофобною. (0211 У бажаних варіантах реалізації винаходу легкий ланцюг має мотив Суз80-Хаа1-Хаа2-
ХааЗз, в якому Хааз є амінокислотою, відмінною від Рпе, Гу або Сув.
І0212| Придатні варіабельні області легкого ланцюга включають в себе, наприклад, варіабельну область легкого ланцюга каппа. Варіабельна область легкого ланцюга отримана з кролика. У деяких варіантах реалізації винаходу Суб580 може бути присутнім у нативній варіабельній області легкого ланцюга імуноглобуліну кролика. Зразкові кролики, з яких може бути отримана варіабельна область легкого ланцюга, що містить Су580, включають в себе, але без обмежень, Огусіоїадиє5 сипісци5. У деяких аспектах винаходу, наприклад, варіабельна область легкого ланцюга може бути отримана з новозеландського білого кролика (МАМ). В інших аспектах винаходу, варіабельна область легкого ланцюга може бути отримана з кролика ро. 0213) Суз80 може бути некепованим, може бути залучений у внутрішньомолекулярний або міжмолекулярний дисульфідний зв'язок, або може мати кепований цистеїн. (0214) У деяких варіантах реалізації винаходу варіабельна область легкого ланцюга може бути химеризована. В інших варіантах реалізації винаходу варіабельна область легкого ланцюга може бути гуманізована. (0215) Варіабельна область легкого ланцюга може містити, складатися або складатися в основному 3: а. варіабельної області легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з хі15505І С (ЗЕО ІО МО: 78); р. варіабельної області легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з 71155051 0-3 (5ЕО ІО МО: 84), 21155051 0-4 (5ЕО ІЮ
МО: 86), 21155051 0-5 (5ЕО І МО: 88), 21155051 0-6 (5ЕО ІО МО: 90), 21155051 0-7 (5ЕО І0
МО: 92), 2и15505І С-луУкК2-40 (5ЕО ІЮО МО: 96)2и15505І Сб-луКа-1 (5ЕО ІО МО: 100)2и15505І С- 60 0 ликб-21 (5ЕО І МО: 102)2и15505І С-луУкКбО0-41 (5ЕО ІЮО МО: 104); або 7и15505І С-лУК7-3-
СпІи81 (ЗЕО І МО: 106); с. варіабельної області легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з хіїтЕ4І! С (5ЕО І МО: 110); а. варіабельної області легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з 27и1Е4І! С-СХХА (ЗЕО ІО МО: 114); е. варіабельної області легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з хі1б66В3ЗІ С (ЗЕО ІЮ МО: 132);
І. варіабельної області легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з 7и16683І С-СХХА (5ЕО І МО: 136); 9. варіабельної області легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-129 з хі1-55-21 С (5ЕО ІО МО: 108);
І. варіабельної області легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-131 з хіз3О111І С (ЗЕО ІЮО МО: 116); і. варіабельної області легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-131 з 71330111 С-СХХА (5ЕО ІЮО МО: 120) або 71330111 С-
СХХІ (З5ЕО І МО: 122); . варіабельної області легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі324051І С (5ЕО ІЮО МО: 124);
К. варіабельної області легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі178Е161І С (ЗЕО ІЮ МО: 126);
І. варіабельної області легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі237М18І С (ЗЕО ІЮО МО: 128); або т. варіабельної області легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хіз831181 С (ЗЕО ІЮ МО: 130).
Молекули нуклеїнових кислот, що кодують імуноглобуліни та клітини-хазяїни, що містять те ж саме (0216) Також у цьому документі представлені молекули нуклеїнової кислоти, що кодують будь-який з описаних вище імуноглобулінів. У деяких варіантах реалізації винаходу молекули нуклеїнової кислоти кодують імуноглобулін, що містить варіабельну область важкого ланцюга та
Зо варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Су580") та амінокислоту, відмінну від Ре, Гуз або Су у положенні 83.
У деяких варіантах реалізації винаходу амінокислота, відмінна від Ре, Г ух або Су у положенні 83, є полярною або гідрофобною.
І0217| Описані молекули нуклеїнової кислоти можуть кодувати імуноглобулін, який може імуноспецифічно зв'язуватися з СА9У людини. У деяких варіантах реалізації винаходу молекула нуклеїнової кислоти кодує: а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-141 з хі15505НС (ЗЕО ІЮ МО: 52) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з хі15505І С (5ЕО ІО МО: 78); р. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-144 з 7и15505НС (5ЗЕО ІО МО: 54) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 200-130 з 7и1550510-3 (5ЕБО ІО МО: 84), 2и1550510-4 (5БО ІО МО: 86), 20155051, 0-5 (5ЕО ІЮ МО: 88), 21155051 0-6 (5ЕО ІО МО: 90), 21155051, 0-7 (5ЕО І МО: 92), 71155051 С-лук2-40 (5ЕО ІЮО МО: 96)2и15505І б-луКка-1 (5ЕО І МО: 100)2и15505І С-лУКб-21 (ЗЕО ІЮ МО: 102)2и15505І С-луУкКб60-41 (ЗЕО ІЮ МО: 104); або 7и15505І С-лукК7-3-С1и81 (ЗЕО 10
МО: 106); с. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність, щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-138 з хії!Е4НС (5ЕО ІЮО МО: 58) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з хі1їЕ4! С(ЗЕО ІЮО МО: 110); а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-140 з 2и1Е4НС (ЗЕО ІО МО: 60) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-130 з 27и11Е4І! С-СХХА (ЗЕО ІЮО МО: 114); е. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-142 з хі166ВЗНС (ЗЕО ІО МО: 74) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну 60 амінокислотам 20-130 з хі166В3ЗІ С (ЗЕО ІО МО: 132); або
І. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-145 з 72и1668З3НС (5ЕО І МО: 76) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з 71166831 С-СХХА (5ЕО І МО: 136). 0218) У деяких варіантах реалізації винаходу молекула нуклеїнової кислоти кодує: а. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-141 з хі15505НС (ЗЕО ІО МО: 52) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з хі15505І С (5ЕО ІО МО: 78); р. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-144 з 7115505НС (ЗЕБО ІО МО: 54) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з 71и1550510-3 (5БО 10 МО: 84), 20и1550510-4 (5БО ІО МО: 86), 7и1550510-5 (5ЕО ІЮ МО: 88), 21155051 0-6 (5ЕО ІО МО: 90), 21155051 0-7 (5ЕО ІЮО МО: 92), 71155051 С-лук2-40 (5ЕО ІО МО: 96), 21155051 Сб-луКа4-1 (5ЕО ІЮО МО: 100), 21155051 С-лУКб- 21 (ЗЕО ІЮ МО: 102), 21155051 С-луУкКбО-41 (5ЕО І МО: 104); чи 7и155051І С-лУкК7-3-С1и81 (5ЕО
ІО МО: 106); с. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-138 з хіїЕ4НС (ЗЕО ІО МО: 58) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з хІЕ4І С (5ЕО ІЮ МО: 110); а. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-140 з 711Е4НС (ЗЕО ІО МО: 60) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з 711Е41! С-СХХА (5ЕО ІЮ МО: 114); е. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-142 з хі'1б66ВЗНС (ЗЕО ІО МО: 74) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з хі1б66В3/І С (ЗЕО ІО МО: 132); або
Її. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-145 з 7и16683НС (ЗЕО ІО МО: 76) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-130 з 7и16683І С-СХХА (5ЕО ІО МО: 136). 0219) У деяких варіантах реалізації винаходу молекула нуклеїнової кислоти кодує: а. СОК1, СОК2 ї СОКЗ важкого ланцюга з хі15505НС, що зазначені як БЕО ІО МО: 146, 148 та 150, відповідно, та СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга з хі15505І С, що зазначені як ЗЕО ІЮ
МО: 224, 226 та 228, відповідно; р. СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 7и15505НС, що зазначені як БЕО ІО МО: 152, 154 та 156, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 71155051 0-3, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 242, 244 та 246, відповідно, 70155051 С-4, що зазначені як ХЕО ІЮО МО: 248, 250 та 252, відповідно, 7и155051 0-5, що зазначені як БЕ ІЮ МО: 254, 256 та 258, відповідно, 71155051 0-6, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 260, 262 та 264, відповідно, 7и155051І 0-7, що зазначені як 5ЕО ІЮО МО: 266, 268 та 270, відповідно, 7и15505І С-лУкК2-40, що зазначені як БЕО
ІО МО 278, 280 та 282, відповідно, 7и155051І С-лУКа4-1, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 290, 292 та 294, відповідно, 7и15505І С-лУКб-21, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 296, 298 та 300, відповідно, 2и15505І С-луУКбО-41, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 302, 304 та 306, відповідно; або 7и15505І С- лук7-3-б|ц81, що зазначені як ХЕО ІЮ МО: 308, 310 та 312, відповідно; с. СОКІТ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіїтЕ4НС, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 164, 166 та 168, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі1тЕ4ї С, що зазначені як БЕО ІЮ
МО: 320, 322 та 324 відповідно; а. сок, СОКО2 та СОКЗ важкого ланцюга з 27и1Е4НС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 170, 172 та 174, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 2и1Е4І! С-СХХА, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 332, 334 та 336, відповідно; е. СОКІ1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі1б66ВЗНС, що зазначені як БЗЕО ІЮ МО: 212, 214 та 216, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі166В3ЗІ С, що зазначені як БХЕО
ІО МО: 386, 388 та 390 відповідно; або
Ії. СОК1, СОО та СОКЗ важкого ланцюга з 7и166В3НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 218, 220 та 222, відповідно, та СОК1І, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и16683І С-СХХА, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 398, 400 та 402, відповідно.
І0220| Описані молекули нуклеїнової кислоти можуть кодувати імуноглобулін, який може імуноспецифічно зв'язуватися з ТЕМІ людини. У деяких варіантах реалізації винаходу молекула нуклеїнової кислоти кодує варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-139 з хі1-55-2НС (5ЕО ІЮ МО: 56) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-129 з хі1-55-2ІС (5БО ІЮО МО: 108). У деяких варіантах бо реалізації винаходу молекула нуклеїнової кислоти кодує варіабельну область важкого ланцюга,
яка зазначена як амінокислоти 20-139 з хі1-55-2НС (5ЕО ІЮО МО: 56) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-129 з хі1-55-2І С (5ЕО ІО МО: 108). У деяких варіантах реалізації винаходу молекула нуклеїнової кислоти кодує СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі1-55-2НС, що зазначені як 5ЕО ІЮО МО: 158, 160 та 162, відповідно, та
СО, СОКО2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі1-55-2І С, що зазначені як БЗЕО ІЮО МО: 314, 316 та 318 відповідно. (02211) Описані молекули нуклеїнової кислоти можуть кодувати імуноглобулін, який може імуноспецифічно зв'язуватися з М5ЇМ людини. У деяких варіантах реалізації винаходу молекула нуклеїнової кислоти кодує: а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-142 з хіззо11 НС (5ЕО ІО МО: 62) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-131 з хіз3О111І С (ЗЕО ІЮ МО: 116); р. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-145 з 2и33О11НС (5ЕО ІО МО: 64) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-131 з 71330111 С-СХХА (5ЕО ІО МО: 120) або 71330111 С-СХХІ (5ЕО ІЮ МО: 122); с. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хі3з24О5НС (5ЕО ІО МО: 66) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хіз2405І С (5ЕО ІО МО: 124); а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хі1 78Е16НС (ЗЕО ІО МО: 68) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі178Е161 С (ЗЕО ІО МО: 126); е. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-132 з хі237М18НС (5ЕО ІЮ МО: 70) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну
Зо амінокислотам 20-127 з хі237М18І С (5ЕО ІЮ МО: 128); або
І. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хізвзіївнНС (ЗЕО ІО МО: 72) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хіз831181 С (ЗЕО ІЮ МО: 130). (0222) У деяких варіантах реалізації винаходу молекула нуклеїнової кислоти кодує: а. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-142 з хіззо11 НС (ЗЕО ІО МО: 62) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-131 з хіЗЗО11І С (5ЕО ІЮ МО: 116); р. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-145 з 7133011НС (5ЕО ІС МО: 64) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-131 з 7и33011І С-СХХА (ЗЕО ІЮ МО: 120) або 7и330111 С-СХХІ (5ЕО ІЮ МО: 122); с. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-137 з хіз24Оо5НнС (ЗЕО ІО МО: 66) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі32405І С (ЗЕО ІО МО: 124); а. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-137 з хі178Е16НС (5ЕО ІС МО: 68) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі1 782161 С (ЗЕО ІЮ МО: 126); е. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-132 з хі237МІВНС (5ЕО ІО МО: 70) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі237М181І С (ЗЕО ІЮО МО: 128); або
І. варіабельну область важкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-137 з хізвзі''тївнНс (ЗЕО ІО МО: 72) та варіабельну область легкого ланцюга, яка зазначена як амінокислоти 20-127 з хі3з83118І С (5ЕО ІО МО: 130). 0223) У деяких варіантах реалізації винаходу молекула нуклеїнової кислоти кодує: а. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіззО11НС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 176, 178 та 180, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хізЗО111І С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 338, 340 та 342, відповідно; р. СОКІ1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 2и33011НС, що зазначені як БЕО ІО МО: 182, 60 184 та 186, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОМКЗ легкого ланцюга з 71330111 С-СХХА, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 350, 352 та 354, відповідно або з 71330111 С-СХХІ, що зазначені як
ЗЕО ІЮО МО: 356, 358 та 360, відповідно; с. СОКТ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіз24О5НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 188, 190 та 192, відповідно, та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі3з240О5І С, що зазначені як БХЕО
ІО МО: 362, 364 та 366, відповідно; а. сок, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі178Е16НСс, що зазначені як БЗЕО ІЮ МО: 194, 196 та 198, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі178Е16Ї С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 368, 370 та 372, відповідно; е. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі237М18НС, що зазначені як ХЕО ІЮ МО: 200, 202 та 204, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі237М181І С, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 374, 376 та 378 відповідно; або
Ії. СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіз83118НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 206, 208 та 210, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі383І18І С, що зазначені як ЗЕО
ІО МО: 380, 382 та 384, відповідно. (0224) Також описані клітини-хазяїни, що містять будь-яку з описаних молекул нуклеїнової кислоти. Придатні клітини-хазяїни включають в себе, але без обмежень, клітини ссавців, бактеріальні клітини, дріжджові клітини, клітини комах, для прикладу. (0225) Наступні приклади надаються для подальшого опису деяких варіантів реалізації винаходу, описаних у цьому документі. Приклади призначені для ілюстрації, а не для обмеження, описаних варіантів реалізації винаходу.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1 - показові способи
Створення мАт кролика, специфічного до ТЕМІ людини (ендосіалін/СО248) (0226) Імунізація кролика: З метою створення мАт кролика, специфічних до ТЕМІ людини (ЛТЕМІ), був приготований розчинний людський ендосіаліновий позаклітинний домен-Ес злитий білок миші ("людський ендосіалін/ЛЕМІ позаклітинний домен, злитий з Ідс520 Ес миші").
Позаклітинний домен лТЕМІ клонований у рамці ЕсоКІ/Нраї до рЕЕб-ЕК-ІдО20, який містив сайт розщеплення ентерокіназою з наступним фрагментом Ес гамма ІдО2Б миші. Клітини СНО-
КІ були трансфіковані цим конструктом та відбиралися на 5 мкг/мл бластицидину.
Зо Секретований ТЕМ1-Ес електрофорезували у 4-12 95 гелі ПААГ і забарвлювали Кумасі, після чого вирізали смужки. Шматочки гелю емульгували у повному/неповному ад'юванті та вводили новозеландським білим кроликам кожні 3-4 тижні, загалом чотири ін'єкції. Селезінку з кролика, що показує найкращі титри проти лТЕМІ, як було оцінено за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу ЕГІЗА, збирали для генерації гібридом. (0227) Генерація гібридом:Злиття проводили наступним чином: клітини селезінки (1,5-3х108) імунізованих кроликів та партнер по злиттю 240Е 1-1-2 були злиті у співвідношенні 2:1 з 50 95
ПЕГ 4000 (ЕМ 5сіепсе, Черрі-Хілл, штат Нью-Джерсі) при 37" С у середовищі без сироватки.
Клітини були нанесені на 48-лункові мікротитрувальні пластини приблизно 2х105 клітин селезінки на лунку, у середовищі з 15 95 фетальної телячої сироватки (ЕС5 - ГРеїа! Саїї бегит).
Через 72 години додавали гіпоксантин-аміноптерин-тимідин (ГАТ). Середовище змінювали кожні 5-6 днів. Супернатанти скринували за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу ЕГІЗАна наявність антитіла, специфічного до ТЕМ-1, з використанням пластин, покритих ТЕМ1-Ес, і контр-скринували проти Ес миші. Супернатанти з гібридом скринували на реакційність до ЛТЕМІ1 за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу ЕГІЗА, та для рекомбінантного клонування було обрано клон 1-55-2. (0228) Ампліфікація варіабельних областей легкого та важкого ланцюга до-лТЕМІ 1-55-2:
РНК була виділена з гібридоми 1-55-2 кролика за допомогою міні-комплекту КМеазу (Оіадеп,
Валенсія, штат Каліфорнія). Два мкг РНК використовували для ЗТ-ПЛР (Полімеразна
Ланцюгова Реакція зі Зворотною Транскрипцією), використовуючи систему Зирегеогірі ПІ Опе- ер ЗТ-ПЛР з Ріайпит Тад Нідп Рідеїйу (Іпмігодеп). Варіабельні фрагменти важкого ланцюга кролика та повнорозмірні фрагменти легкого ланцюга кролика ампліфікували з використанням пари праймерів МО2937/М02898 та МО2937/М02347, відповідно (табл. 1). Параметри циклів ампліфікації у ЗТ-ПЛР були наступними: 55" С 30 хв; 94? С 2 хв; 30 циклів (947 С 15 сек, 557 С 30 сек, 687 С 1 хв);68"7 С 2 хв. (02291 Ці продукти ПЛР були використані в другому раунді ПЛР для ампліфікації фрагментів, що здатні генерувати химерні Ідс кроликалулюдини, використовуючи пари праймерів
МО2416/М02761 та МО2417/М02764 (табл. 1). Параметри циклів для другого раунду ПЛР були наступні: 94" С протягом 2 хв; 30 циклів (947 С 30 сек, 557 С 30 сек, 68" С 1 хв); 687 С 2 хв.
Таблиця 1
Праймери, що були використані для ЗТ-ПЛР та клонування 1-55-2 до лТЕМІ1 праймера стаатасссассассАассассатасАстос стаєстт"ттаастааССтТаднадалусатадсСсАаа,авсатасс
МмОо2898 (ЗЕО ІЮ МО) (ЗЕО ІЮ МО) МН кролика
ЗЕО ІЮ МО вАТСААДОСТТаССаССАССАТОСКЯСТааТОСТаСАТСАТССТИаТтТТ ставатасссассассАассассатасАстос
МО2937. | (58БОО МО:3) (ЗЕО І МО) ІС кролика
ЗЕО І МОА сАТССССОСОаССтТоАСТТаССЯСВасСтоСас
МО2347 (ЗЕО ІЮ МО: 5) (ЗЕО ІЮ МОЗ) І С кролика
ЗЕО І МО:6 сосАсссасатасАСТоССАсСТоСсатанНналдааАа,атоснасцс
МО2416 (ЗЕО ІЮ МО/7) (ЗЕО ІЮ МО 4) хі НС кр-л
ЗЕО І МО:8 саассосттеатавАтТаСсТаАднаАдсАУсаталсСсаасатасс
МО2761 (ЗЕО 10 МО:9) (5ЕО ІЮ МО 5) хі НС кр-л
ЗЕО І МО:10 сосАсссасатасАстоСсасАхастатаАТаАСсССАаАСТОСА
МО2417 (ЗЕО ІЮ МО 11) (5ЕО ІЮ МО:6) хі! С кр-л
ЗЕО І МО2 дассАСсАаттСсатттТаАСБАССАССТСООЯИ,ТОоСС
МО2764 (ЗЕО 10 МО:13) (З5ЕО ІЮ МО:7) хі! С кр-л
ЗЕО І МО:14 (02301) Потім продукти ПЛР були розділені за допомогою електрофорезу в агарозному гелі.
Продукти ПЛР, що мають відповідні молекулярні розміри, що і продукти Мі. та УН, очищали за допомогою ОіАдиціскФ Се! Ехігасіоп Кії (СОіадеп, Валенсія, штат Каліфорнія) та клонували, як описано нижче.
СтвореннямАт кролика, специфічних до СА9У людини
ІО231| Імунізація кролика: Для створення антитіл кролика, специфічних до САУ людини, рекомбінантним шляхом був отриманий позаклітинний домен САУ людини ("позаклітинний домен САУ людини" або "САЗ-ЕСО"). Два кролики 569 були імунізовані з використанням СА9-
ЕСО. Якщо коротко, кроликам підшкірно вводили антигени кожен 21 день. Кожен кролик отримував 400 мкг СА9-ЕСО та повного ад'юванта Фрейнда (ЕСА) у першій ін'єкції та 200 мкг
САЗ-ЕСО неповного ад'юванта Фрейнда (БІА) у наступних ін'єкціях. Для тестування титру антитіл зразки збирали до та після імунізаційного кровопускання.
І0232| Кров перед і опісля імунізації тестували на зв'язування з САЗ9, використовуючитвердофазний імуноферментний аналіз ЕГІ5ЗА, як описано в цьому документі.
Зразки крові були серійно розведені і додані до мікропланшетів вкритих білюоюом СА9-ЕСО. Коли титри досягли 1:15000 після чотирьох ін'єкцій, кролики остаточно стимулювалися шляхом внутрішньовенної ін'єкції 400 мкг СА9-ЕСО без ад'юванта. Селезінки кроликів збирали через тиждень після остаточного стимулювання. До 100 мл зразків крові з кровопускання збирали в присутності антикоагулянту, а лімфоцити з селезінки та лімфатичні вузли виділяли з кожного кролика. (0233) Створення гібридом:спленоцити кроликів швидко розморожували, центрифугували при 1200 об/хв при кімнатній температурі протягом 5 хв та ресуспендували в повному середовищі Дульбекко в модифікації Іскова (СІМОМ) з 10 95 ФБС (ФетальноїБичачоїСироватки), що містило 100 мг/мл ДНКази. Клітини стимулювали 2,5 мкг/мл мітогеном лаконоса при 37" С протягом щонайменше 1 години. Після стимуляції клітини центрифугували при 1200 об/хв при кімнатній температурі протягом 5 хв і повторно суспендували у свіжому середовищі. Визначали кількість клітин та їх життєздатність.
Зо (0234) Злитті клітини-партнери СВЕ7 розморожували та культивували при 37" С при 5 95
СО2 за один тиждень до злиття. Відповідну кількість спленоцитів кроликів та злитих клітин- партнерів СВЕ7 змішували у бажаному співвідношенні (1:1,55 « 1:4) у 50 мл пробірках. Суміш клітин центрифугували при 1000 об/хв при кімнатній температурі протягом 5 хв та двічі промивали 20 мл крижаного середовища СуїоРиїЇзе Ризіоп Медійт (СРЕМ Еоптиїа С: СуюРиї5е
Зсіепсез Я СМ-С) при 4" С. Клітини ресуспендували в СРЕМ до 106 клітин/мл. (02351 Для злиття використовували пристрій для злиття клітин СуюРиїзе СЕЕЕ-50 (СуюРиізе
Зсіепсе5). Відповідний об'єм клітин був перенесений у камеру злиття і злиття проводили шляхом активації високовольтного з'єднання. Після злиття клітини інкубували в камері при кімнатній температурі протягом 5 хв, акуратно ресуспендували в середовищі Розі ЕРивіоп (КРМІ1640 з 1095 ФБС, що містить глутамат, піруват, незамінні амінокислоти, Д- меркаптоетанол, пеніцилін, стрептоміцин, та не містить фенолового червоного), а потім переносили в колбу. Камеру промивали тим же обсягом середовища, отриманого після злиття для отримання додаткових клітин. Клітини інкубували при кімнатній температурі протягом 25 хв, а потім протягом ночі при 37" С, 5 95 СО». (0236) Через один день після злиття клітини розбавляли у попередньо підігрітому посівному середовищі (повному середовищі Дульбекко в модифікації Іскова (СІМОМ) плюс 10 95 ФБС, що містить 1 х гіпоксантин-аміноптерин-тимідин) до потрібної щільності (35000 клітин/мл) і висівали по 200 мкл/лунка в 96-лункові мікропланшети. Планшети інкубували при 37" С, 5595 СО»; і живили свіжим середовищем щотижня протягом 3-4 тижнів.
І0237| Скринінг мАт до САЗУ: В-клітини з спленоцитів кролика були злиті з клітинами- партнерами СВЕ7 для створення гібридом, як описано в цьому документі. Через чотири тижні після посіву клітин, супернатанти від окремих культур гібридоми збирали та скринували за допомогою специфічного до САУ твердофазного імуноферментного аналізу ЕГІЗА. Планшети для аналізу (Сгеіпег Віо-Опе Нідй Віпаіпд 384-лункова прозора пластина, кат. Мо 655081) покривали 1 мкг/мл САУ ЕСО протягом ночі при 4" С та блокували 1 х буфером для аналізу (ФСБа1 95 БСА, що містить 0,05 95 Твін-20). Потім супернатанти та контролі (25 мкл/лунка) додавали до заблокованих планшетів та інкубували протягом ночі при 47 С. Пластини для аналізу промивали тричі та додавали 25 мкл/лунка вторинні антитіла (козячі антитіла до дос миші, кон'юговані з пероксидазою хрону, Часкбзоп Ме 115-035-146), що розведені до 1:10000 в
Зо аналітичному буфері. Після інкубації при кімнатній температурі протягом однієї години аналітичні планшети промивали тричі і до планшетів додавали 25 мкл/лунка тетраметилбензидиновогосубстрату (ТМБ) (КРІ Мо 52-000-04). Після інкубації при кімнатній температурі протягом 5 хвилин додавали 25 мкл/лунка однократного стоп-розчину (1:10 Н2504,
ММК Ме ЕМ-5Х1244-75). Поглинання зразка при 450 нм вимірювали за допомогою спектрофотометра для читання планшетів Рагадідт (ВесКтап). Позитивні сигнали з тесту першого рівня були підтверджені другим твердофазним імуноферментним аналізом ЕГІЗА, специфічним до СА9.
Клонування та мутагенез (0238| Ампліфікація областей МН та Мк з мАт СА9У та лтТЕМ'І: Гібридомні клітини, що секретують мАт інтересу кроликів, лізували для виділення РНК. Потім РНК використовували для ампліфікації ДНК варіабельних областей каппа (Мк) та варіабельних областей важкого ланцюга (МН) за допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою (Зт-
ПЛР). Від 100 до 10000 культивованих клітин гібридоми промивали крижаним ФСБ та лізували, додаючи 100 мкл розчину лізису/зв'язування (Атбіоп, 8540055) та піпетуючи. Лізовані клітини швидко заморожували на сухому льоді. РНК була виділена за допомогою Атріоп ЕМАдцеоиз Кії відповідно до процедури виробника. Близько 5 нг РНК використовувалиу першому раунді ЗТ-
ПЛР, у кожній реакції використовуючи праймери, що наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
Праймери, що були використані для першого раунду ЗТ-ПЛР 5-сдстсастастовсаатоСасасвиат-3'
Варр.УНнАТ.Е (ЗЕО 10 МО:9) (5ЕО ІО МО:9)
ЗЕО І МО: 10 5-стотасСсАСАдаадасто-з (вЕОТО МО (БО 0 МО)
ЗЕО І МОЛ2
Таблиця 2
Праймери, що були використані для першого раунду ЗТ-ПЛР 5-апдадСсадаСасаТАСАСАСтТ-3
ВарблоямМ СНІ. (ЗЕО ІЮ МО:13) (5ЕО ІЮ МО-11)
ЗЕО ІО МО:14 5-сатадасттастасСАтатса-з3
Варь.дясї Ніпоає. В (ЗЕО ІЮ МО:15) (5ЕО ІЮ МО-12)
ЗЕО ІО МО:16 5Б-атаАтТаАСССАСАСТОСА-3
Карр.мк.еЕ (ЗЕО ІЮ МО:17) (5ЕО ІЮ МО:13)
ЗЕО І МО:18 5-АСАТСАССССТАТТаААаСтТоСтТОаа-3"
Кабр.ук1в4 Кк (ЗЕО ІЮ МО:19) (5ЕО ІЮ МО:14)
ЗЕО ІЮ МО:20 в-асдатСсАсооСстаттаААастста-3
Кабр.мук284 Кк (ЗЕО ІЮ МО:21) (5ЕО ІЮ МО:15)
ЗЕО І МО:22
І0239| Параметри циклів ампліфікації у ЗТ-ПЛР були наступними: 55" С 30 хв; 957 С 2 хв; 30 циклів (947 С 1 хв, 547 С 50 сек, 68" С 1,5 хв.); 687 С 10 хв. (0240) Продукти з першого раунду ЗТ-ПЛР використовувалися у другому раунді ампліфікації
ПЛР в окремій реакції для важкого ланцюга та легкого ланцюга, використовуючи праймери, наведені в таблиці 3.
Таблиця З
Праймери, що були використані для другого раунду ПЛР-ампліфікації
Важкий Ланцюг дссассддсаїдсасіссслсСтТССОСИатавнАас,ссАа,атсвасвась
Ід"-Нарр.УНАТ. г (ЗЕО ІЮ МО:16) (5ЕО ІЮ МО:16)
ЗЕО ІО МО:17 дадссснпадідчвагдус та Ана АсСАастТталсСАаасаатабо
В-Кр-МНІ1-л-гамма (ЗЕО ІЮ МО:18) (5ЕО ІЮ МО:17)
ЗЕО І МО:19 дссассддсаїдсасісспдОИСТСсИтаАТаАСССАСАСТОСА
Ідг-КаБр. мк. Е (ЗЕО ІЮ МО:20) (5ЕО ІЮ МО:18)
ЗЕО ІЮ МО:21 адссасаданса ТТаАтТотоСсАаастоа,стоСо
СЕсТо Мора (ВО МОВ)
ЗЕО ІЮ МО:23 адссасаднса ПТ "ТТаАТТТоСАСАТТОСТИаССО
В-Кр-Мк2-л-каппа (5ЕО ІЮ МО:24) (5БЕО ІЮ МО:20)
ЗЕО І МО:25 адссасаднса П"ТаАСБАССАССТОССОСТОоСС
В-Кр-Мк3-л-каппа (5ЕО ІЮ МО:26) (5ЕО ІЮ МО:21)
ЗЕО ІО МО:27 (02411) Параметри циклів ампліфікації у другому раунді ПЛР-ампліфікації були наступними: 95" С 5 хв; 40 циклів (947 С 1 хв, 547 С 50 сек, 68" С 1,5 хв.); 68" С 10 хв; 4" С після завершення
ПЛР. (0242) Продукти ПЛР потім були розділені за допомогою електрофорезу в агарозному гелі.
Продукти ПЛР, що мають відповідні молекулярні розміри, що і продукти Мі. та УН, очищали за допомогою ОІАдиіскФ (бе! Ехігасіоп Кії (Оіадеп, Валенсія, штат Каліфорнія), та фрагменти субклонували у плазміду для експресії, що містить гамма (Су) або каппа (Ск) константні області людини, використовуючи набір для клонування ІпРибзіоп НО (Сіопіесп). Всі клони були секвеновані з метою підтвердження наявності та відповідності вставок.
(0243) Синтез генів: Гуманізовані домени МН і 20155051 С-1, -лУК1-39, -лУК2-40, -луУкК3-11, - лука-1, -луК5-2, -луУкКб-21, -луУКбО-41, -луК7-3, 2и1Е41 0-1 та 7и16683ІЇ С-1 домени Мк були кодон-оптимізовані з метою експресії в клітинах людини та синтезовані за допомогою ДНК 2,0.
Варіабельні домени синтезували з послідовностей Козак та Ід-лідерної послідовності і включали 15 пар основ на 5"- та 3-кінцях, гомологічних до сайту клонування у субклонуючому векторі.
Після вирізання з вектора ДНК 2,0 фрагменти субклонували в плазміду для експресії, що містить область Су або Ск людини, використовуючи набір для клонування ІпРизіоп НО. Всі клони були секвеновані з метою підтвердження наявності та відповідності вставок. (0244| ОцікСпапде: Мутагенез кодон-оптимізованого домену Ук виконувався за допомогою
ОгцікСпапде ХІ. Зігаїадепе відповідно до протоколу виробника. Всі клони були секвеновані з метою підтвердження наявності мутації.
Клітинна культура (0245) Трансфекція та отримання стабільних клітинних ліній: За один день до трансфекції клітини 293Е висівали у кількості 6,0х105 клітин/мл в середовище 293Егеевзіує (ТПпепто Різпег
Зсіепійіс) у колбу зі струшуванням та інкубували при 37" С, 8 95 СО2, зі струшуванням при 125 об/хв. У день трансфекції клітини висівали у кількості 1х106 клітин/мл, як зазначено вище.
Клітини трансфікували з використаннямполіетиленіміну(РЕЇ) (25 кДа, лінійні; Роїузсіепсе5) або
Ехрігесіатіпе (Тпепгто Різпег Зсіепійіс). Для трансфекцій поліетиленіміном (РЕЇ), 166,7 нг плазміди НС, 166,7 нг плазміди ІГС, 2,2 мкг полієтиленіміну (РЕЇ) та 50 мкл ОріїРго (ТПегпгто
Еїзпег Зсіепіййс) на 1 мл трансфікованих клітин інкубували протягом 15 хв при 22" С. Суміш
ДНК: полієетиленіміну (РЕЇ) додавали до клітин під час перемішування та інкубували при 37" С, 8 956 СО02, струшуючи при 125 об/хв. Через 48-72 годин клітини живили з кінцевою концентрацією 10 г/л екстракту дріжджів (ВО Віозсіепсе5), 5 ММ валеріанової кислоти (Зідта Аїагісп) та 1:100 концентрату ліпідів СО (Тпепгто Різпег зсіепійіс). (0246) На кожен мл клітин, які трансфікують Ехрігесіатіпе, 333,3 нг плазміди НС та 333,3 нг плазміди С інкубували протягом 10 хвилин у 50 мкл Орії-МЕМ (ТНепто РізНег Зсієпійіс).
Аналогічно, 2,67 мкл Ехрігесіатіпе інкубували в 50 мкл Оріі-МЕМ. Розчин Ехрігесіатіпе додавали до суміші ДНК та інкубували протягом 30 хв при 22" С. Суміш ДНК."Ехрігесіатіпе додавали до клітин під час перемішування та інкубували при 37" С, 8 95 СО2, струшуючи при 125 об/хв. Наступного дня, З мкл енхансеру 1 та 30 мкл енхансеру 2 на мл клітин додавали до трансфекції, продовжуючи інкубацію протягом ще 7-10 днів, залежно від щільності клітин.
І0247| Стабільні пули, що експресують антитіла, відбиралися додаванням З мл трансфектантів до 12 мл мінімального живильного середовищаігла в модифікації
Дульбекко(ОМЕМ) у колбі 175 з 5 мкг/мл бластицидину та 400 мкг/мл зеоцину (Тпепто Різпег
Зсіепійіс) через один-три дні після трансфекції. Після того, як стійкі до антибіотиків резистентні клітини виростали до конфлюєнтності, середовище замінювали експресійним середовищем
Егеебіуіє 293. Через 24 або 48 годин клітини фізично перемішували, стукаючи по колбі (трипсинізація призводила до низької життєздатності; дані не показані), а потім висівали у кількості бх105 клітин/мл в 30 мл експресійного середовища Егеезіуе 293 у 125 -мл колбу зі струшуванням. Культури інкубували при 37" С при 8 95 СО2 зі струшуванням при 125 об/хв. (0248) Отримання мАт: Отримання антитіл із стабільних пулів здійснювалось одним із двох способів: 1. Стабільно трансфіковані пули клітинних ліній висівались у кількості від 0,6 до 1х106 клітин/мл в середовище 293Етгеезцуїе. Через два дні культура досягла густини 1х106 клітин/мл, культури живили, як описано в цьому документі; або 2. Стабільно трансфіковані пули клітинних ліній центрифугували при 1000 об/хв у центрифузі ВесКтап АйПШедга 6 протягом 5 хв. Супернатант видаляли, а клітини ресуспендували в 1 л середовища ехрі293 (сірсо) при 0,5-0,8х106 клітин/мл в колбі зі струшуванням об'ємом 2,8 л. Клітини інкубували при 37" С, 8 95 СО2, зі струшуванням при 125 об/хв. 02491 Для обох способів, культури інкубували при 37" С у 8 95 С02 зі струшуванням при 125 об/хв протягом 7-10 днів залежно від того, коли життєздатність клітин знижувалася до близько 50 95, після чого культури центрифугували протягом 1 години при 8000 об/хв на роторі ВесКктап
У А8.1000. Супернатант фільтрували через фільтр РЕЗ 0,2 мкм та зберігали при 4" С або -207 С до очищення.
Очищення мАт
І0250)| Очищення антитіл за допомогою афінної хроматографії з білком А: Використовуючи
АКТА Ехріогег (ЗЕ Неайпсаге), колонка з білюом А (СЕ Неаййпсаге) була врівноважена 10 обсягами колонки (СМ) 20 мМ фосфату натрію, 10 мМ ЕДТК, рн 7,2. Потім зразок завантажили, після чого промивали матеріал, що не зв'язався з 10об'ємами колонки(СМ) врівноважуючого бо буфера. Зразок елюювали, використовуючи 5 об'ємів колонки (СМ) 0,1 М Гліцину рН 2,9.
Фракції, що містять мАт, об'єднували та діалізували у фосфатно-сольовому буфері Дульбекко
ОФСБ (ФСБД), використовуючи МУУСО 2ОК 5іїіде-А-І угег (Тнепто РізНег Зсієпійіс). 02511) Декепування цистеїну: Використовуючи АКТА Ехріогег (СЕ Неайпсаге) колонка білка
А (СЕ Неаййсаге) була врівноважена 10 СМ 20 мМ фосфату натрію, 10 мМ ЕДТК, рН 7,2 (врівноважуючий буфер). Потім зразок завантажували, після чого промивали матеріал, що не зв'язався з 10 СМ врівноважуючого буфера. Колонку промивали 16 СМ 20 мМ фосфату натрію, мМ ЕДТК, 5 мм цистеїну, рН 7,2 при 0,5 мл/хв протягом 16 годин при 4" С для видалення кепуючої групи. Потім колонку промивали 60 СМ 20 мМ Трис, рН 7,5 при 0,5 мл/хв протягом 60 годин при 47" С. Зразок елюювали, використовуючи 5 СМ 0,1 М гліцину рН 2,9 та відразу 10 нейтралізували, використовуючи 595 об'єм 2 М Трис, рН 9,0. Фракції, що містять мАт, об'єднували та діалізували у фосфатно-сольовому буфері Дульбекко (ФСБД), використовуючи
МУУСО 2ОК 5ііде-А-І угег (Тнегпто Рівзпег Зсіепійіс).
Картуючий аналіз цистеїнування та дисульфідних зв'язків за допомогою РХ-МС/МС
І0252| Буферний розчин мАт замінювали на 50 мМ буферу бікарбонату амонію, рН 7,8, використовуючи колонку для знесолення 7ера (Тпепто-Різпег). Концентрацію доводили до 1 мг/мл, а Карісеві (Умаїег5) додавали до 0,1 95. Потім мАт розщеплювали з СіІш-С (Мем Епдіапа
ВіоЇ абз) (25:1 маса/об'єм) при 37" С протягом 4 годин, після чого розщеплювали з А5р-М (Мем
Еподіапа Віої абз) (25:1 об/о6) при 37" С протягом 18 годин. Після розщеплення додавали 5 95 трифтороцтову кислоту (ТХО) до 0,5 95 та інкубували при 377" С протягом 90 хвилин. Зразок центрифугували при 13000 об/хв протягом 30 хвилин для видалення осаду та аналізували за допомогою РХ-МС/МС з використанням методології МЕ у другій фазі іонізації. Методологія
М5ЗЕ використовує лінійно змінену напругу, а не постійну напругу на другій фазі іонізації для генерації більш повного профілю іонів. Зразки аналізували за допомогою високоефективного рідинного хроматографа (ВЕРХ) УМаїег5 Асдийу та мас-спектрометра О-Тої Ргетіег. Зразки вводили у УмМаїег5 ВЕН 300 С18, розмір пор 1,7 мкм, 2,1х100 мм, елюювали з колонки з врівноваженням З хвилин у 97 95 рухомої фази А (0,1 96 мурашиної кислоти в Н2О), 55-ти хвилинним лінійним градієнтом (3-4595 рухомої фази В (0,195 мурашиної кислоти в ацетонітрилі)), 5--и хвилинним лінійним градієнтом (45595 - 9095 рухомої фази В), 5-ти хвилинною ізократичною фазою (90 95 рухомої фаза В), 5-ти хвилинним лінійним градієнтом
Зо (90 95 - З до рухомої фази В) та 5-хвилинним врівноваженням у 97 96 рухомої фази А при 0,05 мл/хв. Мас-спектрометр О-Тої працював у М-режимі позитивно заряджених йонів, з виявленням у діапазоні 200-2000 м/з3. Параметри джерела були наступними: капілярна напруга, 3,0 кВ, напруга пробовідбірного конусу, 40 В; температура джерела 120" С; температура десольвації, 2507 С; потік газу десольвації 600 л/год. Глу-фіб використовувався у якості еталонного стандарту маси І оско5ргау. Спосіб МЗЕ полягав у наступному: час експозиції, 3-70 хв; діапазон даних, 2000-2000 м/з; час сканування, 1,5 с; експресія, енергія низького рівня 6 В, лінійний вимір енергії високого рівня від 10-30 В.
І0253| Агрегацію антитіл аналізували методом ексклюзійної високоефективної рідинної хроматографії (ексклюзійної ВЕРХ) з використанням Адіїепі 1100. мАт розбавляли до 1 мг/мл у
ФСБД. Антитіло (20 мкл) вводили в захисну колонку Т5Каєї! Бирегеум (4,6 мм х 3,5 см, розмір пор 4 мкм, Тозоп Віозсіепсе), потім у колонку Т5Кадеї! ЗирегеуУуз3000 (4,6 мм х 30 см, розмір пор 4 мкм), елюювали з колонки 0,1 М ФСБ, що містить 0,15 М масі і 0,05 95 Мам3, при рн 7,4 при швидкості потоку 0,3 мл/хв протягом 20 хв. Всі дані були проаналізовані за допомогою програмного забезпечення Адієпі Спетбеїайоп. Відсоток агрегації був розрахований як
ІВАагрегату/ВАзагальної кількості) " 100, де ВА : інтегральна площа піку.
Аналіз кон'югації малеїімід-біотин:мАт за допомогою ВЕРХ/Е5І-М5 (0254) Очищені антитіла розбавляли до 1 мг/мл у ФОБД (зразки залишали при початковій концентрації, якщо їх концентрація нижче 1,0 мг/мл). Малеїмід-ПЕГ2-Біотин (мал)-ПЕГ2-Біотин) (Тпепто Ріб5пег зЗсіепійіс) розчиняли в ФОБД, одержуючи 20 мМ стокового розчину, після чого розбавляли до 1 мМ у ФСОБД. Мал-ПЕГ2-Біотин додавали до 1 мл декепованого мАт при співвідношенні кон'югації 5:11 та інкубували при 22" С із незначним обертанням протягом 2 годин. Реакційну суміш знесолювали використовуючи колонку для знесолення 7ера. мАт потім деглікозилювали, використовуючи ПНГазу Є (Мем/ Еподіапа Віої арх). 57 буфер (10 мкл) та
ПНгГазу Е (2 мкл) додавали до мАт (90 мкл). Реакцію інкубували в мікрохвильовому синтезаторі різсомег (СЕМ) протягом 2 циклів: 1) потужність мікрохвильового синтезатора 10 Вт, 37" С, 10 хв, а потім 5-ти хвилинна пауза; та 2) потужність мікрохвильового синтезатора 2 Вт, 37" С, 10 хв. Частину зразка відновлювали додаванням дитіотреїтолу (ДТТ) до кінцевої концентрації 20
ММ, після чого інкубували при 60" С протягом З хв.
І0255| Потім зразки аналізували за допомогою надпродуктивної рідинної хроматографії бо (НПРХ) Умаїег5 Асдийу та мас-спектрометра О-Тої Ргетіег. Зразки (0,5-2 мкг кожен) вводили в мікро колонку для знесолювання Маз5Ргер при 65" С, елюювали з колонки з врівноваженням 5 хв у 9595 рухомої фази А, 10-ти хвилинним градієнтом (5-90 95 В) та 10-ти хвилинним повторним врівноваженням в 95 95 рухомої фази А при 0,05 мл/хв. Рухома фаза А становила 0,195 мурашиної кислоти у воді. Рухома фаза В становила 0,195 мурашиної кислоти в ацетонітрилі. Мас-спектрометр О-Тої працював у М-режимі позитивно заряджених йонів, з виявленням у діапазоні 500-4000 м/з. Параметри джерела були наступні: капілярна напруга, 2,25 КВ (інтактне антитіло), 2,50 кВ (відновлене антитіло); напруга пробовідбірного конусу, 65,0
В (інтактне антитіло) або 50,0 В (відновлене антитіло); температура джерела, 1007 с; температура десольвації, 250" С; потік газу десольвації, 550 л/год. Білковий пік деконволювали за допомогою функції Маззіупх МахЕпі 1. Ефективність кон'югації розраховувалась як
ІбіотинільованаЛіІбіотинільованах Інемодифікована)!"100 деконволюційного спектру мас, де І - інтенсивність піку маси.
Аналіз мАт:антигенної афінності за допомогою ВіІАсоге (0256) Концентрації антитіл регулювалися для отримання сигналу 30-40 ОР при зв'язуванні з антигеном. Гуманізовані мАт, очищені стандартною афінною хроматографією білка А або методом декепування, вводили через датчик Їдо проти людини на ВіАсоге Т100 (ЗЕ Неайсаге) протягом 1 хв при швидкості потоку 10 мкл/хв. Поверхня датчику була промита шляхом введення буфера НВ5Б-Р протягом 1 хв при швидкості потоку 50 мкл/хв. Для регістрації асоціації антигену на захопленому мАт, вводили серію зростаючих концентрацій антигену протягом 60 с при швидкості потоку 50 мкл/хв. Дисоціацію антигену спостерігали протягом 30 хв при однаковій швидкості потоку. Поверхня сенсора була оновлена шляхом введення З М МаосІі2 протягом 1 хв, а потім 30 сек при швидкості потоку 30 мкл/хв. Сенсограми були проаналізовані за допомогою програмного забезпечення Віасоге Т100 ЄЕмаїнчайоп, використовуючи ленгмюрівську модель зв'язування 1:1.
Приготування бівалентного/біспецифичного Баб
І0257| Фрагменти Раб, отримані з мАт, готували окремо, використовуючи іммобілізований папаїн, з подальшим виділенням чистих фрагментів Бар з Ес/нерозщепленного мАтТт, використовуючи хроматографію білка А. Мадеїімідо-ПЕГ4-азид синтезували шляхом комбінування МНоО-малеїміду та азидо-ПЕГ4-аміну в ДМСО протягом 1 години в молярному
Зо співвідношенні 1:1. МН5, що не прореагували гасили шляхом додавання буферу Трис-НСІ для запобігання гомодимеризації. Баб були кон'юговані з малеіїмідо-ПЕГ4-азидом або малеімідо-
ПЕГ4-дібензоциклооктином (ДБЦО) у молярному співвідношенні малеїімид:Раб 5:1 та вступали в реакцію протягом 4 годин при 227 С. Модифіковані фрагменти Бар знесолювали двічі на ФСОБД, щоб видалити всі продукти, що не прореагували, а фрагменти Бар об'єднували в молярному співвідношенні 1:1 при кінцевій концентрації 2 мг/мл та давали утворювати димери протягом ночі при 22" С. Реакцію аналізували за допомогою ДСН-ПААГ-електрофорезу, а ефективність димеризації оцінювалася на рівні 20 956. Димер очищали від мономера, що не прореагував методом гель-фільтраційної хроматографії 5-200.
Двовалентний/біспецифічний аналіз Осієї (0258) Біотинільований САУ людини був захоплений на стрептавідинових наконечниках
Віозепзог (РаїЇ) протягом 4 хв. Після інкубації у ФСБ протягом 2 хв, наконечники інкубували з бівалентним/біспецифічним Раб, з мАт або лише з Раб протягом 5 хв. Після інкубації в ФОБ протягом 2 хв наконечники інкубували з ендозиаліном/ТЕМ-1 людини протягом 5 хв. Нарешті, наконечники інкубували в ФСБ ще 2 хвилини. Асоціацію та дисоціацію білка до наконечників вимірювали повсякчас.
Приклад 2 - кон'югація Суз80
Мета 0259) Технології сайт-специфічної кон'югації є бажаними для продукування гомогенного продукту з визначеним співвідношенням лікарського засобу до антитіла (АК). Домен Мк мАт кролика, наприклад, той що походить від Огусіоїади5 сипісши5, може містити цистеїн у положенні 80 (позначається як "Су5з80") (фіг. ТА), а область Ск може містити цистеїн у положенні 171 ("Сув171") (фіг. 18). У моделюванні іп 5іїсо передбачено, що Су580 та Суз171 можуть утворювати дисульфідні зв'язки, оскільки передбачається, що два атоми 5 будуть приблизно на відстані 1,6 А один від одного (фіг. 2А). мАт людини мають залишки проліну, серину, або аланіну у положенні 80 (фіг. ТА) та серину в положенні 171 (фіг. 18), таким чином, дисульфідний місток між варіабельною та константною областями відсутній (фіг. 28). (02601) Кристалічна структура, найближча до послідовностей Мк та Ск кролика чи людини, була ідентифікована з використанням бази даних ВІ А5Т раб та використана як матриця для моделювання структури мАт 15505. Моделі були створені за допомогою інструмента "Модоіоду бо Нотоїоду Модеїв" Оізсомегу Зіцаіо (Ассеїгує). Була обрана модель з найменшою сумарною енергією, введена з силовим полем СНАКМп, а енергія була надалі зведена до мінімуму через два раунди мінімізації енергії за допомогою програмного засобу "Міпітіге". Потім петлі СО були вдосконалені за допомогою програмного засобу "Моде! Апіїбоду Гоорв". Була вибрана модель із найнижчою сумарною енергією, введена з силовим полем СНАКМт та енергія також була мінімізована, як зазначено вище. Близькість Суз80 та Сувз171 (фіг. 2А) передбачає, що ці цистеїни можуть утворювати дисульфідні зв'язки. Програмний засіб "Вийй Мшиапів" використовувався для представлення цього дисульфідного зв'язку.
І0261| Оскільки дисульфідні зв'язки є критичними для підтримки вторинної та третьої структурної цілісності, яка, у свою чергу, необхідна для біологічної активності антитіла, було важливо довести, чи дійсно існує передбачений зв'язок Суз80-Суз171. Тому були проведені ай пос експерименти, які однозначно продемонстрували, що мАт кроликів містили такий зв'язок (таблиця 4).
Таблиця 4
Демонстрація існування дисульфідного зв'язку Суз80-Сув171
ОСТУМІ З55ТІ 5І ТК (170-183) (ЗЕО ІЮ МО 22) (5ЕО ІЮ МО:22) 1545,7465 Не виявлено
ЗЕО І МО23
ЕТІтІТамМосо (71-81) (ЗЕО ІЮ МО: 24) (5ЕО ІЮ МО:23) 1197,582 Не виявлено
ЗЕО ІЮ МО 25
ОСТУМІ 55ТІ5ІТК-Е ТІ ТІТамМОСоО (ЗЕО ІЮ МО: 22) (ЗЕО ІЮ МО: 23) (дисульфідзв'язані пептиди, як зазначено 27А1,3285 21740,2659 вище)
Аналіз з використанням РХ-МС/МС проводили на розщепленні СІй-С/Азр-М мАт 15505 кролика (з кролика МАМУ). Виявлено лише маси, що відповідають дисульфідзв'язаним сузв80- су5171, що вказує на те, що суз80 утворює дисульфідний зв'язок з суз171 у дО кролика.
Подібний аналіз проводили за допомогою мАт 1-55-2 (з кролика 59).
І0262| Химеризоване до людського виду мАт створювалося шляхом злиття між: і) варіабельною областю з видів, в яких мАт було отримане; та ії) константною областю людини.
Цей процес називається химеризацією. Гуманізовані мАт в основному створені з варіабельної та константної областей людини, за винятком тих залишків, які є необхідними для зв'язування антигену, що є від того ж виду носія, з якого було отримано мАт. Цей процес називається гуманізацією. Для розробки химеризованих або гуманізованих мАт людини, за допомогою чого мАт продукуються в носіях, що належать до виду Огусіоїади5 сипісши5 увесь константний домен, а також більшість варіабельних областей (якщо гуманізовані) було генетично замінено на варіабельні та константні послідовності людини. Після химеризації або гуманізації, Суб580 у
Мк більше не утворює дисульфідного зв'язку з положенням 171 в Ск (фіг. 2С) і таким чином є некепованим.
Зо 0263) Зародкова лінія родин Мк кроликів МАМУ має цистеїн у положенні 80, як показано на фіг. З (регіони СОК були видалені, а рамки (ЕМУК) 1, 2 та З були вирівняні).
Виявлення та характеристика неспареного цистеїну в положенні 80 (0264) Константні області 15505 та 1Е4 (анти-САЗ9), 1-55-2 (анти-лТЕМІ), а також 33011 (анти-М5І М) кролика, всі з яких містять Су580 та отримані, як описано у прикладі 1, були замінені на константні області І(Дїк людини, щоб отримати химеризовані мАт кролик/людина, як описано в цьому документі у іншому місці. Зокрема, область МН 15505 кролика була злита з областю Су людини для отримання хі15505НС, а область Мк 15505 кролика була злита з областю Ск людини для отримання хі155051С. Химеризоване кролик/людина мАт 15505 з неспареним Суз80 зазначається у цьому документі як хі15505.
І0265| Область МН з 1-55-2 була злита з областю Су людини для отримання хі1-55-2Н, а область Мк з 1-55-2 кролика була злита з областю Ск людини для отримання хі1-55-21 6.
Химеризоване кролик/людина мАт 1-55-2 з неспареним Сузв80 зазначається у цьому документі як хі1-55-2. (0266) Область МН з 1Е4 кролика була злита з областю Су людини для отримання хі1їЕ4НС,
а область Мк з 1Е4 кролика була злита з областю Ск людини для отримання хіт1ЕЯ4ї с.
Химеризоване кролик/людина мАт 1Е4 з неспареним Су5з80 зазначається у цьому документі як хі1Е4.
І0267| Зокрема, область МН з 33011 кролика була злита з областю Су людини для отримання хі3з3О11НсС, а область Мк з 33011 кролика була злита з областю Ск людини для отримання хі33О111 С. Химеризоване кролик/людина мАт 33011 (хіз30О11) з неспареним Суз80 зазначається у цьому документі як хіз3О11. (0268) Оскільки Сув5171 був замінений на 5ег171 під час химеризації, химеризовані антитіла (хі15505, хі1-55-2, хі1Б)4 та хі33011) містять неспарений цистеїн у положенні 80 у Мк (зазначений як "Суз80"). При відновленні з використанням суворих умов (20 мМ ДТ при 60" С протягом 5 хв), молекулярна вага (маса) очищеного білком А легкого ланцюга мАт хі15505 складала 23382 Да (фіг. 4А). Проте, за помірних відновлюючих умов (100 мкМ ДТТ, кімнатна температура, 30 хв)маса збільшилася на 120 Да (фіг. 48). Таке збільшення маси передбачає, що Субз80 може утворювати дисульфідний зв'язок з вільним цистеїном, що зазначається як "ксепуючий" цистеїн. Така молекулярна структура, яка виникає внаслідок реакції, що називається "цистеінілювання", називається "кепованим" Суз80. Щоб підтвердити цю гіпотезу, мАт хі15505 розщеплювали з використанням Ав5зр-М та Сі-С та аналізували маси пептидів. Мас- спектрометричний аналіз пептидних фрагментів, що відповідають залишках від 71 до Суз80 (ЕТІТІТОМОС) (ЗЕО ІО МО: 24) вказав підвищену молекулярну вагу на 119 Да (таблиця 5), тим самим підтверджуючи, що Суз80 був кепований.
Таблиця 5
Мас-спектрометрія фрагментів пептиду 71-Сувз80 хі15505 ду пітІтаМос (ЗЕО ІЮ МО:24) (5ЕО ІЮ МО 24) 1082,555 1201,5544 118,9994
ЗЕО І МО:25 тІтІТаМОС (5ЕО ІЮ МО:26) (ЗЕО ІЮ МО: 25) 935,4866 1054,4946 119,008
ЗЕО ІЮ МО:27
БЕбЮеююногю! вне | зюоєи пеню (5ЕО ІЮ МО:28) (5ЕО І МО: 26) 834,4389 953,4397 119,0008
ЗЕО І МО:29 тІтаМОс (ЗЕО ІЮ МО:30) (ЗЕО ІЮ МО:27) 721,3549 840,3552 119,0003
ЗЕО І МО:31 памос (ЗЕО ІЮ МО:32) (ЗЕО І МО 28) 620,3072 739,3067 118,9995
ЗЕО ІЮ МО:З3 таМОос (ЗЕО ІЮ МО:34) (ЗЕО ІЮ МО 29) 507,2231 626,2235 119,0004
ЗЕО ІЮ МО:35
СУОс (5ЕО ІЮ МО:36) (ЗЕО ІО МО:30) 405,47 525,1809 119,7109
ЗЕО ІЮ МО:37 (Фо; (ЗЕО ІЮ МО:38) (ЗЕО ІО МО:31) 249,28 369,0883 119,8083
ЗЕО ІЮ МО:39 (0269) Через те, що відсутність дисульфідного зв'язку Субх80-Сув5171 могла б призвести до нестабільності антитіла, порушення зв'язування антитіла, або і того й того, були проведені тести стабільності та зв'язування антитіл. Стабільність хі15505 була протестована за допомогою аналізу ексклюзійною ВЕРХ. Цей аналіз перевіряє, чи може відсутність дисульфідного зв'язку
Суз80-Су5171 призвести до агрегації (через можливі міжмолекулярні зв'язки Суз80-Суз80) або до деградації (через підвищену чутливість до протеаз). Очищене антитіло в 1 мг/мл в 1 хФоБ зберігали при -807 С або 377" С протягом 1 тижня. Десять мкл хі15505 вносили на колонку
Зо зирегЗУМ3000 (ТО5БОН Віозсівєпсе5, 4,6 мм х 30 см, розмір частинок 4 мкм), оснащену вбудованою захисною колонкою Т5Кавеї 4,6 мм х 3,5 см зі швидкістю потоку 0,3 мл/хв з 0,1 М фосфату натрію, 0,15 М Масі, 0,05 95 Мам3 як рухома фаза. Спостерігалася відсутність суттєвих змін у агрегації між двома умовами зберігання (фіг. 5А та 58). Рівень агрегації був у 3-4 95 діапазоні, і, отже, в межах нормального діапазону типового людського ІдДС1 (дані не показані).
За будь-яких умов зберігання, продукти деградації були відсутні або спостерігалися у малій кількості (фіг. 5). Ці результати вказують на те, що хі15505, у якому відсутній дисульфідний зв'язок Суз80-Сувт171, є стабільним білком в протестованих умовах зберігання.
І0270| Щоб встановити, чи призводить химеризація, а отже втрата дисульфідного зв'язку
Суз80-Су5171, до структурних відхилень, що ведуть до втрати зв'язування антигенів, за допомогою поверхневого плазмонного резонансу була встановлена афінність зв'язування мАт 15505, хі15505, 1-55-2 та хі1-55-2. Біотинільований ліганд (біотин-лТЕМ'І для 1-55-2, біотин-САЗ9 для 15505) був захоплений на вкритому біотином чіпі САР ВіАсоге (СЕ Неаїйвсаге, Піскатавей, штат Нью-Джерзі) з використанням НВ5-ЕР у якості електродного буфера. Кінцеві рівні захоплення антигену становили 130 ОР та 280 ОР, відповідно, для біотин-ТЕМІ1 та біотин-СА9.
Серійні розведення антитіла (120 мкл 0-50 нМ) пропускали через покритий лігандом чіп.
Дисоціацію спостерігали протягом 25 хв. Поверхню чіпа відновлювали 6 М сСиНСсІ, 250 мМ
Маон. Сенсограми були двічі перевірені з контролем, а кінетичні параметри визначали за допомогою програмного забезпечення ВіІіАЄЕмаїчайопе (вер. 4.1). Відсутність або незначна втрата афінності зв'язування спостерігалася внаслідок химеризації двох різних мАт (таблиця 6), що свідчить про те, що відсутність дисульфідного зв'язку Суз80-Субз171 не призводить до порушення областей зв'язування.
Таблиця 6
Кінетичні константи химеризованих мАт та мАт кролика
Оцінка придатності Суз80 для кон'югації функціональних агентів (02711 Після встановлення того факту, що відсутність дисульфідного зв'язку Суз80-Сув171 не призводить до структурних відхилень, була досліджена можливість заміни кепуючого цистеїну на тіол-реакційну сполуку. Тіол-реакційна група може бути приєднана до лінкера, який, у свою чергу, може бути приєднаний до молекули, що є придатною для діагностичних або терапевтичних цілей, яка у цьому документі називається "функціональним агентом".
Зо Функціональні агенти можуть включати в себе флуорофори, флуоресцентні барвники, поліпептиди, імуноглобуліни, антибіотики, нуклеїнові кислоти, радіонукліди, хімічні лінкери, малі молекули (такі як хіміотерапевтичні засоби), хелатори, ліпіди та лікарські засоби. (0272) Щоб замінити кепуючий цистеїн функціональним агентом, кепуючий цистеїн спочатку потрібно видалити. Вплив відновлюючих умов на очищені мАт може порушити дисульфідний зв'язок між Суз80 та кепуючим цистеїном, що називається у цьому документі "декепуванням".
Проте, субоптимальні відновлюючі умови, наприклад, суворі відновлюючі умови, також можуть порушувати між- і внутрішньоланцюгові дисульфідні зв'язки, таким чином, порушуючи структуру та активність мАт. Таким чином, був розроблений спосіб декепування, що включає в себе видалення кепуючого цистеїну з використанням помірного відновлення, з наступним повторним окисленням буфером, що містить Трис, що не змінює структуру та активність мАт, тим часом дозволяючи видалення кепуючого цистеїну. Спочатку були оцінені численні відновлюючі агенти, в тому числі відновлений глутатіон, цистеїн, трихлоретилфосфат ТХЕФ (ТСЕР) та ДІТ.
Глутатіон не ефективно видаляв кепуючий цистеїн (дані не показані). Як ДТТ, такі ТХЕФ ефективно видаляли кепуючий цистеїн для, але більш високі концентрації також призвели до майже повного розриву дисульфідів між ланцюгами та, можливо, деяких дисульфідів всередині ланцюга (дані не показані). Помірний відновлювач цистеїну ефективно видаляв кепуючий цистеїн і спостерігався лише частковий розрив між ланцюгами. Повторне окислення досліджували з використанням фосфатного буфера, буфера Трис та сильного окислювача
СиБО4. Повторне окислення порушених міжланцюгових дисульфідів не спостерігалося з фосфатним буфером, тоді як Си5О4 ефективно і швидко перетворював дисульфіди, але не оцінювався надалі через свою внутрішню токсичність порівняно з Трисом. Оптимізовані умови були адаптовані до формату колонок, що дозволяє проводити послідовне очищення та декепування з сировини. За допомогою цього способу антитіло приєднували до смоли білка А та інкубували обмеженим потоком (0,5 мл/хв) буфера, що містив 5 мМ цистеїну протягом 16 годин, щоб відновити (розірвати) дисульфідний зв'язок Суз80-цистеїну, а потім промивали Трис- вмісним буфером, що не містить цистеїну протягом 60 годин, щоб видалити цистеїни, які вивільняються при такій обробці та повторно окислити будь-які відновленні внутрішньоланцюгові дисульфідні зв'язки. Потім мАт елюювали в буфер з гліцином та низьким рН. У показовому експерименті, в якому спосіб декепування застосовувався до хі15505, була визначена маса невідновленого, очищеного мАт та виявлено, що -- 99 95 мАт є декепованими, що показало падіння маси, еквівалентне двом вільним цистеїнам (фіг. бА та 6В). Аналіз без тіолу підтвердив наявність двох тіольних груп на мАт, також демонструючи ефективне повторне окислення (дані не показані).
Декепований Су5х80 може бути кон'югований з малеімідом (0273) Цистеїн є а-амінокислотою з неполярним бічним ланцюгом (тіол; -5Н). Відновлений бічний ланцюг тіолу у неспареному цистеїні може служити у якості нуклеофіла, що може взаємодіяти з електрофільною молекулою, такою як малеїімід, хімічна сполука з формулою
Нг2О2(СО)2МН. Електрофільний подвійний зв'язок у малеїміді легко реагує з нуклеофільною тіоловою групою, що знаходиться на цистеїні, з утворенням стабільного тіоефірного зв'язку вуглецю та сірки. Неполярність бічного ланцюга тіолу, залежно від оточуючих залишків, може надати цистеїну гідрофобну властивість, що може перешкоджати впливу розчинника, необхідного для хімічних модифікацій. Крім того, розташування цистеїну з огляду на вторинну структуру пептиду, в якому він знаходиться, може додатково запобігти доступу тіол-реакційної молекули. Щоб встановити, чи може Суб580 реагувати з тіол-реакційною молекулою після декепування була проведена експериментальна перевірка. Декепований хі15505 інкубували з малеїмід-ПЕГ2-біотином, як описано в цьому документі у іншому місці. Мас-спектрометричний аналіз показав, що 9495 мАт було кон'юговано з малеїмід-ПЕГ2-біотином, що демонструє збільшення молекулярної маси на 526 Да (фіг. 7), що відповідає масі функціонального агента.
Оскільки, як було виявлено, кожний легкий ланцюг є кон'югованим (пік одиночної маси, фіг. 7), відношення малеїмід-ПЕГ2-біотину до хі15505 було однорідно рівним 2:1. Один малеїмід-ПЕГ2-
Зо біотин був кон'югований з Суб580 у кожному з двох легких ланцюгів в химеризованому мАт (Суз801 та Суз802). (0274) Ці результати показують, що Су5з80 та Суб5171 утворюють дисульфідні зв'язки, які зв'язують області Мк та Ск мАт кролика. Коли мАт кролика були химеризовані, Суб171 був заміщений на 5ег171, що є присутнім в області Ск людини. Ця заміна скасувала дисульфідний зв'язок Суз80-Суз17/1. Коли оцінювали ефекти втрати цього дисульфідного мостику на структурну стабільність і активність отриманого в результаті химеризації мАт в порівнянні з батьківським мАт кролика, було встановлено, що химеризоване мАт було стабільним та активним. Було виявлено, що обидва Су5з801 та Суз802, які залишалися неспареними у химеризованому мАт, були кеповані вільним цистеїном (кепуючим цистеїном). Згодом був розроблений спосіб зняття кепуючого цистеїну (декепування), з одночасним збереженням структурної стабільності та активності отриманого химерного антитіла. Крім того, було продемонстровано, що високий вихід мАт, кон'югованого з малеімід-ПЕГ2-біотином, може бути досягнутий зі співвідношенням функціонального агента до мАт 2:1.
Гуманізація мАт кролика
І0275| Химеризовані мАт можуть бути імуногенними при введенні людям, і тому бажано гуманізувати мАт кролика, замінюючи послідовності кролика послідовностями людини в областях Мк та МН. Амінокислотну послідовність мАт 15505 аналізували з використанням пошуку ВІГАБТ порівнюючи з базою даних варіабельної області людини в пЕрулммли.пебі.піт.пій.дом/дбіазі/ з метою ідентифікації людської послідовності з найвищою гомологією до послідовності кролика. І5НМ3-64704 та ІСКМ1-5т03 були ідентифіковані як найкращі послідовності для гуманізації, оскільки їх використання призвело б до найменшої кількості замін залишків кролика (фіг. 8).
І0276| Послідовності 15505, що відповідають антигензв'язуючим доменам, як ідентифіковано за Кабаї та Споїпіа СОРМНІ, Споїтіа СОКН2, СОКНЗ, СОМКІ 1, СОКІ2 та СОКІ З, були вбудовані в каркасні області (ЕМУК) ІЗНМУЗ3-64704 або ІЗКМ1-5703 людини для отримання гуманізованого мАт 15505, названого 72и15505-1 (таблиця 7 та таблиця 8).
І0277| Під час гуманізації 155051 С (7и15505І С) зберігався Суз80, який був неспареним, оскільки послідовність каппа людини має 5ег171 на відміну від Суз171. 72и15505-1 отримували та очищали, застосовуючи стандартну очистку білком А та встановлювали, що він є кепованим, 60 про що свідчить зміна маси після декепування на 233 Да, що приблизно відповідає двом кепуючим цистеїнам (фіг. 9). Як спостерігалося з хі15505, 7и15505-1 також може бути декепованим з ефективністю, близькою до 100 95 (таблиця 9). Тим не менш, декепування призвело до значного рівня агрегації (7095) проти лише 14 95 у хі15505. Коли 7и15505-1 взаємодіяв з малеїмід-ПЕГ2-біотином, спостерігалося 0 95 кон'югації, тоді як хі15505 був на 93 95 кон'югований (таблиця 9). Ці результати були несподіваними, оскільки вони дозволяють припустити, що: 1) наявність цистеїну в положенні 80, хоч і необхідна, але не є достатньою для того, щоб забезпечити сайт-специфічну кон'югацію функціонального агента; і 2) за деяких умов спроба кон'югації на Суз80 може призвести до високої агрегації, не сумісної з можливостями виробництва лікарських засобів. Однак, оскільки описані дослідження, що характеризують хі15505, продемонстрували, що принаймні в деяких умовах кон'югація функціонального агента на Суз80 може бути дуже ефективною, в подальшому було досліджено, як залишки, що оточують Су5з80, можуть впливати на ефективність кон'югації. Отже, були створені структурні моделі химеризованого хі15505 (фіг. 10), які вказують, що залишки Ма111, АІа14, СІу17, ТАг18,
І узб3, ТАг76, Спу77, Ма!78, Аіа83, СІи103 та І еи104 знаходяться в безпосередній близькості (у межах 18 А) до Сузв80, і тому можуть потенційно впливати на ефективність його кон'югації. (0278) На основі вищезгаданих залишків були розроблені дві версії ЕМУК1 (ЕМУАКТа-бв), одна версія ЕУУК2, три версії ЕМУКЗ (ЕМУКЗа-с) та дві версії ЕМУКА (ЕМУК4а-б) (таблиця 7).
Таблиця 7
Версії каркасів, отримані від родини Ук ІЗКМ1-5 людини вана! б
І п шишшнинннн нинннннн пон нин івАБУОЮВУтТ УмюкРою ВОВНИ
Її поджіьь С ТЕЕЙЛІВВЬОСЮВ ! ЕСОСТКУВІК
СКУ: й | І ОО АРК са і й
Е ! ! | ! ЕАТЖУС 1 ВЕО ТЕМОЮ
І Я БЕН МОМадЬ СНО МС і : і ! щі : ОБО ПВ ! В шини нини шин ! ши | УБАВУуВОТУ о ТЕЕПЛІТОУЄСІ БОбОТЕЦЕК соювКузв: В і і на | скл | колах ! ; ; те Е Е ПЕАТУ х щЕОЛІВеНО, ' я Що о вшианою чвтнн ши шити тє є и шршни ке | | | о ЛЕвТттОУОСО ізекмеЕ ній : ній ! щи | нд т ! й | пиши ше и НЕ ;
Залишки, що зазначені жирним шрифтом вказують на відмінності між варіантами каркасів. н/д, немає даних.
І0279| Було створено ряд гуманізованих варіантів 15505, які містять комбінації цих каркасів або Су580-Хаа1!-Хаа2-Рпе83 (також зазначений як С-Х-Х-Е або СХХЕ) або Суз80-Хаа1-Хаа2-
АІа83 (також зазначений як С-Х-Х-А або СХХА), за яким "Хаа" або "Х" вказують амінокислоти в положенні 81 та 82 (таблиця 8). 5А
Таблиця 8
Гуманізовані варіанти 15505, отримані від родини Мк ІСКМ1-5 людини (0280) Було відзначено, що незалежно від версії ЕМ/Н, що використовувалася, гуманізовані мАт, що містять мотив С-Х-Х-Е, демонстрували високу схильність до агрегації (після декепування) та слабку кон'югацію (таблиця 9). Та навпаки, 4 з 5 варіантів мАт, що містять мотив С-Х-Х-А і незалежно від версії ЕМ/А, що використовувалася, показали високий відсоток ефективності кон'югації (»80 Ус) ії низьку схильність до агрегації (після декепування) « 18 95 (таблиця 9). 71и15505-4 відрізняється від інших, оскільки демонструє низький відсоток ефективності кон'югації та високу схильність до агрегації після декепування. Зазначено, що антитіло 7и15505-4 має схильність до агрегації незалежно від декепування, що може бути причиною отриманих результатів. Ці дані вказують на те, що Рпе83 бере участь у появі високої схильності до агрегації після декепування і не сприяє кон'югації на Суз80.
Таблиця 9
Рівні агрегації та ефективності кон'югації хі15505 у порівнянні з різними варіантами 7и15505 00171111 96Агрегатів/// | 77777777 ЇЇ
Жирним шрифтом позначено мотив С-Х-Х-Е та значення, що не відповідають специфікаціям кон'югації.
І0281| Бажано досягти агрегації у 2595 або менше як відправну точку оптимізації подальшого процесу, завдяки чому подальша оптимізація параметрів ферментації, умов очищення та композицій лікарських засобів може забезпечити більш бажаний рівень агрегації у 5 95 або менше. Для мінімізації відходів продукту, вартості товару та максимізації однорідності продукту також бажано досягти ефективності кон'югації у 70 95 або більше. Надалі, дослідження було зосереджено на досягненні та покращенні цих специфікацій шляхом екстраполяції правил, що застосовуються до способів гуманізації мАт кролика. (0282) 15505-1 був створений за стандартною методикою, яка передбачає використання найбільш гомологічних послідовностей зародкової лінії людини до вихідної послідовності. Через цю методику, підродину Мк ІЗКМ1-5 людини використовували для гуманізації 15505, що має відсоток ідентичності 70,5 95 (дані не показані) та містить Рпе83. Альтернативні підродини Мк, що мають аналогічний відсоток ідентичності (дані не показані), також містять Рпе83З (фіг. 8).
Оскільки цей залишок негативно впливає на ефективність кон'югації Су5з80 та спричиняє високу
Зо схильність до агрегації, то була оцінена наявність або відсутність Рпе83 в інших родинах Мк людини, незважаючи на те, що найвищий рівень ідентичності, що був знайдений в цих родинах
Мк був нижчим (68,4 95), і тому вони як правило, не використовувалися для гуманізації 15505.
Оскільки всі родини Мк людини, крім ЇЗКМ4, ІЗКМ5 та ІСКМУ7, мають декілька підродин, всі підродини були вирівняні в межах своєї родини (дані не показані). Після видалення надлишкових послідовностей, для кожної з родин ІКМ-4, -5, -6, -60 та -7 залишилася лише одна послідовність, яка могла б використовуватися для гуманізації. Для родин ІСКМ-1, -2, та -3 підродина з найближчою гомологією до консенсусної була обрана в якості каркасу для гуманізації 15505. Попередній аналіз показав, що, хоча деякі з цих родин Мк містять Рпе83, у інших він відсутній (і таблиця 10). (0283) Для вивчення ефекту від наявності або відсутності Рпе83 у контексті цих родин Мк, області СОК з 15505 були генетично перенесені на людські каркаси ІЗКМ1-39701, І2КМ2-40701,
І2КМЗ3-11701, 1аКМ4-1701, І2КМ5-2701, І2КМ6-21701, І2КМ60-41701 та ІБКМ7-3701. ІЯКМ5-2701
Азп20, що містить М-зв'язаний сайт глікозилювання в залишках 20, та його варіант Тпг20, не входили до цього аналізу, оскільки перший не міг бути проаналізованим за допомогою мас- спектрометрії через гетерогенність, а останній слабо експресувався. МЗКМ7-3701 Авзп81 не входив до аналізу, тому що він не може бути проаналізованим за допомогою мас-спектрометрії.
Проте варіант ІЗКМ7-3701-5І0и81 був включений в аналіз. Наведені нижче результати були отримані в результаті аналізу (таблиця 10): 1. Гуманізоване мАт із послідовністю лікКМ1-39 та Рпе83 показало збільшення агрегації від
О до 26 95 після декепування; ефективність кон'югації була на межі допустимого (68 95), але агрегація, що складала » 25 95 - ні; 2. Гуманізоване мАт із послідовністю лікМ2-40 містило МаЇІ83 зародкової лінії людини; це мАт демонструвало агрегацію « 25 95 після декепування (11 95) та ефективність кон'югації » 70 чо (92 95). Ці параметри були прийнятними, що свідчить про те, що МаЇ83 зародкової лінії людини сприяє зв'язуванню з Су580, щоб дозволити кон'югацію Сузв80; 3. Гуманізоване мАт із послідовністю лікКМ3-11 містило Рпе83з зародкової лінії людини; тоді як агрегація становила менше 25 95, ефективність кон'югації становила 55 95, таким чином не відповідаючи критерію » 70 95; 4. Гуманізоване мАт із послідовністю лікКМ4-1 містило МаІ83 зародкової лінії людини; це мАт демонструвало агрегацію « 25 9о після декепування (6 Фо) та ефективність кон'югації » 70 Фо (8295). Ці параметри були прийнятними, що свідчить про те, що МаіЇ83 людини сприяє зв'язуванню з Су5з80, щоб дозволити кон'югацію Су580, як це видно з послідовності лік М2-40; 5. Гуманізовані мАт з послідовностей лікКМ6б-21 або ліСКМ60-41 обидва містять АїІав83
Зо зародкової лінії людини; ці мАт демонстрували агрегацію « 25905 після декепування та ефективність кон'югації » 70 95. Ці параметри були прийнятними, що свідчить про те, що АІав8З3 зародкової лінії людини сприяє зв'язуванню з Су5з80, щоб дозволити кон'югацію Суз80, як це видно з послідовності хі15505; та 6. Гуманізоване мАт із послідовністю лікМм7-3-1|и81 містило Тпг83 зародкової лінії людини; це мАт демонструвало агрегацію « 25 95 після декепування (б 9о) та ефективність кон'югації близьку до 100 95. Ці параметри були прийнятними, що свідчить про те, що Тпг83 зародкової лінії людини сприяє зв'язуванню з Су580, щоб дозволити кон'югацію Сузв80.
Таблиця 10
Рівні агрегації та ефективність кон'югації різних варіантів 72015505 створених за допомогою різних підродин Мк людини 11111111 бАгрегатів./. |: !/ . . о ' ни
Жирним шрифтом позначено мотив С-Х-Х-Е та значення, що не відповідають специфікаціям кон'югації.
І0284| Ці результати підтверджують відкриття того, що положення 83, коли зайняте фенілаланіном, негативно впливає на ефективність кон'югації Су580 і вказують на те, що крім аланіну валін і треонін можуть заміщати Рпе83З для проходження кон'югації Су5з80.
(0285) Для підтвердження того, що у контексті інших мАт, Рпе83 бере участь у спричиненні високого показника агрегації після декепування та не сприяє кон'югації на Су580, були створенні гуманізовані варіанти мАт 1Е4 (до САЗ9), 16683 (до САЗ) та 33011 (до М5І М), що містять або С-
Х-Х-Е або С-Х-Х-А. (0286| Варіанти моноклональних антитіл з мотивом С-Х-Х-Е відповідали специфікаціям кон'югації, але не специфікаціям агрегації, тоді як всі гуманізовані варіанти мАт, що містять С-Х-
Х-А, демонстрували агрегацію менш ніж 25 95 і ефективність кон'югації більше 70 95 (таблиці 11 та 12). Ці дослідження демонструють, що С-Х-Х-(не) Б або К - це мотив, який дозволяє виконувати специфікації кон'югації.
Таблиця 11
Рівні агрегації та ефективності кон'югації різних варіантів гуманізованих мАт, порівнюючи мотиви С-Х-Х-Е проти С-Х-Х-А та С-Х-Х-! 11111111 96Агрегатів./ | 7 / Ї77777111111СсС
Жирним шрифтом позначено мотив С-Х-Х-Е та значення, що не відповідають специфікаціям кон'югації.
Таблиця 12
Рівні агрегації та ефективності кон'югації різних варіантів мАт 2и1Е4, порівнюючи мотиви С-Х-Х-Е проти С-Х-Х-(не) Е або К нин и НН З НИ В У збільшення мерів мерів вання л1Еа-СХХО | 71095 930096) н/д" | нд" | нд" | нд"
Жирним шрифтом позначено мотиви С-Х-Х-Е і С-Х-Х-К та значення, що не відповідають специфікаціям агрегації чи кон'югації.
І0287| На додаток до АїЇа83, МаІвВ3З та Тпг83, які можна знайти у послідовностях Мк, що належать до підродин лиЇїСКкМ1-7 зародкової лінії, Пе8З3 також можна знайти, хоча й нечасто, в родині лиїзКМзародкової лінії. Оскільки АІа83, Маі83 та Тпг83 вже були визнані таким, що сприяють кон'югації Субз80 (таблиця 9 та таблиця 11), залишалося визначити, чи є Пе83 сприятливим або несприятливим залишком по відношенню до кон'югації Суб80. Таким чином, був створений гуманізований варіант мАт 33011, що містить Суз80-Хаа1-Хаа2-Пе83 (також зазначений як С-Х-Х-І або СХХІ), який демонструє агрегацію менше ніж 25 95 та ефективність сполучення більше ніж 70 95 (таблиця 11), що відповідає попереднім тестованим мотивам С-хХ-
Х-(не) Е. Цей результат підтверджує відкриття того, що, крім АІа83, МаІ8З3 та Тпг83, Пе83 також може замінити Рпев3, щоб дозволити кон'югацію Субє80 під час виконання специфікацій кон'югації. (0288) Описані дослідження показують, що, хоча химеризовані мАт кролика придатні для сайт-специфічної кон'югації на Суз80 тільки після застосування описаного методу декепування, як описано вище, гуманізовані мАт кролика з мотивом С-Х-Х-Е або мотивом С-Х-Х-К не є повністю придатними для таких модифікацій через високий показник агрегації після декепування та/або низьку ефективність кон'югації. Було висунуто гіпотезу, що залишки, які оточують Сузв80, можуть відігравати певну роль у цьому явищі. Оскільки область Мк охоплює більш ніж 100 залишків, розуміння взаємодії між ключовими оточуючими залишками та Су5х80 потребувало використання структурного моделювання в поєднанні з експериментальними випробуваннями. Було виявлено, що серед залишків у безпосередній близькості від Су5з80,
Рпе83 негативно впливав на ефективність кон'югації Суз80. Було також зазначено, що всі мАт кролика містять Рпев83 після гуманізації з використанням класичного підходу до гуманізації (фіг. 11), незважаючи на те, що послідовності Мк людини можуть також містити інші амінокислоти в положенні 83, включаючи аланін, треонін, валін та ізолейцин. Коли ці родини Мк були використані для гуманізації, було підтверджено, що Рпев83 та І уз83 є достатніми для надання гуманізованому мАт небажаних властивостей, таких як високий показник агрегації та/або низька ефективність кон'югації, тоді як решта амінокислотних залишків (за винятком Сух, який не був протестований через бажання отримати єдиний Сузх для кон'югації) сприяли кон'югації Суз80. (02891) Ці результати дозволяють зробити припущення, що при кон'югації на Суб580 слід уникати мотиву С-Х-Х-Е та мотиву С-Х-Х-К. Використовуючи мотив С-Х-Х-(не) Е або К,
Ко) наприклад, мотив С-Х-Х-А, С-Х-Х-Т, С-Х-Х-М та С-Х-Х-І через заміну Рпе83, утворюються як химеризовані, так і гуманізовані мАт, які відповідають бажаним специфікаціям кон'югації.
Афінність хі15505 та гуманізованих варіантів (02901) хі15505 та гуманізовані варіанти очищували за допомогою стандартної білкової хроматографії або методом декепування, а їх афінність аналізували, використовуючи ВіАсоге (таблиця 13). Існувала менш ніж 2-кратна різниця в КО між химерним і гуманізованим 15505 та невелика різниця між зразками, очищеними двома різними способами.
Таблиця 13
Аналіз антигенного зв'язування гуманізованих та химерних мАт 15505 з використанням ВІАсоге 11111111 БІЛА 77777711 | Декепування./:63/./|З( о хи55р5 | 458ВЕО5 | 149г-04 | з24ЕЛО |! ЇЇ
Приклад З - Створення моноклональних антитіл кон'югованих з мезотеліном-ауристатином
І0291| Мезотелін (М5І М) - це білок поверхні клітини, що експресується під час ракового захворювання, в тому числі пухлини яєчників, легень, підшлункової залози та мезотеліоми. Щоб покращити потенціал засобів, націлених на М5ІМ, були де помо створені моноклональні антитіла кролика до М5ІМ (мАт), а потім розроблені та кон'юговані з ауристатином ЕЕ (АєчЕ) на
Су580 для створення панелі МОЇ М-АєЧЕ кон'югованих мАт.
Створення та характеристика мАт кролика до МБ М
І0292| Новозеландські кролики (Огусіоїадиє сипісци5) були імунізовані в АїЇдемгоп (Німеччина), з використанням плазмідної ДНК, що кодує білок М5І М людини ("М5І. М"). На 52-й день збирали сироватки тварин та потім перевіряли на зв'язування з М5І М за допомогою проточної цитометрії, використовуючи клітини ссавців, які тимчасово експресують М5ІМ людини. Фіг. 12-00 показує, що в сироватці обох тварин містяться М5І М-зв'язуючі антитіла.
Твердофазний імуноферментний аналіз ЕГІЗАпізніше підтвердив цей результат (фіг. 12Е).
Потім тварин забивали, відбирали та кріоконсервували моноклональні клітини периферичної крові МКПК (РВМО) з крові, а також лімфоцити з селезінки та лімфатичних вузлів.
І0293| Лімфоцити з попередньо заморожених лімфатичних вузлів були відновлені та оброблені мітогеном ДНкКази І та лінокоса протягом однієї години при 377 С/5 95 СО02. Клітини підраховували та висівали по 5 клітин/40 мкл/лунка в повному середовищі Дульбекко в модифікації Іскова (ІМОМ), що містить 10 95 фетальної сироватки бика (ФБС) та цитокіни (ІЛ-2 та ІЛ-21 при 10,5 нг/мл) у 384-лункові планшети, попередньо висіяні клітинами СНО-К1, що експресують СО154 як живильні клітини. Через один тиждень клітини знову живили шляхом додавання 20 мкл/лунка того ж середовища, що і вище. Через два тижні після посіву супернатанти культури В-клітин збирали для скринінгу з метою ідентифікації клонів із специфічною реакційною здатністю до М5І М людини. Планшети з клітинами заморожували та зберігали при -80" С для подальшої ізоляції РНК та ампліфікації гена. Супернатанти культури В- клітин спочатку перевіряли на продукування Ідс за допомогою аналізу ЕКЕТ дос кролика. Ідо- продукуючі клони (5775) були відібрані та перевірені за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу ЕГІЗАз метою встановлення зв'язування з М5І М (1й скринінг). Деякі реакційні до М5І М клони були повторно протестовані (2й скринінг) на реакційну здатність до
М5І М, але не до контрольного антигену (СО7З людини). П'ять мАт були відібрані та показані в таблиці 14.
Таблиця 14
Клони з специфічною реакційною здатністю до М5І-М людини кролика Продукування Ід здатність о Реакційна здатність | Реакційна здатність
ММ до М5І М до СО7З
І0294| Планшети, що містять вибрані мАт, розморожували та лізували В-клітини для виділення РНК, використовуючи КМАдиеоиз Кії (Атбіоп). РНК використовували для реакцій ЗтТ-
ПЛР з метою ампліфікації варіабельних областей антитіла. Отримані ДНК секвеновали та
Зо розробляли праймери для сумісності з системою клонування Іпбизіоп НОФ, як описано виробником (Сіопіесії, Маунтін-В'ю, штат Каліфорнія). ПЛР фрагменти варіабельних областей клонували у плазміду для експресії, яка містила константну область або гамма або каппа людини. Ці плазміди трансфікували за допомогою системи експресії Егеез(уе 293 (Тпегто
Еі5пег Зсіепійіс) для отримання мАт, як описано в цьому документі у іншому місці.
Створення та характеристика МБІ М-АшЕ Суз80-кон'югованих мАт (0295) Химеризовані мАт створювали, як описано у Прикладі 2, в якому хізЗО11 є одним з п'яти мАт до М5ГЇМ, а інші чотири мАт були химеризовані таким же способом. Отже, ці мАт до
М5ІМ містять неспарені Суз80, зокрема, мотив С-Х-Х-А. У цьому документі вони називаються хі32405, хі178Е16, хі237М18, хіз3011 та хі383118. (0296) Після їх отримання обрані п'ять химеризованих мАт були кон'юговані з ауристатином
Е (АєчЕ) відповідно до наступних способів створення кон'югованих МОЇ М-АєЧЕ Сузв0 мАт.
І0297| Очищення антитіл з "декепуванням": Декепування мАт кролика/людини - це етап, необхідний для кон'югації до Суз80. Використовуючи АКТА Ехріогег (ЗЕ Неайсаге) колонка білка А (СЕ НеайПсаге) була врівноважена 10 СМ 20 мМ фосфату натрію, 10 мМ ЕДТК, рн 7,2.
Потім зразок завантажили, після чого промивали матеріал, що не зв'язався з 10 СМ врівноважуючого буфера. Колонку промивали 16 СМ 20 мМ фосфату натрію, 10 мМ ЕДТК, 5 мМ цистеїну, рН 7,2 при 0,5 мл/хв протягом 16 годин. Потім колонку промивали 60 СМ 20 мМ Трис, рН 7,5 при 0,5 мл/хв протягом 60 годин. Зразок елюювали, використовуючи 5 СМ 0,1 М гліцину рН 2,9. Фракції, що містять мАт, об'єднували та діалізували у ФОБД, використовуючи МУУСО 2ОК 5ііде-А-І улег (Тпепто Різ5пег Зсіепійіс). Відновлення білка визначали за допомогою аналізу
ВСА. (0298) Кон'югація ауристатину Е:Очищені та декеповані химеризовані МІ М-мАт, що містять мотив С-Х-Х-А, інкубували з малеїмідо-ПЕГ2-ауристатином Е (мал-ПЕГ2-АєчЕ) (структура, показана нижче), розбавляли з 10 мМ стоку у ДМСО (Сопсогії5 Віозубзіет5, Сан-Дієго, штат
Каліфорнія) при молярному співвідношенні 5:1 (А!йЕ:мАт) при кінцевій концентрації антитіла 5 мг/мл в 1 х ФСБ. Зв'язування проводили протягом 2 годин при 227 С. Мал-ПЕГ2-АєчЕ, що не прореагував, був видалений за допомогою знесолюючого очищення з використанням рідинної експрес-хроматографії білків(ЕРІ С) АКТА, що обладнаний колонкою для знесолювання 26/10 (СЕ Неайсаге), використовуючи 1 х ФСБ в якості електродного буфера. Фракції, що містять антитіла об'єднували та визначали концентрацію білка за допомогою аналізу ВСА.
Малеімідо-ПЕГ2-ауристатин Е: н п Ці я н.у М М
Ї о А 1 о. о о. он з
М чені (с)
І0299| Аналіз НПРХ/тандемна мас-спектрометрія з іонізацією елетророзпиленням (Е5Іі-
М5):Зразки відновлювали шляхом додавання ДТТ до кінцевої концентрації 20 мМ, після чого інкубували при 60" С протягом З хв. Потім зразки аналізували за допомогою НПРХ Умаїег5
Асдийу та мас-спектрометра О-Тої Ргетіег. Зразки (0,5-2 мкг кожен) вводили в мікро колонку для знесолювання Маз5Ргер при 65" С, елюювали з колонки з врівноваженням 5 хв у 95 95 рухомої фази А, 10-ти хвилинним градієнтом (5-9095 В) та 10-ти хвилинним повторним врівноваженням в 9595 рухомої фази А при 0,05 мл/хв. Рухома фаза А становила 0,1 95 мурашиної кислоти у воді. Рухома фаза В становила 0,1 95 мурашиної кислоти в ацетонітрилі.
Мас-спектрометр О-Тої працював у М-режимі позитивно заряджених йонів, з виявленням у діапазоні 500-4000 м/з. Параметри джерела були наступні: капілярна напруга, 2,25 кВ (інтактне антитіло), 2,50 кВ (відновлене антитіло); напруга пробовідбірного конусу, 65,0 В (інтактне антитіло) або 50,0 В (відновлене антитіло); температура джерела, 1007 С; температура десольвації, 2507 С; потік газу десольвації, 550 л/год. Білковий пік деконволювали за допомогою
Зо функції Маз5і упх МахЕпі 1. Репрезентативний аналіз показано на фіг. 13. Як правило, »90 95 кон'югованих мАт мали співвідношення антитіла до функціонального агента 2, що означало, що кожне химеризоване мат до М5І М несе молекулу Ам, кон'юговану до кожного з Су580 1та
Суз802.
Цитотоксичність іп міго
ІОЗ0О0І| А431-М5І М - це клітини, отримані з клітин А431 (АТССФ СКІ -1555 М), що стабільно експресують М5ЗІ М людини. Клітини А431-М5І М субкультивували та висівали у 96-лункові планшети при 10000 клітин/лунка/100 мкл в середовищі КРМІ, що містить 1095 ФБС, та інкубували при 377 С, 595 СО2 протягом 16 годин. МБ М-АцЕ Сузв80-кон'юговані мАт були серійно розведені 1:4 в планшетах для розведення з лунками глибиною 2 мл. Розчинені сполуки (100 мкл) додавали до клітинних пластинок з кінцевими концентраціями в межах 0,28-75 мкг/мл.
Мал-ПЕГ2-АйЕ використовували при еквімолярній концентрації кон'югованих мАт. Наприклад, 10 мкг/мл МІ М-АцЕ Суз8вО-кон'югованого мАт (ОАК-2) дорівнює 0,14 мкг/мл мал-ПЕг2-АцшЕ.
Пластини інкубували при 37" С, 5 956202 протягом додаткових 48 годин. Середовище викидали, пластини промивали один раз 200 мкл ФСОБД, фарбували 50 мкл 0,2 95 розчину кристалічного фіолетового при 227 С протягом 15 хвилин, а потім ретельно промивали проточною водою.
Пластини сушили на повітрі, а кристалічний фіолетовий розчиняли 200 мкл 1 95 розчину ДСН.
Колориметричну оптичну густину встановлювали при 570 нм. Для екстраполяції числа клітин з оптичної густини використовували ЕхсеІ, а для розрахунку проценту цитотоксичності використовували СгарпРаа Ргізт 6.
ІО301| Коли М5І М-негативні клітини А4-31 обробляли МІ М-АшЕ Суз80-кон'югованими мАт, то не спостерігали значної цитотоксичності, тоді як мал-ПЕГ2-АиР був цитотоксичним лише за найвищих концентрацій (фіг. 14А). Коли М5І М-позитивні клітини А431-М5І М обробляли М5І М-
АцЕ Суз80-кон'югованими мАт, то спостерігали значну цитотоксичність. На підставі кривих залежності "доза-ефект" (фіг. 148) МІ М-АшЕ Суз80-кон'юговані мАт можна розділити на 2 бо групи: Середня цитотоксичність - хіз2405-А!ЧЕ і хі178Е16-АцЕ; та Висока цитотоксичність - хі237М18-АєцЕ, хіз3011-АнЕ та хі383118-А!цЕ.
Оцінка іп мімо - Початковий відбір М5І М-АцЕ Суз80-кон'югованих мАт
І0302| Ефективність іп мімо МБІ М-АшЕ Суз80-кон'югованих мАт була протестована проти
М5І-М, що експресуються пухлиною, з метою виділення кількох сполук з високою ефективністю та низькою токсичністю. 0303) Клітини А4-31-М5І М розмножували в клітинній культурі, суспендували в середовищі для росту без сироватки, змішували 1:1 з Маїгіде! "М, та імплантували підшкірно (п/ш) МСг пи/пи мишам без тимусу у кількості 5 мільйонів клітин/0,2 мл/умиша. Об'єм пухлини встановлювали вимірюваннями каверноміром (мм) та використанням формули для сфери еліпсоїдів: Довжина х
Ширинаг2/2 - Об'єм (мм3). Коли об'єм пухлини становив 100-250 мм3, миші були рандомізовані в групи лікування. Маса тіла тварини та розмір пухлини фіксувалися двічі на тиждень.
Загальний план цього дослідження зведено в таблиці 15. М5І М-АшЕ Сузв80-кон'юговані мАт вводили внутрішньовенно (в/в) Вводили кожні 7 днів (270), починаючи з дня рандомізації (перший день), загалом дві дози.
Таблиця 15
План дослідження . . Схема 2111177711111118 017 фізіологічнийрозчин.оу/ | - 0 | о7ох2 771272 111111178 11 хізЗОМІАЕ | 7 1о 17 о7ох2 1281 Ї71111118 1 хізгадОБАЕ | ло 1 о7ох2 77171774. 8 1 хитвебАЕ | ло 017 о7ох2 225. ..ЮюЮю8 1 хігзиИмМів-Ає | 7 1о 17 о7ох2 77171776 |... 8 | хізвзивАє | ло 017 о7ох2 77777718 | малпЕГОАЦв | ло | о7ох2 0304) Фіг. 15 демонструє середні обсяги пухлини серед різних груп лікування, до 18-го дня після щеплення, коли З з 8 тварин повинні були бути піддані евтаназії в групі, яку лікували фізіологічним розчином, через велику масу пухлини та/або виразку пухлини. 4-й день після щеплення відповідає дню, коли миші були рандомізовані в різні групи лікування, з середнім об'ємом пухлини в діапазоні 157-160 мм3 серед усіх груп. У цей день вводили першу дозу
М5І М-АйЕ Сузв80-кон'югованих маАт, а потім другу дозу на 11-й день. 03051 Всі МБІ М-АшЕ Суз80-кон'юговані мАт показали протипухлинну дію, про що свідчить той факт, що об'єм пухлини на 18-й день становив 20 95 або менше порівняно з групою, яку лікували фізіологічним розчином (таблиця 16). На противагу, мал-ПЕГ2-АцЕ не показав протипухлинної дії.
Таблиця 16
Відсоток об'єму пухлини в порівнянні з групою, що лікувалася фізіологічним розчином 00ол-н | ДУВШЛИ 0 ОеТЕЮМ . - ількість досліджуваних
Лікування з групою, що лікувалася о; й тварин на 18 день фізіологічним розчином о Фізіологчнийрозчин.////| 77777777 10б96171111111111111118СсС1СС охіЗЗОТІАЕ///Ї7777717171717171714111111111181 оохізвгдОБААЦЕ |! яв11111111111116сСс1С оохИ7вВЕІв-АЕГ///Ї77111111111111761111111111116сСс1 оохігЗ7ЯМІв-АЦЕ 7 Ї7777171717171717171711бя111111111116ссСсС оохізВЗИЯ А /Ї77771717171717111111796111111111111116ссСсСС
Зо (0306) Токсичність також оцінювалася шляхом спостереження за втратою ваги тіла на 18 день (на підставі середньої ваги досліджуваних тварин у кожній групі) порівняно з 4-м днем, а також беручи до уваги будь-яку мертву або вмираючу тварину (таблиця 17). У групі, що лікувалася хі32405-А!йЕ, втрата маси тіла склала 11 95 у тварин, що вижили, а також у двох мертвих/вмираючих тварин. У групах, що лікувалися хі1!78Е16-А!цЕ, хі237М18-АєчЕ та хі383118-
АцЕ не спостерігали жодних значних втрат тіла, однак спостерігали одну або дві мертві/вмираючі тварини. У всіх інших групах лікування не виявлено ані втрати ваги тіла, ані мертвих/вмираючих тварин.
Таблиця 17
Оцінка загальної токсичності ікування . - 18 в порівнянні з днем 4 або вмирають, на день 18 о Фізіологчнийрозчин./// | Лобо 17711101 охіЗЗОТІ-АЕ 7 Ї7777171717171717111лодю 11111110
І омалПпЕГОАЦЕ | 77777717 11111110
І0307| Виходячи з протипухлинних реакцій та мінімальної токсичності, для подальшої оцінки були обрані мАт хіз3011-АєцЕ та хі237М18-А!ШЕ.
Оцінка цільової специфічності протипухлинної діяльності опосередкованої МІ М-АцЕ Суво- кон'югованими мАт
ІО308) Спосіб, що використовувався для цього дослідження, був таким же, як описано вище (Оцінка іп мімо - Початковий відбір М5І М-АшЕ Суз80-кон'югованих мАт). На додаток до клітин
А431-М5ІМ, які були імплантовані у лівий біг кожної миші на День 4, М5ї М-негативні клітини
А431 імплантували тій самій миші у протилежний (правий) бік на День 1. Перші клітини перетворювалися на пухлини швидше, ніж другі, і, отже, імплантувалися через З дні таким чином, щоб перша доза тестового лікарського засобу була надана, коли пухлина в обох боках була однаковою за об'ємом. Загальний план цього дослідження зведено в таблиці 18.
Таблиця 18
План дослідження . . Схема 2111177711111118 017 фізіологічнийрозчин.оу/ | - 0 | о7ох2 771272 11111178 1 хізЗОМІАЕ | 7 1о 17 о7ох2 28711118 171 хігзиИмМів-Ає | 7 ло 17 о7ох2 77717748 11 хи-Бе А 7 | 7771017 о7ох2 0 777775... | .Юю8 1 малпЕГОАЦв | 014 | о7ох2
ЇО309| М5І М-позитивні пухлини: фіг. 16А демонструє середні обсяги пухлини серед різних груп лікування, до 18-го дня після щеплення, коли 4 з 8 тварин повинні були бути піддані евтаназії в групі, яку лікували фізіологічним розчином, через велику масу пухлини та/або виразку пухлини. 4-й день після щеплення відповідає дню, коли миші були рандомізовані в різні групи лікування, з середнім об'ємом пухлини А431-М5І М в діапазоні 169-178 мм3 серед усіх груп. У цей день вводили першу дозу М5І М-АшЕ Суз80-кон'югованих мАт, а потім другу дозу на 11-й день. 0310) Опосередковані хіз3011-А!йЕ протипухлинні реакції зменшують об'єм пухлини на 18-й день до 1295 порівняно з групою, що лікувалася фізіологічним розчином (таблиця 19).
Опосередковані хі237М18-АцЕ протипухлинні реакції зменшують об'єм пухлини до 2495
Зо порівняно з групою, що лікувалася фізіологічним розчином (таблиця 19). Непарний двосторонній ї-критерій Стьюдента показав, що значення р становить 0,00039 та 0,00197 відповідно, що свідчить про те, що ці протипухлинні реакції порівняно з групою, що лікувалася фізіологічним розчином були статистично значимими. На противагу, мал-ПЕГ2-АєнЕ або хі1-55-2-
АпЦР, які були націлені на ендосіалін/тЕ МІ, не показували суттєвих протипухлинних реакцій.
Таблиця 19
Відсоток об'єму пухлини з А431-М5І М в порівнянні з групою, що лікувалася фізіологічним розчином ен МЛЕЕСІКМ | пнедурерттья лі 18 у порівнянні з групою, що Кількість досліджуваних мишей ікування 2 с. - лікувалася фізіологічним на День 18 розчином о Фізіологчнийрозчин.о//|//7777777771111 10096116 ооохігЗЯМІв-АЦЕ 77177116 омалПЕГОАЦЕ 17777771 лоді 17777118
ЇО311| М5І М-негативні пухлини: На фіг. 168 продемонстровано середні об'єми пухлини серед різних груп лікування, до 21-го дня після імплантації; цей день відповідає Дню 18 після імплантації А431-М5І М, як описано вище, а День 7 після імплантації відповідає дню, коли миші були рандомізовані в різні групи лікування, при середньому об'ємі пухлини А43З1 в діапазоні 174- 184 мм3 серед всіх груп. Опосередковані хіз3О011-АцшЕ протипухлинні реакції зменшували об'єм пухлини на 21-й день до 7895 у порівнянні з групою, що лікувалася фізіологічним розчином (таблиця 20). хі237М18-АцЕ Суз80-кон'юговане мАт опосередковувало протипухлинні реакції, що зменшували об'єм пухлини на 21-й день до 6495 у порівнянні з групою, що лікувалася фізіологічним розчином (таблиця 20). Непарний двосторонній І-критерій Стьюдента показав, що значення р становить 0,317 та 0,091 відповідно, що свідчить про те, що ці протипухлинні реакції порівняно з групою, що лікувалася фізіологічним розчином не були статистично значимими. Ці реакції були подібними до тих, що спостерігалися з мал-ПЕГ2-АєнЕ або хі1-55-2-АШЕ.
Таблиця 20
Відсоток об'єму пухлини з А431 (М5І М-негативні) в порівнянні з групою, що лікувалася фізіологічним розчином ен ШВОМ перен лі 21 у порівнянні з групою, що Кількість досліджуваних мишей ікування 2 с. - лікувалася фізіологічним на День 21 розчином о Фізіологчнийрозчин.о//|//7777777771111 10096116 оохіг37МІВ-АЕ 7 Ї77777777717171711б4961 |в малЛЕГААЦЕ 7 177777777111111178961 11111118 (0312) Токсичність також оцінювалася шляхом спостереження за втратою ваги тіла на День 21 після імплантації клітин А431 порівняно з Днем 7, а також беручи до уваги будь-яку мертву або вмираючу тварину (таблиця 21). Відсутність втрати ваги тіла »10 95 спостерігали в будь-якій групі лікування. Дві смерті тварин спостерігались як у групі лікування хі33011-АєтЕ, так і у хі237М18-А!Е.
Таблиця 21
Оцінка загальної токсичності
Фо зміна ваги тіла на о, -
У р вмирають, на День 21
Днем 7 о Фізіологічнийрозчин.ї | 10096110 лення | дееМетюднині: | ОбРрееиит . : . Кількість мишей, що померли або
Лікування День 21 в порівнянні з вмирають, на День 21
Днем 7 хи АЦЄ 17771110 Ї7777171111111111110111111111111 омалПЕГО-АЦЕ 17777777 1036 ЇЇ 77777770
Висновок
І0313| МІ М-АйцЕ Суз8вО-кон'юговане мАт було створене та перевірене на основі іп міго цитотоксичності та іп мімо протипухлинної активності. Аналіз цитотоксичності іп міго показав, що ці сполуки були націлені на, та вбивали М5І М-позитивні, але не М5Іі М-негативні пухлинні клітини. 03141 Всі протестовані М5І М-АцЕ Суз80-кон'юговані мАт мали протипухлинну активність, деякі з них виявилися потенційно більш токсичними, ніж інші. Природа цієї токсичності ще не характеризувалася. Було зазначено, що обидва перевірені іп мімо М5І.М-АцЕ Суз80-кон'юговані мАт можуть націлюватися на М5І М-позитивні пухлини та пригнічувати їх ріст, тоді як значний вплив на М5І М-негативні пухлини на протилежному боці миші не спостерігався. Хоча профіль токсичності хі237М18 був подібним в обох дослідженнях, лікування хіз3011-АцЕ не показало токсичності в першому дослідженні, але було пов'язане з двома смертями у другому дослідженні. Характер цієї токсичності ще не характеризувався; однак, оскільки миші, що лікувалися хіз3011-АцшЕ, все ще несли велику М5І М-негативну пухлину на іншому боці і тому були більш хворими, ніж тварини в першому дослідженні, ці миші можуть бути більш чутливими до дії масивного лізису пухлинних клітини в порівнянні з М5І М-позитивною пухлиною.
Приклад 4 - Створення кон'югатів антитіло-флуоресцентний барвник 03151 мАт хі15505, що містить мотив С-Х-Х-А, було кон'юговане з барвником вВО0СМУ (І І-
СО Віоїесппоіоду, Лінкольн, штат Небраска) з метою продукування хі15505-800СУУ Суз80- кон'югованого мАт з двома молекулами барвника, кон'югованими з Су5з801 та Суз802. 0316) Кон'югація 8В00СУМ на Суз80 відбувалася з використанням малеїімід-(СН2г)2-800СУу (ПіСог), в результаті чого (СН2)2 є алкільним лінкером. Коротко кажучи, малеїмід-(СН2г)2-800СМу розчиняли в 100 95 ДМСО при кінцевій концентрації 10 мМ. Малеїмід-(СН2г)2-ВО0СМУ додавали до хі15505 (5 мг/мл в 1 х ФСБ) при молярному співвідношенні барвник:мАт 5:1 та інкубували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Неінкорпорований барвник видаляли шляхом знесолення на колонках РО-10 (МіПроге). хі15505-800СУУ додатково очищували за допомогою ексклюзійної хроматографії на Зирегаех 75. Матеріал з порожнім об'ємом об'єднували,
Зо аліквотували та заморожували при -80 до використання. ДСН-ПААГ-електрофорез та аналіз зображень відновленого хі15505-800СУ/ продемонстрували, що барвник був кон'югований лише на легкому ланцюзі, але не на важкому ланцюзі (фіг. 17).
ІО317| Голим МОСК самкам мишей підшкірно до правих задніх кінцівок вводили пухлинні клітини або соію0205 або НТ-29 людини. За ростом пухлини спостерігали за допомогою вимірювання каверноміром. Коли об'єм пухлини становив 200-300 мм3, через хвостові вени вводилихі15505-800СМУМ у кількості 0,1 мг/200 мкл/миша. Для моніторингу розповсюдження хі15505-800СУУ за допомогою люмінесцентної живої візуалізації, тварин поміщали в камеру для анестезії протягом приблизно 3-4 хвилин з використанням ізофлуорану/02 поки тварини не втрачали свідомість. Тварини були візуалізовані з використанням флуоресценції з налаштуваннями збудження 745 та емісії 840 у інструменті ІМІ5Ф І итіпа ІІ-Кіпеїйс (РекіпЕЇІтег",
Волтгем, штат Массачусетс). Зображення дорзальної, правої, вентральної та лівої сторін були взяті в різні точки часу, як показано на фіг. 18. Після кожного подальшого зображення тваринам відновлювали свідомість в камері відновлення, що отримує 100 95 кисневого потоку, а потім нормальне повітря.
І0318| Використовуючи моделі сої0205 або НТ-29, було виявлено, що хі15505-800СУ/ ефективно націлене на пухлину людини, про що свідчить пухлино-специфічна локалізація його люмінесцентного сигналу (фіг. 18). 0319) Ці результати продемонстрували, що мАт, яке містить мотив С-Х-Х-(не) Е, К, або С, може бути кон'юговане з барвником і що кон'юговане мАт може бути використане для ідентифікації та моніторингу стану пухлини.
Приклад 5 - Створення бівалентних/біспецифічних антигензв'язуючих молекул (0320) Якщо мАт, що містить мотиви С-Х-Х-(не) Е, К або С, перетравлюється папаїном або рекомбінантно експресується як фрагмент ЕРар, він буде містити єдиний неспарений Суз80, оскільки Раб містить лише одну область Мк.
Використовуючи хімію ортогональної кон'югації, Бар, що містять Суб580, можуть бути використані для отримання хімічно кон'югованих бівалентних/біспецифічних антигензв'язуючих молекул, таких як бівалентний/біспецифічний Рар-Рар, що може бути використаний для таргетінгу двох незалежних мішеней, що пов'язані з хворобою, включаючи два ліганди (цитокіни, хемокіни), два мембранні рецептори або комбінації ліганд/рецептор, для прикладу.
І0321| Як приклад, Раб отримували з хі15505 та хі1-55-2 з використанням обмеженого розщеплення папаїном, після чого проводили хроматографію білком А для видалення фрагментів Ес та нерозщепленого мАт. Було показано за допомогою мас-спектрометрії Бар бути повністю декеповані (дані не показані). Згодом Раб з хі15505 та хі1-55-2 були кон'юговані окремо, використовуючи малеїмідо-ПЕГ4-дибензилциклооктин (ДБЦО) та малеїмідо-ПЕГ4-азид, відповідно. Некон'югована сполука була видалена за допомогою знесолювання, шляхом гель- хроматографії, і повна зайнятість сайтів Суз80 була підтверджена мас-спектрометрією (дані не показані). Потім фрагменти хі15505-малеімідо-ПЕГ4-ДБЦО та хі1-55-2-малеімідо-ПЕГ4-азиду були кон'юговані один з одним за допомогою забезпеченої напругою клік-хімії без міді шляхом інкубації в ФСБ при 227 С протягом 16 годин. Кон'юговані продукти фракціонували використовуючи гель-фільтраційну хроматографію (фіг. 19А), а різні види ідентифікували використовуючи ДСН-ПААГ-електрофорез на основі їх очікуваного розміру молекул (фіг. 198).
Фракції, що містять бівалентну/біспецифічну антигензв'язуючу молекулу хі15505/хі1-55-2, були об'єднані та ідентичність бівалентної/біспецифічної антигензв'язуючої молекули хі15505/хі1-55- 2 була підтверджена мас-спектрометрією на основі очікуваної маси (95939 Да, фіг. 192). 03221 Біспецифічність бівалентної/біспецифічної антигензв'язуючої молекули хі15505/хі1- 55-2 була підтверджена методом аналізу білошарової інтерферометрії (ВІЇ) з використанням зворотнього сендвіч-аналізу. Цей аналіз продемонстрував зв'язування з іммобілізованим САЗ9 людини (зв'язаний за допомогою фрагмента Раб хі15505) з наступним зв'язуванням розчинного
ТЕМ-1 (зв'язаний за допомогою фрагмента Ра; хі1-55-2) (фіг. 20). Як і очікувалося, мАт хі15505,
Бар хі15505 та хі15505/хі1-55-2 бівалентна/біспецифічна антигензв'язуючу молекула зв'язувалась з іммобілізованим САУ. Лише СА9-іммобілізована хі15505/хі1-55-2 бівалентна/біспецифічна антигензв'язуюча молекула була здатна зв'язувати також ендоціалін/пЕМ-1 людини, про що свідчить спостереження за додатковою зміною реакції (фіг. 20, подвійна стрілка). Аналіз поверхневого плазмонного резонансу показав, що афінність хі15505/хі1-55-2 для САУ або ТЕМ-1 була однаковою або злегка зменшеною, відповідно (таблиця 22). (0323) Ці результати показують, що: 1) мАт, що містить С-Х-Х-(не) Е, може бути кон'юговане з поліпептидами, такими як фрагмент антитіла або Раб; та 2) коли два мАт або Раб з різною специфічністю, що містять С-Х-Х-(не) Е, ортогонально кон'юговані, може бути сформована бівалентна/біспецифічна сполука.
Таблиця 22
Афінність хі1 5505/хі1-55-2 бівалентної/біспецифічної антигензв'язуючої молекули до СА9 та ТЕМ-1 2 хи воя(гаю) ТЕМІ 3О6Е 3,76Е бівалентна/ біспецифічна й с 04 10
. Проточна : Атах Спе зе і МО хі15505 (Раб)
З М бівалентна/ біспецифічна Й Й са Сде | седвнов | ОО | 431800 19ОЕО| дз 05 10
Приклад 6 - Створення кон'югатів антитіло-пептид
І0324| мАт хі33О11 та хі1-55-2, що містять мотив С-Х-Х-А, були кон'юговані з пептидом А, що модифікований азидомв(1-16) (5ЕО ІО МО: 40) (таблиця 23).
Таблиця 23
А.В(1-16) Пептидна Послідовність
МНг-бАЕРКЕНОЗОСУЕУННОК(ПЕГ8-М3)-СООН пептид амілоїд-бета
АВ(1-16) (ЗЕО ІЮ МО: 40) (5ЕО ІЮ МО:40) 2404 людини ДОСТУП
ЗЕО ІО МО 1ВАб А
ІО325| Кон'югацію пептиду АВ(1-146) на Суз80 проводили за допомогою двохетапної процедури кон'югування, внаслідок чого Суб80 спочатку був кон'югований з малеїімідо- дибензилциклооктином (мал-ДБЦО). Пептид АВ(1-16), що модифікований азидом, потім було кон'юговано з мАт, що модифіковані ДБЦО, за допомогою забезпеченої напругою клік-хімії без міді. Коротко кажучи, мАт (20 мг) інкубували з мал-ДБЦО (СіїскК Спетівігу Тооів5, кат. А108) при молярному співвідношенні мал-ДБЦО:мАт 5:11 протягом 16 годин при 22" С у 1 х ФОБД.
Неінкорпорований мал-ДБЦО видаляли з кон'югованого мАт знесолюючи, шляхом гель- хроматографії, використовуючи колонку НіРгер 26/10 з 1 х ФОБД в якості електродного буферу. 10095 ефективності кон'югації (відсутність ознак некон'югованого легкого ланцюга) підтверджувалося для обох мАт за допомогою РХ-МС (фіг. 21 та таблиця 24). Кожне мАт (50 мкл/кожне, 95 мкг та 70 мкг хі1-55-2 та хіз3О11, відповідно) інкубували з пептидом АВДВ(1-16) при молярному співвідношенні пептид:мАт 20:1 в 1 хФСБД протягом 16 годин при 22" С. Кон'югації аналізували за допомогою ДСН-ПААГ-електрофорезу. Зразки витримували у відновлюючих умовах з 20 мМ ДТТ в якості відновника та нагрівали до 757" С протягом 10 хв перед розділенням.
І0326| АналізДСН-ПААГ-електрофорезу свідчить про затримку міграції легкого ланцюга, кон'югованого з пептидом, що, разом з відсутністю некон'югованого легкого ланцюга, свідчить про ефективну кон'югацію (фіг. 21). Спостерігалася відсутність зміни у рухливості важких ланцюгів. Потім кон'югації знесолювали, використовуючи 0,5 мл колонку для знесолення 7ера 40К МУУСО (Тнепто-Різпег) для видалення некон'югованого пептиду та аналізували за допомогою РХ-МСОС. Мас-спектрометричний аналіз (фіг. 22А-Е) показав, що пептид був кон'югований з легкими ланцюгами хі1-55-2 та хі3з3011 з ефективністю 85 95 - 100 95 (таблиця
Коо) 24).
І0327| Ці результати продемонстрували, що мАт, яке містить мотив С-Х-Х-(не) Е, К або С може бути ефективно кон'юговане з пептидами.
Таблиця 24
Підсумок кон'югації 1111 двцо пе 7429 Да 72833 Да ниииІнІВВЯХИЛО ЛВ ЛВ ІЛЛІ виміряна Амас хі1-55-2 425 Да -2829 Да 100 96 100 95 ниииІнІВВЯХИЛО ЛВ ЛВ ІЛЛІ виміряна Амас хі33011 432 Да т-2834 Да 100 96
Таблиця 25
Моноклональні антитіла та відповідні Г.С та НС 1-55? 1-5БО?І С 1-55? Но
ББ хі-ББ-2ІС хі1-ББ-2Но
ХІ ЗЕО ІЮ МО: 108 ЗЕО ІЮ МО: 56 15БОБ 1ББОБІ С 1ББОБНО 1ББО ХББОБІ С хи ББОБНО х! ЗЕО ІЮ МО: 78 ЗЕО ІЮ МО: 52
БОБ 2и15БОБІС-1 2и1ББОБНО 2и ЗЕО ІЮ МО: 80 ЗЕО ІЮ МО: 54 2и15БОБІС-2 2и1ББОБНО 20155052 ЗЕОЮ МО: 82 ЗЕО ІЮ МО: 54 70155051 0-3 70и15505НО 20155053 ЗЕО Ю МО: 84 ЗЕО ІЮ МО: 54 2и15БОБІС-4 2и1ББОБНО 20155054 ЗЕО Ю МО: 86 ЗЕО ІЮ МО: 54 70155051 0-5 70и15505НО 21550575 ЗЕО ІЮ МО: 88 ЗЕО ІЮ МО: 54 70155051 0-6 70и15505НО 20155056 ЗЕО Ю МО: 90 ЗЕО ІЮ МО: 54 2и15БОБІС-7 2и1ББОБНО 20155057 ЗЕОЮ МО: 92 ЗЕО ІЮ МО: 54 2и15БОБІС-лУКІ-39 2и1ББОБНО 2015505-ЛМК1-39 ЗЕО Ю МО: 94 ЗЕО ІЮ МО: 54 2и15БОБІС-лУК2-40 2и1ББОБНО 2015505-луК2-40 ЗЕО Ю МО: 96 ЗЕО ІЮ МО: 54 2и15БОБІС-лЛУКЗ-11 2и1ББОБНО 2015505-ЛУК31 ЗЕО Ю МО: 98 ЗЕО ІЮ МО: 54 70155051 б-лука-1 70и15505НО 2и15505-ПУКа ЗЕО Ю МО: 100 ЗЕО ІЮ МО: 54 2и15БОБІС-лЛУКВО 2и1ББОБНО 2015505-лЛУКв 21 ЗЕОЮ МО: 102 ЗЕО ІЮ МО: 54 70155051 С-лУКбО-41 70и15505НО 2015505-лЛУКвО ЗЕОЮ МО: 104 ЗЕО ІЮ МО: 54 2и15БОБІС-лУК7-3-С108І1 2и1ББОБНО 2и15505-лМК7-3-1МВ1 ЗЕО ІО МО: 106 ЗЕО Ю МО: 54 с ХЕ С ХЕ4НС
ЗЕО ІЮ МО: 110 ЗЕО І МО: 58 21 С-СХХЕ 2ІЕ4НС 2л1Е4-СХХЕ ЗЕО ІЮ МО: 112 ЗЕО ІЮ МО: 60
7ИТЕЛІ С-СХХА 7ИТЕЗНС 2ЛЕСХХА ЗЕО ІЮ МО: 114 ЗЕО ІО МО: 60 хи 66В3і с хибно хі 6683 ЗЕО ІО МО: 132 ЗЕО ІЮ МО: 74 7и16683ІС-СХХЕ 7ит56вЗНо 2и16683-СХХЕ ЗЕО ІО МО: 134 ЗЕО ІО МО: 76 7и16683ІС-СХХА 7ит56вЗНо 2и16683-СХХА ЗЕО ІО МО: 136 ЗЕО ІО МО: 76 хіЗЗОТІ с хізЗОТТНС хіЗ3О11 ЗЕО ІЮ МО: 116 ЗЕО ІО МО: 62 7330111 С-СХХЕ 7иЗЗОТІНе 2и33011-СХХЕ ЗЕОО МО: 118 ЗЕО О МО: 64 7330111 С-СХХА 7иЗЗОТІНе 2и33011-СХХА ЗЕОО МО: 120 ЗЕО О МО: 64 71330111 С-СХХІ 7иЗЗОТІНе 2и33011-СХХІ ЗЕОО МО: 122 ЗЕО О МО: 64 хіз24О5ІС хіз24ОБНО хіз2405 ЗЕО О МО: 124 ЗЕО ІО МО: 66
Хх78Р16і с ХИ78Е16Но хп78Е16 ЗЕО ІО МО: 126 ЗЕО І МО: 68 хі237М18і с хі237МІ8но хіг37М18 ЗЕО ІО МО: 128 ЗЕО ІЮ МО: 70 хіз83і181 С хіз8зітано хіЗ83і18 ЗЕО ІО МО: 130 ЗЕО ІЮ МО: 72
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот : Варіа- й (антиген) Лідую- б -| тниЙй ельнийи че домен домен
АТаСсТОСТОСеССтТеттОоСтТеССсСт МИ АГП АМААА
СОВОСОСССОСАСОСОСССАСАСТОС | ОРТІ СООРМІААЕ
СССАССАССССТОСОСТОСТОАСС | РНААСОРЗЗСУА
ССССТОССОССТОСООСССсСАССА І ЕРВВАТЕЇ ЕАМ/
ССТОСТАССОСТСТСТТОССАСОСОСС | ВАСВЕЇ ОСОГАТ
ССОСАССТТОСТОСАСОССТОССО | РЕТРЕЕАОНУО5
СОССТОССОСОАССТОСООСОССА І УСАСРАЗВИ МІ
ССТООССАСТОСТСОСАССССССА | ОГОВОАВОСОГО
СОВАСОСССАОССТОТОСАСАСССТ | АРІ ВСЕТМ/ТТОО сатоостТОСОООсСсСсСАСССАСССО | ООТАЕТММІАОРА
ТЕМ. ССТОСТОТОСАТСОСОСТОСАССО | ЗСОРСРАОВСУА
Тендоціалін| ОСАСССССООСААТОССАССТОСА | ЕАВСЕНАУЛЕО 5 (До | НД лвМалін, ОСОСССАСТОСОСОССТТСАССТО | ЗСТІАМОСУСО
ТОВ |АССАСАСОССАССАССАСАСССС | ЕОРЕСАСРАГОЮ д ТТТСАССААСТООССССАСССАССС | ЕАСОАСРАМУТТ
ТСТОСАСОССССТОССССОСССАС РЕНІ УЗТЕРЕМ Р
СОСТОСТОТОСССсСТОСАССОСААСТ | ГОЗМААУОСОАС
СОСОАССАССОСТОССТОСАССОС | ВСАЗИ СУКОРЕ
ТОСТОСАСОСТОССТОТССАСОСОСТ СОУСМ/ЗВАСРІ.
АССТСТОССАСТТТОССТТССАССО СІ СТОСеРОМОО
СОССТОСССООСОСТОСААСАТСА | СЕНЕСМЕЕМОСН
СОСОСОССАСОССОССССАССССТІ МЗСВСТЕСЕВІГА
СТАТАССАСОСССТТОСАССТОСТС | АОСВЗСЕОРСАО
ТССАСАСАСТТТСАСТООСТОСОСТ АРСЕООСЕРОСР
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТНниЙй че ельний домен домен тсееастотатсассастата,асдата| осуУ5оневВІаЕВ ссАдсастаа,аСАаа,ааааАасСстТстТотТ | РАЕВОРНАСМУОТ ссотстасСатаАдда,асАдасстТадацяа | ВЕСОІЛЯМСООМ даататасастастодСба,асвсастає | СУМУУааЕЕСУС соссстатасстасааАСТасстТа | ФБЕСНЕЇ ЕАРСІЗС сАаСсСсСстТаАСААСс,асавастТассА | ХРАВАМОАОА5бО
АСАССААТОаТатТасАа,аАсатаацАТтІ ОСОБ росСЕО сатодсататосТассастТасСАСТО| ЕЕОЕОЕАМУКАЄМ дасестоссастаасСАасСАСАСИа | СОСМТЕМРСП МУ саесасааттасСсцпАааАСоССсСтТата | МЕРТОРРОБЕАЇГ А соСАсСОаСстоСатассАасСАасСАатТ | МУАРОЕРЕОВЕРОЇ сталасоса,сатТавасССАСААОЦаст | РУРЕРТМРРРІ 5
АсАаастТассАСсТОотса7асстТацаттт | АРАЕУРУНЗБЗМІ 5 сссаасСсАд,аСапАапАТаАТССаИасА | МГАРУМУЗАТНРТ ссестататасАСАСАСАТИаАСаТасі| | РЕАНОРРМІРАТ сАасАТТасСссСатататасСАссСАСА| НРАІ ЗАОНОІРМІ тататТаТтСААСТАССТТОаТОассСтТТ | ААМУРОЇ РБАМО ссаа,ататТАттатАаасСсАсасцАСсАТ | РИ БМЗНЗАОРР сластасАдаастаАдТайсСАТСАССТІ АНОРРМІЗТКУРЕ асад,асостасалдаа,ваасССАТацвата | ГЕРАНОЗРМЕРО сосСАСОаСсттоСсСАа,апАССТОоСадаА ТАМАаТтот тні Р тадатпасСстасАтТаАСа,асаасАсаАТІ аСіРРМНАРІ МТ. авАдапААпАтТаАдАаАСаАаасстТасі | аАОІ РРОАРОАЇ.
ААдсСассСстТТСААСссатаа,сСтацАСИ |МІ АТОАТОЇ РПРТ слдаАтасстасаАатостатасАтаці АОРБІ ТАРУ дасстТАСсасАдасСасстТаАСсТТТас | БРАНОІЗМРААТО сСстТаасСсСтТАТАСАССОСАаСТТОоССА | РААЇ РТ РБОБР авАдапАСАпАаАаССАСАСАТАСССТІ| ТМОТ5РІБРТНРН
АСсССсСсВЧваАдасСсСсСАССТааССАСССС | «ХКАРОІРВЕОС РО састсАдатасоссСАсасТоССсСтА| РК АГ МІ РОРАРТ
ССАСТОСТСАСТастотоСатсСАСС | ААРТАЇ СЕАЛСІ АЄ ссесстатастаатстСстТассСАСасі НВОВОРОРУЛІ МА
АТСССАСАСТаССТТСТасСссССАССА ПІ УРТСУРІ ММ. состоСстатаАТОССТассСАСАСАС | АГ сСІМУСТтАСаРН ссАдастта7атосСатаАССАССАСА | АРМКВІТОСУВУУ тоооСатаАТСасСАасССААСТАТСС | МІНАВЗКЗРТЕРМ
АВАТСТаССТТСТассСТАССААССС | РРАОаБІ ТИМОТО сатАТТСТСТСТатстТоТСАТТСАСС | ВТБУ"
АСсАСССТоСТассСАССАС,СССССТІ (5ЕО ІЮ МО 43) (5
АТВОАТСТСААССАААТАТОСССИСАИСТ ЕО І МО :С42)
СТСССТасСссСАССАСТОССССАТАИ | (ЗЕО ІЮ МО:44)
ПТ оСАСАСАССССОЯСОСТОЯаСтТОааСА
СССАСАССАССАСТСАТТТаССтТОс
ААТСССАССТААССАТАССССТОТа аТсАССАСССТСОСВЯтТасССАаТстАСс
ССССТСААаССССАсаАТаСсССсттТа,ат
ССТСАСААСССАааСасССАСССАаТстт
СССАТТАТСССААСТИСССА,СССТ
СТСТаАССАССАССТОСАСИТОоСОС тата СтосСтТассССАТСААДАТСТСТа
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТнНиИЙй че ельний домен домен тасстастассСсАССсСсАассСасАс
СССТОСССАСССТОСТаССсСтТоСтТСА
САаССССАСТААССАСАССТСАССС
АТСАССССТАСАСАТССССАТТССАА
АаССССССАААТСССААдаасСсААСсАТ вдасссСсАатТсСсСАдатаассстат вдастасссСтТСАССАаСТОССАСАСС
АаСсСССААСсАа,асостасаавадасо таатоттасСсаАаСАСАаССАсаАаа сАТОДОСОССТОССсТастастаасА стостатасССААСатататсттт сатестостастасАастасасАТто статастасаосса,астатаасосос
АТаСАСССААСАдДасСсасСАТСАСТИад стастТАТСОЯСТасатСАТССАТОаСТ сааАаСАдадасСсСсСААСАпСААСОСс
АТаОССССССАсСапаСАаСсСТСАСА ссваатасСсАаАССТасСАСААССАас статаА (ЗЕО ІЮ МО:41) (З5ЕО ІЮ МО:41)
ЗЕО ІЮО МО:42
АТОСТОСТОСОСсСсТаТатта|астОассстІ| МІ ВІ ГГ АМАдА сеасссасСсасдаааСсССАСАСТасуи аРТІ авс;оОРМААЕ асСсАд,ааАсоосТавастТастТадас | РНАААСОРОБСХУА сссатасса,асстасаасСсСсСсСАссА | ЕРАВАТРЕЇ ЕДМУ а,астастАСастсТсТСсССАСИСССИ | ВАСВЕЇ ас АТ сбасАсстостТааАаасСстТассСае | РАТРЕЕАДОВНМО5 сасстасса,аса,адастасваасасСсА| | МадаРАБВІ ІМ
ССТаССАСТОСТСасСАСССССОА |, ОВОАВОСОЇ о салдсассСсАдасатаТацпАсСАсасСст | АР НСЕТУТТИаЮ сатесатасссвассСАасСсАассСо| дОТАєТМУМАОРА сстастатасАтосаастТасАаса | БИЙСРСОРАОВСМА ендоціалін/тї САСасссаасСсААТасСссСАасСтТасА || ЕАБОЕНАМУ ЕС
ЕМ!І соасссАстТасасаасСсТТсСАСИтТа | 5СТІ АМОСМІ СО позаклітинн | ХАССАСАСОИаааАССАасАСАСИцаТс | РОРГЕСАСРАЇ О0 ий домен ТТ САССАДСТОСЧаСССАасССАССС | ЕАЙОДОРАМУТТ | 1-51 НД НД людини, тотасвда,оооСсТаСсСсасссСАа | РЕНІ М5ТЕРЕМУМІ Р злитий з сеастататасоССстТапйАсСасСААИТт | РО5МААМОСОДа
Іде Ес сасс,сада,7асАассастасстаавАдасас| ВаАБІ ЇЇ СМКОРЕ миші тс,атасас,астаастатссасАсаастІ амусм5вАсРІ. достатасслатттаасттссАасасі с птасвРоМас сасстассСааСасСтТасСААСАТОаА | СЕНЕСМЕЕУВССН сасссассбАа,аассаассСАассст| МесСАсСтТЕсЕВГА
СТАТАССАСаСССсСтТТсСАССтТОастТо | АРОВАОЗСЕОРСАО
ТоСАСАСАСТТТаЛдИаТаасСтТассст | АРСЕСООСЕРОСР тссасттатасосастатасАата| ОаУ5СНОСВІ СЕ ссАсастааСАдасааАасСстТоТестТ | РАЕБОРНАСМОТ астотаСсатТадАда,аСсАассСстТалОаса | ВЕСОТІДИМСООМ даататасастаатоаСссаастає | СУМУМастнЕЕСУС сссстатасстасавАСТаастТОеа | ФЕСОНЕЇ ЕАОСІЗС
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТнНиИЙй че ельний домен домен сАаСсСсСстТаАСААСс,асавастТассА | ХРАВАМОАОА5бО
АСсАСОААТОатТатасаасАасаатТасАТІ р СОБЕ ПП рОСЕО сатодсстатосТассСастасАСТО| ЕЕОЕОЕАМКАЕМ дасесттоса,аастаасСАсСсСАСАСа | ЧОСУМТЕМРОИ МУ сасасСсАсТасСссаАааАСсССссСтТатТа | МЕРТОРРОБЕАГА
СсСсАаасТСатасСаАасСАасСАСТ | МАРБОЕРЕОВЕРОЇ сталассс,СатапассСАСАДОСа,сСТт | РУРЕРТМУРРРІ 5
АСсАаСТасСсСАСТатсасстасаТттт | АРВУРУН55МІ 5 ссавассАдаСапАсааАТаАТССасА | МГТГАРУУМ5ЗАТНРТ ссастататасАСАСАСАТаАаИтасі І РОАНОРРМІРАТ
СсАааАТтт,асссатататасСссСсАасАсцА!| НРАІ 5АОНОЇІРМІ тТатаТтатСААСТАСОСТТаатааТстт | ААМУРОЇ РБАМО
СсоАдаТатТАТТатТАаСаАдсаасАСАТ | РОЇ 5МЗ5НОАОРР сластасдаастаАТаасСАТСАССТІ АНОРРМІБТКМРЕ асад,асостасалдаа,ваасССАТацвата | ГЕРАНОЗРМЕРО сосСАСОаСсттоСсСАа,апАССТОоСадаА ТАМАаТтот тні Р тадатаставАтТадссаасАсСаИаАТІ аРРМНАРІ МТТІ. авАдапААпАтТаАдАаАСаАаасстТасі | аАОІ РРОАРОАЇ.
ААСИаССТТСсААСаатаасСтТасАсСаИ |МІ АВТОАТОЇ РІИРТ слдаАтасстасаАатостатасАтаці АОРБІ ТАРУ дасСстТАСсасАХаСсСасстаАСТТТас | БРАНОІЗМРААТО
ССсТаасСсСтТАТАСАССИаАОасСтТТССсСсА | РААЇ РТ РБОБР вАапАСсАпАдаДасССАСАСАТАСССТІ ТМОТ5ОРІБРТНРН
АССсСсСЧваАдасСссССАССТааССАСССС | «ХКАРОІРВЕОС РО састсАастасссССАаИааТсСсСсСстА| РК АЛІ РОРАРТ
ССАСТОСТСАаТастоТоСатТсСАСС | ААРТАЇ СЕАИІ АЄЕ севасстатсататсттассСАСасІі нжвОоВОобА!АУМОрО
АТСССАСАСТаССтТТСтТасссСАССА | ОКЕРБОРІБТІМР асСсТоСсТатаАТСССТасССАСАСАС | БРРОКЕЗНК5ОРА
СсСАССТТТаТоССатаАССАССАСА | РМ ЕСОРОМРІЕР тосССатаАТСИаСАСССААСТАТСС | РМІКОМІ МІБІ ТРК
АВАТСТасСсСтТТСтТасСссСсТАССААССС | МТГСМУМОМ5ЕОО ватАТТСТСТСТатстТсСтТСАТТСАИС | РОМОІБУЕММММ
АСсАСССТОСТасСссСАССА,ОСССССТ| ЕМНТАОТОТНВАЕ
АТаАТСТСААССАААТАТОСОасАссСТтІ ОУМ5ОТІВАММ5ТІ РІ
СсТоССсТассСАССАС,ТОССССАТИ | ОНОМ/М5аОаКЕБЕ
ТТ СсСАСАСАСССОСатСаТстассА!| КСКУММКОЇ РУ5РІ
СССАПАССАССАСТСАТТТаССтТОас | ЕВТІБКІКОЇ МВАР
ААТСССАССТААССАТаССССТОТа | ОММІ РРРАЕОІ 5
ТСсАССАСССТОСОвтТассССАсасСтТАСІ ВКОМБ5І ТС Ума
ССССТСАДаССССАСаАТИасСсССстТтТаИт | МРарІБМЕМУ ТОМ
ССТСАСААСССАааССАСССАССТТ | ОНТЕЕМУКОТАР
СССАТТАТСССААСТасссСАсасСсст |МІ П5равмеІМК
СТСТаАССАССАССТОСАСИтссСсс | ММКкТЗКУМЕКТО тататсТоСтТасСссССАТСАААТСТСТОЇ БЕЗЄСМУВНЕСІ К тасстастасСсСАСССАаСССасСАс |МУМІ ККТІБНОРОа
СоСТоСССАСсоСстоСТассстсТсА|К вАаССССАСТААССАСПСАССТСАССОС | (5ЕО ІЮ МО:47) (5
АТСАаСССТАСАСАТССССАТТСОССАА ЕГО І МО 44)
АаССССССАААТСССАдИасаИТдАСАТ | (5ЕО 1Ю МО С48
Таблиця 26
Послідовності
Поло- | ложе: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК ваНК Констан- (антиген) амінокислот |Дідую- б арії тний че ельний домен домен вдасссСсАатТсСсСАдатаассстат саста|ассстТосАССА5аСТоССАСАСС
АаСсСССААСсАа,асостасаавадасо таатоттасСсаАаСАСАаССАсаАаа вАТтОАдоСсасаТтТААСаАСаАСадсса
АСАддадассСАасСсаспАсСсСААТТТО
ААСААТСААССССТСТОСТОСАТОСА
АССАИТСТСАСААДАдасСсСАасСтТос тТААССТСОЯСАаСасТасАССАТОССИТО
ТТСАТСТТСССТОСАААТАТСААДОСА
ТатАСТСАТОАТСТОССТОАСАСССА дсатсадсатататастасТааАТат сласадапйАТаАСССАСпАСаТтсСА
САТСАОСТОСТТ ТОТОААСАДСИатТа
СААСТАСАСАСАаСУСАСАСАСААА
СССАТАСАСАСИаАТТАСААСАатТАС тТАТССЯСОСТааТСсАпСАСССТОоСОС
АТсСсАаСАССАСАСТасАтТаАатТа
ССААдаСАСТТСАААТаСАДаатТСАА
СААСАААДаАССТоССАТСАСССАТС
САСПСАПААССАТСТСАААААТТАААДОа вастАаТсАпАасСТоСАСААДСТАТА
САТСТТаСсСсОССАССсАаСАсСАасСАС т атссСАапАААДаАТаТСАаТтстТоСА стасстастоастапасСТСААСоСс тТавАвАСАТСАСТОаТтОасАатТааАСо
АССААТОСасСАТАСАСАдсСалдсаААСТ
АСАДдаСпСАСАССасАССАаТтоСстТасА
СТСсТаАСОСТТСТТАСТТСАТАТАТА
ССАДИСТСААТАТОААААСАДИСАА стапсАпАААДАСАСАТТСОСТТСТСА тТасСсАдсатаАдаАСАСсадасватсСстТах
ААААТТАСТАССТОААСААСАССАТС тоссаватстоСоаааТАААТОА (ЗЕО ІЮ МО:45) (З5ЕО І МО:43)
ЗЕО ІЮО МОс:46
АТаССАССАСТатасСССААдасссАТ | МАРІ СРБОРУМІ РІ. састасСссСАСТастаАТСССАаТсСАСС| РАРАРИЇ ТМОЇ.
АпВСАССАСаАСстТаАдсСаТасСсАасСтТап 5 ЇЇ МРМНРО стасталасстастастастаатасі| ВІ РАМОЕОБ5РІ СІ ссатТасАдсссссАХа,ассаста|асссс | аа55аЕрОРІ аЕ саАтасдасАаспАСАасССССсСтТас | ЕОІЇ РОЕЄОЗРАЄЕ сссвассасбдасСАа,асСсвасаАасцАсСсІ ЕОРРОЕЕОІ РОЕ
СЛ Людини! ДСССССТОССССАСОАССАССТОС ЕОІРОЕБЕОІ РЕМ ТТ ІНДОССуНД
СсСсАа,аСадапвАапАСАаСССССОаса | КРКИБЕЕЕСБІ КІ Е дапдАдавАсоооооСапАаААадас | І РІМЕАРИОРО достасссасаАдапАаспсАСсСстТас | ЕРОММАННОКЕС
СсАдасАсАад,асАа,авАсСстассСАсаАаа | ОрОоЗБнНУвУсар
ТтТОАдАасССААдАд,сАаСаласвдасАса | РРМРАМ5РАСАС пААасстаддастаслАасАсСстТаєс | ВЕОЗРМОІВ РОЇ А
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТнНиИЙй че ельний домен домен
СААСсССсСатасАдааСАССАсаасСОсАсСс | АЕСРАЇ ВРІ ЕІ С
САСАЧСаАДаССССАСААСААСаТсссА БОЇ РРІ РЕЇ ВІ ВМ сСса,асаАСААла,асАаааСпАСаАССА | МАНЗМОЇ ТІ РРО чвАдасСсАСсТапАаАтТАСасАСасСаА | ЕМАГОРОВЕМА
СССАССАТОСССАСОССОВТаАИаСсС | АГОЇ НІ НУСААС
АаСсАТаСсСаСсАапАСасТТсСАСАс | АРОБЕНТУМЕОНА сооСатОпАСАТССИаСССССАССТт | ЕРАБІНМУМНІ 5ТА сассасстстассоСассстОасСа | РАВМОЕАЛГ аАРОа ссосстасластастТацОасСтТТосСА || АМІ ААРІ ЕЕОР сстасссоооостасссаАасСтТасо | ЕЕМ5АМЕОІ ЗВ аСсТаСапААСААСаасССАСАСССТ | ЕЕЄЕІАЕЕЄБЗБЕТОМР абАа,аСстаАсоставсссссосасстТ |СІ БІЗА І РООСЕ5 садсАтасооставасосСосассс | ВУгОМЕаБІ ТР садатАдсСса,ааасссСтТасАастасА | РСАОСМІМТМЕМ сстасастассавСсасасСасоссо| ОТУМІ ЗАКО НТ ассссасдаСаАаСАСАСсСатаааА | 5ОТІМмаРарев сапАСАСА,аТтоССАаСАСАСАТС ОЇ МЕВАТОРІ М
СсАс,атТапТасСАССТаАДасСАССОасСАТІ авВМІЕАБЕРАДОМО тбасСААДСССТОСАССАСаТсАСтТаа | БОРВААЕРМОЇ М вААдсасСсаасАаапаАСставсСАИтТас | СІ ААСОІГАГМЕ таасдассттосСстасАаа,асАдасаАс |Ст гАМТ5МАРІ М
САд,аАдапАпАдАСАааСасСАТАССОСАСаСсСА ОМАВОНАНИтк астасталасссастасвАдсасАСсАТ | ФОУ5УАРАЕМАЕ сасАдадапдапйпААдаСапАсАСССсА | ТОД" сатасбА9сСасстаспАСАТСА,Сас | (ЗЕО І МО:51) (5
АсТаСстТасСссСсАдасСсаАСТТСАаСсСсаі ЕО І МО 46) тТАСТТоСАатАССАСИЯасАасстаа | (ЗЕО І МО 52) ссАСсССсСсСсСсСсССТаСОаСоССА,аСсОСа тТОАТСсТасАССатаТТтСсААССАСсАС сатаАТастадасСасСсААддасАаста
САСАСССТОАаИ,аССАСАСОССТаТасо вАССАССЯЯССАСАсСоСсвастасАас
ТОААСТТСАппаСААСССАасСсССстТ пААСсаавААд,АаТаАтосАаасСААа сттоссАдасАад,аавАаа,атТапАСАасСАао
СсСААдсаа,аСбАа,аСАсАасСАаТасАс
СстТаААСсАаСстТасстааСАасСАцас вАСАТСОСТОСИССАСТОССТОаТттоасаАС тастаттбасСсА9атТаАССАаа,аСсатасо сттостаатТасСАсАтТасасаосасСА асбАссасаба,аавааСАССААда,ааСИс са,атадастасссассСсассвАват сасбадаАасСсвсасасстах (ЗЕО ІЮ МО:49) (5ЕО І МО:45)
ЗЕО ІЮО МО:50
АТасаСстапвАдастТасСАТСАТОСТОТ | МОМУ5СТПІ РІ МАТ
Позаклітинн тостаатТапСААССаСААССасАСТІ АТаУНнЗОВІ РАМ ий домен вСсАсАдаСсСАада,аСсТасСсСАСОасАТ |ОБОБРІ ЧО 55011-57 Щ |НД НД
СА людини аСсАд,ссАасадсАаасоооСстасасСасі ЕООРІ СЕЕОІ Р5 ссаСбАда,аблдаСавоаАааАСаАССсС| ЕЕОЗРВЕЕОРРО
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТнНиИЙй че ельний домен домен сставасадапйАаспАСсСТасСссАс | ЕЕОІ РЕЕЕОВІ РО бадапАапАСАаСССААспасцсАсаА | ЕЕОЇ РЕМКРК5ЕЄ сваАСсСсСАсСАд,ааАадасАСасАССТ | ЕС5БІ КІ ЕОІ РТМЕ состасСса,вда,асАааАССсТасстаа | АРаОЮОРОЕРОММА садапАдсаАдсстасСсАсаАааИтадА | НАОКЕИРОО5Н аССАддсАдаСадАдаАдаавАаааААда | МАМасОРРМ РА
ЄСстТААлдаСставАдавАССтТассСААСС| МЕРАСАИВЕОБР ставАдасаСАССА,ассАСССАСАС | МОІВРОЇ ААЕСРА вАаССССАСААСААСаСССАССОо АРІ ЕП ОБОЇ РР
САСАдапсА,сааСаАСаАССАсАсс | РЕЇ ВІ АВММИаНне
САСТапАпАТАСОССВАИ,аСсАСССА | МОЇ ТІ РРОЇ ЕМАГ
ССАТОваССАСОСваТтаАдасСсССАаСА | ОРОВЕМУВАЇ ОЇ Н тасаСсАдааАдСсасагСсСАапАдаССсСс | НУаАдДавРОБЕ стапвАсСАТОСЯ,СССССАасСтТассСс | НТГМЕСНАВЕРАБЇІН асстпстассссассстТасСиаассс |ММУНІ 5ТАБАВМОЕ ставлдастастачвастСсСАастасі А САРОСІ АМІ А ссосостасссоАаСсТСаастТОас | АР ЕЕСРЕЕМБА ваААСААдСаасССАСАаСаТасСАсо | МЕС І ЗАВІГЕБІАЄЕ таАссоСсТаСсСсссСвса,асстацАСаАТ Е25ЕТОМРИЇ ОРІ сасостасасссСссасСасцаАстА Аг РОБОЕЄБАУБОУ ссессассстТасраастТасАССТасА | ЕО5ЗІ ТТРРСАОС стассасбаосассва,асСасосСсов | ММ/ТМЕМОТУМІ 5 абАдаСбсАаСАСАСсСсатацАсцацАС | АКОЇ НТІ ОТ
АСАСаттоССАаСАсСАсСАТССАСИТ | СРОЮБЗВІ ОЇ МЕН ватаСАССТОАаСАССОасСАТТСОаСА| АТОРІ МЕ ВМІЕА5 дасаеатапвАСсадааСАСТаайадАсцаИ | ЕРАЯМО5ОЗРВАА ссАдссА,ссАСстааСАатТастТаасА | ЕРМОЇ МБО! АИаНн аестсосСстаадасАсацпсАСсСАСАс |ННННН" вАСААСАдаСасСАТАСОСАаСАаТстасі (ЗЕО І МО:55) (5 талдабссаСтасАсаАпАТСасАа | ЕО ІЮ МО: 48)
АдасАда,,апАлдасаАпАСССАацаИа та | (ЗЕО ІЮ МО: 56) сАса,асстапАСАТСсАс,СсаТсАСТастТ
ВСсСАдаСаАСстСАаасССааТтТАСТТО
САатТАСасАасавасАасСсТаАССАСС сссссстасасосАд,асасатаАтТо тавАсСататтСсААССАадоСсатаА тастадаСасСАААдаСАастасСАСАС сстдаспАСАсоСста,атавиасАСс
АдаасаАсАда,асссастасСАастТалдА
СсТсАаааСААСсСАаССССтТаААС саддадатТаАтосАаасСААасСтТТос сад,асАад,аавАдатТапАСАаСАаСССАА сааСбАдасАааАдасСАаата,асАастаА
АсАаастасставсса,ааССАССАСС
АССАССАССАСТОА
(ЗЕО ІЮ МО:53) (ЗЕО І МО:47)
ЗЕО ІЮО МО:54
АТОаОСОАтТаспАсасСтТатАТСАТОСТСТ | МОМУ5БСТПІ РІ МАТ
М5І М Тест ТаСпТАаСААСАасСтТАСАСИТтат | АТаМНнНОЕМЕКТА |1-57.|НД НД
АСАСАаСадАатасьсААаАСАасСсІЇ СРОСККАВЕЇІВЕ5
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТнНиИЙй че ельний домен домен татссСстТСсАпаСААСААааСССа са ПЕМККМ/ЕЇ ЕАСУ
АСАТАЧАСОАдадаТссТтСАТСТТСТА | БАХА АТОМОВМ
САДаАдАаатТасаАаСТаавААаСстТа | МАІРЕТМЕОЇ ОМ. са,атасАатассассстастасйоссСАС | КНКІГ ОБ! МРОСТУ
СсСАСАТапАССаСаИтТаААСассАТСІЇ РЕБМІОНІ СМІ БІ.
СССТТСАССТАСООДОаСсАастТтасьльльссо | КМОРЕВБІВКУ/ММ
ТОСТААДаСАТАААСТасдАтТаАаст | Т5ІЕТІ КАТ ЕУМ
СТАСССАСАДИаСТТАССССИаАаИатст | КОНЕМ5ОРОМАТІ І атаАтТСсАаСАСсСстасастАССТСТ | ОВРУКО ВИСО ОК
ТОоСТСААДвАтТадассстТаАсаАсСАТ | ОТІ ОТ ТАЕМРОаУ
ТСаСАДИТаСААТатаАСаИтсосСта І С5І 5РЕБЇ 55МУР пАпАСССтТаАдАааТсттТастТОадАа | РОБІМАМАРООБІ.
ТСААСАДДапаСАСОСАААТалдатсс | ОТСОРВОЇ ОМІ М тоАдса,атааССАСССТаАТСС,АССаИсі| РКАВІ АЄОМММС ттатадАд,сааАддасаасССАасСтТАСІ БЕМЕМКІОБ5БРІ СС
АСАААДПАСАСССТАПАСАСССТОаАс | АРТЕОІ КАІЇ 500 сасстТстТАсСсСстТааатАССТаИатиас | МУ5МОЇ АТЕМКІ. тосСстсА,асссСада,апАастТадасті АТОАМІ РІ ТМАЕМ ссатасссСССАасСсАасСАТСТОасаИ | ОК аРНМЕСІ К саатТсд,сассССАааАСсСтТОааАСА | АБЕВНАРУВОМ/І са,ататаАСССААс,СасСАасСТацАсСаТт і ОВО оті с
ССТСТАТСССАдДСОаСССассттаТст и аг осаРМамі М
ТТССАСААСАТаААСОаааТтТсССОААТ | І 5МОЕАІ ат
АСТТСОСТОААСАТССАСТОСТТОСТ ІРСІИ СРОРМІ ТМІ. сеатсавасссССАСасАасСАТТ | АЙ АБ5БТІ А" вАдсаСбасТСАатСАаСАСААТатау (ЗЕО ІЮ МО:59) (5 дасАтТасАСТТайсССАССИТТСАТИА | ЕО ІЮ МО:50) дастассаАдСсаАтТасСаатастас | (5ЕО ІЮ МО:60) сатоАстатасСстАватасСАСАА
АСсСТІотТаасАССССАСсСсСТацвсАаас;ь
ССстТаААдсасСса,асасХ,адаСбааСАСсСс ссссатаСса,асаАСТавАТССТАСа абад,абсасАаапАСаАССсТапАСАС ссотассоабтасаастТАсАа,асаСва
САТССССААСааСтТАССТаСаСтТоОсСтТА
САССТСАаСАТаСАдаАдааССсСтТотТ сессааАдсасостасстоСстАасАС стааАсСстТаТаттстТсАсСсатоставас
АСсСТаСстТоСстТАасСстТоСАСССТваСс
ТОА
(ЗЕО ІЮ МО:57) (ЗЕО І МО:49)
ЗЕО ІЮО МО:58
АТаИсСаСстТааТсСсСтТасСАТСАТОСТИТт | МОМУ5СІПІ РІ МАТ хі15505НС ІпстаатаасСсСАСсСассСАсСсаасСат АТаУнЗОЗУКЕБ (МА кролика | «САСАааСсСсАастСаатТадАдасаАстТо |сСавВІМТРОТРІ ТІ. - ІСТ сссссатасстааТСАсасстаа ТСТУЗагЗІМЗМА, в, 58-423 424- людини) САСАССССТаАСАСТСАССТОасСАСА | МІМУВОАРИЕСІ 1416 (САЗ аТсТСТапАТТСТОССТСААТАССТАЇ ЕМІСРІ ТТ ТТ УМ людини) тасОАтТаАТотТасатоСассСАсаст| АБУХАКОаВЕТІЗАТ
СсСсАссаасАа,аавасТайААТАСАТС |ЗТТМОІКІТАРТТ
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТНниЙй че ельний домен домен саАТТСАТТАСТАСТОСТОИТАССА | ЕОТАТУЕСАВОВ
САТАСТАССОС;а,СТасасСАААдасуі УкЗУррхуарірА
ССаАТТСАССАТСТОСАСААССТОСИ | РЕРМСОРОИТІ МТІЗ
АССАССССТаСАТСТаААаСтТСАССС | БАЗТКаРОМЕРІГ А аТоСпАСААССасАасАСАСИасОоСА | РОБКЗТЗИасТАА
СсСстТАТТТСТатТасССАСАСАТССЯСТ ас МкОМЕРЕРМ
ТАДАДасСстТАСИ,АТаАСТАТОСИ,ТОИалтт| ТУ5МУМЗаАІ Та тАаАТаСсТттосАаасостаавсассс| МНТЕРАМ ОБ. дадасСсАСССсТасаТСАССАТСТОСТСА | У5І 5ББМУТУРБЗБ вСАТССАССААДОССаСССАТОСЯ,ТСОТИ аИтотмМмієМУМнК тооооСсТаасСАСССТОСТОСААСАС | РОМТКМОККМЕР сАССТОТаСОСасСАСАаСО,аСсСстТ | КОСОКТНТСРРО саоастасстааТСААсаАСТАСТТО| РАРЕЇ СсаРБМУНБІ.
СоСаААсСса,сатаАСаатТатСатас | ЕРРКРКОТІ МІЗА
ААСТоАСсСасСсасссСтаАССАасСсас | ТРЕМТСУУУрУ5 астТасСАСАССТТОСССасСтТатсстТАС | НЕОРЕМКЕМУ/ МУ атосСтТСсАааАСТСТАСТОССТСАа, | ООСМЕУМНМАКТКР сал,аса,атаатТаАСсСатассстосСАСа | ВЕЕЄОУМЗТУВУМ саа,асттаааСАСССАСАССТАСАТО | БМІ ТМ НОМ М тТасСААсатаААТСАСААасСсСсСАаТсА | акЕУКСКУЗМКА
АСАССАДИИТапАСААсСАААДаИттаА | І РАРІЕКТІЗКАКО
ССССАААТСТТатТаАСААААСТСАСА ОРВЕРОМУТІ РР
САТаСССАССОСТаСССАасСАССТаА| БАБІ ТКМОМУ5І Т
АстоставасасАССатСАатстто| СІ МКагМРБОЇІАМ
СТ оСССССААДАСССАДОаСАСА | ЕМ ЕЗМСОРЕММ
СССТСАТОАТСТОССасцсяшяьосСссСтТаА | УКТТРРМІ О5ОрОа саТтСАСсАТОССсТОООТаатТацАССТ | ЕР УЗКІ Турко свАаССАСВААдаАсоСтТаАдастТСААсІ РУОбамМмуУЕ5о5
ТСААСсТОатТАСатасАсасасСатасі| ММНЕАЇ НМНУТО
АпатасСАТААТаССААСпСАСААдасс |КОІ 5І Рак" сссасАдааАаСАаТАСААСАасСАС |(ЗЕО І МО:63) (5 стаосататааТСАасСатосСТСАСС | ЕО ІЮ МО:52) атоСтТасСАССАССАСТаасСтТОаААТОИЇ| (ЗЕО ІЮ МО:64) вСАДССАСТАСААаТасААаатсто
СААСААддасоСстоССАаСССССАТС пАпААДААССАТСТСОСАААаССАДАС сасбдассССпАпААССАСАцСаТтат
АСАСССТаСССССАТСССОСаСАТИаА аСстТаАССААпААСсСАва7атСАасста
АССсСТаССтТааЙТСАААДОИаСТТСТАТС ссАдаСсаАСсАТоСсСОоСаСТасАатасва
АдадаСсААтТасасАааССавАсААСА
АСТАСААСАССАСЯаССстТоССата7аст ааАстоСаАСаасСстТоСтТсСтТТсСтТтТА
ТАТ САААдасСстТСАССатацпАСААаА асасатаабАда,абА,аааААСаТтст
ТстТсАТаАСТОСОЯТОАтТасСАТОАСаС
ТСТаСАСААССАСТАСАСИСАСАда дасстотоостТа|атстоССаааАААТ аА
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТнНиИЙй че ельний домен домен
ЗЕ ЮО МО:б2
АТаСОСтТтТасАаТТасАТСАТТСТОТТ сстаатааСсСАСсАаастТАстТасвсатТа
САСТСАСАССТОСАЛОССТОСТаАатТ сса,апсда,асас,авАастТасавтасАассСАс | МОМУБСІІ РІ МАТ стасстоттасСсаАСстТатсттатАа | АТаУнБОМОЇ МЕ тастсАвастТсСссСтТаААСАССТІ БИ МОРОСБІ.
АсастТАТаАТоТОСсСатСАс,сасАаасі ВІ 5С5АБИЕБІ М
АсстаасСсАдааасСсСстТасААТАТАТС | БМАМІМУВОАРО ваАТТСАТТАССАСАСОАдОасСаАСТА | КО ЕМІСРІТ Та
ССТАСТАТОССОСАаСТОСИатТадА,аасІ ТТУМАроУКОаВЕ
САСАТТСАСТАТСТСТСОаССАТААСА)! ТІБАОМ5КМТІ МІ.
СТААДСААТАСССТаИтАССТОаСАСАТ | ОММ5І ВАЕОТАМ
СААТАСССТадОаАдаСАаАасАСАСА| УУСАВНОВУКОМО асбСататТАСТАТТасСсассСАсаасАТС | ОМООЇ ОАГЕРМС сваатаАААТСТТАСИАСОСАТТАТОС | ОСТІ МТГМ55АБТК
АСАССТОСАТаСТТтТосаААССАТОИС | ОРОМЕРІ АРОК саАСсАсаасАссстаатадсАата | Т5сатААІ ас М тТеСсАаСасСсАТССАССАДасасссАТ| КОМЕРЕРУТУБМУУ саатстоССССсТаасСАСССТОСТО | МБСАІ Т5ОаМУНТЕ
СААдпчдасАссттасасасСАСАСС | РАМІ 0О55(121 51 5 сасостасастассСстааТсСАДОИаСА | БМУТУМРБОБ5І СТ 20115505НС | СТАСТТССССОСААСсСОватТадСаата| отМмІСМММНКкРБОМ (МА людини | ГССТаСаСААСстТоАааСассстТаАсСсСА| ТКМОККМЕРКВС - ІСТ ссавасаТасСАСАССТТоССаастТат ОКТНТОРРОРАР 1-57 |5В-432 433- людини) ССТАСАИТССТСАСаАСТОСТАСТОС | І ССРБМБІ ЕРР 1425 (САЗ стсдасАд,аСсатапТаАССаТатассстіІ КРКОТІ МІЗАТРЕ людини) СсСсАаСсАаСсТапасСАСССАСАССТАЇ МТГСМУМОУМЗНЕО
САТСТаСААДСИаТаААТСАСАДОаССС | РЕМКЕМУ УМОС М
АпВСААСАССААдааИТтаайАСААСААдСе | ЕМНМАКТКРАЕЄЕ
ТТаАаСССААДАТСТТаТОаАсСАДААСТІ ОУМОТУВМУМ5МІ.
САСАСАТИАСССАСсСаТасссСАсасСАСІ ТМ НОСУМІ МОКЕ сСтТОААстоСстасасвааАСсСОаТсСАСТІ МКСКУ5МКАЇ РА
СТТОСТСТССССССАДААССсСАДа | РІЕКТІЗКАКОО Р
САСАСССТСАТаАТСТОССОасАССС | ВЕРОММУТІ РРЗА стАпатсАСАТОаСОТасТастасА| ОЇ ТКМОМБІ ТО. сатадаСсСАСОААЧАСССтТаласто МКаєУРБОІАМЕ
ААСТТСААСТОСТАСИЯаТапаАСИассс| МЕЗМИОРЕММУ тавАдааТасСАТААТаССААСАСААА | КТТРРМІ ОБОСОЕ сссаСба,сапАаспАсСАсСтТАСААСАа РІ У5КІТОКоА
СсАСОСтТАСССОСТОатТаатоАс,СсаТатосто | УОобаммЕ5ОБУ
АоСатссСстТасСсАССАССаАСтТасастТОаА| МНЕАІ НМНУТОК
АТтТаССАДОасСАаТАСААИТасСААДССТ | БІ 5І 5РОаК"
СТоОСААСАДАаСССТоССАаССССс | (5ЕО ІЮ МО:67) (5
АТССАСАДААССАТСТОССААДАСОСА | О ІЮ МО:54)
АдспСасАдаССССаАспААССАСАСИ | (5ЕО І МО 68) татАСАСоСсТасСссоССАТОССИаасаА тТаАаСТаАССААпААССАспаИтСАас
СстАсстасстаайТСАААасасСТТстТ
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК ваНК Констан- (антиген) амінокислот |Дідую- б арії тний че ельний домен домен
АТСССАаСОАСсАТСОССсСОВТасАатТа сапдадасСсААдтТасваСАаССапйАсАА
СААСТАСААДСАССАСаИТсстосСата стааАСстТоСаАсаасСТосСТстТстТ
ТАТАТТСААДаИСТСАССатасхаясСАА сласадсатааСАд,аСА,ааапААСаТт
СТСТСсАТИаСТОоСОСТаАТтасСАТОаАа асСТСстТасСАСААССАСТАСАСасСАсаА дасла,асстотост|атстосСсааЙцАА
АТОаА (ЗЕО ІЮ МО:65) (ЗЕО І МО:53)
ЗЕО ІО МО:6б
АТаИсСаСстТааТсСсСтТасСАТСАТОСТИТт | МОМУ5СІПІ РІ МАТ тпестастасССАССассСАССаасСОатАТОаМНООБМЕЕ5 вСсАСТоОССАаСсСТосСатасАасАстТо |сО0ІМкКРЕСБІ Т сасавпАпАССТайТсСАдасстаА | ТсСТАбБанг5ЕБЗ5 вапАТСоССТОАСАСТСАССТОасСАСА | УМУССМУВОАРа аСссСТсТаСАТТСТОСТТСАСТАССА | КаОРЕМЛАСІУСОСЯ астастасавАтТастасваТоСасс | БТ УУРМУАКИ даастосдасаАдда,асаасстадат | ВЕ5ІБКТОТ ТУТ саАТСаСАТаСАТТТАТаСстТастАа | ОМАБІ ТААОТАТ
ТтТАаТасаТтТАССАСТТАТТАСССОААСТІ УЕСАВНУТМИаСсОому саасСспААдайаСсСаАТТСТОСАТСТСОС|ОРКІ МОаРИТІ МТІ
СААДАССТСИатСсаАССАСастаАст | ББАЗТКОаРОМЕРІ.
СТаСАААтТаасССАаТтСсТаАСАасСсСаИ | АРОБКОТЗОаСТА
СсООАСАСааССАССТАТТТСТИаТтас | АГ асі МКОМЕРЕРІ свАдадатаАСТААтТаатаатТаАТТає МТМ5УМУМ5аАІ 5
САТТТТАААТТатТОСОСасСССАсасА | аМНТЕРАМІ О55 хі1ї-55-2НС | СССТааТСАССАТСТОСТСАССАТС | СІ М5І 55 ТУР (МА кролика | САССААдсСОсаассСАТССВСатсттосСссІ БІ С ТОГМІСМУМ - ІСТ СсТасСАСССТОСТССАдДОаАасСАССТ | НКРОМТКМОККМ 1-57 БВ-А17 418- людини) стассааСАсАаСаасСсСсТасаст | ЕРКОСОКТНТОСР 1410 (ТЕМ! аСсСсТааТСААаСпСАСТАСТТСССССОА | РСОРАРЕ! І ССР людини) доса,аатадссСатТатСатТасААСТСАЇ| МЕРІ ЕРРКРКОТІ М сас,асостадсСсАХасСаасСатТасАС | 5АТРЕМТСУММО
АССТТоССИаасСТатссСтТАСАИаТСеСТтТ | МЕНЕОРЕМКЕММУ
СсАасСАСТСТАСТОССтТоАасСАаТСаИт | УМО МЕМНМАКТ сатАссатасссСстоСАасСАастТтТа| КРАВЕЕЄОУМОТУА васСАСССАСАССТАСАТСТОасСААССИ | ММ5МІ ТМ НОМУ
ТОААТСАСАДаСССАсаСААСАССАА | | МЕКЕУКСКУБМ ватайАСААпАААаТТаДасссСАдДА | КАЇ РАРІЕКТІЗБКА
ТСТТатТОАСАДААСТСАСАСАТОаСССсЇ КООРАЕРОМУМТІ.
АССИаТасСССАаСАССТОаААСТОСТИ | РРОВОБЇ ТКМОМ ссасаАдсСатсАатсТостТстТТос 51 ТС УКагмРБО
ССССААААСССААасСАСАСССТСАТ ПАМЕМЕЗМООРЕ вАТСТоССОапАССССТОАСОаТСАСА| ММУКТТРРМІ 05 тасатаастаставАСатаАасСсСАС |рОаБЕРІ ОКО
СААпАСССТаАааТСААаТтТСААСТ | КОВМООСММУЕ5 сатАасатасАассасатТасАаистас | СЄММНЕАЇ НМНУ
АТААТасСсСААсСАСААдасСсасссасА!| ТОК 5І РОК"
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Гюслідовність кДНК влик Констан- (антиген) Лідую- бельний тний че домен домен ааАаСАсаТАСААСАаСАСИатАССИТІ (ЗЕО І МО:71) (5 стаатСсАдасСсатосСТСАССатостасі ЕО ІО МоО:56)
АССАсСОаАСстТааСтТаААтТааСААдасА) (5ЕО І МО:72)
СТАСААДаИТаСААДСаТтСсТоСААСАдА асСсСсТоССАаСССССАТССАСАдДААд
ССАТСТОСААДаССААдАдаваСАасСс
ССОАСААССАСАасСТаТАСАСССтТа
СсССССАТССС,вВОапАТОАдаСТаАССА
АСААСсСАЧатСАаасССсТаАсСсТасст
СаТСААдаасСТСсТАТСССАаСОаАС
АТСЯаССООтТОпАИтаааАсСАсСсСААТ вапСсАасССапйАпААСААСТАСАдОА ссАсасстоссатТаставАСТОСОА саасСсТсСтТсСтТсСТТАТАТТСАдАОС
ТсАСсСсатТапсАСААладаСАсасатаасА аСсА,СаппААСаТтсТсТсАТастТос аТаАТаСАТОАДСаСТСТаСАСААСС
АСТАСАСИаСАпАдАаАХдасСсСстТоТосСстТ аТстТоССапОАААТИаА (ЗЕО ІЮ МО:69) (5ЕО ІЮ МО:55)
ЗЕО ІЮ МО:70
АТаИсСаСсСТаатссСтТасСАТСАТОССТОИТ | МОМУБСТІІ РІ МАТ тпестаатТасССАССаССАССИ,асСат АТаОМНООБМЕЕ5 вСсАСАЛаССсАсСтовсатасАдсадатс | ВВ МТРОТРІ ТІ. саласеаатсасстааТСсАСасстаа | ТСТУМБаІрі ММА
САСАССССТаАСАСТСАССТОасСАСА | МІ УНОА РОКИ аТтсТСстТадпйААТССАССТСАСТААТТА ЕУМІСТООМОКТ
ТОСААТаАССТОИСаТтоСаТассСАцаст| ММАБМУКОИВЕТІ
ССсАвСапАдл,ааваасСсТапААТасАТС | БКТ55ТТМОІ КМТ
СОААТСАТТАСТАИаТААТОАТААСАСІ 5І ТТЕОТАТУЕСА
АТОСТАСОЯСвбАИаСстТааатТОаААдОсаТ | ВААМРОасСІ КМАЄЕ
СсСааТТСсАССАТСТСААДАААССТоа | ОРМСОРИтТІ МТУ
ХИ1ЕНС ТСОАССАСОаТасАТСТОААдДААТОА | БАБТКОРОМЕРІ А (МА кролика ССАСТСТаАСААССаАдапАСАСИасоЇ РОБКОТЗИастТАА дсі САССТАТ ТСТатТассАсСАасСтТастТ п асСі МКЩОМЕРЕРМ дів-
ЛЮДИНИ) АТаАССТаатТасСТТтТААДАсСААТОаСТтТТтТт| ТУБУМУМ5ОИАІ 5011-57 | 58-414 1407 (САЗ СсаАТСССТОЧВааСССАСаТасСАСССТ | МНТЕРАМІ О55ЦІ
ЛЮДИНИ) СаТСсАССаТТсСТСТТСсАаСАТССАСС | У5І 55УМТМРББ5
АДСОсСасСССАТоВвСатсттоСссСстТаТасни ато МмІСМУМНнК
САСССТОСТОСААДОАДИаСАССТОСТИаС | РОМТКМОККМЕР сааСсАсАда,ассассстаавастасст | КОСОКТНТСРРСО
СаТСААпОсАСТАСТТССССОААССИ | РАРЕ СОРОМ. атТАсаатТатсаТасААСТСАСОИС | ЕРРКРКОТІ МІЗА аДоСсСстТаАССАаСаасСатасСАСАСС | ТРЕМТСУММОМУ5 т соСоасСсТатТссСстТАСАатТССтТоСАа | НЕОРЕМКЕМУУ УМ
САСТСТАСТОССТСАасСАасСаИТтиаст | ВРОСМЕМНМАКТКР вАсСССТасссСстоСАаСАасСТТаса | ВЕЕОММОТУВМУМ
САСССАСАССТАСАТСТаСААСИта | МІ ТМ НОВУ М
ААТСАСААДаСССАаСААСАССАдИс | ЯКЕМКСКУ5МКА
ТОСАСААСААДАСТТаАОаСССАААТС | І РАРІЕКТІЗКАКО
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТнНиИЙй че ельний домен домен
ТТатОаАСАДААСТСАСАСАТОаСССА | ОРВЕРОМУТІ РР сса,атассСсАасСАССТаААСТОСтТасуі БВОЕЇ ТКМОМУ5І Т саадпАсСатсАатстсстТстТтосСс | СІ МКОЕМРБОЇАМ
СССААДААСССААДаСАСАСССТСАТОИ | ЕМ ЕЗБМООРЕММ
АТСТоССапАССССТОаАсСаТсСАСАТ | УКТТРРМІ 0504 ссатаататасАСсатТаласСсСАСа | БЕБІ У5КІ ТМОК5
ААПАСССсТаАЛдасаСТСААСТТСААСТа | АМОССМУг5О5 атТАсатаспАдСссасСсатаавАсатТасСА | ММНЕАЇ НМНУТО
ТААТаССААаАСАдАаасССасааиАаИі КІ БІ РОК" вАаСАаТАСААСАаСАСаТтАССата| (5ЕО І МО:75) (5 тастодасратссСтТоСАССаТтсстасА | ЕО І МО:58) ссАдапАСстТааСсТаААТОааСАдаацА |(5ЕО ІЮ МО:76)
СТАСААДИатТасААдааТтсСстТоСААСААА
ВоССТоССАаСССССАТССПСАСАДААд
ССАТСТОСАААдаССАдАдс,свасСАсасСс
ССОАпААССАСАааТаТАСАСССТа
СоСССАТСОССОСОСаАТаАДаСтТаАССА
АпААссАдсатсАаасстадсстасст ватСАААвастТстТАТоССАасСаАс
АтсассатаасАдатаапАсАасСААТ саеасдаСсСапАсААСААСТАСАдОаА ссАса,асстоссатаставАСТОССИА саасСсТосСТ СТ сСТТАТАТТСАдДДОаС тсАСсССОатТапйАСААдсСАааСАасатаасА аСсдасайпААСаТсТсСТСАТаСТОоС астаАТаСАТОАДОаСТСтТаСАСААдСС
АСТАСАСОЯСАсСАда,аАасстоТосстТ аТСсТоССаасАААТОаА (ЗЕО ІЮ МО:73) (ЗЕО І МО:57)
ЗЕО ІО МО:74
АТаИсСаСстТааТсСсСтТасСАТСАТОСТИТт | МОМУ5СІПІ РІ МАТ пстаатаССАССасСАССвасСатТ АТаМНЗЕМОГ Е вСсАсАд,аСсаАдссатоСАа,астастааА |5асИаЇмМОРИаСОЇ.
АТсАсСОааааАдсаАастааТасАсасс | ВІ 5СААБИїОІ ЗМ савд,апаТсАСсТасаАсСтТа,атсттТат | МАМПІУУНОАРа ,аоСасСстТСсАСасСАТТаАТСТатстА | КОаГЕММСОСПЗОМО
АСТАСОаСсСтТАТОАСТТаСсатадаасА | КТ УАОБУКИаВЕ 7И1Е4НС саСсАссСааСАдасааАСТасАата | ТІЗВОМ5КМТІ МІ. (МА людини | ИТСасаААТСАТТАИСТОСААТОАС | ОММ5І ВАЕОТАМ - ІСТ ААЧАССсТасатТАСассСоаАТТСАС,ТОА | УУСАКААМРОСІ. 1-57 | 5В-420 421- людини) ААСИССОасТтСсАССАТСТСТАСАСА | КМАЕОРМУСОСТІ. 1413 (САЗ СААСАСТААСААТАСАСТатАТСТасі МГМ55АБЗТКОаРБ5 людини) АпАТтТаААСсАХдасстасрациасСАсААСА! МЕРІ АРОЗКОТВО
ТАСАСССаТтсСТАСТАТТаСОастАДАДА |СТААГасІ КОХ сесастТАтасстаайсСацАСТОаААСА| ЕРЕРУТУЗМУМ5а
АсасСсАТТОАТтоСТТООВСааАСАСаИсі АГ Т5аМНтТЕРАМІ.
ААСТоТасатСсАССаТтсСсТСАТСТасАТ 05501 М5І 55иМТ
ССАССААдсСа,аасССсСАТтСсаватТсТтоСсС|МРОББ'ИТОТМІС
ССсТааСАСССТОСТОСАДИаАдасСАСС| МММНКРОМТКМО тотасааасСсАСАаСсааосСстасас | ККМЕРКЗСОКТН
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК ваНК Констан- (антиген) амінокислот |Дідую- б арії тний че ельний домен домен
ТасСсстТааТСААасСАСТАСТТОСССИ | ТСРРСОРАРЕ! С
ААсссатадсаатТаТататааААСТСІ аРОМЕІ ЕРРКРКО да,асассстаАССАаСаасСатасА | ТІ МІЗАТРЕМТСМ
САССТТоССОаасСсТаТатссСтТАСАИТСС | ММОМЗ5НЕОРЕМК
ТСсАСОСАСТСТАСТОССТоАасСАаСа | ЕМ УМраТмМЕМНМ таатаАсСатасссСстТоСАасСАССТТ | АКТКРАЕЕОММ5 вааСАСССАСАССТАСАТСТОаСсСААС | ТМАУМ5МІ ТМІ НО
СТаААТСАСААДаСССАасСААСАССА | ОМ МОКЕУКСКМ аеаатапйАСААайАААаТТаласссАА | 5МКАЇ РАРІЕКТІ5
АТСТТаТтТаАСААДАДАСТСАСАСАТОаССЇ КАКООРВЕРОМУ
СсАССИТасСССАССАССТОадАСТСОСТ | ТІ РРОВОЕБЇ ТКМО ссасацпАССатсСАатсТТосСтТестТТс|М5ІТСІМКагуРБ
СССССАААДАСССАДасСАСАСССТСА | ОІАМЕМЕЗБМООР тТОАТСТоСсСОааАССССТадасатТсСАС | ЕММУКТТРРМІ 05
АтасатастастасАСатТОаАасСсСА |БОаБЕРІ ЗК МО
СОААпАСССтТаАааТСААСаСТТСААС | КОВМООСММЕ5 таатаса,атасАдСссасСсатадаста | СЄММНЕАЇ НМНУ
САТААТаССААСАСААА,асСасиасис!і| ТОК 5І 5РОК"
АдапАдаСАатТАСААСАаСАСОИТАССИЇ (5ЕО І МО':79) (5 татастодасСратсстТСАССаИатоста | ЕО І МО:60)
САССАСИаАСсТааСТаААтТасйсСААдДИСІ (ЗЕО ІЮО МО:80)
АСТАСААСТасАДааТСсТоСААСАА
АаВСССТоССАаСССССАТССАСАДА
АССАТСТОСАААДасСсСсАдАаа,асачасАас
СССОАСААССАСАСИаТатАСАСССТ
ВСССССАТоСсСсОСааАтТадасСтТОаАс
СААСААССАса,атоАаассталдсстас
СсТааТСАААаасСТсСтТАТСССАСаСО
АсАТСЯССОТООСАСТасаАадасА
АТавСОСАаССОааАСААСААСТАСААд вАССАСОЯаСсСТОССОЯТасСтТасАСТОоС
САсааСсСТоОСТТ СТ СТТАТАТТСАДА астодсСсатапАСААдадасАаата аСсдаСбАдапапААСаТтсТсТСАТОаС тоСатОАтТаСАТаАДаасСТСТаСАСА
АССАСТАСАСОЯСАпААдаЛдаИсстото сстТатстоССапсАдДАТОА (ЗЕО ІЮ МО:77) (ЗЕО І МО:59)
ЗЕО ІО МО:78
АТаИсСаСстТааТсСсСтТасСАТСАТОСТИТт | МОМУ5СІПІ РІ МАТ тпестастасССАССсассСАССаасотАТОаМНООБМЕЕ5 хіззої1но | асСАстоссАаатсаставАсаасАато | йОаВІ МТРОТРІТІ. (МА кролика | СССОСОСЯтоаоСстастоАСасстас | ТСТУБИБІ 550АЇ - ІСТ САСАССССТОАСАСТСАССТасАСС | БМУВОАРОКИаЇ Е 427- людини) аТсТотТапААТСТОССТСАатАиаса | мІСПМасамМтмМмМ 11-57 |/|58-426 1419 (М5І М АТаСААТАХССТОСОВтоСассСАаасСІ АБУМАКОаВЕТІЗКТ людини) ТоСсАсааАдАдаааасСТоспсААТАСАТСІ 5ТТМОІ КІТЗРТТЕ саААТСАТТААТааСтТаатасатААсСА | ОТАТУЕСАВСІЮН
СсСАТАСТАСОЯСОСХА,ВСТасасадААдасі азам
ССОАТТСАССАТСТОСААААССТСИ | МОЇМаРИТІ МТМ
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- б -| тТНниЙй че ельний домен домен
АССАССЯСТасАТСТОаААААТСАССА | ББАБТКОаРБЗМЕРІ. аТоСаАСААССсАа,сАСАСаассСА | АРОБКОТЗОССИТА
ССтТАТТТСТИаТасССАСАСасСАТТСАА АГ асСІ МКОМЕРЕР
САТОСТаСсСтТасТтТААТАаТОаАТТАТТА|Ї МТУБУУМЗИАІ 5 тТТАТТАССсОаСАТОСАССТОТИасас | аМмНТЕРАМІ О55 сСАааСАСССТааЙТСАСТОатТстТеСтТт |СІ М5І 55ММ ТУР
САаСАТССАССААдСОаСССАТОСИТІ 55 ТОГМІСМУМ стооооСсТасСАСССТОСТОСААИ | НКРОМТКМОККМУ дасассттасааваСАСАаСИасйос | ЕРКОСОКТНТСР стасастассСстТаайТтСАдасАСТАСТ | РОРАРЕ І ССР тоооСаААССССОСТтТаАСвататСата| МЕГЕРРКРКОТІ М вААСТоАСОСавСоССсТаАССАасСаа | ІЗАТРЕМТСУММУО сатасСАСАССТТОСССвастатсстА | ММУНЕОРЕУМКЕМУУ
СсАаТоСТСАааАСТОТАСТОССТСА | У«МОСМЕУМНМАКТ сслаасатаатТаАСсСатассстТосСА | КРАЕЕОУМЗТУВ асбад,астасасСАСССАСАССТАСАТ| МУБМІ ТМ НОМУ
СТаСААСаТаААТСАСАдасссАас || МЕОКЕУКСКУЗМ
ААСАССААСпСатацпАСААсСАдАсТтта | КАЇ РАРІЕКТІЗКА
АаСССАААТСТТаТтаАСАДААСТСАСІ КФОРВЕРОМУУТІ.
АСсАТИАСССАССОЯТассССАСаСАССТИ!| РРОВОЕЇ ТКМОМ
ААСТОСТОСсасасвАССатТсСАаТтстт|5І ТС МКагємМРБО
ССТСТТоСССССААДАСССАДИа цАС | ІАМЕМЕЗМООРЕ
АСССТСАТВАТСТОССОасСАССССТа | ММУКТТРРМІ 05
АдатСАСАТОСЯТОСТОСтасАСОТ ОЗЕРІ УБКІТМО свАдаССАСВААдаАСоСтТаАдастТСААсІ КОВмуООаММУЕ5 т сААСсСТОаТтАСатасАассаСатавсі С5ММНЕАЇ НМНУ
АпдатасСАТААТаССААСпСАСААдасс | ТОК5БІ І РОК" сссасАдааАаСАаТАСААСАасСАС |(ЗЕО І МО:83) (5 стаосататааТСАасСатосСТСАСС | ЕО ІЮ МО:62) атоСтТасСАССАССАСТаасСтТОаААТОИЇ| (ЗЕО ІЮ МО:84) вСАДССАСТАСААаТасААаатсто
СААСААдасоСстоССАаСССССАТО пАпААДААССАТСТСОСАААаССАДАС сасбдассССпАпААССАСАцСаТтат
АСАСССТаСССССАТСССОСаСАТИаА аСстТаАССААпААСсСАва7атСАасста
АССсСТаССтТааЙТСАААДОИаСТТСТАТС ссАдаСсаАСсАТоСсСОоСаСТасАатасва
АдадаСсААтТасасАааССавАсААСА
АСТАСААСАССАСЯаССстТоССата7аст ааАстоСаАСаасСстТоСтТсСтТТсСтТтТА
ТАТ САААдасСстТСАССатацпАСААаА ссасатааеабА;а,аСАа,сасаААСаТтст
ТстТсАТаАСТОСОЯТОАтТасСАТОАСаС
ТСТаСАСААССАСТАСАСИСАСАда дасстотоостТа|атстоССаааАААТ пА (ЗЕО ІЮ МО:81) (ЗЕО І МО:61)
ЗЕО ІЮ МО:82
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТНниЙй че ельний домен домен (Ми людини | ІПСОТаСстТааССАССасСАССТИасат АТЯМНЗЕМОЇ МЕ 1428 - ІСТ вСАСАаСаААдаТоСААСТОСсСТтТаслаАА| Баца! МОоРаСОЇ. людини) дасавссспАа,ааАстТасТа,аСАасСсСаИ | ВІ ЗСААБаИБІ 55 (М5І М саесапАтТосстоСвастТатсСАТатТа| сАаІЗМУМАОАРОаК людини) СстТасСсАТСССаСААТТТОССТСТОСТО | СІ ЕМСПМОСИМ
СбаАсассАтАа,асСставаТСАсСАСАСІ ТУМАБУАКаИаВЕТІ асоообааАААлсСасастааАатАС | БАНМ5КМТІ МІ ОО
АТССаТАТСАТСААСОЯСОССОСИ,аАА| ММ5І ВАЕОТАМУ
АСАССТАСТАСОЯССТОСТа,ассАА | У«САВНСІЮНООваИМ сасСастТСАССАТСТОССаасАТ| рим м
ААТТОСААДСААСАСТОТаТтАСТТасА| аОСтТІ МТГУЗ5А5
ААТаААСТОССТОАСсОаасСа,дацАСІ ТКЕАРОЗМЕРІ АР
АдосассататАСтТАСТОСОЯЯСОЯСас |Ккето5астААг ас саСАТССАаСАСвСатастацАААСА ЇЇ УКОМЕРЕРУТУВ аСаАСТАСТАСТАСТАТСССАТОааА | УМСА Таун тостатавааССАсаасААСТОТТОатТа| ЕРАМ О55БИІ 5.
АССЯаТтатсатСсАаСАТССАССААСС | Б5БУМТУРЗБ ИаТ аоССАТССССТотТтоСсосСстаасСАСС| ОТМІСМУМНКРБОМ
СсТоСТоСААпдасАссттасацвасІ ТКМОККМЕРК5ОС
АСсСАсССсвасостасасТасстТаато | ОКТНТСРРСРАР
ААСИаАСТАСТТССССаААССОсатаА | Е Ї ааРОЗМЕІ ЕРР ссаетатсатТацпААСТСАвасСассстІ КРКОТІ МІЗАТРЕ вАССАССОСОССИаТтасАСАССТТОСС | МГСМММОУЗНЕЮО сасТатссСтТАСАатссСстТСАааАСТО | РЕУКЕМУ УУрам тТАСТОССТСАа,аСсАааСса,атаатаАСсСс| ЕМНМАКТКРВАВЕЕ тассстосда,асАХасттавасСАСССАЇ ОУМЗТУВУУБМІ.
САССТАСАТСТаСААСаИатаААТСАС | ТМ НОСУМІ МОКЕ
ААДаСССАССААСАССААс,аТтацАСА| МКСКУ5МКАЇ РА
АПВАААХаттаАаСССАААТСТТатаА | РІЕКТІЗКАКИОР
САДААСТСАСАСАТаСССАССИТИс | ВЕРОМУТІ РРЗА
ССАаСАССТаААСТОСТОССсСаССаТА |ОЕЇ ТКМОМБІ ТО.
ССатсАатсТ ССС оССССсСАА | МКОЕУРБЗОІАМЕ
ААСССАДИаСАСАСССТСАТОаАТСТО | МЕЗМИОРЕММУ ссапАсооСтаАааТСАСАТОаСОаТа КТТРРМ О5ОССаБЕ стастасАСатаАдасССАСОСААСАС |РІ БК ТМОКА
СсСстТаАпатТСААС,ТТСААСтТаатАСа | УОобаммЕ5ОоБУ тасассаСатТапАватасСАТААТаСсСІ МНЕАІ НМНУТОК
САдДПАСААддасСсассацАсИсАасСА |5І5І РОК"
СТАСААСсАааСАСсатАсСа7ататаато | (5ЕО ІЮ МО:87) (5 да,асатосСстТСсАССатосСтТасСАССАСИЇ ЕО ІЮ МО :64)
АСсТааСтТаААтТасйСААССсАСТАСАА | (ЗЕО І МО 88) сТасСААаатсТоСААСААдАасссто
ССАаСССССАТССАСААААССАТСТ
ССАААдаССААд,ааасАассєсадс
ААССАСАСОСТатАСАСССТаССССС
АТСССОЯСаОасСАТаАДасСстаАССААСААС сАасатсадасстаАдсстасстаатсСА
ААСИаСТТСТАТСССАССОСАСАТОСОС са,атасада,атасаАдаАаСААтТасасСА есоСапАпААСААСТАСААСАССАССИ
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- б -| тТнНиИЙй че ельний домен домен сстоссатастасАСтТоСаАСваст
ССТТСТТСТТАТАТТСААДАастсСАСС ставпАСАдаАдасСсАаватааСАасСАс сапААСаТтсТсТСАТаСтТоСаИатад тТасАтадаасСсТстТасСсАСААССАСТА
САСОСАСАдаАХасСсттоССстаТатст
СоСапОАдДАТИаА (ЗЕО ІЮ МО:85) (ЗЕО І МО:63)
ЗЕО ІЮО МО:86
АТаИсСаСстТааТсСсСтТасСАТСАТОСТИТт | МОМУ5СІПІ РІ МАТ пстаатааССАССасСсАССсвасСатТАТИМНБЗОБІ ЕЕ аСсАСТоОССАаСсТоаСстТасАаасвАатссІ ас МТРОТРІ ТІ. сасатсасстастодСса7асстаца | ТСТАБИаг5І ЗМУА
АСАССССТаАСАСТСАССТасАСАС | МПІУУВОАРОКа
ССТСТаСАТТСТОССТСАСТААСТАТІ ЇЇ ЕМІСПеТОСІТ УМ пСсААТаАаосСстТасатоСассСАаастоІ МО5АКОаВЕТІЗАТ
СсАда,апаАддасасайсСТАСААТАСАТСИСІ 5ТТМОІ КМТ5І ТТ
ААТСАТТАаТАСТОсаСОасТАТСАСАТІ ЕОТАТУРСОаВМА
АСТАТАТОСАСТОСОаСААДАдасосСа | самє МЕрІ М
АТТСАССАТСТОСАСААССТСОСАСС | ПОСТІ МТУ55А5
Аса,астацсАТСТОаААААТОАССАСТС | ТКОРОМЕРІ АРБ55
ТОАСАДССОСАапАСАСсаТассСАССТА КЗТоасатАА ас тстТатааСАСААДАТаСТааТтаст | МкКОУЕРЕРУТУ5
АСТТАТАТТТТСТАТТАТТТТОАСТТОИ | МУИМ5САЇ Т5ИаМНтТ тавааССАдасаСАСССТОаСТСАСТ | ЕРАМІ О55ИІ МІ.
СТСТСТТСАаСАТССАССАДО,СИасСс | БМУТУРБББІ ат
САТСССТСТтоСоСсСстТаасСАСССТО | ОТМІСМУМНКРБОМ хізг4оО5нНо | СТССААдсдасСАССстотасасасСАСАІЇ ТКМОККМЕРКВС (МА кролика | аССОСОСССТОСаСсТасстасатодАа | ОКТНТСРРОСРАР д1о- - ІСТ САСТАСТТССССОААССОааТтТаАСасі ЕП ЗСРОМЕІ ЕРРІ1-57 /|58-411 1404 людини) татоатааААСсТСАааСасссСстТОаАСІ КРКОТІ МІЗВТРЕ (М5І М сла,аса,а,асатасСсАСАССТТССсавасті МГСМУМОУ5ЗНЕО людини) СТОСТАСАСТОСТСАСОСАСТСТАСТ | РЕМКЕМУ УМОС М
СоСсТсАааСсдаСсатасТаАССИатТас | ЕУНМАКТКРВЕЕ
ССсТоСАааСАааСсттасасСАСССАСАСІ ОУМЗТУВУУБМІ
СТАСАТСТОаСААСОаТаААТСАСАДИ | ТМІ НОВУ МОКЕ
СССАаСААСАССААааТасСАСАдИА| МКСКУ5МКАЇ РА
ААСТТОАИаСССАААТСТТИаТаАСсСАДАЇ РІЕКТІЗКАКООР
АСТСАСАСАТаСССАССатасссАС І ВЕРОМУТІ РРЗА
САССТОААСТОСТОСОСОСа,,АССИ,ИТО ЕЕ ТКМОМБІ ТО.
АТС СОСТСТТСоСССССААДАСССА УКагМРБООІАМЕ
АааАСАСССТСАТаАТСТОоССаацлАС | МЕЗМИОРЕММУ
СоСтТаАсатсАСАТаСсатастастаІ КТТРРМІ ОБОЄ сАдс,атТадасСсСАСаАдАаАССссСтТада РІ У5КІТУОоКоА
СТСААСТТСААСТОааТтАСатасАса | МООаММЕ5СВМ ссатапдасТасСАТААТасСсСАДСАСІ МНЕАЇ НМНУТОК
ААддасСсаСса,аавадсалдасСАатТАСАА 5151 5РОК" сАдаСсАсатассататаатСАасатсі (ЗЕО І МО:91) (5
СсТСАССО,атТоСтТасСсАССАССАСТОИДасСІ ЕО І МО:66)
ТОаААТОССАдДасАСТАСААдИТасАА | (5ЕО 10 МО:С92
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- б -| тТНниЙй че ельний домен домен ватСстТоСААСАААассстССАаСо
СССАТССАСАААДАССАТСТОСААДАС
ССАААдсаса,асАаСоССаАпААССАС
АвдатаТАСАСССТассссССАТОСССЯ ааАтТадасСстаАССААаААССАсаТто дасстаАаоста|асстасТСАААцаст
ТстТАТСССАаСаАСАТСОССССТтТаавА ставсАсАаСААтТасасАаССацА
СААСААСТАСААСАССАСаТсстосс стаставАстоСаАСа,аасТосСтТТотТ
ТСТТАТАТТСААДАДОаСТоАССЯТацАС
ААдсСАаасСАасатасСАаСА,асацААС атсТтстТсАТаАСТОоСаТтаАТаСАТОИА дастоТасСАСААССАСТАСАСаСА вААДОСОДОаССТОТОоССсТатстосСсавса
АААТОаА (ЗЕО ІЮ МО:89) (5ЕО ІЮ МО:65)
ЗЕО ІЮ МО:90 аАатасастТасТоСтТасСсАТСАТОСТИт | МОМ/ЗСТІ РІ МАТ пеставатаасСсСАССаССАССаасСОатТАТОИМНБОБІ ЕЕ
ВСАСТоОССАСсСТоаСттасАасаАатосІ ааВвІМТРОТРІ ТІ сасатсасстастодСса7асстаца | ТСТАБИаг5І ЗМУА
АСАССССТаАСАСТСАССТасАСАС | МПІУУВОАРОКа сСстТотТасАТТСТОССТСАСТААСТАТІ| ЕМІСНТОТОСІТ МУ всСААТОАССТОСОСтоСасСА,аасто МОЗ5АКОаВЕТІЗАТ
СсАдсапААлсапасСтТАпААТАСАТСССИ ЗГТ КМТ ТТ
ААТСАТТАСТАСТОСОССИаТАТСАСАТІ ЕОТАТУРСОаВМА
АСТАТАТаСАСТСОСИСАААдАСИасса | самім М
АТТСАССАТСТОСАСПСААССТССаЦАССО | ОСТІ МТУЗБА5
АсСОаСатапАТСТаААААТаАССАИТтс | ТКОАРЗМЕРІ АРБЗБ тТаАСААДССОСАСпСИаАСАСаассСАССТА| КЗТЗастТААГ ас хі1768Е16НС І т отТатаайсСАСАААТастТаатаат || УкКОМЕРЕРУТУВ (МА кролика | АФТТАТАТТТТСТАТТАТТТОСАСТТО| М/МЗСОаАІ ТЗИаМУНТ - ІСТ тасаваССААвпапАСССТОосСТСАСТ | РЕРАМ О55БИЇІ 5. 1-57 | 58-41 412- людини) аТСсТСТТСАаСАТССАССАДОСОИСС | ББВМУТУРЗББ СТ 1404 (М5І М САТСССТСТтоСсоССсТаасСАСССТО | ОТМІСМУМНКРБОМ людини) СТоСААпАааСАССТОТаасаасСАСА| ТКМОККМЕРКОС ссассстасасТасстТаатТсСААа | ОКТНТСРРСРАР
САСТАСТТССССОСААСсСсаваТаАСаці| ЕП асРОЗМУБІ ЕРР татбатасААСстоАа,Сасрассстадсі| КРКОТІ МІЗАТРЕ сал,ассабатасСАСАССТТОССИваИсті МГІСМММОУЗНЕЮО аТоСтТАСАИаТОСТСАааАСТОСТАСТ | РЕУКЕМУ УУрИаМ соСстТсАаСАа,аСатасТаАССатас | ЕУНМАКТКРАЕЕ
ССсТоСАааСАааСсттапаСАСССАСАСІ ОУМЗТУВУУБМІ
СТАСАТСТаСААСИатаААТСАСАДИ | ТМ НОЮУМІ МОКЕ
СССАВСААСАССАдааТапАСААсСА| УКСКУЗМКАЇ РА
ААСТТаАДаСССАААТСТТатаАсСАдДАЇ РІЕКТІЗКАКСИО Р
АСТСАСАСАТаСССАССатасссАС І ВЕРОМУТІ РРЗА
САССТОААСТОСТОСОСОСа,,АССИ,ИТО ЕЕ ТКМОМБІ ТО.
АСТСТТОСТСТТОСССССААдДАСССА| УКаЕУРЗОІАМЕ
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Гюслідовність кДНК варів. Констан- (антиген) Лідую- бельний тний че домен домен
АСаАСАСССТСАТОАТСТОССОИаслдс | МЕЗМООРЕММУ
СоСтТаАсатсАСАТаСсатастастаІ КТТРРМІ ОБОЄ сАдс,атТадасСсСАСаАдАаАССссСтТада РІ У5КІТУОоКоА
СТСААСТТСААСТОааТтАСатасьса | МОбаММЕ5СВМ ссатапдасТасСАТААТасСсСАДСАСІ МНЕАЇ НМНУТОК
ААддасСсаСса,аавадсалдасСАатТАСАА 5151 5РОК" сАдаСсАСсатассататаатСАасатсі (ЗЕО І МО:95) (5
СсТСАССО,атТоСтТасСсАССАССАСТОИДасІ ЕО І МО:68) тТаААТааСААСпаАаТАСААаИтасАА | (ЗЕО ІЮ МО:96)
СатстТоСААСААдассстосСАасСо
СССАТСИАСААААССАТСТОСААдДАДО
ССАДДОССОЯСАаССССОпАаААССАС
АсататТАСсАСССтТасСсссСсССАТОСССИ ваАТОАдОаСТОАССААпСААССАСцаИТтс да,асстадсстасстааТСАДАСааСтТ
ТСсТАТСССАаСОАсСАтТоасоСсатааА стассАдадаСААдтТаса,аСАасССааА
СААСААСТАСААДЧАССАСаИТсстосс стастасАСТоСаАСааТсСТостТТстТ
ТСТТАТАТТСААдАОаСсСтТоАсСатасАс
ААдачадасАасатасСАаа,САаасасцААс аТсТтсСТсАТаСТоСОатТаАТОаСАТО
АСССТСТаСАСААССАСТАСАСОаСА вААсАаа,асстотосстатстоссацва
АААТОаА (ЗЕО ІЮ МО:93) (ЗЕО І МО:67)
ЗЕО ІЮО МО:94
АТаИсСаСстТааТсСсСтТасСАТСАТОСТИТт | МОМУ5СІПІ РІ МАТ тпестастТасССАССасССАССасасСОатАТОМН5ООБІЕЕ5
ВСсАСТоССАаСсТоасСстасласвАлатТсоІ сві МАРОТРІ ТІ сессатасстастсаСсасстааа| ТСТУБОаЕ5І 55УН
АСАССССТаАСАСТСАССТасАСАС | МОМУУВОАРОЕС тотстТааАТТСТОССТСАСТАСТТАСІ ЇЇ ЕМИаасітАМ5АТ
САСАТОДОСТОСОТОоСсассАсааТастоІ УМАБУМАКанВЕТтІ5 сдасосаа,асааСсТасААТасьтса | КТТТУНІ КІТ5РТ хіг37МмІВНС вАааСАТТАСТасСтТАТаЛДатТСасАС | ТЕОТАТУЕСАВЕР (МА кролика АТАСТАСОЯаСОАИаСТаааСа,аАААдсааИсі агм5МІМмаРИТІ. дсі СОАТТСАССАТСТОСААДААССТОСОИА | МТУ5І АБТКа РОМ 397- людини) ССАСИСТСОССАТСТОаААДАТСАССАС | ЕР АРОБКОТВС 11-57 /|58-396 1389 (МІ М ТоСОАСААСсСаАасСАСАСасасССАС |ТА асСІ МКОУ
ЛЮДИНИ) СТАТ ТСТатТассСсАааспсААССТаст | ЕРЕРУТУ5БМУМ5а
ТтТаттТАСТААСАТСТОСИасСсСссСАа АГ Т5аМНтТЕРАМІ. аСсАссСстТасатсАсСса|атстосттАас | 0550151 55иМТ
АТССАССААДСаСасСССАТСИСТСТТО | МРОБІ ИТОТМІС
СоССстТОаСАСССТОСТОСААадасСА| МММНКРОМТКМО сстотаасааСсАСсАаСасоСсСтТОас | ККМЕРКЗСОКТН ,аСсТасСсстТааТСААОааАСТАСТТОСС | ТСРРСРАРЕ ! СЯ
СсОААссаатаАаСсаататсатааАА |аРБЗМБІ ЕРРКРКО стсАд,ва,асасСссстАССАасСаСссст | ТІ МІЗВТРЕМТСМУ
ССАСАССТТоССаастатосСТАСАСЄ | ММОМЗНЕОРЕМУК
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Гюслідовність кДНК влик Констан- (антиген) Лідую- б Ра | тний ельний че домен домен
ТоСТСАСаАСТСТАСТОССТСАССА | ЕМУ УМВаМЕМНМ ссатааТаАССатТасссСстТоСАасСА | АКТКРАЕЄОУМ5 асТапаСАСССАСАССТАСАТСТОИ | ТМАУМ5МІ ТМІ НО
СААСаТтОаААТСАСАДасссСАасААсС | ПММ МОКЕУКСКМ
АССААСИатасАСААСаСААдАИттаАас | 5МКАЇ РАРІЕКТІ5
ССАДАТСТТатаАСААДААСТСАСАСАЇ КАКИООРВЕРОМУ тТасссАССИаТасСссСАасСАССТОААСІ ТІ РРОВОБЇ ТКМО тоставапаспАССатсСАатТсТТості|М5І ТС МКагМР5
СТТССССССААААСССААСаСаСАСАСС | ОІАМЕМЕЗБМООР
СТСАТОАТСТОССОааАССССТОадаИасу| ЕММУКТТРРМІ 05 тТсАСАТОСОЯТОССТОСтТОеасАСаИатадаИ аБЕРІ ОКО
ССАСИдДАаАдСССтТаАааТСААСИТТО | КОВМООСММЕ5
ААСТОСтТАСООТОаАСсааСатасяАс | С5ЄММНЕАЇІ НМНУ стТасСсАТААТаССААаАСАдАаТссас | ТОКОІ 5І РОК" сапАдапАдаСАатТАСААСАССАСИТА (ЗЕО ІЮ МО:99) (5 сса,ататаатСАаСатссСстСАССИТСІ| ЕО І МО:70)
СсТасСсАССАсСаАСстТаастТаААТаасА)| (5ЕО І МО:100)
А,саАаТАСАДатасСАДааТсСТоСАА
СААДаАСССТоССАаСССССАТСОСАС
ААДАССАТСТОССААДаИсСссСАдАааас
АСССССОАСААССАСАСОТатАСАС сстТасСссСсСсСАТОоССЯВапАтТаласта
АССААСААССАсСатоАасстТтаАСсСтТ асСсТааТСАААааТсСТСсТАТСССАС
СсОАСсСАТСЯССОЯТОСАИ,ЧТасаСаАСАс
СсААТОаСОСАаССасАсААСААсСтТАС
ААаАссАаса,асстоссатастасАСТ
СсСаАСаасСТоСТсСТТсСТТАТАТТСА
ААдастосАдсСсатапйАСААдадасСАсат сасдаСАаааспААСаТтсТстТСАТО
СсТоСатОАТаСАтТалаасСТсТасСАСс
ААССАСТАСАСаСАСаААаДасстотТ
СоСстатстоССОасаАААТИаА (ЗЕО ІЮ МО:97) (ЗЕО І МО:69)
ЗЕО ІЮО МО:98
АТаИсСаСстТааТсСсСтТасСАТСАТОСТИТт | МОМУ5СІПІ РІ МАТ тпестастасССАССассСАССаасСОатАТОаМНООБМЕЕ5 аСАСТоОССАаСсСТосатасаасАстТо |саВвІМтТРОТРІ ТІ. сассоатсасстааТсАСасстаа | ТСТУБОЕ5І 55УА хізвзі ВНС САСАССССТаАСАСТСАССТОаСАСА | МОУУМКОАРОЕС (МА кролика атстТотТапАТТСТОССТСАСаСТАОасСТтА І ЕУМИатІвтастітУ дсі тТасААТтас,астаатоСассСАаас | МАБМ/АКОВЕТІЗК д1о- людини) тоСсАдс,асадасааСсТасААТасАТ | Т5ТТМОІКІТ5РТТІ1-57 |58-411 1404 (МІ М СООСААССАТТАСИаТАСТОИаТаатАТТ | ЕОТАТУРСАВМУС
ЛЮДИНИ) АСАТАСТАСОЯСОАССТОааСОаАААдИ 55ОаМІ ЕМЕЕМІ М аССОАТТСАССАТСТОСААДААССТО | ПООСТІ МТУ5БА5
САССАСОаСТасСАТСТОаААААТСАСС | ТКОРОМЕРІ АРБ5
АСТОоСОАСААдсСадапАСАСасос | К5тТоасатАА ас
АССТАТТТоТатТасССАаАИатТасатА | УКкОУгРЕРУТУ5 сСТАаТастТАТСТТТТСТАСТТСТТТА МУМЗИаАСТВаИамнт
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТНниЙй че ельний домен домен
АстатасаасССААпасСАСССТСИТІ| ЕРАМ О55ИІ 5.
САСТатСстТоСТСАасСАТОССАССАДИ | ББМУТУРЗББІ СТ сабсСАТСсСатТоттоСоССстТаасСАСІ ОТМІСМУМНКРУОМ
ССТоСТоСААпаАдасСсАсСсттасаио| ТКМОККМЕРКОС
САСАССОСаВосСстТасвастТасстаст | ОКТНТСРРСРАР
САДАСАСТАСТТССССО,ОААССОаата| ЕП сасРОЗМУБІ ЕРР
АдсаататсатаспААСТСА,аасоасо | КРКОТІ МІЗАТРЕ
СстТаАСсСАдаС,аасСаТтасСАСАССТТОСІ МГСМММОУЗНЕЮО ссастатссСстТАСАатосСтТСАаЙацАСТ | РЕУКЕМУ УУрам
СТАСТОССТоАаСАаС,а Та, ТаАССо | ЕМУНМАКТКРАЕЕ стассстоСсА9а,аСАаасСстапасСАССС ОУМЗТУВУУБМІ
АПАССТАСАТСТаСААСИатадАТСА | ТМ НОМ МОКЕ
САДАСССАЧСААСАССААдСаИаТтасАсІ УКСКУЗМКАЇ РА
ААСАААдатТТаАдасСССАААТСТТата | РІЕКТІЗКАКИаОР
АСААДАСТСАСАСАТИСССАССаИта | ВЕРОМУТІ РРЗА
СсССАаСАССТаААСТОСТОССССС |ОЕЇ ТКМОМБІ ТО.
АССсатсСАС,ТСТТОСТСТТОСССССА | МУКОЕУРБЗОІАМЕ
ААДАСССААдаСПСАСАСССТСАТОаАТСТ | МЕЗМИОРЕММУ собапАсоССстТаАааТСАСАТОаСаИт| КТІТРРМ О5ОССаЗЕ сатастасАСатаАасССАСОСААСА | РІ У5КІ ТУОКА
СоСстТаАпатСААСТТСААСтТастАС | УМОобаммЕ5о5У ставАассаСбатасАсатасСАТААТ | МНЕА НМНУТОК
ВССААдВАСААдАаСсСассацАсИаАа |5І5І Рак"
САПТАСААСАаСАСаТтАсСаТататасі| (ЗЕО ІЮО МО:103) ( тоАдасраТсСстТсАССаТтосСтТасАССА | 5ЕО ІЮ МО:72) саадстаасСстТаААтТааСАдасАаИтАСІ (ЗЕО І МО:104)
ААСТасСсААДЧИТСТоСААСААдаСос
ТоССАВСССССАТССАСАААДАССАТ
СТоОСААДаССАААдсаасАасоСССвА
СААССАСАСсататАСАСоСстасссс
САТСОСССОСАТаАдаСТаАССААсСАА ссАсатсАаасстаАасстасстасто
АААСИаСТТоТАТСССАаСаАСАТОСС сса,атасаа,атасаАаАаСААтТасас дасСсапАпААСААСТАСААаАССАС сстоссатаставАСТоСаАСаа
СТОСТ СТ СТТАТАТТСАААСаСТСА сса,атапАСААдаАдасСсАасатасСАсао
АдасапААсатсТсТсАТаСстоСаТт вАТаСАТОДОССТСТаСАСААССАС
ТАСАСОЯСАПААпчАасстотоСстат стосСааспАдДАТИаА (ЗЕО ІЮ МО:101) (ЗЕО ІЮ МО:71)
ЗЕО І МО:102 хі16б6ВЗНСО І АТасастаа т осСтТасСАТСАТОССТИат | МОМУЗСІ РІ МАТ (МА кролика | ІПСОТаСтТОасаССАССасСАССЯвИасСа т АТИУМНЗОЗУКЕЗ - ІСТ сСАСАССсСАаСтТосатаААласАстТо | ВОВІ МТРОТРІ ТІ. 1-57 | 5В-426 427- людини) сасесатсаеасстаатСАСасстаа | ТСТУБагБІ ЗВУ 1419 (САЗ САСАССССТаАСАСТСАССТОасСАСА | МУВОАРОКаї. людини) аестттасАтстоСсстсАаТтАаат | ЕМЛОИПпр555514УМ
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТнНиИЙй че ельний домен домен
АТАСАТТаАТСОТОИСИаИтТоСассАацаИс | АВУХАКОВЕТІ5КТ
ТоСсАсааААлдс,ссааастасцсААтТОасАТ |5ТТМОЇКІТ5РТТЕ
СОаСААТСАТАСАТАСТАСТАСТАСТ | ОТАТУИЕСАНОВМ сСАТАСТАСЯСОАСИатасассцААА п 5УррмсарІРОС васСссСпАТТСАССАТСТОСАААДАССТ | ЕОРМСОРОИТІ МТУ
СОАССАСааТайпАТСТаААААТСАС | ББАБТКОаРОМЕРІ.
САаТоСОАСААССОаАапСАСАСОасо | АРОЗБКОТЗИаСТА
САССТАТТТСТатассСсАасАСАСАСА |АГасі МКОМЕРЕРІ
СТОоСТАДаСТАССАТОАСТАТОСТа | МТМО5УУМЗаАІ 5
АТТТИСССОАТаСТТТоаАТОССТа | ОМНТЕРАМІ О55 сааасбсССАсасСАСССсТаатТСАСССИТ | СІ МІ 55МУ ТУР
СсТоСТСАаСАТССАССААдсСаасСсСсСА| 55 ТОГМІСМУМ тсаатсТоСССсСТаасСАСССТОСТ | НКРЕМТКМОККМ
СсСАДЧДОаСсАССстТотасвасасСАСАа | ЕРКОСОКТНТОСР сав,ассстапваСсТасСсСстТасТСАдОа | РОРАРЕ! І аСРБ
АСТАСТТССССОААССОатаАсСОост | МЕ ЕРРКРКОТІ М стоатаспААСТСАвасСассстТадсо ІЗАТРЕМТСУММО дасааСаТасСАСАССТТСССИаа|ст |М5НЕОРЕМКЕММУ
СТОоСТАСАИТССТСАСОАСТСТАСТ | УМООМЕМНМАКТ соСстТсАаСАа,аСатасТаАССатас | КРАЕЕОУМЗТУВ
ССсТоСАааСАааСттапаСАСССАСАСІ МУБМІ ТМ НОМУ
СТАСАТСТаСААСОаТОААТСАСААа |! МОКЕМКСКУ5М
СССАаСААСАССАДааТасАСААСА КАЇ РАРІЕКТІЗБКА
ААСТТаАХаСССАААТСТТатаАсСАДАІ КаОРАНЕРОММТІ.
АСТСАСАСАТАСССАССИаТтасссАСЄІ| РРОВОЕЇ ТКМОМ
САССТаААСТОСТОСОСИаАССаИТто 5І ТС МКагмРБО
АатсТосСТСсТоСССССААдДАСССАИ ПАМЕМЕЗМСООРЕ
АСИаАСАСССТСАТОАТСТОССОИасАдАс | ММУКТТРРМІ 05
СсоСтТаАсатсАСАТасатастаста| давЕРІ КІ ТМ сАсатадасСсСсАСпПААаАССсСстТаАа | КОВмуООсМУЕ5
СТСААСТТСААСсТааТтАСаИТтасАсСа | СЄЄММНЕАЇ НМНУ ссатТапАдааТасСАТААТасСсСААСАСІ ТОКОІ 5І РОК"
ААдАдасСаСа,асаАа,аА,асСАСтТАСАА |(5ЕО ІЮ МО 107) ( сАдаСсАсатАассататаатСАасСатсі| БЕО ІЮ МО:74)
СТСАССОСТоСтТасСсАССАССАСТОаДаТсі (5ЕО І МО:108)
ТОААТОССАдДасСАСаСТАСАДаИТтасАА ватСстТоСААСАААассстССАаСо
СССАТСИАСААААССАТСТОСААдДАДО
ССАААдсаса,асАаСоССаАпААССАС
АвдатаТАСАСССТассссССАТОСССЯ ваАТОАдОаСТОАССААпСААССАСцаИТтс дассталдсста|асстааТСАДАСасСтТ
ТСсТАТСССАаСОАсСАтТоасоСсатааА ставсАсАаСААтТасасАаССацА
СААСААСТАСААДЧАССАСаИТсстосс стаставАстоСаАСа,аасТосСтТТотТ
ТСТТАТАТТСААдАОаСсСтТоАсСатасАс
ААдсСАаасСАасатасСАаСА,асацААС аТсТтсСТсАТаСТоСОатТаАТОаСАТО
АСОССТСОСТасСАСААССАСТАСАСОСА
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТнНиИЙй че ельний домен домен вААДОСОДОаССТОТОоССсТатстосСсавса
АААТОаА (ЗЕО І МО:105) (ЗЕО ІЮ МО:73)
ЗЕО ІО МО:106
АТВСОССТОаТоСТасСАТСАТОСТИатТ птпестаатааССАсСасСАСссвсаСа вСсАСсАдаСадАдатасдастаатсСадА Маму РІ МАТ тотасвдасАдапАСсТаатТасАасстТ | АТаМмНноЕМОЇ! МЕ салдассХасстаАдсАСстТаАаттас |5аса|мМОРИаСБЇ. вСсАаСАдаСаааттАасСстТатсссі ВІ ЗСААБОЕБІ 5
САТАСАСССТОаАТСТОСОИТОАСАСА | ВУТ МУВОАРа сасоббвсасСАлдсацвАСтТа,аслата | КагЕмУуМ5ИО5о ватсТтстТАТСАТТОАСАОаСТОСТСТА| БАУУАОоБУКа ВЕ атТасстТАСТАТаСТОаАТАСТОаИтТаАА | ТІЗВОМАКМ5І МІ. сваасСАааТТсСАССАТТТСАСОасСОаАС | ОММ5І ВАЕОТАМ
ААСаСтТААДААТАасСсСтТаТтАТСТОасСА| УУСАВОВМІ 570
САТОААСТОССТОСОСаааСАСААСАСІ ОМСОСОЇ РОСЕОРМУ
АсСАссСсататАСТАТТаСОСАСОвСсСІ ОСТІ МТУЗБЗА5
АТАПАЛДИатсСстТаАДастТАССОСАССИАТТА | ТКОРОМЕРІ АРБ55 тассаАдосстасстадСа,аастТттаАат| Кк5ТоастААГ ас сстта,асадаАСАСааААСТСТасатаА| І МкКОМЕРЕРМТМУ5 сАдатТаАдаСАаСасСАТССАССАДОС | МУМ5алаІтваТамнт
ВоССАТССОИаТСТТоССССтТаасСАССІ| ЕРАМІ О55И01 51.
СТоСТоСААДСДОаСАСсСстотасасасі вземутУРБ5БІ ат 72116683НСО | АСааСОсасоСставастасстасто | ОТМІСМУМНКРБОМ (Ми людини | ААССЗХСТАСТТССССОСААССО,стТаА | ТКМОККМЕРКВС - ІСТ савататсатааААСТСАааСаТссст ОКТНТСРРОРАР 1-57 | 5В-435 436- людини) вАсССсАаСааСаТаСАСАССТТОСС | ПІ ОСРБМБІ ЕРР 1428 (САЗ вастатссСтТАСАатссСстТоАСасаАСТО | КРКОТІ МІЗАТРЕ людини) тТАСТОоССТоАДаСсАаСсатасаталдсссо| МГЕСМУМОМЗНЕО тассстоСсАдаСсАдасттасасСАСССАЇ РЕМКЕМУ УУрамМ
САССТАСАТСТаСААСОаТОААТСАС | ЕУНМАКТКРВЕЕ
ААдаСССАССААСАССААдва,тацсАсСА| ОУМОТУВУУБМІ.
АСААДАСТТаАасСССАААТСТТИатаА | ТМ НОСОМ МОКЕ
СААДАСТСАСАСАТаСССАССаИТтас | МКСКУМ5МКАЇ РА
СсСАаСАСсСстТаААстоСтасвсасаА | РІЕКТІЗКАКОО Р
ССатсАатсТссСтТсТоССССсСАА | ВЕРОММУТІ РРЗА
ААСССАДаспсАСАСССТСАТОаАТСТО | ОБ ТКМОМ5І ТО. сбавАсосоСсТаАааТСАСАТасСаИтао| мМкаєМРБОІАМЕ стаставпАСатаАаССАСОСААСАС | МЕЗБМООРЕММУ
СсСТОАаСсТСААСТТСААСТааТтАса | КТТРРМІ ОБОС5Е тасдсс,аСсатасАсваТасСАТААТОаСІ РІ МУ5КІ ТМОК5оА
САДПАСААддасСсасавацвАааАасА | МОдамМУЕ5ОБУ
СТАСААСАССАСаТтАССаТтатаИто | МНЕАІЇ НМНУТОК да,асатосСстТсАсСатосСтТасСАССАСИ 5І5І Рак"
АСсТааСтТаААтТасйСААССИСАСТАСАА | (ЗЕО ІЮ МО 7111) ( стТасСААпатсТоСААСААДасСссто | БЕО І МО:76)
ССАаСССССАТССАСААДААССАТСТ | (ЗЕО ІЮ МО-112)
ССАААдаССААд,ааасАассєсадс
ААССАСАСОИСТтТаТАСАСССТОаССССС
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- б -| тТНниЙй че ельний домен домен
АТСССОЯСаОасСАТаАДасСстаАССААСААС сАасатсадасстаАдсстасстаатсСА
ААСИаСТТСТАТСССАССОСАСАТОСОС са,атасдатасаАаАаСААтТасасА аоСапАпААСААСтТАСААСАССАССИ сстоссатастасАСтТоСаАСваст
ССТТСТТСТТАТАТТСААдАастоАСс ставпАСАдаАдасСсАаватааСАасСАс сапААдсатсТТсТоАТаАСТОСатТаА тасСсАтТадаасСсТоТасСАСААССАСТА
САСЯСАпААпАаасстотостаТатст соСаспаАААТОаА (ЗЕО І МО:109) (ЗЕО ІЮ МО:75)
ЗЕО ІЮ МО:110 ядатасастасТоСтТасСАТСАТОСТатТт птпестаатааССАсСасСАСссвсаСа аСАСАССсОСА,СТоСатаАтТаАСССАс
АСТоСАТОСТОССЯТОТтСсТОСАаСТа тасадааСАСАаТСАССАТСААТТа сСсАсасСАаТСАспАаСАТТАИТАССО | МЕОМУЗСІ РІ МАТ
ТАСТТАаССТОааЙтТАТСАССАСАААС | АТаМНнНЗЕЇ УМТО сАдсааСАаССТоССААасСтТосСтТаАТ| ТРОБМ5ААдУСИтТ
СТАТТАТаСАТССАСТСОТОИСИаТтстОо| МТІМСОАБОБІЗО саТоССАТСОаСОСаТТСАААСсаИсАсі М АМ/МООКРИОаОР тасстотаасАСАСвАатТТСАСТСТО | РК ПУМА5ЗТІ АБ
АССАТСАСССОССЯСОЯСТаСАас,ста,атаАсСа| амРЗнЕКОаЗИаБа х5БОБІ С АТаСТаССАСТТАСТАСТИаТСТтТАСааИат ТЕТ ТІТаМОСО (МК кролика сСТТТАТаСТТАТАСТТТТаАТОАТас | ОААТУМСІЇ ММС - каппа тТАТТОСТІТсСссССасАсацвАССИ,аАдаИ| М5Ерраідваса людини) СстТапАпАТСААДАСИААСТаИатасста | ТЕІ ЕІКАТМААРБ 1-57 |58-390 І|391-714 (САЗ САССАТСТатТсСТТСсАТСТТОССОассСА)| МЕІЕРРБОЕОЇІ КБ
ЛЮДИНИ) тотТаАтТаАаСАсСТТаАААТСТасдАА |сТАБММУСІ І ММЕМ стасстотатататасстастаАА | РРЕАКМОМУКМОМ
ТААСТТСТАТОССАСАСАСаИссАдАА |АЇОБаМБЗОЕЗМТ асТАСАСтТасААаСаТапАТААСаСссІ ЕОрЗКОБТУБІ 5
ТОоСААТСССИаТААСТОССАсаСсАСсАС | ТІ ТІ ЗКАОМЕКН татсАСАадаСАааАСАаСААасАСІ КУИМАСЕМТНОСЇ
АаСАССТАСАаССсТоАасСАасСАССС| Б5РУТКЗЕМАИЕ таАСССТаАдаСААДАаСАССАСТАССОСА | С
САДАСАСААдАдатстТАСсасстасСаАА аТсАСССАТСАСОСОВСсСсТавАаСстСаС
ССаТСАСАААДИпАастТтсСААСАсаасяЯа дадатТаттаА (ЗЕО ІЮ МО:113) (ЗЕО ІЮ МО:77)
ЗЕО ІЮ МО:114 72115505І6- АТСССОЯОУСТааТтСсТтТасАТСАТТСТИатТт МОУУЗСІ РІ МАТ 1 сстаатТааСААССасСАСАСИтТат | АТаМнаріюомМтТО (УК людини | аСАСТОСОСАСАТОСАСАТОАСТОСАС | ЗРОТІ БАБМООВ |1-57 |58-390 | 391-714 - каппа АаТССАТСААСССТОТОоСаИстдаса | МІІТСОАБОБІЗ5 людини) тасаАСаАТАаАаТаАСТАТСАССТОИ | МГ А МООКРОКА
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- б -| тТНниЙй че ельний домен домен (людини ТСсАпасСсСТСсТСАСАСаТАТТТССАСС | РКП ІММА5ТІ АБ тТАССТОССТТаСтТАТСАСаСАСАДаИсС | СХРОНЕбОБОИаБаИ
САпССААДАаСАСССАдаТсСтТаТстаАТ І ТЕЕТІ ТІ ОСО
СТАСТАТаСТАСТАСАСТОССАТСА | ОБАТУМСІ СИМУС салатасстсоССастсСстТсСАСИТтт | У6ЄЕрратгвоаса ссаасСАаСаспААСТОАСТТТАСАСТ | ТКМЕІКАТУААРБ
САСТАТ ТСТАатТСтТасСАатТасСаАсС | МЕІЕРРБОБОЇ Ко
САТТТСаСТтТАССТАСТАТТОССТОС | ОТАБУМСІ І ММЕМ сват атАСааТТТАТТСТТТСОаАСОА | РЕЕАКМОМКМОМ тааСсАТсаСсАТтта,аСасАСасцАСАЇ АГОБаМ5ОЕВМТ
ААДОтТаспйАСАТТАДОСдаавлаАстТатасіи ЕОО5КОБТУБІ 5
СсСастосССАсТататТСАТТТТТСССЇІ ТІ ТІ БКАОМЕКН
СсСТАаСОАСОпААСАасСТаАААдаса) КУМАСЕМТНОСІ. саАдсАд,асстсотатаататТатстаст | 556РУТК5ЕМВаЕ
СААСААТТТТТАСССТоСОСОЮДИЦССС | С"
ААдАХдатасдатацпААдаатТасАтТААСсТ І (5ЕО ІЮ МО 7117) ( стотаслатСсТассСААТАСТСАааА | БЕО І МО:79) аТсАаТаАССсААСАСИаАСТОСАДА | (ЗЕО І МО:118)
САТАССАСАТАТТСТСТатСАТССАС
ССТОАСАСТаТССАДааСАСАСТАС
САпАДаСАСААдатТаТатАтаТасстасс
ААдатТадсСТСАТСАл,Свасста7адасто
ТоССатТОАССААпАдОаСТТТААСАса саАспААТтаттаА (ЗЕО І МО:115) (ЗЕО ІЮ МО:78)
ЗЕО ІО МО:116
АТассаТтааТсСТТасСАТСАТТОСТИаТ
ССТОСТОССААССОССАСАСОТСТ | ЯКУ ООМТО ,ССАСТОСИаАСАТССАСАТОаАСТСАС ФРУТІ ХАЗУСОВ
АСТОоСАТСААСССТОТОСОЯасСтТАаСа МТІТСОАгОгІв5 таапАспАтТАпАдаИтТаАСТАТСАССТа МІ АМ/УООКРСКА тсАСасстстоАаАаТатАТТТССАаС РКИПУУАСТІ АБ тТАССТОССТТасаТАТСАССАСАдаС СУРЗВЕЗС5О5О
САпОпСААддаСАСССАДастТа|астаАТ ТЕЕТІ ТІТСУОСО 7и15505І С- СТАСТАТаСТАаСТАСАСТасаССАТСА ОРАТУУСІ СУУС 2 салдатассттоссастстсАасттТ У5ЕПОСІАЕСОС (МК людини сс,ааСсАаСаспААСТаАаТтТТАСАСТ ТКУЕІКВТУААР
САСТАТТАСТОСТОТаСсАа,атТасосАс - каппа САТТТСОСТАССТАСТАТТОССТОС МЕІЕРРБОЕОЇІ КБ 11-57 158-390 | 391-714 пюмини) |ооотетАСОСТТАТТСТТТОСАССА Кусто одини) тааСсАТсаСсАТтттасВСа,спАСпСасцАСА А О5СМ5ОЕМТ
ААДОТОасАСАТТААдсАасадсТатась ЕООЗКОсТУВІ 5
ССастТоСсСАсаТататТТсСАТТТТТоСС СТІ ТІ ЄКАПУЕКН
СсСТАаСОАСОААСАасСТаААдАасСаИ КУХУАСЕМТНОСІ. садсада,асстотатсстататстаст 9РУТКОЕМВСЕ
СААСААТТТТТАССоСТОСОадасСС се
ААдатасаатапАдаатТасАТАдСа (ЗЕО 10 МО-121) ( стотасдатсТааСААТАаТСАСад «ЕОЮ МО" 81) аТСсАаТаАССаААСАсаАСТОСАДА (ЕО 10 МО122)
САТАССАСАТАТТСТСТатсСАТССАС І
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК ваНК Констан- (антиген) амінокислот |Дідую- б арії тний че ельний домен домен
ССТОАСАСТаТССАДааСАСАСТАС
САпАДаСАСААдатТаТатАтаТасстасс
ААдатТадсСТСАТСАл,Свасста7адасто
ТоССатТОАССААаАдасСТТТААСАса саАспААТтаттаА (ЗЕО І МО:119) (ЗЕО ІЮ МО:80)
ЗЕО ІЮ МО:120
АТассаТтааТсСТТасСАТСАТТОСТИаТ сстастТааСААСсСасСсСАСАСсСаТатат ,ССАСТОСИаАСАТССАСАТОаАСТСАС
АСТОоСАТСААСССТОТОСОЯасСтТАаСа таппАспАтТАпАдаТаАСТАТСАССТОИ | МОМУ5СТПІ РІ МАТ тТСсАСассСсТстТСАпАаТтАТТТССАаС | АТаОМНОБІЮОМТО тТАССТОССТТаСТАТСАС,ССАСАДИС | БРОТІ БАБМУС ОВ
САпССААДАаСАСССАдаТстТастаАТ | МТ СОАБОБІВО
СТАСТАТаСТАСТАСАСТОаССсСАТСА |МІ АМ/УМООКРОКА садатасстсССастТсСТСАСИТТ | РКО УМА5ТІ А5 сса,ааСсАаСаспААСТОаАаИТтТТАСАСТ | ауРО5НЕБИаБава
САСТАТТ ТСТАатТСстТасСАатТасСаАС |ТЕБЕТІ ТІЗБІ ОСО 2и115505І С- | ваАТаССасСТтТАССТАСТАТТаССтТОсС | ОДАТУУСІ СИМУС
З ссватТатАСааТтТАТТСТТТСОСАСОА | МЕРИ са (УК людини | ТИССАТСоаСАТТТОССОСаАасалгсСА! ТКМЕІКАТМААРБ - каппа ААДОСТтаспйАСАТТАДадаавАСТаТ тає | МЕІЕРРБОЕОЇІ КБ 1-57 |58-390 | 391-714 людини) ССастоСсСАаТататТТСсАТТТТТОСССІ атАВММСТ І ММЕМ (САЗ ССТАаСОАСОААСАаСТаААдАсаССИІЮ РАЕАКМОМКМОМ людини) садсАд,7сстотатсата|ататстаст | А ОБаМ5ОЕБМТ
СААСААТТТТТАССоСТоСОСОСАааТсСс | ЕООБКО5ТУБІ 5
ААДОТасСА,тТасАдастТасАТААдСа ТІ ТІ БКАОМЕКН стотасдатстТасасСААТАСаТСАаСА | КУМАСЕМТНОСІ.
СТСАаТаАССОаААСАсасаАСТОССАДАА | ББРУИТКОЕМВИаЕ
САТАССАСАТАТТСТСТаТСАТССАСІ С"
ССТаАСАСТатТоСАДИасССАСАСТАС | (ЗЕО ІЮ МО 125) ( вАСАдДаСАСААдАаТатАТасстасс | ЕО ІЮ МО: 83)
ААСТаАСТоСАТСАСОСОаССтТаласт | (ЗЕО ІЮ МО 126)
ТоССатТОАССААпАдОаСТТТААСАса саАспААТтаттаА (ЗЕО І МО:123) (ЗЕО ІЮ МО:82)
ЗЕО ІО МО:124
АТасСОсСаТааТсСТТасСАТСАТТСТИатт МОМУ5СИ РІ МАТ сстаатТааСААССасССАСАСИаИтат | АТаМнОрІЮОМТО 7155051 С- ССАСТОСОаАСАТССАСАТОаАСТСАа | БРОТІ БАБМО ОВ
А АСТОоСАТСААСССТИатсСастАиаса | МТ СОА5бОБІВ5 (МК людини тапйпАаАтТАСАаТаАСТАТСАССТО | М АМ/МООКРОКА - каппа ТсАСОаССТСТСАСАаЙТтАТТТССАСС | РКП ІМУА5ТІ АБ 1-57 Б8-390 | 394-714 людини) тТАССТОССТТаСтТАТСАСаСАСАДаИсС | СХРОНЕбОБОИаБаИ (САЗ САпССААДАаСАСССАдасСтТаТстаАТ | ТЕЕРТІ ТІТОИМОСО
ЛЮДИНИ) СТАСТАТаСТАаТАСАСТОасССАТСА | ОАДАТУМСІ СИМУС салатасстсоССастсСстТсСАСИТтт | У6ЄЕрратгвоаса ссаасСАаСаспААСТОАСТТТАСАСТ | ТКМЕІКАТУААРБ
САСТАТТАСТОСТтТОатТасяАстасаАс | МЕІЕРРБЗОБОЇ КО
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК ваНК Констан- (антиген) амінокислот |Дідую- б арії тний че ельний домен домен
САТаССОаСтТАССТАСТАТТОССтТОаС | аОТАБММУСТ ЇЇ ММЕМ саататТАСааТтТтТАТТСТТТСаАССОА | РНЕАКМОМКМОМ тааСсАТсаСсАттасСбасАсСасцсАСА АГОБаМ5ОЕБМТ
ААДОтТаспйАСАТТАДОСдаавлаАстТатасіи ЕОО5КОБТУБІ 5
СсСастосССАсТататТСАТТТТТСССЇІ ТІ ТІ БКАОМЕКН
СсСТАаСОАСОпААСАасСТаАААдаса) КУМАСЕМТНОСІ. садсАд,7сстсотатсатататстаст | 5еРУТКО5ЕМВаєЕ
СААСААТТТТТАСССТоСОСОЮДИЦССС | С"
ААдАХдатасдатапААдаатТасАтТААСсТ | (5ЕО ІЮ МО 7129) ( стотаслатСсТассСААТАСТСАааА | БЕО ІЮ МО:85) аТсАаТаАССсААСАСИаАСТОСАДА | (ЗЕО І МО:130)
САТАССАСАТАТТСТСТатСАТССАС
ССТОАСАСТаТССАДааСАСАСТАС
САпАДаСАСААдатТаТатАтаТасстасс
ААдатТадсСТСАТСАл,Свасста7адасто
ТоССатТОАССААпАдОаСТТТААСАса саАспААТтаттаА (ЗЕО І МО:127) (ЗЕО ІЮ МО:84)
ЗЕО Ю МО:128
АТассаТтааТсСТТасСАТСАТТОСТИаТ сстастТааСААСсСасСсСАСАСсСаТатат ,ССАСТОСИаАСАТССАСАТОаАСТСАС
АСТОоСАТСААСССТОТОСОЯасСтТАаСа таппАспАтТАпАдаТаАСТАТСАССТОИ | МОМУ5СТПІ РІ МАТ
ТтСсАСасСсСТСсТСАпАаТтАТТТССАаС | АТаОМНОБІЮОМТО тТАССТОССТТаСТАТСАС,ССАСАДИС | БРОТІ БАБМУС ОВ
САпССААДАаСАСССАдаТстТастаАТ | МТ СОАБОБІВО
СТАСТАТаСТАСТАСАСТОаССсСАТСА |МІ АМ/УМООКРОКА ваАаТасстсССастТСАААДССТТ | РКО УМА5ТІ А5 сса,ааСсАаСаспААСТОаАаИТтТТАСАСТ | ауРОНЕКОаЗава
САСТАТТАСТОСТОатТасСАатассаАс | ТЕЕТІ ТІТОМОСО 2и115505І С- | ваАТаССаСТтТАССТАСТАТТОаССтТОаИ | ОДАТУУСІ СИМУС ссватТатАСааТтТАТТСТТТСОСАСОА | МЕРИ са (УК людини | ТИССАТСоаСАТТТОССОСаАасалгсСА! ТКМЕІКАТМААРБ - каппа ААДОСТтаспйАСАТТАДадаавАСТИаТтас | МЕІЕРРБОЕОЇІ КБ 1-57 |58-390 | 391-714 людини) ССастоСсСАаТататТТСсАТТТТТОСССІ атАВММСТ І ММЕМ (САЗ ССТАаСОАСОААСАаСТаААдАсаССИІЮ РАЕАКМОМКМОМ людини) садсАд,7сстотатсата|ататстаст | А ОБаМ5ОЕБМТ
СААСААТТТТТАССоСТоСОСОСАааТсСс | ЕООБКО5ТУБІ 5
ААДОТасСА,тТасАдастТасАТААдСа ТІ ТІ БКАОМЕКН стотасдатстТасасСААТАСаТСАаСА | КУМАСЕМТНОСІ.
СТСАаТаАССОаААСАсасаАСТОССАДАА | ББРУИТКОЕМВИаЕ
САТАССАСАТАТТСТСТаТСАТССАСІ С"
ССТаАСАСТатТоСАДИасССАСАСТАС | (ЗЕО І МО:133) ( вАСАдДаСАСААдАаТатАТасстасс | ЕО ІЮ МО 87)
ААСТаАСТОСАТСАСОСОСССТОИаласт | (ЗЕО ІЮ МО 134)
ТоССатТОАССААпАдОаСТТТААСАса саАспААТтаттаА (ЗЕО ІЮ МО:131) (ЗЕО ІЮ МО:86)
ЗЕО ЮО МО:132
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- | -| тТНниЙй че ельний домен домен дтассатааТСсТТасАТСАТТОСТат сстаатТааСААССасСсАСАСаИа тат вСАСТОС,АСАТССАСАТИаАСТСАС
АаТоСАТСААСССЯТИаТОоСОСТасСАа тасадаатТАСАаТаАСТАТСАССТа | МЕМ/ЗСТІ РІ МАТ тоАавассСТСсТсАСАС,ТАТТТССАСС | АТаУМНЗОЮМТО тТАССТОССТТааТАТСАаСАСААдаИс | БРЕТУБААУСИТ
СсАааСААддаСАСССАдастастаАТ | МІТІТСОАБОБІО
СТАСТАТаСТАаТАСАСТОаСсССАТСА | М АМ/МООКРИОКА ссдатТа,асстссСастТсСтТСАСИтт | РКГІПММА5ТІ А5 сс,саСсАаСапААСТОаАаТтТТТАСАСТ | ОМРОНЕЗИаБИОаБОа сСАСТАТТАСТОСТОТаСАИатТасаАсС | ТЕЕТІ ТІТаМОСо 21155051 6- | ВАТаССасТтАССТАСТАТТаССтТас | ВААТУМСІ! ММС (в ссеататТАСааТтТАТТСТТТОСАССА | У5Ерраідвасца (УК людини | ТССАТСССАТТ ТОССааАс,асАСА| ТКУМЕІКАТУМААРБ - каппа АААСТтТаспАСАТТААСАсСаастТатоасі МЕІЕРРБЗОЕОЇ КБ 1-57 |58-390 | 391-714 людини) ссастоССАатататСАТТТТТОСС| атАБУМСТІ ММЕМ (САЗ СсСТАаСаАСаААСАаСтТаАААдасСИ| РАЕАКМОМКМОМ людини) саАдсАасе7сстста7атаатататстаст | Аг ОоБамМмБ5оОЕЗМТ
СААСААТТТТТАСССТоСасАсасс | ЕОрЗКОБТУ5І 5
ААдАдатасдатапААдаатТасАтТААСсЇ ТІ ТІ ЗКАОМЕКН стотаслатСстассСААТАСТСАСаИА | КУМАСЕУТНОСІ. аТсАаТаАССОсСААСАСааАСТОСАДАА | ББВРУТКЗЕМВИ Е
САТАаСАСАТАТТСТСТатСАТССАСІ|С"
ССТаАСАСТатТоСАДИасССАСАСТАС | (ЗЕО І МО:137) ( вАСАдДаСАСААдАаТатАТасстасс | ЕО ІЮ МО 89)
ААСТаАСТОСАТСАСОСОСССТИаласт | (ЗЕО ІЮ МО 138) тооСатТаАССААапАасСТТТААСАСса саАсСААТаттад (ЗЕО І МО:135) (ЗЕО ІЮ МО:88)
ЗЕО ІЮ МО:136
АатассатааТсСТТасСсАТСАТТСТОаТтт МОМ/ЗСТІ РІ МАТ сстаатТааСААССасСАСАСИтТат | АТаМнаріюомМтТО вСАСТОСИ,АСАТССАСАТОИаАСтТСАа | БРОТІ БАБУСОВ
АаТоСАТСААСССТОТтОоСастАаса | МІП СОАБОБІЗ5 тасапАпАТАаАатТаАСТАТСАССТОа | М АММООКРОаКА тоАавасСсСТСТСАСАСТАТТТССАСОС | РК ПУМА5ЗТІ АБ 72115505І6- | ТАССТОССттасТАТСАаСАСАДИС | ОМРОНЕЗИБОаБО 7 сАадаСААддаСАСССАдастТастаАТ| ТЕТ ТІТаМОСо (МК людини | СТАСТАТаСТАаТАСАСТаСаССАТСА | ПОААТУМСІ ССОММУСа - каппа сваата,ассттосСастТсСтТсСАСИтт | У6Еррадвгаосс 11-57 /|58-390 І|391-714 людини) ссааСсАаСапААСТОаАсаТтТТАСАСТ | ТЕІ ЕІКАТУМААРБ (САЗ САСТАТТАСТОСТОТасСАСсТасаИАС | МЕІЕРРБОЕОЇІ КБ людини) сАТаССасТтАССТАСТАТТаССтТас | аТАБУМСТ І ММЕМ ссеататТАСааТтТАТТСТТТОСАССОА | РРЕАКМОМКМОМ тааСАТСЯаСАТТТОаССОааАсасАСАЇ АГ ОБаМЗОЕЗМТ слабтапАпАТТААСАсаАСтТаТтасі ЕОрЗКОБТУБІ 5 вбастоСсСАсаТататТСАТТТТТОССІ 5ТІ ТІ ЗКАОМЕКН
СсСТАаСаАСапААСАаСтТаАААдасСИ| КУМАСЕМУТНОСІ. спвасад,есстста,атасатататстаст | (ФРУТКЗЕМНСИ Е
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- б -| тТНниЙй че ельний домен домен
СААСААТТТТТАСССТоСОСОЮДИЦССС | С"
ААдАХдатасаатапвААдаатТасАтТААСс І (5ЕО ІЮ МО 141) ( стотаслатСсТассСААТАСТСАааА | БЕО І МОС91) аТсАаТаАССОсААСАСаАСТОСАДА | (ЗЕО І МО:142)
САТАССАСАТАТТСТСТатСАТССАС
ССТОАСАСТаТССАДааСАСАСТАС
САпАДаСАСААдатТаТатАтаТасстасс
ААдатТадсСТСАТСАл,Свасста7адасто
ТоССатТОАССААпАдОаСТТТААСАса саАспААТтаттаА (ЗЕО І МО:139) (ЗЕО ІЮ МО:90)
ЗЕО ІО МО:140
АТВСОССТОаТоСТасСАТСАТОСТИатТ тестастааСсСАсСсассАсСсасасСа
ССАСАаСОПАСАТТСАСПАТИаАСТСАС тссосостостоссттсаасстоса товасСсаАсСсасСсатаАССАТТАССТа
ТСААСССАСССАСТОСАТСТОСТОС | МКС тТАСТТВаСсСТасаТАССААСАСАдас ФРЯФІ «АЄУСОВ
САаЧСАДААДаСТоСтТАДастТаТстсАТ МТІТСОАгОгІ55
СТАСТАСОЯССТоСАСТСОТОИ,ССИатТстТ МІ АМ/УООКРСКА сататосСсатТсАасс7сттсл,асСсасват РКИПУУАСТІ АБ сСапАТСАаСААСТОаАСТТСАСССТ СУРЗВЕЗС5О5О вАСОАтТоАдаСсА,асстосАатасСалда ТОЕТІ ТІ ОСЕ 2и115505І С- | ОаАТТ ТТаСОАССТАСТАСТОССТас ОРАТУУСІ СУУС лук1-39 ссеататТАтТасТтТАСТоаТтТСсаАСад У5ЕООСІАЕСеСТ (УК людини | ТЖСААТСоОССАТттоСсаСсТаИасвасАсс КУЕІКВТУААРЗУ - каппа ААСИТасшЯААТСАААСадАСста|атась ЕІЕРРООЕОЇ КС 1-57 158-390 | 391-714 людини) СТаСАССАТСТатсСТТсСАТСТТОССа ТАЗМУСИ ММЕУР (САЗ ССАТСТОАТаАдасСАСаСТТсАААТСТа ВЕАКУОМУКУОМА людини) сААсТасССсТТаттататасстаст | О9СМеОЕБУТЕ
СААТААСТТСТАТСССАсСАСсСАСаИаСС ОпеКОсТУгІ 55
ААДСТАСАСТтасдАааатТасАтТААСаИ ТІТІЗКАОХЕКНК
СССТоСААТСОСОТААСТоССАаСА МУАСЕМТНОСІ 5 вАатТатСсАСАпдаСАааАСАасСАдаИ ФРУТКОЕМВСЕС"
САСсАаСАССТАСАасстоАаСАасСА (5ЕО І МО-145) (
СССсТОАСасСстТаАаСАААасСАСАСТА «ЕОЮ МО 93)
СОАСААДАСАСАААатстАСса7асстас (БО МО-146)
СААСТСАСССАТСАСОвИаССТадасСтТ І
СсасСССатСАСАДАДаАасСТТСААСАа саададстТаттад (ЗЕО І МО:143) (ЗЕО ІЮ МО:92)
ЗЕО ІО МО:144 2и115505І0-| АТаСОССТааТтоСстТасАТСАТСОСТОИТ | МОМУБСТІ ГІ МАТ лук2-40 пестаастааССАСсСасСАССвасСат АТамМнЗоІМтТот (МК людини | КСАСАДаСОСАСАТТатадтТаАсСсСсСАа РІ БІ РИТРОЕРА5 - каппа АСТоСТотТотТоСсСстТа,асссСатаАСТО | ЗСОАБОБІЗОМІ |1-57 |58-390 | 391-714 людини) стТапАпААСССасстоавАТСТСАТИ | АМ/М ОКРООБРО (САЗ ТСААДССИатСасАаАаСАТСТОСТСА | ММАБТІ АБИМ людини) тТАСТТаастТтастТАССТОСААдАдас | РОВНЕЗОаБОБОТО
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- бельний ий че домен домен сапасССАпАаСсССАСАасСтТТсСтТОАТІ ЕТІ КІЗВМЕСЕОМ
СТАТТАСОЯССТоСАСсССТваИасстоа | аУУМСІі аУУсаУ5 сеасстасСсасАтоастттосСастт| РроадгаваткмМ
СстТапААаСапйААССаАСТТСАСССТ | ЕІКАТМААРБМРІЕ
СААААТСОТОоССОССсатасаатасицАсі РРООЕОЇ КБатА слдс,атасвасСаТатАСТАСТасСстТасі ММС ММЕУРАЄЕ сАХдатстТАСа,асатАСТОСТТСаАТОА | АКМОМ/КМОМАЇ О сааСсАТаСсСАТТСОССОСТоСастТАСС| БОМ5ОЕЗМТЕОЮ
ААСИТСаАААТСАААСаААСтТаТтас | КОМБІ 55 т
СТаСАССАТСТатсСТТсСАТСТТСССИІ І 5КАОМЕКНКМУУ
ССАТСТОАТаАаСАСаСТТаАААТСТа | АСЕМТНОСІ 55Р вААсТассттаТатата,атасстаст | МІТК5ЕМВаЕСс"
СААТААСТТСТАТОССАСАСАСИОИСС | (5ЕО І МО:149) (
АААСТАСАСТО,асаААда,атТасАТААСИ | 5ЕО ІЮ МО:95)
СССТоСААТСССааТААСТОССАССИА | (ЗЕО І МО:150) вАатТатСсАСАпдаСАааАСАасСАдаИ
САСсАаСАССТАСАасстоАаСАасСА
СССсТОАСасСстТаАаСАААасСАСАСТА
СОАСААДАСАСАААатстАСса7асстас
СААСТСАСССАТСАСОЯОаССТадасСтТ
СсасСССатСАСАДАДаАасСТТСААСАа саададстТаттад (ЗЕО І МО:147) (ЗЕО ІЮ МО:94)
ЗЕО ІЮО МО:148
АТВСОССТОаТоСТасСАТСАТОСТИатТ птпестаатааССАсСасСАСссвсаСа
ССАСАССОАААТТаТастСАСТСАА | МОМУБСІІ РІ МАТ
ТоСССТаССАСССТТТОСТТИатТоСсС |АТОМН5ЗЕЇМІ ТО5 сСааСОпААДАадасССАСТСТИаТсСАТИ| РАТІ 5І 5РОЕВАТ
ТСАДдасСАасСсАатссаАТСТОСТСТ | ЗСОАБОБІЗОМУІ. тТАССТОССТТаСаСТАССАИ,САС,СААДОИС | АМУООКРИаСАР
СсАапАСсАасасАасСсасСасстТастаА | АППУМАБТІ АБИ
ТСТАСТАСОЯаСатСсапАСсстСаТссте | РАНЕБО5О5ОаТО 7155051 С- сапААтоссааСсСаатТТсАасСас | ЕТІ ТІ55І ЕСЕОБА пУКЗ-11 АТСсАСИаСтТоСастАСССИАСТТСАСТ | МУУМСІ ауМаМБЕ (МК людини СТОАССАТТАССТОоССТОИаАаИТтаса | ОРСіАгаБаТТКкМЕ - каппа д,ааАСсттСаСастТатАТТАСТОаССТ | ІКАТМААРБМРІЕР 1-57 Б8-390 | 394-714 людини) ссасататТАСаасСстТАСТОСТТСОАТ| РБОЕБОЇ К5ИатА5 (САЗ вАСсапААтТсасстта,асадасСаатА| ММС І ММЕМРВЕА
ЛЮДИНИ) ССАДЧИТСОаАаАТСАААСадАСТИт | КМОМ/КМОМАЇ О5 вдастасСАССАТСТатТсСТТсСАТСТТСОЇ аМ5ОЕВМТЕОО5
СаССАТСТОАТаАдаСАСТТОАААТС | КОБЗТУБІ 55ТІ ТІ. тавААсТасССсТотТаттататасста | БХКАОМЕКНКММА
СТОААТААСТТСТАТСССАСАСАСа | СЕМТНОСІ 55Р МУ
ССАДАДИТАСАСТасдяАдаатасАТАА | ТК5ЕМНОЕС" сасСссСтТоСААТССИИТААСТОССАС | (ЗЕО І МО:153) ( сладататоАСАа,аАаСАспИаАСАасСА 5ЕО ІЮ МО:С97)
АапАСАаСАССТАСАаССТСАаТсСАІ (5ЕО ІЮ МО 154)
СсАсоСстТаАСсасСсТАаСААДдаСАсАС
ТАСОСАСАААСАСААДАСТСТАСаИасст
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК ваНК Констан- (антиген) амінокислот |Дідую- б арії тний че ельний домен домен
ВСОААаТСсАСССАТСАСОаССтТОаАО
СсТСаСССОапТСАСААДАСАССТТСААС дасапАвАсТаТТаА (5ЕО ІО МО:151) (5ЕО І МО:96)
ЗЕО ІЮО МО:152
АТОСССТаСТОСТОСАТСАТОСТОТ тестастТаССАССаССАССвОаСа
ССАСАИСОСАТАТСИТОАТОАСССАА дассСстТаАСТОССтТТассСатТатТсСАС
ТсаОАСААСаСаССАССАТСААСТО
ТСААСССТСОСАСТОСАТСТОСТСА | МКМ
ТтТАССТОСССТОСТАТСАССАСААДАС РОВІ АУВІ СЕВ сасппСсАаССасССАААасСстТасСтТОаА АТІМСОАЗОЗІВ5
ТСТАСТАСОСТТССАСТСТОСССТО М АМ/УООКРСОР сассстасссопАТСОСССТТСсТоСоа РКІУУАСТІ АБ
АТСЧаИсСОаСсСТоСааССАССОАСТТТАСТ СУРОВЕЗС5СеО
СТОАССАТТАЯСАСССТоСАСсТасСа ТОЕТІ ТІ ОСЕ 2и15505І6- | ІОСАССТТвОиСаСТатАСТАСТОаСТТ ОУАУХУСІ СУС лука-1 вааТаТтСстТАСОСАТАСТОСТТСОАС МУ5ЕПОСІАЕСеСТ (МК людини | АСИЧССАТСИСАТТСОССТТСОПасСАА КУЕІКВТУААРЕУ - каппа ССААСИаТСсОАСАТТАААСОААСТИТ ЕЕРРЗОЕО! КЗС 1-57 158-390 | 391-714 людини) васСстТасСАССАТСТаОТСТТСАТСТТСО ТАЗМУУСИ ММЕУР (СсАЗ9 СаССАТСТОаАТОАОССАСТТОАААТС ВЕАКУОМ/КУОМА людини) тавдасотасстотатататасста І! О9СМ5ОєЕБМТЕ
СТОААТААСТТСТАТСССАСАдИадИаС ОО5КОСТУгІ 85
ССАААСТАСАаТапААааТОаСАТАА ТІТІКАОМЕКНК
СасССсСтТоСААТСОСИТААСТОССАСЙ МУАСЕМТНОСІ 5 вАвАаТатТСсАСАпАаСАСаАСАСсСА ФРУТКОЕМВСЕС"
АВОАСАВСАССТАСАаССТСАОаСАС (ЕО 10 МО157) (
САСССТОАСОаСстТаАаСАААаСАСАС ЗБОЮ МО:99)
ТАСОАСААДАСАСАААИТСТАСаТсСстТ (ЕО 10 МО 58)
ВСОААаТСсАСССАТСАСОаССтТОаАО І
СсТСаСССОапТСАСААДАСАССТТСААС дасапАвАсТаТТаА (5ЕО ІО МО:155) (5ЕО І МО:98)
ЗЕО ІО МО:156
АТИВСОСТаСТОСТаСАТСАТССТОТ | МОМУ/БСТІ РІ МАТ тстТааТаССАССОССАССИЯССОТ АТОМН5ОЕМІ ТО5
ССАСАВСОСААдАТСИТСТТОАСССАА | РОЕЄОБМТРКЕКУ 7155051 С- АаСССТОАСТТССААТССИТОАССС | ТІТСОАБОБІЗБУІ пУКб-21 ССААСОаАдАААпаТСАССАТСАСИТИ | АМ/МООКРООБР (МК людини ТтТСАВаССТоССАСТСААТТТОСТСО | КПІКУА5ТІ Аб5О " каппа тАССТТаСсСОтТааТтТАССАССАСАДИС | МРОНЕЗО5ОБИТ 1-57 |Бв-390 | 391-714 людини) САПАССАИТССССОАдасСтТосСтТаАТ | ОЕТІ ТІМ5І ЕСЕО (САО ТААДСТАСИСАТССАСССТОССТАСС | ААТУУСІ СОИМУС У людини) ссвалстассалассаатТТстТСасОА | БЕОССІАГО5Оа ТК тоСаасСсТСстТаСААСТОАСТТСАСТОС | МЕІКАТУААРЗ5УРІ
ТаАССАТСААСТСОЯСТСО,АИаТОаСОА | ЕРРООЕОІ КИТ
АПВАТаССОаССАСТТАСТАТТОаССТтТа | АБУМСІ І ММЕМРА соваатТатАСаааТАСТСАТТТОАСО | ЕАКМОМКМОМАЇ.
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- б -| тТНниЙй че ельний домен домен
АТОССАТСЯССТТСОСаСстТоСОатАС | Оо5аМ5ОЕЗМТЕО
СААДИатТасАсАТСАААСОААСтТаИта | О5КОБТУБ5І 55. аСтТасСАССАТСТатТсСтТТСАТСТТСОССІ ТІ БКАОМЕКНКУМ
СССАТСТаАТОАаСАаТТОаАААТСТ | АСЕМТНОСІ 55Р садАастасстотаттататасстас | МТК5ЕМВаЕС"
ТаААТААСТТСТАТСССАСАСАСИс | (5ЕО ІЮ МО 161) (
САДАСаТАСАаатТасаАаасатаацАТААС | БЕО ІЮ МО 101) аоССТоСААТСССИаИТААСТОССАСИ | (ЗЕО І МО:162)
АаАаТатСсАСАСАаСАпаАСАасСАА ваАСсАаСАССТАСАаССстоАасСАас
АссСстТАСастаАаСАААдасСАаАСТ
АСО,АСАДАСАСАдАаТТтСстТАСасстТа
СсОААатсАСССАтТоА,асвчсасстадас
ТСасСССаТСАСАДАСпАасСТТСААСА ссасдадататтад (ЗЕО І МО:159) (ЗЕО І МО:100)
ЗЕО ІО МО:160
АТВСОССТОаТоСТасСАТСАТОСТИатТ птпестаатааССАсСасСАСссвсаСа всСАСАДаСаАСатСатаАТИАСТСАА ,асссСаСАТТОСТТТоСатТОаАСТО
СсТапАСпААдАДАпаТСАССАТСАССТа
ТСААСССАСССАСТОСАТТТОСТОС | МКМ АЛЛМТО тАсСТТвИАССТасаТтТАТСАССАСАдаС ОРАБІ «УТРОЕКУ
СсАаАСсСсАда,аасосСбадаастастаАТ ТІТСОАгОІВМ. тТААСТАСОЯССтТоСАсСсСсТавассАас АМ/УООКРООАР салдатасса,атсАассатстоСаса КИ КУАСТІ Або сСаасСсТсАСаААССОаАсСТТСАСаТтт МРУЯВЕЗС5О5СТ
САССАТСТСОСТОССТООСАСТасадА ОЕТЕТІЗ9І ЕСЕ 21155051 С- | вАТОСТасСаАСТТАСТАСТОаССТОаС ААТУУСІ СУХУСУ лукбоО-41 ссатТатАСааТТАСТССТТТОАТОаА ФЕООСІАРСЯСТК (МК людини | ССйССАТССССЯТОоСсВатСТаслАСс МЕІКВТУААРЄМЕЇ - каппа ААДОтТаспсАСАТСАААСадАСста|атась ЕРРУОЕОЇ КеСТ 1-57 158-390 | 391-714 людини) СТаСАССАТСТатсСТТсСАТСТТОССа АЗМУМСІЇ ММЕУРА (САЗ ССАТСТОАТаАдасСАСаСТТсАААТСТа ЕАКУОМ/КУОМА!. людини) вААсТасССстТтТаИатататасстаст О5СМУОЕЗМУТЕО
СААТААСТТСТАТСССАсСАСсСАСаИаСС ОеКостТУгІ сті
ААДСТАСАСТтасдАааатТасАтТААСаИ ТІ ЗКАПУЕКНКУХ
СССТоСААТСОСОТААСТоССАаСА АСЕМТНОСІ ЗР вАатТатСсАСАпдаСАааАСАасСАдаИ УТКеЕМВСЕС"
САСсАаСАССТАСАасстоАаСАасСА (5ЕО 10 МО-165) (
СССсТОАСасСстТаАаСАААасСАСАСТА «ЕОЮ МО 03)
СОАСААДАСАСАААатстАСса7асстас (БО МО-166)
СААСТСАСССАТСАСОвИаССТадасСтТ І
СсасСССатСАСАДАДаАасСТТСААСАа саададстТаттад (ЗЕО І МО:163) (ЗЕО І МО:102)
ЗЕО ІО МО:164 лук -3- тстаатааССАСсСасСсАССсвсасСатАТамМнрІМ ТО
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- б -| тТНниЙй че ельний домен домен спіи81 ССАСАаССАТАТСИаТОСТтТСАСТСАА | РАБІ АМБРООВА (УК людини | ТССССсСасттСАСТССССаТтатосс | ТІТСОАБОБІЗОМІ - каппа СсТатсААСаСасСАССАТТАСИта | АММООКРООРР людини) тсАсдвасаТсССАаТтсСАТТТСИаАаС | КИ ММАБЗТІ АБО (САЗ тТАССТТасСАТОСаТАССАаСАСАдаИас | МРАНЕЗОаЗОБИТ людини) стапАСАаСССССпАААСТастаАТ | СЕТ ТІМРУЕЄСЕО
СТАТТАСЯССТОСАССТТОа,ССтТоа | ТАМУУСІ СОИММУСУ савадатассда,аСса,ассатттАааСбастт БЕррагвгазатк сесастоСайасСАСТОаАСТТСАСТСТ | МЕІКАТМААРЗУРІ
САССАТСААССССОЯССТацА,атТасаАА| ЕРРБРЕОЇ К5Иат
САТАССОаССААСТАСТАСТасстОаа | АБМУУМСИ І ММЕХРА саеататТАСацсАТАСТСАТТОССАССА | ЕАКМОМКМОМАЇ. сссаадтса,ассттСбасАлдаСсаасСАС | ОБОМЗОЕЗУТЕО
САДИ ТСИАААТСАААСОИААСтТата | О5КОБТМБІ 55
ВСстТасСАССАТСТатсСтТтСАТСТТОССІ ТІ БКАОМЕКНКМУМ аССАТСТаАТОАаСАсСТТОаАААТСТ | АСЕМТНОСІ 55Р савААдстасстотаттататасстас | МІК5ЕМАСаЕС"
ТаААТААСТТСТАТСССАСАСАСИс | (5ЕО І МО: 169) (
САДАСаТАСАаатТасаАааатаацАТААС | БЕО ІЮ МО 105) аСоССТоСААТСССИаИ,ТААСТОССАСІИ | (ЗЕО І МО:170) дадатТатСсАСАадаСсАасаАСАаСАА ваАСАаСАССТАСАСССТСАаСАСОо
АсоСтТаАСсасСтТаАасСАААаСАСАСТ
АС,ОАПСАААСАСАААаИ ТСТАСаТасста
СсвпАДИТСАСССАТСАССОССТалас тасрссСаТСАСАААвАаСТТСААСА соеавасАдаАдатТаттаА (ЗЕО І МО:167) (ЗЕО І МО:104)
ЗЕО І МО:168 аАатасастТасТоСтТасСсАТСАТОСТИт | МОМ/ЗСТІ РІ МАТ песта,атаССАСсСасСАССвасСатТ АТаМУНнНЗЕЇ УМТО
ВСАСТОСОСАааСсТоаИтаАТаАСССАСІ| ТРАБМЕМАУССТ
АСсСТоСсАас,сстТотатапАааТтАастТа | МТІКСОАБОБІМТ тасапдааСАСАаТСАССАТСАДИата | М АММООКРОИаОР сСАааССАаТСАсСАсаССАТТААТАСС | РК І ПУВА5ТІ А5
ТАСТТАаССтТОааЙтТАТСАССАСАААС | СМРОНЕКОЗОБИ хі1-55-2І6 ІсАсааСАаССТоССААасСТосСтТОаАТІ ТЕЕРТІ ТІБОГ ЕСА (МК кролика | СТАСАаСОССАТСОСАСТОТаССАТСТ | ВААТИУСООБУВ - каппа ссаватоССАТСОЯСаСаТТСАААСаТасА МмОоУоМтРасатЕ людини) ставАТоТтасснАСАСАСсТТСАСТСОТ | ММУМКАТУМААРБЗМУНЕ 1-57 /|58-387 | 388-711 (ТЕМ! САССАТТАИаСОСАССТааАсТатасс | ІЕРРБОЕОЇІ КИТ людини) вАТаСтТассСАСТТАСТАСТатСААСА| АБУМСІ І ММЕХРА слататтсататГТАТТаАТаттТаАТА| ЕАКМОМКМОМАЇ.
АТАСТІГсССсССОааАас,СааАССаАсСаТті о5аМЗОЕЗМТЕО сатапТСАААСаААСстТатаастТасА|р5КОБТМБІ ТІ.
ССАТСТатсСТТСАТСТТСССассАТСІ| ТІ БКАОМЕКНКМУМ тТаАТаАДаСАатТтТаАААТСТОасАлдльАСТ | АСЕМТНОСІ 55Р состстаттататТа,асстастаААТА | МІК5ЕМАСЕС"
АСТТСТАТОССАСАСАСаИссСАДАСТ | (5ЕО ІЮ МО 173) (
АСсСАсСтТасАдастТасАТААСаТссстс | 5ЕО І МО:107
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- б -| тТНниЙй че ельний домен домен
СААТССаССсСОТААСтТоССА,ааА,аАаИтТа у (ЗЕО ІЮ МО:174)
ТсАСАСАааСсАааАСАаСААдааАСАс
САССТАСАЯАИаССТоАаСАаСАСССТО
АсСасСтТаАаСААДасСАпаАСТАСИАСА
ААСАСААдАСТСтТАСасСстасапАдАат
САСССАТСАССОСОССТОАаСстоаССо ,ТСАСАААдадастТСсААСАасаспАс датТаттаА (ЗЕО ІЮ МО:171) (ЗЕО І МО:106)
ЗЕО ІЮ МО:172 ядатасастасТоСтТасСАТСАТОСТатТт птпестаатааССАсСасСАСссвсаСа аСАСАССсОСА,СТоСатаАтТаАСССАс
АСТОСАТССТАСАССЯТСТОСАСаСТа тасапАпАСАСАаТСАССАТСААИТОИ | МЕОМ/ЗСТІ РІ МАТ сСсАсасСАаТСАпАССАТТасТаат| АТаУнЗЕЇ ММТО дасСсапАСТТАТОСТОааЙТАТСАССАСА | ТРОМТЗААМОаОТ
ААССАСОСасСАасСсСТоССАААСТОСТ | МТІКСОАБОТІССЯ вАТСТаСТАТаСААССААТСТОассА | БІ БМ МООКРСИа тотассаТоССАТтСсаСсатТСАсатТОа| ОРРКІ ПУ/МАТМІ. аСАаТтТАаАТСТапйаАСАСпАаТтТАСАС | РОСУРЗАЕЗИОЗНА
ТСТСАССАТСАССООСС,атасАатат | 5аТЕМТІ ТІБа МО
Ме сдапАтТасСстасСАССТАСТАСТИатО | СЕРБРААТУМСІ СТО (УК кролика таАастааттАТастастастТСсСТТАС| МАААЗУВТАБса - каппа АаААсТастТт пгесаСба,асвАсасАСс | аТЕММУКАТУАА людини) сластапТСаТСАААСИаААСТаТтасі| РОМЕІЕРРБЗОЄОЇІ 11-57 /|58-390 І|391-714 (САЗ СТасСАССАТСТаТсСТТСсАТСТТОССИ| КОаТАБМУМСІ І М
ЛЮДИНИ) ССАТСТаАТаАаСАСТТОаАААТСТа | МЕМРАЕАКМОМ/К сААСсСТОССТСОТОТТатаИатасстаст | МОМАГ ОБОаМЗОЕ
СААТААСТТСТАТОССАСАСАСОИЇсс | БМТЕОЮЗКОЗТУ
АААСТАСАСТа,асаАда,аТацсАТААСИ | 5І 55ТІ ТІ КАВУ
СССТоСААТСССааТААСТОССАССИА | ЕКНКУМАСЕМТН слататСАСсА,САааСАа,сАСАасСАдОо ОСІ 55РУТКЕМ вАСАаСАССТАСА,СССтТоАаСАс,СА| Вас" соСстАСастаАаСАддасАСАСТА | (ЗЕО ІЮ МО:177) (
СаАСАДАСАСАДАаТСТАСаТсстас | БЕО ІЮ МО 109)
СААДИТСАСССАТСАСЮОСОСОЯССтТаласті (5ЕО І МО:178) вассСаТСАСАААаАаСТТСААСАс ссадспАатТаттаА (ЗЕО І МО:175) (ЗЕО І МО:108)
ЗЕО ІЮ МО:176 аАатасастТасТоСтТасСсАТСАТОСТИт | МОМ/ЗСТІ РІ МАТ 71Е4Ї,бс- чІпстасатаасССАсСассАсСсвасат АТаУнарІОМТО
СХХЕ вСАСАаСОСАТАТТСАСАТОаАСССАС | БРОРІ БАЗУСОВ (МК людини | АЯСССТТОСТТОСТИаТтСАассАаса | МІІТСОАБОТІССЯ - каппа тс,асапАТАВАаТСАСААТСАСТТа | БОЇ 5МУМООКРОКІ|1-57 |58-390 | 391-714 людини) ссАсасСАаССАСАССАТТОаа!ССва | АРК УМАТМІ Р (САЗ слассАасстатостаатТАССАасСАсІ а-єРОНЕЗИаБИаБа людини) ААдДаСССапАААдаССССстТАдастасі ТОЕТІ ТЗІ ОСЕ тТаАТСТАСТАТаСТАСАААССТассСА| ОРАТУМСІ ОМА
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Гюслідовність кДНК влик Констан- (антиген) Лідую- бельний тний че домен домен тстаасатассСсАХассааттсТсСтТО| ААЄМАТАгсаааТТтТ вААХатТасстСАаапйАСТОАСТТТАС | КУБЕІКВАВТМААРБМ
ССТОАСААТТАаСТОССТасСсАаТтас | РІЕРРБОЕОЇІ Ка вАаспАТТТСаССАССТАСТАТТИаТтТСсСТтІ ТАБММСГ І ММЕМР ссеасаасСстТАТасСсСассСсасСАДОСТА | ВЕАКМОМКМОМА ссасАассассттса,апАаспАСссААС | ОБаМ5ОЕБМТЕ
ТААДИТасСАААТСАААСОадАСтТаТта | Ор5КОБТиУБІ 55 аСтТасСАССАТСТаТтСсСТТСАТСТТСОССІ ТІ ТІ БКАОМЕКНК
СССАТСТаАТОАОаСАаТТОаАААТСТ | МУАСЕМТНОСІ 5 садАастасстотаттататасстас | БРУИТКЗЕМАОЕС"
ТаААТААСТТСТАТСССАСАСАСаИс | (5ЕО ІЮ МО 181) (
САДАаТАСАаатТасаАаастаацАТААС | БЕО І МО 7111) аоССТоСААТСССИаИ,ТААСТОССАСІИ | (ЗЕО І МО:182)
АаАаТатСсАСАСАаСАпаАСАасСАА ваАСсАаСАССТАСАаССстоАасСАас
АссСстТАСастаАаСАААдасСАаАСТ
АСО,АСАДАСАСАдАаТТтСстТАСасстТа
СсОААатсАСССАтТоА,асвчсасстадас
ТСасСССаТСАСАДАСпАасСТТСААСА ссасдадататтад (ЗЕО І МО:179) (ЗЕО І МО:110)
ЗЕО ІЮО МО:180
АТВСОССТОаТоСТасСАТСАТОСТИатТ тестастаСсСАССсасСсСАССвасСОа
ССАСАаСОАТАТТСАСАТОАСТСАС дасосттосттоста,атосасттосСа | МОМУ5БСІП РІ МАТ тс,аапАтТоаасТСАСААТСАСТТОИ | АТаМНОБІЮОМТО
СсСАСаССТСАСАСАСТАТТЯаСИСаса| 5РОРІ 5АБМаОВ д,асАссТатосСТастТАССАСасСАСА!| МТІТСОАБОТІСО
АССССОСАААдАаСАССТААССТаст | 5рі МУ МООКРаТк
САТСТАСТАТаССАСАДАССТОаССсСАТ АРКИ ІММАТМІ РО стаасстасссада,ассаатстотасці ауєРєРоНЕБазава "Ед с- Ада7таасСстАдасаАСТаАСТТТАСС | ТОРТІ ТІЗБІ ОСЕ
СХХА СТОАСААТттТАааСстосСстТасАатТаса | ВОААТУМСІ ОМА (МК людини АдсдаАТасСсСастТАССТАСТАТТОТСТ | ААБМАТАРСИСИтТ -каппа сасаасСстТАсаССассСасттТсСАТА | КУБІКВАВТМААРБМ 1-57 Б8-390 | 394-714 людини) СсАда,асАссассттсавАааАасцААсС | РІЕРРБОЕОЇІ Ка (САЗ ТААДИТасСАААТСАААСадАСТата | ТАБМУМСІ І ММЕМР
ЛЮДИНИ) аСтТасСАССАТСТатсСтТТсСАТСТТОССІЇ ВЕАКМОМКМОМА
СССАТСТаАТОАОаСАСТТОАААТСТ | ОБОаМ5ОЕБМТЕ садАастасстотатататасстас|9О5КО5ТУ5І 55
ТОААТААСТТСТАТСССАСАСАСОИС |ТІ ТІ ЗКАОМЕКНК
СААДИаТтАСсАаатТасаАлаатааАТААС | МУАСЕМТНОСІ 5 аСССТоСААТСОСаТААСТОССАСИ | БРУТКЗЕМАОЕС" дадатТатСАСАпАдаСАсааАСАасСАА (5ЕО ІЮ МО: 185) ( ваАСАаСАССТАСАСССТСАССАСОЇ 5ЕО ІЮ МО 113)
АсоСтТаАСсасСтТаАасСАААасСАСАСТ | (5ЕО ІЮ МО 186)
АСО,АСАДАСАСАдАаТТтСстТАСасстТа
СсОААатсАСССАтТоА,асвчсасстадас
ТСаСССаТСАСАДАСАаСТТСААСА
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК ваНК Констан- (антиген) амінокислот |Дідую- б арії тний че ельний домен домен ссасдадататтад (ЗЕО І МО:183) (ЗЕО І МО:112)
ЗЕО ІО МО:184
АТВСОССТОаТоСТасСАТСАТОСТИатТ тестастааСсСАсСсассАсСсасасСа
ССАСТОСаАдАдаТтаТТаАТаАСССАС
АСТоСАТССТОСООЯТОТСоТОаСсАасСТта тапаАспАСАСАаТСАССАТСАДИТОИ | МОМУ5СТІ РІ МАТ
ССАСаССАСТСАСАССАТТАСТАСТ | АТаОМНОЕМІ МТО атта,атсстТааЙтТАТСАС,аСАСАДАС | ТРОБМБААМООТ бАдапаСАаССсТоССААасСтТосСтТОАТІ| МТІКСОАбБОБІЗО
СТАТСТааСАТССАСТСТОаТСАТСТ |МІ БМУМООКРОО Р саапаТоССАТСОССасСтТТСАсСИцас | РК МІ АБ5ТІ Аа
АатТАПАТСТапйОаАСАСАСТТСАСТО | МРОВНЕЗОБЗНУИТ
ТСАССАТСАДСаСОаАдСсСстТаадИататаА | ЕРТІ ТІБОЇ ЕСрО хізЗО111С | СОСАТасСтТассСАСТТАСТАСТОаТСАААДІ ААТУУМСОТММИТ (УК кролика | ССААТТАТааТАСТАСТАСТАСТААТ | ББОМУСБАБОсса - каппа ТАТОСТІ ІТТаИСТІ ГсСсСИаСОасСАСаИаааА | ТЕМУУКАТУАДАРБ5 людини) ссадааТааТСаТСАААСОСААСТИТ | МЕІЕРРБОБОЇІ КО 11-57 |58-393 | 394-717 (М5І М васСстасСАССАТСТаТсСТТсСАТСТТСОЇ агазММусСТ і ММЕМ людини) СаССАТСТОАТаАдаСАСТТОАААТС | РАЕАКМОМКМОМ тавААстТасстотТаттататасста | АГОБаМ5ОЕБМТ
СТОААТААСТТСТАТСССАСАСАСа | ЕЄОО5БКО5ТУБІ 5
ССАДАДСИТАСАСТтТасАДастасАТАА | ТІ ТІ БКМАОМЕКН
СсаСССтТоСААТСОСИатТААСТОССАС | КИМАСЕМТНОСІ. слда,адататСАСАдсадасСАааАСАаТсА| 55РУТКОЕМВаєЕ
АапАСАССАССТАСАасстТСАасСАці с
САСССТаАСасСстТаАаСАААаСАСАСІ (ЗЕО І МО:189) (
ТАССАСАДАСАСАДАаТ ТСТАСОИасст | ЕО ІЮ МО: 115) аСаААаТтСАСССАТСАСОССИССтТОИала (ЗЕО І МО:190) стасссСатТСАСАААаАасСтТТСААдСс дасаесАадатТаттаА (ЗЕО І МО:187) (ЗЕО ІЮ МО:114)
ЗЕО ІЮО МО:188
АТаИсСаСстТааТсСсСтТасСАТСАТОСТИТт | МОМУ5СІПІ РІ МАТ птпестастаСсСАСсСсасСсАсСсасасотАТамМнорІЮОМТО
ССАСАаСОаАСАТТСАСАТИаАСССАС | 5РУОБІ БАБУСОВ
ТеСССАдастсастатосСасстосСа| МИТ СОА5бОБІВ5 21330111 с-| ТтасаСссАССасСатаАССАТСАСИТ | М БУ МООКРОКА
СХХЕ асСсАдаасаТсССАаТтТСААТТАасСАСі РК МІ А5ТІ Аа (МК людини | СЕСТасСтоТтоСтТаатТтАССААСАСААДаИ | МРОНЕЗОБЗИБИатТ - каппа сСапапААдАДаСАСССАдасСтТаста | ОРІ ТІ ОСЕО 1-57 Б8-393 | 394-717 людини) АТСТАСТТОаССТОСАСТСТОСССТ | ГРАТУУСОТМУИТ (М5І М сасадатТасстТСсАСсватстоСаці 55Б5МУаБАваса людини) АТСОСаСАТСТОаСТАСТаАТТТСАСС | ТКУЕІКАТМААРБ
СТСАССАТСТСПАаССТТСАСсТИаСа | МЕІЕРРБОБОЇ КО
АСаАСТТСОасСТтТАСТТАСТАТТОаТСАА | СТАБММСІ І ММЕМ
АССААСТАСОИСААССТоСАаСтТоСА | РАРЕАКМОМКМОМ
АСсСТАСЯОССТІТОССТТОСОЧТтОааСОа| АГОБаМ5ОЕБМТ
САССАдДСаТСОаАААТСАААССОИААСТ | ЕООЗКО5ТМУ5І 5
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- бельний ий че домен домен атаасСтТасСАССАТСТОатТсСТтТТСАТСТТІ| 5ТІ ТІ ЗКАОМЕКН
СоСасССАТСТаАТОАаСАСТТОаААА | КУМАСЕУТНОСІ. тотасААстассттаттататасс | Б6РМТКЗЕМАИЕ тастаААтТААСТТСТАТОССАСАСАЦІ С" вССААДАДатТАСАСТаспйААдсаИТтасАТтА | (ЗЕО ІЮ МО:193) (
АСасСССТоСААТССОССаТААСТОССА | БЕО ІЮ МО:117) садсАдататСАСАсАаСАасАСАа |(ЗЕО ІО МО:194)
САДИаСАСАаСАССТАСАаСаССТСАСаС дасАасостТадСсасСстаАаСАААасСАС
АСТАСОАСАААСАСААдАИ,ТСТАСас стасСспАдАдатСАСССАТСАСааССтТа дастассСаТСАСАААа,АастТсСА
АСсСАса,асад,АатТаттад (ЗЕО ІЮ МО:191) (ЗЕО І МО:116)
ЗЕО ІЮ МО:192 ядатасастасТоСтТасСАТСАТОСТатТт птпестаатааССАсСасСАСссвсаСа вСАСАДаСОСАСАТТСАСАТаАСССАС тоСсССАдастоастатсасстоса тасас,сАсСсасСатТаАССАТСАССИТ | МОМ/ЗСТІ РІ МАТ абСАсСасатсССАаТСААТТАаСАСІИ| АТИаМНЗОІЮМТО са,атастотоСтТастТАССААСАСАДаИ | БРОБІ БАБУСОВ сс,асапАААаСАСССААасСтТа,аста | МІІІТСОАБОБІ5о
АТСТАСТТОааССТоСАСТОСТОаИ,ССТ | М БМУМООКРОКА сссавадатТасстСАСсааТТсТоСасі| РК МІ АЗТІ АБО
АТтТссаасАТСТааТтТАСТОАТТТСАССО |УРЗАН!ЕЗОЗОБИТ ги33очч1 с- СТСАССАТСТСОСАДИаССТТСАИатаса | ОЕТІ ТІ ОСЕО
СХХА дапАсасрСастТАСТТАСТАТТОатТСА | ААТУИУХСОТММИат (МК людини ААССААСТАСОИСААССтТОоСАаСтТОоС | ББ5МУСЕАгаца - каппа ААСТАССЯССТІ ТОССТТовСатааса | ТКМЕІКАТУМААРБЗ людини) ваАССАдааТСаАААТСАААСИААС | МЕІЕРРЗОБОЇ КБ 11-57 |58-393 | 394-717 (МІ М татаасСстТасСАССАТСТаТтсСтТТСАТСТІ ТАБММУСІ І ММЕМ
ЛЮДИНИ) тоССассСАТСТаАТаАдасСАаИттаАА | РРЕАКМОМУКМОМ
АТСсТаСААСТОССТОТОаТТИатТа,атас | АГОБаМОЕЗМТ
СстТастаААТААСТТСТАТСССАСАСА| ЕООЗКОБЗТУБІ 5 васССАААдаТтАСАатТацпсААсватасАТІ| 5ТІ ТІ ЗКАОМЕКН
ААСасСссССТоСААТСВИаСсТААСТОСС | КУМАСЕМУТНОСЇІ да,апАдадаТаТСАСАпАасСАааАСА | 55РУТКЗЕМАИЕ вСАДССАСАаСАССТАСАаССТСАцІ С
СсАаСАСССсТаАСастТаАасСААдАаТсА)| (ЗЕО І МО:197) (
САСТАССАСАААСАСААДаИТтстТАСа | БЕО ІЮ МО 119)
СстТасСспААаТтсСАСССАТСАСИ,ИССТтІ (5ЕО І МО:198) сластассСаТСАСААДАаАастто
ААСАсСаапАаСАатТаттахА (ЗЕО І МО:195) (ЗЕО І МО:118)
ЗЕО ІЮ МО:196 21330111 6-І АТОСаСТааТтОоСтТасАТСАТОССТИт | МОМУЗСІ РІ МАТ
СХХІ пеставатааСсСАсСсаССАССаасСоатАТаУнЗОЮМТО 157 |Бв-393 394-717 (МК людини | аСАСАаСаАСАТТСАСАТОаАСССАСІІ 5РОБІ БАЗУСОВ - каппа ТоССсСААлсестсастатса7сстосо| МПІТСОАБОБІЗ5
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК ваНК Констан- (антиген) амінокислот |Дідую- б арії тний че (елЛЬНИЙ) домен домен людини) таавасСсаАССасСсатТаАССАТСАСИТ |МІ БМУМООКРОКА (М5І М ,ССсАпаСатСсССАатТСААТТАССАСІ РКІ І МІ А5ТІ АБО людини) ва,аТтастсТссСстТааТАССААСАСАДа | МРОНЕЗОБООБаИТтТ
Сапа пАААдаСАСССАдаТастТаста | ОЕТтІ ТІЗ5І ОСЕОІ
АТСТАСТТаОаССТоСАСТСТОаСаССтТ | АТУМСОТМУЦСТ5 сава,аадатТасстсАСсаатстоСааі Б6ММагАгс7аат
АТСИаСваАТСТОаТтТАСТОАТТТСАСС | КУЕІКВАВТМААРБУ
СТСАССАТСТС,ВАаТасстТТсСАстТаса | РІЕРРБООЕОЇ Ка
АЧВОпАСАТСОаСТАСТТАСТАТТаТтТСАА| ТАБММСІ І ММЕМ Р
АССААСТАСИЧВААССТССАаТстСссСА | НЕАКМОМКМОМА
АСТАСЯСсТИСТТТаССТТСОИаТаасСаТІу і ОБаМ5ОЕЗМТЕ
САССААДСаТСОаАААТСАААСОААСТ | О05КОБТУ5І 55 атТасСстТасСсАССАТСТатСсСТТСАТСТТІ ТІ ТІ БКАОМЕКНК
СССасССАТСТаАТаАДаТсАаИТттТОААА | МУАСЕМТНОСІ 5
ТСстТапААСТасстсТаТаттататиасс | БРУТКЗЕМНАОЕС"
ТОаСТОААТААСТТСТАТСССАСАСАС, (5ЕО 10 МО:201) ( вССААДАДатАСАС,СТасААдсаатТасАТтА | 5ЕО І МО 721)
АСсаСССТоСААТСОССаТААСТОССА | (ЗЕО І МО 202) авададатТаТтСАСАаАасСАааАСАс
СААДССПАСАаСАССТАСАасСсСтТСАаС
АасАсСсСстТАСастТаАасСАААдасСсАС
АСТАСИАСАААСАСАААаИатстТАСас
СстТасСсОаААаТСсАСССАТСАИЧСаИсста
СсТСасСссСаТСАСАААДаАдаИТстТсСА
Асда,аа,ВчсчвададататтТаА (ЗЕО 10 МО:199) (ЗЕО ІЮ МО-120)
ЗЕО ІЮ МО:200
АдАтаавастааТсСсСстТасАТСАТССТат
ТТСТОСТОСССАССОССАССОССО ЕЛЕН ТО
ССАСТОСаСАТТСОААТТаАСССАСЙ РОЗУЕААУССТУ
АСТоСсАТССТОСЯТОаСсСАасСасСАаста ТІКСОАФОСІУВУ таваАпаСАСАИ,ТСАССАТСААДИТОа І АМ/УООКРСОРР
ССсАПВИаССАаТтТСАпАасСАТТТАСАИТ КИ ПУ5АСТІ АЗС
ТАТ ТАОССТОаТтТАТСАИ,ВСАСАААСС Ме9ВЕВСеС5СТ да,ачдаСсАаССсТоССААасСстТосСтТаАТС ЕХТІ ТІ50І ЕСАР . ТАТ СТаСАТССАСТСОТааСАТСТИОаС
ХІЗ2405С ОСТСТСАТСОСОСТТСАСАСОСАСТ АТ ИТСОТУТУОІМ (УК кролика ТеТЕСОСТЕМУМ - каппа ваАдатТсТаайдпАСАСААТАСАСТОСТСА КВТУААРЗУВІЕР людини) СсСАТСсА,аСаАсСсСТасА7ататассаА РООЕСІ КОСТА 1-57 158-381 | 382-705 (М8І М тТастасССАСТТАСТАСТатСАААССТ МУСІ ММЕУРВЕА
ЛЮДИНИ) АТТАТаАТАТТаТтТТтТАСТАаТАСТТТО КУОМ/КУОМАГО5 свасасласаАдссада,аатТаатТосато СМООЄЗУТЕОЮ5
АААСаАдАстТаТатааЙсСстТасСАССАТСТО КОЄТУФІ 55.
ТСТТСАТСТТСССаССАТСТаАТОаАДО ЗКАПУЕКНКУХА
САаТТаОАААТСТОСпСААСТасстТостТа СЕУТНОСІ З5РУ пататасСсстТастаААТААСТТСТАТ ТКЕМВСЕС
СССАСАСАССССАААСТАСАСТОСА ОО МО 205) (
АватацпАТААСасСсссСТоСААТСЯССИ «ЕОЮ МО-123)
ТААСТОССАССАСАСТСТСАСАСАС | Ор МОВ)
САааАСАаСААИааАСАасСАССТАСА І
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК ваНК Констан- (антиген) амінокислот |Дідую- б арії тний че ельний домен домен аСсСсТсАаСАаСАсоСсталастада
СААДаСАСАСТАС,АСАААСАСАДА аТстТАСОЯССТасСсаААаТСАСССАТС дасесстадастСассСаТСАСАДА вАасСТСсААСсАдасасАаАатаТТаА (ЗЕО І МО:203) (ЗЕО І МО 122)
ЗЕО ІЮО МО:204
АТВСОССТОаТоСТасСАТСАТОСТИатТ тестастааСсСсАсСсасСсСсАсСвасСа вСАСТоСасАТТСОААТТаАСССАС
АСТоСАТСОСТОССЯТООСАасСасСАаТста таппАдаапСАСАСТСАССАТСАДИата| МаМуУ5СТІ РІ МАТ
ССАСИаССАСаТСАСАССАТТТАСАСТ | АТаУМН5ОАРЕЕЇ ТОТ
ТАТТТАаССТасатАТСАСаСАСАААССЇ РОЗБМЕДАУСОИ ТУ да,аваСАаСсСТоССААаТсСтТосСтТОаАТСІ| ТІКСОАбБОБІМ БУ
ТАТТСТаСАТССАСТСТасССАТСТОСІ ЇЇ АМУМООКРООРР сватТстТсАТтсаСсааТТСАпАсасАсті КІ М5АБТІ АБИ саАТСТассАСАСААТАСАТТСТСА | У565А!0ЕНОаБОаБаИт
ССАТСАЛСаСсаАдсСстТасвлататТасссоА ЕМІ ТІБОЇ ЕСАВСА хі178Е16Ї С | ТаСТасССАСТТАСТАСТОТСААДАССТІ АТУУСОТУМ ОМ (УК кролика | АТТГАТОАТАТТатТАСТАСТАСТТТО |5ТРасатЕУМУМКк - каппа сас,апвд,асаАдсСссАсатаатасто| ВТМААРБМРІЕРР 1-57 БВ-381 | 382-705 людини) АААдАСсаАдАСстТаИатаасСстТасАССАТСТОИ | БОЕБОЇ КС ТАБМ (М5І М ТСТТСАТСТТСССОаССАТСТОаАТИАОИ МС І ММЕМРАЕАК людини) САССТТОаАААТСТасСААСТасСстоетТа | МОМКМОМАГО5а тпататасстасСтТОаААТААСТТСТАТ | МБОЕБМТЕОО5К
СсССАаАдсАпасСсСАААДаТатАСАИатТасаО5ТУБІ 55ТІ ТІ 5
А,ватапАтТААСаСССТоСААТСОваСсІ|І КаАОМЕКНКУМАС
ТААСТоССАааспАпАаТаТСАСАада | ЕМТНОСІ 55РМТ
СсАапАСАаСААСаАСАасСАССТАСА| КОЕМНОЕС" аССтСАаасСсАасСсАСССТадСа|астада (5ЕО І МО:209) (
САДАдаСАСпСАСТАССПСАСАААСАСААА | БЕО ІЮ МО 125) аТстТАСОИССтТаспААаТтсСАСССАТО | (ЗЕО І МО:210) дасесстадастСассСаТСАСАДА вАасСТСсААСсАдасасАаАатаТТаА (ЗЕО І МО:207) (ЗЕО І МО:124)
ЗЕО Ю МО:208
АТаОсСаСстТааТсоСтТасСАТСАТОСТИТт | МОМУ5СІПІ РІ МАТ тпсестастасССАСсСсасСсСсАССасасСОатАТОМН5ОАМУМІ ТО асастосассатсатастаАСССАСІ ТАЇЄРУБОСОУУСОСТ хі237м18І С АСТаСсСАТССССССЯТОатСстТасАИТТа | МТІКСОАБОМІМ5 (МК кролика таппАдапСАСАСТСАССАТСААДИата | М АММООКРОС - каппа ССАСИаССАаТСАСААСАТТТАСАСС | АРК І! МУБА5ТІ А людини) ААТТТАаССтТОааТтТАТСАССАСАААС | БОМРОВЕКИаБа5|1-57 1|58-381 | 382-705 (МІ М СбАда,асаСАаСаТсССАдасСтТосСтТадаті| аТОЕТІ ТІБОЇ ЕС
ЛЮДИНИ) СТАТОаАТаСАТССАСТСТОаСАТСТ | АБААТУМСОБ5І55 свапаТсССАТСОаСасатТТСАдДАаасСАІЇ МОММУгаааТТтЕМ стапАТСТасайаАСАСАСТТСАСТСТ | МУКАТУААРБ5БУРІ
САССАТСсАССОАаСсСТОаСАС,ТаИтассі ЕРРБОЕОЇ КИТ вАТаСТассСАСТТАСТАСТОИаТСААА |АБМУММУСІІЇ ММЕМРА
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- (антиген) амінокислот лідую- Варіа-- тний бельний че домен домен
СТАТТАаТАаТатТаАСсСААТААТИТТ | ЕАКМОМ/КМОМАЇ. тпєссеасасда,аавАСсСадаа!тТОаата |ОваМ5ОЕВБМТЕО
СТСАААСОаАдАСТатаастасАССАТ | 05КОБТУ5І 55.
СТатсТСсАТСТТСССасСсСАТСТОАТІ| ТІ БКАОМЕКНКУМУ
САаСАаТтТТаАААТСТасСААСТОаСсСТт | АСЕМТНОСІ 55Р стат ататасстТастаААТААСТТСІ МІТКЗЕМНОЕС"
ТАТСССАСАСАСОаССАААСТАСАСТ | (БЕО ІЮ МО 213) ( садад,сатапАТААСасссСстТоСААТС | 5ЕО І МО 727) вааТААСТОССАСОАСАсСТаТтсСАСА)| (5ЕО І МО 214) вАасАайпАСАаСААапАСАасСАСС
ТтТАСАСССТоАИаСАасСсАСССТаАдСас
ТтТОАОСАДАаСАСАСТАСИаАСАААСА
СААДОТСТАСИасСсСстТасаААаТтсСАСС
СсАТСАССОЯССТОАЛаСстТоаТасссСатТсСА
СААДОДастТтТСсААСсАа,васададаТта
ТТОА
(5ЕО ІО МО:211) (ЗЕО ІЮ МО 126)
ЗЕО ІЮ МО:212
АТаИСОсССсСТаатсСсСтТасСАТСАТОССТИатТт пнсестаатаСсСАССасСссСАсСаасСа
ССАСТОСаТАТТСОААТТаАСССАС
АСТоСАТСССССОЯТОСтТСсТасСАастТа таапАдпаСАСАаТСАССАТСАСИаТа
ССАСОССАСТСАСААСАТТААСАСС а еМЕКИ От
ТАСТТАаССТОааСТАТСАССАСААдДАС РОРУЗААУССТУ
СсАапасСАасССсСТоССАААСТОСТОаАТ ТІВСОАЗОМІКОУ
СТАТаАДАДаСАТССАТТСТаССАТСТОа ІГАУ/УУООКРООРР ваатстТсАТСаСОаТТСААдсСасАа КИПУЕАВІЇ АСУ тТапАТСТаССАСАСАСТТСАСТСТО ОВЕКСУССТЕ
АССАТСАЛАСЯСОаАССТОИВАИаТаИатасса ЕТІ ТІЗОЇ ЕСАПА , АТаСтТассСАСТТАСТАСТаТСАААОС
ХІЗ83И18І-С | ТАТТАТОСТОСТАСТАСТААТОСТТТ З СО5УУААЗ (МК кролика ЗМАєССатТЕМММ "каппа ссваСса,асАд,асаАдСсСсаАдаатаатаатТ КВТУААРОУЕІЕР людини) САААСОаАдАСТатаастТасАССАТСТ РООЕСІ КЗСТА5 1-57 158-381 | 382-705 (МІ СТСТТСАТСТТСССассСАТСТОАТОА МУСІ ММЕХУРВЕА людини) ССАСТТаАААТСТаСААСТаТасстет КУОМУКУРМА! О5 атататасстастТтаААТААСТТСТА СМУЗОЕУТЕОЮУ
ТСеССАСАСАпаССАААаИТтАСАИатТаС КОЄТУСІ 8511.
ААДОСС,ТаСАТААСасСсСсСтТоСААТССО ЗКАОУЕКНКУХА
СТААСТОССАаСАСАаСТаТСАСАСА СЕУТНОСІ 55РУ аСсСАпОАСАаСААапАСАаСАССТАС ТКЗЕМВСЕС" ассТсАдасАасСсАСССТаАСастаА (5ЕО 10 МО:217) (
ССААДаСАСАСТАСОАИАААСАСАА ЗБОЮ МО 29)
АСТСТАСИаССтТасСаААаТтСАСССАТ (БО 10 МО 2 8)
СсАХдасассТАаСсТасСссСаТСАСАА !
АвАаСсТТСААСсАд,сасаАаАататта
А
(5ЕО ІО МО:215) (БЕО І МО 128)
ЗЕО ІЮ МО:216
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК ваНК Констан- (антиген) амінокислот |Дідую- б арії тний че ельний домен домен (УК кролика | ІПІПСсОТаСЬТааССАССОаССАССа,асот АТаМнНоЕЇ ММТО - каппа вСсАсАд,аСсадастоатТадТаАСсСсСАСІ ТРОБУБАдУСИТ людини) АСТоСАТСОСТОСОЯТО,атСстТасАаста | МТІМСОАБОБІЗМ (САЗ тавпАдааСАСАСТСАССАТСААТТа | МІ БМУМООКРООР людини) ССАСИаССАСТСАСАССАТТАСТААС | РКП ЕАДАБКІ А
ТАСТТАТССТОаСаСТАТСАаСАСААДАССІЇ МУМРКАЕЗОаЗНБа
АпаАСАаССТоССАДасСтТоСтТОаАТС ПЕМТІ ТІБСМОСО
ТТТасСстТаСАТССАААСТасасСАТСТТОЇ| ОААТУБСІ СМУБІ ватоСсСААддассаттсаатаасАссІ БТрраААдвасат
АпАТСТасайсАТАСААТАСАСТСТСА | ЕУММКАТУААРБ
СсСАТТАаССвСасСатасСАатаТатаАсСсаА МЕІЕРРБОБОЇ КО тастасСссСАСТТАСТТСТатстТАсасА | СТАБММУСІ І ММЕМ
СТТТАТАСТАТТАСТАСТОАТадтТас | РАЕАКМОМКМОМ дастастттб,ваСбаспАспаспАССаА |АГгОБаМ5ОЕБМТ сатааТСаТСААДАСаАдАСстаТатааст| ЕОЮ5КО5ТУ5І 5
С,ССАССАТСТаТСсСТТСАТСТТОССОИС |5ТІ ТІ БКАОМЕКН
САТСТОАТОАССАСТТаАААТСТОаИ | КУМАСЕМТНОСІ.
ААсТаССТСОТОаТТаТа7атасстТаста | 5БРУТК5ЕМНОЕ
ААТААСТТСТАТСССАсСАаАдсасСсСА
ААСТАСсАаа,атТасААластасАТААСОаИас | (ЗЕО І МО 221) (
ССТоСААТССЯСааТААСТОССАСИАС | 5ЕО І МО 131) дататсАСАаАаСАааАСАасСАДИІ (5ЕО ІЮ МО 222)
АСсАСаСАССТАСАЛаСсСстодасАасАс
ССтТаАСаСсТАаСААДдасСАсаАСТАС
САСАДАСАСАдАаИтсТАсаТасстаса
ААСТСАСССАТСАСКЯСССТОСАасСТто аСССОаТСАСААДАДСАаСТТСААСАса сададататТаА (ЗЕО І МО:219) (ЗЕО І МО:130)
ЗЕО ІЮ МО:220
АТаИсСаСстТааТсСсСтТасСАТСАТОСТИТт | МОМУ5СІПІ РІ МАТ птпестастаСсСАСсСсасСсАсСсасасотАТамМнорІЮОМТО
ССАСАССОАТАТТСАСАТОАСССАа | БРОБІ БАБУСОВ тотостостоссТатссастТтосСат МТ СОАбБОБІЗМ
СаасСОАТАСАаСТСАСААТСАСТТИС | МІ БМИМООКРОКА
САааСТСССАпАССАТСАССААСТ | РКП МААБКІ А5 ги16683І С- АсСсТатосСстаатТАтТСсАасСАсЧАдасс | амуРо5нЕОаБавБа
СХХЕ СсОВаСААДаСАССТАДаТасСстТаТастаАТС | ТОЕТІ ТІЗ5І ОСЕ (МК людини тТАСОСССастТТСстТААДАСТасасАдаса | ОБАТУМСІ СМУ5І - каппа сМдатасСсСсАдассаатстСТасАдаИІ БТрраААга7ават 1-57 Б8-390 | 394-714 людини) таваТСАпсСААСТОаАСТТТАСССТа | КИБІКАТУААРБЗМ (СА9 АСААТТАИаСТоССТасАатТасСадас | РІЕРРООБОЇІ Ка
ЛЮДИНИ) АТ ТСсаСтТАССТАСТАТТИаТСТасасСІ ТАБМУМСІ І ММЕМР
СТСТАТТСААТСТСААСТаАСОаАСаИ | ВЕАКМОМКМОМА сласбасАттса,аавАасасвсасСАССА | ОБаМ5ОЕБМТЕ
ААСТастьтААТСАААСаААСстТаТтасьію | ФрекКОБТиУБІ 55
ТаСАССАТСТаТтТСсСТТсСАТСТТОССИО ТІ ТІ БКАОМЕКНК
САТСТОАТОАССАСТТаАААТСТИОаИ | МУАСЕМТНОСІ 5
ААсТасстотаТаттататасстаста | БРУИТК5ЕМВИаЕС"
ААТААСТТСТАТСССАСАССАСИССА | (5ЕО Ю МО: 225
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- б -| тТНниЙй че ельний домен домен
ААСаТАСсАаа,атТасААаастасАТААСОаИас | 5ЕО ІЮ МО:133)
ССТоСААТСОЯСааТААСТОССАСИАИ | (ЗЕО І МО:226)
А,ТаТСАСАпАаСАсаАСАаСААИас
АСсАСаСАССТАСАЛаСсСстодасАасАс
ССтТаАСаСсТАаСААДдасСАсаАСТАС
САСАДАСАСАдАаИтсТАсаТасстаса
ААСТСАСССАТСАСКЯСССТОСАасСтТо аСССОаТСАСААДАДСАаСТТСААСАса сададататТаА (ЗЕО І МО:223) (ЗЕО І МО:132)
ЗЕО ІЮ МО:224
АТВСОССТОаТоСТасСАТСАТОСТИатТ тестастааСсСАсСсассАсСсасасСа
ССАСАаСОАТАТТСАСАТаАСССАС дасосттостосста7атоСсастАстТа тс,авОппАТтТАаАдаТаАсССАТТАСТТОа
ССАСОССАОССАСАССАТТАССААС КОВО МТО тТАсСсТатоСстТааТАТСАаСАСАдаС ФРЯФІ «АЄУСОВ
СсСпаСАДАасСТоСтТААХасСТаТстТаАТ МТІТСОАгОСІМ
СсТАСасСастТСсТтТАДАСТаСасСААДОС МІ ЄМ/УООКРСКА салдатТасСсСсАддассастстСстТасАА РКИПУААЄКІ А стапваТСсАСаААСТОАСТТТАСССТ СУРЗВЕЗС5О5О
САСААТТАОСТОССТОаСсАа,аТтасоаАа ТОЕТІ ТІ ОСЕ
САТаСАаССАССТАСТАТТатТСтТОсС 2и166831І С- рААТУМУСІ МІ
СХХА аСатстТАСТСААТСТСААССОаАСад ТРОСААРССОСТ саслдастасттт,7асас,сасваасСАСТ (МК людини КУЕІКАТМААДРБМ "каппа ААСИТасшЯААТСАААСадАСста|атась ЕІЕРРООЕОЇ КС 1-57 158-390 | 391-714 людини) СТаСАССАТСТатсСТТсСАТСТТОССа ТАЗМУСИ ММЕУР (СА9 ССАТСТОАТаАдасСАСаСТТсАААТСТа ВЕАКУОМУКУОМА людини) вААсТасССстТтТаИатататасстаст І! О9СМ5ОєБМТЕ
СААТААСТТСТАТСССАсСАСсСАСаИаСС ОпеКОсТУгІ 55
ААДСТАСАСТтасдАааатТасАтТААСаИ ТІТІЗКАОХЕКНК
СССТоСААТСОСОТААСТоССАаСА МУАСЕМТНОСІ 5 вАатТатСсАСАпдаСАааАСАасСАдаИ ФРУТКОЕМВСЕС"
САСсАаСАССТАСАасстоАаСАасСА (9ЕО ІО МО 229) (
СССсТОАСасСстТаАаСАААасСАСАСТА 5ЕОЮ МО-135)
СОАСАДАСАСААдаТтстАСса7асстас (БО МО:230)
СААСТСАСССАТСАСОвИаССТадасСтТ І
СсасСССатСАСАДАДаАасСТТСААСАа саададстТаттад (ЗЕО І МО:227) (ЗЕО І МО:134)
ЗЕО ІЮ МО:228 ,ССАТССАССАДОаСсаСССАТСИИтст| АБТКОаРОМЕРІ АР константна тооооСстТааСАСССТОСТОСАДОАО | ББКОТЗИасТтТААї. обпасть сАссттасайаСАСАаСИаассстТ | СІ МКОМЕРЕРМ ланцюга ссеастасстаайТСААааАСТАСТТСО | ТМ5БУУМ5ИалАІ та Нд Нд 1-993 гамма СоСаААдсссатаАдСастТатСатаа | МНТЕРАМІ О55С0С1 людини ААСТоАСО,аСсассстТаАССАасСИцИс |У5І 55УМТУРББ5 астасСсАСАССТТоССОасСстТатссСтТАС СТО МІСМУМНК
АСТОСТСАСИАСТСТАСТОССТСА, | РОМТКМОККМЕР
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- б -| тТнНиИЙй че ельний домен домен сласатаатаАсСатТассстосАа | К5ЄСОКТНТСРРС
СсАастапаСАСССАСАССТАСАТС | РАРЕЇ ЇЇ СОРОМ.
ТаСААСаИТаААТСАСАДасСсССАсСсА | ЕРРКРКОТІ МІЗА
АСАССАДаСсСТасаЯсСААСАААаИттаА | ТРЕМТСУМУрМУ5
ССССААДАТСТТатаАСААААСТСАСАЇ НЕОРЕМКЕММУ УМ
САТаСССАССОСТассСсСАасАССТалдІ рамМЕМНМАКТКР
АотТоОсТассааасвАССаТатсАатстТтТо| ВЕЕЄСУМЗТУВУМ
СТСТССССССАДААСССААСИАСА | 5МІ ТМІ НОСОМ М
СССТСАТаОАТСТОССОасАССССТОИА | ОАКЕМКСКУ5МКА ватСАСсАТОСОЯТааТастТасАССТ | РАРІЕКТІБКАКО вАаССАСОААЧПАСССтТаАасТСААдСІ ОРАЕРОММТІ РР г сСААСстТастаСсатасаСассатаці 6ВОБЇ ТКМОМ5І т
АСИаТаСАТААТаССААСАСАдАаТСС | СІ МКЕИЕУРБОІДМ ссавапАдсспАаСАсСТАСААСАСсСАС | ЕМЕЗБМООРЕММ атАссата,атаайТСАаСатссСтТСАСС | МУКТТРРМІ О50СА стостТасСсасСАдапАСТаастТадАТИЇ| 5ЕРІ У5КІ ТМОК5
ССААдаспАаТАСАА,атасАдаатсто| ВМООСМУЕ5О5
СААСААДассстоССАасСССССАТОС | ММНЕАІ НМНУТО
САСААДАДАССАТСТССААДа сСсСАдАс | КІ БІ БРаК" авасАаССССпАпААССАСАСИтат | (5ЕО І МО:233) (
АСАСССТаСССССАТОСССОссаАТОИА| 5ЕО ІЮ МО:137) аСсТаАССААСААССАааТтсАасста| (5ЕО І МО:234)
АостТасстТааТСАААвасСтТТсСтТАТС
СсСАаСОАсСАТСЯССОСТОвАСТасаИ
АдаАдаСААтасваСсдаССапйАсСААСА
АСТАСАДЧАССсАСОЯИсстоСсСсатТаТст саАСсТоСадсаасСТосСтТсСтТТсСтТтТА
ТАТТСААДаСТСАССаИтасАСАдДОсА асдсстаабАдаСАд,сацвАдСатст
ТСсТсАТОСТОСОСТаАтТаСАТИаДОаСО
ТСТаСАСААССАСТАСАСасСсАаААса дассТоТооСсТа|атстоССаайсАдАТ аА (ЗЕО ІЮ МО:231) (ЗЕО І МО:136)
ЗЕО ІЮ МО:232
СОААстатаасСстасСАССАТСТИатст
ТСАТСТТСССОаССАТСТОАТОДОСА
СТТОАААТСТОСААСТОССТСТОТТ ВЕС КеетТАву статассСтТастаААТААСТТСТАТОС МС ММЕХУРВЕАК
СсАаАпАдпаССАААДаИатАСАатацсААа МОМ/КУОМАГ ОС константна | АТО ЗАТААСасСсссСтТоСААТСИаСаИатА М5ОЕЗУТЕОЮЄК область АСТоССАапАСАСТаТСАСАСпАСаСА ОЄТУсІ ІТ 5 ланцюга саАСсАаСААдаспАСАаСАССТАСАСС КАОУЕКНКУХАС НД НД 1-324 каппа СсТСАаСсАаСАСССсТАСастТаАасСА ЕУТНОСІ РУТ людини ААССАСПАСТАСОАСААДАСАСАдАИТ КЗЕМВСЕС-
СстТАСасстТасСспААатСАСССАТСАС (5ЕО 10 МО 237) ( сасстдасСсТасСсСОаТСАСААдДОСА ФвОЮ МО:139)
СТ сСААСАсасадаАататтаА (ЕО 10 МО 238) (ЗЕО І МО:235) (ЗЕО І МО:138) І
ЗЕО ІЮ МО:236
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК кДНК Констан- амінокислот ' Варіа- М (антиген) Лідую- б -| тТНниЙй че ельний домен домен аааСААССТААдсастоСАТСАСИТСТ тоссАСТОССОССОССТОСТОСОвИаСс,аИ
АСАСАСССАИАСТОоСАСОЯСТаАСССтТ састасстааТСАААаасСтТАССТо ссасАдасСАа,атаАдсСатаАостас
ААСТСОЯаИааСАСССТСАССААТОССОС тТАСЯСАССТТОССОЯТОСИаВТоСасасСА
СТОСТСАСОССТСТАСТСОСТОАСС ВОССптТЬеетТут дасатаатадаСаТаАССТСААаСА І ССІУКОСМІ РЕРУ асббАааСбобатСАССТасСААСатас тУТММеСТтІ ТМС
СССАСССАИССАССААСАССААДИтТ УВТЕРЗУВОВ5С ваАСААдаАсСсатТасСсАСССТо,АСА ІУвІ55УУвуУтТеВ тасСядаСААлаСССАсатассСАСоСс ФОРУТСМУАНРА
СстТаААСстоСстТаси,всиасАсса7атстат ТИТКУОКТУАРЯТ
СТТСАТСТТОСССССАДААСССАДа СеКРТСРРРЕН С
САСАСССТСАТОаАТСТСАСОаСАССС СРУЯМЕІЕРРКРКО сСбаАсСаТСсАСсАТОССЯТОИАТааТтОас ТІМІЗВТРЕМТСУ
АсаталасСАааАТадоооСпАаа МУВУЗОООРЕМО константна тТасХлатСАСАТОСТАСАТАДАСААдС ЕТМ/УІММЕОУВТ область сласалдсатас,аСАссассоаассс АВРРІ ВЕООЕМе ланцюга | ССЯСТАСОООЛОСЛОСАСТТСЛАСА ТІВууЄТІРІТНОЮ НД (НДО ((|1-972 гамма ВСАССАТОСОЯСОЯТасТСАаСАСССТ УЛ. ВСКЕЕКСКУН кролика ССССАТСАСОИСАССАСОСАСТООаСТа МКАЇ РАРІЕКТІЗК
АдасааСААласпАсСТТСАдатасСААдС АВСОРІЕРКУУТ
ТОоСАСААСААСОИСАСТОССсвассосс МОРРВЕРІ 585
САТССАСАААДАССАТСТОСААДАаССо МІ ТСМІМСЕУРе дадасасбад,аооостапвАаССадАса ОІЄМЕМЕКМОКА аТотТАСАССАТОСОССССТоСССасо ЕОМУКТТРАМІ О5 дасластадаСАааСАа,аатоаатсСА ОСОБУ УМКІ ЄУР аССстТаАССтТасСАТИАТСААСССаСсСтТтТ ТЕМ ОВСОМЕТС
СстТАСССТТОСОАСАТСТСОСССТас,сАС ЗММНЕАІ НМНУТ тасапАдпАдАаАдАСаааААааСАсАс ОКІВеРОК"
САСААСТАСААаАССАСсасстассся (ОО МО: 241) ( тастапАСсАаСаАСаасСТоСтТАСТТ «ЕОЮ МО-141)
ССТСТАСААСАДОаСсТотоАатТасосс (БО 10 МО 42)
АсаАда,аталатасаа,аСа,асваСапАс І аттсАсстТа,астоСсатаАТасСАса дасстасСАСААССАСТАСАСаСА вААДИТОоСАТСТОССОЯСТОТОССОССаИТ
ААДАТОА
(ЗЕО І МО:239) (ЗЕО І МО:140)
ЗЕО ІЮ МО:240 ватаАТССАаТТасАССТАСТИаТСОС | ОПОРМАРТМІ ІЕРР константна ТСАТСТТОСССАССАТСТОСТОАТСТТ | БАРІ МАТОатТМУТІМ область СТОпСААСТОаСААСАСТСАССАТСО | СМАМКУЕРОМТМУ ланцюга татататаасСОпААТАААТАСТТТОССІ ТЕУрИТТОТТа Нд Нд 1-315 каппа вАТатТСАССОЯТСАССТвасАсааТтТасі І ЕМ5КТРОМБЗАОС кролика АТВССАССАСССАААСААСТОССАТ | ТУМІ 55ТІ ТІ Т5Т
СаАСААСАСаСТААААСАССасСАСААТ | ОУМЗНКЕУТСКУ
ТСТаСАСАТТОаТАССТАСААССТСАСІ ТОСТТ5ММОБЕМ
Таблиця 26
Послідовності
Поло- Голоже: Положе-
Назва клону . . ження ння кКДНК (Види-ізотип) Послідовність ДНК Послідовність кДНК ваНК Констан- (антиген) амінокислот |Дідую- б арії тний че ельний домен домен
САаСАСТСТОАСАСТОАССАасСАСА | Нас
САПТАСААСАИССАСААдОСАаИтАСсСА | (ЗЕО І МО:245) (
ЄСстТасСсААдсСатаАСССА,аИассСАССА | 5ЕО І МО 143)
СсСТСАаТСатсСАСАасСТТСААТАС | (ЗЕО ІЮ МО:246) ссватаАСтТаттТАа (ЗЕО І МО:243) (ЗЕО І МО:142)
ЗЕО ІО МО:244
Таблиця 27
Послідовності СОК
Назва сова2 клону сові Ай СОВ2 | Амінокис- сов совз й . мінокис- . й . Амінокис- (Види - | Послідовність потна Послідов- лотна Послідовність потна
Ізотип) днк . й ність ДНК послідов- ДНК . . (антиген) послідовність ність послідовність хі15505 |(2БАТТСТОССІ БЕБІ МОМУА |АТТАСТАСТ ТТааТтТ свАТСссСсастТтТА ОвУКОУррУ не ТСААТАаСТА | (ЗЕО ІЮ МО:2і сСсТТИастТАС | (ЗЕО ІЮ МОЗ АДДаСТАСОИА| парі ОАБГЕРМ (Ми тасСОо ЗЕО І САСА ЗЕО І ТОАСТАТОаСТІ СР кролика |(5ЕО ІЮ МО:241| МО 145) (5ЕО ІЮ МО:4 МО 147) СсАТТТАСАТАа | (ЗЕО ІЮ МО2 - ІСТ ЗЕО І (ЗЕО І МО:21 5ЕО І (ЗЕО Ір МОЗ СТ ТСаАаССІ 5ЕО ІЮ людини) | МО:144) МО :146) (9; МО:149) (САЗ (ЗЕО І МО:24; (ЗЕО ІЮ МОЯ (ЗЕО І МО :С251 (5ЕО ІЮ МОС2 людини) ЗЕО І
МО:148)
ЗЕО ІЮ МОС25 2115505 СТ СССІСБЕБІМОМУА |АТТАССАСАПТТИааТТ сАТССсСа,стТа | ОВУКоУОрУ не ТаААСАаТСсТтАЇ (ЗЕО І МО:2і ссАсасцАС | (ЗЕ ІЮ МОЗ ААДАТСТТАССИ | ар ОАБГЕРМ (Ми састТ ЗЕО І ТАСС ЗЕО І АСОаАТТАТОаСІ СР людини -| (ЗЕО ІЮ МО:254 МО 151) (5ЕО ІЮ МО:4 МО 153) АаАССТОааАТІ| (5ЕО І МО
Іа ЗЕО І (ЗЕО І МО:21 ЗЕО І (ЗЕО Ір МОЗ асСТтТТосСААСІ 5ЕО ІЮ людини) | МО:150) МО:152) СА МО:155) (САЗ (ЗЕО І МО:26 (ЗЕО ІЮ МОЯ (ЗЕО І МО С261 (ЗЕО ІЮ МО2 людини) ЗЕО І
МО:154)
ЗЕО ІЮ МОС26
СаАТТСТОСТІОЕБ5Е555У |АТТТАТОаСТтТИМаа5БаттатТаАСТААТОа| УТМасоОМмО хії-55- |ТСсАатАасАсІ (5ЕО І МО:2І аватАатАа | (5ЕО І МОЗ атаатаАТТИЇ КІ. 2но СТАС ЗЕО І тТастАССА |5ЕО І сОАТТТТААА | (ЗЕО ІЮ МО:2; (Ми (ЗЕО І МО:271 МО:157) Ст МО:159) та ЗЕО І кролика | БЕО І (ЗЕО ІО МО:2| (5ЕО 1 МО:4 (ЗЕО 10 МОЗ (ЗЕО 10 МО:271 МО:161) - ІСТ МО:156) ЗЕО І ЗЕО І (ЗЕО ІЮ МО 24 людини) | (ЗЕО ІЮ МО:27 МО:158) МО:160) (ТЕМІ (ЗЕО ІЮ МОЯ (ЗЕО ІЮ МОС28 людини)
СОСААТСОСАС |СІБІ ММА |АТТАСТАСТ|І55МОКТ астастАТаС| ААМРОСІ КМ хіТ1Е4НС | СТСАСТААТТ | (ЗЕО ІЮ МО:2ї ААТОАТААИІ (ЗЕО ІЮ МОЗ СТастасттт|АБОР
Мп АТаСА ЗЕО ІЮ АСА ЗЕО ІЮ АААДСААТИСТ | (5ЕО ІЮ МО 2І
Таблиця 27
Послідовності СОК
Назва сова2 клону сові А Сон! СОВ2 | Амінокис- сов совЗ й . мінокис- . й . Амінокис- (Види - | Послідовність потна Послідов- потна Послідовність потна
Ізотип) днк послідовність ність ДНК послІДОВ- днк послідовність антиген ність кролика | (5БЕО ІЮ МО:281 МО:163) (ЗЕО І МО:4 МО:165) ТТСОАТОССС |5ЕО 10 - ІД4С1 ЗЕО І (5ЕО ІО МО:21 5ЕО І (5ЕО 10 МО (5ЕО ІЮ МО:291 МО:167) людини) | МО:162) МО:164) ЗЕО І (ЗЕО ІЮ МО 2 (СсАЗ9 (5ЕО І МОС28 (5ЕО ІЮ МО:4 МО:166) людини) ЗЕО ІЮ МОС29 211Е4Н |(СОСАТТОАТСІСІСІ! 5МУА | АТТАаСТОСІ І55МОКТ СССОасСтТАТОа | ААМРОСІ КМ (9; ТОаТСТААСТА | (5ЕО І МО:2ї ААТОАСАА |(5ЕО 1 МОЗсСстассасцА | АЕОР (МА саст ЗЕО І пАСС ЗЕО І СТаААСАдАС |(5ЕО 1 МОЗ людини -| (ЗЕО ІЮ МО:291 МО :169) (5ЕО ІЮ МО:4 МО 171) ССАТТТИаАТС | БЕО ІЮ да ЗЕО І (5ЕО 10 МО:21 5ЕО І (5ЕОІЮ МОУ СТ МО:173) людини) | МО:168) МО:170) (ЗЕО ІЮ МО:303 (5ЕО ІЮ МОЗ (СсАЗ9 (5ЕО І МО:29 (БЕ І МО: ЗЕО І людини) МО:172)
ЗЕО ІЮ МО:30 хізЗЗО11 | ОФСААТСТОССІСІБІ55ОА |АТТААТОСТИМОСОМТ |даСАТТСААСІ СО4ОНОССОаМ5 не ТСАСТАССОА)| (5ЕО 1О МОЗ СИТастАА | (5ЕО Ю МОЗ АТааТтаста | рУУУМамоІ. (МА ТтасА ЗЕО І САСА ЗЕО І СТААТАСТОА)| (5ЕО І МОЗ кролика | (5БЕО ІЮ МО:З301| МО:175) (5ЕО ІО МО:9 МО 177) ТТАТТАТТАТТІ| 5ЕО ІЮ - ІД4С1 ЗЕО І (5ЕО ІО МО:3| 5ЕО 1 (5БЕО ІЮ МОУ АСОааССАТО | МО:179) людини) | МО:174) МО:176) АСсСТо (5ЕО ІЮ МОЗ (М5ІМ |(5ЕО О МО:30; (БЕ І МО: (5ЕО ІО МО:31 людини) ЗЕО І
МО:178)
ЗЕО ІЮО МО:31 7133011| ОБААТТТСССІСІБІЗ5ОА |АТСААСОа МОсСОМТІ |дасСАТОоСАа |сСІЮНООСОаМ5 не ТСТОССТОоСОА (5ЕО І МО:3) СОССОИаАА | (5ЕО 10 МОЗ САСсОСатаат | руУУУамоІ. (МА сасСо ЗЕО І АСАСС ЗЕО І СОАдДАСАОС |(5ЕО 1 МОЗ людини -| (5ЕО ІЮ МО:311 МО: 181) (5ЕО ІЮ МО:9 МО С 183) САСТАСТАСТ | 5ЕО ІЮ да ЗЕО І (5ЕО 10 МО:3) 5ЕО 10 (5ЕО 10 МОУ АСТАТОаССОАТІ| МО:185) людини) | МО:180) МО: 182) садтста (5ЕО ІЮ МОЗ (М5ІМ | (5ЕО О МО:32 (БЕ І МО: (БЕ ІЮ МО:32 людини) ЗЕО І
МО:184)
ЗЕОІЮ МО:З2 хіз2405 | САТ СТСОССІСБЕБІЗМУА | АТТАСТАСТ ПТОСІТ ААТаСТОСТОЇ| МАСОБМІГУ не ТСАСТААСТА | (ЗЕО І МО:3І ССССОССИТАТ | (5ЕО 10 МОУ СТАСТТАТАТ | МЕОІ. (МА ТтасА ЗЕО І САСА ЗЕО І ТТТСТАТТАТТІ (5ЕО І МОЗ кролика | (БЕО І МО:З33| МО:187) (5ЕО ОО МО:9 МО :189) ТТОаАСТТОа ЗЕО І - ІД4С1 ЗЕО І (5ЕО 10 МО:3) 5ЕО 10 (5ЕО 10 МОЗ (5ЕО ІЮ МО:331 МО:191) людини) | МО:186) МО:188) ЗЕО І (5ЕО ІЮ МОЗ (М5ІМ |(5ЕО О МО:ЗЗ (БЕ І МО: МО:190) людини) ЗЕО ІЮ МО:34 хі178Е16| ОБАТТСТСОССІСБЕБІЗМУА | АТТАСТАСТ ПТОСІТ ААТаСТОСТОЇ| МАСОБМІГУ не ТСАСТААСТА | (ЗЕО ІЮ МО:3і СОаСОССИТтАТ | (5ЕО 10 МОУ СТАСТТАТАТ | МЕОІ. (МА ТтасА ЗЕО І САСА ЗЕО І ТТТСТАТТАТТІ (5ЕО І МОЗ кролика | (БЕО ІЮ МО:343 МО:193) (5ЕО ІО МО:9 МО 195) ТтСОАСТТО ЗЕО І - ІД4С1 ЗЕО І (5ЕО 10 МО:3І 5ЕО 10 (5ЕО 10 МОЗ (5ЕО ІО МО:351| МО:197) людини) | МО:192) МО:194) ЗЕО І (5ЕО ІЮ МОЗ (М5БІМ |(5ЕО О МО:34 (БЕ І МО: МО:196) людини) ЗЕО ІЮ МО:З5
Таблиця 27
Послідовності СОК
Назва сова2 клону сов! А Сов! СОВ2 / Амінокис- сов сов й . мінокис- й й й Амінокис- (Види - | Послідовність потна Послідов- лотна Послідовність потна
Ізотип) днк . й ність ДНК послідов- ДНК . . послідовність . послідовність антиген ність вно ТСАСТАСТТА | (ЗЕО ІО МО:ЗІ АТаАСстТСа | (5ЕО ОО МОЗ ТТОТТАаТАА | (ЗЕО І МОЗ (МА ССАС ЗЕО І САСА ЗЕО І САТС ЗЕО І кролика | (5БЕО ІЮ МО:351 МО:199) (5ЕО 10 МО:9 МО :С201) (5ЕО ІЮ МО:36) МО:203) - ІД4С1 ЗЕО І (5ЕО ІО МО: 5ЕО 10 (5ЕО 10 МОУ 5ЕО І (5ЕО ІЮ МОЗ людини) | МО:198) МО:200) МО:202) (М5ІМ |(5ЕО О МО:З35 (БЕ І МО: (5ЕО ІЮ МО:36 людини) хіз83118 | ОСАТТСТСОССІСЕБІ55МА | АТТАСТАСТ П5ТОСІТ атоаатАСТ | МО55ОМІ гу не ТСАСТАССТАЇ| (5ЕО ІЮ МОЗ СИатТОаатАТ |(5ЕОЮ МОЗ ДИТОасСтТТАТС | ЕЕМІ. (МА ТтасА ЗЕО І ТАСА ЗЕО І ТТТТСТАСТТ |(5ЕО І МОЗ кролика | (5БЕО ІЮ МО:З36| МО:205) (5ЕО ІЮ МО:9 МО :С207) СТТТААСТТОа | БЕО ІЮ - ІД4С1 ЗЕО І (5ЕО ІО МО:3| 5ЕО 10 (5ЕО 10 МОЗ (5ЕО ІЮ МО:371 МО:209) людини) | МО:204) МО:206) ЗЕО І (5ЕО ІЮ МОЗ (М5ІМ |(5ЕО О МО:З6; (БЕ І МО: МО:208) людини) ЗЕО ІЮ МО:З37 хі166в3 | ЗБ0АТТСТСОССІСЕБІЗАУТ |АТАСАТАСТ|ИО5555А САСАСАСТС | ОВМІ БМОСУ не ТСАСТАСОИТАЇ (5ЕО 10 МОЗ АСТАСТАСТІ (5ЕО ІО МОЗ СТАДаСТАСИ| СОЇ РОСЕОР (МА ТАСА ЗЕО І ОСА ЗЕО І АТОАСТАТОСІ (5ЕО ІО МОЗ кролика | (БЕО ІЮ МО:371 МО:211) (5ЕО ІО МО:9 МО 213) ТаАТТТОаСССІ| 5ЕО ІЮ - ІД4С1 ЗЕО І (5ЕО ІО МО: 5ЕО І (5БЕО ІЮ МОУ САТаСТТТСИ МО:С215) людини) | МО:210) МО:212) АТОоСС (5ЕО ІО МОЗ (СсАЗ9 (5ЕО ІЮ МО:З38 (БЕ І МО: (5ЕО ІЮ МО:З38 людини) ЗЕО І
МО:214)
ЗЕО ІЮ МО:З38 2116683 | ОБИТТТАСС СБ5ІЗАУТ |АТТОАСАС |ПО5555А САТАСАСТССІ ОВМІ БМОСУ не СсТатсссСаАТІ| (5ЕО І МО:3І СТОСТСТАСІ (5ЕО І МОУ ТОАОСТАСОИА| 0 РОСЕОР (МА АСАСС ЗЕО І тасс ЗЕО І СОАТТАТОСОСІ (5ЕО І МОА людини -| (ЗЕО ІЮ МО:391 МО 217) (ЗЕО 10 МО:9 МО 219) САССТОаССстТ | БЕО ІЮ да ЗЕО І (5ЕО ІО МО:ЗІ 5ЕО 10 (5ЕО ІЮ МОУ САСОСасттт | МО:221) людини) | МО:216) МО:218) САТСОСТ (ЗЕО І МОЯ (СсАЗ9 (5ЕО ІЮ МО:39 (БЕ І МО: (5ЕО ІЮ МО:39 людини) ЗЕО І
МО:220)
ЗЕО ІЮ МО:40 хі15505 | САСАССАТТА| О5І155У ТАТОСАТСС| ТАБ СстАаатТат г аУМам5Ео
ІС СТАССТАС /|(5ЕО ТО МО:41 (5ЕО О МО:4 (5ЕО І МОЗ АТИСТТАТАС | ОСІА (УК (5ЕО ІО МО:401 5ЕО І ЗЕО І ЗЕО І ТТТТОАТОАТ | (5ЕО ІЮ МО 4 кролика | БЕО ІЮ МО:223) МО:224) МО:225) СОТАТТОСТ |5ЕО І -каппа |МО:222) (ЗЕО ІЮ МОС41 (5ЕО 10 МО:4 (5ЕО ІЮ МО (5ЕО ІЮ МОЯ МО:227) людини) | (ЗЕО ІЮ МО:40 ЗЕ І (ЗЕО ІЮ МО:4 (СсАЗ9 МО:226) людини) ЗЕО ІЮ МО СА 72115505) САСАСТАТТТ | О5І55У ТАТОСТАСТ| ТА5 стассаста | саУмам5Ео
І 6-1 ССАССТАС |(5ЕО О МО:41 (5ЕО ІО МО:4 (5ЕО І МОЗ ТАСОаСТтТТАТТ | ОСІА (УК (5ЕО ІО МО:4115ЕО І ЗЕО І ЗЕО І СТТТСОАСОА) (5ЕО ІЮ МО А людини - 5ЕО ІЮ МО:229) МО:230) МО:231) таасСАТСОС |5ЕО Ю каппа МО:228) (5ЕО 10 МО:4) (5ЕО І МО:С4 (5ЕО ІО МОЧА МО:233) людини) | (ЗЕО ІЮ МО:41 (ЗЕО ІЮ МО:42) (5ЕО ІЮ МО 4 (СсАЗ9 ЗЕО І людини) МО:232
Таблиця 27
Послідовності СОК
Назва сов2 клону сов! А Сов! СОВ2 / Амінокис- сов сов й й мінокис- я й й Амінокис- (Види - | Послідовність потна Послідов- лотна Послідовність потна
Ізотип) днк . й ність ДНК послідов- ДНК . . послідовність . послідовність антиген ність нини Я Я ПО Ето Те То У ПО 7и115505| САСАСТАТТТ | О5І557У ТАТОаСТАСТІ| УА5 стасвассота | аУам5Ер
І 6-2 ССАССТАС |(5ЕО ТО МО:4; (5ЕО 1О МО:4 (5ЕО І МОЗ ТАСОаСТтТТАТТ | ОСІА (УК (5ЕО ІЮ МО:421 5ЕО І ЗЕО І ЗЕО І СТТТСОАССА) (5ЕО ІЮ МОЯ. людини - 5ЕО ІЮ МО:235) МО:236) МО:237) тТа.асАТСОС |5ЕО ІЮ каппа МО: 234) (ЗЕО 10 МО:4 (5ЕО 1О МО:4 (5ЕО ІЮ МОЧА МО:239) людини) | (ЗЕО ІЮ МО:42: (ЗЕО ІЮ МО:431 (5ЕО ІЮ МО 4. (САЗ9 ЗЕО І людини) МО:238)
ЗЕО І МО 43 7и115505| САСАСТАТТТ | О5І557У ТАТОаСТАСТІ| УА5 стасвассота | аУам5Ер
І 6-3 ССАССТАС |(5ЕО ТО МО:4 (5ЕО ІО МО:С4 (5ЕО І МОЗ ТАСОаСТтТТАТТ | ОСІА (УК (5ЕО ІО МО:431 5ЕО 10 ЗЕО І ЗЕО І СТТТСОАССА) (5ЕО ІЮ МОУ. людини - 5ЕО ІЮ МО:241) МО:242) МО:243) таасСАТСОС |5ЕО Ю каппа МО:240) (ЗЕО 10 МО:43 (5ЕО 1О МО:4 (5ЕО ІЮ МОЧА МО:245) людини) | (ЗЕО ІЮ МО:44 (ЗЕО І МО:441 (5ЕО ІЮ МО 4 (САЗ9 ЗЕО І людини) МО:244)
ЗЕО І МО 44 7и115505| САСАСТАТТТ | О5І557У ТАТОаСТАСТІ| УА5 стасвассота | аУам5Ер
І 6-4 ССАССТАС |(5ЕО ТО МО:4 (5ЕО ІО МО:С4 (5ЕО І МОЗ ТАСОаСТтТТАТТ | ОСІА (УК (5ЕО ІО МО:45І 5ЕО І ЗЕО І ЗЕО І СТТТСОАССА) (5ЕО ІЮ МОЯ людини - 5ЕО ІЮ МО:247) МО:248) МО:249) таасСАТСОС |5ЕО Ю каппа МО:246) (ЗЕО 10 МО:4 (5ЕО ІО МО:4 (5ЕО ІЮ МОЧА МО:251) людини) | (ЗЕО ІЮ МО:45 (ЗЕО ІЮ МО:451 (5ЕО ІЮ МОЯ (САЗ9 ЗЕО І людини) МО:250)
ЗЕО І МО 46 7и115505| САСАСТАТТТ | О5І557У ТАТОаСТАСТІ| УА5 стасвассота | аУам5Ер
І 6-5 ССАССТАС |(5ЕО ТО МО:41 (5ЕО О МО:С4 (5ЕО І МОЗ ТАСОаСТтТТАТТ | ОСІА (УК (5ЕО ІО МО:461 5ЕО І ЗЕО І ЗЕО І СТТТСОАССА) (5ЕО І МО 4 людини - 5ЕО ІЮ МО:253) МО:254) МО:255) тТа.асАТСОС |5ЕО ІЮ каппа МО:252) (ЗЕО 10 МО:41 (5ЕО 1О МО:4 (5ЕО ІЮ МОЧА МО:257) людини) | (ЗЕО ІЮ МО:46 (ЗЕО ІЮ МО:471| (ЗЕО ІЮ МО:4 (САЗ9 ЗЕО І людини) МО:256)
ЗЕО ІЮ МО 47 7и115505| САСАСТАТТТ | О5І557У ТАТОаСТАСТІ| УА5 стасвассота | аУам5Ер
І 6-6 ССАССТАС |(5ЕО О МО:41 (5ЕО ІО МО:С4 (5ЕО І МОЗ ТАСОаСТтТТАТТ | ОСІА (УК (5ЕО ІО МО:471 5ЕО І ЗЕО І ЗЕО І СТТТСОАССА) (5ЕО ІЮ МО; людини - 5ЕО ІЮ МО:259) МО:260) МО:261) тТа.асАТСОС |5ЕО ІЮ каппа МО:258) (5ЕО 10 МО:4) (5ЕО І МО:С4 (5ЕО ІО МОЧА МО:263) людини) | (ЗЕО ІЮ МО:47 (ЗЕО ІЮ МО:С48) (5ЕО ІЮ МО 4: (САЗ9 ЗЕО І людини) МО:262)
ЗЕО ІЮ МО 48 7и115505| САСАСТАТТТ | О5І557У ТАТОаСТАСТІ| УА5 стасвассота | аУам5Ер
І 6-7 ССАССТАС |(5ЕО ТО МО:4; (5ЕО ІО МО:С4 (5ЕО І МОЗ ТАСОаСТтТТАТТ | ОСІА (УК (5ЕО ІЮ МО:481 5ЕО І ЗЕО І ЗЕО І СТТТСОАССА) (5ЕО ІЮ МО людини - 5ЕО ІЮ МО:265) МО :266) МО: 267) тТа.асАТСОС |5ЕО ІЮ каппа МО:264 ЗЕО О МО:41 (5ЕО 10 МО:4 (БЕО 10 МОЧА МО:269
Таблиця 27
Послідовності СОК
Назва сова2 клону сов! А Сов! СОВ2 / Амінокис- сов сов й . мінокис- . й . Амінокис- (Види - | Послідовність потна Послідов- лотна Послідовність потна
Ізотип) днк . й ність ДНК послідов- ДНК . . послідовність . послідовність антиген ність людини) | (ЗЕО ІЮ МО:48; (ЗЕО ІЮ МО:491 (5ЕО ІЮ МО А (СсАЗ9 ЗЕО І людини) МО:268)
ЗЕО ІЮ МО:49 2и115505| САСТССАТСТ І О51І55У ТАСОССТО | ХА5 стассаста | саУмам5Ео
І 6- ССТОСтТАС (5ЕБЕО І МОБ С (5ЕО 10 МО: ТАТаСТТАСТ | ОСІА лЛМК1-39 | (ЗЕО ІЮ МО:4915ЕО 10 (5ЕО 10 МО: 5ЕО І СатТТоОАСа | (5ЕО ІЮ МО5 (УК ЗЕО І МО:271) ЗЕО І МО:273) АТОСААТСОСІ 5ЕО ІЮ людини -| МО:270) (5ЕО ІЮ МОВІ МО:272) (ЗЕОІО МОЧА МО:275) каппа (5ЕО ІЮ МО:50 (5ЕО ІО МО:5 (5ЕО ІО МО:501 (БЕО ІЮ МО:5 людини) ЗЕО І (СсАЗ9 МО:274) людини ЗЕО ІЮ МО:50 2и115505| САСАССАТСТІ О51І55У ТАСОССТО | ХА5 СстапОАстТо | саУМамМ5Ео
І 6- ССТСАТАС (5ЕОІЮ МО:5ІС (5ЕО І МОУ ТАСОаСаТАСТІ ОСІА лУка2-40 | (ЗЕО ІЮ МО:5115ЕБО ІЮ (5ЕО 10 МО: 5ЕО І ССТТООАТОА)| (5ЕО І МОС5 (УК ЗЕО І МО:277) ЗЕО І МО:279) СОаСсСАТТОС | 5ЕО І людини -| МО:276) (ЗЕО ІЮ МО:5| МО:278) (ЗЕОІО МОЧА МО:281) каппа (5ЕО ІО МО:51 (5ЕО ІО МО:5 (5ЕО ІО МО:511 (5ЕО І МО:5 людини) ЗЕО І (СсАЗ9 МО:280) людини) ЗЕО ІЮ МО:52 2и115505| САСТСОАТСТІО5І55У ТАСОСИТО | ХА5 стассаста | саУмам5Ео
І 6- ССТСТТАС (5ЕОІЮ МО:5а (5ЕО 10 МОУ ТАСОССТАСТІ ОСІА лУКЗ-11 | (ЗЕО ІЮ МО:525 БЕЗ ІЮ (5ЕО 10 МО: 5ЕО І ССТТООАТОА) (5ЕО І МО (УК ЗЕО І МО:283) ЗЕО І МО:285) СОаСААТСОС | 5ЕО ІЮ людини -| МО:282) (ЗЕО ІЮ МО:5) МО:284) (ЗЕОІЮ МОТО МО:287) каппа (БЕ ІЮ МО:52 (5ЕО ІО МО:5 (5ЕО ІО МО:531| (БЕО ІЮ МО:5 людини) ЗЕО І (СсАЗ9 МО:286) людини) ЗЕО ІЮ МО:5З 2и115505| САСТССАТСТ І О51І55У ТАСОСТТСО| ХА5 тааЙататстіИ свУМсУ5Ер
І 6- ССТСАТАС (5ЕО 10 МО:5) (5ЕО І МО:Я (5ЕО 10 МОЗ АСОСАТАСТСІ ОСІА лУка-1 /|(5ЕО ІЮО МО:531 5ЕО ІЮ ЗЕО І ЗЕО І СТТСОАССАСІ (5ЕО І МО (УК ЗЕО І МО:289) МО:290) МО:291) СОаСАТСОСА | БЕО ІЮ людини -| МО:288) (ЗЕО ОО МО:55 (5ЕО ІЮ МО:9 (5ЕО 10 МО (ЗЕО І МО:543 МО:293) каппа (5ЕО ІЮ МО:5З3 ЗЕО І (5ЕО ІЮ МОБ людини) МО:292) (СсАЗ9 (5ЕО ІЮ МО:54 людини) 2и115505| САСТСААТТТ /О5155У ТАСОСАТСО | ХА5 стассаста | саУмам5Ео
І 6- ССстосОтТАС (5ЕО І МО:5і С (5ЕО І МОУ ТАСОаСаТАСТІ ОСІА лУкб-21 | (ЗЕО ІЮ МО:541 5ЕО ІЮ (5ЕО 10 МО: 5ЕО І САТТТОАСОА)| (5ЕО І МО:5 (УК ЗЕО І МО:295) ЗЕО І МО:297) тТаасСАТСОС |5ЕО 10 людини -| МО:294) (5ЕО 10 МО:5 МО:296) (5ЕОІЮ МОЧ С МО:299) каппа (5ЕО ІО МО:5А; (5ЕО ІО МО:5 (5ЕО ІО МО:551 (БЕО І МО:5 людини) ЗЕО І (СсАЗ9 МО:298) людини) ЗЕО ІЮ МО:55
І б- СатсстТАС ЗЕОІЮ МО: С ЗЕО ІЮ МОЗ ТАСОСТТАСТ | ОСІА
Таблиця 27
Послідовності СОК
Назва сова2 клону сов! А Сов! СОВ2 / Амінокис- сов сов й . мінокис- . й . Амінокис- (Види - | Послідовність потна Послідов- лотна Послідовність потна
Ізотип) днк . й ність ДНК послідов- ДНК . . послідовність . послідовність антиген ність лукбоО- |(5ЕО ІО МО:551 5ЕО 10 (ЗЕО І МО: 5ЕО ІЮ СатТТаАТОА| (ЗЕО ІЮ МО:5 41 ЗЕО І МО:З301) ЗЕО І МО:303) СаасСАТСаС | 5БЕО ІЮ (УК МО:300) (ЗЕО ІЮ МО:5І МО: 302) (ЗЕО Ір МОЗЧа МО:305) людини -І (ЗЕО ІЮ МО:56 (ЗЕО І МО: (ЗЕО І МО: 561 (З5ЕО ІЮ МО:5 каппа ЗЕО І людини) МО:304) (САЗ (ЗЕО ІЮ МОС56 людини) 2115505| САСТОССАТТТ | О5І55У ТАСОаССтТОо | ХА5 стасассата і саУмам5Ео
І С- СаАаСтТАС | (5ЕОЮО МО:5| С (ЗЕО Ір МОЗ ТАСасСАТАСТІ| ОСПА лУк?7-3- | (ЗЕО ІЮ МО:571 5ЕО І (ЗЕО І МО: 5ЕО ІЮ САТТССАССИА)| (ЗЕО ІЮ МО:5; сиіш81 ЗЕО І МО:307) ЗЕО І МО:309) СсаасаАТтСас | 5ЕО ІЮ (УК МО:306) (ЗЕО ІЮ МО:5| МО:308) (ЗЕО Ір МОТО МО:З311) людини -І (ЗЕО ІЮ МО:57 (ЗЕО І МО: (ЗЕО І МО:571 (5ЕО ІЮ МОБ: каппа ЗЕО І людини) МО:З310) (САЗ (ЗЕО ІЮ МОС58 людини)
СА,САасСАТТА|О5ІМТУ ааасСАТОС | НА5 СААСАСАСТ | ООБУВМІЮМ хі1-55- |АТАССТАС (ЗЕО Ір МО С (ЗЕО Ір МОчЧаттСаТтаттА| ОМ 2ЇС (ЗЕО ІЮ МО:585 5ЕО 10 (ЗЕО І МО: 5ЕО ІЮ ттадтаттаА | (5ЕО ІЮ МО (УК ЗЕО І МО:З313) ЗЕО І МО:З315) ТААТАСТ ЗЕО І кролика | МО:З312) (ЗЕО І МО:5 МО:314) (ЗЕО 10 МО: (5ЕО І МО:591 МО:317) -каппа |(ЗЕО ІЮ МО:58 (ЗЕО І МО: ЗЕО І (5ЕО ІЮ МОБ людини) МО:316) (ТЕМІ (ЗЕО ІЮ МОС59 людини)
САСАССАТТО ОТІВИОВО ТАТОаСААДСС| АТ СсТАааТОсСТТ І аОМАдДАБУ хХ1ЕА С атастАаса | (5ЕО ІЮ МОБ (ЗЕО ІО МО: (ЗЕО ІЮ МОчТАТастТастасІ ВТА (УК АС ЗЕО І ЗЕО І ЗЕО І ТТСТТАСАСА | (БЕО І МО:6б кролика |(5ЕО ІЮ МО:591 МО:319) МО:320) МО:З21) стТаст ЗЕО І -каппа |5ЕОЮ (ЗЕО ІЮ МО:51 (5ЕО 10 МО: (5ЕО 10 МО (ЗЕО ІЮ МО:603 МО:323) людини) | МО:З318) ЗЕО І (5ЕО ІЮ МО:6 (САЗ (ЗЕО ІЮ МО:59 МО:З322) людини) ЗЕО ІЮ МО:6О0
САСАССАТТО ОТІВИОВО ТАТОаСТАСА| МАТ стааваасс | | пСОМАдДАБУ 21Е4І! СІ сСбааадассо | (5ЕО ІО МО:61 (ЗЕО 10 МО: (5ЕО ІЮ МОЧ ТАТаССассо | ВТА -СХХЕ |АС ЗЕО І ЗЕО І ЗЕО І ССАДОаСТАС |(5ЕО І МО:6 (УК (ЗЕО І МО:601 МО:325) МО:326) МО:З327) СаСАССИаСС | 5БЕО ІЮ людини - 5ЕО ІЮ (ЗЕО 10 МО:6) (5ЕО 10 МО:4 (ЗЕО 10 МО (ЗЕО 10 МО:611 МО:З29) каппа МО:324) ЗЕО І (5ЕО ІЮ МО:6 людини) | (ЗЕО ІЮ МО:60; МО:З328) (САЗ (ЗЕО ІЮ МО:61 людини) 211Е4ІЇ С САСАССАТТО ОТІСТОВО ТАТОаСТАСА| МАТ стааваасс | | пСОМАдДАБУ -СХХА |,аСба!садаса | (5ЕО О МО:6; (5ЕО І МО: (ЗЕО ІЮ МОЗ ТАТаССа,сСс | ВТА (УК АС ЗЕО І ЗЕО І ЗЕО І ССАДОаСТАС |(5ЕО І МО:6 людини -І (ЗЕО ІЮ МО:614 МО:331) МО:332) МО:З333) СасСАССИСС | БЕО І каппа ЗЕО І (ЗЕО ІЮ МО:6) (5ЕО 10 МО: (5ЕО 10 МО (ЗЕО ІЮ МО:621| МО:335) людини) | МО:330 ЗЕОІЮ ЗЕО ІЮ МО:6
Таблиця 27
Послідовності СОК
Назва сСОов2 клону сов! А Сон! СОВ2 / Амінокис- сов СсОВЗ й й мінокис- . й . Амінокис- (Види - | Послідовність потна Послідов- потна Послідовність потна
Ізотип) днк послідовність ність ДНК послІДОВ- днк послідовність антиген ність
Емісія НИНІ НИ НИ леми ПОН людини) ЗЕО ІЮ МО:62 хіз3О11 | САСАССАТТА| О5І155М СТОССАТС | А5 САДАССААТТ | ОТМУСТ555
ІС атАатТатТо (ЗЕО ІЮ МО:6 С (5БЕО 10 МОХТАТОСТАСТАСІ МУСЕА (УК (5ЕО ІО МО:63І 5ЕО 10 (5ЕО 10 МО:6 5ЕО І ТАСТАСТААТ | (5ЕО І МО:6 кролика | БЕО ІЮ МО:337) ЗЕО І МО:339) ТАТОСТТТТО, | БЕО ІЮ -каппа |МО:336) (5ЕО 10 МО:6) МО:З38) (5ЕОІЮ МОЧТ СТ МО:З341) людини) | (ЗЕО ІЮ МО:6З3 (5ЕО ІО МО:6 (ЗЕО ІЮ МО':631 (5ЕО ІЮ МО:6 (М5І М ЗЕО І людини) МО:340)
ЗЕО ІЮО МО:64 7133011| САСТСААТТА | О5І5 БУ ТтТООССтТо | А5 САДАССААСТ| ОТМУСТ555
І С- асСласСОата |(5ЕО1ІО МО:616 (БЕО ІЮ МОТАСОСААССТ | МУИБА
СХХЕ (5ЕО ІО МО:643 5ЕО 10 (5ЕО 10 МО:6 5ЕО І ССАаСтТОСАА) (ЗЕО ІЮ МО:6 (УК ЗЕО І МО:343) ЗЕО І МО:345) СТАСОССОСТТТ | 5ЕО ІЮ людини -| МО:З342) (ЗЕО 10 МО:6) МО:344) (5ЕО 1 мМочтасс МО:347) каппа (ЗЕО ІЮ МО:64 (5ЕО ІО МО:6 (ЗЕО ІЮ МО:651 (5ЕО ІЮ МО:б людини) ЗЕО І (М5І М МО:346) людини) ЗЕО ІЮ МО:65 7133011| САСТСААТТА | О5І5 БУ ТтТООССтТо | А5 САДАССААСТ| ОТМУСТ555
І С- асСласСОата |(5ЕО1ІО МО:61С (БЕО ІЮ МОТАСОСААССТ | МУИБА
СХХА (5ЕО ІО МО:651 5ЕО І (5ЕО 10 МО:6 5ЕО І ССАаСтТОСАА) (ЗЕО ІЮ МО:6 (УК ЗЕО І МО:349) ЗЕО І МО:З351) СТАСОССОСТТТ | 5ЕО ІЮ людини -| МО:348) (5ЕО 10 МО:6) МО:З50) (ЗЕО Ір МОЧчТОаСС МО:353) каппа (ЗЕО І МО:65 (5ЕО ІО МО:6 (ЗЕО ІЮ МО 66; (5ЕО ІЮ МО:б людини) ЗЕО І (М5І М МО:352) людини) ЗЕО ІЮ МО:66 7133011| САСТСААТТА | О5І5 БУ ТтТООССтТо | А5 САДАССААСТ| ОТМУСТ555
І1б-сххи п асСАсасОата (5 ЕОІО МО:6с (БЕО ІЮ МОТАСОСААССТ | МУИБА (УК (5ЕО ІО МО:661 5ЕО 10 (5ЕО 10 МО:6 5ЕО І ССАаСтТОСАА) (ЗЕО ІЮ МО:6 людини - 5ЕО ІЮ МО:355) ЗЕО І МО:357) СТАСОСОСТТТ | 5ЕО ІЮ каппа МО:354) (ЗЕО ІЮ МО:6| МО:З356) (ЗЕО Ір МОЧчТОаСС МО:359) людини) | (ЗЕО ІЮ МО:66; (ЗЕО Ір МОЄ (ЗЕО ІЮ МО 671 (5ЕО ІЮ МО:б (М5І М ЗЕО І людини) МО:358)
ЗЕО ІЮ МО:67 хіз2405 | САСАССАТТТ | О5І15У ТСТОаСАТСО| 5А5 САААССТАТТ | ОТУМОІМТ5Т
ІС АСАСТТАТ (ЗЕО ІЮ МО:6ї (5ЕО 10 МО: (ЗЕО ІЮ МОЧТАТСОСАТАТТаИт | (ЗЕО ІЮ МО:6; (УК (5ЕО ІО МО:671 5ЕО І ЗЕО І ЗЕО І ТАСТАСТАСТ | БЕО ІЮ кролика | БЕО ІЮ МО:361) МО:362) МО:З363) (5ЕО ІЮ МО:681 МО:365) -каппа |МО:360) (5ЕО 10 МО:6 (5ЕО 10 МО:4 (БЕО 10 МО-/ 5ЕО І (5ЕО ІО МО:61 людини) | (ЗЕО ІЮ МО:68 МО:364) (М5І М (5ЕО ІЮ МО:68 людини) хі178Е16|Ї САСАСсСАТТТ | О5І1М5У ТСТОаСАТСО| 5А5 САААССТАТТ | ОТУМОІМТ5Т
ІС АСАСТТАТ (ЗЕО ІЮ МО:61 (5ЕО 10 МО: (ЗЕО ІЮ МОЧТАТСАТАТТаИт | (ЗЕО ІЮ МО/77 (УК (5ЕО ІО МО:691 5ЕО І ЗЕО І ЗЕО І ТАСТАСТАСТ | БЕО ІЮ кролика | БЕО ІЮ МО:З367) МО:З368) МО:З369) (5ЕО ІЮ МО:691 МО:371) -каппа | МО:366 ЗЕО ТО МО:61 (5ЕО І МО:4Я (5ЕО 10 МО 5ЕО І ЗЕО ІЮ МО:7
Таблиця 27
Послідовності СОК
Назва сов2 клону сов! А Сов! СОВ2 / Амінокис- сов сов й й мінокис- я й й Амінокис- (Види - | Послідовність потна Послідов- лотна Послідовність потна
Ізотип) днк . й ність ДНК послідов- ДНК . . послідовність : послідовність антиген ність людини) | (ЗЕО ІЮ МО:69 МО:370)
Є сон ПИШИ НИ ННЯ: НИ людини) хі237М1 | САСААСАТТТ | ОМІММ сСАТаСАТСО |РАБ5 САДАСТАТТА | ОБІЗЗМОММ 810 АСАССААТ (ЗЕО Ір МОЯ С (ЗЕО Ір МОола7атаататтаА| М (УК (ЗЕО І МО:703 5ЕО 10 (ЗЕО І МО: 5ЕО Ір СААТААТИаТТ | (ЗЕО ІЮ МО:7 кролика | БЕО І МО:373) ЗЕО Ір МО:375) (ЗЕО І МО:71| БЕО ІЮ -каппа |МО:372) (ЗЕО 10 МО:71 МО:374) (ЗЕО ІО МО: 5ЕО МО:377) людини) | (ЗЕО ІЮ МО:70 (ЗЕОІЮ МО: МО:376) (ЗЕО ІЮ МО:7 (М5І М (ЗЕО ІЮ МО:71 людини) хі383118 | САСААСАТТА | ОМІКО У САдДасАТС |ЕА5 САДАССТАТТ | ОБУМААБОМ
ІС АПАССТАС | (5ЕОО МО (ЗЕО ІЮ МОЛ АТаСтТастАЦІ А (УК (ЗЕО ІЮ МО:7115БЕ0О 10 (ЗЕО І МО: 5ЕО Ір ТАСТААТИаСТ | (ЗЕО ІЮ МО/77 кролика | БЕО І МО:379) ЗЕО Ір МО:381) (ЗЕО І МО:724 5ЕО ІЮ -каппа |МО:378) (ЗЕО ІЮ МО:7| МО:380) (ЗЕО І МО: 5ЕО І МО:383) людини) | (ЗЕО ІЮ МО:71 (ЗЕОІЮ МО: МО:382) (ЗЕО ІЮ МО:7 (М5І М (ЗЕО ІЮ МОС772 людини) хі166В3З) САСАССАТТА| О5І5МУ асСтТасСАТСО |АА5 СстТАасАсатт | аммУ5ІЗТро (0; ,ТААСТАС (ЗЕО ІЮ МО С (ЗЕО Ір МО: АТАСТАТТАИВ | САА (УК (ЗЕО І МО:721 5ЕО І (ЗЕО І МО: 5ЕО Ір ТАСТОАТОАТ | (ЗЕО ІЮ МО/77 кролика | БЕО ІЮ МО:385) ЗЕО І МО:З387) садастаст |5ЕО І -каппа |МО:384) (ЗЕО 10 МО:71 МО:З86) (ЗЕО ІО МО: (5ЕО І МО:731 МО:389) людини) | (ЗЕО ІЮ МО:72: (ЗЕОІЮ МО: ЗЕ І (ЗЕО ІЮ МО:7 (САЗ9 МО:388) людини) (ЗЕО І МО/7З3 27116683 | САСАССАТСА| О5І5МУ СССОастТтТо |АА5 стасасато п аммУ5ІЗТро
І б- ССААСТАС (ЗЕО ІЮ МОЯ Т (ЗЕО ІЮ МО: ТАТТСААТСТ | ССАА
СХХЕ (ЗЕО ІЮ МО:73ї 5ЕО 10 (ЗЕО І МО: 5ЕО Ір СААСТаАСИА) (ЗЕО ІЮ МО:7 (УК ЗЕО І МО:391) ЗЕО І МО:393) Ссасадассас |5ЕО І людини -| МО:390) (ЗЕО ІЮ МО:71 МО:392) (ЗЕОІО МОТА МО:395)
Іа (ЗЕО І МО:74 (ЗЕОІЮ МО: (ЗЕО ІЮ МО:741 (5ЕО ІЮ МО:7 людини) ЗЕО І (САЗ9 МО:394) людини) (ЗЕО І МО:74 27116683 | САСАССАТСА| О5І5МУ СССОастТтТо |АА5 стасасато п аммУ5ІЗТро
І б- ССААСТАС (ЗЕО ІЮ МОЯ Т (ЗЕО ІЮ МО: ТАТТСААТСТ | ССАА
СХХА (ЗЕО ІЮ МО:751 5ЕО І (ЗЕО І МО: 5ЕО Ір СААСТаАСИА) (ЗЕО ІЮ МО:7
ЗЕО І МО:397) ЗЕО І МО:399) Ссасадассас |5ЕО І (УК МО:396) (ЗЕО ІЮ МО:71 МО:398) (ЗЕОІО МОТА МО:401) людини -| (ЗЕО ІЮ МО:75 (ЗЕОІЮ МО: (ЗЕО ІЮ МО:751 (З5ЕО 10 МО:7
Іа ЗЕО І людини) МО:400) (САЗ9 (ЗЕО І МО:76 людини)
ІО328| Фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що можна зробити численні зміни та модифікації в кращому варіанті реалізації винаходу і що такі зміни та модифікації можуть бути зроблені, не відходячи від сутності винаходу. Тому передбачається, що прикладена формула винаходу охоплює всі подібні еквівалентні варіації, які відповідають дійсній сутності та обсягу винаходу.
ВАРІАНТИ РЕАЛІЗАЦІЇ ВИНАХОДУ
Наступний перелік варіантів реалізації винаходу призначений для того, щоб доповнювати, а не витісняти або замінювати попередні описи.
Варіант реалізації винаходу 1. Спосіб створення кон'югованого імуноглобуліну, який включає в себе: декепування цистеїну в положенні амінокислоти 80 ("Су580") у варіабельній області легкого ланцюга імуноглобуліну, отриманого з кролика, в якому імуноглобулін містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга; і кон'югацію тіол-реакційної сполуки до Суз80, причому тіол-реакційна сполука містить тіол- реакційну групу.
Варіант реалізації винаходу 2. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1, який відрізняється тим, що варіабельна область легкого ланцюга є варіабельною областю легкого ланцюга каппа.
Варіант реалізації винаходу 3. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1 або 2, який відрізняється тим, що варіабельна область легкого ланцюга походить від Огусіоїади5 сипісиц5.
Варіант реалізації винаходу 4. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1 або 2, який відрізняється тим, що варіабельна область легкого ланцюга є варіабельною областю легкого ланцюга каппа людини з родини ІСКМ-1.
Варіант реалізації винаходу 5. Спосіб за будь-яким з попередніх варіантів реалізації винаходу, який відрізняється тим, що декепування включає в себе інкубування імуноглобуліну з відновлюючим буфером, з наступною інкубацією імуноглобуліну з оислюючим буфером.
Варіант реалізації винаходу 6. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 5, що додатково включає в себе іммобілізацію імуноглобуліну на матриці перед інкубацією з відновлюючим буфером та елюювання імуноглобуліну з матриці після інкубування з окислюючим буфером.
Варіант реалізації винаходу 7. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 6, який відрізняється тим, що матриця містить білок А.
Варіант реалізації винаходу 8. Спосіб за будь-яким з попередніх варіантів реалізації
Зо винаходу, який відрізняється тим, що тіол-реакційна група є малеїмідом або галоацетилом.
Варіант реалізації винаходу 9. Спосіб за будь-яким з попередніх варіантів реалізації винаходу, який відрізняється тим, що тіол-реакційна група приєднана до лінкера.
Варіант реалізації винаходу 10. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 9, який відрізняється тим, що лінкер є нерозщеплюваним лінкером або розщеплюваним лінкером.
Варіант реалізації винаходу 11. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 10, який відрізняється тим, що лінкер є лінкером, що містить дисульфід, лінкером на основі ацеталю або лінкером на основі кеталу.
Варіант реалізації винаходу 12. Спосіб за будь-яким з попередніх варіантів реалізації винаходу, який відрізняється тим, що тіол-реакційна сполука приєднана до функціонального агента.
Варіант реалізації винаходу 13. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 12, який відрізняється тим, що функціональний агент включає в себе флуорофор, флуоресцентний барвник, поліпептид, імуноглобулін, антибіотик, нуклеїнову кислоту, радіонуклід, хімічний лінкер, малу молекулу, хелатор, ліпід або лікарський засіб.
Варіант реалізації винаходу 14. Спосіб за будь-яким з попередніх варіантів реалізації винаходу, який відрізняється тим, що тіол-реакційна сполука приєднана до другої тіол- реакційної сполуки, друга тіол-реакційна сполука приєднана до другого імуноглобуліну, що має другу варіабельну область важкого ланцюга і другу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому друга варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні амінокислоти 80 ("Суз802"), причому друга тіол-реакційна сполука включає в себе другу тіол-реакційну групу, приєднану до Суз802.
Варіант реалізації винаходу 15. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 14, який відрізняється тим, що тіол-реакційна сполука приєднана до другої тіол-реакційної сполуки шляхом клік-хімії.
Варіант реалізації винаходу 16. Спосіб за будь-яким з попередніх варіантів реалізації винаходу, який відрізняється тим, що Суз80 є неспареним.
Варіант реалізації винаходу 17. Спосіб за будь-яким з попередніх варіантів реалізації винаходу, який відрізняється тим, що імуноглобулін є химеризованим імуноглобуліном.
Варіант реалізації винаходу 18. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 1-16, що бо додатково включає в себе химеризацію імуноглобуліну перед декепуванням.
Варіант реалізації винаходу 19. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 1-16, який відрізняється тим, що імуноглобулін є гуманізованим імуноглобуліном.
Варіант реалізації винаходу 20. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 1-16, що додатково включає в себе гуманізацію імуноглобуліну.
Варіант реалізації винаходу 21. Спосіб за будь-яким з попередніх варіантів реалізації винаходу, який додатково включає в себе заміщення амінокислоти в положенні 83 амінокислотним залишком, відмінним від Ре, Гуз або Сувз.
Варіант реалізації винаходу 22. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 21, який відрізняється тим, що амінокислотний залишок, відмінний від Рпе, Г ух або Су, є полярним або гідрофобним залишком.
Варіант реалізації винаходу 23. Спосіб отримання антигензв'язуючої молекули, при цьому спосіб включає в себе інкубування першого кон'югованого імуноглобуліну з другим кон'югованим імуноглобуліном для отримання антигензв'язуючої молекули, в якому: перший кон'югований імуноглобулін містить першу варіабельну область важкого ланцюга і першу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому перша варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз80"), причому Суз80! кон'югований з першою тіол- реакційною сполукою, що містить першу тіол-реакційну групу; і другий кон'югований імуноглобулін містить другу варіабельну область важкого ланцюга та другу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому друга варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз8027), причому Сувз802 кон'югований з першою тіол- реакційною сполукою, що містить другу тіол-реакційну групу.
Варіант реалізації винаходу 24. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 23, який відрізняється тим, що Су5з801, Суз802, або обидва, є неспареним.
Варіант реалізації винаходу 25. Спосіб за варіантом реалізації 23 або 24, що додатково включає в себе, до етапу інкубації, декепування Суз80', Сувз802, або обох; та кон'югацію першої тіол-реакційної сполуки з Су580', другої тіол-реакційної сполуки з Суз802, або і те й інше, причому перша тіол-реакційна сполука містить першу тіол-реакційну групу, а друга тіол-реакційна сполука містить другу тіол-реакційну групу.
Зо Варіант реалізації винаходу 26. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу 23-25, який відрізняється тим, що декепування включає в себе інкубування першого імуноглобуліну, другого імуноглобуліну або обох імуноглобулінів з відновлюючим буфером, з наступною інкубацією першого імуноглобуліну, другого імуноглобуліну або обох імуноглобулінів з окислюючим буфером.
Варіант реалізації винаходу 27. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 26, що додатково включає в себе іммобілізацію першого імуноглобуліну, другого імуноглобуліну, або обох імуноглобулінів на матриці перед інкубацією з відновлюючим буфером та елюювання першого імуноглобуліну, другого імуноглобуліну, або обох імуноглобулінів з матриці після інкубування з окислюючим буфером.
Варіант реалізації винаходу 28. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 27, який відрізняється тим, що матриця містить білок А.
Варіант реалізації винаходу 29. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 23-28, який відрізняється тим, що перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни, є химеризованим.
Варіант реалізації винаходу 30. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 23-28, що додатково включає в себе химеризацію першого імуноглобуліну, другого імуноглобуліну, або обох імуноглобулінів, перед декепуванням.
Варіант реалізації винаходу 31. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 23-28, який відрізняється тим, що перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни, є гуманізованим.
Варіант реалізації винаходу 32. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 23-28, що додатково включає в себе гуманізацію першого імуноглобуліну, другого імуноглобуліну, або обох імуноглобулінів.
Варіант реалізації винаходу 33. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 23-32, який відрізняється тим, що перша тіол-реакційна група, друга тіол-реакційна група, або обидві тіол-реакційні групи, є малеїмідом або галоацетилом.
Варіант реалізації винаходу 34. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 23-33, який відрізняється тим, що перша тіол-реакційна сполука приєднана до першого лінкера, друга тіол-реакційна сполука приєднана до другого лінкера, або і те, й інше. бо Варіант реалізації винаходу 35. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 34, який відрізняється тим, що перший лінкер, другий лінкер, або обидва лінкери, є нерозщеплюваним лінкером або розщеплюваним лінкером.
Варіант реалізації винаходу 36. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 35, який відрізняється тим, що перший лінкер, другий лінкер, або обидва лінкери, є лінкером, що містить дисульфід, лінкером на основі ацеталю або лінкером на основі кеталу.
Варіант реалізації винаходу 37. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 23-36, який відрізняється тим, що перша тіол-реакційна сполука додатково містить перший функціональний агент, друга тіол-реакційна сполука додатково містить другий функціональний агент, або і те, й інше.
Варіант реалізації винаходу 38. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 37, який відрізняється тим, що перший функціональний агент, другий функціональний агент, або обидва функціональні агенти, є хімічним лінкером.
Варіант реалізації винаходу 39. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 38, який відрізняється тим, що перша тіол-реакційна сполука є малеімідо-ПЕГ4-азидом або малеімідо-
ПЕГ4-дибензоциклооктином.
Варіант реалізації винаходу 40. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 38 або 39, який відрізняється тим, що друга тіол-реакційна сполука є малеімідо-ПЕГ4-дибензоциклооктином або малеїмідо-ПЕГ4-азидом.
Варіант реалізації винаходу 41. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 23-40, який відрізняється тим, що перший імуноглобулін та другий імуноглобулін кон'югуються один з одним шляхом клік-хімії.
Варіант реалізації винаходу 42. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 23-41, який відрізняється тим, що перший імуноглобулін є першим Раб, другий імуноглобулін є другим
Раб, або і те, й інше.
Варіант реалізації винаходу 43. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 23-42, який додатково включає в себе заміщення амінокислоти в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга на амінокислотний залишок, відмінний від Ріє, Гу або Су, заміщення амінокислоти в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга на амінокислотний залишок, відмінний від Ре, Гу або Суб, або і те, й інше.
Зо Варіант реалізації винаходу 44. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 43, який відрізняється тим, що амінокислотний залишок, відмінний від Рпе, Г ух або Су, є полярним або гідрофобним залишком.
Варіант реалізації винаходу 45. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 23-44, який відрізняється тим, що перша варіабельна область легкого ланцюга, друга варіабельна область легкого ланцюга, або обидві варіабельні області легкого ланцюга, походить від
Огусюїіадив сипісшиив.
Варіант реалізації винаходу 46. Антигензв'язуюча молекула, отримана відповідно до способу за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 23-45.
Варіант реалізації винаходу 47. Імуноглобулін, що містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз80") та амінокислоту, відмінну від Рпе, Гуз або Су у положенні 83.
Варіант реалізації винаходу 48. Імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 47, який відрізняється тим, що варіабельна область легкого ланцюга є варіабельною областю легкого ланцюга каппа.
Варіант реалізації винаходу 49. Імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 47 або 48, який відрізняється тим, що варіабельна область легкого ланцюга походить від Огусіоїади5 сипісшив.
Варіант реалізації винаходу 50. Імуноглобулін за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 47-49, який відрізняється тим, що амінокислота, відмінна від Ріє, Гу5 або Су, є полярною або гідрофобною амінокислотою.
Варіант реалізації винаходу 51. Імуноглобулін за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 47-50, який відрізняється тим, що Суз80 є неспареним.
Варіант реалізації винаходу 52. Імуноглобулін за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 47-51, який відрізняється тим, що Су5з80 є декепованим.
Варіант реалізації винаходу 53. Імуноглобулін за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 47-52, який відрізняється тим, що імуноглобулін є химеризованим.
Варіант реалізації винаходу 54. Імуноглобулін за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 47-53, який відрізняється тим, що імуноглобулін є гуманізованим. бо Варіант реалізації винаходу 55. Імуноглобулін за будь-яким з варіантів реалізації винаходу
47-54, який відрізняється тим, що імуноглобулін імуноспецифічно зв'язується з САУ людини.
Варіант реалізації винаходу 56. Імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 55, який включає в себе: а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-141 з хі15505НС (ЗЕО ІЮО МО: 52) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-130 з хі15505І С (5ЕО ІО МО: 78); р. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-144 з 7и15505НС (5ЗЕО ІО МО: 54) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 200-130 з 7и1550510-3 (5ЕБО ІО МО: 84), 2и1550510-4 (5БО ІО МО: 86), 7и1550510-5 (5ЕО ІЮ МО: 88), 21155051 0-6 (5ЕО ІО МО: 90), 21155051 0-7 (5ЕО ІЮО МО: 92), 71155051 С-лук2-40 (5ЕО ІО МО: 96)2и15505І б-лукКа-1 (5ЕО І МО: 100)2и15505І С-лУКб-21 (ЗЕО ІЮ МО: 102)2и15505І С-луУкКб60-41 (ЗЕО ІЮ МО: 104); або 7и15505І С-лукК7-3-С1и81 (ЗЕО 10
МО: 106); с. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність, щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-138 з хі'ї!Е4НС (5ЕО ІЮО МО: 58) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з хі1їЕ4! С (ЗЕО ІО МО: 110); а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-140 з 2и1Е4НС (ЗЕО ІО МО: 60) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з 27и11Е4І! С-СХХА (ЗЕО ІЮО МО: 114); е. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-142 з хі166ВЗНС (ЗЕО ІО МО: 74) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-130 з хі166В3ЗІ С (ЗЕО ІО МО: 132); або
І. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-145 з 72и1668З3НС (5ЕО І МО: 76) та варіабельну область
Зо легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-130 з 71166831 С-СХХА (5ЕО І МО: 136).
Варіант реалізації винаходу 57. Імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 56, який включає в себе: а. СОК1, СОК2 ї СОКЗ важкого ланцюга з хі15505НС, що зазначені як БЕО ІЮО МО: 146, 148 та 150, відповідно, та СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга з хі15505І С, що зазначені як ЗЕО ІЮ
МО: 224, 226 та 228, відповідно; р. СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 27и15505НС, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 152, 154 та 156, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 70155051 С-3, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 242, 244 та 246, відповідно, 70155051 С-4, що зазначені як ХЕО ІЮО МО: 248, 250 та 252, відповідно, 7и155051 0-5, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 254, 256 та 258, відповідно, 71155051 0-6, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 260, 262 та 264, відповідно, 71155051 0-7, що зазначені як 5ЕО ІЮО МО: 266, 268 та 270, відповідно, 7и15505І С-лУкК2-40, що зазначені як БЕО
ІО МО 278, 280 та 282, відповідно, 20155051 С-лУкКа4-1, що зазначені як БЕО ІЮ МО 290, 292 та 294, відповідно, 71155051 С-лУКб-21, що зазначені як БЕО ІЮ МО 296, 298 та 300, відповідно, 2и15505І С-луУКбО-41, що зазначені як БЗЕО ІЮ МО 302, 304 та 306, відповідно; або 7и15505І С- лук7-3-бІц81, що зазначені як зЕО ІЮ МО 308, 310 та 312, відповідно; с. СОКІТ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіїтЕ4НС, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 164, 166 та 168, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі1тЕ4ї С, що зазначені як БЕО ІЮ
МО: 320, 322 та 324 відповідно; а. сок, СОКО2 та СОКЗ важкого ланцюга з 2и1Е4НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 170, 172 та 174, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 2и1Е4І! С-СХХА, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 332, 334 та 336, відповідно; е. СОКІТ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі1б66ВЗНС, що зазначені як БЕО ІО МО: 212, 214 та 216, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі166В3І С, що зазначені як ЗЕО
ІО МО: 386, 388 та 390 відповідно; або
Ії. СОК1, СОО та СОКЗ важкого ланцюга з 7и166В3НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 218, 220 та 222, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и16683І С-СХХА, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 398, 400 та 402, відповідно.
Варіант реалізації винаходу 58. Імуноглобулін за будь-яким з варіантів реалізації винаходу бо 46-54, який відрізняється тим, що імуноглобулін імуноспецифічно зв'язується з ТЕМІ людини.
Варіант реалізації винаходу 59. Імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 58, який включає в себе: варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-139 з хі1-55-2НС (ЗЕО ІЮО МО: 56) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-129 з хі1-55-2І С (5ЕО ІО МО: 108).
Варіант реалізації винаходу 60. Імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 59, який включає в себе:
СО, СОКО2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі1-55-2НС, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 158, 160 та 162, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі!1-55-2І С, що зазначені як ЗЕО
ІО МО: 314, 316 та 318, відповідно.
Варіант реалізації винаходу 61. Імуноглобулін за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 46-54, який відрізняється тим, що імуноглобулін імуноспецифічно зв'язується з мезотеліном людини.
Варіант реалізації винаходу 62. Імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 61, який включає в себе: а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-142 з хіззо11 НС (5ЕО ІО МО: 62) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-131 з хіз3О111І С (ЗЕО ІЮ МО: 116); р. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-145 з 2и33011НС (5ЕО ІО МО: 64) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-131 з 71330111 С-СХХА (5ЕО ІО МО: 120) або 71330111 С-СХХІ (5ЕО ІЮ МО: 122); с. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хі3з24О5НС (5ЕО ІО МО: 66) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі3з240О5І С (5ЕО ІЮ МО: 124);
Зо а. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хі1 78Е16НС (ЗЕО ІО МО: 68) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі178Е161 С (5ЕО ІО МО: 126); е. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-132 з хі237М18НС (5ЕО ІЮ МО: 70) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 9095 ідентичну амінокислотам 20-127 з хі237М18І С (5ЕО ІЮ МО: 128); або
І. варіабельну область важкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-137 з хізвзіївнНС (ЗЕО ІО МО: 72) та варіабельну область легкого ланцюга, що має амінокислотну послідовність щонайменше на 90 95 ідентичну амінокислотам 20-127 з хіз831181 С (ЗЕО ІЮ МО: 130).
Варіант реалізації винаходу 63. Імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 62, який включає в себе: а. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі3зз0О11НС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 176, 178 та 180, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі3зЗО111 С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 338, 340 та 342, відповідно; р. СОКІ1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 2и33011НС, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 182, 184 та 186, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и33011І С-СХХА, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 350, 352 та 354, відповідно, або з 71330111 С-СХХІ, що зазначені як
ЗЕО ІЮО МО: 356, 358 та 360, відповідно; с. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі3з24О5НС, що зазначені як ЗЕО ІО МО: 188, 190 та 192, відповідно, та СОКІ1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі3з24051І С, що зазначені як ЗЕО
ІО МО: 362, 364 та 366, відповідно; а. сок, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі178Е16НС, що зазначені як ЗЕО ІО МО: 194, 196 та 198, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі178Е16Ї С, що зазначені як
ЗЕО ІЮ МО: 368, 370 та 372, відповідно; е. СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі237М18НС, що зазначені як ХЕО ІЮ МО: 200, 202 та 204, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі237М181І С, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 374, 376 та 378 відповідно; або 60 Ії. СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіз83118НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 206, 208 та 210, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі3831181І С, що зазначені як ХЕО
ІО МО: 380, 382 та 384, відповідно.
Варіант реалізації винаходу 64. Кон'югований імуноглобулін, що включає в себе: імуноглобулін за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 46-63, який відрізняється тим, що цистеїн у положенні 80 кон'югується з тіол-реакційною сполукою, яка включає в себе тіол- реакційну групу.
Варіант реалізації винаходу 65. Кон'югований імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 64, який відрізняється тим, що тіол-реакційна група є малеїмідом або галоацетилом.
Варіант реалізації винаходу 66. Кон'югований імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 64 або 65, який відрізняється тим, що тіол-реакційна група приєднана до лінкера.
Варіант реалізації винаходу 67. Кон'югований імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 66, який відрізняється тим, що лінкер є нерозщеплюваним лінкером або розщеплюваним лінкером.
Варіант реалізації винаходу 68. Кон'югований імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 67, який відрізняється тим, що лінкер є лінкером, що містить дисульфід, лінкером на основі ацеталю або лінкером на основі кеталу.
Варіант реалізації винаходу 69. Кон'югований імуноглобулін за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 64-68, який відрізняється тим, що тіол-реакційна сполука додатково містить функціональний агент.
Варіант реалізації винаходу 70. Кон'югований імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 69, який відрізняється тим, що функціональний агент включає в себе флуорофор, флуоресцентний барвник, поліпептид, імуноглобулін, антибіотик, нуклеїнову кислоту, радіонуклід, хімічний лінкер, малу молекулу, хелатор, ліпід або лікарський засіб.
Варіант реалізації винаходу 71. Кон'югований імуноглобулін за варіантом реалізації винаходу 70, який відрізняється тим, що функціональним агентом є ауристатин Е.
Варіант реалізації винаходу 72. Кон'югований імуноглобулін за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 69-71, який відрізняється тим, що кон'югований імуноглобулін має співвідношення імуноглобулін:функціональний агент 2:71.
Варіант реалізації винаходу 73. Спосіб лікування раку у суб'єкта, що включає в себе
Зо введення суб'єкту фармацевтично ефективної кількості кон'югованого з мезотеліном імуноглобуліну, причому кон'югований з мезотеліном імуноглобулін містить: імуноглобулін за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 61-63 та тіол-реакційну сполуку, що містить тіол-реакційну групу, лінкер та функціональний агент.
Варіант реалізації винаходу 74. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 73, який відрізняється тим, що функціональним агентом є ауристатин Е.
Варіант реалізації винаходу 75. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 73 або 74, який відрізняється тим, що рак є експресуючим мезотелін раком.
Варіант реалізації винаходу 76. Антигензв'язуюча молекула, що включає в себе: перший кон'югований імуноглобулін, що містить першу варіабельну область важкого ланцюга і першу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому перша варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз807), причому Суз80! кон'югований з першою тіол-реакційною сполукою, що містить першу тіол-реакційну групу, і другий кон'югований імуноглобулін, що містить другу варіабельну область важкого ланцюга та другу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому друга варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 ("Суз807), причому Суз802 кон'югований з першою тіол- реакційною сполукою, що містить другу тіол-реакційну групу.
Варіант реалізації винаходу 77. Антигензв'язуюча молекула за варіантом реалізації винаходу 76, яка відрізняється тим, що перша варіабельна область легкого ланцюга, друга варіабельна область легкого ланцюга, або обидві варіабельні області легкого ланцюга, походить від Огусіоїади5 сипісии5.
Варіант реалізації винаходу 78. Антигензв'язуюча молекула за варіантом реалізації винаходу 76 або 77, яка відрізняється тим, що Су5з801, Суз802, або обидва, є неспареним.
Варіант реалізації винаходу 79. Антигензв'язуюча молекула за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 76-78, яка відрізняється тим, що перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни, є химеризованим.
Варіант реалізації винаходу 80. Антигензв'язуюча молекула за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 76-78, яка відрізняється тим, що перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни, є гуманізованим.
Варіант реалізації винаходу 81. Антигензв'язуюча молекула за будь-яким з варіантів бо реалізації винаходу 76-80, яка відрізняється тим, що амінокислота в положенні 83 першого імуноглобуліну, амінокислота в положенні 83 другого імуноглобуліну або і те, й інше, є амінокислотним залишком, відмінним від Ре, Гуз або Сув.
Варіант реалізації винаходу 82. Антигензв'язуюча молекула за варіантом реалізації винаходу 81, яка відрізняється тим, що амінокислотний залишок, відмінний від Ре, І у5 або Сув, є полярним або гідрофобним залишком.
Варіант реалізації винаходу 83. Антигензв'язуюча молекула за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 76-82, яка відрізняється тим, що перший імуноглобулін та другий імуноглобулін зв'язуються з різними антигенами.
Варіант реалізації винаходу 84. Антигензв'язуюча молекула за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 76-83, яка відрізняється тим, що перша тіол-реакційна група, друга тіол- реакційна група, або обидві тіол-реакційні групи, є малеімідом або галоацетилом.
Варіант реалізації винаходу 85. Антигензв'язуюча молекула за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 76-84, яка відрізняється тим, що перша тіол-реакційна сполука додатково містить перший лінкер, друга тіол-реакційна сполука додатково містить другий лінкер, або і те, й інше.
Варіант реалізації винаходу 86. Антигензв'язуюча молекула за варіантом реалізації винаходу 85, яка відрізняється тим, що перший лінкер, другий лінкер, або обидва лінкери, є розщеплюваним лінкером або нерозщеплюваним лінкером.
Варіант реалізації винаходу 87. Антигензв'язуюча молекула за варіантом реалізації винаходу 86, яка відрізняється тим, що перший лінкер, другий лінкер, або обидва лінкери, є лінкером, що містить дисульфід, лінкером на основі ацеталю або лінкером на основі кеталу.
Варіант реалізації винаходу 88. Антигензв'язуюча молекула за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 76-87, яка відрізняється тим, що перша тіол-реакційна сполука додатково містить перший функціональний агент, друга тіол-реакційна сполука додатково містить другий функціональний агент, або і те, й інше.
Варіант реалізації винаходу 89. Антигензв'язуюча молекула за варіантом реалізації винаходу 88, яка відрізняється тим, що перший функціональний агент, другий функціональний агент, або обидва функціональні агенти, є хімічним лінкером.
Варіант реалізації винаходу 90. Антигензв'язуюча молекула за будь-яким з варіантів
Зо реалізації винаходу 76-89, яка відрізняється тим, що перша тіол-реакційна група, друга тіол- реакційна група, або обидві тіол-реакційні групи, є малеімідо-ПЕГ4-азидом або малеїмідо-ПЕГ4- дибензоциклооктином.
Варіант реалізації винаходу 91. Антигензв'язуюча молекула за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 76-90, яка відрізняється тим, що перша тіол-реакційна сполука відрізняється від другої тіол-реакційної сполуки.
Варіант реалізації винаходу 92. Антигензв'язуюча молекула за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 76-91, яка відрізняється тим, що перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни, є Раб.
Варіант реалізації винаходу 93. Варіабельна область легкого ланцюга для використання у кон'югованому імуноглобулін яка має цистеїн у положенні 80 ("Суз80") та залишок амінокислоти, відмінний від Ріє, Гуз5 або Су у положенні амінокислоти 83, причому Суз80 є неспареним.
Варіант реалізації винаходу 94. Варіабельна область легкого ланцюга за варіантом реалізації винаходу 93, яка відрізняється тим, що має мотив Суз80-Хаа1-Хаа2-Хааз, причому
Хааз є будь-якою амінокислотою, відмінною від Ре, Гуз або Сув.
Варіант реалізації винаходу 95. Варіабельна область легкого ланцюга за варіантом реалізації винаходу 93 або 94, яка відрізняється тим, що походить від ОгусіоЇади5 сипісии5.
Варіант реалізації винаходу 96. Варіабельна область легкого ланцюга за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 93-95, яка відрізняється тим, що є химеризованою.
Варіант реалізації винаходу 97. Варіабельна область легкого ланцюга за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 93-95, яка відрізняється тим, що є гуманізованою.
Варіант реалізації винаходу 98. Молекула нуклеїнової кислоти, що кодує імуноглобулін за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 47-63.
Варіант реалізації винаходу 99. Клітина-хазяїн, що містить молекулу нуклеїнової кислоти за варіантом реалізації винаходу 98.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«Ії ЗОКеНнатЕК, ІМС. «Та суб КОН'ЮГОВАНЖЕ ІМУНОГЛОБУЛІНИ «їх ХО4О16 ЮК «ух «ІІ «1505 53, 3182,020 «51 2пІ5- па «1605 493. «МО» Ватептіп зарсія 3.5 «Щ же КВ «ем ДНЕ . хижа» Штучна послідовність «Кох «ие» джерела й Й М «ам гприміткає Одис штучне васлтдавность: Щтучими праймер" «В ; аксазвоастх десдствсса каопекаіє стусаксвке ство кодове Ве БО сассозсаєо саєтесе 7 «Ок 2 ах ай хат» ДК ня «КЗ» штучна послід єть «00» хокі» йжереное Щ й . Й «ее примітка Опиє вручної вослідовиості: Шррузний прание" «Юр Й зЕЯсетЕжоаа ссоцсставе Заонувакца сезолесоне до «ий» З «вії йо «ЕЕ х ДНК. , хиіа» Штучна послідовність «Ох «ей» джере , і й «ої Упричітках зшпис штучнаї песлідовносттї Нубучзний павивер" 400 З що Й
Заесазасьх псевссасса єцочекоаКс стосаєсаєс стос топсовеує ві чсасспосцтя сзвстсє те «ке й. чеїї» 31 их ДНК й , «гі3х Штучна послідовність
«их «ягі» джеВено . й ; Я «ІЗ примітна онис штучної послідаевності: тУчЧНиЙ праймер" «0» 4 о засос сстсвсетоє спосо її «ах 5 «рії» і кої» ДНК І «І32 Втучна поаслідавність кигИх «21» акерено о. . . жов гпримітиде Опис штучної послідавнасті: люгучнив праямер" хм 5 шоеассюсо ссаесосов Фчесдоїтвено дадсссгода а 33 «0» 6 си їх 4 тяж ДНК й Й сил ШТУЯНЯ ПпОсЗідевВніст»
ДЕ касі» джерейо . : й . «аййх примітках" Овиє втучнаї песлідовностт: Штучний праймер" 4002. В І педсссттосй содакосеча пекуча ассевоукає є 41 «а «ие я «оз ДНК й . «еї3» Штучна превідовність «ие «ваї» джерела і . ; «йе3х лаВИинітках Опис штучної поспіданвноєті! штучний праймер" кв . десассепася стрсастсосра встсвтави асесавасес са 43 «2105 8 «2335 33 ке ДЕ «аії5 Штучна послідовність «вод кейіх вжерено й . й й ка3» /вриміткає Ооавс штучнеї воспідовності: Штучний пранмеро «а й що апдессвсаоєь состтспвсва ссвсежеВаК ск 33 «КО В «їі 24
«ій Дек Й шо соя» ШТУЧНА песиідеваЗ ють «030» «Теїх джерело с , 0 Щ ай» /примітнає" Опис втучнНОЇ послідовності: Штучний праймер" «щЮх садесоскас тепвосссоо се 24 «10 ЗО хиїїв 1 хафиж ДНК й . «вії Штузна поєвідовність аа «вйиї вВЕВролО і ; зр я кеаЗ» примітках бпеє штучної пестпідовності: Штучний пваймев" «ану Й систІудсаса вовоєсте 5 «М» 1 ееЩе «їй ДНК | І «ВІЗ» вуручна воблідовнЯ єть «ВИЩ «вні» ДЖеВеЛО й й о . хо» увриміткиє бпво штучної сзенідовності: Штучний пранмео" «ДУ довсвсивоє додтасадае їх тА «Ох. 12 «їх й а» ДЕК «Фі3жх Штучна вослідевність кое» «ей» дивреле І ; й я «ей» уприміткає Опис фтузнаї песлідоавності; втучний правимедй" «Нв ло й совавасе стасатуєсо 0 «кою З ока В «еще» ДНК й . «ій» Штучна послідовність тої джерело : ; в хі» примітках Опис фтучної послідевності: шЩтучний праймер" «005 33 й зкзагоассе падастеса 38
«Кв 34 «йиїі» 5 «їв ДНК . : «335» Штучна НПОСЛІДОВНІСТЬ «око» ткї» вАСреЛИ й ; ; - чийіх примітка спис тучнаї посвідовності: Штучний пВаймер" «Я». 14 дк зсвоксагсє сквтіоввоасєс тс їх «ях їх «ейїх 54 «Ве ДНК , , ке» штучна послідовністя
БУК
«кибіж дЖерено н Я : я «ий» примітках Опис штучної поспідовності: Штучний праймер" «Од» 15 І дсаоісяссс стотенавк тс 28 «ві і «аз» Я жало» ДНК Й Й «вій Штучна послідовність «АД «ВВ» дкервло | й . й «див иприміткас с Олис штучної послідовності: штучний пряммен" «Ос» 16
Чесассазсв сосастессв бесоудтогау аауєссгову З Кая «а 17 «а Я «аїд» ДНК | : «геї» Штучна пюсліДдОвНл СТЬ га «скік джерено ЩА - : х
ВИЗ» примітна Опис ШТУЧНОЮ зослідовность; штучний праймер хаб 17 й здессстеов собаїуєков гозовувото ассазосас Є 1 ях ак «вії 4 «вв» ДНК «БЕ штучна послідовНієте ков «кві» джерело я ; - К «гйЗ» йприміткає блис інтучної послідовнасті: Штучний лпрайвер" «Юх 18 І
ЗсснесЯцеЗ тосастссов остеУкУасо вессаовеи кв ще
«ві» 19 «г1їх 33 «все» ДНК й І «йА13У ЦРУчна послІдонієті» «вайх «ва» джерело Я й . . «вих Яприщі тка сис штучної зррепідоаноєтх Штучний праймер"
ЗО» 9: ще й звссасацеє спсткоатеє ссаостсвох спо 33 «аз 2 ка» 35 «изйх ДНК й «ій» Штузма послідовні стіх кед «аж те дверела . й шо . коаЗ» лприміткає опис штучної послідовності: Штучний праймер" «Ом мо як зассасацес сабтхтоатст ссасатках ее 33 «йо і «піїх 3 «сити ДНК й й «иї3х Штузна поспідовність
БУ: «лам джерево Й шк ; «0г3х уприметка» "Опис Штучна поспідовнаєтії Штучний праймер «ах й. Й зассасацку секетовсЗа ссасектсовак сек 33 «им й ех Я «й ПВ шо 23» густої єупіси их «до 22 др Сух ТИС тТуК дл Бе; бек беє тв овен бе рев ТА ув 3 5 10 хай» «3 кві ЛЕ ав ПЕТ «213» огусто ауди савієнтця «ще 3 Ї й ши
Ра о тйк ве тв жі тве бі ба бів Сук дз
А З з хе за ках о «гій ПЕТ «СЕЗ Штучна послідовність
«320х «ей» диерела й , . м «Ай» уприміткає сбнис штучної послідовнаєтії дтучний пет «НЮх 74 І . . й
Ре те ред Те жів тТВке о шіу чаї бій суз
З З 15 ходю га хіх 5 чафкх ПЕТ Й Й «еїй» ЩТУчНаА ПОСЛІДОВНІСТЬ «ек «віз джерело щ ко ; Ю «ІЗ» примітках сиє штучна носвідевності с Штучний пейтид" «А» 25 Н І І тк ре тек іє тве у Ма! бі суб
З ЩІ ке: 26 жеів В «Фе» ПРТ й , «ої штучна послідавність кий» кЕВів ДЖЕННЯ - й й Й хоа3х упримітках «пис штучнаї посвідовностії: Штузний пептид" іешотне тів твкобін Уві ста сСує 1 5 хе» 8 хом й кедах ПРТ І . иа» штучна послідовність «КЖх кеді» джерепа й Й й Щ «веЗжх дпримМіткає спис ШТУЧНОЇ послідовності: штучний пептид" кб» у и,
ТвВе о Ете тВе єтУ У! ої сух ї 5 «оз еВ «їх В «2305 ПРТ й І «и1Ях Штучна поспідоанієть «ех «жі» джерело І . . . «віх іприміткає спис шнтучнаї послідовності: Штучний пептид" «А» ее , тіестве сту уві сів сує
1 5 «их 58 сиди 5 яке ПК і й «а» Штучна послідовність
БУ
«Ейіх джерело у, ї й «га» Уприміткає" опис штучної поснідовноті: ЩШтучний чевтид" ка а твгошіу уві бій о сСує 3 5 да З ки хе РТ й й «еіз» Штучна вослідовність «ге «ей». джерено ! І І й н ей» Упримітках сис штучняї посвідовноєтт: Щтучний вевтня" «Ах За у Уа св кує 1 «Ав З. «І а «пі» ВЕЖ , й «А Штузна посиздовнієть во кигі5 джейево ; Й кИг3ю уприміткае спиє штучно послідовності: Штучний пептид «аю 31 зів Кух ї «Мі» 33 «Ве ПРЕ ще «еЩЯ» Штузна поєлідевність ковОх косі дЕбрала Й , Й . «сеї» примітка Опис штучної послідовності: Штучний пептид"
Нюх 35 Й Й й дев їів бій Мер Те щій 5ег Бра Чер Те осей зер аїа яве ма оїу ке х 10 15
Ар оага УВІ тк ощтів тн Су
ЗА
«й Цук З
«ей» ТУ «ваез Пот «ВЗ» штучна пеослідявність «вЕОх «их джереве , й о «йоЯю ЛІИЙИМітТна онис штучної поспідовноєті: Дреучний пептид" сно ВШ і . Що тб» о тук бій бів му РО б1У уз АТ вго вув і бм о їео лів тує ї 5 о а ке 38 «11» 35 «ох пет ; : «их Штучна послідавність «ее «ейї» джерено й . й «гйй» уврямітках опе штучної поспідовноєстії Штучний поліпнеттад" «Об» 35 !
ОТу ма! рев бат одга вве За Фіу Баг сіу Зваб бТу ТНе бів рає ТВе
КЗ 5 30 їЗ зви тве Іза беб хегоїво бій суз ахо Ахр вне Аза тТНг тує ту су о З 3 «Ох 35 ка а «ей НРГ . «еіЗ» штучна послідавність «ех шеві» джерела , , є «рої» упримітнає Опис штучної песятдевностіх штучний пептид" «БЮ й НН вне іу сіу бу тру МН Біб зів зує
На 5 в «ВЛ ЗВ ва ВАК «щих ПЕТ Й І «еІї3х Штучна послідовнаієть «0» «айіз джерене й й Й й «ВЗ» /впимітках спис штучної поспідовнеєті: Штучний пептид" «ЧОЦ» 55 і ше я
Авр тів СОЦ мех їйР бра Зак овго ес так ух) Бек Аза АТ УТ У ї У 10 15 сі ївВгомаї уБг ож Твг бує го «ах її
«ие Й скіши НЕТ . й ак ШтТузна пеоспідовність и ОВ «ох» джерено і . й . «фам уприміткав спис штучної послідовності: Штучний попіпеятид" «З00х 35 ; «У маї вро Заг Ага не бег сі его біу аг Зі ТВе Ти рве стає й з 30 ї5 ем тк ох1Є те обБіє Уві а1їй Суз Аза Анр бле АТа таке тує тує Суз 2 25 3 «302 В «вії 10 «ах МЕТ . «йБам ШтТузна соспідДоВність «вддх «й» джерело , й . яеййе Примітка Опис штучнаї послідевнОосСті: Штучний пептид" яд» 38 ! . . вн біМ Бім бу тьми вів без 1 Ле бух ї 5 ДЕ кое а «їх 32 «Та ПРТ І «13» втучна послідовність «вода «о2ї» джерело шо ! я й» Уприміткас опис штучної послідовності: ШТУЧНИЙ подіпеттид" -езу маї го бег ага вне бує Бір ес шій хаб піу т ств ре Те ї 5 зо її цен тв ж Те з3іу УЗ цій сСуз а5б дер Ка діа ТНе тук тує Сув 2 ях 30 «Ах у ке В ій» ПРЕ й . «ійх Штучна посиздовність «Сад» ел джерело . й н «бий» спримітнаж Опис штучної послідовності: штучний заптид" «Ох а І Й М , шк й
Аа АТВ бі Ре дго нія дер 5ек БІК пе ій Уві ну Ні бій Гу5 ї 5 ЖЕ 35 хе1йх чі
«й» втучна послідовність «кг» джере . кайй» УПрИМітТкає"Описнтучнеї послідовності; штучний полінуквевтид" «ЗО Я що щ зуІдскоскУс зсстастОсе оасстаавоо дссзсапУуЗс ссасаскача сеанси 5о тодеастоєто вавссссатоає соссечсає бссаокаасу зстасастсє секеоссасод 125 сдссоєвест бсстопацес стчасоваєс буссасовоє свовобасев есте зво состозссс есововацує сеядсототу цасаоссвцо суупотосаоа сссадесадє о собскосто: озассопасї освосчдса) асссовсаву дссваскаса осо ве Зо соспасткса сукодавссає зодудассво пасасацетк тсассевсто пдссовасов З6О
Зепіскоово Чексстассг осдсссвосоує зцгокооссс піодацосаає точи ща кестонскаЗ зочосісвка свасвссовек зссвйасозеє асссчсчеса сс чо деодосоєст деесодерсс осадозтово деоодссадо ссуоєсєвоє суктатасс я асасссттЕс ассотоссстс сасадачттх застосо сехесоасте кукуевеосх 500
Фосазтосс арустаюєче оддаоссеск стассоссусу єбазосавсє коавооваче БО зтадостюде свєдучстою Осссстоснцс стовоааєсу оссосввєс єрасансодо то зЗстзсоаас «соватукУє збадаозЧчато Звтодгсасо сетсстассв стосаєтава ТО деаскосодс точсачсаоа сооасоасяс госовучаєє сссакосеся овсссеокоє що спатфсвоасаа: човни сов соооссасва дастасацех зссастаєсв синє ОО скапссаусод запала все ясассастчи бевасасво атоаосєв зассосоВоє пе пьекоссвоас зватотокоє сзаєкасяї: заідоасттсо засаксасю свосувоова зо саєвадстцо зочесЗасзв свисацстос воассетасая вчаесасодО тасксовоцех ї06о їсгсаадасс їсубадатой ЯгсвсеоаВк дасоуддовою зі5авовацча созиосову 3144 зссіоопваво сестсвасов тоосковаса савзасоуєсто сзаєсстоєі засос ТО зосауєсус стуастттвс сстовестаї возссявоєх тессадаава садавацеєа 1259 «кадатассск асесодавсе сасскодсса сесссрса отосссссяаю потсоссіве ї32о гастєстсва состстссог сасесуаєсу дсофсозіеє стчосисяса Тссєвсасто 1350 сектекасєє зсєвоссотсс ботокс осезсасеює савсітекє «сагоассає їжо садасссссо сазесосвас Сааствесса ФесСіЯсстЄ стоссєтвсса асссвоєаєЕ 3500
ЕТсжстассх страттсваас зсавсстсє зсссвссвас сесстаевх стеодвекайй 1550 свіссулвоє СКС Сеовссацієюєс сесасакк садцасасссо засос Мо асссвуассав ссасіксант зкстоЗайакс ссасстаасе асосссстет чоесассасе задо сІсцвтоссс аедестассссе ссазосессв даквсостіа гсстсаодвас ссадоссвесє 1740 споскесекси ттаксссаВу фоссгадесся Кетекоасса сбвесійсяв ЗЕсСсосако АБО тежсстасес ассазатстє тесакствсє осєвсксавє ссдсадєсся осссаоєсосє 1560 стдссстске адаосессає таассявасс ксасссатса Чесссбасаса Всеосакісо 920 аазаоспоссс зазтсссвав Зазазатавс сссавтєсса ацЕеООосюВ Зсчостосес що тсвоссадєтс сеасаваає сссавсаоєє ссдоадовзавоа скаєсткоє сааасисоє що садгововзко чесцуоакоаєх чсточкадєв сесскочкоцЄ саасутотає стека та 230
Зеоствстхо саскадасат сутатастоє асесопскота псссскакіс воссвасаау 21650 щдрассастоа встоастаїся Стокса сатостодоз дсвададссс авсядаасеє его акусессссв зобасадске сасадацато савостеса чавскавсв Згаз пев «ей Я. «І и «вїих ПЕТ Й «ІЗ» Штучна послідов сте «Кох «ишіж джерело Я й Й Й «игіїх пи тка» ОпиЄ штучвої послідваностії тучних полігпектиа «00 42 ; . мок сенсі вц аєдрд ен веи рей Аа тр йів АТа АТа су во тТВк оСео 3 5 10 у
Фі» яів АБ все тко дія АЇй 1 рго дк АТа Аза Сух Бу Бго Заг що 25 | зі его суб Тег оАТа рен Ре РгОо Аго дих дга тв РВЕ ви БО Аа ткр 35 40 45
Аге АтТа с Сух Ага біб іви сту б3у азробжм Аа ТВг вКО Аед Тве РеЮ ча 55 що боти вів Аа сій ага Уві дер о 5ег фер ха! 61у АВ аіу Все АТа хек 55 то Кі БІ ага рем оько тра хе 51іУ ви оз або бій АТа Аго сій сух віп хе що ж сій дк вге рев ага бі Ре тк тре отв Тк сту аяр бій АБВОтТНу т90 Ох ще вій Ба те Аа Тр Аза сіл орео аа Яек о 5Іу 01у рез Суб бро АВ
М 120 125 піп асо Суб Ма! яїа ев бій Аза хеб 5іу Бе нія Аго тро Сей бій о цк о ціу бек суб ТРГ ов АВ УВІ АБО щіу Тут бою Суж вій Ре б1У вве 145 155 55 ї60 п сі Аїз бук ро Аз овен сій аеро біч АТЗ су ій АТа бі ВКо 385 що ІТ5
Аіз Уа! тує те отТвЄ РкО вне Ні бен УТ жекотнк вів вне бій тер
ВО я що цей Бо бе біж ек уаї аа да бі б Сув вів йіз Ту Ат у їх 2 295 І
АТя чес зец ря суб Ууді бух віп ре оч Бін біу Уаї ту ТР чав 210 за 22 во аз біу вро се сух вен обіу Те охіу Су ак Рг АБ АЙ СТУ й 238 245 ще хіу суч и ніз зі суб уд «16 Ж УВЗ дев бі нії Ма) бог осує дка сує ЇВр оба Ту не дго ізи Аза АВ АБ осіУ Ага баг осух БІН 250 вих ви дв вро сух яій бій дій вра бух вів 61 бІВ суб бій го віх боту
КИ го з
Бго віп Ту тус ес Су Ніє сСуз аг рей біу Ре ага рго АТ бів вЕЗЯ 255 ЗО аБр АЗО Рго нія Агу Сув ма! дер тк оазо бій суб ба тів Аїа Ту ох що 315 КО чаї був їм бій меж сСух МЯ1 Яви ту уаі е1уУ с1у Ре ат Суб тує
Зх БВ 335 сСуз Зег Фів біу ні5 Ту ев біз а!з ази ЯТу ів вес Сув бек орга 310 їя5 З
Аа біу аіа меж бі Аїа бій аїа бек сій дхр о вец оту др бі Бей 355 ЗБ Зк кеВ зр яю б1У біо Акр біш б дев бім Ач Бій Аїа теробує АТа зо 37з Зко
РЕ Аа ін с1у тТкротнк бій МЕЖ Ре обіу 18 веб тлромеж сі вго 385 БАЗІ 5 щю
ТигБ бій Риф ого дер Ре АЇВ Геб оАТЯ тує Аг ово бвг ве Бо ої 410 415
АЕВ АгЯ Бі рей Бій ї18 вга тую вро Зі РКО ТВ То вро вро йго
І 420 4325 430 це) беє Аїв Рге дго Уді Ба тує нів Зак Бе маї ред бек Маї Тве 535 0 5
Ага во Уа маї УдДі Яег Аа тве нії го Таб ве) го беє дів нів 450 455 о вів вВро Рго УВІ ї1е рео Аїа Те мі кро аїа му бБеє акО АЗИ нів ях 7 БУ що
За їв реа хаії ів АТ АВ Ай Туг РгО Ахр Бе вро беє АТ СТуУг 4155 9 455
Фів вРо а1у тіє цем ЗвкК Уа! бог нів Бек АТ сій РО РР АТа НІВ 500 ЗО Как сіб вго Бко Ме? їЇе бог ТВ? оруз туб вро бів Бен себе во да оніх 515 пео Зх «ій бе го Меї вве Рко 5 УвВе Ак Уві АТ бі Те ати Тег отв 530 53 зай тнгонях вер орРго Фіу ів вга вго дей нія Аза БгОо рем ма ТК отв 545 55 За 560 бер сту АТа бій Бек рез вго бій Аза Бко Ах АТВ Кеи Уа ьви Аг 555. БУ пт твеобій Аїв тб бій гжр обере хів хІ1їв Бра ТВе діа бі вго Заб Би
В Зв 590
ТНК отТйг твк беб дка Бей Бго Уві его Бга АТ нів бі ї16 бек уд 585 5Од БО вБго аа дід тве Сів вто АТа АТ грец рке тик зец без ко Зекобій
ІЗ го
Бак РКО тТйе дей бій те Чак РКО ї16 шеб бо Ве НІВ РтО ніх жек
БІВ 550 -35 АВ мує АТта Реа шій ї11е бо АКе 530 АБВ біу еко 5ег о РрУ Сує Сей Аа ве жо їви ТБ іеу ро зви РКО Ах РРО ТНК ОА Та го УВе Аа ев Ту
Бо 555 7 біш Ав біу вну Аїд бін не 5егоєїв Ак дер аз АБО тТеробем сво 575 БНО 5855
УЗ! Аа зви вжи Уа! РРО Тр був Ма! Бне без жаі маї ев без АЇВ
БИ 595 я реп сі хів маї тубосув ТВгоАго Су 1іу рро ніх Аза рр лет вуз 75 ТЛО 75 Ти лед їв вк Ар Су Тук ага тур ома! її ніз йаїд о1у хек руб 5ег тк 735 735
Бгто Те Бій Бгто меб ро вгРое ага Ту чав рев ТКе віУ чаї бів ТМ 74 тах Ха суз ага те Бек оУд). т «ий» 43 «ації» таб коде» ДиК , Й «а штучна послідавнієсть «веде хені» джерело : й «йр3» лпВимітках Опис ветучної послідовності: Штучний попічукногтид" «щук 4 й вЕцстастас дссїаскусе досставоса зсоЗсвавоє ссаєсвестодо ссаддвссою 5О косостоаєста вессссоєоє свссвасувс сссаосадех Фекасуєтет скесюсасоа ї20 кассосвесв весжноааче стоасоцуєєс тессасавоє туодободесва еесцесасЕ що ссткдсвссс ссеводацеє севрагУся дасаасссоа кЗаВсосоВвОо сесадєсвує «що сопстастах допісаоцсю осареочсво усесоасває чеслпастова дкосссаста зи суспосітса сусоовсєсає аоодогссзо дасаєоаєте гсассавсто дасссвцеєса ї82 сс пссссжуесє Явсссвосос сасутодєсс тоднорвстацю Босозосає 42 состоЧцетно зоодсссасе свеустцост ЯдтсозсоцУст асететоєса яке чес АВ зЗадодсвсст зсссдоєасе дсапочеаа. псодаєсвю седоусссвоє сзкоутатасе 545 асакосттсс вЕСЕЯОСЄТС саснахассх Яабтодсювє ссекеовек вуса БЮ
Чедсвоєеєс: адостодсво Чададееест стестотвсо совацдсацес суззовдаоує що
ФкотпастоЯг свсдоастоо ясСесекоас стаодваско ясхоасаеесс товсачсоцио тей честзсяаас зсоватосоє оазоачасо саїгооісвео тоссстоєся стоєвсеоау т80 дасттссоує твосвасаа сабусосває сосоаццаєс сстосасеса оуєтсеооє 5 дассацсавї дтзадсссдо тдадссвсвя достасаоєт дссастотко сехаваг вес 800 спчєсавзсоя адуатаакос чсаседсто фгодвасзсво акзадтосса дастассоаої ЗО
Яка ссво: пава савстасек: заго сєтео зоб каскв саосовоной Ого патсвеєтоз соостав'до сабеєвоєтас зоасестоєве заоссазводо ссссаоВсє 1085 тсессудасєс ксоцадаєца весосіЧаає засозсдазву зкеозЧоєача коааоасовУ що цесеудзаце сесісанево каодстевасо дайасосста оБасссоко засоохасех 3280 пспсадссос сідастотає сестпдеставх апвссоавєх тессзаадов сапрададеся: ВУЗІВ сасвивссек вссспдавес сасєствоаєса сесссеєтка пеокссссво затесертає зей «астссксво гастстссос сасесуєссє часа стревовса тоспеасаєта І350 сто ассапоєсстес їоовтсесх Зссасасвсос свестттавє ссзезассає тА тасвжссєсо сзаїсоусвос свастабєса даебсеоєееє своуєсСтвосся вессадкаке у50О «Есе скіакісає всаосстесє Фсссассадє ссссквтоає сеснассава 1565 таїссдавоє кесессстяє ссвссваїсє сссакоатжес сСавзасасеся пакеЗстое 1620 зсссазасся ссастсаєтт сесстоЗяасс ссасставсо атосесееею ддсевссаее зав стсвасцесс аостасессс жсавуєсссса забав сеотсадавс ссвуцесвсє Т4о казскіссся ттатсссавс спепадсєс тсотстойсеа ссвсстсаз пісссстато 1300 шеткстнсєс ахгпаватєєє тоїосстосє яссасесвоас созеаасссе себе ве: сефссстскс здаоссеас таассазасє фсвсссаїса досстаєдсв фссссажЕее 32 вхаессссеє йазтсесваз здановтоце сесекссса аасеуосеех застає зво тсассячсьс севсадовоє сссзасдасе седодопасо стопкевкоє совоєненає ящО «зво одаїо зссорастов сбасовсове Засававнос ссаосузакє заттєсваса 2300 аісвассост стекосвіс євавуаніс сасавзаосє садстесказ скесовооє 2150
Фаассатссо СЕК аКсКе ссстссаває абслацоасу бастсвжзає стссстоаса тег сссазвоцтса сего сутадатоїЗ зосоаодрата вессадасоє ссаватсвос Те шк зсааиоа адіасасасєз псусвовсисє вазессаказ зпачоаиає ваш дасадбаста сссоцуєцоЄ садєзссске сесаєссавє зссадозеко дахоазсвос 200 аззцачЕтси захосзацує сзасзасява дасстсссає саессвтсоа дараасоасе 21650 хсизчаВЕта задодетвУє своаосієса савасаєвса вссюсСекє весен Бей садїтцієсе зазаапасає своаїсксаст гтосскоцієя кчадеесва ссствоавоайе 2550 зЕсвасотоо зосудассаа сазхаоесат асвовозваз астасвадда саскосвесв: 2840 чЕсстоааєї стідасовукіс тсзсЕксака сажаосааЧс гсаабаєуаа засазчсвяо БА тадавовваа свозеессет сксабоєває зіозоавсасе заЗусскана звесквстає 2750 страядвава сеажеєтессі отстссдоз зако 7795 хом ж ей 3 «й Ле «Т135 Штучна послідовність кед ких джерено «ої л/приміткає Опис штучної посвідовності: гучний поліпептид кю ча ще ев яр дк без вед ву АТ Ткроаїн ата АТІ ВУ ру ТВК у)
їх З 30 їх сСіу Фів ав окре тероАТа Аа жі; рго до та аа су О1у бро дег
МЕхя 85 хо чек був Тук КІ Без пе Рго вка Ага Агу вк Ба рен сім Аа тТкр ї5 БІ у вто А1а сує дра сів Без сіу «у зв Бед АТ о тве овно Ага тТВге ово 5О сій 5ів АТХ 5ій вго Уа АВ зе ви Маї бі дій бі вго Аїв Бек 5 7 25 ко
Ас іже пен ттр Іі біу сви Я1вп аАсе сій аАЇф Аго шТй бук сій Бе 5 Зо ЗІ піпоАго Вго сен го а1у ве тТвВе тро Тве отв біУу Яр аїй де Та їй 305 що діа влпе те дей тго із Сп во дія 5еб сви сі ро Суз веж вій 115 120 155 сів ага сук Ма дів тен бів й) ев д1у бів НЯх дей тер Бей вто 130 355 ї4а біу хек Су ТТГ огви аїа уні дно оіу тук гав сСу5 вів Ре оту вне їх їх їжу ї6бо0 біз бу вія сух кто Аа ей вій дя зір Та соту ів вів о1у го 165 вах їїя діз УЩІ тує Тк Тис РгО вне нія гри Ма бот Те бін вве «Тер 80 155 то
Без орга вне зхіу бек Уа! Ав аа жі Біб суз Бій аїд СТУ Ако БУ 1535 Рі 20
Ка бесіїев ви су Ві Буя ОТй бго сін у вію ма 53 тер о Бег зі 215 29
Ага Аїж БІУ РГО рес сСух сві біу Те оЄ1у Су баг бго АВ дя ву ау 3 їз ЗІ оту схе би мі5 біш сух ма! бід ої МаЗ аз одіу нія ув) Явг СУБ 24а 50 255 кгц сСух ТНК бін Ф1іу ве де ів Аза вія Абробіу дго яви суз БР
БО 265 І то
Аз Рг суб аа ей Та его Суб сім боїв бій Суб ов го б1у У
250 гя5 вео іп су Тук век сух нНів Куб ямі ви віу Ба де РО Аїа вай Ка з00 кер АЮ РІО Ні АК Сук Уа) Бр о тТНе Ар оре су бі хв ав іх ох о кеш зга
Уа сСує Є сій меї су УЗ) дчп тує чаї Є1У Ту вне Тв см тук 325 350 315
Сузх бек сім біу нія з. ев біє дів вер сту їі ек суя Заг вта 345 343 359 аа бім ата мМек сі Аїа бій Ал Бек бій Аяо ме СТУ дер Бін Гем 355 350 385 цей ав ав пі бій АЕр вія піц дробів аврочів ай тго вуз вт 370 375 З вра ах ПТУ БІу теротве Фів Ммек рте СіУ 16 бе отр оМев ої Ро. 385 зо 395 Ой тнНе ів Рг Бго Ар ОР Аїд сво Ата туго дга вгО Яеє Р рРга це «05 УКВ 15 дз аАгр аін реа ін жізе ре тує Бгто Фі вро ТВе тТКр око реф РК 420 455 430 іївм баг Аза Рг Ага Мі ре їук їх бек овее мні рей Бек Уа ТЕ 455 Ів 445
Ага ВкОо Уві Уа! МаЇ чего АТа ВГ ніх РКО чне Бер РКО 5еб АТ Ні 430 455 459 ів ово Ре: Узі 18 рга Аза ТР ніх рго Аа бе 5ег аку АБе Ні 470 475 що сій хів его уві 216 АТя А Ай туго рго Ар оре вго Зв Аа тує 485 390 455 шів вка «у жі мем яви Маі Зог нія бег дів бів ко Рго-АТа нів
ЗаО 505 50 щівп вка ргОо Мек її ояеро їй бує Те вро бів сей Ве бро АТа нів 515 ЗА зи сій бек рРо Меї во Бгто дав оте АКОо УЗ Аза Бу ТВг отв тн Так 530 533 540 тк Ні сед вго 5ІУ їі вко Рго дз Ні діа вро бен жа ТК ОтВе ха5 550 З55 560 цев бі дія іп ви Беб го бій Аїа вго БВ АЛа іво Маї Бон АБО 65 КО З твгобій Аїа Ве б) Беу Вко їТе Зі рко тек АТа ба йго Бер реву
ЗО 585 яю
Так отвйгсотаеє ек Ар обек о рго маі зековго АТа нів Бій Те бве маї в щю 55 пго йаіа АВ твг Фіп вго АТа АТЯ Бев Бка твгореу емо ро 5ег оби
БІВ Ба 62й
Бек го ТНг АБИ бів Тве чек обро 16 Бер орго ТК ні во НЯ 5 525 530 35 540 муз А1їа го бів тів вро Ага бі Аз бу вро Бек овко уз зе вія 545 БУ БУХ уез тив сжв ве зве ва АЇа вко тв Ав дія веб ЖВгоАТЗ ев Бу щой ок5 бо ов Ата Ту цен АТ Фів нів ве бій Ак АБ др дко Уа АЙ Ар 578 що КВУ :
Ар Ав Ар цу сім бго 5ебобіїу бо стіє беб Те жів сдяв ВР Зак 59о0 535 7 пко реа сек був бій ек нів бує хек боса АБ РО АБ Сем ост Бу то 7 ТО зі Рго бек Уа! Рйе Те РВЄ Бго Бго деп Хе Су5 АБВ Уа! вен мес 725 23 7Жх5 їж бек рем ТНгобго бух Уа? ТР обу уві й Ма! а) Маї его т;
ГЕ 745 ТБ дер Ар рРГОо дер Уа) бів їв 5ег о ткр ве Уа! деп Ав Маї бу маї т 75О 7655
Ніє« тТнг оАТа бій Те бів Тнт нів ага бі; Абе тує аяйп Зег їВг Ме ї7о Ух 78
Ага Уа? Маї его тТвг ореио вко ув сів ні біп Бо тТгромМеє баг щу 783 та 785 ОО іїув бій БНе кує Су« був уаї ай АБ ух ар ей ра заг РРО Щ1в
Ох 510 іх о Ага Тк їі зе» бує їїа іме біу св) ув! Ак Аж Бго бій ха о о 830 ту Ж без ро вро вгсо ав Біб бів ке; баб вго зуб АбБв ма! ек віх 40 5 зва сте су версуві Ууді бі На деп вго сі вза лів бек ув! Чім о 855 860 теротйк чек да бімсонія тк бін 1 Аа тут ув Аза отак АТа сРгО
Во к75 во чаї ев де чес дер ім Зеготутє Рпе ї1е Тук Бер обу Без ей Ме: 855 5 Б
Еує тнК вк ув Тра сти уз ТК ар бе» Бле его Суз ап Уа! ага щюЮ 505 10 нів бій су рей мує дай туго тує каб сує ж ТАК ОХ 5ег вед чес 515 Зно 525
Рга ЗУ бух во «10» 5 «клі 1380 кий» ДиК Й й «кім Штучне послідовність кв хетї» джерело ! ! ; ши «дид» гприміткає снис штучної послідавнастіх ШТУЧНИЙ полівуклестид" «ах 45 . акдцусаєссяє токасссзав сссасоста ссезстуєтов їсссвусасє зоасассвода БО стщзасесаи адстастеєї забсєстоєта стостодас ссогусаєсєс сежосуце ї2О спосоваєує адовгадасло ссесстава: сспоєвоєа зсодсаавой саассвссту ІБ очерацаде асстоссско созозаоарає засссоєсоцу зоозазасес єсссоузачаа 24 пичасекає ссоосдавоа озасстоссва дозаЗачвазо зостассєзва чосвЗааосев. Зо авопоєваоо зудацодаа сссовавско оадуєсссую свассеєодя песассаоє 560 пасссасаоу зоссссадав савсосссяє Сроасазою адєосузева ссадаоєсає о хозасаасЯ озопсогосс ассвтоасса своптуваєс свосасос або 480 сад«оссссо кодасаессо осессаостя оссосстиет десесусосє дсуодсессто За педстаетоє зсттссвоке Зсесссоссо єссвуєтеє дустосааа свасудеєве 500 засоптоснає ховсестасє сссеуасстО садасцоссє седосессЯо ссодоачакає: бо соодссстоє востосясск деасіводиє ассоасовиє ядсесовсво савосасвяосє 72 чіобдадовас асзаассссс адсадаваєс сасотазсає есскоавосає сосасткасв 75 посуїсдаєо возсастеча азобссвоза овзастодєва касецвенує сеесевоцай щ40 спаозоасесво адозовасво сосатаєсая садеєастав дссошстооа дозватеоса оо цпазасочава дсопорассся досоєсавоє сбодасакев позсасьуєт одссавасває Зо іїжсавсецрок астєссваса совозосазс стодссасеєс ссссстєве севувоєока 3050 аєстоцвсто состсвасся свссЗкуасо стрзаасосаа засвосіка сассстазає їо8о дасасссмах зоодассадбо соасапссов сстасазесева: астесваЗає айсссарсго 3150 стдеазссаза ддвоксдавсва поасаадеекс єсадсвобаб содасвоасвв сссавочася ЗО зсвоацеєсию сасаасвада свЗстасссть здсносаоцсв асакесстовс вековсаке зав сестаска їсЗсвоасаає садсооєє сессеовіє ачаБасозсга псапсовсесоо ї52о сцодосасси адоудссовся дедссаксов ссезссоадо тозссдадає содсоєстща ї135о киКох ЗБ «як 45
Фе ПЕТ «213» Штучна послідовність вед «вазі ДЖерОЛО | І . косі» гпрИиМміткат Опис Штучнеї песвідовнесті: штучний повіпеятид" «АП» Я | о мес віа го сей Сує Во Бек обго тРрорец вго рев веви Хів бго Ах ї 5 10 ї5 вго ві кго БУ Без тв Уаї біб без вен Сем 5ег мен ей ве) зей о жа Бе
Уа руб ма! Віб5 вро Фі Або грец ВГ Абу меж ів бій дво баб веб я 45 сец с1у бу біу бек бек СТУ ЯТо 45роАБр рго їец 01уУ 610 БЦ дев 5 55 5 івновРИЯ Бак СТИ Біц йем овк о йко га сів вів Аза вго Вт бім Ти 55 т та ЕТ «Ір ах сви вгОо с1у Я! ів АБО еу рго сту То бі АБО рев вто 85 За щ ін хуя! фу го Бук бек ото ів би бу 5ег бен фу це бім АБ
Мю 405 119 їв вро та Уві 51 Аа вро сім дев Ре дів біб го б АБ два 115 ї20 в дів ніч Ага еВ зу« Ки сім АБрОАбровів бетонів Тер оАко стук ву 135 140 сіу а5ровко го Тор вро ас УВІ ве орго АТа сСух АТта шіу ага ра 145 о 355 1650 біа шекорте Уйі Ачр їі Ага Росія реву Ав АЇа вве су вро АТа я 170 175 їв Або БКОо Без дій беру ев бу РВЕ Зі Бей Рго вро бец РгОо ФТИ а ів ЕІ цей ага Бей ага ачп Ази СТИ міх Бек оуаї біб Бей отак дер ко сРКо 395 ЗО ЗО сіу се іш Меб АТ цей сту БРо бу Аго ів тує Ага АТа ве й їв) вія во нів ТБ об1у Аа Аза Я1У Ага ко біу Бе пли нів Те е5 230 235 що
Ує! Бій сіу Міб Агу вБе ргб АТа ти Хе ніб хат маї нів вай Бек 245 5 25
ТвгОодій РАБ АТа Аго Уа! АБО бів Ав беш Бім Ага Кго бБіу б1у сей я, васкя Ро)
ЗІй Уві ев аїа дів ряж ьец дів ЗР аїу го обід бі дей векоАта ки 20 из
ТУК ім бів їем сво Бек аге це) он біх хів діа а єв 1у бек 290 95 300
Зід твк бій Уві Вера біу рей Ар жіє бег Аїз Бей Бей обко бег Ар 55 ЗІ 315 350; вне ек АК Ту Бе сій тук сій Я1У бек ей тн те Рг го сує 325 50 335 яв біп бТу ма їТе теротвг узі Ве Аба біп тк Ма! Меб ев бе 345 359 аа бу 61 Кви НіЗ ЇЙйб Беу ек а вс без тер обіу его Зі 5о 355 Бо 385 заг Я Мен бій сер аа рРМа Ага аа тпР обі вКо Сео Аби Фу АгО 7 375 ЗВО
Уа ве біз АТЯ бок рРНа вро Аа оту УА Аба че бек рого дку АВ з55 90 За зо діа єї: йсо ув! бів мен ап чат Суб рец лів Аїа 01 АБВ ОЇ бе чо 0 «5
Аа сяц уаї вне бій ме пес вве Аа ма ТК бек Уві АТа РВЕ Бец
Аг 425 236 чаї ій МеЄ Ага Ага ст не дев вка ау цу «Ту сбіу Уві) бек 435 ак 444 тук ага кго АїК ої Ук! АТа ОТ Те бі АТХ 450 455 «удома «ай» ДИК й , «З» ійтучна послідовні сте ких «ийі» джерито сбдях лПриМттвде Опис втучнаї послідовності: Штучний лпоазінукиватид" ке 4 атваостода зссосоатсас сстугессту зтодосавсося саассоднеє дсасяцекад 50 ацпостоссас дватосвовв одасвоєсссє стддосвосо зеаосвзесоє свадоасове ї55 сссскоуусю задає весесвосв бвураєвуєє соадоцевоє доаєсювева ї8о0 чизодочаци зсссасскоц сова стосстаооє адоаозасст оссазавоко чо зацссвавой дсчваовача деспаацестя звосточада зсстассаве сасодацоса 300 скзуаЗсдасс сасвоадацес ссаовасазс псссассоодоа асазодвоцю созсцвссад ЗО зассастодаа дагасочаоо соаєссаєта хоЗссасвоЗ бзассссвоє зеосасаюоиа я сопдтессвоє оссссотавв сабссздссє сазстяцесо ссттстассс сосостдсод 80 скесстоцвоє устав ссацктасєє сесстєєсо востосоЗдсє дсодвасвас 540 зоссасавсо косаостуає сстогесесс Зуєсіовазя ТОвсеЕстОдО сЕссоосеОу БЮ оавсассаоо сествсвяст дсасстасає кододососсв седоссуцеє садєвосово во свсассотою адопасясво ббтсссадса даозжкссасо коФсосассє давсвесоса 759 сесзсавово соовсвацує асіооюваза сспдувоває тодевоєуєх досвосеске то стайзавдацю двссазацає чЧавсвасоса тасоавсвоє стоскчацєко чседовоаа що аїсосадацзо зачодадсяа Часссадута ссадоссвує асвітсацсяє ассстоссв оо адодасссса зссозкассь ссадсасону бчсацеєтоа ссассоєсосю сбодсосєкад За песогтвакст ооассасЯсе савссвовес збватаствв зсасавацса дствасасаєс того стдзасоаса сестусоово ассядосоас зассдостос азствайстх кадоосавсе ОКО свосссстаа асоуаабазї дассуавося зоскссссво каддартоЗа свесапеева Кат хаспусвосво зоссяосуса остувасаюс сасскодссю Чесассвсем ссасквесас що ав. 123 «ж 88 «гіїх МО
«Фі1о5 Пет хафак штучна послідовність «ргох «ве джере : : ай уприміткає опис штучнаї песпідавності: мтучний поліпентна меж жу тер обек се її жів вени Бе іо Ма ІВ тб АТ ще у 1 З й 5 чаї вїє Бек бій Ага ген рго ге мес бій щі» Ав чає рко мен сту 20 75 Зо бу м Бвтб вк О1У СИ дБр йо ро без біу шій в Азв бе еко ча 85 вк біш сі) деробет роз Ага сім ів Аво бго ра оту бів ба я5в 25 60 свц вто біУ Біб біз дбв бец вк бу зів біз дей вен ро б ма 5 75 яву вух вго суч за бі 1 сій піТу бек бе бух ви Тв Аве їви о яго
В а З5
ТЕ Маї бід АТ Вго іх Абр ого біб бів ро бій йба Аа АТа нів
М 305 о ака ди уч ФУ Бу АВ дер Ів зЗає Ні ттр о дго тУуб бі Фу дер що 129 425
РКО ВКОо Тгровго дво маї баг овеа АзЗв Суб АЗа біУ др РВЕ ОТа яег ке; І 135 130
Рез ма? дер ів Адка без бів ви АТ А вве сук вто АТа Бей до їя5 ї5- 355 150 го грец зів рей сіви бі Бе ств гей орго вка фея вРо ів ев Аг їі 150 475 кец Ай АБп АЙ Су Ні же У БІВ Бе ТИК феи Ре рб оТу цей 180 ЖК. 190 сі мех віта ев у вка біу де обтю тує ага Аіїз цеш біб цец Ні ї95 що 205 мец нї5 тер Ту АЇв Аїя віу дко вга сіу ак від нія Те маї б1В т 215 ва еіж нія ак вйе видів бів З1е Ні ми? Ма нія це) его тс оАїа гхУ ЛО 215 240 вне дія Ага Уаї Ав 1 Аа фев бі АгО РРО ТУ у реф АТа У 245 У 55 уБе АТЯ Аза Ре цен біз от ФУ Рго оц Зір Аве бвеи АТВ о тук ої жо ява Оу пі іже ввц заб дра бе біо бів же АїВобія Фі бу ває осад Те
Кая ВО 255 щів Уві го бі ра сачроїіє бек аів рей гей Вга ее Ар РНе Беє 90 295 за аг тує вт сій Тук біз сіу ех веб те те бко его сСує АТ сія 305 о 5 370 1 ма! їТе тео тс уаї ін Аза Філ тк ма! меб бе бее Аїа бує 325 ЗВ 335 сій бе; нії так ве беж Аза тв оїеи грозу Бус сіу дев бог Аго
Зо 343 390 кен обі» вен дво Вбе ага АТа тн єї го Бер АБИ 1; Ага Уві ше
ЗБ ЗЕ бій Аїва зер ве рго вій Яіу ма! Азо бер дек Рг ага Аа АТ ОТ
З 35 ЗО рга Уа! біт сво деп бек осує ев діа сту віз нія нів нік ні ніх
ЗКУ 398 395 що «й» 45 «211» М «ай» ДНК хуї3х Штучна ПОсСЛіДОВВісТЬ і кня ке» джевепо | Й . й клеї уповміткае Опис штучної песвідоенеєсті: гучний поптаунлватий" кА» 49 | | й зищовточа осеЗквЕсає сстсхескта зезоєчасвЯ севсЗоіах зовсадсдах що пепойоаяов сазсстатсс уссзодєваф зазоссосвсо ззасзозсоя пдарсебсяке 42а фЕістасавой аЗбЗопсВосх дозавссеоє фо коєву сестастоое сасвсазаєу 150
Зассасотуй асссатссс стсасстас єешсевастов асоксстваа дсвінанти кА дата стсЕ зсссаєваво Стаскссоаі сскУтаВКсЄє зосасекодд гасі 5 стсазаатца осествадуа секусосазо тобвасотва спосксквав пасесхоа 350 дссвкоскто заоксвасав адпусасова зсуаукссес адотодссвс сетотедає 423 сасіттуєва ваозиавоча бсарсесапаєс айвовсвесе хзаавсассст уВекуєсьес за кассетОцуЄ асстосасвс ссссадессє озоааяскоє дежссакоєє сесонусВоє 340 пІссовдосвч їспдбсссса дзасстоовс всртеасовсе сазоодсвУєт зовсатеске БОЮ тассссазац сосок жас сКесоВвоває азсоавсоОе ссдватасте сатозвавасе БО садтсєсстсс казоїтозовс «сесасойзеа часстове сустсавссв осяває 725 сасасацаєє хабдссасяїЕ саїцаадсто сопасоза саакєкаєє Зеебастока 75 зсковозкас адаваскесє досассссвс деосацонсє коваоосова зааасдосає 5-о скасесвасос забаскоай секасодсат сзосвоадаєо зестовасає аскпочосео яю чЧочстасацю всобсаєссс сзасоцеєтає стпдтсскає асстсазсаї дсначачесе що ктстсЯдоав соссесоєсе сстадовесев ддасстаеке ксзссиксех дасастоасьс кт) севоксетося сосхаческо в 043 «Кук ЗО ких У кафе М ПЕ «КІЗ» цЦтучна послідовність «Ех «кої джерело «йейж лфриміткаж о овиє штучної посвідоввості: ШгУЗНИЙ полін тТид" «ВО чу . : мек б1У тер зик Сух Те їі сей Бе бен омаі Та Тег АТ Тв оФіх ке й що 15
Уа Ні век бів Уа! Тв ву ТБ оАїа Сув вро Берг Ту Був Бу ТА й 25 БІВ,
Ага ів хів Аяр бів Звб ех ре РБе Туг бує Ку тТевВ Об Кей і 35 830 45
Аїй сСуз ма! АброАда Аа ем ська АТ тв бій мож де» ака Уа дв 5 БО
Аїа ее ро вне тТае тук ЦІ БІВ рец ар Уді це) був нт СУ« Би 65 70 7а ко
Ар бів бе) тук вко ві сіу тує РКО бій жек Маї т ФІЙ Ні ев 85 | ЗО За сту туг ве) пе цец уз Мет бек РгОо Біц АБр Ї16 Агу Був Тр оди 100 305 що
Уві тТнг бек вьец ія тй іє) руб дід їер рей СТИ Маї АБИ Бу у 5 12о0 125 нів біц Мес беб ро Бій УА АТа тТвг оцей Її аб ява ве ді рук
І30 155 10 іє ака 1 Бій еу др ув ар от ре дер тк ви тик АЇВ РЕ 1485 ЛО 155 160 тув рго ціу Тжк ер сук яв івн бек рго ЗТ біб сво бек дев жа 185 вя ту вгаорко бек бе у1в Тгр АТХ хаї Бе Бро шів дО Сей Аеи Таб сСуз їко ї8 ї50 вкр ово Ага 1 веб вве УВІ реу тре овро Куз лій дго ви АТа вне 135 20 205 ів ен ме асп Бі Зв З тує вне ма вує їі БІВ его ев цей 210 245 де віх ші Ах РгОо ти бій азровер кує АТ бо Явє (1 біб ази Уа 885 530 Кк Кт нг Ме ар іва Аа Тк Бле мех їуз ви дка ТВагоаза АТ Уа ош 245 50 "55
Ре пец те омві Аїа «Тв ма бій бух Бей ен біУ Бгто нів маї бій дБ 255 о сту ев гу Аїв 1 ОЗ лава мія де овго ді АгО АБО Тгв КТ Сео 2 то 285 де бій Аго бій Абе дер ей яр ТНК Ба СТУ вер обіу ви їв у що 95 300 кім діє вро беп Оу тує мен Ма ве ер мед бек Мек шій 515 Аа 310 З 32 іїви Бек соту так о РБОо бух се тен сім ро СТУ Рез оМаї рем о тну ма!
За 5х0 35 ен Аа ген без вер дій Бе Ту це АВ 340 345 «ВІОю 5. «віх 141 «Ло» ДНК Й , «І35 Штучна поснтдовність ей «Ей» ДЖЕННІ | й Й й «гої ліримітках спис штучної сослідевнасті: Штучний позінуклеотни
ЗО» щі | . агупостоді сскосаїсах сок сто дгодєсяєсю ссасєдасох дсасвасево БО ксоссозвов аоссспобоу тсЗссжтадЕс асосстодоа сассссіває вессасєдє 126 асадтсмсто дассстосст савтноєтат Федасовесе обдєссцесв дос ссадЗо 150 озоаоззостой яесагактсою згтсаттзст астдотоака ссисасаєта єдсаваскво ай ссвалавовся даттсассих стссазавсс зодвссасяа боависцава кеВ 300 скдчасавссо пудзсвсаос свестаткис тосоассавав ассадастав вазсквсодає з5З3 пастасозтв агттівцатос сфітсдаасос тодавсссло всасссвоюх сасовЕекее 420 тсавасвесса ссвадодскс вссодтееє сесстозеає сстсстсеза дадсаестсе адо чайозсасао содссстооа ссоссточес ваоастаєх тсссснааєс васоасову 54й хсосодзасєт седасосесє дасеваєцос зкосасакся кесевоскаю сефасаотс 500 їсзадаеєхек астсссксво сазсЗідоїо асеобшессії ссвосваєжЕ одосассеву 50 зостасатсе осзасобова шевсавоєсс восаазсасса зоптаднсва оанауєтова тео песваасске зтчасвазчає рсеасвсвжоє совссотасо своасасстоах асеертацдех ТВО завссотсаа фстресессе сссоссаван сеснадцодса сесісвтове ссссешщасе ко спізачотсв сабасосоЗї зусодасото зодссасзайо весстрацує свазсксавс що тастасцідо) агодсотода овїосвкває дссавовсаа аоссосозода здаежавцеве З айсацєвсої аксототоат сазсатесте асспієстоє зссвецаєта сховає 020 заоопотаса затасааоцє стоєввсває дессзєссац серосажеов Зазавюсаїє ТО) зсезазоєса задодсвоєє ссошвасса свудтротяса сссташсесс вксссоцоах ВЖЕ чазсецассв аФфассацує седсстуаєє сассотодсся задастесєтяи сессаденає вн жЕСОсССЯ аакяЧовоВа саатодосВУ ссочадався асбасавсс сасесстесо 150 шсассодасе ссдасоцетс стеусстстта сзгтсвавоє їсвсспсодя сазана 1350 теазсвзсвчя попзасухеть стсаєцєтсє ясуагосасу зуускствка сазесвоскає ЗВО. асзсаозада дсстстсест псстесевоз аваєаа 14516 «10 55 «їх и «зів» ПРТ й І ших Штучна посзідонвзсть «ЙО «ем джерена Й й . «йо» уприміткає опис штучної послідовності: Шкучзний папіпейтид" «005 59 І й . мес ої те бак Суз тіб 16 тем вне зби Уа? Аза те дів тв бу 3 їх 10 15 чаї Ніз бек бій ек Уа! Куб бтм 5ег бу Фу Ага сечо мат так рго й 23 30
Ту тик орго реф не веу так бує Тв уві 5егобіу ре его рем АБА
Я БВ «5 его їук Аїя Мет ї16 тер Уа) дк Бій вія Бгто ожіу бій су вєз бо
50 Зв БІ тує тів сіу вне хе тс тпе біт сіу те тве тує тук АтТа век тер 55 7 їй 8
Аа Був єіу ага ре Ве Хі зв йго те ек тв тНуУ МВ Аве Сем зи ої цу цен тк Ага вКО тне Жак бТе дев тб АТХ тк тує Ре сСув АТа
ТОВ 35 110
Аа АВ Ага Уа! вуз БК тує дер ар. ту Су ази ів» аеро Аа вне вже 120 Т25 ім вго ттроєїУу вто віх те мен оуаі тк о уте Бег зве Аа БЕК таке 3 1535 їі пу сім рт Зак оМмаї раЄ РРО іш) аТа БРО Заг обоє суб Бек Тит Бег ї45 но 155 ї80 іш ії те АТа Ав гер біу Сув змен суаі СУБ АЗИ ТУ Ра рКо щи 165 ї-20 175 вто маї те уді Зак Тер АБИ Бак бІ5У дЇВ кед Же черобіу ув) НІВ ї50 185 їй
ТР Р.В БЕ АТа Маї рей чій ер Зег сту бен туго баг рев веб Бер їх о 205 чаї мі те уві бо бак оче ак оїец оіу Таб Бій Тйє тук жів Сух 239 215 220 акти Уаі авт нік дуб ре све ди ТР орух аг Аа БУЄ Бук УВУ ре 230 235 рег
Вко сує бе сув Азр Оу ТВКонія ТВ осСуз БгОо РКО Су Рго дія го вах Р 25
Фі гео сви ЗБу бу нго бег уд! ВН БЕ РрЕ йго беб Бук вро вв 260 Би аЖО ав тТВг овен мех їв бе АК ТНК Бго сін Маї тйб се уд Уві Ма! 5 Що 285
Ав Ууці 5вг ні пів Аза вро Чів Май фу5 Ре дп Ткротук Уві двр що ох зов сіу уд! «1 Ма! Ні5 дей АВ ух тВгогуб Рро Абу біз сів и тує 305 о Зк Зо дхп Заг Те Туг да уз) маї Беб о уді ви Те ма? бно нів бій др
325 30 355
Че юви дбав у ув бін тує муз бує УЗ а Зв дей вуз АїВ цей
Ер 345 50 го аа вго їв ТМ ух ТК ОїТє Зег був та ух віу бій ро Аг 355 БІ5 Я сів вго вів Уві тує ТАК о реф во веб Звг оАга дер вій ев тнгобуб 37 375 350 ахйи Зіз Узі бек бен Те сує ву уві вух ву РИБ тук орг баг о дБо 3З50 395 щюЮ тів Аа мч! зів їгробім 5ег вах бі щі Бко бі) ап ой туго гу зо 430 415
Тис так о вко Рг Уві Бей дкр бек ав «Ту Заг оРВе ве ре тує 5ек 420 5 430 іиб5 Май тн Уві Ар ву бе о дко тев бів ій ої АБпоуді Рле во
І 215 80 ча5 сСу5 чок Уа меж нів ів яїа ев міб5 бзп нів тує те бів дує во 350 Ж 450 іо заг ве бе РКО бі бує 55 ато «и З хи» ях «Зо» ЯКЕ «3» Штучна ПОСпіДдавність. «ЙДЕ» «рей» ДКЕрейО й : . н «Ийіз /вримітках Опис штучної посвідеовності: Штучний подінухлвотий «ах 53 акдасттоФа пстосатсви Стах жсЄто зрецеєсвева стасковсЯх всастовоха 650
Чкасваство точаотесва адовоафея збсадссва згосекосве псоаестеєся 120 твсзокоєгх саЧосЕжтЕЄ сстдазевоє хасоастагров сесвозксай осаопеасося 150 цосвзацезес соодзатасає сбоазексат: ассакааоцао ядастасєста стає вай тесосзавоє ок есас сВісвсесоЄ засаасаюта адайтасссї дсвсствсаю зо агодактарсс трасвасера азсасадсс оБокастак Зсодссвадов сода ава: 350 зсЕбасвно зкезтудава сстодатост сесдазесвє адодаєвосбо засестоаЗео ага асзосуєссв осзсисссаєс савовзоссся єсацкстесс сессдусасє єксстесаво а восвеєстєїт5 чедосаєвос ЯоссстовУє касетоатся аддаєтчсте сессувассв З
Зкваоцеох сзкозавсос вопсяссеха вссвУєсцосУ тосасаєскь сс БОС ствсвауєст сацозстста стссстсвоє ЗосотоЧкоа ссдтесестє садсадеека. БО десасссада сставсвестоа свасухваве сабаавуєсся освансассва досовасняо то азаздссонє ссаа«тстка сдасзавась сасзсакцссє сассусчесс восасоевова 780 стсскоцОои дассоксацє скесстетє єссссаааає ссазозаюве кожсвкцаєе 840 чсссоцассс ктовавїсас акосатоасо зізбасасоа зссасаваза. ссетоаауєє що задіксваєт часова сассотоово чсосакчако ссвацаєвва уссосвочає БИ щпавсаятаса асапсасакв сспксовс аосусостсв сеоксстаса сеацоаасеоа 1025 скоцнзтуцсв аЗдацквсва фспсавоцее «сСесвасвааа ссстсссадє сессвесову ОО зхавеквкоу ссазавеєсай аодусаусеє совопавссас авосокасаєс ссеоссссся 350 їтжесопчаса адскваєссав зайссвовтс звосжцчасеє песто ссне апддсестає 156 сксаусдасєв сеуссоїоюа Зувнозеє автдовсаце собачваєва стасвацаєс ТО зедсстссся тесідовеєє срясвоаєюсє ЕСеВеСувЕ втесавацеє євссосоває 1329 жадчясазеас досадсвооє саасаїсее ссакостєсо бдатосаєоа дасісвсає ЗВО зассасєктасв соасавцазоаа ссфсбссста кстсссобав вас ех «іх 5. «вій ий «иа ПЕК «Уа» Штучна послідоваіїєть «ех «вої» джерело пох гпримітках опис вітучнаї поспідевностії ШеуУЧНИЙ поліпептид" І «цю» 54 І й мет віх тТкбояег су ше Ще Сем Рйе їви Уа Алаотве дів тнк сту 3 5 юю 15 мак он ак вів чаї ств вец уд! бів 5еє ТУ бу БіУу Без Ма їй 20 ке за
Ре сіу чіу бек ген дга сен баг суб бас дів бег о біу не бегобеу 35 й 45 еп Заг Туг Аїз ме Х16 Тероуа) АРЯ ой дів Бго бі Суб ю1у Бем
ЗО 55 бо сій тук жтТе ІМ вве Щ1Є Те таб обі «Ру зв Те тук ТУКОАїЇВ дя ха та ВО зе Маї ух біу Ак ве ТНК ї1іе чек лабо Ар АВ бек ЦУує депо таг 85 9. ЯЗ їбе Туг веб бій мес ажп Бек цен йо АТА біз аеро тве АТ Уві тує 00 305 ХО туг бух дів Ага АБр оага Уяі був як Туг АЯЮ А ТУуг о1У АБО це
Я що 125
Авр дів Ре сів рго тер об1у ів біу тТВеоїев уді тТве Уаї Бак бег що 135 ЕЕ
Аїа ес тТНе був сіу еку ек уві ре вго сец Аза РРО БОГ Бек Бу
КВ БО 155 і59
Зк оТве Жег обі щу ТК оАТа Аїй вен обі Су беб уві бу ака тує 155 170 175
Ре вео бін го мМаї Твс мні бек тер одяй Бек осіу АТ ве сте яег
Зо ї85 ї9и «Ту Маї нів їв вне вго Аїв уві жи бій чеабоЗек б1У жу тук овес
Ра 295 ій бвгохер Уа УВІ тТнг Ома! вго Бе бос хе сен бу те бій тВе
Ка Р: тУук їі бух аялп ма дей Мі гм КО бек ода їйе дує Ма ар був
Тих ЗО й 25 вже маї Ти ву ру бе бух Аа Бу Вр ОНія Тис о смв Рга го буз 285 830 255 :
Рго аіа4 Ру вії і8ви ву 1уУ сту реа хек Уа! Нв іа Не орга го 250 ой ву
Гуз го рух АБИ ТВЄ ре) оМеє хе 5ег Аго ТВгобеє бім чаї Твробкє у 28о 285 маї маї чаї Аа Уві Бер гія сти Аяв Ргб ЯЗ ді Мк РН Ахп о ткКо 290 9 ЗО
Тут тк ази сім увт вів Уаі Ні АВй АТя тує Те су ГО Аг оту ще що КУН: 30 ої біа Тук Аби вого ТНК тук Аку маї м3і 5еб маї сей те охаї Кеу я 330 335
Нік ні азо Тр осей ба зіу БУб ОТ тук зує Сух суб УВІ чвг АяЙ
БЕ Зах 350 цУБ АТВ іо реф АТВ РгОо 16 ФТи бух Вт їв 5ег бує АТЗ рук ТУ 3555 З00 355
Бій рко га сто рго Бій Уа! Туг Те ое) Бго вро 5ег Агу Ар СТІ 70 375 350 інд ТВ бух деп Бій Ма) бак рей Те ОСук зву Ул см Бім опе тує
Зк З З ню го Зее дер хТе вата маї біб їго бій Бек ода су ІВ са бі Ав
Ох з 415
Ап тує ку їве ТЕ вро рт ув) без йза чего ар оту Бе вна рве
СУ ех 339 їеи тук беє бух ей с твеоуді вв іууч ет вата тгроБій віп сіу дяй 435 44 ач
Ма Би хи бує Зетомаї Ме нія Сію аія бермовнів вва НІ Ту Тит а50 455 Я бій бух Баг обец Бек ред бр во бі уз я 23 «віх 45 «ті» 1410 «вір» ДНК І езїї»х ЩщЩтучна послідваність ех «тії» джерсяй ; «вий» УВО ткає Опис штучної наспїдовноестії штучний полінуклеотид" «Од» 35 акосастао: ссіпсаксах сстоттісєта всбдссвссв совеєвасає пек ескво що
Жсдокосвов аавіссоцоцо зопссвннс азоссквадца засеєстувє аесевеетує 25 асацшестота дасжЕсісстї садсзосвос каскоаваає осковатос ссадрестоса Бо
Здазнеаас срвмараза: ссбсакесясе гато кодта обаакодтає свсхтаттає КАТЯ) ссозастоуО сдазадвосо аїссляесаєс тесзазаєєсє сессдассає зотпасєско 0 гасі дгезовеаос сосодасасв дсснесєтаєх ета кесєЗаз зекоастече 3660 заксасовтї содасесєяа зсбобоосас ссадосассс тоуссаєсає скосссвова до тссассззов дессатеовї стксореєстю асаестєст ссадевасяє сстопаВс ко асавсювісес зодстакст воутезазовс бастесссся ааседотває затоєсогод А застсваося сесховссаєя содсоатосає аєсжтессдо стаеестаса зкесксво БО ктЕтастесс тсавсчосоє ЯвбозссЯко сесіссвоса детеродсаєс ссадесстяє 500 зестоєваєу тпаксасви дессадсавс зскавоєєов зсосазаваеє буадкссвав ТЕО терсдноаса завстсесає абусссвесу Кроссовасає стузасвсее довдодвиссв 78
Вес хореісскосс завасссвао дасасостєя гоакскоссу часскстоао вай зссесакоса коса сеза сесовоссас пзадасссто зофревзаяие савесюіає 00 чкозасуосо содаастоаса їаатосевав асазадесоєс даоеодавса дкасаасвоє зво асотвссоко троссавсак сессвссчкс стосаесаао астоостева содєзазоа ого тасяаусцса аудістссва свавосссве сеадсссеса ссоадавває сазсессцав ЗО дссвлазооос зяссесдаоа ассясазоко сасвєсстує ссессатосся здатоваста що ассавоазасс поЯісвосск Засстосско зісвавоЗсу тетатессво соасвсосє їО усоазуєоое ачадсаакво всауссодаа засавскаєв вовссвсцею есе со хКо дастссевсс дстєстесеж сктаєакеся заостсассо годасазуло садвотоуеав ї329 свацадаасо стссксито Єсссуустоахо сатсуаоусте хасасавссеа ствсасясав 3580 звовоєскех сссжаїсЕст соддааатца 39530 «бів 6 «їз 53 «вій» пет ! «ах штучна поєвідовнієсть «ведх «ех джерено І й , о «ака Ар Ммітнка Опис штучної послідовнасті: штучний поліпватид" І кА» Зб . меб зі тер озеє Сух Б1іе її се Вбе гей уаі Аід о Тве Аа ТВвк Оу ї З 30 їз
Мні нія заг обій бер Уві 51 біз аг Бі сік дер зви Уді ух Рге 70 ЗХ за ків бім жек ренотве ве) так осу« ТВге діа Зеб бі вве век вла бок ха о жу
Бек Бек тує ттросіу Суб ткр Уві Ага бі» аа Бго бі вуз Ту Рго за За сх бів тгр ї1Е АТа Суб діє тТуг Ту 61у шег ек бу ТР ОїВе тує тує 70 ях 80 га АБ Тр оаЇВ рух С1У Акд Ре бек тів 5ек фух Тиг Зек яри тТНг б що 5
ТР уаї ве бео 51 Мек йїї Зако їеуи ТВе аЗа АТ дер Те Аа Те 100 Зо о
ТУР РН: Су« АїЗ дга УВІ ТР о деп біх Бім дяр Тр АбБЕ Не Ку« цей ща 120 125
Тев о БІМ Рго бу тв овен уві те Хзе его 5еб дій хеб так уз 51 м 135 ке
Ре бвес мі вве ро їжа Аій Рко Бек Зб у 5ек ТВб Бе о1у ву зах 159 155 т60 твР Аїа аа беа у Сув ей уаї Бук Ав тук Вресрто 615 вго Ма ї655 178 175
ТНеОоУді ек тер Аза его Біу АТа ем в боб БУ УВІ нт Тв Овве ї9а що їю
Бго АТа жа цей ати 5ек бек (ту ей тує бак рве Бер зек МЕ УВІ 195 20 25 те уві РЕ Бек Бе 56 рад ФіМУ ТАК ОО1а ве тує тів був ап ма 21 ше М деп ні був Бго Заг оАБА НК осу5 ма Ав ух Був хяі ера го у шах 250 Зх я
Берг СУБ ар рух Не НТЕ Ту Сув вБго Беж сує РеФ Аїа Ве бій и й 25 255 ев єїу 3у рго Бек ЩІ РКЕЄ рем орНе Веб Рез ру Рго Був АБрОТВК 250 б 28
Гей МЕЖ їі зеє Ак тн ово бі Уві Тв сСух Ма мат ев дер ма г80 ВЕ пек нія бі др ока сім ма? Буч Ре дай тТКа 505 М Ав іу ма
Р 5 Зо біш Уа)! ніх ав Аа мя ве ух бго ага ів ою бів тує дев Бек
КіЗБ зо зіх 520
Тчк тує ака уаї Уа! Бек уві сей те уд) веб нія БТ дер тт ев 325 330 35
Заяв бі бе» бій тує бух був зуб Бі зеК див цує Аа Се» го Аа 340 зах 355
Без їв жів уз Ти от) его гу5 Да бує Щі бі Бра АКа ТИ Во
БО 385 сій ма! Те тйК гей рго го 5ег Аг ар січ Бе) тав рик дви бів 570 35 380
Ууаії 5жг іви Так сСує сей уаї бує СТУ ре тук ек баг АБИ ІТ аа 355 ке з 400
УА їн тер сій зер Аа бі віп рРсО бім ач АБ тує ру ТАК ОТВЄе 505 ж іх рго Бр Ма) раз Ар бек дер б1у бек ре вне рец Тур ЗБК БуБ Сем 425 425 во
Тис маї йза уз Заг Аг Тео бів стіп бу айва Уа! ре Жак сук Бег 435 840 45
Уа меж нія ій Аїж сво ні Аза Ні тує ЖАР ОбіІй був Зак фац обак 455 358, цен сег га сту Бу5 455 «ках 57 «а ЛЯОЙ «еїих ДНК й Й ««гі3х Штучна ВОоспіДОВНіСтв «ох хе» джере Й о . . «йо3» уприміткає Опис штучної послідовності: Штучний вполінуклевтид" «аю чи Й зедазстадє сстосассаї состугетета оходесассу ссассядеає оесвеацсевкь о тсзосооноє аитессаоОоЯ сосотуцЕс зсосетоцюї сассостоає зстсасекує 129 асазістстоа даасовесх сацезаттяає есанєцасст оФсссосся соссссацуо 150 аззозаскн заїозессЗоу заеїтсаекаци чосватоаса збасесоока сусзадскао 0
Чезанапасс сштссассак стсоавалаєс ссассвавсса софгодасся двеваєЗасє ЗО аістойсав ссЗауоавсас збссасстат сієбатоєса Завсвостає есте ЗВО жказаанаєо стіхсоатсс стодчочесса посвосстюю вовесоєете стевеоавоє 420 ассзаачасс сатсацест сссосесвоасСса сестєстсса аовасассте зрад сися 480 псадссстіЗб детасеБї сазорастає кЕСсєсОчаЄ саятодсаче дес годиа. 540 хсадосассЄ грассаосоЯ сохусасаєс тісссовсса ссптасваєс стсвоцаєте БО тастссстся зсазосоцаОх дассосаєсє песадсачеу касосаєсска оасесуасвеє 55
Еосвасоаа вксасвацчеє сазсазсноє авчстодака воуйвадскца зксквавкою тей тогоаслава сссасасвкю кссасеукоє спадсарсюю вастестовЗе дпа 780 пЕстрсстея гсессссвав зсссяЗаЗас ассссваєцв секоссодве сестааУєє 8-й всатосцісо сосіодвсв: зазссаєоая зЗассстовва тевавсксав ската сЯкО 906 дисойсокцо зизссатаа буссявавзаса зазссосоюа ацовасєчата свасартаса що тзссцствя гезосотесх свесоксстЯ сассадовсє постазатод севадрака го зацідсвно їстссвасаз ашсссвссса дсссссатсо адаазассах сегссвзазєє 059 заночоснос сссдававес псадасотає ассстосеєс сзесссдоца прос Іо звоадассаоє ссадескояає седескуЗЕс язацостесє ассесазасов сассоассого. їю пазсооозах асаатауюєа зссозауаас вастаєзада ссоасосстеє сдтасточає 1950 кссодсвЧєі секс кеВЕ атакієваво скозесціво зсзавадсво чсдосаосай о садазедісе гстсатостс сотовзкосяає азот вс всавссаєта свсосицаво во авассжстесс хаїстессво пайка ЖЕ ою 5 «віх 65 «ЕКих МЕТ й «13» ш'учна ПОСЛІДОВНІ ЄВ «вих «ай» джераено й Й . «то3» /приміткаєс Опис штучної посліДдовнОсті: Штучний волзпептид" «Од 58 | .
Мет оту Ткрозет сСуя Ті Бій сви вн фев Узі А1а о тТВк АТ так обу ї 5 ї0 35 а мія бек бїа 5ж маї біб 1» Заг Аго іУ АгЯа бер Маї ТАЄ во
КЗ ЗО
Фу тйговга рен твгс бай Те бух тТве уаї бек З1у Хе Аа бу Бек т КІ дей Тук дій Мек тв тРроМаї аг сів Аїш вро сі мує п1у ве б1о
Б) и
Ткр жів шіу хів зт баг Зако Ап АБЗ уз Тйг ТР Тугб дта чабстер та їв о
Уаії муч сі ага вл ТВ їТо Зеб бух тТиг бек век Те ТВе хаї до 85 ЗО 55 вБацозув меж ТНК бок ау те тав сб дер Тв АТ ТВ тує РНе см що 105 їз
Аїа жо йіа аа Меж Бкго бу біу без їх аАва АЇВ РВЕ АБЮОБгО Тор іх 120 125 бЄ1у вро Зі тк рем жі Таб Уві ек о бегбодія зеготве був |у вк 158 35 130 ее маї ве рРго ей Аіш РКО Заг бег ух Бер Тк бек сіу у тн ї45 150 155 150
АЇв Аза зви бу Сув без Уа! був Аа Туг Ре реф сію его Уві ТВ 1655 170 175 маї бек отев аа Зеб б3іу АТа іти тк оЗвг біу ха! НІЖ ТВУ вне вро 18 і85 390
Аїа ма! іец іп хег Зеє шіу во тує бак ев бек бе мк Уа ВР 195 дю ЖОВ
Ма) рко жеб Бак Яви фев бу Те ів тк тре ЩЇ1е суб АБИ УДЕ ЛЕН 21 245 Ко)
Ні кує Ро бек АвАа ТНК Сух Уаї Авробуб зує Уа За ро гу ваг
Кк ЗО Б 40
Суз яз був їйгоні« Тне суб го его сСує кг АТа веб їм ва) рев 250 ФУ 5іу Фу ге чис мМаї РаЄ вед Ре Бго вго Буб Бго Бу ши таб о Беш 250 65 го мер жів ее деа тпе рге ОНР УВІ тве Суб уді уві У вер Уа г 283 дО 285 ніз біо аа РРО Ор Ук! гУу5 Ре дв Тв Туєк уді Ав сім У ви г КВУ З узі нія Авпоа3а суя ТНтТ вуз Рака бін сім їв тує ай черКотаг 305 31 345 о тує дга Уді тя) зак маї ей те ба Бей нів бій Абр о тер зец о дей 325. 30 335 іш рух ін тус ух сСуз муя уаі 5ек яви ух аТа ем все дій РКО
З5о 345 350
Щіе бі) му ТВг ожхТе беє ух Аїв бух «М СТИ вка дк 53 вро їй 355 350 365
Ма Ту отвК без го Рго ес го дер оц без ТИК Су Ав дія ма о ке Зо вкрай так сує сви Уаї вує ПТУ РВЕ тую ве) баг АБО ІВ Аїд Уві
ЗУ Б 395 595 еід тТгробім бек ап бу бій Бко біб деп Аа туго бу5 ТР ОТВе РКО 05 ще що кго Маї івги ар зве др ожіу Бек вне бе ви тую зек бує це так о я | аа
Маї Авр ув бег дра тТгробія сів бу дви ма! вве бег сСув зер ом! шк Я Зах
Мек Ні Бій Аа вер Ні азп нія Ту ТЛт БІВ ух 5еб їев 56г Сец зви орто пі су як
«ЕД Уа «ке 4 «азам ДНК. . Й «йі3» штучна послідовність «ВЕ» «ваші ДЖЕВЕЛО ; й й «пгїх дпримітках сис штучної поспідоавоєті: Штучний полінУвиести" «Ям 5 Й зедаостЧах сстосатеат сстаттестоа окассасеь сао: дсзсадсоао бо зчЕссавскас тофзаксвов чосвозасто зседкавсосу дазооесвох аседвесокек ї2а «абцссиско садосастоа тетосссваєс сасоссакца сстозєва дсваосносе здо досвзацовцас содадесвах соззассаєь адсотссазко асазовсево зсасаесоах 4 садова чссоокесас света дасавсадта адватасвої псесстосво 00 асдлвезаєс сосодоасава повтаспосо ЗзЕстастатт дсостаавос костатассє 360 зусодцастов адаведсатти кавЕсеттою цойсадовай сбсцпиєве сте 423 щсисессасса адодссскатє асо свнюасест ссіссяваай сасссстоцо ВО зчсасайсуй ссстоуаєко сскодісаая застає сезаассю зо 540 хдовастсат зсоссстовес садсцососа сасвескесє саке асвассстоя щЮ
Зчастстасх сестсавсво сота пкаєсекесв зсадестоай сасесадаює о тасвкстоса асакцецтся саадсссадє авсессавою сопвсвацва аагедчацес Уа зазісєїтоба асвзаваєтсв сасатоссса сгутоєсосав сасствавее сегадчовова 7 сецтсйдкек фестстресс сосваваєсс аадозсасес єсаїдавеВе сеодвеесе Вяо падурсасат чсакотев взає свсзвадаєє стоваотсва дессвастад що тасотодисєю осетодаєх дсзкзатосс азодсвявоє сосодовода зсавтасаве 56о засасотвсс обобудесва спісскаєс Зісстозсасє зодасточех деяка ї02О даотасазої дсааудесте садевайєс стессаоссс ссакодацая азесатевос 1080 звацзесазай досвоюсєсса йаіпйасєвсвю пеотасвассє касссосвиє сопооВеааа Тео стдассласа пссзоцесай сстасстує стуйтсяаво ЯСТтсваксо садсовсае еО жсесчукаоаа: чоайзозхисаз соцуєвоссо одвовавсазсе асаводесвє досто ТБ стЗдасксся асочстестс сететтатат ссаавоєтев ссуіоцаєсве дадеве 1320 свосвойоса асотствсіс асостссука акасасовоо сеставсасав ссастасася що кадзадацес кеессстоєс ксссобозай ТА 14 их 50 делі» 470 «доз ПВ й , «її» Штучна послідовність -2дх «21» джерево | Н «ЖОЯ» ИНриМ ЕТ нае ог нтучної зослідовноюті: Штучний поліпенитид" «Ой» 50 . я ди : : ме сії тер обек суб ї18 ЗТ це вне веб уві АТа ВК АЛЕ Те у і 5 їй 3
Уаї нів 5ек дів ма! бій цен цер вів баг Фіу Біу бу ев маї їх 20 зв за го біу шу бек цем аку Бей Зег був діа від век жіу Же Авромео а 45 заг Ази тує ата Ме тк тер Узі дк ів ав бе о1у Бу ТУ ве жу 50 І іш трромаві 4іу тів ЗТ бег зак аа дер рук тВг о тТивОтує йта дер во то 75 о див ува цу су Ага вне таг ожів зер АКка АБр ака баб ув дк ТИ 85 З д щей тує цвь біп МоЖ Аки бек цец аго Аза сім авв оте дів уві тує 100 05 310
Тут бує віз БУ Ата Аіа Ме вко бу С1у їв бує Аби Ти РВЕ дяр 3115 120 325 рРго ття віх сій ОБРТу тис іх уаї ТВ Узі бегочог дів Бек Твг Гуз о 135 14а
Ту вга бек МВ Ра Рв Бей Аїд РО аг Зак бух Бек отак хек щу не: 150 ї55 160 сі тик оаїв діа рец біу Суб цецомаі цу АЗОВ тує РНе Рго 1) все 1655 ї70 175
Маї твгоуді бег тер оаБИ 5еробіу Аа вео отве хе біу Уа? яв лаг зо 155 МВ тне рго аа Уаії бер обіп бег бек бі цем їук зер ген бек Зег ма 195 ою а
Уа тик Уа! го Бе бе бак ів бту тир оБія тТйкотук Те Єуз АВ раз; 215 320 уа! й«п ніх ух РгО Бог АБИ ТК бу5 маї й5О уз суз Мат б Бга ака 230 235 ДО іїув яв сув АБО рух ТАКО Ніє ТвРосСув веб Рго суб веб АТа го ЗІ 245 258 585 еп раб обБіж сіу Ро бек уз! РНе цез вне бго буФф був РКО ух АБВ
255 та їв ву Меб їіє бек Ага їВе річ аїр уві ТВЕосСуз й Уаї чаї Ар
Ки ща 85
Ма1ї Заб ніб бім АБр орто бів о Уді бух вве дяй тгротує ма? вхрооіу 250 95 Ой
Уа! ів УЗ) нів ап Аїв Був їйР Куб го дго ЗР ТИ УК те Аой 305 330 315 320 ни їйг тТук агу Уві тат бек Уві Бай тИє Уаф цен НЯБ сія дротко 325 330 335 ме ази сіу Кух Фів о тук уз Су Бук маї ее АвА Бує« дів вес вка за 345 З
Аа вко тів сій був Те жіе Бог цу та вух ТУ ві ее) Ага Ти 355 ЗО З
Рг бій Уа Тук тв сей га реа бег дго аяВ зі) ре) тис рух Ав 37 375 З80 сілоуаї век рев тис Су ев омаї руб бі Бе тує вго бетоАчр тів 355 390 355 400
Аа У бій тер від дог дп Ту сій ред бій дев АшАа тує Був тк зх 830 15
Явговго ро ма! ме азр щей вер сіу его Рв вНе вей тує дес губ 420 ЗИ ази
Кео тв щі хр вух чего асо тео ств бій Ту Ай ді РАНе его сСух я що щі
Бек уві мех нія бій АТВ рес НЯж ден нія Ту ТАК ОТ Куз век цеу яз 4 -вг о сеи Бек оРгО 1 їу5 455 70 «ар Ві «гі 31 «в1й» ДНК й І «й13х Штучна посвідвяність «и» яешіж ДЖереДОо й 5 хЕЖїх тприміткає "опис жегучнОої послідовнаєті: щштучник полінУуклестид" я ві асчоостечу сстосасвзї сс Еско пкодесассо ссасссосає дсастескад БО жест сдвасо вебссообо ксосстооіє зсвсстовов свсесстває зебсасетоє о асєЗтсесто павієтессс свутвосчцає зсазевачеє ддозіссасся Фаскосвоюв їво заозасстсо весвасваесЗо васснктвак Чотоотодха всасеатаста сеспацєкою о
Зсдазаацоасс звжссассає стссазавсс ксбассвсЯє тадасстоза ватсасесвох щих есзасвассо айоасаєдоує свестатєтіс єасоссавад осаєтсваса КОвкцОєцЕ збо захвуєЧисе зтсактатка сцосисдозс сестузацеє сепроупаєсек соссаєсвосє о ткжігацса ссассивово сесассвеуке єжсссескоао Єассстеске саше чо тскощделаєса свпсодские Зечствосто здесазуавск астуссссоя аМссдекаако 58 пкдтсутора акісвоцсЯс сстозесвоє одсотоувса ссттсссаче сатсскасай БО тжсксацрас жсжастссст сесвосато часа є сссссаосав кетцодсаес ко сачнсстаса сстеасавсЯк дваковсаци сспадкаася сказоацсода сазоззааакх ТЕО чайсесваву сттогтозсаа засісвсаса сосссассок дсссзвсясс тввастеска УВО оподазесоє савтстжесе сіжкессссса вавсссавоЗ всассстсає чаїскоссоа ЩО зссссвовою їхасатосої зує оває зсоадессасо вазасссса потїсааокеє КН застоцкасд тоцасчосоє дуаЧокасає затоссавог севаоєссоєз чозодаосва зво твсвасаиса свувссатах зоїсвосере стсвсосавкє тосассавов сідоссоцах що паскадовах зсазокУусєва уасиссрасе зазеассскее саасссесає соноававс лОоко акстссазаз ссвавчочеа ясоссочава сеасацаває всвссскєю сссвекеа їМО жаісбноасіаа ссазвавеса яцісауєсто зескассідЯа бсзапаосєті стассссн вив! засзис сс гоззатоасва сзосвакоцо садссодава зеваєтасяв фесасоєся 192509 песацніу астссозасоз стоссксвс тсатсактсва засссаєсоає ддасалодоє 1320 азасоацсацдє зуодозасоє стестсакує восоіЗатос: втоавостст дсасачесає Во тасзсзсава зовасстске ст евосс дадаваєує ВМЯ «ке 53 «1» 479 хай» ЕК й й хейі» Штучна послідовність
Кия «яйїх дЖерею | і й «йг3» упримітках Онис учної соспідонвостії БРузНиМ паліпеттид" «400» б | . . че
Ме о1у ти бек осСує 12 Ї1Є Це ве рем о уаі Аіа ТР ОАТВОТВК ОТУ 1 5 10 ХХ
Уа вія аг бій чт Ма о сін бек біу Ту йго меа уаі тТйг ово "ух. же а її 30 сім тиє ес Ме ТВЄ рей отр Суб Тк омаї бес З1у Ще ще се) зе яв 4 чес Ар оАТА їв бег ттр Уа го бів Аза РКО шіу куб 01 Бен оста 55 5 тує ї1е 5іУ лів тів Ащо бу пі бу два те тук тує АТа ес ттр
Я ЯКЕ 75 ко
Аіаз МУ СТУ ака Бре Тег хів Бер оруе ТНК зак о тне ТИ Маф дев сео я по 95 рух Жрв тик ор ро так ТК ОО АБО твг одта Те тТук рве Су Аа мою 05 за вага сіу жів бій і бі ві біх А5а бен АБр тує тут тук Тут Су 115 ї2О їх5 мес вза рей тва біу вга біу таб обеу Уді тик омаї бег Зак Аза ек
З 155 р
Тигру бі вк) зок уді Ре Бго бзе Аз орго бек бек бує ви АК 155 160
Зебооту і ТВ Аїд Ай сви сік бук єв ма? Суб Ар тує Ре вго 165 170 їз 0 вго уді Тйгомаіф Зег Те АБ 56 б) АЇВ ви Так БЕК ОТ МИ 158 185 130.
НЕ ТВк ле РРО АЇа Уа! без бій бек хар бі ев тую Бек ей Берг
Іч5 290 805
Беб узі Уа! тТагома) бго Зк Зеє зек реа СТУ Те сій те тує Хе о 25 225 бух ка уві чи нія ух го бер Ах ТНК рук Уаї АБИ ух ув МА і 230 ІА тай
Зіо Би Бу БР Сух дер вує ТВ Ні ТВб Су вго РКО Суб вто дів 255 250 255
Рг сій рев вви біу біу ко ек ма! Ре рез Рпж Ро Рг рух Рго аа 253 279 ув ар о твВг рео Ме їв его Аго ТНБ РО бір Уа1 те обух уді уд аж то 25. з! др оУаі ак нія що зве вго бір і кує ВН дей Тк ТуК Уві 28О 255 Зщю дез у Ууді ти маї ніх дей А1В СуУє ТНК Ору5 РРО АРІ Б ОН ІЙ 305 310 | 315 зга
Тугє ай цик ОТАК Тук Ако Уаї уві Баг Ма! веи тик ої Сем нів вв зи о зу аз о ттроієв ази ім ру БТ тує ву Сує ру жі БегР дей мб Аа 3 345 350 їеу га їв во Ії ів ву Те їТе бек ту Аїд був ЯТу ста ко
З ЗО 365 зва пін его бій ма тук Твб Се вго Бко чек одео АВ бів вБец їве 379 375 БІ
У Ай Бій УЯІ Зекмореу тве суб свй ма бу5 61Ж Ме лук вро вес
Ба 380 35 щю
АБО її АТВ та1 ОТ ТрРроБів его дей біу бій го біц дви джв тує
Ох о В уз ТВ тїВг ве все уві везоаха бог дев біу Зеб Бпе вбере) тує ч28 485 хо ве ую ви Тег Ома) Ар вуз ЗБЕ Аг тер овіяй оп сте й узі вне
Ж о 445 бек сує баг уві! Мек нів «13 дів рей ні ди нія туго ТНе 61 Був й ух ЗБ зве сен Бе раз Бас рро зі Був 65 470 кад» 53 жа» 42 «Е1б» ДНК , «ел ЩТУчна послідовні єть ето «оре джерело | . й «Зх ТпПривітках Опис штучної лослідовнаєті: штучний понінукзевтид" «Об» в | Й ера стаці сстосвосат себостсско дтодскасса ссассозсаЄ осасносоча БО
Фссавстоц коочавазсоо осуаозчасте бсосвассву зсщаеосх скоса 125 тотостврсає сопдозаєттс сесстсстес басосуаєтка оставоєсаЗ зсаддссссє ї80
Фіззхадозоаєс тазазтасаї судтаїтсятє аасоусоосо дзаасасста стос стее 240 товассаноє посостесає гасстсвсоюв сасваєтсса аФфасвсєст збтасктосва БІ, асоапастосю соаооодссоа оЗасвссоюс дормасєваст оксосуєусою сасссавсяє 360 щи оптова зсвосзаєта стастаєтає сззакозаєс їобоопооса одозастоєх 42у дтодссасує соїсвасавс сасспвовеє єсабсЧцаех тессссходє асестеевеє 880 авопосассЕ стоовдоєає здсадесссоу застосссою ксазаваста скессскоаа 580 сеоцтеаасай соєва стсацоєосє скдассвоєо осоїасасває сбтсороцеє щю
ЗкЕсснасвук ссісзоаєї стасеессяє адсабсогою тзассатасє стсеваоєаоє БО кждовсвсся зЗасетасаК схосайпсазмо зассасавоє севасевсвоео сао еседає Тай ззоазадуко возссвавтє ктохозсваа зстсасзває осссвсєВі сссзусассе ТВО давсрссхЗО одоспвєсосс аахесежестє тессссссва вассевавцоа сасссесато 550 аЕстсссоуа сесскоаца: сасвтосака егодгоЧесо) ппаосесвсвЗа вовесскоо зва
Зісваасісв вехоптасоє пзасовсатя дабохаєзка зідксавнис зазессасу а д«одзяса: зсавсадсває дтассогаєу чеснососсс ссвссоїсєє дсассяоцає що таоскозато бсвадовоса савусчеваа ягссссваста вадссстосє ачессесаєе що падлазакса тетссвазоасє свазоцаєсво ссседааває саєпоцтЯєВ сасссфасве Зо «ксаїоссово возааскває сведаассво дкесадестоа секуссвоає савезуєтке з200 їассссвоса зсатсассає опа озо звзаказос апсспохова свасеасаво ке. дссасосскс сеотостаза стссовсовс костїскісє бахатесвай стсасецся 1320 часанозвоса чЧосооусвока Зсоднасутс ксссасасх ссутозтасВ тдарастеу 1389 свсавссвск асасоєвава заестессс сідіскеско добвааков МІВ «оф» ої ха ух аа ПРТ «ВІ» щтучна посліДОВВНЯ СТЬ «ВИ «вад джерела ; ; «ЛИ /приніткає Опис штучної песлідовностії ЩУСучний зповіпентид" а». ва М І І мех сіу тер обвг суз 16 їв бен ве сви Уа АТа аг АТа твгобТу ї З ке їз
Ма нів зак ооти уйі зіб ви ма бів зве Бі бу Бі веб УВІ сій 5 30
РКО Біу Діу Баг ОКеу Ага Бей баг осух АТв віх Явг СТУ тів бек Це а чу
Баг бег зи АЇн Ї16 БЕК тер УВІ Аа зів АТа РКО сіу ух Ту сес
Ух но; ах щі КЗ що «І Тут Хе біу їїе Т1в ай бу бу Ту яви ТУ тТуб тут Аз бек 65 7о 75 5О тТРр.вій їУу5 БІ АРО Не ТАБ Жіє бек дга Ні деп БЕ БУБ Ап ТВг 85 за 55 пед тук ре шій Меє дз бе сен дго Аїа Зі Ар тв одів таі тує
КЕ їо5 130 туп уз «іа ака ші тів вій ніх сіб Ру «у Аза Берг оАяв тує тТуг
ТО ЩеЗ тує тук сіу МЕС ар огем тро сі вій б1у те сев ВЕ їйК Уа ваг 150 їх 140 чек одій ек ТВгобу5 Ту го Баг Уві БНа ро цем Аа Рго Зег БЕ іч 150 ї55 що цу 5 Так Бог Зі вік їйт о Ала АїВ об зу бух ве ма! вуз ар їб5 зо їУ5 чут вне вка бі) гро уді Те маї бог тру дя ба бі Аїд вом тВе
Іво 85 9 ек облу ма) нів п ве РКО дія Маї свв сій бег бак зі реч тує 7 395 зо ЗО
ВЕ іедозег б5ег Уаї уві Їїпг Уві Рго баб ев бек сей овБТу ЯТВк бів 21) гу 220
Тр лук тіє Сех Аєп Уа! ави НІВ Був Бго Бер одки ТНговув Ма зе 230 235 240 мує ух ма Зіш вРОУ Був 5ег Сує Ар ру ТНК ВІВ Тег Су рсо реа ках 253 я5 суб Рг вія РКО от) кеш Бей оту у Рг жек Ув)! Ре їв йве рРго
КЯ, 253 Ка; рРгО БЖ Ррб гу АяВ Уйб рем мес хів ет аг тНе вро свід уді тве зу ВО Ех сух у«і Уа МЕ! або Уа Чер нів біб Ачр РКО сі Мат кує Не А га 295 00 тт тує хат Ав сіу у би УЗІ Ні А5а АїВ Куб тп Бу Ра АгО ще що 5 БУ вій біб ота туг йада зек ЇВ Тук дпа Ма! мі Зев чаї цен ТР Уа!
Зо 330. 335 їєв ніх Бій Ази Троє Аби Ту їуУб біо тук був сСух був Ма! аг ве 345 З50 де Бує Аа ви Рго іа вгРо їі б бує тНе р1і6 век суб діа ув 335 360 365
С1У Бій рга Ага бів во ів Ма! Тує Ти сец рко ге 5ег Агф АБр
ЗО 375 ЗО «ів ке те ву дай Фі маї Зак ре) тв бух св) Уаї бух с1у не
Зк 390 З 400 тук вго Зак Ахр ів оАта ма? 1 тер бів; бек дя с1у іп Ро Сн 40х 418 315 ще дача тут ву тв ТВг о виук РКО Ві Се) Ар бек о дяр ові. Бек Не 420 У 438 вне сяц тук бет суб ши т Маї Ах вух чек де тро ій бій от» 448 445 яп маї РНЕ ваг Куб Ба Уа) Мек нія Чі» вія іец Ні да НЯЖ тує я 455 БО
Твеобій бух ббг рев хек Бен бек реа Ту рух 855 ко 475 «2» 655 ката 1494 «ие» ДНК Й «и» Штучна послідовна єсть ява ай джевилО й й «виду примітках Опис втучної восяідовності: штучний полінуклеотид" «00» 65 й дптозастоди ссхукаєсат ссхоєттсто псоссвско ссассодеоою псастрссво що ткесоскачача ептсспазоо гсвостає верста сасскскаає ветеасекує ї20 ясафсстста чаєестсссв савічзаєтає зсазізасех оудкесасся засєссвацо ко ааовоістаа васасассоо зассаєєвех зстудсавка ссвсажаєть табодастсо ТО дсавайовсс чесієаєсає стсснаяасс зєдаєсасовє сдодессвач «вгоассвох 300 сеішкаассо воввсасВоє сасстасекс сосузсазає асоктодкою тазвеакаке 350 тесійттасе ксдаствасе Чодесзвцоє есте стуку весвтссасе о вазаасесає єство єстоцеасст тест ссвеаца зсвсстєЗа вчосаєвесо во дссстозос: честодссваа озастасеес сесваассво счасоУкВЕс асовачевса 540 часцессіва ссяссоссає осакаєєтес ссвастоєеє хасадкссво зрбастеває БО тексесацєвй ососадтоає сохоосскес адсвастою ссасссвове стат о аасцтзазЕс асазосссзо сезсассвао зсбдасвада вазсеавесс саавеесееує 20 дасвацвссс зеасатоссс ассдфтєсса чсвсстоаває сс пазоЯа ассдесавєє У8О кесетсеквеє сесСсзазваєс сваддзсаєє сусаєдаєст сссооаесес тозоесаса ай теаспксавю попасокцав ссасдавозс сстововісв вцтесичево зевсвтоцає я засуксрзаза сосвосваєає сазонсаяау ссусазоваоо вусачсасає свосасуває 960 спасе чсокестсве сассстосає сводастоЗсє товаєйосяа очазтасаво що тусавовтст єсвасавийс ссісссацеєс сссатецаде авпассаєсеє сезапссвай ОБО додсацессос дадалесвси скота сасє стосссссає сеснющата Чесоасевай зо зассадутса дссоаєска ссідЗесаза засхієвакс ссвосдасає сосеуєодно 3200 -щасабассв атозосвасс дозавасаас свсвадвеся соссососоє оскхвуасося ЕВ пасоудевосх жсітстката сісвавоєте асебтозаєв адаосазуєо зсвоасаввво 132 звобЕстеск свісстссою зесасасвав чскетусаса вссастасає сера ї380 стстссстак стєссоодва Віда іл «са Б. «її» 457 «дзй» ПРТ й «ТЗ» штучна вослідовність хойО кенї» дкерено ! ; ще - «пед» гпримітках спис штучної послідовності: Втучний цейійептид" «005 ве й меж му тт еб бух 18 їі сен вне цех увТ йїв ТАК ата де СУ 1 5 їо 15 чаї нія бак шів бак ів Тв бїн Зак ові біу де без у) тв оРго 28 З 30 сік тне РРО рез Те Сер тТвг бух тик дій бе Лу ре бек шу 56г 35 що ах
Ази отук Аїа Меє тат тер оуаї Ага сій Аїя рго о шіу мує СТУ ев Бі
МУ ОО
Туу її віу жів ї16: зак Тк о сіу бі її ве лу тус МЕЖ Ар баг бу 70 75 ВО
Аї кує Бу ро фе ТВг ої18 ес дк тик озее ТК ТАБ Ома! дев о веу 85 90 55 цу Мек ТНго5ег веч ТВг оте біз дер ТНК аїа ТНК тує ББЄ Суз су 300 105 ЦО йко ява іх ОТЖ сту бек тує Т16 вве тує туг бйе Ар кео тро Оу 5 ве ї25 сій шіу їйг орви фаї пк оуаї беє зем АЇш еп тик цує СТЕ Бро Бек ї3а ї35 та
Ма! Ве РКО Бей АЇВ РРО хек 5бе Бує« БЕг ТАК век ЯРУ бу тве лів іх 159 її Бо
Та ев біу Суб ів чаї бух АвротТук Ве вко боти вго маї тиг Уві 1655 ХВ ї75 ваг трав щек обі» Аїа бе) тає безе бу Уді нів Же вйе рго діа
ВО 185 що
Ма без дій бе чес шіУу рен тує бек вец чем бак уві май звк Ма! їа5 що 205 вго зер Зеє пес вез с оіїу ТС ій ЗКР тує Ї16 Су дя Уві Аа Ні
Бак ФУ сх0 ух мтс бек дви Тне бу Ві аАо Бух вуж Уді Ів РРО бух чЯак сСув. ти жо 235 ЩО
Ази Же Тит ні ївг бух вро Рго сСух рго АД Вго біз ем рем 1У 245 25 255 1 го бвгоуді ВА Сен вне Рго Бгб бух Бра був дев ТАЄ ем мех
ОО 255 27 іа бяк ага те овга їн Уа! тросу уді май уд) дев жаї Бек ніх 275 250 жва бів дер его дів маї Сує вве деп тер тує уві дв 1 ма? бів ма! 290 235 300 ні Ажи АЇЯ їм так вра во два ІН пів ста тує дей бек Твг тує 305 з10 ЗІ з
Ако Уні уві хек Маї ви ТВі Уаї ви Ні бій АБротТтв ва Ай ЗУ 395 359 335 ви Біц тук вух сує уз уаї 5вг Аз) Бут дія бен вко дів вго Те 350 Зах З іш Сез те ті бек бує АТ був БІЖ Бій Ву Аге Яаїв га ек жа 355 ке) 3655
ТУРБО Пе (во РГО кго 5ег Ага АБИ о; цец твгс був АБа бій Уаї хег 370 375 З80 ви Те осСує бен ми! вия бу ве тує ру баг аБрої1е аїа Ма! дій 385 350 ЗНУ 300 тТктро ім Зак А5а сту сіп вго Бім Ап Аа тує бує ТВРОТНе га Ро 05 41 435
Маї веровхю ВК Анробіу ЗК РВЕ Ве їви Турко Зк ув Сем отвне ді 220 | ще 438
Авр вух чек ага тер бій бів бі дей маї рве баг Су век ув меж 245 А 45 нів біз А ви нів Ай нів їУЄ Тек одій вух 5евгб о сен ща вБви 5 350 45 650 вро ту ух 465 о ВИ. жила. ДЯОЯ каїйх ДМК Й Й хаї35 Штучна яаслідонніяють и я «їх дкериле Й й «ой» уприміткає Оовис фтузнаї песлідевносте: штучний полінуквевстид «ВО Бу і акауссіоює сстусаксат єсеадхетсто осдоссасса ссасеоусех дсастеєсад БО їсЧкедавОс зяхсооудна ссессідеЯке асчссходаа сассестовс всксасотоє о асазсстств авжтшрессх споквастає осегвтаасех аотссассвВ достесацов іо азвдаростао пзтасатсво ааїсвіеої зсісвсоота тсвсвкастя батоовсісо 240 зслазацосс чатксассвї сбсосвоваєє ссдвссвсво соВасстоав азквассвоє 300 стевйсазссо зядасасадс сасєсаєєти текудсяйва атоссоцтоу ваестатате ЗО шксКахтаєи кодах о дпоссазозо зсессостка спятеветжє аусвиесе 20 аазуокссакх соді ссс ссідосассс тстссакоа Зсаєстстою Збдсасавсо 480
Чоссраоюсь зестозісва чоастастте сссозассоЯ базсаЗгокс Збпдавсесв 54 йссоєксева ссаосопсої осаєвесткс ссовстотсю тасадіссто водассстає БО жекстезцдса освукдосчає сукшсссвсє азвсаосекоє ЗЯсасссвоає ссасатскує БО васбєуаніс асвадеєесвя байсассаає стоозесваєв вабзтсаносє єзаассека: гг дасазаастс асасвівссс ассофоссса дсасстодає сестодоВоє асеосевове чи тс ттсє сессазаасє савооасяси стсВТцавех сесцваосмє солпогсаса о хасакостоє Бобасовово єсасувецає сетовозеся вуста асто шевсехуває що вососоовою сосаказтос сазозсазад ссосодоада зесабсаєва савдсасотає ЗБ с«вецевосВ осесєстсве сВісстесає сецастоє позаїопсяв ЧФовосвсва ЗО тосаваЗвст ссавспвадс сстсссвосє сссвтеовоца вазссаескс базеацеєєваа 10850 чозсацесся задзассяса зоспрасасе стусссссвих сссоавьевз вскодесваЗ мяз зазссадотся псетавеека сствоссава ддссосквсс ссазсуасяє сассотоай КО тауааснєа аїодЗосвЧес давовасває сасвадаєса свссесосвЕ ястддВсесє 1250 зчасичсессу «скЕсетати сесававсвє сс св ядазсзеєі псвасазоца 1320 забсаїсстск сатосіссос Затоснтозио озсжстосасв асовстасвс Зеаоавадаве 380 систсЕсКВх сесссоааа арх Ще «Вб в а» 57 «вза» ПРЕ . «гії Штучна пеаслідавнтеть «ДО «леї» джерено І Й й Й ас» упримітказ Опис птучної посвідовності: Штучний поліпептид" «НИХ» ВЕ . - мес бі тгрозек су гів іє цем вне реа Узі Ай тТве Аза тйг ЇХ ї 5 ко ІЗ
Уві ні зе дій бек ком ій ів веб осі БіУ Аго мен ові Те ого о 25 30 віх тТНроБка вн отак бец о тВе Суз ТВгбовів Б о бту РАе ЗК бен бек за о 45
Ада тує дів мех тв оте Уві два бів Аїа го біу уз су гей СТИ
КІ 35 Бо
Тут ї18 Бім ле тів ек лаг обіу Ту ІТ п туг Тут МЕЖ Абродеє
БУ то 75 ко йіа груз ім ага вне ТВгоОїїе яав Арго Тв яви ТАК ОТВе у! Ар ви 55 За З
Кук мес тт ак рей твг ожТНе Є др о їв АТа Аг тує вна бух ТУ ії 105 116
Агф дчп Аїа «Ту сік бер отук ї1е ве стує Туе РБе дяр рей тер обу ка 128 ї25 сів біу твеоз»еу ма) Тйе Що вес ве АТа бесотвг вує Б1у вро хег 135 140
Ма пе руб ве АТа Бо бр ЗБг обу бек тис Бех бі бу Ве Аїа
М А50 155 1
АТ бе) біу бух ем Уа су АБротук Ви веб бТо Рге маї ТАК Оу! їв 175 175
Зек тро ваза ке б1іу Аа ви тий ЗВЕ ІуУ маї нії тн рае вго АТа
ТЕО МЕ 190
Уві їеч сів бек дет Ту цен тує чих цен беє 5ег Уві та Тк ом
195 яю Кока
Ркз Ве бе Бе їжи ВІУу ТР ОбТа вк тує Кі сСуз абй маї АБИ нтів
КА ВХ ОО цж виб Зак дБА ТВг вух УТ йаріук ув Уа! Фін вто вух Яр сух 325 30 3 4 дев був їв нів тЯк окуз роб во Суб РО А1д Ре СТИ ви цев о1уУ 245 25 хх сіу вк Беж упі гпю ем ве рго рео Бу5 Вес су вар твК Сем МеХ 25о 255 37й
Х1е ек АБО ТК овго 1) ма! НГ оСу5 Маф уві маї дз уй! Зек о ніє 275 28о гч5 ой ар вга Мі Уа вия Ре дев трротує Уві або в)іу УЖ Бім ха 290 25 ЗО
Ні ази від їу5 тик огуї Рг АРЯ ців бів бій тує дп вар так тус 305 310 15 325о
Дега Уві маї бек уні із Твої ів нік сій аАхв тк Бен ден ву кВ о 35 груз біш тук вує Су Гуз чаї беє дп кун АТХ ев вро Аа РР дів 34 З45 350 1 рух те жів чего був А1а Кук ШіУ бій вка Ага бів Бко сів май 755 зе За
Чуг Тр оіеуц рго го бек Ага дер озів цем їйбр був деп вій Маї вес 320 373 ЗО ува тТвВг сСує беш уаі вує сіу РНе тує Рг 5ек яр тів АТ Уді бін 585 З9о зах 00
Тер біб док йва Оу бів Рго Бій АБИ АБИ ТМуг рух ТР ТР РКО го що 45 315
Маї гей зо чек ойчо біу зе вне рРМЄ Се; Тме бее оруз ре) те Уа 405 430
Ар ух бек ода їврозій бій обі АБО Ма| Рне бвг Су Яве ма! меж 3 Я Я
Ні« (1 Аа ве нів а нія тує твг бів ку чего зви Зак рей бог з5а 255 яд ргоео1у: ув
Я
«их 59 чаї» 1385 «аль ДН , кі» Штучна послідсовнсть кох «ев джереню й . і . «вгйж примітна Опис штучної послідовзеєтії: Штучний вопінуклеотид" «400» Бо ши й жсдоастЗах сскосатсат сехастссту Зтооссасея ссассодсеє дсастессай во тсастоВазю аокссвоЗса Ткосскооєє чсасетавоа сасссстоає асесассвоє о асзатсісту чес сссї сабтаоттає овсиїааасе бдціссаєся даскссвоцо о зчадузоєсов загадассяо заосвикасе остатввоєє Зсасатаста босу зо зЗечаайоасс затхсассву стесаянасе ссзвосясво сссасстуав заксассауе з пезасанссю подасвсоє сасстаттес сокоєсацає аасссуаекх хостациаає 350 нієстдороєс саддєасссв бдтсвссеєє кссокквоває севссавода сскаесое 429 сісссескво саюссєтсстє савоавосаєє ссЗозавса сафодоссяє дооссасско «чо десааоваєст зектєсссва зссвоаєчасо зегсоой аск аозсеє севавссадс 5 пФсусосаєв «ссстсссаос тассстасау тссксададє секаєтосст свусвесеєо щюЮ здкоассусс ссіссвосаю кісоцесаєс свуасекася сстосвасоак дзаєсасаво БО сссадсваєв ссазачоба сезозвавсс овоасссване сттокозеаа авсесасаса 780 ївсссасєах чексвуєвєє созастссто соФфдвссоє своею сттесоссса 780 зайсссадоЗ всзсескеає пжкетессцо вссссказуд ссвеасосує часочсочас Ва
Чісвоссаса запвесстоа доїеаавдтеє васеовтаєа воаеоЗсяє двадакосає а чатпссазЗя сааачсевся бвазоуваєве баєдасвоса спідссатк дуксвасо збо стсвссуїсс сасассадой стодставає зусалодаа асазотосна апссссюває а назоссстсєс Єваєссссавх совдазаасс атстуссваац сбазадоцся дсоєсоувоаа їв ссаслозтзк асасестосс сссаксесцо овтЗаоства ссвацваєєв шукаєте ИННВІ зесідсстоай ксзазоаскс стассссавс уесатовко тоозосучве дапсвахає т2о0 сидессдзаза асадствесва дассасссі сесутоство вбсскасуд сте 1250 їтаїаттсва застевесоє одасвадазс яз оосває аддЯбааеЧк встстсакоє 120 тесагозтає «Кайдосток дезеваессає басасвсаца аовосстстс сстцЕсвосе ЗНО чачайжков Ї5З85 «ох Та якеїї5 ав; «оо ПР , «Фіз птучна пбслідовність
«вх евїж джереде І й «ба» ипривіткак Вис Втузмаї зослідовності: Штучний поліпентид" зво 70 й І ! . - меї сіу тр; век Суб їТе їі Без Рай сей маї та ТНК АТа тк оФу 3 З 15 5
Ма нів Же зів чек сер БР бія ек бу Ту ага ен уві АТ вге й 25 за біж тнг орто ей тк рев ТВе ще тпгоуаї ЗВРОБРУ ВН ек Бей 5ег 3 45
Жег тує Міз Меє бог Ткр о Маї Ага Філ АТ вРо Є о оту веб бін
ОХ 55 50 тер ож зі с1у ж Тйге АТа ме 5ег аге Тк тує тук аа бег тр 65 79 75 п іа мух бі Ак Ра те її бес рує Ве чав отне ТВб о! нтів Ге 85 50 а рух жів те зак во НК отТвР осі: дер ТК вій То тує вве Сув дід що 105 Зо
Аго іш вго сіу не ме! 58ек аа Те Тв о сіу РКО СОУ Тв обвв Май цу 2 12х
Те Уві ак гец Аїв его твг офую сі ре оБак ма Ре рке ву Аа 135 5 130 вгоа чек бек груз бак тий оБег ві бі тве Аа діз дев у бує ви 185 350 5 МБО
УВ! суз Ази Тук Рева РРО бі) ко ма! ТНе ма1ї бег тТкроава че піх 155 в ща ай кеи тТНе бер сту уаї мі5 ве ре рго діз маї ге бїв чек бек тка ї85 90 сі цє тук бек гбе бог его уаї ві тк мі вКо Зк бег бес Бе 195 200 205
Оу тне бій твРожтук їі Суд с Ахи Уві Ап нія ук Бгб бек дви ТК 81о КІЗ аг
Бут Ма! дер озує бує Уа! бін вто рух зек суху дер ув ТВО нів тТвр 325 230 235 2ао сув рро реб суч рго АТа РГО Січ сво ки су бу вро ес маї РАЄ 245 258 ВУ
Мек вне бе вкО ру Вге сує дер Так сени Ма щі бек ЗВ Те овко 26о 255 ЕК сіз Ууді тис сСуз уві Уа! М Ав уд! 5ер ТБ бін АЖ Ро ОВ м 275 2 2855 уж вне дев Ткроїує ма? ав оіу хаї їм маї ні ап АТ КУЄ ТВг 255. п ЗО ув РКО дк бі сій бів тує АБа Зек тве тук Ате Уа! ФР Бек уві 305 330 315 320 цем о тнгоуаї Бей онія ФТй Аве ТОВ бер дев О1У Су о3и тТуг був Суб
Зи5 33 3 сук уаі Зак аа ув кій рей ово віз ро 1 їн веб Так жів Чо ке 345 З50 ух ів Був біу шій вко де бів го бі жа тує Ве бай Бере рго 355 зо 3З5 ве» дру ар оаіш Бех ТНК о вуб Ава бів Уа) бек вену ТВг Су бер ма 375 175 380 ук йаіу ве Тук ово Хек дер хів Аза Уаї біш тер обіч хв дя» Ту 355 ЗО 335 40 сій го сів Ба Аби туго руб Тег оте ро Рго ма! Бе АБИ Явк АЖо ве 10 15
С1У бве рн рве сви Ту ЗБК ух ви Ве Уа! Ар ОБУ 58 АРО ТЕО о 425 30 чів бій шу аза уйі Рне Зек бує Бек УВІ мех ніх віц АЇя вн нія 440 445
Аа ніх тує тйе іп уз бек іви бе рез зер о рго Ту був 450 355 450 «а Ж «12» 14 хозбу ДНК І . «АТЇх Штучна вОсптАОВНіЄТЬь: кого» кекіз дкепреда о ; й Й ай» «примітна є опис штучної послідовності: штучний попінуклестид
Опю т. ! ! І І щи й зкосассвас ссхосаесає сетостесті збовссаесо ссасозоєоє дсассєссво що тсодвтодаЧо авессоваво соасстоюєе ведестоова сасссстває астсасссоє 120 асавхстєва даккпстесся свотностах дсваєовоєє допдессасся дессссаоов ІБ задчапостЗО аатооахсов дассаскаоє астодтаєта ствзеєасаста косдазсецо і зсзЗаввацсс сазхесвесви стссвацасе гсавсозвод содасстадва пвтсассаде З00 ссопвслассо варасаєсває сасстажкеє тотоассадав кодагаокаоє садктаєске З єкестВстЕст гкласткову одоссазааце зкесссокся стовсксстє адсатесаєс 430 забодсоссаЕ сцосстсссс ссторсассю тосхесваза дсасєстстов одосасвасо 48О песстопцеєт сстпоєсаз здастастеє сссолассов трзасочеокєс дтвоваєтев 540 здасдссстов ссаосцЗасоє дсасасстес ссдостуєсс сасадсосес звадастетас во тссстсвоса осусовсзас сасдссстсс посаоєітаа дсвсссацає стасаєсвує БО звсокозавсс зсаацсосво савсвсевав пбуздасвааца заоукідадес саватскодх 729
Часвасассс всвсисоаскс ассакассса зсвсктоазас кессдачове вссессае ви їКЕСТЕТІЄС сессававсю свадчасясс стсвебаее сесодвоссс тозобсаса ка тЗсоакоцсод тодасосзаз ссасоваває скжоаоотся васесвестюо осасусоове збо посагозала) тосатаавос садодасавад ссосоудоавду вокацтасав свасаєденє Зв сакчІоцесв псусссесас сахєстосає сзадаєтаує тазасодсав човакасавя Того тасавоУцісЕ ссвасававі сСТсссвосє ссевжодава завсосвісте свазошсава 105о0 свосвоєссс чаЗаассаса датотаєвсо сжасесесак сссоуваатов осіцассава то зассвоцієв зссхщасста сстцчоксвав оборот ссвосдасаї соссвтоцво 1206 тозозазосв абодзусацес драдвасваає баєвазаєса сассєсесню асідовессе 1250 часавсвест ЄсЕтсстасе сссавадстс аєсосідеса зозосаюки дспусвоцей 130 засиссктсї свт есої ддатосасона осестосаса вссастає зсадавовеє 180 ссстсестак сісссаоодна атоа 1504 «2302 72 «Б» АЙ «їй ВВ і «еї3» Штучна ВосліДОВНТСТЬ ха Их кигіз Джерела Й Й . хе23» уприміткає опис штучнеї послідовності: Штучний полевентидо сах а меж БУ Тгробег бує Х1в ІЛ їей виє без Уві АЇа ТА" Аа Те оту ї З ї0 15
МЕ ніх бек вію Зееомаї бін сім Бек бу шТу Ага Гецоуаі тик ово 28 їх За ві тп Во рен тек рей тв осСує« ТЕР ОУВ) хек біту виш Бек жо ак
Ж 40 45
Зег тує аа меж Фу тер ув? Ак бій Аїда Река бу «вовіу дек ФІ
БІ 53 6О тгроїїє єїУу Те Хе Зако тк сіу 15 хів тТнротуУє їжте АТа бер оїто а ек у 5
Аа бу БіУ Аква ре тве о ЇТїе бак орує ТВУ бЗаботвк ТВгомаї вер ей 35 Зо 25
Би Те тс бек веб ТвВе тТве біз дер о тТвговіїа Те оТує вве суз 818 ї00 м що асо жі бік Беє ває біу тТуб рез Бл тує вне нє дя» вен тир ау 120 оч ста Бі тве їв Уа! ТКУ! Зек бек Аза беє ти ї»5 бу ке Зв що 35 14
УВІ вне ве гез Аза орга бе явк вує жає ТК обоє у бі тВе да їй ЗО за 1
Жіх ев сі ух ев маї цу Або тує РНЕ все сій бе маі те ожаї ї55 170 375 зер Тгр джип бек С1іУ АБа Бен тт зеє обі ма! нія їйрковле рго Аа 159 185 190
Уа! їен біп Бек хек Біу цец тує Бек ген Заг зе а! Маї твє уві
ІВ5 00 20 вго шег бек Бег бвц вію таб бій тв тує Ті сСує« ди МАЯ ЯБт НТ 2 2435 о суч вВго 5ег АБИ ТНК рух Маї дяр вує Був узі б) Вкго бух ву су гиЗ 30 255 о дер кує тт нія ТЕ Сух ге Рге Сух рго їв Рго БІ Мем бев біу 5 «50 355 біу вк» век уві вне ре ве РУ вро вух ро іує ар тс цей Ме
БО тв | 270 тів о5ег Ага тве РРО бід Уа! Те Суб Уа! я! Уа! дер ма веб ніх 273 280 285 сів або вро бів УВ! вух Ре аа ткротТук Уві др о біу уві єр мі
Я 295 з00
Ніз аби АТа іх ТВ У5 РРО Ак Біб біб бів Тук два аю те тег 05 310 Бе 323 дга уві маї бе узі рез тв уді ме) ніх п Аве троє дев сту 375 330 335. іме жі тує вуз Сух уз ма! 5ег дей цу АЇв Бер РгО вій го їв
З за45 50
Зін Куз тТпг їТе вк їу5 Аїа бух Біу бій го Ага аю рев обі Уа 355 Зо Зк
Ту ТЕ ем РРО БР Чет дез аби сі) вен отвгс бух два бій Уа 5ег як 375 ЗО ін ТВг о Суз цей УАД був Б1У вне тук Вго хар Аза хів Та УВІ оТи 85 ЗИ зх 490 тк сій вев дп біУ сій бго Бі д5и й ту ув ТИг їКе орго вга ох що ! Зї5 маї іївги дв ває дяр ІМ Бак Ка Ре сви о туб Звб су без тиє Уа що их еВ
АБр У БЕК АБУ ТРр осів біт у дез Ууй) пе зек сСув ее ма! Мет 435 а 845 ну Бій АЇвВ веи Ні ба Мія тує отак бій ух Берг бен вес мер бег о 455 БІ рга ту вух «Ов 7 «ра» МО «Дай ДНК. хаї3» Штучна послідовність «ах ві» джерено й й «айЯх евриміткає опис штучнаї посвідовноєтії Вубучнек полінуклеотТид «А» 73 НИ шо й акодастоди ссжусвтсах єсевЕВНеКЯ зеобссассо ссаєсовсае дсасавзссва Ба тсзоїзаєоє аохосваодо гсоосетозсс асоассвюєча сасссставс астевсекає 120 асацієтстю дзкосхесех седтаузтає зсасстааке: ддпсосяссях дує зо зазнюстоз аасспоатсоо затсасацат аусаречоєа зсосесаєтсе сасазоакау 740 сдпвевосє дисісасевне сессвазаєс ссорзессавод бадатстзав ватсаееєзоє Кв) «сцасвяссо вачасароде саєствсвко хекоссааЗ ясачацессє задствсуах за0 застасоЗсо акткосссов Сас еває сескобпуєє садуєвессх одкезесоке 2о тсстсяасят ссвссазаца сесатецокс ттссесссую кабсстесє свацеюкаєє Зо ссхоцодаса свпосодесск заастасска зссавеазаєт зестєсєсода зесцаєваєо 540 жк цтцоа астсвдодкас сетдассаує вусукасасв сефкессчає сгасоссасад ЕНН, тесссаобас сствстессь садсазеєасо зсрассосає серосадсво сесодаєвес ей саовсстасв ссбсаасоє дваєсасвво сесвніваса єсаацатоза свадачаае В даосрсаває єстабовсаа вастсвсвов босссассає дессадєвеє єдаасессів 78О чезчаассає саопсстессї сктсосскса ввасссадеяй асвссстеає закситсссоу Ва чесостазоз сасавасоє обоз оовс зсоаоссасо задасеєства Фесзадеке оо засіцеєаст сЗдасозсас баЗасосакт азкассзаєі саазоссса дазаоаосво Зо твенасвчсв саквскоакУх доохсвчеак сусвскочкеє жосассзова стдостоват ло цосазводчацї асевоссва Яцутстесазс дааосссвсє сацсесесв суабааавке що втстстазвоа ссдавудаса дссссовова ссасвозсає всассстосє сосассосцу о
Заїбаоссой сезадавсся пубссаоєска ассоєдєстою бсвзавосеє сбаєсосвує лава засаїсоассо пада задсавкаод саоссадада асаастасав оассасасеє МБО сеспіцстдо астссуасяц стссттсттс їтатаїтсая адсксассяє бчасазавоє Її взасос зоадовасо; сткстсатос жссотвзатоє асдадвстсе зсасавесяе Т38о тхасвсопсаца зупусстевс секожстосс доазаавква 19 «ре 74 «їх 47 «вл ПР «йі3» Штучна послідовність «ех «га» джерел ; й -еаї» утщринЕткає опис штучної послідавнеєті: ЦШУучний попіпептид" «або 78 І Й , под
Меї біу ТкроБеК бує тів ЖТе це вне фен уд! Аза ТК ОАЇТа тик 91 ї 5 10 ї5 маї нія чек обіп бек ма! муз бій чек ато боту Ага ген Уа) ТЯк о вга
Зо о1у тег вга гей Те рей Тег Суз їВК Уа) бер бу ве 5ег цву баг ме 45
Аа тес ТНК сво жів тероУВі АкУ сів АТа ро Ту ух сту вв пів
Бо
ТРо жів ТИ З1в їв дер бек Зег чаг 5ег АТ тує ТУК АТХ АР ОТО 55 70 75 5 «їй бує Ф1М РО ВНе тн охіє ес вбуб ТиИг ве ТАК ОТГ ОМаї дер ге я зо р
Бук Ле те Зак ре тве те хів ях ве ові Тв тує вве су АЛІ 00 05 как го ав В Уві ев вес Тут дер дер тУуК су АВ ви вго Ар бу 2 125
Ре др Ре тер бІу гго Фіу тТВрРовБви хаї ТАК Уві Бак ее АТа Бер 135 Ї 135 Ко)
ТР у ші Рг Як уві бат вто без АТа Бк» ек бек був век тис їж 150 4155 160
Ззекошію бу тк Аа Аїа сви бу бує бен ома! (ме АБО тує вне Рг ї655 179 175 дів вга УФ! ТйК Уві бер ото аа ее сб1іу АТЗ без тик дав сту ма ї80 185 що ні Тс Ре Вга АїВ УЗ Сей Фів Заг чек 53У рем о тУукК бек сви Зяе 195 200 205
Баг уй! Уві тик уаї реко бе в Звг цем 31У Ве бтй тагБотує її1е 230 2ї5 720 сує деп омаі дей Ні Сує бро зак Аа ТНе бу ма! АВ мує ву УВІ 5 230 235 4 оц Рг ух чек су Аа Бу тТвРОонтіє ТВгосув Вр РРО бує вро АВ яку А 255 рРке Фів кбеч іш ТУ біу Бго 5ади УдІ Ве їй реє РКО РКО бує ГУ "55 го цу дер тАР сер мекв їж Яви Аг ВК ово бів Уві ТКеоСув УВІ Уа
УЗ 880 285
Уві Аа Ууаі Бак вія ші дев Вгоа Бін мі рух Бе дян тро тує ма 9 795 Зо
АВ ТУ Ма Сім ма! вів Аза Аа цув ТВРорув БРО АгО св Бір 305 310 Зх 330
Туб Аби бек ТК М вагома! Уві ек ув! цемотие МВі рем нів ба 325 330 335 др отв се вап оту уз бів тує рух бух бує уаі Бек АЗИ Був дій
За 45 550 жи РКО АТа вро ї18 іш буУу5 Те ї1ів 5ек рує АїВ Був сїУ БІЙ Ро 3 з 35
Ага ші) Рг Ти уді тус те веб обго вго Зек дута Ав зн ве стве
ТУ 375 380 ік ази бій уд) зер ін тк бух жо Ма1 Куб 5ІУ РАБ Туг о Рго бе
З85 ЗО 335 0 ар 12 АТа хат ів їкроаїй ек Аза ау вів Рко біз Ап ОАБИ ТуУг з0х А 415
БуБ ТИС ТВ Ро Бро уаі Кен АБр бек Аве сіу ак РВЕ Не Бей туг 43 их ЗО
Заг осуб вец тт Уа! Аз ух зак АгРо Ттр св ср су дп Уві РНе 455 аа Б бве сСує Бек уаї мес ні 613 діа ем Між Аа Ні Ту тве обтй бух
Бе аУх БО ер цен 5Єк Сей Заг ге б1у ув
Я что «ЕМ Ка «вії» 1428 «й125- ДНЕ «най ШТУЧНА нНОСсліДОВНіІСТЬ ее кої» джерийс : ; «ВУ примітка Опиє штуУЧНОЇ вослідовноєті: Штучний повінуклеайтид"
Не 75 й атодасточк ссіосахсах кетокЕтсте піЧоссассу ссассоцсає деасадсова 5 дгасзасічо тсохяістцю адозодаєто зіасадескоу дазоаваесех байбаствадє їхо їесосачсаа зсдосіквад сстароссоа тасассства сстоЗовозо засво то досзацоювс зобастедоає сестаєсатк двсацевссє стадкаєсте сехкаєтдах АЙ зесатзасоа безаотрсає сагіхсасоє дасавсусєв авзазтасзеск зкакекусад зо відйвасєтссс содоасаца збаесасацєє ссоївсквио дсосасозва фаду кеоко За засстасозся зіташюода сстоєстзає частстовтс сттодупаля двочассто 420
Чібнсацтва осаогасяїє сасєвадоцс ссасєовє тесссестоє СКС 45О авозвоєвссї стоодоодсає авеоосссто дастуссто3 ссавоавека сстсссроав. щО ссаптазсоЗ тахсатоваа стоаоасесе ссоассачеФф осекусасас сттесеосЕ ОВ. чЕсСстясВох ссрсводаєє сіастссстс восавсесоЗ сбассафасє стссвчсаує БО кеддцусассє абдасствєвЕ ссусвисвсв ахосаснадє сседсвасає саауогодчно 720 ч«абаваціто досссввайєс стусрасваав зсСесасасвх дессасодтю ксевоасаєся 780 чаастіссвю зоцпозссвеє азсстжкское сжесссква засссзазов саестсвя що зістесраца ссссбовацої сасатосато обода сазоссвсоа вапссскоау о чесавотіса пстооєвсоє Зозсдососа осовсосвіа абуссазовсє вавоассоаєво Ба пайдазсадє асвасядсас чсасесзкосо оісаасексс саєсумесь довесацдаєс що таостозато зсазоовака саватусааа пістссваєа вазерсуєси аессссає То дадаавасса кетссаваде сававозсво ссссоздлас свсяЗасцуєа сассседеся ря ссятсссспоа асовцсїоас сваозассво зесазесеоа ссжтоєсстоЗе савайдєтх зва таксссавсо зсаткоссує ооадосво восаатоє восеспозова саасіневе 1250 ассасосстс сезтостода стсоєдасодс кестестеє табастсваа зстсаєсвв ї3859 басаазадса пфосозосавесз зодовасесє врстсатоєт ссоасовбоса: сдвцосксто за сасзассасх асзсясазчав звасевексе сеакетссса зчавакца їЯек «дю В «и 575 «иа ПРК хиїїх Штучна послпідонвість ей» ей» ажейвло ; ; В «РиЗо упримітнає одне етузної послідовності: втучний палічептид" сх Ук й В Й й . оч - : х
Меб БІ1у Три ее Су» ЖІ жТе сви ве їви УВі Аїд тве Аза твг щу 1 З 10 ї5
Ма Нж5 бек бій маї ба сви мі Зв беж 1 біу Бу рев Ма! ся жо У за
РО СБУ шу баб бер да Беца ве Суб АтТа Аза Бек оту рів Зак сом 35 4й 4ї
З АгО тує Те сви т3е тре омаї дека біт АВ БРо СТу вуз сію сви що 55 бо зі ттромя) бек тів їфа Ар Бак вк беє жаг Аза тую туго Аді Аве ді КК; 73 80
Заг Уі сує іу ага впє тве Ї16 Зоб аг АЗИ о дяп ай у А5й Бег 9 чу ен отук ви 1 Меж аби баб ву ага АТа ів АБИ ТВе Аа ма тує що вояк що туг сук АїВ АР Ар оАгО Уві без Бек туго лер обер тус щу АБО ем 1ї5 го ах вка ар бі вна Ар орко тер осі їй ту так обом ма твбоуві) ак
М. ї35 40
Бек Аіа бек їргоїух С1у го веб уні Ве ре Сец Ай Рг бак щеК
145 150 155 тТбо кух Баг тп Бек бі «ЧіУ ЖНК о АТа АТа ьо СТУ жу Би МАТ Бу дев зо 178 175 тує вве вга під его маї тн таї Зек ткани веб ау Аа вед тве їхо 185 330 дет Бім Ууді Ні тйб РВе го Аа Уді сей озій Бек век вія рей тує 155 200 сх век рен чек заг Уві маї ТАЄ Уві вро Бек бек Бе цен СТУ ВК Обів 3 аа 25
Таготує дів сує дн Мі аа мів вух ВгОо Баг о АВИ ТНК БУБ МАТ ОсАхо ех 3 5 240 кузх тубі ів РКО вух ЗК бує дбр губ Тк омів Тг су вро сего зу ЗО ЗУ
Су бБго АТХ бго біз ей вва бу с1у вго бог Уа Ре Бец рвв рого я 255 270 рез смж РО ух АВОІ ТАК оби мес їі Зв йо Те вго вів маі тве
ТУ 28о 255
Ку маї Ма! А Ар Уві чав ніб біч дер бе би ма рух вве лей 290 с 300 те тус Ма! дероціу У бім Уа нія деп ДІЯ Був Тис овме ВК ща
ЗУ 310 315 зго ім «ів сій туго АЗп обеб Те тус ага а! Ма)! Чек уві Бей о тпг о маї 385 30 335 ви нія сій Ар ота семи ав біу се сі тує уз суч бує чаї 58 340 Ки З50 дсп ух А) їм его АТа Рг тів бі бух ТАК ї1а бес цуз Аа сує 355 365 Зп су вій во Ага сти РРО СІВ УВІ тує ТР цец ро ВгО Бег дк) Аа 370 375 ЗВО сів вв ТВе куб Аа бій Ма ес це ТК осхя рез ма! вуз о1у вне 385 ю о 300 тує Бго 5еК Ази тТе діа УВІ бТШ Тв бід бек до о1у б1п о вга БІВ з о їх яви ба тТук вуб їВгОТВе вро Бго Уа сей вар бек дер Ту Бек вне я 425 430
Ве бе Тує зеє фу ве) Тит Уві дерогрує бек Аг їв бій ій у
За 4 ча двп жа! бе ЕК Суз бетоуді Ме вів 1) Айфж сем НіЗ АЖ нія тує 450 4535 або тТви пів гу бат бе) 5бг обери зве га сіу бух 455 Я Яка «ай її і» А «32 ДНК «ВАЗУ щтужаа пОослідавнЯсть «ааЙх «еїх джерело й Й «вгїх упримітках ниє зтучнаї носвідеавоєті: Гучний полінуклеатий" «З0П5 У зспоудемю: сскасавсв: статті чкоЧесассо ссассвасох дсасвосово що сткотдатса сссадаєтес аесетекова бебосадета кодооєаєс езагсаскаке 120 застоєсаца севоссаоає сакіяаптаує свсттавсстї заїтаканся давассаоу їв садесісссв зостестове стабкатася єесаскстоай сеестоцес ссесатеосод 240 тжсзаводся усоостстно засвавуєте астотсассв гсасефра дсватоєоає зов пегастаєса сктаскасто гссваотаєє квтдокеака ЗТ ЕваєЗа мрусакросЕ з ттсодасоваа Заассозосі зоанчассваа сбаастаВа стасассаже уко есасе 820 жЖтсесоссят стовтозаса сттоавасєст пправстассю стакана сс 3 заєтістатс ссазаоводЗс сваззатасає сдолачосво зсавсзссох севассоУає 540 заастсссзав зчацтоїєвс зазасадоає восиаеаса ясзестаєвоа сессаогадє що ассстоасес соадєванас адастасово запсасанво гетасоасств сова БО сзтсвпасс стозоєстеоєє соссвсааВо зосттсавса даоаозока ска 714 же 78 «4їз 237 ай пПРТ «К1їх Штучна послідовність «205 «22» джевело Й , . «Їх /примітниах Опиє вітучної послідавності: Штучний поліпептид" кад 75 я - : мех БіУ ткр Бек бух І1е їв Бец Бе сер ув! іа так оАТЯ так ФУ ї З ВВ; Ж5
Уві нів 5ег обію ви Уві Меє тве бій вк РгО ЖекоБеє уні чего Аза 5 30 діа ма! аіу Ту тингу тк їі Ав сСух бі АТа Бек осів Бах її
ЕКЗ що 45 бог вер тую ре) ія тив тує БІВ бій Буя Рго СТу ТВ рсо вро уз
БЕ 55 5о ве) сви ї10 тур тув їз бек тп жу аїа Баг БІК Ма Рко ЕР АгО
Вк та 7 що вів цу біУ чит Біт вет пі Те ов вве ТК вен те ожхів ТР оату 85 Зо 51
Уві бів суб йчр ви дів дій те тує тує бух Бей жіж уді Тук Ту що 305 110 тук Зер він дер ав біу ї1їе АТа ве ту ІК віУ ТБ є ве 1 ва 153 155 її сув Ак твкозаР АТа Аїа его ак ма! рве жо Раб вро Ко бек що 5 іо дер ій бій ве ух бек обі Тиб о АзТа бек уаі Уві Сує мем вен Ап її 450 155 160 деп ве стук все ага 1 АТ кує ма! іп кру ма дер одяй Аа 165 Її. тт
Беробіт зак сі Ап ожек вн сів чек Уві Ве Та Біб АбБрозек бує 186 185 тю дкр бек тег тур сввт Кер) Зак баг о тТВк гер отв Без Заг бук АТ Ар 955 200 295
Ту Та Сук нт фу маі Ту АТа су ТО маї ТБгеоні5 сів вік вен го 215 к0
Бек яат вра Уві) тб зує бе РНесаба Аг ЯТУ бін Су й25 В 283 кою 79 кі» ле «абз ДНК й «135 Штучна послідовність каш» келії» джерело о. : ше є «бах гавинтЕткає опис штучна послтдоВноСть: ШтТуЧНУЙ полінхклестид «Ой» 79 що ах сткосаїсви гстбтісста Ятодсазесо ссасадатоє дсастєсчає 5 асєсвозсоВ сісзочоєсс атсайсссти сСсроссааєу тодовуатад погуассаюе 120 всстусаца сеуктсавац мате севоє сасскеасск Фокассвоася оаядссаоце то заадсассса вастястває стастатасу ватасаєтод саке анк Чек сесоє Ай їтсжсаоюїх ссобсяосуу васкоацево асасюцвеса фЕбСтацеєє зсазкцее зда чазкісусєтв сстастжета сскацонаєі) сасцосввже схтхезасов орсвесоєв 350 сттодесодво дозсваввзає водоастаяа аадаскаєоє осаскесєво тет чай шкесссссій дксесовваса чссдаваацє додасаосех стоточкако хстостоаає 850 аажЕсЕБасє стІЄВоваВОЄ савадфіеєто содзазекмо есвасоєтех асаакесеує 50 закарсвоа адксаотоас созасадоае кссазаоася дсасататкс ескаксаве 5ОВ аесстдасвс Тасссвайос зуастасаво задсаснниу фсакоссво созадзоася чо сассазцвсс тувастетес сасазссайо зассткваса зодочоавкО бо 719 «а» 50 ий иа хидйж ПРЖ І каЗа» Штузнма послідовність «го «едїх Джерело І ще й
ЕС К примітна" пис штучної послідавнастт: тучних повівептид" «АОО ВО й 2 | й мек сі тер беж Су ї3іе Те іїен бле емо маф АТа тат Аа тб осіу 1 5 30 о
Маї кіз хек або Х1е бій Меж ТНРобівт бет рго Зег Тег ів) Зак АТХ
ВО а 30 зак УНІ Бім ази одго Маї ТВк гів тргоСухю й3)й Ай 5вк об3іп бек лів 3 чо 43
Зеє ЕР тує бе) АїТа ТР о Тук бів їй уж вго біу су Аа РКО вух 55 й ісц грец її Тук Туг Аїд бег Ве Бей АТа бог піж маї вує шеє де 55 20 75 ВО
Ре веб єїу бегб ту бег б1у твг обр ве ти вен твг хів бек век 5 о 95 во шій Суб Ар дев РНе АТЯ ТО отук Ту Сух ів сі уз! туго бу 100 ще 1 тур ек вве дер Ар сі я Аїй Ре цім біу шіу тнг кує уаї «о їх о 155
Тіє Суб Ага Тк о Уаі Аза АЇа рго бек Ма) Ббе дів РиЄ Вко РгаО 5вЕ 135 140 ак БЕ ій вед Суз Зак біу тнг діа 5еб уді маї суб бер бен два 145 158 153 180
АВИ ріж тую рей ага сім аАТа мує ув! сів ткр рух маЗ Аве Ави Аа 165 То 173 це стій зек обіу деп бек вій сім зек маї тк осів бій дерозек у
Т8о 155 ко два зак Те тує бер оівиу ве вк тт ред Ті без жав рує АТа дер 155 о 2Ох
Мїук вів ку нт су ми тук АТа Суб хів Уві Тк Ні б» щі ей
ЗО 5 280
Баг ще йго Уві паб вух баг ве Ап яга щу вій сух 225 230 ЖЕ «05 Ві ха 714 «Фі ДНК ! «215 Шемчна послідавність «и хейжі» джерело Й . леї» лпримітки»х баис штучнаї прелідонвості: ШТУуЗМИЙ прояїнукавотид" «ніх 81 й асан сттеосатсах ек сстИ діоавсазесу сспасаЗасає састесое по аксосвоачтоЗ стслопвоєсє ажсвасссто кесостаосЯя беообадасаа чотоасе ї50 асстоссазо сетсксацад сатекосади Бвсстоостє засатсавса Зазвесазає 8 вавусвесса застаскуає стаскаєасю зевкасаєтод саксадонух кекс соє СО їкктсВоціх ссодсвосою настовокее зсастуасєта раса: дсвазоєає що цасттєвека сстастаєто сстоадозово баса стеісааева пада Зо тстадсоуая оддаслааації золостває ароажстово ссдстсссве спозетсасх 425 хжжЕСсСсстВ дДсВВсЗаася Зав с Чорт воссЄ стосу тестова 480 автекттасс сєксобрацає спавосно сиза асвасостех есазсскоое БІ, васавтсвяо загсаусвас созасавово сосвазоєта дсвсаитаєке сстаксаксе що асессцуасвє текссазече адестасово айдсазсазав сЗсасЯсесто созадкох БИ сахсаовосс тавостстсс сосдзссача зосттсавса завеовато сто та «кій ще «ка 3 «ие НЕТ хеї35 штувна пеаслідовність
Фея «і» джерено
«фо3»х тприміткие ци зиучнеї посвідоввостії Штучний поліпеитид" «цу 2 . Й й . мек бі тТгровек су її (Те Бод рве ред мат Аа Те АТВ ТК ої. ї ке 30 15 чаї нів свт ки їі бій меж так осій 5ЗабоБро ес Таб оїбви еко 20 25 За
Заг Уві чі азвоага маї Тс ї16 Так обу с1й АЇв бе бій 5ег Же 35 за 4
Бег ошЕК УК яз ра тго тує св бія руб га біу уз 818 Рг Су5 о 35 БО ве З ква 16 ТУК тує Аза ЗВГ ОЖВе бен АТ як чіх Ууді бро Бек аку 55 то т5 БО бе его сіу Зк оіу бегб п1у Те обід вве тйгоцем так Хе ТвВе сту а зб Зх
МАР бів сує дер Ар вВе діа тк оту тує бує Кеб бір Ма! тує сту о 95 що тик ще РЦе Аз Ар ОБУ З Аїа РМ бу Фіу Ту тв вух Маї СТИ 320 Зах
Та ту АКУ Те ма АТЗ АЇа вка баг уві вне їі рн бго Бга Звг ї30 135 ї30 ди ша цій Сез рує Бекб б1у Те Аїй зам о уді Уа сук рен Кей дп 135 їз 155 ва
Ави Ре тує го Аго біз їв бує узі бій тгр іє мат дер й АВ: 1655 470 375 рац Бій бек щі деп чего дій бін ат уд Те аїв ів Аве чес ру 180 ї1855 їх дей Бер Те ТуУг во вез бек бе ТК рез ТВ оБеи баг бух АТа дер лах 20 205. тує Є цуз Ні5 рух Уа! тує АТв су бів ма! тре ніж ли б ви 238 15 230 ваг беговко Уа! табору бег Ре два Ага Біу ом Сух ло 230 235 «05 З ха и «ази ДНК І коії» Штузна поспідоввість
«ай
Ей» джерело , . І криз» увриміткає опис штучної послідовності штучний пеолптнУклеУТИД" «йо» я І . здача сікоєвієсви Бека скесто фас адесо ссасацзавох зсассссоче 5 зкссадаєда стсадайеке зісвассста сосвствоєі озна забава 12 зсктоїсацю собетсвцай ак сссаос сасстоцсе затасснасв дачаскаоое їяО авазсасссв аостастаах сСтастатУуєт засасзсвов сатсвзозаце дсстесесає -ю ттсІсаЧаЇХ ссуусазсою застозасек азсастдвств гсествОксВ драціосаве 300 цаїоссвста собастаттУу сечо сват нЕк скстецанооа коосВесося зва
КІС пойсавазот срадаттаво водастовою седсовсссво восуєкоВЕе о ттІссссста дсозепааса дстозаваає доднсавесі ссусаото гстоствазе ЗО аатттїтасс стсозавЗас савадіасаз коза єа зкаваєоєсюсє вс екцоє З затадтсвзоЗ адхсавтовес савакаоцає бсвавовса девсажасве сотаксвесе БО ассстоасас патссавоцє вовсхасваз заосаєваву тост єдазосааех БО свісвОисЄ тпайстеккс соус зусттевака Зодоаочавка ко та кед Ва «вії 237 хежев цех І . «їх Штучна послідовність хойд» койї» джерело Й й й н хайЗ» гприміткне ОпиЄ штучної посиідовнОості: штучний поліпевптяд" хдопе а й
Меб еіу те бак Сук хі ї1е ви Ре гей Уві АТа тТВгОАїВ тиг БУ ї ЗХ З в
УМ ніх жек дер ї1е б! Ме тве бів бек бко 5ее ТК гав бек АТа 20 25 Зо
Бак уні піу аб АКо чаї ТВк тів тас суб чів Аа Беє бів зек її
ЗУ Зо 45
Бек оЗек ту пен АЯїа тр туго бій ст Був вгО сіУ ух АТМ Рг вує і 50 цен оце їі ту тук АТа его Тк реч дів 5ек сїхЖ Ма Рго Зег го 6 7 Та ко
Ре жЯек біу дес б1іу бЗвб піу ТК бів вБе тйг беу ТвВе хіє Зевб зе
КХ З 5 їво віп бує дев Аяв АВ Ав ТНК тує тук Сух ев бій Уа Тук у
160 105 130 тут бег РВе др одзр біУ хів Аза РА Ту 1» оту ТБу вуз мВ шїм її» 129 їх т1е вує дко тйг Уві дів дів Бго бек ма! Рає Ї1е ве Рго БрБ Зег 130 135 їз
Аяа сти бів сем Був Зеб О1Уу Те АТа ет уві Ма! Сук ме вв. вза 145 150 55 ЕХ опорне тує веб дго бів Аа ух уві бін Тер оцуя ун) Ачройви Аа і ї55 7 ї75 їв бій черв бій Авл очас іп бім вав уді Те «1; іа Аз бег гм 180 155 То дв Зек тВг о Тук баг о ме) зас бак тВг Бер ТВК Обеи чеб руз ві др 0 205 тук бТй був ніч уз маї жук Аді суб бім уаї таб нів аїр о зіу Бей 218 215. ай ваг одеж вто УВІ тТВг вуз Звг РВЕ дев Ага ші і Су ва 23 35 «і ВХ «вії тій «ій ДНК | , «ІЗ» штучна послідавнієть «деЦь ее» джерела ! й «дк3е примітках опис штучна послідов щеучний полінуклестий «8005 55 Й зсоооокза: стеочсаєсаї тстогесста зкодеавссо ссасадотої зсасхсесвіс 5 зіссвоатаз сісзовоєсс абсзасссву бесустзаосо содозувтає азсзаскахе 129 ассірієво) ссжетсвево таїктєсвоає свсстоозсєю основа яваоєссаує ї5о зпассассси зосточсєсЧає сквстакогх загс стоЧ саїсзудваєЄ дос сцє 259 ткстєасев: ссддусзосов азстоацеке зсаєтваєта ктаскозкЯє зсеотаєчає а цахоссеєта сстастеєто єства тасоуєєаее сткісвасда кое ЗО сет обсобаз срасаавадє свої зоЗВссосоа се сяо корі саЕх я
Жкбїсоссста ссрасоввса зседаваачс дозасеЗсе стоатоцката кекосковає ЗО вактсітсаос стсосазаде сазазсточсвоО тоазачзо чсаасосссє сказ адє 340 автавісаоо астсавіове созасавпоас сссавачата дсасакаВккс метубсох Бой зесстрдасєвс сасссвавує адаскасежо айвуєвсажа сукащсто сезазтцасе БИв саксадодесє товостєтеє сбсцассаво зосхекаася чок В 734 «оЩйх Ве хіх ЗХ «вах Пет : І «Е13У штучна песлідаевність «ВЕ хриї» джерено й й Й хийїх спримітказ Онис щштучнеї посвідовностіх Вугучний пеліпентид" «Аз Ве Я Я - и з
Мебооіу тр обек Сея х16 хів рей обна мец жи Аза тб АТ ТАК ОооІТу їх З 1 ї5
Уві ніх Бег абр ї1е бій Мет те оЗів бог бРо бог те Бу бог Аїд фо В За
Заг уві бу дер Авто УВІ? ТВ жів тТВб Ку бі Аза бек бій чек Тв 35 о 45 ог баг Тут кер о АТа тко Тукобів сій Був ре дім суб іа йо був 50 55 що вецез Же тує ТуК Аа Бе так о вем АТ зве о сіУ Уаї вто чес ДОВ що То 75 яо
Бне чего о1у вагову Бек оіуУ тва обій ве тв бен Тк Те Твеобту що З5
Уа! сів суб дер Ар АЇВ Аа те тує Туг Сук ев зу ма! тує у
Мо 305 Зо
Туг 5ег ре др Аз ойпТУ хів Аїд вве бі біжу так бує мат ов 315 128 125 її5 уз яке тТько»аі дія Аїд без Зак ма! РН сів РВЕ БКо Бго 5ег
Іо І35 40 ап ост ій беш бую ек сі тн оАТа баг ді Уві сує веб ви де
КОВІ 155 ї5О дз вне Туг бро до бів а1а бух уд) бів тро уз Уа) Ар дп Аїд їбх МО 175 цен сїо 5егобіу а5п 5ег обіє бі) бек ув! Тк обів Сіл дєр обоє Бук
ІВО ї85 зо
Або бег Тк тує его іє) вк зе тик їв Тк орех бог ух іа АБр 155 2 215
Жує бів кує нів бує УВІ ТУ Аійа суб 1 УВІ тТвт ну Бій Бу ке каЕн 215 82о
Заг чає ру Я Те буз бе вне дя Яга чім ба Су ие ЯЗ Ж35 ках Ву кий Я «хів» ДНК й й кайї» Штучна послідовність жЖехОв каві» дкереді Й й : . й «ийїх ипримітква" снває ВучнНеї послідовності: Штучний паптнукиветид" «Ве 87 асопоатаЗи стїесассає сстестесме зЗсоасавссо ссзсясосє деасресоає що ассгапнсов стсазацтос ассаасссто ссостацея таза вес ї5а зсстуссау сєссксазав касттссяцє тзествоске дасатсвося двадессачоє то зазчсвисса восіостячЕ сізстаятаск адбасвстцо сакхсаЗзеаї Фест єссае ай ттсзазвцаєт ссвоусацсою застовчетк асасічаста стаствотає свакосовс З датоссаста сстаєтаєто ссср свсоотсаєе сжтісвавоя соосажева ЗБ кетодсазза обасвавац совуаєкаа) зруастакао седстссоваа кава 320
КЕтсссСєста окдасовасв Нсідававоє адасвасс статок та гстестчаае яв «ак ткасе сесоцоаовс сзазотосад спозлозкуд вкаасчєтся дезоєсточе о заїадісною «адісвуєзає совасзоцасє сссазацава осасаваєтє сссатсасє БО аеестоасає тіссааває вуассведай аосасвава зуба сєцескО казазсавсх 5О саїсайцест квацслекес сотвассвза зостккваса (додав ована схов тя «г105- ВЕ ка» 237 кеЩев ПРЕ ке» Штучна послідовність «ве «ех джеврево | шк шо «Ей» гаримітнає опжє штучної песвідовностт: Штучний пезтнватид" «йод. КВ меж са1у тер век суб їХ1є Ї1е ем Ре гер) мат та тк іа УВК Ту 1 У 0 ї5
Уа нію черв др ТТ си Ме Тигобій баг ро 5ей їйК рве бак Аа ра. 25 30 его ма! оіу а5р АК маії Тийг жів тб сує бі АТа 5вК бій чес тв ї5 4 45 ет хек тує сен Аа ТР тує віп біб бує вро оту Дуб Аїд го бух о їем сез За ТУР тук АТа бек їйк ке Аа щей Біу Уа) ко бек Аг 05 78 75 Бо
Рке тує біу зег Бім чего б51У ЖВк обіш ре тб о бви тн її те у
В за З5 чаї віп Сух Ав Аза дів АТа ТНе Те тТук сСух їв бі маї ТУуКовІУ
Кв) 05 ЗО тує жир ра дер йо БУ т1е діа важ оту 5315 сту так бує Уа чати ма їі Ми тв ух аке так Уа АТ аза Бко ес мії вне тів вве вро вгосеє 130 їЗх 140 дар бли ій му вух зе сту ТЕ АТя бег мжі ма Ку шеб ви дей 145 150 155 ние дей оБаЄ Тук о рРгО вто аїш АТа бух ма! бін ткро у УВІ дер дев Аа ї55 ІТ 175 їви Бій Бек Бію Аза Бек вів біб ве Маї тя б) бів АвроБак був ла їКа 195 ар яег НТ Тук вт сей ек ЗаротТАг (вц ТВг орви же Сук віта Ар
З 200 205 ту? біо БуУ5 мів муз ма! тТук діа сСух вій уаії твконів тв СТУ ву то І г ее хегб ко уві Те бжя бек рве аби йид фу іа о се5 235 ка ща «Її» 718 ей» ДНК ; «ех ШТУЧНА ПОСЛІДОВНІСТЬ «йо хвсеіїх джерела І «бЕ3М уприміткає Опис штучної послідовності: Штучний попімуклватна" «Од а й зососос стіусатсаї Сссохієста дідасавсяо ссасацуєує дсастосває що яіссадатоз сісзуаоїсс вбсайссоїо тссостосяо содоходтає аосвастаєс їго неседксенВ сстсукацво пасттєсвоє тасстваєтк Забаксвоєа пазоєсацчє ї5О звладсяссса здстасідає стастатасї затасастад свесадуаоє десгссссає ай тесСесВаВІЇ ссобслоєод застоаатекх асастузева стастзатоє чеаотосаас ЗО чакцесоста сствєтаттЯ сстуосочке сасовсєнет сетсозсоя соосяеєВся 3во ткбЗосоЗає позсзазаяу сдазовксазо зодастесоо сечетесссвая боку аХЕ 20 тіжссєсста шеузкойвей дстозаазос чодасацєсє стоїте пососкуаве 480 застжкітасс ссспудаодє савзабасая долаю асааецеесх садіскоде ЗО затадісвов заїсзовоасє суааснудас сссавазасе псасатаєсс скоса веє вою асссЕнасяс їосссвазосЄ зпрастасаво ваосасавов хоахатєста сао 550 сатсацдедес гВацсестсс сотасєваа айстсїнася одоцоавзаато сов 74 хоїОх ЗО. «їх КЗ яЙжиж ПЕТ «еі3х Штучна посиідовність «Ів дек» джерело ще й я хг» уприміткає спянс штучної послідовності: штучний поалічейтид" «ах 90 мет і ти бек Су ЗТе 518 бер ря ву аї АЛа Те АТ тТве Су 3 з й 35 чаї ні Заг дар її бій Мек їйк 51 Зв? го зег оТАг мхї! Зек аїа 2 У ЗО
Аіа уві Фу біЖж таб оуаї ТВгох3іЄ ТР осСуя« їй АЇа ре и Бегохів
ЗУ що щу
Загобег тут ін АТяЯ тгротує біроаій рух вка; Бі уч Аа Рго бух
З У БО ви їв їй Туг Тук Аїд бек їВе іже АІЗ замоБіу Ма) Бго бБег ага 85 70 75 ве
Бе ар ві бек бі пає діу тик БТц ве Так ем тне Зв те «у 85 Зо 35 чаї ів буч др йо Аїа А1а Те тує тук Сук ви ТМ смаї тує у
ТО ї55 То
Туг Ярг РН Ар Ар аіу її АЇя РНе бі ЩіМ бу ТС бух Уа бін хо Тх5 116 ув агу ТБ Ома! Аїв АТЗ РГО бек уді РМе Х1є РН вго РКО бер 1 115 140 дер бім «іп вец ух век біу ТВ АТЗ бек уві маї бує бер оїев Ав 135 Іо ЇЗ5 Бо дей Рре Туг РКО Ага біо Аа цу Ма! Бій ТРвобух Маї Авро дво АВ 365 175 ВК бен бій шк біу Ай бек ій і чек омаї тв? 10 Бій ав ожек вух
ЗВО 155 їі
Ар баг Тс тУук Зак цем ек Веб ТВ рез ТйЄ керокер оце АТХ АБр 0 05 тує аіш ув Віта був омаї ук одта Су бій мат тк нтів бе и Мен 21 215 220
Баг чар орг УЖ тнє ру бає вна деп Аа у 1 СуВ ях БЯЕТ, 735 «а» ЗА «кі тя сад» ДНК с, «вії Штузна послідовність хай «вах джерело . й й ейі» /причіткає опис штучної прєлідовності: ВтТучниЙ полінуклеотид" «а акчцоутачи сетосаєєве собусскско атацевассо ссвевЗасаЄ асасессюмх 60 асссвузЕаз стсвоаокес акссазсоста бесассаосо сообвдасав аокваскаке 320 асствтсвов сстексвово Бажжсєссадє тасстоостх догаєсадєа часове 150 аваасасеєв постостови стасізіцЗев аусаснсвую свісвоаадх дестесссоє 240 кЕсссацоте ссвдсаосов азс: зсастЗаєта пеЕвесоцкох чевасче Зоо патоссоєтв ЄстаствтЕо сстооовоєо басобтєєвте ЄЄтЕсовсоа сбосаїсоса збо сЕтоосцдає поесадавох дозожксаао яоавссавує ссосесссву совок есахя о ктІжкссссета бсваспаасєт зстозазаас соозезоссх ссакаосато сет Ваве о азттіжквєс сієзааВаВс савадтвсао сОсвадекод зевасоаєтсю осадтекаце УЮ азтаджсва) заусавс созасацоаєс сссвавнва зсвевтаккс сс що асссіЧасає коїссаадос апастасуло задсасаавоа тохахуєсто сдавасовоя БО сассадецеє товостетеє сеБіассача апсіттазся доавезато кох 718 «ЩО З «21 237 «йзй8 ПВК -тій5 штучна послідовність «гвох «бий» джерело | , о . «ййЗ» уприміткає опно фтучної песнідовності: шоучний попінентид" «НК и . й дя -
Мей Ту тер обеє су Кі ів сем Ре сви за Аа ТК АТ ТНК фу 1 5 19 15
УЗ) ні бог дер 112 ст Меб тТЯк бій Зб оре зер о тТйК їжу Бек ояїа ік З за зак Уві біу АБроАва Уві тТве оте ве суз бів АЇз зегобін чЧеє Її 35 «з 4
Заг жим ту ія Аа тгв ої бів сіп о цух вго БУ Су А1я РЕВ г уя 50 їх 50
Бей сви її. туго тТук Аа чек тн бен АТа Бек осіу хаї рго бег Ага та 25 80 вве Бек іш бек сту его біу Тв ЕТО вве тв ев отве те тако Ку 85 зо з
Мі іп бух Ар ар Аа Аа ТНК тує ту Суб ви ші Ма1 тує ТУ ню У 110 тус Зак вне азроазр шій х1ве Ата Ре бу сіу Біж тр осли 6 5
То 12 їх
ІТ БУ Ака так Ма) діз АтТа бга баб ма вне Ії Впя вро РО ЕН 135 140
Ав оц бій ішу вує чего б; тк АТа хек ові Ууяі був бен ем Ачи 14 ЇВ 155 Х65О0 ака вна тре вко Ага біб АТа вуз ма) Зіпоїгв БуУух Маї ав АБ Аа 185 7 1 сб Бій баб зу Ап бос бів и Заг ом Твгобім вій захв бего був 150 Їх 30 а) беє Тр отує бег ген 5ек Зет Тк омер ТНг фе) 5ве гу Ай АВ 3о5 200 05
Тут вій вух нів Бук уаі Тук АТа сувій Уві тагонія 1 Ж во
В І ей
Жег беє Бго хаї Те бух 5ев Ве аяй Аго оту 53 суя 235 «30 зх «рІбю ВЗ «915 Ла «ої» ДНК . й «213» Штучна паслтдавнеєть жа ей» джерело І ; Й «йВ3» уприміткае спис штучної послідовності: Штучний полінуклеотид" «ЯйОж 953 ! акасастаце сскоєнішаж ссраттісто уквостасся єсассосУух зевсазєває 50 асісадаков стсвокстос сесстссстЕ тсаасекесо КедосоассЯ собсцасса 120 зесічесана ссабссаціє свестсстсс тасстоассв сусасевася чазоосачах а азайстсєса востасксає стастаснсс тсосастстод сасстостає ссевтсасво ВО тесазсооЗи ссопатсацо вастааєєте вссстовсда ссвосвосся ссазтасово З заїтЕтасол сетастаєта сс чея сах каск соте часоа сю сясВ зп ктсвосксоо осассвацЗає пдайаєсава соваскасоз стбсзюсеаєс тустксве 420 тхесеоссак сіні асса огсозавест цоазсксех стОКТОвОта секоссовах во засеіссвкс ссиджоводс сязазтасао споззузсзо зсвасзссяю ссвасєсвопе 540 звасісссаоо зовосотсас зогосаЗаає засаводаов зсесссвсво сотсацвевоє БО зкссгІЧасує тоазоастачос азастасЯад заасасаазва стасоєста саван ее БО свісвозосо собаЗстсасс сеїсясваад аусіссазаса дододвоаата ТОВ 7 хо За «11 23 «Й ПР Й «вї3» Штучна послідовну ст» «о «2815 джерела - ; ; доЯ» Мпримітває опис втузноаї послідовності штучний певівентид" ках 94 Й Й І шия мес Бім тер бек бух жі Же іен Ре сей мат АТа ТВгоАТа тнг су 1 5 Ю 15
Маї Ві баг дв її бій Мек Вс о біп 5еє рго зЗегбобБек сей жег ла 29 У 30 ек Уа! бій ар ака Уа! вк ще тир осує бів Аза Бест Ек те 5
Бег ес тТук іем дів тер тує шій бій Су РГО бім їм АТа БгОо Гу
За 55 50 ви ВО Тіє тує тує дів Баг ТвР овен Аїа заг ЄТу ма! рко бег Аго 70 75 ЩО тав зеє іму Зек біу бак бі Те оазр вне тВе іеи ТР Ої1е Баг Бек 85 що ЗУ мен бів сук бі» а5р вве аа ТЕ тує ту су і СТУ Уді туб сту що 05 мо чуг зег бле Язр дяв о б1уУ хіє АТа вйе Б1у бек обі Те бух ма? їв 115 о що їТе Бує дра тр оуаі АТа АЇВ РГО Зег Ууаї ВВЕ Х16 Не вКО вВго 585 їз 135 З дов ав іа Без у веб аїу ТАК оАїа Бек ма! Маї сСух ве Кей Ази т4х що ї55 150
Ажа пе Тук рРго Аго 15 Аа бує ма бій Тев осув мМаї лев дя Аз 1855 170 5 сенсів бек піу ев бер обї1й 15 бек уві ТНК БІВ їв ія Бек вух
КО 385 о
Авр бек тТне Тук век Сей Яек Бек тТНЕ ре) ТК бви Бак о гує АТ Ар
І ї9З дю ЖО5
Тукоатю се нів ух уєі тує АЖ Суб Бін уві Таг опік очів сту Бей 213 -ї5 го пає бек Во Уа! ТБгорух чек орйе дев дря БУ бу сує 23 735 «ак «офі т «еїйм ДН й «215х ЩтТУуЧчНВ пОсВіДОВнНість «воїух «ої» джерело й І , Й . «Таж примітка опис втузної послідовності: Вечний понінуклестид" «Ах 9 І М здо сссасмеає єси укеусассоЯ «свисаЯеЯак чкаказеоає 5 актвсзаква сесааєюсс стек то сСесбіЗасте стозхазаєє сасереЗаєе 120 їсатоссаво соісосацао сакстестса БасіїЧасїЄ обівсстеси зазоссуцеє БО свмізусссвє восжжствах стаекасвсс тессассстоо ссссавасЯх дсесцкесоб 40
Есе ссосіЕ стобавосов ансезастег вссстоааза кСхессосох човокоєдає то засстчачсяЯ сехастаст сстзовачкс сасозагаєє сескедасоа сосна ЗБ
Еспоаєсєо охассазоде сазавссвазв сзавсссо стусассвио СКС саТе 420 їкксеЗссВг стонтдвоса ятідзавісе дозастосиє стоссутатз сстустоаве БО васітстатс ссвдадаоше свавотаєвеа пуозвоакоЇ агазсВесев севассодає Ай застєстацча аааатоїсас яравсзачас вфсаззазся ссасствсвЯ сессваєвоє ГЕ ассстовсас тразсавчас вовстасрао азасасваво стає саававасє 50 шем'азуасс тоаостсасс сассаєвахо востісааса одоззавова 8 ха «ЗО 56
КИТ» 337
Жах пет Й й «213» штучна послідовність «его
«вв джерель Н Й . й «кй35 ипрвміткає Опис штучнаї послідовностіт Зв'учний полінентид" «ай» о . а . меж СТУ тТгрозве суз ті Біб це бно цен Уві Аїв тк Аа ТВ щу 1 5 вк З
Уа нів бек дер жів Уа Меж тек озій Те Вро дез век ер бе ув!
КІ в З
Те вто БІУ бій Рго Аїй чес Ї1й2 воє був Бій АТа Ек Бі Зет їТе 35 4й 45 дек бак ТУк ке Аа Тер тек обои щів кує бро вію сій овес яка сів хо 55 о реа гео 16 тТуг Тук дів бег Тк без Ав баг СТУ маї РгО АКЮ Ага то 75 ЕВ)
ЕМЯ Звк бі 5егє біу его біу Тбе АБО вне тнК рев ух Ті бе Ага
Щ5 за Зк
Фаї ал су ОН АБО УВІ Бі ув тур тур був бен ОБУ маї тк оту 100 05 ЕК
ТУус Бек вне дев яви іх їв віх вве соту Зеє діу ТйгОосух же він 35 20 5
Х1е бук Ага ТАЄ ма! Аів лій рко Жак Ма вне фе РВЕ РР Ро баб 152 Та Кс
Авробїч «ів реч ух жк обіу тВесАТа беб уд! Маї бух ем без ди 5 155 ї55 160 ап РНе тук Рко де сій Аїа уз ма! бій Тгр куб Уві АБроава йїе їбх 179 175 ев кій БАК бту Джо бек бю біо бек мі Те ОТ сів ав бек фуз ї80 Зх 190 дев зай ТР ОТує деє рев Заг зер тн бою тВе ген обоє у Аа АБО 155 КОЮ ОХ тує іц сує Ні5 ду5 МВ) Туг АЗа бух бір УВІ уБе нів бій оту Бей іх вес
Бек авг РКО МТ Тве вуз Заг вве дя Ага ЯТу Єв був 725 230 235 «202 97 «гії» 714 «окйх ДНК
«ах Штучна послідовність «Ох хекіїх джерело й й і - кигїх гприміткає" Оопиє зіучниї паслідовноаєтії Штучний пелінуклестид" «Ор ЗИ Й акодйстцок сстосаєсях сссоєкеста асдвеєсаску сесвссодсоє деесарсова що нстасастса сесвассссос тоссассскє ФсстКатеес седосоававу вуссаскето 120 тсасаєсава ссвоассацє зажекесксх Басссасик бакассвуса давоєссацов 180 саоусассоє дсестоседат сктассвсосо тедаесстсо сессподває сссодссков о тесазсоочї сапостксоО твосоастес астставеса ттазстссос дазосасово ще ззектсвсво сесактаста сстадоцока тасоєеваст ссттсааєов сецаатевею 350 тЕкусоаосо Зкассаноче созозесваа соваєстуєав сераєсяєє кососттсахе 425 кЕссспссят спруатоадев сова сс: здаастдссі стоастатога єсецстнаах зо вастжскатс ссвововоче сваватасад кодпвоакоо ненаєвсксе сеаажеВаде 540 звесксвуо язок сає аоаусаодаєс з3базоцаєа зсасстасзоа сексзасвдс 500 зесстдасос созосвавоєс зоастасоза зазсзсанау сстасусєстя сузацтсвос ва свІгаоаасє сопостсвс сеїкаєвазо васттсавса ообововоко ща ІЙ «их 58 «аю й37 хи ПЕТ й ; ки Штучна посВЗДОВН ть «вом «век. джеВелО І Й «кашух йприметнає (пис втучної послідовності: Штучний лпоалпійватид" «4005: 98 й Й мето зіу тгв хек сив їі ї1ї0 вер оеве рев ма АТа твгоАТа тТвк БІ Ж і 5 1 15
Ук нія хек вій хі Уа еп отве сій бек вко Афв тк цем Бек оце о 25 БІВ
Звег вга бі бій са Аіа тв вер бак бує фр Аа хек вів Зекоттв 5 чу
Заг бек тує бе Афа тТгроїує біз бій був вго у бів Аза ро га 50 пе іє ліве ус Тук АТа его тйк рев АТа Зег оо1у Хо вро АТа Аге
БЕ 79 Уа бо
Бе бак сім баг Біу его сім тйеб о деробне те без тб о ї1е бвг 5ег щ5 що 95
Кер З1і4 Су бів АБО Ре Аїв ма їуб Те був ам осіу МаЇ тує тк 0 155 і вже чуг бак ріж дер Ав діу її дій Бе біу чим ді ТВЖ Бувз маї вів
Ку хо 155
ІТ іус дк пе ма! Аїд Аза КгО Бекон! рРНа їі Ре Боб ве 5ег 135 140
Авробів бів фей вух Бик обі ТАКО АЇїВ бек узі мат су цем Бе АБ
ЗО 155 150
Ак ВМе тук вро Ага ів Аїа уз ма! бій тТгробує Уа! Ав Аа Аа
ЗБ 120 ї75 ївм 53 Яр Бім аз де Фі бін Зек уді твР обі бій во бек су
Я їщ5 ЗО ар оявг тТВг Тук ек кеш Яек жек їВг Ге) твгобен Зег суб Аа дар 135 20 оп5 тТук бів бух нія уз маї Тут дій суб зі мат ТР ів вв Бім ве
ІВ 215 28 ек се реа уві Те гу век Рпе дп Ага аіУ З сух
Кей 3 Б «Ов 99 «з 7183 «біз ДНК . й «оі3» Штучна послідсвність ке ВКя сої» джарилеа | , . «бАЗж лпримітийж вис зтузної послідовності: штучний повтінуклевтид «а ЗВ Й занючеснох сстосатове сстокеово дкодосасєі ссассдуєвк бсасвосває 5 аісоатоатов сссазазесс теастссстЕ Фссаусас тедозоваса соссвевакс 120 а«зстотсвяо соїсосавоєс сафстсстєв сассраосс датассаЗевВ дае Зно садссусєсва зостостоає стасєтвсясе тесастєтав ссхссаусУє дессовесоо що ттстссодат сроусіссопо сассовекіж астєтазнссв са своєс сеаокосоау зад сасогоЗсою сосзствесту серооотоєс тасоозтаєт сетеєдасов софта 360 тхспоткодо давссвнацот совопветаля сдаастогаЯ стосассвіс тест есвко о тгессасеві: сівасоазса пагтоазавіст зазвастасе скота етос яБО аветктаке сснопоавас свезасасво раза ов чсвасвссек севассер За застоссзуй зразіЯаїсзс зозостодчає адсазнедаєз Зсасстаєва оссісвасаоє 5 «ссстувлас тавосвавос ацастасео здасасавно їсСтасуссто сполдвассасе во саїсвоавоєс заст сосе саскасахао востссваса дооразава тео ТІ «2305 БЮ кеів 237 кофе» ПЕТ Й . киїую штучна послідов т «во «Ви» днерело І й , . хейкЗ3» гйрикіткаєс Опис штучної послідовності: штучний тліпентид" «арк. 300 . й о. 4 : 4 : мет БіУ тер обиг Су Хів хїж Без Ва сем ха! Аза Те АВ вк ТУ ї Ку КВ. 15
Уа нів зек дер їв чаї меж ТР ОББі Зек РКО др о Бег сан Аїя Маї 8 35 30 загону віх Ли ага АТ Не 315 Ази сСуз ОН АТа БЕР й За 18 ща 45
Заг бат тук ем дія тТевоїук ств оп бух вко біу бій вро рго вує
Б3 55 50 їеь Кен Ї1е Тук туго дів 5ек тб об Аїв чого б1у ма) ВБо Ат Аго
Вк 70 7 ко вне зве Ффіу Зег с1у ех біу Тйг дробове те ре ТИ ІЛе бек Зег 85 Ів 95 "еробінк суб Бі Абр о маї АТ Уа! Туг туг бух вен біу уві тук СТУ
То 495 що
Тук вет РБа ав Ар опію ТТ АТа Не бі ек Біу ТВЕР о Буз маї 1 315 що 125 хів ух Аг тв Маї АТ АТВ его Зве маї вве хів вне Бгто гг баг 0 135 140
Ар бід дій кец цу5 Бе біу ТВг о Азїв Зег уні Маї Сує Бей їв) Аза 145 1 т55 150
АБИ Яна тує ГО вага іш Аїз руб Уві бій тер оСух чі Ар оАвя АВ їб5 о 35 іє) бій бек біу Азй 5ег обі сів бек Мі тТВе ов сій Ар Бек кує 159 185 195
АБИ бек ТВЕ Туг бек гмви Яек 5еР ОТНЕ БЖЗ ТК Сем бек о Буя АТа дер 155 200 205
Тук і іуБ Нія уз уді Тут АТЯ Сх обі У Так нія шій біу в
І У рев, 5Зек шен рії маї тТаРовує зЗег вне Ап де Ти ати сує 225 ай 235 ких ЗО «ії» 714 «кої» ДНК «2ЕЯ» Штучна послідовність кИгИ» кидіз джереню й й й о «йду» уприміткае ОБис штузної ласлідовностії Штучний полінуклевтид" «КО» шк зЕаостовс сстдєнікає ссБЕкескО війбссасся севесудсят всясСацсова БО аБсцясекИЗ сссвайоссс тоастекксяв сот врасся ссазодлаве дассвесаке 120 звсоічесвоа ссБссадкс аасекесвсу тасстсасох бохассвося чавассацчає І50 саціссєєва зострекцаї сааітвсяса косвосстоє стаз сачацє дссзапосод Ав
Хістодоцат седастєтов аастивсеве зстстївасса ссаасісоєє соаотаєвке Зо
Часоссосся сетастаєт ссціюдоока тасоофусвсє састсоасез сопсатеєє о япсовстоса окаєкаааоує Ядадаїсаха сокасткац стясассатєс кетссесвЕе зга їквссцеєсзї седазсовуса Зксавазеої одавсстсює скотхуроко сскоуєсуаве 80 «вссестате ссарацациє спааотвсно сецзевовод асаасоєсєю ссаатеЗуде 538 часкоссацю зозоїоєсиє адассаочаєс восаноднся асасссасну ссосадсвою Боб асостажкоє сдаосвахас адастасоле зайсаєзаао ТстасЧесто совавзесвсє бо савтсаацасх кдвостсоасс сассасавив аспсстсваєсае дооазачкО а та «02 ЗУ «ої 237 кофе ПРЕ Й «е13з Штучна послідовність «ЗИ» «йаї» джерево : ! ие 3» фпримітких ОМиє штучної послідовності: Штучний плівентид «нив 102 . й меж ту тер бе? був 116 118 Кец вна се) ущі Аа твгоАїа та бу ї 5 ій їх
УФі Ні хек бів ті ми! вею тТргоб1ій Беговго дер ве боти 5егоуді рі 25 ЗО
Те РЕМ ув біз іже ді їйгоїТе Те оСу Бій Аїд бож Фи бек о тТіє
За що 45
Заг жк тує ве АТа тв отує бів бій вує Рго АвроЯів бек ово рух
БІО 55 50 І іви без її вух тук дій ее їв ви Аза зе Біу Узі его ек ага
СО хи та о
Ре его БЕК 61уУ баб щу ТК Аза РНе стає Сем тек жів Аби Баг 85 90 Зх мо сх сув бій АБроАза АТа тТВе тук тук Су сей СТУ уві лук ТУ 300 105 Її
Ту 5ак РИ Ахр о АВв оту ті АТа вве Лу ек оту тк кує ді 1 115 120 ї2х
ІТе Сух Ако ТВгоуаї Аза дія Бк бе маї Рв їі вве вка ве хек їз 135 140 ар очів бій ем суб вве ТМ тн дій ее жа! У) сух ву щей деп о 155 МО два рве тує го ага Біб АТ ьу уд) бів тгр обу ма) дяродки АТ її ТД ї7х5 сер біт хек бу Ап бек о оіпй біб херсуві та бів біта др бек вже їЖО 4855 ОО дер Бег тн тук яоє кеш век биг ТК омец їВг рев его зу АЛ йо 835 290 205 тує ім уз Ні вух Ма ТУуг АТа сує бін Уві тпг нія бій біжу Беч 210 215 20 вве ек овко маї та вує Зб вне дей аг чім іч Сух 225 530 235 «ВЗ» 103 «ек 14 кад» ДНК . . «йї3» Штучна послідавність «вецУ кЕсі» Джеря | що шк . кро 3х примітка опис штучної послідовності: БеУчНИЙ поязнукнеотид" ко а з ШИНИ . що акдовсиЗак сстосатсаї сстстттсста скадсезссо ссассудсоє чеасаосчає 50 цесвідатов стсвавоєсєс сасажкессек Ксодсцаєтє себозоавав чобсвссаке ї20 аєстпссаав ссадесваєє сакевецтсс васєжевоєск дараїєсадов ззазссацає о сводсєсссов адстоастевх тавобасуєє єссаекскоч сезостраеє весоєсасов та тксьссова: ссцесісвою заесвдаєєте зсакісасса ссткоєсесе сеаатосрай З00 вахостоєса сттастаєто сстодосе сассотяст сестевасоє судсвссоєо вч тісто дазсєзавоуї здазатсаза совастасуз стдєвссаєєс татскткаке чо тссєоссВт стовеоаЗса бітовавто: сдоваастаесу стостосуєа сетоссоввх во аасткєтаЕс ссаозовонс сзававтасад хода втвасоєссє сезакецоЧе 50 заєксссваз вазатотсвс едассзоайис восайпойвсв псасскаєво ссесвоасває БО) зесставсце їбзосвавоє адаскасцво вавсвсазаі стасассво севаасвоє Б «аЕсизоокс кочостечос сОісвсоваао чосстсваса чвобвозово кох 738 хе я які и «дій ПЕТ І «аїй» штучна послідовність «аж Щ чиї» джерено : : 5 «бе» уприміткає опис штучної послідовності: Втучний поліпептид" «ОО ах І І о, І о й мес бік те вве сухо кі хів семовне кеш жаі АТЯ тве АТа твг щу 1 5 М ї5 хаї нів Бек йзо уві мМаї Меб те обзів беє его Аа РВЕ рей бек ма! 20 я 30
ТЕге рве сїУ ів вух уа1ї твеоїїш твж обу ТЯ Азїв Бек 1 Бек 31 35 Зо ж стек зве стук вевц АТїа ткротує бій сів вує Ро ар вій АТа вго вуз 50 55 ЩО рен бви Хв Бує туго а)а бек тв. рев Дій бег о51у УЗ) Рго его Аго 55 7о 75 50
Бе пет їм зв осі Баг ООТИ СтТНе деробае те Не тве о ї1е его бер 855 о 5 ву сій Се бін аз Аїа Аа тр отує тує Сув веб сіу Уаї тує СТУ щю 5 що
Тут авг рне АВ АВ СТУ ів дії Рйе Бту беб сту твг бує ма о
То 125
Те губ ато тнгоуві Аз Аа веб бог ма вБМе 116 рне Бго Рто бек їх 135 БЮ
Ач бів сів Бей рух ек Ту Те оАТа бек мВ Уа! Суб ей їви деп їх5 У 155 тво захи ве туго Рго Аг бів АТа цу МАТ оп тер ому ма! Ар ап діа 155 їх МУ
Бейощій Зак щіу бий зам бій ОН чек маії тВг оа1р ОТа аа хаб овуб 55 58 дав Чет ТНК тує беР цен бе заг ТР рей тк вен чес уз 51я4 хр 5 20 25
Тег бі ів ніх у Ма Туб АТа бух бін маї твгонтія їй щі їв 21 -хїТ5 ра
Бек че его маї ТВгоСУ5 бе вне Аза Аг хі бій Сух 230 235 жи» 305 кхиаіїх Я чеїйе ДНК «гі3» Штучна послтдовністЬ «ее «сті» джерело й Й й «З» уУпвимітках Опис шШтучнаї ностідовнаєті: штучний попінухслеотий «я НВ акзадстет: сстасассях сосіасвіово дічоссаскоа свссувсУє всасацсвах 50 асоасестєв сісзатесяс состссвсве сс кссєс стдуссазсв доссассате що асаєвпсвод сдеосевНтс саткосоаес сасствуєах чекассазеа чаачсскоца. з8О свосетосов пасіуєтови стажтасєс гесвескецо ссетсзаоє чесно сосов 230
КЕжавсаОк: сопосессод састаєвкс вести са їсвасссає зоачееена 500 апвілссЗсєсв аствссаєки єсідоддато сасоцажасх сабесдасов карає 3650 їссвоаваосєа дсассаацює сізавісаах ставстоєаа седсвсскаєс хостес ах ссссоссає сідативсоса згтовавест оздавскуєс стопа соетоседаве яко аастістятх сезадацає сбзавтасев тодзаеукоо атвасєсею само дух 50 застсссзда адаотоісас адаосадовс зосаадрцаса дсвесжасяв ссксацсаоє БО згостоазсас товосаавок збастасвво зазсвсайац сстасассто соавоаксочее БЕ сгассазоацсє соазосісосс сагсасяазаа азпстесавсв Зопраеаата еоа 738 «Ах б «і ЗУ «ої» ПРТ , «ДЯ Штучна послідовність аг йх хигіїх джерело . І «лох» примітках спис туф посвідовності: Штучний поліпептид" «00» 06 Й ес БіУ тгровев суз Ії ї1е беи РИ ів УВІ Аа тнгоАта тВе ту 1 5 Кще; І
УВІ Ні 5ер Аве Ї16 баї геи тТве ОІВ Веб Бгто аїщ Бе Бен АТЯ Ма 29 5 30
Бек рго біжЖ зів Ага іа тт о ї3е ТВгосСув бій йів 5вгобія его ІТе 35 43 45
БЕ баб тує БЦ оАТВ ОТКО тук сія їв бує Бго бу ат РКО его скує
Б 5 бо іви вез же тТуб ТУБ діва ем ТВг оцей Аза Беє бі маї вго Ала сАга їх 7 23 о вню зве Ту жвг обі бек біу ТВг АБрБоОвВНе твК о веи ТВгОЇ18 дей го 855 в 55
Уаі іш сув оіш Ар отТне Аза ап ТУук їм сув без сту мМаї туг сту ї00 105 мо і тує ее Ре Ар АБО і уж дід Рене Біу Заг обіу ВГ бух маї што
ЖІх 1930 125 її цу ага тнг уві АТа аАта го бегомаї РАБ тів Ре рго вро с 5ек 130 35 о дев обід бій Би вує бак бу ВР оАїд бек уві щі суб вен ви дей за 150 155 15
Ап орва тув го Ага їв Аа цуз Уяі іп Згб Був Маї Азб деп Аа 155 170 55
Кер вій бек Біу ах ак ові ів бек маї Те 1» бій Аз Жег ув ї85о ІБ 15 дер бес тк тук 5ег вер Бек о бБег Тк цеу Тв овей бот шуб Аа 450 лах 20 205
Туг (бів ув НІЖ цуз У тує Ав Суб біз маї Те Ні 3 Оу ер ах о бек ек рРко Уді ТАК рух Баг о РНВ АБИ Аг оту Зі Су5 725 780 5 «Зх 307 «з М «ог» ДНК й «ді3» Штучна послідовність «дах «кі дкереле | , й . «бе» примітка Опис штучної послідовності: Штучний полінуклезтнди х400х 105 І «стопоскяче сстосаїєв сстнцсесвО зе ссбвесковсЯє Всастссуа БО пісповзатоа сспацветсос восстстасо заоЗсаоста посодацаєвс адссвеваке зго ваевідссацо ссвусєсадйаз свеїаатасє тастєвассї ошсаковосе Зввассвова Іо спвуєстссеа спскекедве сквсвоцоєв кобвстекоао сатступоае ссєеатеоєсоо що тЕсСазазаса осот пзсадаУкос асістеасся гптадсоцвссх зазоскосе Зю цасосєтоєсса сттастаста ксавсзовох чЕтсакаєта євозкескух тавхвсєкоє Б юфусповподе седан зассаласаз зстотзаско сассасєєссує сітсатевоє га ссзссасста аїбаусвоЇК Завзатеєюа астусстсто ктокатоссх седаатазе 480 тжЕсіабсосса дазацоєссав сохвсовогаа алодеоавса асосестсса аксодуєаас 540 ксссацсдаца птоз сасвяа псаоадасвос авпозсвоса сетасвоассх савоказесвакє боб стовсоствв псазаосаца ствсодаовав сасваносск асзсстнсев аковсеев ба садеасстоа остсцсссок сазсаановас крсаясаооо Чари я ги «во ЛО «коїї 236 «о» РТ «ееІ3е Дучна песлідавнеєсть «дар «ий» дженело й й «ги» упривіткає снтисє штУчнаї послідевнЯсті: ГУЧНИЙ поліпептид" дао ЛОВ й й й шо меє БТУ тРЕ Бек сув пів тіє сеч вне во уві дів тк АТХ те у ї кі 10 35 за нія зви бів бен маф мек твР ДІВ Тс РГУ діа его Уа 5 май
Ка ЗИ вій ухі оту СТУ ТНК Ма тВг о ї16 рух Суб б1іп АТа дек бів бек Те 3 У
АВ тТйг отує вва Аїа ткротує Бі бів був Рг Є1у ій Ро РФ бує 50 гер бен ї3е тує Ага Аїда бег те це) Аїщ бек бБіу Ма! Рко Бег го
Б5 7 75 50
Рме мух сіу беє сіу Бек Ту Те СТ) Рйе Ве ер Тв хів ер кер 85 ЗО я іїеа Бін осяє 13 Ав АТЯ Аа ЖИЄ тує тує бу вій єв 5егоУві ге
БЕ) ще ЩІ
МА Же АВ Уа АЖВ АБИ мб рве сте іу оїу те бів Уві Уві ма це 20 І 125 ів Ага тк Уві АТЗ АТа Бро бек хат ве їтіе вне вк РО 5ек Ар
130 135 140 ші ій це зує зак о бту тиг Аіа бек оці баї су Бей обер Аа АБИ їх 150 55 160 вне тує вро Ага 1 АВ пуб уві ій тТевобух чаї аБо Аа АТа ес 165 17 ї7а
Ів же Б1у дБ бек бів Яфу жає ма! те біб біб АВ озегковує Ар 150 165 1530 его тв Тук Бек бом жек зер о лве рей Твб о бемо бек Був вів деротуг 195 200 205
Зій іт5 ні бух маї тут АТа сув бій Уді ївк нів бій Фіж ре бе 240 215 270
Япвт ро уві так оку ее Ра аз до сіу ЗБ су 22я 23 233 ких 03 «ельк їй «й» ДНЕ «рі3У штучна послідовність «йо «йдіх джерело Й , й «ей АНрИиМіТкаж онис штучНОЇ послідовності: Штучний повінуклестид" «апр» 09 вЕоустЧоє сссосвжсат сс жжсту окодесасст ссассоуєвх сасаосда ва сеісдтавтоа сссвастсє птсстасаєю сссадсто точоапаєве зессвесате 120 задсоєсаво ссябтсядас сатсоуєввї аопсдасттак сстдоктатса довозансев. зо
Фрказескє сснавдсіссії пасстудтає освасєсвитє госсатстод ооссссатсв 340 сачкїсашіо зсавтацийс тТодЧовсаваа бвкастстсв ссаковасовм се ЗО зчозкОст сеассквета сеутствоці Зостаєуєто стосстеєта сзоваютсе 250 сжецуєчови боассоаваЧе сс сзаз созастотуЯ стасассвеє тоухссесно ай тЕсссдссає стпаєрадсв ставте х опвеастоасеєт старої ато сестоаставаї Я австкстви: ссауаеновс савацзтасаЗ оз вгаасцеюєх севвІсще У азстсссаао зда невс возисадавс зосаацдуєса зсасстасну ссесадсВує 500 сєссЕдасвс сбадсавадс зуастасоає ааасвсяяяо гестасОсєто спаавтсасе БО саїсващасє козастодес соссвсева) азсттсваса Зоузазачку стев ТІ «ах МО «ої» Та «дай ПРІ . «вАЗ»х штучна вослідавність косих «ей джкералеа . , . й - «фей» /примітнає Опис штУчНОК послідевнастіх штучний пав ветгид «а» 310 В з ; мер с1у їкв яак сСув її З18 Бео РВЕ фемомаї іа тет АЇТа тве Ту ї 5 іо її маї нів че дід без уаі Меї їйе осів тк вКо взає тує ТВе оче АТа 2 25 30
Аза У біу дев Те чаї тб тів бує сСує Бі» АЛ ве шій ТАК Ох1Є 35 ай 4 бі 5 Баг ажо кеб бет ткротук біп зів бує бго аіу бій Рго его
За ККЗ 50 руб меш шо хі тер отук Аа тис дей ва РгО Бек ві маї вго вег 55 ха 75 хо
АБ на пек овіу Бог Аго ваковію тео тує те вец те ї16 век ба Зо 55 1 УВІ сів бує біз дер Аїв АТ ТВ Тук тує Суз цен б1у шу тус що 05 ме дід іа лів хек тує аго тек АТа вве біу оїу шу те бій ма! маї
М 20 3ї55
Уві ув ага ТНК Уві іа а1вз Рг Бек охаї Раб Ті вне ро вго 5ег
І ї35 Е38)
Аза ян о біп беу рух бегосіу ТГОАТа Зак о Ууді Уві Суз сей беж Ав 5 ї5У 165 ази ма Тк вро Ага 1 АТЯ Був УЗР вій тео цу маї Авр ОА Аа 165 ї7О 175 іев бія бек біу дви Бей бік СІЧ бек МА! ТВе бі бій АБр о бег кує ї50 185 90
АБО Бе? Те Ту бег іс ЕК бек тс вер тб Сен Бек бує АХ дер ї95 2 ду туг ін вує нів ру« та тук дів сук 513 Ма! тре ня бій ві ден о ижя 229 бог 5вЕ РГО Уаї Кг оцує« шЕЖ Мо ази ака бі БНО СУВ а 230 35 «2105 МІ. «ої» ий хоїох ДНК . ; хеУ3х Штучна поситдави сть кИйох «вгїх джерело й я В сих Упримттие Опиє штучної песлідовноєть: Шручний полінукдвотид" квоОй» ЦА | | . зєпоостООє сскосатсях ссср сто ухуассасса ссассоосат зсасаоєвах. БИ аіежаЧетвв соссвовИсеє сесжЕссВОо сао сО Ксоооуакадя аяптсвсаае ї2о асстссноц севоассадас сатроосЗоЗ апспасстяї сстоціаєса Фозававесе зво ззазавоссє сезацстуєє оаесввекає чстасванос сдксабевою сЗкасесаце чо едастстств бавстоосте абзучастдас ктсабсевои сваєсацетс сбтосвосоє 30 пзодасекев ссвостаєта меоссхоЗоЯ остасоссо ссосзазста сеосасеосє 560
Хжодововаа узасевавих допзассайай созаскаєоя стосассакс хукетикаєе 420 теессдсснх сецатуацєя зсспаавВКсї оааасеЧсст ссаттоатоато сскастчває 8850 авскестакс ссадаоаоує саазутасао сосачозаоз ахаасоеєсі ссезатечоує З айстессрацо зазатУєсве аовосазчасє звосваочаса чевсстасав ссксаосвоє 5 апесідвсяс тозосаяас вовстасзна ваасасадао зседсдссто сдазагевсс БО сажєсвоздоаєс сдпасесдсс сахсвсвавоа зас ксавсе одозвовеса кад 714 хафУ ще жиЩі» 237 сиза ПРЖ 3» штТузна тосвідоввість «ех «йзїх джерело : и «й23» ЛнВиМміткає ями штучної послідовності: Штучний пепіпенптид" «ан а .
Ме с іу тгрожег бує Же тів цен вне ів ма? Аза ВР АТа тве оту 1 5 її 15
Уа нік хек АБИ Сі біп Ме Те біб беб го 56 вне фез бек АТа 20 25 30 ек Ма Ц1У Ар аку хХаї ТИС Ої1те Те су бій Аза его бів Те Же їх 40 485
О1У с1У Бек ар цей бе тр отук бі дів зує ко б3іу Куб АВ РРО 50 З БО вух ів бер її Туг Тук АТ тТаг Ав ів реко Чек Бі Уві вге бер 65 7 я 0
Ага вне бек СІМ ЗБ б1у беє біу Тв оАБр еко тТВгобем ТРОЇ бос
ЩЕ Зх
Зетовео Пій сСуз біз Ар вне дів твг тує туб Сук сечу віу Б1у тує
ОО 05 ДО
АіЖ АТЗ дій БВе тує де тВг дій Ве Бі у віу ле осух мат 618 315 ке їх їв уз Ага тик маії віз дід Ко Бак ома1ї Ра ї1е Ре орто Рго зве 140 дзр ої сій вео вух Чет «у ТИ дів бек ма) уві сСух сви ев дев тах 359 ї55 150 деп вне тує вго Аго 1 Аа суб Маї бій теробує чар Ар аа Аа т65 шо ї75 івм Фій ек ім ба бег 1» сій Зек уві Те обіч 61 Ахо Заг ух 159 185 що деробес тн тує чего рев бег пог ТНК реч тп бе вве рух А14 Аве 195 20 205 тук він уз ній був'мйі ту ата Сух бій уаії Тк нія бів 1у цем 210 245 тай чего бек рго уді ТВг рух Бек о РНе д5п дев біу ін су
Ка 230 235 яоох ЗІЗ «вх А «евах ДНК хРіЗе Штучна послідовність «Ох «йкі» дЖВроло - , й коків /пПриміткає Опис штучної послідовності штучний нолінуклевтий «а З Й вІвоЯскЯах ссеоцсатсає сесетікето сеоддссасєв ссасєвосої дсасзаєдат 9, зітхсаоавков сісвовоаєсє Бесеожісс їсоосткосо сссодозссо доссасватє ї20 зсткоссацо сетсасадає світове вчсоасєкух сетодтассв дсадавосоє їв поззазеєвс стзадстост аствсват дксасвавес сссаєства сатасеснє що сЗакісісто свадстдоєтс апоовстЗас сттасестоа саатевастє сссусадєує 300 сженіюахокся ствсстаста сте созаа бастасоске ссЯскесвта саздвссосє збо їгсодзоззо завстаавеас зоаваїсваа сзааєтотах стясаєсати Вих я2О
Еесесоссвк стдатовоса пекоаваксю чада стоескукава сспаскдави ЯКО засттскатс ссвдаааоци слалотаєво тодазаасзо вбавевдсрск ссавжевовх З азсесссаво асафцксяс весадзас зосзаазаєз зсасетвсая ссссацаос щюЮ песспідасоє савослайоє звастасова вовсвойваю сетвеассту сова бо сапсзодаєс товестедес соксасавцо ааскісазев чена ко стоба 714 кеїО5 З хріїМ 2 хеїйМ пет І шиї ж Штучна послідов ть «ие какі» дво лИ й Й й хоиЗх примітка спис штучної поспідоввоктії Штучний полійситид ха» ща й . ;
Ммеї о1іу терозек бух їїо Як ви Ре вен жа Аа Тв Аїя тег о1у ї 5 тб 5
Ма! ніж 5ек дхр їі оіп Моб Те бій ЗК вро веб Ре бер бек одїд 2 3 за
Баг Уві Ф1У азроАКУ Маї тк хі тик обує іп" а1іа ве сти Р хе 0 45 «У біу Бек ар їез вег ттротфт Фів оЗій вух все БІу був Аза вго 50 ру сви бен їі ТУ Те А1Я ТНК ази Севорго ес у маї вго ке 55 ТО й що дра це бок су Зак бу жве БІУу ВР Ар о Рйе Тс без тає тів бек 85 ща 95 зак івц біп суз Он авр о АТа дія Тв тТук жує бух їев Бім ЧУ Стук 75 їх М
Аіз діа їв бек тує дру те одія рве о1у Бім о1У тк буз УАВ 1 що їза | 25
Те суч га Тгоуаі Аля Аїд рго бек Уві вбе лір Ббе вк вго вве 1505 135 155 дер я1и бій їв Був ває сту тик АТ бег Уа УВІ суб ев цем одер
Ко 156 155 Її ап ве ТУ РРО Ага бій а1в вує мі бій ТРровКуб5 Узі АБ А АТА 155 170 175 їжи бій бег бі Ай бек бів Бій ек уаї ТВ? Я Бій АБО чав рух за щі ЗО
Ар бек Тр ОтТуУЄ бег ге бег бак тяг овес їйг ре баг іх АТ Ахо 195 щаЮ ЖОВ тукоді» пух НІЖ ж Ма ТУ АТ сСує бі жа ТВРоНнія 1 Ту ев 248 215 ЗО дек вок вго Ма1ї Тс вуз 5аек вне деп Або оту босу 225 230 235 «ее МЕ «Щі 73 ефе» дик й «иа Штучна послідовна єть «ря «вії» джерело ! ; . - «2832 уУприміткає лис штузнеаї поспідовнастт: Втучний повінукаватий" ха 115 . асдозсходе сскосатсає сстовкеста утодссвссо ссассдоєує зсвесосоая що зі тозкоа сесацастсе аїсстссато хстосазеко содозавсвс заїсясевеє їй аведтоссаза ссапссаае састзоєзас пгсттасссс вусхахсавса двавеювево Іво своуєстссся апстсстовх стажстцосв сссвскство саке є сесакеасоо 2 тесачсорся садвекство десацафеке аскстсвеса тсабезЗассє поаокоєовс Зю чеаїестасся ствастасєо їсвавсоваї саспоєаесва девасзатна фкакоукеке 300
Чстессоосо оводовссца затовесчес азасоваєто бодсесасс апгестоєстке КВ аЕсхісскас свистка осо козай фссповаєту ссістн а бкоєстосто «ко забавстієт аїєссазади доссаайаців свої їобасзасоє сстссавов 540 патавсессс поабадаутак сасачаусво засяосавою зсвосаєсва аоссвсаує ЩО аасаєсстаз сосзазсва зосадчастас фшававсаса задсстасоє стосозваке БО зсссвісвой сс чесссчєвсв аловостіса асвоводабв вто тії дО» ЛІВ жі» 235 їх ПЕТ . й деїї» щуучна: послідовність «ОКО хрЕї» джерело, : : ше й кийаз упримієкає Опис штучної посяздоввості: Штучний поліпептид"
АЩюЮх 16 . о ще ве ек Віх Тер оЗес бух І18 хТе бе РЕ реву Уа? діа ТВ АЛЯ ТТГ ОБТУ ї З 10 15
Уа) Мі бек бів маї Бен меж так бій те БгО яавс бек ущі ет АТ я 30 аа Уді сф за тн маї твг тіж їв бує БІ АТа заг бій аб тів 3 А Ах аг бек уві іє сзет тр тТук сій бій су вга сту бій го РО ух
50 55 5 їви зви її туго зву Аа ек ПК огев о аіва Бек обіу уві го Зег аг й 7 7 ко вне зве дію ваг дко зак бі ЯК біб вве ве семи те охте чес дор
І вх за ЗЕ ви Ти ув азо Ар ота АТа те тук тує сув ЗНИК Не дя тує сту
ЩО їх що
Увк БР бас вас дп тує у РНе АТа вне біу сту ЗУ те сть ха 12 возі
Уа маі уз аАгу Те Маї вів АТа бго 5екоуві ве жів вве вго ро о ї35 140 дет ав із їй Сея ру бек Фіу ТР оАїя бер ота! маї бує бен ей 135 150 В ЗБ
Ав дей Ба тут вго аку бін Аа бух уві бій тер осрує маї ще БІ їх 170 ка
Аж фен ів Збг щіу дп бек Та Ти его Уа! так осіб «із ар Баг
ТВО ї85 Мао іж5 АЗОоБЕК ТК о тТУук бек о бец бег бак ТИР Бей Тк ре ек му від ща ю 205
Ако Тут щіу уж ні вуз Маї тує Аїа Сує їв маї уйе ні іно о1у ке У 220 їец Еге ЕР Рго УВІ Ве Бу чек Ре деп АгУ Оу бій суб 355 235 235 «их «аїїх ДИ хи» ДНК І й кої» штучна пролідовнієть «ие «гі» джерела . «ле3х уприміткає"Опис штучної послідовності: ШТУЧНИЙ пепінувнестид" «8005 317 аїбпзстох сстдсаєсвє сстарітстО сФкддссвосо ссассоасиях дсаслоєцає БО аіпевовтах сссвоксєєєс авостсцеєта тссоєстсо содосвассо сусоассс ТО зсокоєсаво сажа заттвесайе стос батассавсях ис сООй о заадсасссз пустоскавт стасбпоєє тесбастосюва ссссвовац зескксасов 240 теісхтесовах сопваксвоя хаскоаКвкс зеЕссксассв сісдазест говокосоу ЗО застісяста сткастаско гсанассзає касвпавссї ссавстссвеа стасоденех Зо постесодсо собдассна зосссвзавс авасоазастау сцостадсасє збсхаккеЄ аг аксжкестує саісебатоа зсазссойаа сстодзаста сессхЯкіає псасессасто яв авжласттст аптессвоаца Чуссвавоса седбоувацзо кобаїаасає ссессваєсо 54 дикавстсяс зоабасазтає сасадайсяає чЧасезсовавю зсаосвсста свопекеовВс БЮ восасссства састзвоасза вусазвастає даоваасаса авотсезеце стосавацеє Бо ассевтсацю Зсстовосіє бсссотсаса зваедаастеса асаоцоцаца чем ва тА «ай ЗЕ «й» 238 хз пРТ . й «віза штучна послідовність ше оух «таїх дяврадо Й й . хай /примітнає Олюс штучної поснїдовності: штучний поліпевтид" «Ох 18 . . ші,
Мех віу їкр о зек обу Ї185 їіє рез еВ се) Уаї Аа тк АТа твк щу і 5 10 ї5 чаї ні Заг одзр 1 бі мех їВР бів ек орг йет его і би чЧеє Аїа 2 Ту 30 вк маї біу Ар хво Уві Тит жТв тТйт су вів дів бек бія ет тів 35 СІ 45
Фет хег ма! їжи Зак оїКВ тТуб вій бів Гуя рез СТУ зуб Аа вРо уз
ЗУ 5
Свв мец їв тує Бен Аа Зек твг бу Аїй бог сім УЗ) вго яег Аг 65 7 її Бо
Ве бек сіу 5ег ОТуУ ябг біу Те джр рве те рез твб ї16 бек бек 5 50 55
Бей йіп бух 1; о двровне ді Те тує Тук був сів тТВе ляай тує б1у ше У ща.
Тне хагс бе Заг одвп Ту Є1уУ Кл АЛа Не Б1уУ бу віу ВР обу УК 5 120 125 боїв ї1іе їу5 асо Твг Ома? аа ад Ро его Уа! Ре У1е РВЕ РКО го ї5О 5 ІА
Бег яв пів бій цем ву Зег сіу Тр оаія чес Уа уві Суб вже рев 4145 ї5 155 тво два дей РйЄ тУЄ РЕ Ве ім АЇВ мує УВТ сів Тер вуз маі д5в Аа
ЕВ 179 175 вів Сей Бій беє б1у джо баб дій Біб вве Уа Таб сту оїв Ав бек
ЗВО 155 ї5о
Муз Акр щег Твгеотує ек без бек обеє ТНБ о бец тне рец обек Бу» В18
ТЯ5 хой 295 кв ту Бі рух із мух Ма! ТУ Аза сСує їв ма Те ніж віп СТУ 210 215 Іо цем вер заг вВго Ма ТВг Суб ек рбє дей дру оту є був 255 230 5 «3 З ка» 717 «иїй» дик «вія» штучна послідонністе же» чевіх джерело | і й «ог» «примітка овиє втезної лесяідеавнастіх щиучний чопівуклвстид «00» 319 й | Шк втдчастови сетосажсаї секс кста бедассвска сесассацєче свєвосоає 5 зкжсадаєта ссесацієсєс авадстсоєта косо сопапсулеєю сутозосатє 120 зстптіассвоа сессссватс вастзасвоє Зіексісех загассався дзадссоцай ІВО зазоасвссса адек стасккопсє фесасксто сстспоазаас уесеєсасов Кат їжтекчаах своозієтоВ сестовистс асстевсса Кстсцассє кет осаве 00 чесщскуєва сстзскатео їсазассває касоЧчаасею ссадсусска ссзсдаскех ЗЕ
ЧеЕстксоФто беосбаєсяя оОссовавиє гапсуавстй бооствкасс зсециетс го звис лессає сатссватов зсачктоваа сстадааста ссостаєевє сосстасто З50 засанстесх аксссахоай доссавецій сауєудавеу содвівасеє сстксавкке зай оса тесє зпосравтнї сасаазосай дасвосваво асазсвссва сазеесксє БО зідсассстой састоацсяя аофововстає задавесаса задієтаєсою стусенаєс ко чкссвксзнЯ зсствазесс дсоссдтоєв азазостіса зсвоцояава збе ща 757 «905 359 «112 238 «ій» ПРТ . «іх Штучна послідовність «А» ої» дибрело Й , , .
Хевіз упримітнає"бляис штучної послідовності: штучний полівентид" «опи 320 Й мер Б1У ТО ек Суз ЖЕ Ї16 вез вйе рей Уві Аїд тТйгоАТА ТАК бу 1 5 їй 15
Уа віх хек дав Ії) Бій Мер те бій его Бго 5ек зоб іви заг Аа 2 а ЗО шкко Маі бік ар Акеа чаї пк Хе тк о сСув бів АТа Бак бів бек хе 85 т 45 зако зак уаї сечо ек тв тут біл вій рух Рго бі ух із РКО кує о 55 5 кан їжи їв тук дев Аа бБег Ти цей АТа зек обіу жаї всей бе дра 85 то 25 80 вве бек шу Бак біу чей Фу твг Ав Ме тб ям ТВе хїє баб бер їх о 55 мен сів су Сіш Ар ові АТа ТБг ОтТук тує був вій таб оаєв тує Ту 00 105 вже
Те бек ек зак дп Тук віу Раш Аїа Раз бік аіу бБіх твк бух Май 315 ЗО 125 сі зів руб ага тве уні 438 Аа рго Зк УВІ РН ів вве вро га 136 135 145
Бек а5р Бім бій Бош вуз бек бі Те АТа Бег уя! Уаї Су Бевз веб 345 1590 155 ї50 деподяп Ве тує бра дев сів вій бух МК обі тер бух уві дер ди їБб5 ка 175 із рей сій 5ек біу АБ бе бів бім 5ек УВІ тНе Зі бтй Акрозег зо 185 330 же др озек тар тує бак бем Баг авт тек оБеу те реп ат ув Аа 1535 200 05 аБр тує ОТО ує ні суз маї Ту А1а бує бій маї те нів вій щу 2 іх що
Бей Зак бек РКО Маї ТНК губ бек вне аєп Ага У І сух яз «30 235 «а 151 «ва» ТІЙ «від» ДНК І «гій штучна пОслідюВнЯ сте его «ії» джерела | й , й «еиЯ» ларимітнає овис втучнаї послідовності: втучний поазінукпестид «Ох ВЕ ахсудосеЗає сстосаєєви сстатттст згадає ссвесесоцфсоє дсасадесоае 50 зїтсвуатав «скадтсссс аадєтеуєсі сесасекссв соддепаєса єдсвассе го вецдсоссвой сеоїЕссаокє застарсиою дбостстскЕ дусвссавса данускцоЗО ТВО зайдсассся зостоседат стасттязєс сссастстує себезчцав яаестесесоя з кЕтстссадаЄ содочаїссся Хаєсоавкеє зессткаєсв кстспаосст сацсцсоЗО Зо засвісоста сттастзсто псаавясснас сасодаассх ссадсєссва своє ЗБ зсеттсоото чепоцассяв дессовааке зазсонасті си юкасс асстусескео яко асстісссяс сакстатеа сатана сствоваєто сежетаєває згасеваєті ЯКО захтанссксЕ ягтсссеадача зоссвзавоєа сауКечавцо кусвьнасдє ссжссавкоо 540 захаастосє апа сасвавусац дасаосазво асазсасевта садссссває вад зосассетоа состонасав адсвоассиє вадаавкасю азотстасоє скесоавацее БО зсссаксовю Зссідазестс чосковсасвх заузостеса зозодооаоВ зе: ТЕ шах 125 «вт ЗВ ефе» Пет «ее Штучна послідовність иа» ій» джеВело Й ; й швей» упримітнає Опис втучної посятдевності: зитучний поліпептид" ка» У Й
Ммеб бі ТгРробеє Сух та їїв Сей ба год а! АТЯ ТвВе оАія таб оту ї К: їй ї5
Ж нія чек айв Тіз іп Меї Те бій 5ег БКо 56 бас і бег Аа
КЗ У 30
Бе Уущі віу др да Уві Те Ще тйб Суб 5іВ Аїа его бій бер її: й 435 бе хг о УВІ без обек тТеротуг Бій 14 уз Ррго біу буз Аа вро Бу
ЩЕ іже рем тіЄ Тук Сер АТа 56 те Бе) аа чес сім ма) РРО Бек го 55 70 з що рве бер б1у Бег біу бер обіу Ве одер вве тб вен тТНе ОКіє Баг яв 85 Зо пк
Сем-єій Суб сін Ар ів Аза ТАК тує тує Суб бій те АБО тує Фу
То вежа о тк Зак чЧеє Бек лай тую м ве дів Рае оту Лу біу тат бух ма
Тр ї2а 125 їм ів іу« яго Тйгома? Аїа дів Бро Беє мні вне Хе ВНе вго Ве їз 135 5 дек жар сім ів ем бух бек о біу ТВ дій бегоуві ма су ввц цу 185 156 155 160 ап йди тв тує вру де) бій АТа бух чаї бій тгтрозуб Уві тр Ак
ТЕ та ії діз ува бій бар Зіу дай зак оБіпй бін ек ма! Тв «1 ців аз очає
ЗБ ТУ Іо вух ар Бар ТВг оТуєк бак ро бБеб чек ТВг Бенц ТВ Кен бак куз Аа її ОО 25 ду тут ін уз нів Сує ма ТУк Аїж су ів Уа! тк віз біп аїту гло 215 Й 220
Вей чаго5ав виє иа ТВ уч ак РН: дБ Ага біж сім су
Ех 230 235 «2105 123 «ер» 05 «012» дик «їі» ШТУЧНІ ПОСЛІДОВНІСТЬ «ве «Рйїв джерело й й Н «дод» гПриціткае Опис штучної поспідовностії Ярсучний полпінукласатий" «ВЮз ЗИ й зкпузстау: сетосаксає ссср ксто дбоцєсассоа ссассаЗсях зсастосоаса що тоди сесавястес аїсскссутао бадусаоска єоопчодсає автеассаЕє ї20 звацідссадо сезаесаад сакжкасаух Каїтсавссї осн євоса даваєссацво 150 сацсссссска аостестоає Єжтаттекоаса кесастотад сасснюнє сесаєсосов во стсацворса зкаавісточа дасвазакає «стстсассв ЕсаЗсовссх аа Зп чатастаєса сетастзето гесзваєстат саїдаєяето стастаокає стесовсоЗа Зо подасєвацю туссєдєсва асоластоуто чесусвессає есусскесяВ стесесвєса 28 зстазвбовос зотсоаааєс тобазекоєс сстоксотох зестУссав саасЕсаЕ яВо сесвоазвоацо ссевзадтвєв зтоЗавоото дабавевссс ссвассоує каз саЗ 5 заахосоїся саозосацов сабсваоЗас здсвесхаса осстсасяю сзссетовсЯ БО ствацевава садаєтасоз заазевсааа дбствосусєт псозассве ксозесацюде: БО сідазстсиє ссетсасава дастксває зйдоозоазєх око 25 «10 124 «21 235 ката5 ПРІ «вії» штучна послідовність
«их яса» джерело . г. - «ЕВ примітна Опяє зручна послідовності: Штучний полінентид" «005 ЗКй . мех іму тТгв чек бує ї18 щі ве) рве їв маї АТа те АТа те у ї 5 їй 35 чаї нія Зв" дів ее ві вен ответ цій тйе вко зек бек мані вів Аа го 25 БІ та ма! Бі іш твгоуд! тик огтіє рух сСуз вів атїа за» Бій бек жів
З 48 55 тус бас те мен Аза їгротує біп сій руч вро сіж бій вко вро вже 50 мен Бей Іі тує Берг дій Бак ТВгофвн дів 5еб біУ Уа) бек бек До й то ТЗ ко
Ре Ага Бі Зак о БІМ баб б1уУ ТвК обі тує тк оБеу тик жІТЕ бат дер
Бі З З5 пед сі) бує дів вер ойій Аїа тТакотукє Тук Суя й ТНЕ тує Тук де щюЮ щО5 вже
ІТе уві ТК чес тнковве Ту біє о|у те осів УЗ! Уві Ма! губ дк
У 126 125
ТвгтоуФі Аа АТя рев обеє уві вне їіє Не го го бек ахв о біх би ії 135 140 цес уз бег сіру тат АТ Яек маї Уві Се вев бе Ав й Ре тук 145 150 155 150
Вго вага біб Віа тує уаі 918 тер овух Ущі 85р аби АЇВ ви б1в 562 165 й 175 сіу ви Яек йій сій бак омаї тс осів бій й 5ег ву ар Зак отак
ЗО 185 в тук би рей хек 5ег тб Сей те цец же бує АТа дв тує бій Кух 195 2 205
Мія рух ув) тує АТ Сут їм маї ТИС Ні ства біу (бо бек Бек Рг тій 15 270
УЗ ТАК рук зок РНе дп агу Бім Зі Сує 225 230 хо 185 ифіх МИХ киїих ДНК Й й «аі3х Штучна послідовність «во «ВО» дкарело І ду кий» приміткає опис штучної чоснідавнОсті: Штучний нпопінУуклеотия" «аодх У | . зкозассцюх ссєцесясвк секОтЕеа фак свссо ссасспуєвоє бювстссоюв що тЕсдавксда сесацаєтес акестосакй звозсазста сбоцаосає зокеассвес 120 зватяєсадо ссавісачай саівеасабе схатетвассю одіаїсвоєх дазаєсавов ївО свасстсссв аосісстцах сктатістора тесастеєвов сахстозЗойс стовЕсосоа 250 тісаоадоса збосатссЗюЮ басвозатає астстсовеса ссарсваєст дача БІ чагастасси сетастаскоа бсавасстає татовтатта Фтаскадкає коза сици зо зозассааао сота ксаа асозаєтзка зсстоасвесах ссістесає спресссовся СУ єскчцажовЯс вобтіодалтс тобавесУсє века сак дестостоаа твасттстцх чо пссвоввацо ссавадтаса ссодаарзасеу васзасоссс кесавксова савсесесва 53О
Чпавзотаєся садвосацоа свосааонас восасетсаса дссксадсав сассстовея 50 сібвосваво сарастаєда озаасесава кскасоєск бооаввосає сеаксаоцоє 8650 стовастеЯс ссотсасааа овостесвас задавав весох 75 «гро» 125 «важ ІЙ -21ї» Штучна посвідовнієсть «ре «вії» ДЖереЛО . й н «коЯх примітках опиє тучнаї Вослудовноєті: Штучний поліпептид" «ЗО. 126 . Н : не
Меж «Лу їкро бек Суб ІТ ХТе ве) бле без ха! АТа СТНе А1а є МУ
Ка З о 15
Уаї ніє ог дра вра сін вер тик шій т Бко 5ек Зк Уа! оті хів 26 ра 39
Азїв Уві б1у Бім Твгоуді тн хів бух суб біл ліз бек бій бак Щі пу 5 А р за КЕ
ТУР Бек туг рей Аа тер оїме бів бій Був віз бу бій РгО Рро бує
БІ 53 БІ ів оуви ІТ Тук Зее Аа бек ТАгбоїед аїа Бег Оу Ущі 56г ек АК 55 70 75 ЗО не аго Ту бек бу Бек оіу ТВЕР Об)в тує жів ей ТВ оХів щеб Ар ве 55 бен зі сСуз Аза ар олія діа тає тує ТУг Су шій Таб тує туго 858 зба З ЕК, їі уаї те ак тво Ре біж шу 6іу те ів Уві жаі Уа ух дея
Зк 20 355
Тнг чаї Аза аа вго ее маії Рв піб вв орго ге бек дер о вів 13 135 15 цев куб Бакосоту тик Ай яв ма! МЕТ Суб кер без ана вай вне стук 145 їз ї55 150
Бко Аг и АТа сус Ууйі сів Тер обуз УВІ АБО Ажа Вій вед вій бек 165 їй їх зі дяпозак ой бів зеб уві ївеобіч бій Аа чего Бу АВ за тн
Ко -85 190
Тук баг ре 5еб ак ТВК вес тв рец баг вуз ата Ар тує вію су 195 200 що
Ні ув мні тук Аа сСуз біб Уа! Те оре ій бі іви Бек баг овго гій 15 еВ
Уа! тіж БЕР рве дяй Ага біу в сСує ох 30 «ФАб» 327 ей 5 «2122 ДНК «13 штучна послідавність хе «йо» джейнло . бля лпривтткає опи: штучної послідовнестЯя: Штучний чалінуквевтид" «об й ШИ зЕЧацсчос сострсисеве сег сто підоссасса ссассЗосоає са 5
Зисвасіза сссвуаєтос аїсссссята сетозавіво сосезаоєвє аобсвоваке 125 зацтідксаце ссадтсапай сатткчсаос даттказкст зосаксвася пава їко садкчессса адстсстоае Звір всв весастскао сасссдаЗає сс ксосца 210 тІсаавовся ФКоцаїсецю пасаєзатес астсвсвося тсвасяаесх зравеоєсе 00 заЕцствссз сткаєтаєта кезасурате атакує асазкавкоєк геЕрсоасода ЗО лезаєссваца судака асудавсваєУ остосвекак ссавеквсВх сктсссасса 320 кстуатуацє зостсвазіс тодваєтосо ссср сеє дестестона їавстессях ко ксквавЗаца ссвзазеєвся ЗкдалвоЗе Чабавеосес сесвассооЯа саше зай
Заоаосіс3 садаесавоа саусзайаве васаєстаса чесесадово сассссавев БО сецазсаваа свдаствеза завасаєсвай зкетасоєск Зсззазесвє ссажсвоаає -5що седачсесуєЄ ссотсасааа зацстїхсзає зоооразавх Усова дл «ох 128 «1» 238 «21» ПЕТ «рії» Штучний пасліденієств «себе «ей» диереце й й ккоЯ» іприм тка Зпаис штучної пюсвідоєностіх ручний поліпевтий" «оду ІВ І мес У тер обеє був тів Зі бешовйе демо жаї вів тве Аа тег у і ря їй 15
Уа нів Ясв дів Ус вно ТаРобій те оАіа ек оре уз! Веб 51У я 25 Ки чаї чаї сіу іх ТВ УВІ ТВ огіє бує сув бій Аїв век сій дп ЇХ 35 30 45
ТУК Яег АБИ цез її ТК тує віп бій буз вко БІіу вії аа его ув 50 25 50 соці Меї Ту АБр вій черг тТВК Бей вія ек сі аї рРго баг АгО 55 7 її о вне руч Б1У зер біу бек |у ТНК ТИ ВН ве гм їТВе ї1е бек Аза що 95 сви Бі СУуз АЗа АБИ АїВ аа тс тує Тук Сук чіп: Бек фе ЗекК Ба ню 305 що
Уаі ар АБИ Вей УВІ вве ту біу е1у ТК отм ма ма! ма ув ве ї8О 2
Тео Уді ад АТХ го ее уві! не тіє Ре сбго го бек аа сів ФИ 130 15 ї4а і6ц вує бек біх уБг дів 5ек уві маї Суб ей рей аз АБ РНе тТуг не 150 353 150 его аг бін АТа уз Уа біб тТерогух маї АброАБА АЇЯ Кв би Зег 155 І ща віж деп бек ої сів бек ува) ТТ Бій сій Ар Заг Бу АБр Бек Те
Іо 185 ІЗ тТУЄ бБег ішща БЕК беготвг овен тйг бен Бек Бу лів дер тує ам рух 195 - 5 І нів кук ма! тук Аїя Су бів уві те нія вій біу рен Бек ве вга яко ж 330 чаї Тйг гу чого вве Ав АРо сі1уУ Та СУх
Ка 3 «алох ла хі» 705 хиїй» ДНК ШИ «213» штучна послідовність «820» хай» джерело І , й . «ий» примітка" Опис штучної послідонноктії Шщштучний полінеклеотид «йо» 125 зу акайосточЕ ссссаттає сстукетсто ЗбНоссвесо сесвесозсоє деестесока бо тісозактоз ссоєапдасхес вессосссоту єсеусвОсто Бозовозсас азесассяте 170 здотоссвоЗ ссаодтсвова саттваваоє састтаЗкех дататсаоса Заваксчоцо 3зко саосетсссв австсстрат сезіцааоса бесаетсєоа сатетоцає стезтсосоо 250 кесаавойсв сотоаассхов савсаЗавтсс ясескеаска ковосцяєст оозокогоєс 300 затастасей сстастасто тсазавстах паїостаста збаатайтоє сттсдосооВ зба засяссоаЗо содїодисай асозаєтосо осібкаєсаї стдкскесви сквсвоуссв зго сстоакдавс засжазвантс садвастнсс етос тогує ссеостівва тавсткекие 480 сесвааасо ссваастася ЗіповгаЗа опіавсассю кесваєсоза тазевсссай 5 засвосатса сеззгасаюрча саосавопає ассесствся пдесеслосвея сасескцаєв БО стсвосааво серастасов даавсисиаа дкстасвсст зсевацієве ссозссавеє 50 седасЧсссОЄ ксЗссвсвай озастітсввс заооовавоє соя 70 «а 335: хеіїзх 234 кафе» ПРТ , . «КІЗ» Штучна прсгідевністе «дах «віх джерена й Й . «из УВВИМтткае пис штучнаї послідокнаєсті: ВтуЗзнай поязнетрид" яю 13 Й й | . й І мех су теробеоє Се 318 тіє ву Ме цен ма? АТа о тве АТа твг СТУ 1 Б; їй їЗ
Уа нів вег ма! РАЄ сій грец ТВО бів ТйгоБко Яеб рго ув! ек Аа 5 30
Аїв уаї бі Б1у тп Уві тебе 116 Аго суз біл дів веб віт АБа Хе
З Я цу бег чук ви діа тТгротуг бів бів Суб рго шім бій вко бро гує 50 5 Ой іви цен жхїє тук вій йіз зак жі Беи Аіа баг бу Ма Бек бе дРО 6х БЕБІ В К-Т)
РнНе су бу ет біу бек віу ТР обі) вне тТВк фен тве 318 бек Абе 85 Іехай 95
Кен єї су АТя Ачр АВ Аїва те тує тує був бій Бек тує тує дів аб 195 вяК
Аїа бек чаг Ас" аа вне ву біу спіу так обім Ууаї ха! Уві бух Ага 315 20 195 такожа! Аза Аа бго Бек уві вве їТв вве кб вге ее дорозі щТй 130 5 ї80 івзм о кух чат хім тк о АТа бек омаії маї суб Бец ви два два Біне тує
БО 50 ї35 15 рРго заго сім та вує уаї зій тТеросуб Уві Ар А" Аа бец біт Берг 165 175 175
Оіу АБа Бек осів чів бек уві ТНК Ов ой дер бек уз вав Бас ТНе 180 5 130
Тут чат їси дак бер о їВе ви тик оівн час ву Аа АбвОтТМК ОТ ув 193 200 295 нів вує уд! Тук дія су бій ма! Те мі5 Бій бу ме) бег бек га
АВ о0Ожіх еВ ма! Тк їж бек Бе ди га БУ Ям Суб 230 ких Я «11з 718 «ій» ДНК «ЙІ3 ж шумчна вослідовність «ех хек джере с Й . й «КЕЕЯ» /приміткає ОПИС штучної посвідвеноюкті:х гучний подінуУклеОТиА" «яви 155 агодчстцаи: ссецпаксяе сосну жі чеаоєсасса ссассоцеае дсасацеває 5 сісцтовк) ссквассєс атсскссоїо їстосвоса тоозаеоєвє вабсвсосвке ї20 шастоссвцад ссаоссязау саетадевнс сасесаєску дуситсвоса баезассаода зо сацссіскся адстестоах стає куси тссаваастою саєсстадоя сксадаоєоо ТО тесзстодев Зсадасстов загаосвтас ветсесасса гтазсоВсОк шсвасоУєає 300 чЧчатоствеса севаскссто сесбаооатее саказсаксва чзкастдаєца опаастоєе зей тІспасоЗао заассбазої прісоксава сазастобоуд ссбовзесакс тажсстсве 420 пессоєсаї стовкоавЯся дероваатст озавствсст ссястовосо сскастоаає Я звасткстатс севозосоєс саавотасає сзоваЗакох акзасзєсст сезаксоаоце З австсссяцо апзоваєсвс двозосаоояє восвавзадса дсасстясав ссхсадевоує 50 зссстовсвс тозосидаоє ааєтасово ваасасаахо сотасосска сулацеєвеє ОО сахсарцисс соаосесосс соксасаває адсстсвасв подавав сода па кеї9» 132 «віїх 23 «вфям пПРТ шкрїж Штучна поспідовність «ВІ» кейї» джервно: ! , й : хай» /УПриві тка Опис штучної певідошнОсті: ручний полтпевтва" «аО0х 132 | І
Мег осі тт чав бу її ТІ Бер РАє ви Маї АТа тек АТв отит У 3 в 10 В
УЖ НІі5 Зак дію вес Май Меж т оБІіє те Бго ваг Бак хв! 5ег АТВ
Рв! 25 Кв)
Ат у ві іу твроУуВІ тве тів в5а буз іп Аз зак обій Зеє Зі 35 аа 45 зак аБи ТУб рец ЗВРг Те ТУ щі ба їу5 вгО ОБУ ів реа вКо вуз а 5 ї цес іл: Хі пе дія віз бег Гуз цец АЇВ 5ег тгр Уаї реа гух АКу 65 7 в о
Ре век віу век Агу бог о1уУ жів іч тує твг оїеу Твкохте еф б1у що 55 маі бів Сух Ах ав ОА1Та АТа тб тек РНе Сук ев біу ма! тує бЗег з вв ма
ЇЇ 5ег Ти бе яр ТУ Аза Дія РН бі у Оу Тв сти ха ді 35 120 125
Уві су5 ага ТК о уаї Аїа Аїд бго бег уві вне ЗТ РНе вгоа ко 5ег
ЕК) 135 о дярвосі) бій вер вуз бек О1у тие Аїа Чек уаї Уві сСує ме сен Ап 159 155 ї6О
АБИ РН тує рго дя ти АТЗ Був УЖі «ій Тк губ Уа! дев АБИ АТ ї855 17а 175 мем сій зак біу дей заг бій біди Бек УВІ тре біб бій Азрозег зу
ІВ ї85 5 два аг Тпє Тек Зак ред бек бек ТВг оБеу те цен Че буз Аа, АВ 205 тук оїм гуз Ні уз ба! туп дів су Міш о маї те нія бій Ту Бед. 210 215 2205 зак ек ро Уаї Ти рує баг ро Аа Ага су бі сСух 725 23 235 «я мх 13 «й и «віям ДНК шк «Вій» Штучна посяідовність «2205 етеїх джерело і Й . «вий кприміткає Одпис штучки послідовнасті: ШТучеми полінуклиотид «ад» 53 атвуостаат сстосаєсве сессоквста осодссвеся сосаседоєає дсасавспах о ассвцатов сссацкетес тост кесЯсктесо гсоусовіаа воксасавес ї955 зсткоскядоа сттсссаоаво сатсвуєвас сасстатект дотаксвося вазусссвоє 189 аазвевсека асецстове скзсасеасх ссбваветоєя сСааЗсочоває оссанассоу 20 жЕСтстоОВЗай Ясопуєсаво васітаєбте ассстцвсва фЕзостссся опсазкасозо 355 звЕкссцета сстаствтто гсїодосутс кВжесавтсв савсебасса сроавесяса зво тжксЗавчОча севссваааї поззатсвай сзайстукоя сіасеєсатс иахкесаїе 420
Сюсетоєках ссзатовоаса посуаватсх азЗавскасюь сера єуюв сексецаву ака аасекстас ссвовазаує сазаутаєаз тодавовою візасвевсю ссавковоВх 40 застсссвуч авоадсуссас аазнсводас зосзадовсв осясстасао ссксадсявс в песстовеВс тозосвашос едассасовоу зеавсасаває сесвсссто созафьевесе БО саїсачоцес сочасЕсосс сатсасаваз азсстсвасвх чоззачачто той М: «а» 194 «йІж 217 ие ПРТ І І
Ах Штучна послядовністе «ай» тЕйі» ДЕВрено у. шатуни пкидиіВ «ФЕЯ» примітка ови: штучної послідовності: Штучний невіпеттид" «аю я І .
Мессі Тгробеє Су ХТе уї8 цею Ре бен ма! Аза твк АТа трг ТУ 3 5 10 15 маї нія ек дер тів бій Ме тТне бів бЗво без ЗБ Бе вез Звг ОАТЕ 29 25 Зо щекомай щу кероака Ума тик те те сут 14 АВ. аг іп бак Жтв.
З є 45
Бек дви тук ід зер їтр тує чів бів Сух вка бі бу5 За ву бух по сви ва 16 туго авіа дій бек бу Шеи а)я Ве Чіу Ма! Бо Бе: Аго ще та 75 БВ) вле вес бБІіу ет шіу ек бту Тне бер вне ТАК о уБе тТве хів Бек Бек 85 90 5
Бей сіп Сех із ав овБйпе АТв о їВе тує тук бух вер осіу уві тує Бер щю В ЗО
Її зекотвт Ат Ази сі Аза Аа вве ім біу бІУ Тк кує маї «и ро 130 855
Ії вуз два тТЯк ма? АТа Аза го Зег о жаі рве їЛе ве Рго Бго че ї3о ї55 140
Аз бів Бій Бей був бБег СТУ ТНК Аа бек уаі ма! сСуз ген рено Ази 155 йо З55 ї5а
Ава раз тує ргу асо сім вів бує Уві бів тре су Мі азв деп дід 165 Кто 155 без бБіп жрге біу Авт шек ів бід чек Ущі їве сі) Бі АБ5р бак куб 150 ї155 ЗО двроЗек ТР Тур бас ен 5ег бег Тгб оре Те оце) бос бух Аїз й5о 195 200 205
ТР бів іже Ні ів УВІ тук АТЗ Су Ту Уді тає Віз бів Ту ре 3 5 а) бек жеи Рго уд) тп орує жЖве РН ай Або Ту бій Сух по 230 235 «кібх 135 ейіж 718 «от ДНК : І «ЙЕЛя ВіТУєНа ВОсВУДавніст ев «ежіїх джерела , й й ій «еа3» уприміткає спис ШТУЧНОЇ послідовності! Штучний полінуклевтид хаб» 135 Я вІпООЯсТоЗЦї сотасвжевт сстцітІєто шточесассо севссвосях дсасауєвчає 5 пісна ссбаовоаєсе Есстсеств шссаєтадчуоЯ ссоуаовкав згас кх ї2о вехсассабо ссвпссадао саттшнаає сасстбессЕ досаскадся двавсеер 1850 завоусісста застассдай спасоссоаст сстлайєтоє свавсооаає яссаноєссоЗ 24 тістстодах Зідосссаод авсодаєке: всосєцасєва скічастесс деаазсосчно БІ заїосвасса ссіасівто ЕсСсЯдесоєс твеесавжеє савсодасой содвоктасх зе тжЕтсзводочя ссастіавовВе оббзааїсвава сдаастоасчО стусассатє косе БУМ
ЖЕсесресвї седатовоса зсбдайвися соваєтасся сіаєатово собоктоває 8 аасткстаїс ссазацаЗає санаосвсав тодвайово зсвасоссск сеазжеоає 540 аастисквоЗ ззайкаєсас войпосааає зосазочнсв дсасстасаз ссткаосаче 5 весктпасно сзззсаааос зозстасово яавеасязає коасасскоу счааЗісвсс 5 сассадоцес сазоастсосс сотсасвава восжкссивса зочовявоса Кай тій «2410 6 «ом 3 «оди ПЕТ «13» штучна послідовність «ие пефі» ДЖЕ ! й м й «ЕЙ» примітна Озис вРучної послідовності: ШТУЧНИЙ поліпептид" «ах 136 й Я І мес у ткр дет Сух Ліве іє ви вне рев жа? жів тТпе Аза твг обі ї 5 З ї5
Уа Ні Зак ази жів Бів мМеб тс Бій ЗвР ОР Баг бе жо 58 АТХ йх зо
Бек узі «іУу йо ага хаї тб ті так обує« ів АЇа бег оБій Зег Хе
ЗЕ о вк зер деп тує вв Зег те тує зів бій уз кгРО ту ув Ат рр ух
ЗО за г вер огво хів тб оАїз АЇв век обу веб дія бе бі Узі во Зак йго
Б 78 а 5
Ве сег сі; ве о1у баб Бу Те одер вва ТйК ре ТВе о їТе Бек баг
Б: в 5 сет ств су бін А5р АЇЖ Аа те отук тує Сузх рве пі Маї тТук Чет щю 5 її хів баг оте йбр Ар Ту дів АТ РН сію БІ СТУ ТЕ був увї ої 315 а 125 жів рух ка тв мні АЗів о Аіа вго Зк УЖі Ве рів вйе РКО ге 5ег
Іі 135 150 аа і вія ео МБ бек аіу ТНК Жіа бекома! ма! Су їв Кей Авт т45 ня 55 у дев внестує вео ака Зі) АЇЖ У5 МІ вів ТР буз Ма! ха оавп Аа 1855 170 ув: зви бів зви біу дев зве бій 1) бегомаї т їв їв дер Бек ци їв 185 ї50
АврожЕР ТВс тує бек вач век Бак Те обер ТВ сви Зак кує АТа АВ їх М Ох тук біш був Ні сук УЖ! тує Аа Суб бін Уа! таб нт ів бів гей
ЗА 215 лей чер баг вк Ма ТЕ гух Зек вне ди Ага цім сів сує
Кг 210 235 «а 13 хе 995 «ій ДНК | ше хеАЯ» штучна посптідовність чадом кетї» джерело . : Й «йдй» /пОИМіткаг Опис ШТУЧНОЇ послідовності: Штучний потпінеклевтид" хв 337 о .
Ззсвжосасса абодсссакс ууесетеосес скодсасесх собссовацао сасстстоцо що часелабков сестоозстУ себавтсва бдассвсткес ссозасєсває паса ее тадіасісва дкоссєсває савсодсята свсассікє содстаєєтє асеатескся їВО позскствсї состсвааєао сабодіовсе есзсссІсся ЗсаусітовО свсесадасє 240 тасвустдся асуутовавси садасссвас засассавую дасваоах зобсоаосес Зо зватсттоїа асазавскси свсатасеса скукосссвя свестоааєь сетоуцовна зи сезксвамеЕ ост стессє сесааязскс аадоеасаєс пса сснсссєє УЯВІ
Задоєсасає осохоасоої одасоговас свсозадаєс стоадуєсяа оексаасоо ако тїзсухаЗаса Зсутарезує зсебаатесс вадаквавох сосЯЗовача зсеусасває ВА звсасокас: зсоховссво согсстсаєє зЕсекосаєс заваєтедеє дватозсаво що зЗазтасзац: ссазовЕс є савасвадосе сСтсксадскс Севтсаевав засос сє бо заацссвазо Чосзоссссв аоаассаєвмо бсутасассс тосссссатс соедпонсаа та ставзссзаза ассацотсаз сскраєстоє стоуєсаваз дсувсевесс сазедасяєс 780 десоходазх оовацаосав тососадссо дазазсквєї асазвочесвс дсекосео 80 стасастссо всЗестесоке тка пеааадктєсв ссутуаєая дЗадсваоокой че сассаододфа зевксеєсстс асассскОїо асосавовою стстцкасав ссастнсноу ЗО сарайповоєс секссстекс соссодавав ков За
ЕОМ Щ38 «чаї 330 «ода ПРЕ Й «2і3» штучних послідовність кої хвгї» джерело , й й . й «йоЯ» Уприміткає опис штучної песлідовності: Штучний поліпептид" «ЯЮ» 38. ше діа бек Те Був 615 вкО Бен маї вве рого вей Аїв во Бег ояеє Був
КЗ 5 ТО їх 5ЯК ЖТНк Бек сім шт ТК аза аа зер сіу Су сей уаі рув БИ Туг 20 в ІВ; вае ро 51 рео маї тйкомаі бе Те д5а бер віх дій гей те Бег 35 А 45 сіу мар нів тве вне вго дів чаї ей ха Заг зше Ту Бей туго ех в 5 що цео бер чак уаі Уді Те маї ре чек его цер оБію ТвВе бій те 55 70 75 во тує Жіє Св дви уді аа нія ух рго бер ода ТБ Був Ууяі де Бу па щу суб Уа! Є рго був бер пує а5Б5 вух Те нів твг Сух Ро го Су: ню 305 мо го аАТа го біц івр оїен бу сію го озер омаї Ра сви Не го во 335 ве ЯЗ
Бу го вує Ар їй сви Мек жів бБеє АБ тик го сів ма! ТВг Су
З; 435 140 ма Уві маї Ав ма1 єр Ні ім Ачо ро цін Уві бух КО Ажа Ко 3 150 щ35 150
Тук ма! Ар біу Ма! сів Уа! ні аяй а14 рух ТВРовує Рго-аго Бій 165 15 75 бім сіб тує дяп Бек їВйг отТук Ага Ма жа бек ді це ТР УМ сем їко ї185 190 ні бій дер тер обеновєп БІУ у бій тук Су суб ув Уві Баг АФи 1 2 205
МУ АТа ви РРО АЇВ вго жів бід вує Те дію 5ег Бук Аа Бу ОТУ 216 га: ей біп веб ака Фів Вга бій Уа? тує ТвВг оре) реа ВгОо БК Ага АЗрокіу вий 230 35 а без Твг буз би сій маї 5ек грец те осує ев ха Су бу тре тує 245 250 5
Без чек ат іє Ата Мат сій тТкробіц яег й бу ТВ Бга бім Ай во 55 27
Ав оїук вуз ТВ ТНе яко вга Уді рез айва ше Ар обіу бас ве. вне 275 28о 285 вен ту бегіуз цес стве уві АВ ух ек йо тро еф зіб Вту дав 290 25 390
Уа! вВе 5ек бух бак Уві Мек ніх біц дів Бо нів ав Нів Тук ТЕ 05 БУК іх З2о сій їу5 бек Беб сек без ВГ РО су Був
З 540 со» 33 кеди ЗИ яелйж Ди ; ; ей» ЩЕТМУНа послідовність «ай «Зої» джерепо | ! й «ЕЗ» примітка опис штУчНИаї послідовноСтт: штучний панінуклеєтий" «а» 133 . сгозасєтатоа стосассвоє тосстксятс стоєсуєсає ссдатавося Згода 5 зепаскасис стостатата сстоєсковах азсткстахє ссераваовс саааокасав 320 тболадоїою аіласоссст ссавісвцютє засісссвоо праціїсвс абвогаподе 185 зоасаадсвси дсасскасяо сетсауєвоє ассставсзс бдазсваває зЗастасово чо азасаснаву ссіазсвсста созадісвзсс сассвувцєє озоасесвос суссасазад що ааскссазев додпаавова ща Я «цк 135 «и 107 «иїйх ПРІ й . «аа» штучна препідванієть «его» кові» джерела І с Й ше М «е23» Лпримітках сис чної песлідовнасті: Шеучини повіпежид"
«4005 340 І ; - дга те маї АЇїа Аза реко баг уві Внаотіє ВБе рго Бео баг веробів ї Х юю 15 бів обеу бух Жабо пі Тк Аїа Бер уз Уаї буя іп ве) вх АБИ Ре те его де ім Аж рух Уві чіп тк бує УАЗ АВ Ап АТа ген ой
З 0 як пат ТУ йзи бек бів бі бер ма Те БТв бі АзроБег рує Ав о Заг 5И Б БИ
Твготує бек бен бив Бак ївйг бом ТВ май ес був Аїа йчр тує сім 70 Кх ко муз нів цує Жаї Тук дій Суз бів Маї тнк нія бій бі» гемо бес Зек в за З
Без оуві тТйгобух ек Ва д5и Ага ві ОТ Су м 195 ев ЗИ «0125 ДЕК | І ефе Штучна послідеавність «ех «кое ДдиетрлО й «Важ упримітнає Опис штучної послідовності: щтучний полінуклевтид" ве А, педссвсста адодстссате забстсессях скдосссесю остоєводоає сасасеседує 50 кесзсВотоа ссстудуєто сстофкєваа Востассксє содацссвоє двесокгоасо зо зуодавестсов ясассетеєве саакадаока соєве сажссуєссв дсаутестса 15о посстссаєт госібадсза собазє псозессжева дсацосадєо гебсасссоє 240 засиФосся асссадссвс севсавсєсава отодасавоа ссотіоєвеє стер нує 308 заасзацесса сососсовес ссстеавасте євовоодучає сус саперєсс ЗБ ссваавсесв чмщасзксся саєдатеєтса сзсвсесесеВ водпісасата сатяЗсдто 850 пзсоугдаосс асоасовсоє сахазсосао іксасаковт асотазаєви судосного 80 сосасеуссє досессєдєт асодовосяо садітсааса бсасовеско сокодесвоє 540 аєсстієссса ксасосраєся яЗастцесту зеЗаосназо аосесвазєо сзачаавесце вОо заєвачосас тсссоцкссс сассбвоваа ассатстсся вачесвшацю ясавасссста 550 засссдаво! сстасаєсяє оадссстссс содовавадє созводсвасад огеЗвесадеє 739 стовссіЗка їватсваєсю сттевассст їсеуасаєст садово пада 750 спусзацосво зепсваєта савадассасо севуєсувоє азасавеца саЧееестає Ва їксеЕстаса асвеацсискс восусксаса ацтовеєює азсЗодооаа сек Еасе зай
Жхостссакна Косасовооє сстасасяас састасасоує абвавтксев ссссостсх Зо скопитавасє ца Зи2 «ап» 142 «Ії» Х23 коїов ДРТ й І «иЕЗ» Штучна пПОспПідовВість ей» «киїе Джерело Й шо Й . «Ти уприміткає опис штучної поснідовностіїх штучний нозліпевтид" «Я0О» 142 І шк с,
Оу іп вра уз А1а Бго як Ма ве вбО Бебі Ро бує сСуз У
НУ 5 за ї5
Авроїйе йго бек ее Те Ма1 Вк орез бі бух св) уві уз бу туг
КЗ, 25 за їви вра біз Бго Уді ТВг ув! ТЕ їбб АБИ Зак су ТК рев ТВт дай 4 5 іх ма! Ата твг оно ве бе Уа вагу б бек бве шіу бев тТує яви 5 БО ів Бер бег уєі Маї че маї ТК бЗег бек бек ід тро Ма) ТВ СУБ 655 70 ТУ рі
Ава ма! АТ НІЖ Рг віа тТнг деп ТВе був Ма авровую ТйЄ Ома Аа 85 9 5 веб вет те Суз бек бує виб Тк оСух вро Рго РКО чів веб сей «1у 0 Ме о
ФУ Беа ев УВІ ВБе тів бпе го еко кує РвгОо цу д5р о ТВг Сей МЕ 315 о 25
Те бе ака таб о Вго «Із ма! ТвБе оСує Узі ма! Ха АБр'уаї Зак бій ї56 135 о
АЗо Ар реа Ти Ма! біп бе Твготир тує Хе Аа дей осів ся У ї4х ї50 щу 160 зго твг оАТа Або бго Бгто ім дку бій бій бій вбе дя бе твк те 185 ва из го Уа! жа! ев тк ви Рго Кі тТве нія бі Аротев Бей Аго бу
ТВО 185 ї90
ТУ Бі РВЕ вуз Суб бує Уа Ніз азя бує ай рез рев АЧа Вуд їв 155 оо 05 пи бує Тк їв зве бух АтТа АКо бім РА РКО Бем обі вс вуз чаї 3 5 гай тує увг мес біу Рго вго ага бі сті дев бвє чек одта зе уаї 56 ших 23 "а ай зев тТнк бує ме (16 да бі вне тує рго век Аа ІТе Бек Уві бій 245 250 255
ТЕ обі суз авп сіу бух Ав Оу дер АБИ Тук суво тає тиг вро дів «50 КВ т
Маї сво бр заг Ахропіу Бег тує вве Бод туго авт бух ев ек ма? яТг5 280 2й5
Бл те оба вів тер Є Аго оіу де уаф вве Те Суб век уаі мет що 295 Зоо
Ніч ів АТа бен нів ав Ні тує Те бік ву обег тів его аку Бер 305 310 515 320 реа щіу гує хи 153 чеїх 35 «іх ДЯК . «Кіа» Щтузна носвідеансть «кох «ва» дяврено . Й , й «вед» Примітка е Опис ВТуУЧНОЇ поспідовнаєтії Втучний полінуклестий" «ВО 353 цагуатссяю стосасстає сатосксякс фтссосвскат ссуставееє сатодсався 5
Зо«аєваєса сезесоїо сосуосоаах азарт сСсодатаєсве сасеассто) 12 задотодатїв осеєссассса васвясібо: зісововаха огаваасаєс воздзатіст їко сват сствсавоєї садсаусаєє ссдасастов ссаусєвсвса дсасвасаде в сасвзацаЯе зсасстуєза Заавсссво ЗЗсоцасех садцісокксся застав 0 «паодакоасе зекаа 315 «йо» 348 «їх Я «йо ПРІ ; І
Ки» Штучна пюоспідошнієть «ек дКвОВЛИ , . й «Ух /приметкає"овис ша ї васлідавностії: ЩрОучиий деапіпептид"
«Юм ах їх Ар рго узі Аза орго тб таф бу жів бе го Рто зако АТа др о т ЗЕ їй їв маї Аз Те сім тк маї ВР Ож1в Ма уз Ууаі Аїв дяй Сух Тур
Ківі 5 ЗО ри ро Ав У тн Уві тВе трРрозів чаї дероіу ТвкотТвк бів так 25 Я 5 твгоФіУ ї1Т1е сій а5иа бе бує ТК ОРГ Чіп джип баг Аїв хв бух ТНе -
Ту йжи їеробек беє ТНг ев ТвР сем те беє тве єї Тує яв Бек й 70 25 що нів іш Бін тує тнк обу бух Маї жк бій щміу тає тТнг бек уві ма
З що щ5 зів век Рно два ду б1іу ва сСух 00 «ех 14» «вії ай «аа» ДНК . , хаІ3» щеучна поснідовність «их «й їх дкерело Й й І «Ка» АПВИВітках Опис штучнаї послідовності: ЗУЧчНИЙ сзпігонуУуклеотиД" «АЮ 14 жтсстссг шсвасваста ца й «Оз І46 «йЩїх 8 «ох НЕТ «оі3» птучна послідовність «ге «епі» диерепо і , й «г 3У примітка» ОПИС тучної послідовності: тухжний пейтид"
Ор» Зк . «1у пе зЗег сен оадвй ЯХегб тує Аї ї З «2105 147 «вії» ії «ЕІ1йж ДНЕ ; . «13У Штучна ПпОоспПіденНість «ЕВ «Бої» джерело Й й шо ; «ек» (пПримітнає с онис штучної послідовності: Чтузний опігонуклвотид"
«бою ЛЯХ о зітассвскоу зач ЕВеюває в 1 «Ех 148 ка «аао пет «оеї3» штучна послідовні сті до окйї» Вже й Й . еВИйа уприміткає опис штученуУї поспідовнОоєті: ШЩтучнимй пептид" «Ох 46 І
Ще тест сіу Фу таб отве ї З «их 545 «ее 51 кій ДНК Я о -е штучна вослідевність «ги «сві» дверела І Й шо й «од» уприміткає" Опис штучної послідовності: Штучний олігонуклевтид" «Ох З чавсцодттв чзазскасоя ззастатозс сарстазата спосковеєв є 5 «ЩО 13 «Зах й «и ПВХ «213х Штучна поспідовність кис койі» джерена Я І й «ге3» йприміткає они штучної послідовності: Штузним пептид «АЮ 50 й | ше деродку ма! у бек тук ар Ав тує іу аз Бе ар АТа вве си ї 5 кзе. 15 го тво «(у ре о «Як 153 «ях й «рійх ДИК І «гії» шШтузна яоспідевність «БАЦе «кої» джерело й : , : «йоЗь Уприміткає опис штучної поспздовноюті: Штучний олігонуклевтид" «00» 15 аЗсттттсес сзазсвоєта сосе 8 кал а кіз В
«вай ДЕК Й Й «їх ШжучНА ТВ Дю УТ хкгох «веж джерело . Й : й «вйЗ» уприміткає сбпнс штучної послідовності: штучний прятид" «ОО 152
Оу не Бек іви деп век тує А1а ї 5 че 53 «кі» і
АЛЕ ДНК . й «ТЗ» щтучна послідовність а «ЕЕі» Джерена. - - : я «ВАЗ» увриміткає опе й ичнОої послідвеаноєті: Штучний спікгонуклеотид" «Ой 155 щі астассвса оазцИавсхає с и «ай» 154 «ах «ой НЕТ й й «гі3» шШтучни песлідейність «Роде «рі» джерело і й й й й «Вод» УНиМітюве Опис шНЕУучнеї послідовноєті: ШТУЧНИЙ пептид" «аю 154. | : ті те таб сі у аг те ї 5 «йОю ТВ «2115 5 «212х днк й : «2і3х Штучна постідовність кеВ кайїх джевено я . й й «Вей» уприміткас Опис штучної люслідовності: Штучний олтгануклевтии: «щук 155 І цакссцотояй вассттасав сзастатара дасстопва секесаваєс в 53 ке» 156 ка1ї» 20 «аа» ПЕТ «13 Штучна послзлевнієть хегОв «ПТіх Джерело й ! . Щ «каеЗ» лпПризіткак Опис штучної послідовності: Штучний певтнА «00 5
АБр ага Уці кує зее оту Ан ар тує б1у двр:о без АвроАЇа РИБ и ії 5 То 15
Бга їтв сії рго
Бе жим їй «ах 28 «війж ДНК І . «її» штучна послідовність как «Кф х джерело | | й й Й Й «Кг З» иприміткає опис штучної послідевності:. штучний олігонуклеотий" «Ох 15.
Заавкстсск тсазсассва стає 28 «вірх 158 «ик в «Даю ПЕ і «хої3х штуцна вослідавність «вк джевеле й , . «бе» примітка спис ВТУЗНОЇ послідсвнастт: штучний пептид" «ай 358 іх вве зар рНе бек баг озвротує ї 5 «ее 3595 «ої и «г1й- ДНК . Й кеї3» штучна послідавнсть «ок» «екї» джерели й , Й Й «ай» уврамітнає опис штучної послідевності Щтучний оптгонуклоотид" «ВЕ 159 - аа птапсацено така 27 «во» ЩО «11 З аа пт «ІЗ штузни постідовність «ок» кикі» ДЖероло й , , . «ИО3х примітках Опис тУчної послідевноєті» штучний пентид" «ВОД 16 сля ; Я й тів тук о б1у су Зег Кер ЦІУ ТК ТВе ї 5 хо» ІбЇ «вії 33 ій» ДНК
«рі3» Штучна поспідояві сть «дгду «кої джерело Й Й й п «ей» грприміткак нс штУчнОУї посяідевності: втучний спігонуклестид" «яд ВО | Що атозсктваєа заоч сти вЧасветава З 33 «ал» 182 «в ЖЖ «ІЙ пет . «Їх Штучна послідовність «ЗИ сеї» джепсло І , Й й «й» примітках сне штучної послідовності втучний тина д «о» 183
Уаї те два чім У вх тгр оАяВ РАЄ Буб цен ї 5 о «Му Лв ки ИЙ хЕїйж ДНЕ й . «вій» ШТУЧНА послідаВьть «ВИ» «Ей ї джерела й й й н «вих априміткає Опис штучної поспідовноюті: учив опігонуклеотий" едоюю 153 зазагсоцасє саусанека сей. 24 «их Я «ак В «ой х ПЕТ : «Різ» Щтучна послідовність «ех кое джере Й й й о «Ех упОиМмітТках ОПИС ШТУЧНОЇ послідовності: цуУчНИЙ пептид" «а» 164
ЧУ Ків АБО Без бек АБИ Тут Аа ї х «2 155 «ві» 2 хеіе» ДНК й і «ії» Штучна послідошВість «ох «кі джерел й , . хИй3» уприміткає ОВисС штучної восвідовнесті: штучний зпігонуквесатид" «800» ІЩЕ що аЕтвогаОєй втожтвазає а 2
«2і05 Кб «2115 7 «квтах ПЕТ й й «иїї» Штучна поснідовуіють «аг кові»: дкенела й ; шо я «ТиЗ3з примітка опис штучна поситдовнаєсті: Штучний нейтид" ай 165
Ж ВК ЗЗР ОАЄ Аа Сук Те
Ж 5 ки У «1 39 «иа» ДНК й чі Штучна послідовність вач «енд» джерела й ! ше - «283» /приміткаесомис штучної послідовності: ШТУЧНИЙ олігонуклевтид" код» 167
Ччекоустатос ситу азазаатеєт сесоске 53. «ром 158 «ії З иїях Пет , І «кій» ШшШтузна послідовність «ей «бі» джерепо . й : . «рах /прпиМмітниае сопиє штучної послідовнаєті: Штучний пептид" хаб» 355 й
Аза дів мет вго іу бі шви куб й дів Рає яЗВ Рг
Х У 10 кох. ЗВ «23ї5 24 «оїр» ДНК о , кі» Жтучви послтдоавнисть «кеоЦе «віх джерело й Й й й єейЗх лпримітквах опис зтучнеї послідовнеєсті в штучний слігонуклевтид «Ох ЗО
Часастоватс сдкстааста сосх 24 ко 70 «3» В сиїйх НВК «ЙЇ3х Штузна поспідовність «Ей «кеі джерело , шо В «ай» тприМіткве опис зручної вослідовнеасті: Штучний пейтид"
ав. ЗО й
Чи Її дер кед бес дей тТук дій 1 5 «си І71
Ваз хі «Вій» ДК , ; «2іЗз Штучна посятдавність шах. «воїх джерена Й я «ДЯ» примітна" Оовиє втучної послідовності: штучний опіговуклевтид" «Яд» ЗЛ : чЕтидессся асоансевоає є зі «ві ЕТ «ев «ві» ПРТ «алі» Штучна посліІДОВИЗСтТЕ «а «кді» джерепо шк . . . Ще «ка» гпримієкае ОпиЄ штучної посвідонвасті! ручний переда" хай ри І
Ї1іе 5З6гБ ес дев ар бу ТНК і 5 кеіОюх Щи «ве ие» ДНК , . жа» Шручнй споспідовнНієть ших «кої» дЖжевено й : й у «ИДдо фпояміткає айс штучної постідовності: штучний. плігануклевтид" ха 173 Й песастаїає ссоосовась дазозасесв сгевасосї 9 «105 178 кв 1 же12» ПР І , «кій» Штучна послідовність хай хігі» джезено | Й Й . «Х2Я» /пдиміткає Опис штучної поснпідовностії ШУЧНиЙ певтнд" «а0б 174 дій аїв Межт вго БіУ оту вен фуб АБп Ай Ве йзровга ї 5 10 «а 75 «й с хоадх. ДНК , й хаї3» шщШтучзма послідов ість
«аа «ак» джерела . й : о «из еввиміткав' сни штучнаї послідсваості: штузний опігонуклеотид" «Нюх 175 зоаакеессс баса тс 24 хтїйю 376 хіх В «еїйж ПЕТ І й «ЕЕ Штучна поспідовнієть «ІНЬ «ай» джерело : . : й хУйЗ» КВраМміткає Опиє штучнаї послідовності: ШтуЗнИиЙ пептид" «400 175 5іУ Х14 5еб іви его зек ази дів ї 5 яр ї2У жа «гій ДИ «В» Штучна писитдовНі єть ких хЕжх джераено й . : ш хийї» уприміжкає"Онис штучної послідовності: Штучний апігонукаватий хаоОю 177 астазжовів ака тавкає в А «а 478 яд «ей ПЕ «ев» штучна послідовність касі» джерядо й : й ей йк примітках Опис штучної послідовності Штучний пептид «аб ЕВ й
ТЕ Ап біу Фіу РУ АБИ ТВе ії 5 жа БУВ «вх ха «Кіа» ДНК І , «213ж цВітузна послідовність кежм джерела | Й й Й шо кайЗ» гприміткає Опис штучної послідовності: Штучний спігонукивотий" «дю та чосахісаео вівса сааквавазі тастаєтате акодсасода сс а
«а ДВО «їх В «се ПРІ . о кої Мтучна послідовність ке жені» йджерена й : ; й «Ей3м поимітка опи зтуЗнаї послідавностт: ЦШУчНних пептид" «й» ЗБ й й : пі ів сій нів б1у шіу б3у ваза Бек АБротує Тук Туг тує біу мех 3 5 16 ї5 варом ки 18 «і» а жоїде ДНК Ще Й «2їЗ» йптучна песлідавністів во» «ері» вджерено Щ : н я «лад» примітках шнис тичної босвідевнеєть: Штучний злігонуклестид" «0» В Й пзааїкеесс стссессда сс СА «их ЗК крій» 8 «ази» пе й й «їх штучна поспідовність «ах «агїх джерено й й І й «ад23ж иприміткає Опис диручнаї послідовнеютії: Штучний пептид «Я Зо І обі тів баб ве) Зак ожат АвроАів й 5 хаЯОх 183 хаїі» 21 кро ДНК , , «ії» Штучна послідовністк «дах «кое джерела | й нище І с «Кох уприміткає"(юис штучна? послудовності: Штучний спігонуклеотид «ЯПО» 185 й агслассцасе ссудвавсне с «А «305 184 «ах 7 «кий и» ПАТ й й кгії3» штучна послідовність «КИ»
«ивіх джере | й й й ха» /приміткає опис втучної воспідевнаєть!: Ітучний пенйтид" «ою В її: ява Бі БІУу Ту АЙ тик ї в. «а» 355 «1» За кхеїее ДК . що «еї35 Штучна поспідояність «ох «иеї» ДЖЕВюЮ Й й й вої» примітка Опис штучної вослідовнасті: дучний апігонуклебтид" хЗО02 183 н чЧосаєссацс всооівокай звасацесоає стабтаєтаст асовоахоціи сб 54 «ДК 186 «иа 18 «ода» ПТ «а» Штучна послідовність «КИТ «веї» джерела І Й , й «во упримітває Опис єтучної песнідовності: щуучний пептид" «о В щу її сів нія с1у шіУ бі дп бек ази тт Тук тує тут б3)у мех їх 5 КеВі 15 дир цец «30» 18 ке» 4 «ей» ДНІ ; . «ай» ЩтТучна послідовність «ах хеоїж джерено Й . ши й «РЕЯ» лпримітнає Овисє фтучнаї послідовнасті: штучний влтгавуннеОТиИ «003 В? І бікс стесс тсвзотавстх оса 8 «Ох 185 «і» 8 хе12» пРт , . ке Штучна послкдавнєте «пої» джерело ! ; : «вої примітка Опис штучної посптлювноєті: тучний пейтид" «еЮ ІЩЕ 5іу вНе 5ак їви Бек Ах тут ДІВ ї 5 «з10х 489 «її і «ви» ДНЕ І «евзл-ж Штучна послідовність «ах «23». джереде . й . и «йа3» уприміткає пис штучної послідовності: Штузнви оліговуклевтиди «00 185 дітафтаста Зсоптаксає в 2 хе ож 3 «іх ї ши ПИТ «їх штучна послідовність «ай яЕое: джерело | . Й й «айЗ» Уприміткае"сниє штучнеї фспідовнесті: «штучний пептид" кад» 150
Ії заготнг єї 5і1у ЖЕ тв і 5 ее 381. «ик За «02е ДНК «тіїх Штучна послідовність» «ТО чЕлІ» джерело ; й хевах еприміткає Опис штучної послідовності: штучний оптієвнуклостий" «4дою М. Й аатостаскоу сізоктатак сеЕїстаєтрат стЕансЕко 35 хом 1; ха 13 «Що ПРЕ , й «кіз» З учна носпідовність «дах «й» джерело , й сегух упривіткає опис штучної постлідевності: штучний
Нед" «00», 492 І . деп Аа су 01 дак остук хів вве їук ТУуБ РАВ ар гео ї х | 10 «ах 193 ки 44 яи12х днк І І «ежіЇх Штучна посптдовНтсте «ек «ТИХ» джвОвле хгйі» уприміїках пис штучкої послідовності: штучний
Опігонукаватня" «Нх 193 звасєтетскс їсвахавнстя ра 4 «та» 384 кої В «іо ПЕТ й . «йізм щтучив послідовність» ках -абі» днерело ше ! - «ВИЗ» увриміткає спис тучної посятдовності; штучний пептид" «ах 138 5ІУ вне бак іои бар ази тут АТ й КЗ
ВО Я
«ЙКЕ» г гло» ДВК й Й «аз» ЩТучна послідеавність жало «Ейжх ДЖеДеЛО . й і Й «23 лпрамітках Опасє штучнеї послідовноєстії Штучний олігонуклеотид"
Ох 335 й астачквсту дсаокакоее а І «иу щ85 «ЕЕ хЕДею ПРЕ . . «213» Штучна послідовність кижИх «Еі» джевело ; . й й . «ЛАЖХ /примітказ опис птучної постідовностії ручний венптид" «Ох 195. й тів бек їй Біу Ту жза те ї в хе 37 «ві» 55 «гії» ДНК; й «гії» Штучна послідОеВнІсть «рах «гої» джерело й Я . . «йаЗ» уприміткає Овис штучнеї послідовності: фтузний злігонуклевтид" «НО» 15У | зв ваекзстовто зеаостатає етстакеає тесоасео 33 05 3595 «кір» 3 «кі» ПеЖ жи штучна тоСледовні ств «ШО» «віх джерело , і , о «ой» Й НЕИМікає спис штучної послідовності: Штучний пептид" а | ШИ яз АТа Біу Фіу бек отує хїв Бе тує тТук РЕ Ав ви ї 5 19 «КО» 155 «аж Я «ла ДЖ й «13» Штучна послідовність «ах «йаїх джерело ; «ої УПрИЩіткае опис штучної послідовності: ШеучНиЙ злігонуклестид" ха 99 - давтвежсся фсзотавккя ссаЄ 78 хо» 200 «и» й «во» пет , й «іа» штучна наслідавність
ЕВ
«ивім джериле й , І хай» тприміткає Опиє штучної послідовності: Штучний пептид «ВОМ 200 .
СОІУ РН Заг Бей Зеб ес туго нія 1 5 «ВМ 0 яка 24 «ато ДНК «ВІ» Вітучна послідовні ст «Ех «тЕіх дЖенелЛО . ; н се димі тка овис штучної песлідсвноютіт: Штучний отігонуклевтид" «ОО г. й зЕтастаєта зр сасає й 4 «ак 0 «ех «и» ПЕТ І «213» Штучна: послідовність
Ех
МКжІх ДЖЕВЯО й . . «ках уприМміткае"Овис зеучної посвідвнностіь: Штужий пептид «Ох 202 те так аїа меж баг Агу те ї У
«Й» 205
«ах и
«пи» ДВК і І
«ее Штучна паслідавнсть кру хижі» джерела й . й
«вад Дириметкае спис зтучної поситїдоаності: нтучний длігоазуклезтнд"
«Ой» 293 й чазсстодте света сс 54
«ЙО» 504 ей В
«Вій Пет . І ха» Штучна послідоенієсть
«Ех
«ві» джерело ; о
«аХ3х уприміткає опис щучнї песлідавності: штучний пептяд"
«Ох 04 .
зі вго 5іу вве маї ер ази хїЄ ї 5
«ВЛ Ух в 4
«Кї2» йНК Й
«Іа Штучна послідовні Єть
«вах
«вд» ДЖОН . й щі
«ЕВ Упвиміукає пис втучної постідеовностії Штучний зпігонуклеотид
«Ах 2 І чес евотанска тога ся
«Ох 206
«а 8
«5155 Пр й
«гі штучна послідовність зоодх
«кої» Джерево . й , Й
«пох /приміткає Ониє штучної послідовнеєстії: Штучний пептид"
«НК 26 сіу Бе 5ег грец его о5аг тує дія
1 5
«ОМ кед і
«кір ДНК І
«Різ» щЩтТучна посвідовн єть
«их
«іх джерена й Й ; Й
«Ий5х примітка дпиє зибчнсї послідовноаєтї Штучний оптгонуклестид" «ЩО» 207 й астазтасто ховтаттаєс в 1 че ОВ жо й ее» ПЕТ Ї й «71» Штучна поспідоаність
Оу нкя «21» джерело ; й «аа» гпримітиве Опис штучної послідовності: Щщтучник пептид «002 ОБ ;
ТТ бек ТВ Ру біу хів тТне ї 5 «21Ох в «ої 39 хоїд» ВНК я «3» Штучна поспідовність «Еф дитії» джерено й Й : й лей» /приміткаєх опис штучної послідовності: Штучний слігонуклевтид" ках 78
Зкбодкнока песо кавеее МЕВетавткс ткжевастко 39 «ай» ІВ ки» 1 «аа» ПАТ Й й «Кіа» Штучна послідовність «егОх «айі» джерело Й Ї й н «ай /приміткое вис штузної нослядевнесті; щхучний пептид" «8005. 23 чаї аїуУ Бак обоє іу тує рей вне тує ве Ре Ази Кеи 1 в 10 «и 213 «кад» га «ій ДНК . , «га Штучна посліІДОВНІСТЬ «Вей клеї» джевелею й : й я «вої» /приміткаж слиє штучної послідовності; Штучний оптігонуклеотид" «Ой я . сзастссссе ссадсадавта каса а «й10Ох Лї «вії 5 «екв ПЕТ | Й «213: штучна послідовність кал «ай дЕерю н й , й «ака» уприміткає сдеис штучної послідавностії: Штучний пептид" «ах яїХ
БіУ РНЕ зве Бемн Чак дго тує о тве ї 5 «йТОох 213 «их й «ди ж ДНК с. І «21» штучна поспідовніств «ВВй» хекік дЖереню о, - : с 5 «ве3юМ йприміткає опис штучне послідовності: ШтузниЙ бліговуклетид «дань 33 зкававтаезїа дівокаЗКес в. і «ех гій хі й хе ПЕТ . й «із Штучна пестідавн єть. их хежам джерела , . , «3 примітна опис зтучнОї послідовноктії: ЩщтУчНИЙ пептид «кхабйдх ій ї1е дбр 5ек яеє ек бек дія 3 5
ЕМ 215 «115 58 жил РЕМУНаИ теслі ДОВН ее ки «СЕ кУк джевело . «ВаЗ» фприміткає пис штучної послідовності: штучний зпіговнукловтид" ех 15 засаоаеєсс сазостасов коЗаствтоот бажесосесю есе теда косе 54 хе «її» 35 «2105 ПРЕ «13» Штучна ПОСЛТДОВВіЄТЬ «дей сект ДдЕВИВЛО І , н «вЕЗ» упримітийе Олис етузноОї послідовності: Щтучний пептид" хай ІВ. й дзв ага Ууаї ен 5ег ТУг АБ Аа тує б3у АБО Се ВЕГО де о1у вп ї 5 10 За
Авровта «Ох 712 «ак Ж «ій». ДНК о. «24» Штучна ПОСЛІДОВНІ ЄТь.
ОА
«ВТІМ джерела . : й Й «вай» /примітев спис ШТУЧНОЇ послідовності: Штучний опісспнухлавотид" «до» І часкткаасс гососсваса св 84 ха ді18 зиіх «фе ВТ . . «с1Я5 Штучнях послідовність «их «Ті» джерело о І й . ке» /приміткав'бциєс штучної поспідожностії: Штучний пептид" каб гії
Оу яма бегове) Зег аг ту те ї 5 «іх 218 кеїї ті. кій ДНК , й «УМ Шручна Пасліданіє хе «ой А ДЖЕ о. н І Й Я «ай3з лвриміткає Опис щтуЧНОЇ чоспідовності: Всучний плігонукавотид" «ах А й атічасацює сссстазсоє є ке же 22 зи Й «рій» пРТ І і еАже штучна послідовність кошох хекЕМ Джерела Й . Й й
ЕОБЕЕ лприміткає Опис штучної поспідовності: Штучний пептих ки» га
Ав Баг Бек Чек баг Мін 1 5 «105 291. «ДТ З ех ДВК І «ФІ» Штучна послідовність чех «ай» джерело , . й ей» уприміткає Олис штТуЧНОЇ послідовності: штучний опігонуклевтид" «ай 221
Чвтаоацієс сдвастасца сакасазо пассенссто асЗоастсеоа тес а «де бий кої їй кій ЛЕТ : : «3 Штучна БОоспідДОВ ЄСТЬ «йо й ї» джерело й . . й «виз уУвримітках опис штучної тасп'ідовностії штучний пептид" «ах й Й й й Ага ма! еи Бег туг яз Аяр о тук пу дз грец РКО А У вне
З іо 5 ду РгО «КО» ги «іх 18 «але ДНК . . хе» Щеучна поси тдеВНі ть хе» кед» джерею . , й . хий3» упонмітєках Опис штучної послідовності: Штучний спігонуклеатид" «Ой» 283 свсадсатта птацетве 18 ке би «иа» В «аг ПРТ ; ; ве Штучна послідовність «йо» «Здіх джерело ШИ - «иааж упримктнае опис вена т послідовності: Штучний пептид" кю Я. сій 5еб її Чак Бек оту ї 5 «ох 495 кіз З ко ДНЕ й й «си 3» Штучна посяздовність «им ха». джерело й й . й сш «и» лВриміткає Опис штучної послідовності: Штучний апігонуклвсатий" сю вих таждеажсє й кхаМх й3К хеЩїе «ей» ЛЕТ Й . «3» Штучна послідовність клеВх «кеїж джерсно І й шо ; Й й «Йоїх уприміткає виє штучної поспідевностт: Штучний пептид" «ад 226 ту дів ба 1 «а105 229 київ» ЗВ «иа» ДНК й ц хеїЗе Штучна послідовність «лох кигії» джерево : . «ах примітна опис. штучної послідовностії штучний бЗлітонуклеотид" «ВО я й «ЕаЗззщис: акосстаєно сссБовтрах чого Е За «вік ей «211» 13 шефи ПРЕ й «г» Штучна послідовна сть есе «Ейіїж джерело ; : 5 ие уУПИИчіткас оцис штучної послідовності: Штучний пейтид" «Ай» 29Й | пиши іїер пі ма! туго сію туг бег Рв Ар вв ох Кв ків 1 і: ча «ев аз «а» А «тій» ДНК І й іі Штучна; пеаслілевнисть
КАБ
«АРХ джерена о й й й «йїх ИПНИМітКкає опис штучної поєвідовності: ручний опігонуклевіна «Ох 220 | І саозчотаттї ксацсає ї5 «105 230 «ви В хифаю Пет й й «вії» ШтУчзка посвідавність «гРОх дек джерело
«ва примітна спис штучнеї веблідовності: штучний пептид «ях я вій заг дів 5етг чек о тук ії з хе» 23 «ях З «дик ДНК й «й31ї» Штучна послідовність ол чаїім джерела . , . «йду» гприміткаж'снис штучної послідовності: штучний опісовнухлезтий" «АН 3 жабосвацх 5 «Ох ий «1 3 «ол» ПР І «Її ШУчЧНВО ВОСПЗІ Ден х ких «Ф2ї2 дкередо : 5 хвеі» "пПриміткає Опис штучної послідовності: штучний пептид" «Ох ги тус Ат сек «іо» 234 дії 38 «ій ДК | Я «иКух Цітучна поснідовність «ВИ» «й2ї» джерело І . і й «Фййе ТПриміткає Опис втучної послідовності: Штучний опігануклеотид" «В» 23 с «аа кох зсЗоквастє кстсозсаВЕ щас за кий» За хе Ії жхизаю ПТ Й І хиїа» Штучна песпідоеність «кох «раї» дЖерело . . . «ШІ» уприміткає"сопиє штучної послідовності! УТучНИЙ пептид" «00» 234 іїви сіу Уа! тує ТУ туго бег РМ Ар Ар Зіу 316 Атя
Х 5 10 «ах 235 жо» їй
«ВЕ ДНК Й . «ИКМ» Штучзна послідовне ЄТЬь хигох кої» диереле й ; шк й яайіх Уприміткеє Олис штучної послідовності: Штучний опігенуклестий" сад Зх й седадсвеЕ ссвдехає їв «і» 235 «ах об «йзих ПРІ . «Ей» штучна поспідовність в хаті» джерела 5 : . - «ев3» еприміткаєж спис зтузнаї песлідавнесті: Штучний пептид" «Ох 2368 іп оЗяг хів Бе зак отуг
Я в. «тів 257 хе З хаіб» ДНК , . хе» Штучна постедевниєте: «вхо яегї» джерело Я н : . а хааую йприміткає Опис шучної послідовностії штучним ппігонУклеатид «00 237 хатаєкав щу «аа 38 «Ії З «вій» ПРІ ; , кг 3» учна пеоследавнетеєте
ЕІ
«вий» /примітиак Опис штучної поснпідовності: Штучний певтнд «а» 38
УК АТ 5аК і кеіОх 233 «віїх 39 «їй» ДНК ; ; «13» штузна послідевність кох якийї» вжерено | й й й «ой» йпричніткае опис штучної постідовноєті: йучний оптгануклевтид" «М» 239 що стодооока: асооствє Кетсвасоах оса ксоєа 35 же Явй шарі 13 «ої ПРІ . . «о» вучах постідевнясть «ех «гі» джерено І й Й й «игух гприміткає Опис швтучної послідовності: штучних пептид «що ! - ке іу ма! Тук Ф1у тугк Зег вва АБр. АжО СУ Ще Аа ї З 30 «ФО» о. «їі ков» ДНК й й «ал» Штечна послідовність «агйх свгї» джерело . «еВ» кприміткаж"Опис штучної вослідовності: Штучний вліконукляОтТнА" ев чі садазтахт сстаастне ї5 «а» 4
Же б «іо ПЕТ «ІЗ» Штучна послідовність кеш геї» джерело Й й й «йо» упонкміткак Опис штучної поспідовностії: Штучний поп тиди ках вад зр бек тів Зег зв туг ї Я «и Мр я хх я «ВІЙ ДНК й Й «3» Штучна послідовність кий О хе» Джерела І ; : .
Жийе гпримзткає опис штУуЧНОЇ пПОостедевнОєтЬь штучний свігонуклеотид" «Од» ся І тс Ує Б хеОз 248 свя Я «азй» ПРЕ «вії» Штучна препідови ста ках «кті» Джерело . шо щ «гоЗ5 /примітках опис штучної воеслідавнаєті: Штучний пептид" жав 244
Туг АТ дви 3 «Ох ся «о» З «ліва ДНК Й й «33 шШтузна тослптдовієть «ках «ок» джерел Й Й . , ШИ хек» привітна пис штучної послідовності: вуучний билтконуклевтид" «ах лак | | й стодооовоє асозктаєтс ссросасєдрає дасаксорва За «2105 26 «ої їх ій ПеТ Щ й «іх Штучна поспідеовність «ой» хивік джерено Я й й «пгї» йприміткаеє спис птучнаї поєвідовності: Штучна пептид" «а0бх я І й Й мет є1їу УВІ тб 5)у туго бег тне Авродер су Те віз і : їй «а» аа клі» 38 «ак Ди . й «3» Штучна постідонвієть «лем «всіх джерело й Й Н «ейіх /приміткає пис штучної послідовності: Штузний олігануклевтяд" «4005 247 сацвцваєтх ссвостає її ка: ге «а В «ИЙ. пет «й3і3» Штуана послідовність «вх кевїх джересто І И й М - «2235 єприміткає Опис штучної послідовності; Штучний пептид" «00 38 бій Бек ЇТ6 Бек баг тує ї У сах 24й «а З «тех ДНК
«тах шШтузна ебсипідовність «аг х
Кай джерала , ; . - жди» уУприміткає Опис фтучнах послідовності; штучний спігомуклестий" каб» 24О такосевоє 5 «р» 256 ха З «изд ПЕТ й Й «Ух штучна повідон сть ех кан ію джерел я , : й «ей» «примітна св штучної лослідовнеості) яштучвив пептид ках я тує Аїз 5ег й: ах 251 «аїїх 33 сазихж ДНІ І . «ВЗ» Штучна послідовність еле «221» джерело сш : - «ВЗ» Ууприміїткає бля штучної поснідовності: штучнив анпієсвснуютотид" «Ах ху . стІбодатіах асясттаєто тетсопасєрає зосаєсоса К «ж хуй хаїїж З «іже ПИТ й Й сеї» Штучна послідовність «ие «й» джерело, . й й «ей3х йримгткае опис штучної посблідовмоккт: Штучний пейтид «Ох и й І Щ ев біу Май! Тук він лук чає РНе дев аяр БІУ тів АЇВ ї 5 ВК «ах и «и» 8 «ій» ДУК й «ії щуучна посиздавні сть
БО явгі» дЖеранО | й й . ей и /иривітках Опис штучної послідавнасті: ШУУЧчНИЙ опігонуклевтид «ЯОд 255 . сабаобастє ссзаскає 18 хфібх ой
«азфиж ПИТ І
«вр3» туУчна песпідовнІсть хаид хек джерецю щ що пише и
«3» упримітнає спис ШЖУЧНИЇ песлідавностах ЦеУЧНИЙ пептид
«по» 5
«ій Бек ів 5аг овес тує ї У
«ех 235
«ейіх й сефаих ДНЕ й ей» Штучна послідовнієте дело хакі» джерело й Й Й хеа3ю уприміткав опис БтТУчнОї послідовності! ЖштТучний опігонуклистий"
хаОх 255 хатасЕВее З
«Ок 255
«віх З сода ПЕТ ейізе ШТУучНЯ ВПОсСПіДОВНІСТЬ
«вад сою ДЖЕНЬ І Й й еиїах уНриміткае спис штузнеї послідовності: штучним пептнА
«00 б тЖе дія аг ї
«М й ка З хеїй» днк й й кийй» Штузма послідовність
«ивОх кежіх дЕерено м г У. х м
«23» уприміткає Онис штучної поєвідовноєтії: Штучний опігонеклеатид
«хх ттодоватас всоУуєсаткк жексовсвау оса совса 35
«від АЗ
«оз ПРІ
«Еі3У гучна песлідавні ст»
«іде
«кої» Джерело. . | о й
«боЗж «примітка опис гучної послідавності: ШТУЧНИЙ пептид"
«005 В Й і бер оту уаї тує ої тує Хек Рпе аб Ажр сту ЗТ Аа 3 У 10 «ка яз «а» ЇВ «ее ДНК ; Й «213» Штучна послідовність сг «кеїж джере й ; с «ах Упримітнах Опис штучної послідовнаєтт: Штучний зЗпігонукЛлеТИД" ках 215 садквкаско ссадссає 15 «а» 250 «іі й «оо» ПЕТ . Й кеі35 штучна постав сть кафе кекі» джерело шк , шо й «З» йпримітказ опис штТучнОї поситдавності: Штучний пептид" І «айюх я бі шек уж ек о5ее Тур ї Ба «ох ВІ «віх 8 «лиж ДНК й й «Ух Штувна посСвЗдовн сті «ижім джерело й н кий прим тТтках" опис втучнеї послідовності: Штуаний опігенуклеотид" хвою Бі тасдстаох о «ЗО» 262 «15 «фах ПРЕ Й І «ем штучна пОослІДОВНіІСТЬ є ге де «епі джерел , й ха» упиміткає Опис штучної послідовності: Штучний пепхид «ВМ Ве
Тук та черг 1 хя10» 263 «ЗД» жиди ДНЕ й . «ті3ж Штучна пюслідовнієть чайх «айу» деерело ; : й кааі» уприміткає снис зтучнНої поспідонності: Штучний опігонуквеотид ша яВЯ | | ! стаз зсовксатіс кітсВасоаї досаксвся 38 ей той ках З кгїйУ ПРТ «ЖІ5х щтучна послідовні ет» ог» «ей» джерело Й й : й «гйЗ» примітках спис штузнаї послідовності: Штучний пептид" «ВОйх иа я ем о щік ма тує ШІу Туг бег РМ вар о пі же Аа ї 5 нк) «Ах ай «яти їв «ащих ДНК Й Й «иЇЗ» Штучна послідовність кох «иа» джерело Щ Й Й : «кож» Упримітнає блпис штучнеї послідавності» Штучний
Влігонуклаотий" «00» 265 с«адаеакаєк: сесавстає їй ка Б че» 5 ке ПЕТ Й І «вії» ШТУЧНІ послідовність «ах «веії» джерело 0. Й й «бя3м УПриміткає Опис ШТУЧНОЇ послідовності: ручний пейти" «3005 Но.
Віа зег лів бек зеж тує
Ж й «0» 62 хи а «кадЕ» дик й «813» Штучна послідовність код чі» джерело НИ : я хайіх гпПримітнеє Оцис штучної послідовності: Штучний олігонуклаютид «ОО» бе «вкасевє З си» ЗВ чек» З «Езс2 ВРТ ня «ві» Штучна поспідовніств «20» кажі» джерело . й й І ш щейЗ» /уприміткає Опис штучної песлідовності: Шеучний пептид" «00 2Б8 тус Аа як
І
«ей» Ба ких. 39 «аг» ДНК й о чтеії3» Штучна послідовність «дО «вЕї» джерела їй : . й «феї» примітка онис штучної послідовності: цЕрУчниЙ олігонуклеотид" «400» 269 й стачочатс чсюмесатте стос паса сх 39 «0 270 «в» 13 «оди ПРЕ й й «13» йтучна пеаспідоввість «де «ої» ДЖОН і Й й І «гі» хприміткає опис штучної послідовнастії штучний пептид" «Ох и | Що | Й й ви су УВІ тут у тує Заг оте Аве о двр ік ів АТа ї в яка. «9505 273 «ої їй «ої» ДНК. , й чеїїз штучна послідов сть
Кей. «ФІ» джерело , І . «баЗ» /приміткає Опис втучної послідовності: Штучний олігонуклевтид «Об ; саптссатсх сстостає ї5 «Ов 272 «ЕХ. В. «12» ПР ще «гі» Штучна послідовність «лей «ак» джерело ; й ; . «х2йЗ5 уприміткає"Овис штучної поспідовності: Мтучний чцеятид"
«ЩО 275 бїв Хек жів бог щеє Ту ї зх
«йїОМ 773
«ах З карих ДНК . й
«Ді3» штучна послідовність
«ах хекі» джерело се : щи Ще хеиЗх гпримтткае опис Штучне пеостідовнестт: Вуреучний опігонуУукпостид
«Нюх 273 хасасстксе З
«аж В
«а» З
«вфеж ПТ й ,
ай Штучна посвідовнЕєть
«Кох крах джерело Й й | .
«ййЗ йпприміткве Опис ФфтТучної поспідовнеєтії: Штучний чейтид"
«ще Ви тус дії бег ї
«2305 275
«й» За
«йійх ДНК й .
хг15» Штучна поспідоаність хе дУ ківі» джеряло й ,
ких упримжеткак лис ШтТУЧчЧнНОЯ поспідовнасті:. йуучний ризуоцувлеотид"
«Айд» 25 й скоЗоЧосас атадетастс веесуасоае созассоса За
«рі» 6 хакі» 33
«до ПВ й
«8І3х тучна послідовністе
«кої» джерело й Й й .
кни Примітно Ойнс ШТУЧНОЇ послідовності: ВУЧНИЙ пептид"
«Ок ви й сви бу ма! ту сіу тує бат Вр Ар аАхв Оу КТ АВ
3 5 1
«Ох й
«1ї» ЗВ
«їй ДНК | І кий» Штучна послідовність
«УДО хаті» джерело . : ; Е «Ева» УпПрИМІткае єнИис ШТУЧНОЇ послідовності: штучний здігонуУуКЛЕТИД са ШИНИ сацчачсаєе сстсатас 16 «ФО 28 «йІі2 Б «Щі пек Й «ВЕ3» штучна послідовність «ие «ав» джерело й ПИ й «ееа» примітна нс штучної послідовності: фтТУчнИиМ пептид" «А ВИ
Стр овБег тів ЕК Бек туг ї 5 «40» 279 «їх З «вій ДНК Й . «13» Цучна пистідовВнІєЄтТь. «ви» «1 джерено ; ; я «ей» примітка пис штучної постідовноєті: ручний опігонуклавотид" «Од и й басчсстеє щу сао» 280 ки їх «вій ЦК Й «им Штучна посвідовність «йкОх «вих джерено | І й о «ЙЯ» / Примітка Чнис штуУчЧНОЇ ПОСЛІДОВНОСТІ: ШТУЧНИЙ пентид" «а 28
Ту АТ Заг
Х ше» ВЕ «их ЗО «їйх дик й ; «аа» Штучна послідаВність «аб хакі» джерел Й : й . «ВИМ рариміткає бвис штучної послідовності: Штучний зпігонуклевтня" «800» В Й стоапузоєся асодокаєстс скЕсВаєдає зосаєтиаса заз «а 385
«її» З ееМфех ПЕТ хаїах Шттчна паслідавністе «Ей» чеіх джерене Й : - «ТУ /Вриміткає опис штучної псслядовностії штучний пептид" «005 982 | | І І рез БІ Уа тує бу тує Звг о бНе дво др Бі їв Аї ї Б Й ЛО «щі жа «Між 18 «-з12х ДНК й й «из Штучна послідовні» ке «акі» джерело І й й 5 «ВИЗ» УпОиміткає Опис втузноОї постідовноєті: Штучний свпібгонуклеотияй «0» 283 сацксанесю секскеає 16 «віль 284 «ва» в «айв ПРЕ Й «243» йтучна послідовність «ех хек» ДЖжероно й й . І свй» примітках спас штучної послідовності: ШТУЧНИЙ пептвд" «вОбх НЯ сів чего ї)ів бвг две ту й В «210» 285
КНУ ефе дик І й «віз ШТУЧНА ПОСНіДОВНІЄТЬ «йо «ивіх джерело . й й гаї» ипримітнах Опис втучної послідовнастт: штучний алігонуклеотидо я» 285 тасасотсо З жах 86 оо хай» Нет Й й «135 ШТУЧНА пОсВідаВвність «В»
Кей» джерело , о І й «3» уприміткає бпиЄ штучна? послідовності: Штучний пептид" «0» 885 тує Аїд Баг х «ах зви «аїїх 35
Ей» ДНК ев» штучна послідовність
Жак каві» дЖерено о й . й «ВИЗ лприміткае опи штУчнеї послідевностть: ШУУЧНИЙ плігевуклеотид" «ВІ» 87 о скадоцокоє асоясевсїс секесатове дазаксвсє 39 хи йн8 «кБі» її «Еааю пет и Штуана поблідавнієть ке йх хекіх джерено я й І й кхейаи йприміткае опає ютуУчнОї посВідОвнесті; щЩтМУчвиЙ пептид" «Об» В | І Й І й цен б)у Уві тує ЩІу Туг Баг вне др дав у В КАТЕ 1 5 10 кеОх 2 хе 1 ей ДЕК . Й кгї3х Щщтучна послідовність «. х: Ох «ої» джевено | , ква /привіткає бпис штучної постедовнасті; Штучний пліганухлевтид «28 садтссайст сексатас їв «2105 290 ев «едб» ПР | І хиії» Штучна послідовнієть «КО хегї» джерело й | шо й «ож кпайиМі рн ОДЛИЄ штучне! послідовмоє3Уі: ВТуЧчНИЙ пептид" «ВОйх Уч оіп дек оїів Баг бак туг
АХ 5 «ОО» 9 хе З «иЩ их ДНК о «ИКУх Штечна послідевність
У
«додж дкерелО І І Й шк
«аа3» гприміскає Опис штучної послідовності: ШТУЧНИЙ опігонуклейтид"
зсасетес З
«ЗО» 292
«ках ї
«оо ПРЕ І І чеіфе Штучна посп'доввіив
«вк
«Рой» джерецю п ) й
«ри3 уприміткає Оляс штучної послідовності: штучний пепжнда"
«ен 9 тТжЖт Аа Зег
3 хищіх ах
«кі» 43 хеїйж ДЯК , І си3х ШтУЧНа. пПОСЛТДсВНЯЄТЕ ие Щі кибіх джерела . й й
«Ийа привітна опис штучної послідсвностт; штучний рлігонуклеотид
«Ох 295 ттацатоїсх всодитасеє стсєдасоає дозассоса зв каз 294
«їх 13 вій» пРТ й «еф йх Штучна послідовність
«а»
«гі» джерело , , .
«ТИЗю упривіткає Оляс штучнаї посвідовнастті втучний цептид"
запою . ЩШ Й се) бі маї Тук обіу тук чвг вне дяр дв сі їі АВ ня Б 10
«Ок С
«а 18 хеЩиж ДНЕ , й ких Щтучиа песліІДОВНІСТЬ
«в хивіх джерело | | Й шк І
«сах /приміткає Опис штучної нослідовності: штучний оалігонуклеайтий
«0. 9595 сацесвзаїке сстевкас з хеїОх 236
«і хАау ПРЕ «Кї3х Штучна поспідовність «Кл» дкерело . ! . Й й «еЕЗ» Увримітка Опис пузної послідовності: штучний пептид" касох 496
Чі Зак діє Бе яв ТЖе ї а «210» 297 хе З «о» ДИК ! . «2132 Штучна явслідовність кггОх «221» джерела , . киб3х примі тнає Опис штучнваї послідовнастт; штучний плігонувлеотид" «ах 29 кведсатеє Я ка 288 «їх З хижих ЦЕ І киїї» Штучна веслідонніств «й20»
ЗА» джерела о, ! ! й «ай УпПВИиМмІтках шиє штуЗнОої чослідонвоєттІ ШТУЧНЯЙ пе кап» 298 тук дата че ї ка хо «Ат» 39 «Й» ДИК І й «13» Штухна послідовність «ах «ви» дЕЕВЕЛО , В «вай» гПНИМіткає жнвс штучної послідовності: штучний олігануклватид" «Нь 299 «кивок «спасе акутазсдак чосвекуєс за «ех 396 кеїім ІЗ хай» ПЕТ кю З» Щуучна постідавНість кое шух кдйиії» джерело Й ; ще є ей» примітках онис штучної посвідовноєті: Шуучний пентид «ад» щюЮ вет шту маї туг оїу туго 5ег БнНе Ав ав Оу тів Аа ї 5 Ці «ках ЗО «ії» 48 «азу днк й й «жі» Штучне поспідовнієть -х дО «егі» джере . пози м «в23» Лириміткає ниє штучної послідовності: штучний опігонуклептид" «адох 301 садкиссвІтЕ соссестас їК хе» З0Й «ії 5 «10 ПР й «ее Штучна послідовність «ай «їх дкееню | | . ше й ак УВО тка опис Вибучї послідеввОсті: ШТУЧНИЙ птнвптид" «ВУ ог зів бає тів ек обер тут
Е 5 «кв ОЗ «кі В «ро ДНК І ех Штучна послідовність «ох «ам джерело І й «25 дприміткае ниє штучної пеослідевності: БУучни апітонукневбтид" «ах 303
Тасосстоє в. «а» 303 «вії» З коїйх ПРЕ І «ежуУх Штучна послідов сть «ве лок джетвле : й Й хеиз» упримітнає Овиє штучної поспідваностії Штучний пептид «а» З. тує Та ВЕ ї «ее ЗОЗ «каз» 9 кави» ДНК , кіз» Штучна посптдсви сть «ЕЙ «ей їх джерела
«ийУх Уприміткає онис штучної послідевності» Штучний йпіговукляевтна" «щюх 305 . сток отох аедескасєс ккд еває зосавсаса З «ой 305 «кі 15 кеїдж РТ й й «3» штучна послідовність кад ках джерено- . . ше : «Ти» йлариміткае опис штучної веслідовнеєтт: Штучний пЕПТИЙД «апО2 Зб . їни сіу маї Тук БРТу тур бек ей АБо др у Її АТ
Х З Хо «23» 307 ке В жеїе2 ДМК . ; «ех щтучна воспідавність «ви вжеропа . Й «ей» еприміткає Овмє штучної поспідовнестії Штучний оитгомуклевтид" «аск З0У садтссакї: сезостає 8 ее» в «ой» ПРЕ «еіїї» Штучна посліІДОВНІСТЬ кад
Ей» джерело | Е х «ЙЕй» оприміткає Опис штучної поспідовностії штучний пептид" «00» ЗОВ бів ча (12 бок бек тує 1 В «гІОж 303 «ех З «еїйх ДНК : Й хої3х Штучний послідовність «ей «ик» джерейо . й й е ягЕїх /примітках Опис штучної послідовності: штучний спігонуклвестид" ках 305 Й тассстес г. ка» Зо яв З хоїйж ПРЕ
«ті35 шШтузна послідовність
КУ ЖККЯ
«ий» джерело І й . по - «аВЯ» тприміткае опис штучною поспїдовності: ШрРеучний певтид" «00» ЗО тук Ат ве 4. «оо» З «их 9 «ижиж ДИ Й й «иМїйх Штучна послідовність «Й : «Ж» дерен І , . й «дей» Упримітказ Опис штучної послідовності: Штучний спігОонуклаотид «МЮ» ЗІ й ккточспасє асопакаєсти зекеЗасови чада а «2103 31? «ері» її «ей ЦЕ шо . «ІЗ Штучна паслідоннієть «ди «айі» джере! , й . «их прюиміткас Опис штучна послідовнюєстії шШтечний терти д «Нв о. І шия ев обім маї Тукбсеїу Ту Зає ВНе Ах Аа бІ1У ве дів ї У 30 «их 313 «вк ІВ «В13» ДНК с, «о3з Штучна посвідавність «ех жхебі» ДЖерОЛО І Й І й «ей таримітнах ХИИС ШТУЧНОЇ поглідавнисть; штучний ватбонукнетМА «005. 313 садацсатта атасетає як «ВОЮ ЗА «Ек «аз ПЕТ , й «йї3У Штучна посетдоаннсть: «аг» «ййїж джерело й . 5 «евак примітка Опис з УчНОЇ послідовності: МРучниМ пентид" «В» Я «іп бек тів Ажй тТнеОотуг ї 5
«А ЗІ «ге З «Йа» ДИК . «ей» Штузна послідовність «ИДе «гі» джерело - ; : ; чай «примітки опиє штучної послідовності: БТУуЗчНИМЙ спігонуклевтна" «Об: 315 й аоцасакес З «ох Зб «йЩїм З «КЩйх ПР . І «йїїх штучна послідовність «й «га» джерело Й Й - «ай еприміткає снійс зичної послідовності: Штучний зептид" «Ох 5 ага Аа заг 3 «иа ЗИ «ії» 35 «ких ДНК й : «их» нг Учна ВослідвніЄсте «ох тгеїх джере ! й й о «дя» Примітка Опис штучної послідовності! штучний опігонуквеотна «Яд. ЗУ . сазсададтю сісртоєтат гозсоєтоят автасе 3 «йійх ЗІ хиїїх о хеїйх Пет й , -24135 Щтучна посвідовнієть «ех «кеїх джерела Й ; й В «йях примітна Опис штучної послідевнесті: йрручний пентид" «300» 338 сіб ін Бек уві Ага ма! Т16 АжроУВі АЗш АБИ ТАК
Її 5 їй 4. в ах «вою 319 «1 «й» дик й : «а» ВІУуЧчНа посдідеавніять «йо каві джере - ! . й «ййЗ3» уУпонміткає опис штучної послідовності: Штучний олігонуклаотид" «Оп» 15 савассатт чкоотаосва с 21 «02 320 «вІйх р. «фл ПЕТ Й «й» Штузна паслідовнусте ких са» Джерело . и хЕоЯУ примітка ЗНИС УЗ НОїЇ послідовнеєтт: Штучний пептид" «00» 320 ! Й сів тве їте сту Ту бек йжр ї З «10» ЗІ ех З «вік ДНК , «Ла» ШтуУузна воблідавність «йод» «Таїх джерело й . ; ц «гй3»х гприміткає Опис штучнаї послідовності: ЩтУчвий
Злігонуклестий" «4005 321 й тадсавос я «МВ ЗЕ? «211 3 «в12 Вр о : «ІЗ» Штучна поспідовність кох «хар джерело | І . й й «клгйх примі тнах Зинс штучної послідовності: Веучний вевтид" «Нюх й тТук Аа тНе ках 323 «іх 36 «ажо» ДНК Й , хе» Шеучни послідовність «их «йлїх джерело . й І о «адЯх упримітнкає"йнис штучної паслідавності: Штучний ратеонуклвотий «й За й стаоаЗіцяатс атоастостоє ктсткасвоаз астосх 38 кох За «ії ЩЕ. «2125 ПРЕ й й «Зх Штучна песлідовнасть
«вою дгвіїх джерело Й . й й кйд3» уприміткає Олюес штучнаї послідовності: ІеуУчни пептид сах ЗЕ. . ев біу Ф1іу Тук Аза АТ Аа беж тУуг Ага ТАК АТ 1 5 10 «2105 355 «ім й «вим ДНК , й «ІЗ» Штучна послідовність «аж «вах дкерело я : н вай» примітка" спис штучної поспідовнокжі: шШкУчний олігонуклеотид"
НД 35 . сацассаїтв соус є вх «А» Зб ие хизо» ПРЕ ши «Ії Штузна послідавн єть «вок «шиї» джерело й ; їй «223» Кприміткає"Овис штучної поспідовнестт: ЩУУЧНИВ пептид" «ВПО 326 Й - яіп тт хів ві зіу бБег АБО і 5 «ее 327 хаідх а хаїйж НК «Кійх Штучна послідавністе «вед «ве ДКБИВНЮ Й : . «риЗ» уприміткає Опис веучної песлждовностії. Вучним. опібонукпеотнд" «Ох 32 Й тажестася в. «02 ЗВ «рр й хаїах ПТ Й , «213» Штучна послідбаність ее «де» джерело Щ . , . «ВЗ» уприміткає Опис втучної послідваностіх Штучний пептид"
Нюх 528 туго Зіж тв 1
«2305 358
«ех За
«125 ДНК .
«213» Штузнав посліднвність ких хагі» джерело й | Й й
«ев» еприміткає спис ВУчнНОїЇ послідовноєтт: Штучний опіконуклеотид
«аю в ше й стасопоусе асоссассюв вазскаєсує ассосо 36
«ах 336
«аЩйх 12 чем Пет І .
«аіЗ» штучна послідовні єть
«вах
«аа дкерелио | ше й
«Ди» упПрНМічткае ОпиЄ ШТУЧНОЇ послідавностії Штучний пелтид"
кашо 330 Й ше цез б1у Шу тТук Аа Аїй ді 552 Тук вга те Аа ї 5 зо
«11»
«ої» ДНК І Я
«З ЦЕСЙчНЯ пості девН ст»
«ра ках джерело . Й й о ких "ПВИМІУКшх МИС ШТУЧНОЇ послідавнасті: ВтТУЧНИЙ питсонундеОоТИД"
кщх З ;
сечассасто осоФдаасца є і
«2105 335
«ЕЩ1» й хезїй» ПРТ ; :
«вї3ж ШЩуучна посгдОовнНість
«оду хджіїх джерело й й .
«ФЗх /примтткає опис штучної Фослідванокт ШТУЧНИЙ тпеятий"
ях 335, й сіп твбг тів б1у бу хег дер ї 5
«ох 33
«и» З
«итйж ДНК , й кеї3» Штучна послідояність йо
«Ей» Джерело | | | .
«вої х Лириміткає спе штучної послідовності: фтучний бптгонуклвотид"
«ах 33 тВІцествеВ р «их 338 «аїр» 5 «аю ПЕТ , й вії» щтучна послідсентєть «ЛО «виз джерене що Ще : ; м «ФиЗ» уприміткає Опис втузної послідавнастю: ВтучнИиХ пептид" «ЩЮх 334 тує Аїв тн ї «ве ЗІЗ «и З сила» ДАК ей» Штучна ПОСЛІДОВНЕ СТЬ «кадр «й» джерело й й . «ее 3е примітна Опис зтУучної посвідоввеєтт: ВеучиМ здігонуклевтид" ох 555 й «ткцодозст акссусезє запстассоє зсеосе ЗВ «302 356 «о» їх «Вій» ПРТ хрійх Штучна ПОснідаВНіЄть
Кв яя «шиоаж ДЖвОВЛ й Й «ЙаЗ лпривітвах опис штучна? посВідовнОоЄТь: гучний пеяйтид" «00» 56 2, , вез біу шіу тик аіа АТа Аія Зег тує ря Твг ОА ї Х Юв «их 357 якіх 18 хифех ДНЕ Ї «йіЗ» Штучна послідовність «Рай» «агї» джейело , и «оо3» йпримітнає Опис штучної послідовності» Штучний опігонуклевтид" ха 337 садавсаєта ака її «ФО 38 хейїх 8 кі» ПЕТ , «13» Штучна послідовність ех лі» джерело . : : сх каду» Упримітках ис штучної паслідавності: штучний пептид" «аю ЗВ о сів їТе ек заг уд ї 5 хеїїю Я иа ДНК . ; «йКІУ Штучна послідов сть «рах «Її» дкерело й й «ех иприміїкає СПИС ФСУЧНОЇ поспідавнаєтії ВЩеучний отпігеануклеотид" ша» З5 й стдосатес 9 «2102 340 «І З «од РТ й ; «1» Штучна посвідовність «вве кв2ї» диврево ; : : еййл» «приміткає сопих штучної поспідовностії штуЧНИН паептмд" «ав 34 ей дів Бек «вх ЗЯх хайіхм Я хаййх ДНК о «213» Штучна послідовність «Ех аг деередо й . «арх гприміїкає сопиЄ штучної послідовності: Штузний
ДИТ еОНУКкТМид ках 4 й саваєсавтт акооівстаЗ сазтасеває сао етта ст: де. «оо З «її» 4 кажах пет ; «їі» Штучна послідсовністи «Ей «ва джерело ; й . «їх уприміткан опис МУчнНОоїЇ послідовності: Штучний пептид, «Ода За А І Й ів Увг дей Тук бу пк бег обег бек Аква туго Ту Ре Аа 3 З ВІ
«й3О» 383 «іі 18 «ижаМ ДНЕ ; . «й3х штучна песлідовнієть вед «ей» джерело . Й | Й «вої» лпримітнах Опис штучної поспідовностії ШРтжчЧНИЙ зліговуклевтид" хай» 343 й сашоаавеа асачеаки 15 «Й. Зі «15 В «біг» прРТ Й , швіЗж штучна пеаспідовністе «ах тЕді» Джерейо : : ; я «їй лприМмітнде Опис ШТУЧНОЇ тові довності:. ЩТуЧчНИЙ пептид" «НЮх ЗЯ й цій дек хів Звг Бе ма 1 З ккд» 345 ки З хо ДНК о каї3х Штучна песлідеавність «вир» шеті» джерела Й Й й . «вй3х /Приміткає бис штучна песлідовностії штучний аліконУклесттид «ЯН. 55
ЕКДаССЕСЯ З «ЦІ 346 «ий З «еТах ПРТ і що «гії» Штучна посліІДОВНІСТВ «ад» тові» джерено ; ! : я
Ева» примітках Опис ШТУЧНОЇ посвідевності: Штучним пептид" «005 346
Мен аТа бе ї «2105 347 ке» 42 «Еф и» ДиК Й й «еі3» Штучна послідовність ха ктаїМ джерело, й . : : «йо3» УВриміткає Опис штучної послідовності: йтучний спікгонуквеотий
«ав Я щи гаазскайст асодвасссє своуєтесавс тасецеснто се че «а З аж 1 «вій» НТ й «вій» штучна послідсвність «а» хейї» джерено ц , й й кові» уприміткає опис штучної послідавнюсттІ Штучний пептид" «ай» ЗВ . .
ЗІ те деп тує бі твк бе 5ве Зек деп Ту оіу вве та ї 5 15 и ЗУ хи ІВ хезаж дик І І «иїа» Щтучна пеослідеавність кЕфцх «верх ДЖОреЛ . н - НИ й хи» лПриметках сус штУЧНОЇ послідовності: Штучних зиігонуклевтий «Чоп» ЗЯВ саоксавтка спосо єо 18 «ах 350 «ЕЛ й ев ПЕТ -й1а штучна ПОсВідОВнНіСтТь «2202 сені» джерено , й ц «бу» лприміткає вис зеучнеої постідваностії Штучний япвитид" «ВО 50 й
Бій зеє хів вве ве ма!
А з «Оз а» В хай ДНК й «135 Штучна пасятдевн іт «лаб «221» джерело шк : . «бяЗ» /приміткав'онис втучної послідовності: Штучний опігонуклевтид" а» 351 . . тс З «105 352 о» З сизим ПРУТ «л13» Штучна послідовність ке»
«ай» джерена й й й . «ВИЗ» тппиміткве спис штучної яаоспідовнеєюті: Шуучнив пет «Ох 32 ій АТ Бег ї «Ох 353 «й» аа «щих ДНК , «Аа Штучна: послідавнієть «ЕЕ» киті» Ддяерено . й . . «ета примітка сни в'учної послідовностт: шШтузний зиїсЗнуклестид" «00 353 І - свавссзасєї зсЗраассЕс саспстссаве тасоусексоу се 48 «2308 358 сет ей ПТ й Й зле Штучна песлідонністе «йод «вої». джерело Що ; Й с «З» сприміткав Опиє втучаї пеослЯядевностіх Шррезенй пептяд" «НК 355 ши й бів тТвЄ ди тук біж тпгб зве сек бек аа тує КІУ вцв КІВ 1 З Ко. «их 355 киїїм 48 жав» ДНК й «ві» Штучна послідовність «дай «фа дкермн Й . Й «ох примітка опис вч посліДдОоВНнОостії: Штучний опігонуклевтид" «ад ВУ садісаяєта певдсова їв «356 ке В
ФтДах ПРЕ | І «КЗ» Штучна послідовні єть. «Вей» сй2І» джерело. ШИ . о «грам спонМмітках опис штучної послідовностії штучний пе тид ках 356 . сій ер Те 5еб дет уд ї З «их 35 хе 5 хода ДНК Я . хе» Штучна послідиниТИть «СО «осів дюерелу Й й й . «дав /приміткає опис штучної послідовності: штучний опігонукпжитид" ках З
КІС 8 «а» З5К «її «фа Пр Й Й «Зо Штучна носпідовмість «век кеяіїм джерела ! цк ! й кте3» гариміткак« опис штучної послідовності: штучний пептид" кап З вн Аа бБег ї «е105 359 «вк Я «ой» ДНК ! й «13» Штучна постпідовність «КО «ен» джерено й . й «вої» уУприміжткає спис штучної послідовності: Штучний
Злігоануклевтид «щМюх 358 свайссааєт звездаассте савсессває засос с я «их 366 кеїїх 14 «від МРТ . кеі3У щеузна посі довнНЯєть «ВА» кигї» джерело й й «ик» "примітка Опис штуЧчНОї поблідавностт: Ручний пептид" щО0х 360 ій їве дев туго біу ТАК бак яву Жак одяй тує сту вне Ав: 1 5 15 ех 363. «а В. «еф й» ДНК , й «й13х штучва песлідовнієть «их хийї» джерела й . й . ай3х /примітках опис штучної послідовності» Цеучний
Оупіговнуклвотид" «Нюх ЗБЕ садазсаїте паса тах ІВ «йо» 352 ке В хащах пеЕ І Й хріЗ» щтучна песпідовність «ре» «Ед ї» джерела . : В «йа3» уприміткає Опис штучної поспідовностії ШтеУчвий пептид" ка00» 352. пів обер ЖІ ТУР чек отТуг 3 Кі «оо» З3 «а «йди ДНК , й «гав Штучна ПОсСЛідоавістч ей «ої» джере й Й й . «ВИЗ пвиміткає опис вежа остідевнесті штучний онпігонуклевтид" «Ох 353 тскасавике З «10» ЗБ «їх хаеих НРТ .
КЕїї» Штучна послідовність «АТХ «ех джерела й ; у «йй3» гпримітнає опис штучної послідовнастті штучний пейтид' «800» ЗА бек дІй Бе
І ках ї55 «кій 30 «їй» ДВК І «213» Штучна послідовність ка ЖО» кд1» джерела й , й «23 /Прияіткає Опис штучної поспідавності: Штучний опігонуклиатид" «40 Я савасскатт зак сере зо «210» 386 «їн о «вії ПИТ І , «2і3х Штучна послідовність
ЕД
«і» джереве
«ВОЗ» примітна овис штучної послідовності: штучний пептид" «цОбУ 5
Оіп Те тук тук ар о хтв ув; тв бек ле 1 х о «оо 367 «вії» і8 «ее ДК І «21 Штучна пеплідовністе жиййх «егії» джеренпо - й й шо . хай привітає овис штучної послідааностт: штучний одпігонмукаватид" «сао» 367 садвосаєкк асазксах 15 «2102 5858 «21 Кк «10» ПЕТ «2135 Штучна послідовність «ему «ай джерено | І я о «би» уУвприміткае (пис штучної поснідваності: Штучний пептид" «ще 68 ів бек іє Тук Зак тут ї 5 «і ЗБ «йіх в ка1й5 днк Й кеї3» Штучна посяідовність какох «ві джевено І . У «ФЕще примітка "опис вгскчної песлтдовностїх Штучний сопігонуквестнА і «а» За Й котка ЖЕ жене ЗУ «в» З кедах ПРЕ «йР3х Штучна послідовність «220 хвої» Джерело о, и - «ааЗ» МНН тка опас штучнеаї вослідовнасті: Штучний вевтна «ВЮ». ЗУ ар ага ее ї «ех і шйїїз ЗО
«212» ДНК І «213їх Штучна послідовністе ее йОх «Уеїх» джерело й Й М 5 «пе3х уприміткає опис шуучнеї послідовності: Штучний апіганукпезтид" «о В їй сапасстаєи зсзаваєтає пассватасх З «ва ЗВ «аю ЗО «аа ПЕТ Й «и Ях Штучна послідсавнст «век» «ие дир . . . - «3» гприміткає Зайс штучна лпеслідсвностії Штузний чейтий" «4005 572 Й ; ; сів Тк отже тує авр ох Уві тт ошеє ТНК 1 їх ї0 «іде 373 «вії» 18 «во» ДНК . «2135 Вучни послідовність «ек» джерело | І . 5 я У Ввих ска тис штучної послідочнент?: Штучний спі говуклеавтидо «ак» 383 саовасакев асвосазе їв «Ох 374 «ер в «Мою пет . «ОА» Штучна тоспідавнсть «ох хіх джерела І й , : «ЛоЗх унричітнає Опис штучної вослідовнесті: Штучний вевтид ій ба се Тук бог дей і 5 «й 375 «ко В «кір» ДНК каій» Штучні: ПОСЛІДОВНІСТЬ «еО. «й01» дкерею ! . «ийЯх тариніткаж Опис штучної послідовместі; штучний одігонуклавтид"
НК КУ чатвкатсс З
«их 375 «іх З «ази» ПРТ й й
Я ШжУуЧчНа ПОСЛІДОВНІСТЬ
Кене «ввї джерено . й й й хай» аппиміткае лис штучнеї послідовності; Штучний вептиди «Ой тв ва Аїа ще 1 «20 377 «кі» 30 иа ДНЕ. шо «кКЯйх Штучна послідевнеєть хи «ад» джере Й Й . хЕгЖ» уприміткас спис штучна ї послідовнастії ШтТузних апігонуклевтий" хаб» я77 щ саваствнєя зав састав спаказене 50 «ий ЗИ хиЗї» жедем ПР . «и Лю Штучна послідовність «ТВ котів джерело Щ Ще . . «из уУприміткас опи штучної песпідовностії ШТУЧНИЙ поптий" «800» 378 ій хат зе бог Заг Зі йЗродеп Ап МВ ї 5 10 «ВЛ. 37 «аа ІВ «Філе ВИК пи ееїйж штучна постіденнІєть
СК
«гії» Джерела ! й й й ейЗ» /вриміткає оБиЄ штузної послідовності: пучний спігонукєлевтид «4005 379 сепзасатта зохостає 15 «рію 380 «ее. В ки ПРЕ , «Я» Штузна послідовність «ох «ее дхерело: | . но , Й «Ву» АПриМіткає опис штумнОої послідовності: штучний прати" «ех ЗВ
З Аа ІТ У ет тук їх З жено З83 «і З «дою ДНК І й «хі» штучна паслідаевзсте ее -тгї» джерела ще й . М «ий» уприміткає овис штучної поспідовності: Штучний зЗліговуклесотий" каОбУ 8 й пвадеєвесе я «рію 38; «их З «рф и» ПЕТ , й се» Штучна послідовність «20 «аа» дивовло . й Й «РОД єприміткає би штучна псрлідевностії Шучний пекти" «Ох 387
Аїх БЕ ії хеїй5 За ках о «ке ДВК ; «ЖІ3» Штечна паслідаветете «ок» «вк дерен Й н «ета» ПОВ ткає Опис В КУЗНОЇ послідовностії Штучний зпігонУкВестиА «Ох 83 саавцютиєк: зсостостає гадкааеви Зо «105 ЗВя ха» 30 «КЕ Пет і Й
Ек)» Штучна послідовність ке» «леї» ДЖВрОЛО й . , й «03» упаимітках опис штучної послідовностії ШтТучнЯй ноятид" «АН» ЗВ І
Оіп бег Туг Туг АЇш АТ бег о Яек а5И Аа ї х ЗО «ВО» ЗКУ хи» ії8 «ифйх ДНК ях Щуучна послідовні єть «ко» «але джерела й . ; . «ВИЗ» лпримітквес опис єтучної поспідовності: Штучний плігонуклезутид" кОй» Х85. . сачадсакта дтвасевЕ їя ей 36 «рії» б «ака НЕТ і «8І13х Штучна послідовність и «жі джерело і й ; , я ках Уприметкоак олис шуучної ностідовнеасті: ШТУЧНИЙ пептид" І «00» МВА іп обеє ТТ» бе Аа тує 1 З «ДАО» 387 «231 З «рія ДНК Я й хе» Штучна послідовність «иа «кйїх джереве й й Й о «Кия приметнає лис штучної посяздовноєті: штучний блігоанутванатид «ВХ ЗК
Че акц: в «0405 ЗВ «кер Я «вих пет І й «КІЗ» Штучна послідовність «ДО» ква джерено й стій» примітках Опис штучної поспідовиостії Штучний пейтид" «чо» ЗВ діз аа бат
ХЕ
«ві0х 385 ке 39 «вій» ДНК І «йї3» Штучна пеослідоеність еко» «гаї» джере - й , В «ай» Уппимітяаи вис штучної послідовності: штучний олігонуклеотид" «що» З жтіадцао те акастаєтяя тастовечає дзвостосе 39 хаіО» 590 «е1їх 13 хедй Пет шо Й «Ва Штучна поспідоентєть о ох «вві» джерела І . нШ й «й» гприміткає спис штучної тосвідовнвоєстії ШтТучняй пептид" «400 390 | АННИ цер ві маї туго бег її Зако отне дев о ахо Бі вів Аа ії 5 ла «ох ЗО ке Зк І сит» ДНК . : «хх Штузма послідовність «о ех кові ДЖеНеЛО у : : ни я «пкїх примітках цейс втучної посвзідоаності: Штучний плігануклеттих «Іо» 391 сададсажея зсаассє ТВ «10х ЗХ «ер 5 крій НЕТ Й й «й13х Штучна поспідовніяєть «их сиві» джерено Й с й . «их примітна опис штучної песнідовності: штучний пептид" «Арк Я. віп бек ІТ Заг АБИ ТУг ї 5 кох З «їж З кефа5 ДНК й й «15» Штучна послідавнст м ве «веї» джерела. й , . : сої» Примітка ОпяЯЄ штучної послідовностт: ВТучний олігавуклевтид" «0» ЗХ цсеспекесЕ З
КИ1Оз ЗЯХ «і» 3 «Аа» ПЕТ й й «а» шШтузна воспідовиЗть «йо «ФЕЇ джере ! , : . кої» уприміткеає Олис штучної песлідовності» штучний пептид
«ох 39 та АТ бок ї «Ох 395 «Кі» 39 «Ди ДЕК . «й1і» Штучна поспідовнтсте се Оак «йаїх» джеВене . : : я «Вей примітка опис штучної послідовнасті Штучний саківзнуклитий «Об» 335 я «кадасаксх аїтсвзассес васіодсдає подассоса За «ек 396
УдЯБи ІЗ «да» пет Й ; коїде штучна послідавність «ох «вгїх джерело: . й . й «сивах лпОимітках овис втучної послідовноєтії Штучний пезтид" «аю 0 Й й ен пі1у МУ) тТук ббБг Із Зеб тк аби Ав оіу аїа Дій 1 5 10 «Це 397 «тіїх 15 «и1йх ДМК І й «13» Штучна послідовність жкецх «ке» джередиа й й , Й хаоЯю примітках" овиє штучної послідовності; Штучний ойігонукнлеотид" «ХВО» З касаздсаїтса дсваскає їв «и» ЗВ
Си «аа ПЕТ й й «Йї3» Цежчна послідовність. «дб» «25: джерено . Й . я «ок3» Лприміткае Опис цебучної послідовності: щтучнив пентид" «Об 598 щі ек Ті ЕК доп тут ї 5 «віО5 5 «аа Я хаїйх ДНК «й1І» Штучна послідовність
«ого» «ееї» джерело . . : - «ва» уприміткає сис втучнеї востідденаєті: штучний ппігонуклеатТид, хо» 3959 о песо З «В 00 «аз З хи ках ПКТ й ;
Є» ЩтТучна песлідовиість «Ед хекі» джерело Я ; . - хКойхМ хпонміткає спис дегучнат посвідовності: втучней пеяйтий" «аб» 400 йта Аа ет ї ка Яд ха» 39 хе» ДК Й Й хкі3» Шбучна послідовність оаОх «ові» джерело І : т кі» гприміткав ово штузнеї послідовності: штучний юлтуснукаеИТиД
Я ОХ й стозсопої віхсавтсїЄє застоаешяс спасе 33 «ФО» 07 «іх 3 «ев» ПРЕ І . «В1їх Штучна послідоввієть «и хегіх джереяй І , шо В «тей» /приміткає опис штучної поспідсовнеєт?: Штучний пептид" «Ой З. й Й І ви ві Уа! тує хан їів беє тв дяв Аве б1у дів АТ ї З ке «ВО 803 «211 100 авіа ПВ «213У бгускоїадиє силіситоє «ОО КО. | й й ще
Аа віп Ма грец те іп ТВгоЄте Зеє Бго уаі его аїа вгосуві у 3 5 16 і5
Біу твгоуаі твб гів би сСує зів їв 5егобіп ве уві Тук ахр дей 0 25 ЗО
Аа тТеросеви Зак тго Тук сій б) ух его о1у ів рго вгРОо Бук ву 35 0 835 йти діє туговзв А1й Бек гу ве дій 5ег сту ма! га баг оАго РНя за 55 60 зак обіу 5ек сту Бак обу так біпоене тв ев тяг д3е веб «у ма 55 7й 75 о іп бух ач АБО АН АТ ТНК Тує Тук сСуз біп віу БЕК тує ТуБ БЕ 85 ЩО 35
Жекобіу ткротує що «ЙО Я козі» 95 «аа ПРЕ й «Я» Нощо зате «ех Я Й й дев Хі бій Мес їнб бій беж РКО Бек отнк Бей ян їж ек омаї с1у 1 5 то ї5
Авр йко ча тТВт оті те сув дко дів зобосіп бе тіє бек Бек їтр за 25 З їв аа Тр отут ЄВ Бій вух рео БІК вує Аа ко рув во сей Ще 35 30 35
Туг АБО Аїа Зк о Зеє без біо Звг о біу хаї вго Бек Ага Равобеє вх хо 55 50
Зак шіу ес ші тв сів вне тк мемотнк тів Зекобеє ьо вій его 55 ка; її о
Ар АзвВ ле Аїд тТВг оту тТук Сув іп 61 Ту АБИ Зегб тує 58 я що 9 «и» 05 «вх 303 се ПРО. хиї35 оагуктоіїадия ач е ие «ад» 5 І ! 2, дорорко Уа! Аїй ЯгОо Тв УВІ Кей 36 вне вра Ро 818 дії абр Бий ї 5 яко, їх
Мат дія Не обіуУ тигр оУді готів маї Сує маї АТа да рух тТук ВАВ 88 КІВ) вто Ахрома! їйк омаї їйготкр бів уз! дев зі ТВе о ївВе бій Те тАве за 45 о1у ле ві дев его вуз ТИК РКО ій деп же АТа Аз буж те отук 50 Бу що дхп їв) бек ве Те ре) ТАЄ Сез баб бек ТИ ТИ Же дяий беконі 79 Ка во
У ші тТук ВР о сСуз БУ УуВЕТ Те бій Фі тв отак оберт чу ма сів 85 що 5 зег вла де 28 1 Ав СУх що «ка» 06 ха3і15 307 еоай ПАТ хоїЇЗ: Мото заптенз ха» 05 й ши І ко пе оУуаі аа Аа рге Бек Ук Бе дія РКе вро Рг Бог дев ов1й ве 5 40 15 пів овви бух чек б1у ТНК Афа бес ма! уаї суб цей ув дви Аа рве 2 и 30 тус вге Ак сві АРа Бук маї бій тбрр вує Маї хр дю АТа рен обій 48 35
Бее обіу дви Зет сів оіц Зек Уа те зів бів Або баб вує дер же таб тус бет рез сек ви тйе бер їйг їду Бог був Аа Ар тує жів 5 ГКУ! 75 ВО
Був ніх мя маї тус Аїв суч С1М Уа ТК ніч бій оіу ев Бек вет
Во за що
Ре Уа нку Зек РН аа АБУ сту Фі Сує
Мо 105 ха» 807 ярі» йо «кЩійх НГ «паї Штучна васятдовніть кевО» «вок ДЖерЕНО . й . «ау УВриміїкає ОПИЄ ШТУЧНОЇ послідовності: Штучний волівепттид" «об» 407 .
Мій їв ма) меї їйт вій Таб вує Бек овго Ма! ер аіа тв Ма Ту 1 КЗ зо 5 «У Тв МУ тТве Хе Хвк суб Укр обве ФИ ія фу виб сту бів вго а ре 30 рга бує фай вен ї31е Жук б1у мМаї рео бак ярб вме гу5 Фу Заг а1у 80 45
Звк пі Тк ЗІ вне Тве сер їйгоз1е его Фіу ма! ів бух дер дев 50 55 50 дів Аїд тве тує тук су 55 то «ВТО» чо «ів 7 ех пк . шо «йЕЯ» Штучна послідавність «ле» хиіз джерела ; й й «ока примітка ОПИС штучної васлідовностії: Штучний пазіпентид"
А Ох до.
Аа біт Уа! Сед ТАК осТа твкобім 5ак бго ЖІ пес Аза вро хаї ЯТу
З 5 но 15 5іу тег уві тТвг З1е до бук Тв оТУР сів Бі бує вко зіу тий Рго
ЛО 23 30 вга гув ен вай зів тує Бі ма его зЗвкодеу впео 5зве сїу 5ек о о1у ща 45 кер бід те ста не ТВе ре) твс їТе боб Бім УВЗ «Зв оСує дер АВ 5 55 БО дя Аїа ТВе тук тую су ізо 78 кох чн «і и «ій ПЕТ , , «3х втучзна послідовні єть «ее кегіх джерело й . й хе упримМіткає Олис штУчної послідовності Штучний поліпептид" «НН 409 : Й І я від бів УЖ рез тн біт тнеобіє ек бго уд бек Аза бго с Уді бу ї 5 10 їх сРу так Ома ТНК їіє дей Сук тгротуг бій бій бух реа Ту ба ко 75 КО КІ
Вт уз пом вв же Тук біу ув! Веб баг ака вне Зег б1у бего Ту 85 Ко ях
Бек пу вт Фів ре ТК орен тВе хе бек обім маі бій сСуз а5б АЮ
Зоо
50 зх во кіз АТа тТвготук тує сю щк ТО сих 1 «115 70 керое ДРТ І «ЕКЗ» Штучна поклідввні сть «коВИх «вої» ДдМерело ! , хай» примітка Опис штучної послідовності: втучний чаплі ев 410 , й - -
АїВ біп УуЩі івм тик бій те рке за бег ми 5Зег аів віз У Ту 3 і 19 35 сі тв УВІ тТне іє йсв бує ТБ отТуг тв Зі Су Бей ім в еко 20 25 30
Ро уч жо беж її ук ошіу ув! Рго зЗвгодга не вуз Біу щак сту 35 щі 35 ес оціу ТЕ сів тує ТК мед тТВг жі баг пі ж пт суб ар др
За 55 що
Аза Аа ТВ тує ук сСух 55 КВ «вх Я43. «и то «ий пет Й «кіЗ Штучна послідовність кий яйоі» двЕретю ! ! й ши» примітка опис штучнаї послідовності: пбучний паліпевптид" «4005 чі | й дід бів уві мес Те о5ій ТБе вго Аа Хег уві хе ата АТя ув) ту ї 5 Ю 15 см тб оуаі тик Ожів я1е сСуз тер отуУує бів Бій Бух без обвіу шій его 28 25 30
Рг рух ви ви жів тую біу щі рРео ек до РАе у« Фу бек ТУ 35 о 35
Бее ші ТНК Обів ту тиг гемо тнє хів зебр о біу маї бів Сує Ав дор 50 55 що аїа дій тве тує Тугосує 79 кеОх 12 «М» 70 сиза пвТ ; Й «че» шШтучни посєптідоанІєсть: «вах декї» джерело . . шк «иа примітка орпис штучної послідовності: Штучний поптавйтид" кнюх То ото ; . аіа тів дБромеє тТвр бій те бго АТВ 5 маі зі ія віта уві У ї 5 Що ХВ су твк 16 тйг те ав сСує Терозує БТ ст цу вто бі шого
Кв; 25 Б
РКО Куб вер іви жів тує Ту А Бга Баг Аг ВА чек обу ча ому
Зх 40 45 век ому не бів ве так оре твкоїів бегобію узі бій Суз Ав АБр
Б 53 БО дій афа так тут туп сув йо т сваю 5 и В «яз ПРК «ії» Штучна тпослідевність нЕбцх «й джерело «22355 уприміткав ОпиЄ штучної послідевностії: ШтТУЧНЯЙ полійейтид" хай» 13 й . дер о Бсо маї Меб тТвК обій Тк Бра бек обеє ТНе оЗеє Афа АТа маї сту 3; 5 щі 15
СТУ ТАК ОМА тве жів азпйп Су» теж овОв ост сів ву Рг» оту бів Бгто
Б3
Рг іул ев ер бів Туг а1у УВІ ре бек Ага ВНе бак с1у бек бу 35 Ай 35 зек ім рик еій вве тровец Тнгоїіє баб БІіУ Ма Оій сСух доб Ав
З 35 БО
АїВ Аа ТВР Ту Тук сук 53 то
Ех Я «вії» 70 «вій» РТ | . «ей» Штучна послідовність .
«ДО» ква іж Дер : . : Щ «ве» МпОИМІТкАає НС штучної ПпОКліДдеВВОСті: Бучний павійватид" кад 14 . 4 док як
Аза зу жаі Мей Те ояїв ТК ово яїз вго уаР бероаїв Аза УВА У ї 5 19 ї5 іх тТве ові твгої1е Аа бує ТРо тує Тв ста Куб РКО 516 дій вро о | 2 КЗ;
Бере рм5 рей рой їв тує бі ді вро 5ег ак є дви бі шеве ЗУ 35 40 45
Зв обі Ве ДІЙ Вбе ТВг се; твг ої16 Баг ошіу УВІ бій Сук Ар вав хо 35 БО
Аза вій тТвК тук о тукосСув
БУ 70 «Ох 41У «ех 7О0 «ик ЕТ , Й тії» Шручни поспідавнстз» «ВИ хай ке дере . й . й с ааЗ» тТприміткаєовис штучної яосяїдовнесті: Штучний поадіпентид" ро о НАШИ сщ 5 вон З ще віх маї маі Мек тве ій ТБт го бат ро УЯі бек АТ АТа УЗ! ФУ ї з за 15
СТУ ТвР Уві тяк хі Абе бує ткротук бів біл бух вко Бім бу кро
У З
Ре Суб веб Бей ЖІ тук біу маї рго баг Аг вне зве б1у Баг бу ай ак ак сбіу те обі» Бе ТНК орец тве х1є Бек бін ма Бій Суз АБ вв з 55 65 аа Аа тве тук тує сух п Уа «010» 415 «Ії» 70 «0» пет , , «кї3» Штучна пОослІДОВНІСТЬ жо «ибі» джерела І . й н сй23» иприміїкає прис штучної послідовності: Штучний поліпептид «юр їв
Вр рго Ме рез ве Ів ТАБ АТА Зевс о рКо Маї бак АтасАїа маї бу 1 5 15 15 век їне уві Тк хе его сух Тер РН чТй ба ув вро шіх біп вге жа я кВ вро Бук раб ва їз тує ші Уа рго щеб вра вна Гу ші век щу 35 4 я вк Бі тк обій вче те бо тТиг ої АВа бу маї Сів су5 АБролеВ
БІВ 55 що ід АТ ве тує тує Сух 7 «ВІ Я «ії 70 «иа» ПРТ «КЗ» Штучна послідовність же ех ее джерело Н ; х хогйе УВриМміткає опис штучної послідовності: штучний повінеитид"
КЕ ЖИ й ши
Аа аа Учі без тре бій тек обро явгорго Узі беє маї АТа маї ох ї З 53) 15 сі тк оуді тве Ї165 ак був тер ові біб ів мує реа Біу бій го вх
БуУф Ух рез їву Її тує Біу ущі бБег бег Ага Ве ух ші Баг фу
Яо 45 бег Бім Тйт вій Ве тйговео ТЕ їїе звг о біх маї бій суз ар дяр 0 ЗБ КО
АТЗ АТа Те тує тую Сук
Б то «105 418 «вах 7 «ех Пет й й «К13» Штучна послідовність ках «ФА» джерело : ; й «ейу» /приміткає бвис штучної песлідовнестт: Штучний поліпептид" «Ох я . . « я
АБроМді маії Ме тр бій тТВК РКО хек 5еБг ух бек Ав Аа Уді 51У
А 5 і 5 дер тне Маї Те Та їуз сСух тр отуг бій біп рух ВРО бу й Рг
У | 25 Зо вго су вен вед ж Ту БУ ді ббз бе дб вне рух СТ БЕК Бу 35 СІ 5 бек ФІУу тт бів вне так рем тТнг о хіє бек АевВ ревобіз сук якіх Ар 30 55 во а АТВ ТВ тує тує ку 55 то ка «ие 7 «Ви ПРЕ «13» Штучна послідовність ух «вад» джерено я - : - «вий» /примітказ Опис штучнаї послідовності: Штучний поліпентид" «005 що І І | ше вар вга мех ред те вія ТВРоА)а его всо уві ек Аїя ата мат оту 1 5 10 15 век жНе 3 тТве їі яв су Уброрра бій ій СУ вга оту бій РГО 2 а 0
РКО вує вже їжи тів тут ау Уві РРО 5еб дра вне Був віу заг Ту 35 о 35
Зак обіу тк бій рНе ТрР о рео жве ов два сім маї бів су дев АБО хо 35 Ва
АТЖ АТВ ти тує тую су ца 70 «24105 420 «да я , й «ее ЩтТУчнНИ пОоспІДОВНьСТЕ дО єї» джерела й «ай» /приміткає пис чучної послідовності: щеичний полівентид" «оо» ч-о з Е В . с . «в п дЕР РГО Маї сей тий бій тйе А)а его рго уаї 5ег АЇв аа маї су ї 5 16 їх
СУ те ома| тТнк бів Зеб Суб теротук бій бій бух Бео «Ту бій еко й 30
Бго вух цен меч хів тує Ту мі Риб вег Агу Ре вух б1у бек су чо ах хек ошіУ Тйк віп вне тнг вом те же Бек ді Уа отв суб ар ав
З 5к 0
Аїа Віа твг тує тут Сух. 55 то «ВД Яд ке ов. «Тем ПТ «вх Штучна послідевність дай «ви» дкерале : о. й хой3з Уприміткає Орис штучної послідовності: гучний пептид" хаб» я2ї І Я й
Кіа ги уні меж їв оп ТНК Бко баб еко Уаї ваг Ата дів ха! і
К. їх ла 5 чат ївг омаі тр ожхіє бак Суб їгровня бій
Зо Ше
Ка ие «віх 43 «рій РТ й «1 ШтуЗзнНаЕ посліДОВНЕСТЬ ев «Ей джерело: ; :
ВИ примітках опис щтучнах чоспідавниастії: ШТУЧНИЙ поліпентид" «ЗО сви Й Й й ци5 бга а1у бій Бго Бко ух рен бер жі Тук Ту. Уа РРО вагову 1 5 М 15
Бе ьує ЗУ бег сту вне бТу Ти бій ве Тв бенотйе жів вве оту 2: Зо
Аа сп Су АВ ар оАТа Аа ТИР Отує Туб сув «ех чи «Вії 70 «вій ПР «Аж штучна посяздевмість «ХоД епі» джерепо й й й «РІЗ» уприміткає Опис штучної послідавнеєті: Штучний нзлідентид" «ос й по що оз орто Ме се) твг обія ТНг Аза лег рго жа зве Ала Аа ма оту ї 53 18 ї5 бек ТВг Уві тре Зв бее сСух Тер оТуг бів сів гу го біЖ сій ра 20 КУ за го гу ер сей сія тує сту уд Бго 5ав АРо рАйе їу5 Бі чего у 41 45 ве біу ївт бій рве Ве вен тТВК оїТе Чет бі Уа) бі су5 а5й Ар о 55 50 діа дів тне Туг тус осув
ФУ й «ав ага аз У «из РТ Й «ФАЗ» Штучна посвідоввієть «Йой чткбі» джерело шо : - яай8» Унриміткає опис штучної песлідовності: Штучний полівейтид" «зом я Й Й Й І І НИ іа шів бі; реа жВе бій Увпе бра вет Зк МАЛ ек та АТа Ма Фу 1 5 | ККЗ) їх чі тв Маї твк лТе Аза ув тб отук бій 10 буз га у са ро га 5 30 го мує гей без їі туг Фу маї о вро бек дке РНе іуз Оу Явг о Зіу «а ах
Бек ш1у тре сій вне тнгогеу тн ЖтТе зак АБ Ма! би Су Азр дер
ІВ) 55 БО дів ЇВ Вс тує Туг сСух 85 70 «а» 525 «вії» й «8105 ПРЕ «вії» Штучна ВОостідоВніЄсте «йо» «ай джере, І - «Фа» уприметкве кни цетучнОї послідавноасті: фУжЧНИЙ паелічвитид" «ВО 435
Ав го Меж збу тре біп тв Аза Зег орг Уді зег АТа АТа МА Ту і 5 їв 35 5еб їйк Ууйі Тк її 5ек Суб ТР РВЕ ОІВ Тв Суб Ре дім бій свко 0 25 0 вго Був ви ев її тує оту уаї 5еЄ бек Акф Ре рух б)1у ве су 35 За 45
Зек іх їВйг ов Ббе Твгогец Тврожіє Бег обіу чаї бій був дві дер
50 ЗЕ 50
Аа АВ НЕ Тук отме ск 55 7 «бу 425 «Р1їх 70 хоїйе ПЕТ й . «и» Втучна послідовність его хана» джерено | шо | Й «ВеЗ» примі тиах Опис штучнеї поснідевнесті: Штучний поліпептид" хною че й
А ві ма меж Те шів о Яйе о Рко вій Заг баї «їв та Аа уві у ії ! 10 їх
Зіу Тег ожаї те кіе уз су теротує бів б1з куб с вко жі біл РКО ва КУ 30
Бго рух йеи їни КІВ тТук аіу Ма! ЗеробЗвг Ага вне гу б1у 5вкК оїуУ
ХХ рев: 45
БЗег біу ТВе обТч Те жВе сем о твроїїю Зек оїу Уаї бів Кух авіа дер що 55 Ех, дій дів тб тУк тує сув бо Та «гію Я2ї «її 75 «зії» пет ! хИїі» штучка посліданність кИВх «жі» джерело й й й «гі» у/вприміткає с Оляс втучної воспідовнаєсті; штучний поліпептид «адбх шо діа Азя Уві Мет тВг обі тве Ре бек орга уні Бек уаі АТа уві 15 ї в 10 35 оту тнг он) Тнг її Ахп о Сух тТеровне бій бій б вко Б1у Філ Рга 2 25 5
Вго бух ен рам т1е тТук б1у узі Явк сег АРО рРНе гу бу бег 01У я 5 его біу їВг о бБійт Ре ТР рей тб хів 5ег біу Маї бій Сув ар АЮ 5О 55 що
Аза АТа так тує тує Суб 655 70 сао» ча5 же й «дій ПРЕ й Й «ої3х штучна послідовність «Ох сто» джерняо й й кайЗ управі тка Опис шТуЧчНОЇ песлідовнестії ЩЕучний поліпептид" «ДОК ЧІВ шо дів Аа Маї цер тий бій тб вро бек ово Маї дес Аїа АТВ Мат ТУ 1 КІ 30 15
Зі тн Уа тн жТЇе сук суб ТР тує ої Бій вух ро сту вій вке
Гея рай за
Бго був зм ред їв ту ау УТ Бго дер Ару вве Баг ік бек у 38 у 45 ек оіу Р обБій ве твРорен Тв їТе 5ес сіу МАТ чіп сСух Ар ав 5 БО
Аа дів те туг тує су 5 7 30» Я «алі то кад ПТ . й ха» штучна посвідевнікть хво хехі» джерело. й . «ВО» уприміткає Опис штучної послідовності: штучний понтпептид" «4005 І ав вто Меж ваги тв ів жвб Аза бек ро УВІ Бек Аа Аа Уві щі
З В КК 15
Бек те Уві так хто бак Сук ткротує «Ів ста Був Бгосбіу ск ко а 25 30 во був веи Бен ЇТе Туг біх хяиі Рг бег Аге Вверх Ру бек у а5 а 35
Бе біу Ти Бій Рнес ТИР Бей ме ті Зекобіу узі бів сує дев Ар
КЗ БО
«ій дів те тує тує Сув б 70 «ць ОО же и «Аа» ПК й . «а Штучна послідовність
«ййДх «геї джерела й , й «323» упримітках спис інтучної послідсвнастії Штучний пепіветцяд" хабйох «30 шо що й и тб оуаї меж Мек тв бів тТйе РО Явг бак маі ЗавоУї Аа МК сту ї 5 10 15 61Уу тат Уві ТК жів тує оСуз тер отує сів б1в Дуб Рг щіу бій го 20 25 30
Рей ву» вом вен Хіє тує ої чаї рко зер дру ве ага Зіу его оту
За о 45
Бег біу те Ні Бе тве рей ТВК обі Зек бі мес уз дій бів дар 50 55 50 чаї аіа твк тус тук су та «0» 43 «ОЗ» 70 хай ПРТ «Ка» штучна: посідав сте ке» хвеїх джерено : : В хов3» лприміткає сплис штучної послідовності: штучний лапіцентид" і кор 3 | й | й дер овго Мек сен тТвб оці тб оАЇЗ Зегоргз) ві бек А!їа Аа хаї Ту ї х 16 15 стекотве омаії твк Кі Бе сує тео вна бій овів бух Вго біу сій вга го їз 35 вРо муч ев беж іє Ту 5іу ма! вРОо Баг Аг РВЕ вуз біу 5екобіх 3 о 45 чеку ті бі вва тк оїео ТАг жі беб бі Уа) щів Су АкО а5р
ЗО 55 50
АІя іа Тне тує Тут сук 65 7 «иЩОх 435 «АЛ 7 «аа» пет «йЇ3» ЦЕеучаа песлідовність
Кліо хоекав дерево , й шк В «еХ3» лпривітка» очис шучної послідовностть: дуручнихй певі'йпенкий" «ОО й дер оа! уві мес Те шій твКовБгРо ек обго ув) 5ег вій Аїа ма Ту ї 5 15 Їй
Чіу твВк уаі тво їв Аа сСух тро вне ОА св уз Рга зу бій вк
За тго груз заи ве) жіє тук жу Уві Ко бем дк вне був Фу сей Ту
Зх 0 85 ек шіу тиж вів Биє ТВК реу тн у1е Ай Оу Уві я сСух дярояБе 5о0 55 Бо аа АТ ТАК ОТтТук тує кб хо «ее 3 «їх 70 «вих Пет Й ил» штуазна послідовність хай» «екім джерела . й Н това» гприміткає опис штучної песиздовнесті: прогин паліпантий" кад 433 ши шо і ав рбо мет сед те обїйа ТР оАТа дек бго маї бек Аїя АТа маї оту ї 5 15 15 зве ТР омаї Тк жів бек ск Терорве бів дів руч го біу бій во 20 Б БІВ
Гб Бук ге бец їїз туго бБіу маї Бго хек дра вне ух ші Бек ту 35 40 5 ек піу Тит Бій вве ТНе реч ТНК ХіЄ Айп сіу чаї бій Сув яв АВ
З 55 що ій АЇВ таб стук тує сСу5 65 ТО «Оз а «з 70 ка ПЕТ й й хеї3» пручна поспідовністе
Кв «Аді» ДЖВрЕЛО | й | . «иеїх «пИнМмітках бли штучна поспідевності: штучний певтіпеттвід" «Оз 434 Уч
Ав вго Мах кеи ТИР О5Ій ТАС АТЗ Баг ро Уві Хек Аа АТа ХВ Фу ї З о 15
Бе отак уві ПК жів зек сСує теровВе бів дій бує РКО б) бій его 2 2 і 30
Бге бує ве) цем їі тук Ту мМаї вро ек ака Рле уз з1у Бего ст 35 30 45 ет зіу те бр вне тат вем тат 18 зЗек сім чаї ср Кук Авр дев 55 65о
Ата вата та тут тук Си
Б 73 «ва» 35 «и 7 «ід» ПЕТ , «єеКух Штучна послідавнієв
Уа В я «ані» джерело й ; Й Й «йВ3з примітках овис штучної послідовнаєті: штучний поліпентяд" «Вк 435 й
Ар оРгО Мет ба тне бій Тв Аза зей оБка маї вве Аза дів маї бу й 5 18 15
Бу тгоуві Твеб ів Ап Сук тгротує сій бів вує Бга п)у бій вто «у 25 30
Блю рух вец бер Хе тую біу та! ро Бек Ако Рв вуз бу бек бу 30 45 вас дім тт бів вве о Тне Змен Те жі дей сіу мяі бів Суб Ав Аве 5 УЗ 650
АТ Аїа тТвК тує тк Сук 5 70 «их 435 «київ 70 «Ех ПРІ й й «кіз» Штучва песлідсавність «лях касі» джерела , , , и «ай» ивримітка опис тучнеї ааспідовнеєтт: щтТУЗний поліпентий" «аОь 435 І . тТуг Уві мек меж ТЕР Обій ТНК Рго хек бог охаї ее дію вія хат У ї 5 їа як сту так оуаі тве ї1іе Тук бух тер отук віп бій Був Бус Ту бТя Вго і 29 б за
Рго цух їеу цер ї1е Ту є1у Уді го бюг о Аго РИ уз СТУ Хек бу 35 БІВ ж баку так осіб ТУК тб цер так тів 5еР сФіу за іп бух двр АБ
БІ ху 5О 18 АВ ВЕ ОБує тує Суз 655 а «вій» 37 кт 7 «Їй ТВТ , й «Зах штучна паслідсвнасті» «Ох хека» джерело й й ; : . хе» /нримітнає Опис штучної посвідовностт: шШгрУчНиИЙй поліпейтий" «00» 437 - й дн овгОо мех ішо тк Осій те ояїа Зег вто маї шек Ай дів ув! алу ї х Ко; жу сіх пк уд! тйг жх1е Ап Су тгротує Фа бій зу его Бі Іа вро о й 30 !
РЕ рух вет ів жів тує Фіу ма1 вро зве Або Ра Щек О1уУ хе бід ше за 45 бек ші УБЕ бів Ре тік цем ТК жТе чек сім уві ов Суб в5р Ар 5 що дія яїа те Туг тує Су що 7 ха105 яв ка ТО «Іф» ЛЬ , й дей штучна послідееність еко ховіх джвовно . й Й Й кед» /причтткає Опис штучної поспідовності: штучний певівейтид" хі ЗВ й Й дер Ма) хаї меж твне сія Тек око бег рко ув! Берг АТв АТа ма су ї 5 но 15
Чім ве ожаї те її АБ бух те отТук бій бів бу РКО біу дія РЕ 29 5 З
Бга бух вем овен У1е Тук БТу маі Бро бер одуд рпе уз СТУ Бек бу ча йх бе бу таб обІй спе те ве) твг о їТе Аби бу Уа! зп Суб Ар одер «й
АТ АТВ ТР ТУ ус Суя 55 70 хаб 435 «їй ТО
Фаза х ПЕТ й й «гії Штучна посвідовнлєте хе» ккеіх джерело й . ; «айах уприміткає їНИс ШТУЧНОЇ послідоеноєті: штучний поліпептид" ап око Мей вен тки іп отвпє Аа ес різу уві 5ег аа АЇ Уа сту і 5 10 її
Зає їйгоині Ве хів Бак сує Тер виє біта «і рух го бі» 41 РКа зо Кк З
Рге рух сен оіем їі тут сію ма) резояЯее йга вве бує Я1Уу ек Ту я ях
БЕ шіУ Те бів вве отак сем отне ЗТїе аби су маї щи Сує дБ дер 5о дів АтТа тик тує тук бух 55 7 «Вїбх й «Кк о «їй» ВТ о «3» Штучна послідовність» «ех кдеїе джерено : : ; «аа уУприміткак снтиє бгучнаї претвідовнеєсті: штучний поліпептид" «Ох Я І І дер тів УЖ це так сій твКолід ев о рке Уа чего вій АТ Ма сту ї 5 10 її бес Тни Уа! Таб тте бек був Тр рве бій бій вуз Вро сту бій га
Я 35 БВ. пге цу іви вей тів тук Бі Уа! Бео чер ву вне муз сту 586 бу
Ж йо 45 ек ту тве с) рве тнк бен Тйг хе Аж Ту Маї сій сСуз АБ дер 50 55 що
АТВОАТа тик тує тук Суху в 70 «ех 41 «й» йо «й1й» ВЕК хеіЗе штучна послідовність
«вод» «821» ажхорела | : , й «ои3» фприміткаж опис штучної тпоспудовноєті Штучний нполівпвитедУ кад» 433 і Я дів Уа! маї ем твье тп тк АТа его вко аї Бег аа дів ча Ту 1 5 зо 15
Зіу тк омаї тТаК охТе АБИ сСує ТЕ тує бів щі вуб рте зЗіу ів Агу
Зо 25 Зо вго рух івм ви Іів тук біу УБї Руб ек АК вне у Фу век Фу 3 що 4 аб фу твЕ Бій Ве таб ій те Ххіє Бек осі Ууаї сій Сув Ар др 5а 55 50 іа Аза т тує тує осує то «аібх 443 «її 70 «ріки ПР й й «їй» Штучна поспідовни суть век «ей. дкереле хай» примітках Онис штучної посяїдовнеєтії:. Щтузний пеліпентид" «00» 445 й Й й що
АБровко Меж іви тТнгобій те Аїд Зає вро уні зек Аа АТа ма БУ ї ч 10 15 его так Уа! те хів Бек сСує тер тує бів сій Бу веб біу бій еко о 25 30 вро вуз із ен жів тус віх маї Руб Заг одеа ве бок оту бер бу зх 30 4 «аг шу те бів вне стак оїец тве жів БЕК ові мі ві Су де Ар
З 55 50
Аіа АВ тиг тукК тує Сух 85: о «ЙО» ва «їі ТО «ай ВЕ и «вї135 тична послідоаність «ва Ох хигіх ДЖжЕречну | Й й Й «3» гприміткає Опис Фтучної послідовності: веучний яоліпнейтид
М Я К рот дер уві УВІ мех Тк обіп Твб вго бек рго уві Бег віта Аїд маї Бім ї х о а сім тне уві тн тів дей сук тер отує тай бів бу ро б1у Не го
ФО а З рей за вив рев же тук Іу уві вс хе дика ве зак Біу баб ові і що 45 зак озі'у тн бі вве стве сам тик ія баб дв ви хо суз аїа Аве
З 55 5
АТВ Аза те тує ту" сує 70
Ех аа «ка 70 «ай ПЕ й й «213» дртучна поспідовнЯ єть «202 ака» ДЖерейо Й й Й . «ТЕЗ» /вримаіткає"оОвис штучної востідовності: Штучний прлілентид"
Ав Ук Уві Ма Яїне віп твК орто Заг бра УВІ бот Аза дія ма Ух ї 5 І їх біу тйкомаї Те ув ди сСує їтр тує сів бів щує РРО СТУ ст вро о 5 КЗ)
Ро ув іеи кер тів ту обіу уді Рго Яр Аг Ре дКЯ бу ак Уу 35 «і 435 ав Біу тн сів РНе тТийгосеи Тв їі веб біж Ме рух Аа Ти АБО
Б 5 щі уаї Аза так тТуг Тук бух
Я я «ко» 445 их М хд1йх ПРЕ й «ЕКЗ» ручна ПоспіДдОВнНість -агї» джерела Й | Й ер Лиривіткає ОпеЄ штучної песлідовнаоєттї штучний пепінеттид" «Ох 44 й Шо Й шк дер УВІ уаї МЕЖ ТАК обіп ТВ обро 5ег вро Уві дег азів азам бі ї 5 16 15 сім ТК оуаї Тйг їі дей См5 тев тує бій вій був вго СТУ шій ве
29 25 30 вро куб Бец іжу їж ту 41у ма рко Бек о йго вне срув біу Зв дра 15 40 45
Бек оо1у Твкобій Ре тне овен пе Ї1е 5ег йбр ви Біц бух Аа Аер 50 У 5
АТ АВ ВР Тук тут Суб го «заОю ів кій йо «аЩлж ПЕТ «рії» ГУЧНІ пПОСПіІДОВНІСТЬ вах каві джерело о ще , | . хай» уВОнМмІ ках ово штучної песлідовноєті: Штучний палтйелтид"
НЮХ 446 . й ши ,
Ав Уухі мМаї маб тег обі тт йо бек о вко баї бег Аа ати Узі щу ї 5 3 й у тТиг ма! тВг о їТе Аа Сух теротує Фій бів зу вро бі бій Вко 2 З о вс Бу вен їси тів тук сту маф бе че дк ре Був оту зебоату ча 45 бес щіу їй бів Рее Твгозец тни Щ1е Беб Ак реа сію був АЖ Або
Я 55 5О. діа Аїа їВе о тТук тут Сух 65 70 ких ЯйУ кіїк о «аз ПЕТ «ві» Штучна послідов сть «ай «йаїж джерепо : ; В є еЙоЗх уприміткає" они шеУЧНОЮ Воспідовнаєтт: Штучний вопіпвейтид" зе и й | і дев ма! Уа! Ме ТВг бій п7кроБка бег вго Узі бак Аа АТ Уа У ї З за 15 сіу тйк Узі тнК зів Аза бує тео тує БІ» св Бу вро б1у дів веб 75 5 30 вго рує ев ей ТІ тує ТУ ма) Рг 5 аку РАВ ЗБК віу бак ому 35 йо 45 забої твВРеобіп вне ВК вес тбг жів бе обіу уаї бій Суз вер оаве 50 КВ Ба кіз авіа твУ тукотуг Сук 55 КЕтЯ «Ве аа «їз ТО «ее ПВ й . «Так щтТучна посвідавнЯ сті» «Райх скбії» джеренво у шк гординя - «вий» иприміткає Опесє штучної поспідовностіх штучний полійентяд" ха» 46 . лавр ко Уяї цем їНкК обтТа Тв Аа ває ргб омела ве Аза АТа ма ФУ 1 5 4а їх
ЗУ те ожа! ТВг Орів БебосСую тку отук ав бів гуз рго ші іп Рго
БІ за За
Рго рух їжи се г1іє тує Зіу уві ро бег Аго Рая бує зіу Бек оту:
Зо. ча ей о1у тве бій ве твУ зеротис сте 5ек бу та бів сСух дев Аве 50 55 50 ліз вата тв тук тує Суз щ Ух: «вад 449 «іх 70 «ай» ВРТ І , «вій» штучна поепідевність «пах «гг» джеренпо І ; В єдЯ» МПриміткає Опис штучної вослідовності: муучний певзпеттик" «005 49 | шо о. дід аїй уаі ів ТИг бій Тнробео чего го Уві ек маї вія маф с1у
Її З 30 Ху
Ту їВе уаї ТвгоЇ1е йеп бує Трон оба бій бує Рго б1У віп Бго 75 30
РРО був зву вез ЖІЄ тує Б1У уві зве ЗБК ага РБе суб віу ек Ф1у в) 45 5ек бБіу Твг бій РБе так грец те Їіе ес іму уз! бій Суб А5р. А5о ай 55 50 яіа із Тйготує тук о гує
55 то «кій» 4
Ко 7 «дах ПЕТ й й хтїйх щтузна посптдовн те «поп» «221» Диєреле ! . - тега упримітнас лис штучної лослідевиості: Штучний попіпептид"
Кю: 450 . г
АБ йеа меж жо ТВгоОсів тнеорго яв его маі яеє аа Аїж Ууаї у 1 5 їо їх
Зіу твгс ма тТиб хе дев су Ткротук Не ія вух реа у Ти ко
Кк 30
Бко ке їрм обжо Є тує ші маї ВуФф рго ма вне рух бі ее у 4 45 зе сім Тит бів вла тївг Бей тне уіе бек А5р рей ств суб АТ АБО зо 5» Бі
Аза Аа тає Тубє Ту су
З РК
«ох 5 и» 0 «азею ПРІ. І «из» Штучна послідовність ший «агіх зукерево . 2 В игйх УплиМітТкає Опис штучНОї послідовностії Штучний поліпептид и і | І . о.
Аїз АТ Уйі сен їв пів тр овго че Бго уаі 5ег омаї та мат Ту
НЯ 5 18 15 сіу твР Уві тве їТе дей сСує Тер ве ій оп Бу РРО СТУ Бій РКО 20 «й ЗО вто гук ви їв їі тує сту маї бе зве яку вне тує СТУ Баг бу 35 БВ 45 бек Чіу тв? обій бе тйБ бви ТВе Х)ів баб Є1У Узі ія рго б1у АБО 20 5 бо
Аїа Аа Твг тТук тую су т «ех а «вк «Ще ПТ
«15 штучна посвіденваєть «ааох кггї» джерело Я ; «Маїх йцриямітказ опис штучної послідовноктЯі штучний полійпевтид" хаб» Я. ! й й ; Й дБ вто Мет іо тв обів тве о АЇїв баг вго маї бе Аа аа УЗ слу
НІ 5 їо 15 щи Твг ові так ожхте зе сСух тв луг Зі бій бух вге діу шій вга йо 2к З
Бга мб веб сви їі тує о1їу маї рго бег дер вл бек бу Бе оту 35 що 5
БЕК біу тнг обі тує тнг овен тВгол1е веб о фіту маї бота суб ар Ар
Б 60 атТа АТВ ТАЄ Туб туб Сує 55 ра «их 453 «3 70 «аЩну ПЕТ «вії» Штучна послідовність «ейце «вер дкевено й «ей лпримітнає" Опис штучної послідовності: ШТУЧНИЙ поліпенттид" «аю» 55 й | не .
АБИ РРО УЗі фе) ти віп твг оваій бек вро маї зер їз ай Уді аіу ї х 10 її 6іж те Уві те ї16 Беб Су тгро вве іп ів з тс во БіУ вій Рг їй 85 39 вто кує ву ву тів тує Ту ж Бог заг ато вве ух бу че ату ях яв обіу Тбк бій вБе оте ве) ївтг хів 5ег оту маі вія Сух дя до що дід дія тк о тук тук був 5 70 «кИЇО 44 «8118 70 хід ПТ . й хеіїУ Штучна послідовність «29Ох «вкї» джецело о , , Й кох примітна вис штучної послідовності: щтучний заопійпеатид
«300» 54 Й шо дій віє Бу5 МЕЖ тик ій Те орга ярг бак Уві Бек діа АТа ма су ї 5 іб 315 1 ївбеомаї ТВ їТа Ап бує тр оту бій Ти рук рко сіу віп вко ж 30
Бго суб би цен їїє туго біу МАТ Рг зер АгО РИ зуб БіУ зе У
БІ 45
Зак ціу тб Бій вне ТК ред їв жів Аха с1у Щі бій Сує АБО АВ 5а 55 БО та АТа те оТук Тук ух 55 у «ТЛО» 455 кЕ1їх 70 «вах Пет . . «киіїї» Штучна послідовність «ие квеїх джевело І й «ней» /примітказ овнис штучної востідоазогті: Штузний поліпентид" «405 455 й Й дав вга Мек бяц ТР ОобІіяй Те Аза Бег рго маї бек їй Ав маї СТУ ї 5 10 15 зас тик УЗ) Тк о ї)6 зеб сСуз їтв ве аів бій бух Рге віу бТй во о рах БІВ!
Би вуз рей то ЯЗ Тк сту чаї бог чер Аг ВВЕ Був Ту БвгоФу 35 що 45 ча обію Тве Фів Вйє Тв рев тат їТе бек біу у! БІ Суб Ар АЙ що дів Та ТНК тук тую Су 65 т «дО 5 «я» 70 «их ПРЕ й Й «аЇ3» шШтузниа послідовність «ей дЖерелО | | І «вйУ» уУприміткає Опис штучної послідовності: щтучний поліпептид" «Ве 456 й . Й ще
АБ вга Уці Бей Те сів тик оРго бек бек йїа суб НЕК вго Ууаі У ї Х 0 ї5 щіУ тТвгомаї ТНК жів був Су ткротук Бій ЗІ Був руб Фіу ФІ бег 20 5 3 ко суб сецд рво їі туго Фім маї вКо ек АтЯ Ве суб сіж Зевс су
Зх о 5 хег біу Так біб Тук йм'їєн ТВе її Бебге Ар зи бів Суз Аза АБЕ 5 що діа аій те тУук тує сСує
Бе то «2402 45У кох 70 ках ПЕТ «кій» Штучна постідовністе «ва» «й» джвпело І ; : й хек» «Примітває блис штучної паосяідевнесті; Вітучняй поліпептид" «о» 457 й ; я дев го МЯє ей тВе сій ТК о Аїз бере хяі чего аз Аа уді У ї 5 10 ї5 чес тн УВІ твР ої чес був Тр вне ів бій Суз го бу ЧА РЕ
ОЇ 25 КІ
Бгто буз рви вки З1е їує «і Маї веб бек йго Ре гу СТУ дет Фу 35 40 45
Зевс ціу те ій РЕ ТВгобе) ївг хів чек біу уві іп бух Ар дер за 5 5 та Аїв їйе о тук тує сух 55 70 «Ов Я ко» 79 «їй» Порт «ей» тТУчнНа послідовність «йвох косі» джереле . і ше «боЗа: гпПриміткає ойис штучної паслідевності; Штучний нцопівенптид «ОП» 458 й Й о тує тні меж мес так бій тВг Бгто Зеб бек Ма! б5еб ої Аа Уа ву ї 5 їй 5 сіу так о УЩі тн ОїТє тує Суз те тує піп бій бу РКО біу отй еко 85 30
Веб уз їв вен 316 тує оту ущі Бо баб Ага бНа був віу 5вк у ве ові те п о вБе тки цен отве жів ша оту УЗ й суч АВ дер ща 55 що
Аіа АтТа п туг Тут сув 55 7 «305 5 «киїйх 75 «киш пет й Й «кі» Штучна постіданяі єть «виде каків джерела ; я . : й «ейЗ» Упримітяве спис штучної послідовності: Штучний полінвттид" І «во» 458 І - з шт дар орто Меї Бен о їбе сів тк АТа Якого Уа! его ат АТХ У віУ ї КІ 10 15
Фіу твР жа! ТНе жів зеб сСух тв тує сій бій ук вго сту ста во
Бгто буж іе бей жів туб СТ ма! рго чего ду вВЄ вух су вет лу
Зо чо 45 5ег сіу тат обтА Ра ТвК оре тн І1е Аз у УВІ їв су зр АБр 50 35 50
Ат Аїд тТВК тує тук су
Б Та «10» 450 хакх ТО «аю ПЕТ хві3У Штучна послідевність «РО» хе» дЖжерю І й «МОЯ» /приміткає Опис штучної поспідовнестії: ручних проліпеЕвтИд" «ВИ» ЗО | й туг уді мес меб тне ста ТВг ово Бег о беє Маї 5еє бін Аа Узі Ту і 5 І 15 іу ве Уа ТК о ї1в беб бує ТРб ВНесоій 618 Був рез ож шій го 20 й5 за во вух рен цей ще тує Б1Уу ха! Рей бек дод рве су цу 5ек бїх
Б) й: его йіу ТВг бів Рвє Твт бе) тТвае ХтЄ Ав бу уві 533 Суя АБО Абр
СЗ в іч АТа тТаг оту тує Суб 65 7 «ВО» аб. «е «йЩо» ПпРу , І че135 Штучна паслідовні єть» «Ех «тЕїк джерела . , «ай примі ткає опис штучнаї посвідояновті: йрручмни полілетна" апою 46 | - . вав Уві ма Мек г зів Ве бро 5ег це УВІ яег яІЯ Аа Ук ву вве тнкоУув! тик ІТе бве Суз Тер овве іп біб ух га Бі ОТй его жі РЕ за
Рго ух вед Бем тів туго бІЖ уаї Рко бек Ате РИ уж б1у Бек Оу 3 «чх чек віу їй: бій Ре ТР ви ТиРК о їЇїе Жегобім жаї біб Є Ар Ар 50 5 5 ата Аа їйк отУуб тує Сух 55 75 йо» 42 ке ТО кої» НЕТ Й й «213» Штучна посвідовність «Оз «айів джерела І 2. о «беж Примітка опис зтучнаої послідовності: ШТУЧНИЙ повіпентищ «ах Б І й І щ
Зка во меж Геш Тв бій тб АВ бек вко хаі Зег АїВ АКЯа ма оту 1 Б яке й зве тик оуаі тик її бог суб тей ВВ бій Бій уз вго біу бій вра 2 5 10
Рго іє цен ве тів Тук СТУ Уа! бго чего або РйЕ Бек сту Бек фу бек оту Ши ія вве тнк рец ТВг дів ес су хат ой Суб А5В Ар 5 5 ко
Зі АТ ТК Тут тк сує
Б 7 хе яв «ФІ» о
«іо» Це кйї3» Штучна зослідовність «их «ВЕ джерело й М «га» /примітказ опис звтучної послідовності: штучний попіпентид" кю 3 дво рт уві Без їйк сі тн АЗа бек о пго Ма! бег діа АтТа уві С1У
З 5 10 їх шу таг ча де ї16 5вк су ткр бне сія от Бу вто ах сій го рге цу сешіви її Тут сіу уаї Бго 5ебодга вне сув зі бек оту 45
Бек віх ІНе фія Кбе Тйг о зец ВР ОЇ Аа БІу УЗ бів Су АБО Ар що 55 БО. іа АТ Не тук тТуг бух 53 7 «ДО» Я хпії» З «йди» ПЕТ сиї3» Цтузна песпідоввість «ад кі джерела Й ; Я . «аа3ю /примітнає опис вмтучниї послідовності: штучний йопіпептид" «або ав І що азв овго Ме ви так біс тег о АЇв Зек вто жаї БР із АТ Уві ВІ1у 1 5 15 І б5еготнк Уаї Також бек сує ткрорпв сі в о груя вро БЮ бій вк 29 З за
Рг) мує сем цев хіЄ Тує бфу Уві Рго ек Тер Уа! Бек бек бек 51У
СТ) 45 5агобіу тт Бі ве тк рей ТАЄ їі 5ег бі шаф бій го у АК
Я 55 що
Аа АЇВ ТНе туго тує бух и «гід» 455 «їх 70 «іш ПРЕ «ії» Штучна послідовність ков епі» джерело , ; й - «ий упПримітка»є ОвиЄ звтучнеї послідовності: щТУчниЙ
МНойтїпаептид або 455 і і Й
Ази'чаї мМаї мес їйге бій Ту бе Бвє о Ргосмаі Беєб Аїа АтТа Уві 51у ї 5 10 їх
ЗУ ТВ Ж так гів дБ Сує ТР ОТук бі їй Буб5 рРго біуУ бів Рго 25 жу зо го Бу5 ем іжо ів Тутє 0Т1у Мазі го бек ода РВЕ чего обіу бег ФУ
Уй 33 Ех чав Му ТВе обі Ре тав рен їйРожхіе Зб обіїж маї бій Сух авро др
ЗО 5 БО діа АТа тс тує Жуг суб
БЕ КВ; «вії» 70 «вав ПЕТ . й «ої» штТузвияа поспідевність ках «тні» ДЖервою і й й клйїх зприміткає опис штучної поспідоанокть: Штучний поліпевтид" «4005 Я. . Й я я
АТа діа УВІ ся) ТАРОобій ТВ вБго его рго ма! бе Щі аа а! Фу 1 5 10 15 сту так оУдІ Те ОХ бос Сув тер тує чів біб бух вбо Бу чій его 2а 25 30 вка ву5 ваз рец їв т" Лу ді чаг бек Ага ве ру бі чего Б1х 85 а 45 зер оіу ТВ біп Ре тк бе ЗвВе її Бк бїу У! Бій Сух Абр Ар 5 діз'аїа те тує тук суб
БУ 70 хіх 467 «012 Й кове ПЕТ «35 Штучна послідовність
Ел «Кай дЖерею й - ; І й хижа» УПриміткає Зниє штучної пОснідовностії Штучний поліпептид" «ДІ ЯКУ й й
Ар Бко маї ви тн бій Тс бо 5ег Бра Уаї бек маі АїЗ Маї оїу 1 5 10 їх су не уві тнР оїіїв А5и Суз та вве бів бій вуз бе бІіуУ шій бе о 25 Б
Рева гує сер сзи ТІ тук вію уйі ек яве дк РП ух сТу бек Ту
Ж. ай йх
Бег бін тре сів вве тб рей те їі ек обі» шві бів сСує АБО АВ о 55 5 діа АївВ те тує тує сух 55 вже: ких 465 ках й
ВІД ПЕК
«філе Штучна поспідовність «ВО хай» джерено і о , й хай3» кприміткае Опис штучної посвідоеностії ручний поліпептид" ка» 65. й й - К дія вец о уді мах де ій Тит го ее бек трроБек сів РКО Уа Бе 1 5 10 ї5 с1у тн чаі Тв дів Ази Сух ТКр вне бів бій бух Вго бБіу бій вКко 26 Ко БІ рго ух цез во 11 тує Ту Уа! Бе заг обку вне гух сту бек оту
З чо чу 5еє б1іу ТВ о бТй Ббе тве вец Же ХТе век оту маї ій Суб або дез 5 5
Ата аа тве тук тує Су 53 та жах ВЗ «ех 70 сода ПРУТ Й ; «в15ж Щтучна: послідовність хи «Ийіх джерелю І Й й й кий» уппйміткас опис штучної препідовностії: Штучний поліпептид" «4005 465 дев Уаї маї меж те бів Тс Аа Зеб вро чаї беб АЇїя АїВ Мазі ТУ 4 5 10 15 дет ТНК Уві Тк ої Зевс бух тер вве ів біяй уз ге бі біл вро
Ух 5 З
Рго бух вен ів) їі тує 4Ту ма РРО чер дру Ре бух Б1У Звг шту
35 ча 45 зекгосбіу те обій вне тб Сес ТК Ожів дей зту маї 61 Су дев Ав 50 55 БО діа Аа ве тує Тук Сув 55 75 «ва» ЯКО тійїл» 7 «оїе» НЕТ ; хріз» штучна воснЯядевність ких «пери джярейО ; й кед» упримітнає спис штучної послідовності штучний пезктваептид" «4005 470 тата УВІ? ве) тне ія о тне веб обеє БР СУ Яег мат аїа Уві Ту ї 5 30 їх іх тве маі тТве ї16 Абе Суб ТВ овМв бі; ств вує Рго «Ту Бій рго 2а Кос о вВго су веносен їі Тук ві ма! вго бБегодеа вна зує З1у БЕК Єї1у 35 8 85 же біу Тигобівй Ве упр орев їв сів Ази сту чаї бія сСух Ач аз 55 Бо діа вій тк отуК туго бує 55 75 «во 71 єйі 70 сефах ПЕТ «23» ЩШтузна послідовність «йОх краї» джерена . Й «и» Мприміткає Вис штучної послідовнесті: Штучний полтпаптид" «ЩО Яд. дврорго ма! цево тини бів тв дів 5еговрро маї ек Аїа Ата Маї б; ї 5 їі 15 сіу так мн! Те ожхте баб осСух Теровне сів Ся ух вто бік Яр вто 2 23 о
Вта губ ей їв хі туго оту Уаї рев дес ду Рйє 15 Оу ек У
В 5 зве у Ве сі вве тв Без Яйб хі дей пту Уа! бів бує Ав Ар
За 5
Аа АТа тає тує тук сук 55 79 «лоз 472 «її» ТО «хоох ПРТ «еЯ» Штучна послідеВність ее свй» дженело . й - хай примітках Оп нбучної песпідовностії штучним поліпептид" «б й нн тус уві! мес мес тнк бій ТВе ро бек бегонії Беє іч Аза че еіу ї 5 10 в сіу ТвРоУд! тн ЖІ тує був теротує іп Тай сух во зі бів ве 20 25 30
Рез уз їен Бей Іів тук обіу уд! Ргосбве да вБе ака оту ек су. 35 ча її ек біу тр Ообів Не так рем те їіе Ба ЄТу маї бій Су5 Ар Ар 55 во кій вів Те тТуб тує Суб 55 70 «із АВ козі» 7 хекев ПЕТ кві» штучна послідевність кад» «ей» джере , . «ТЗ» лариміткає опи зтУчної змн:лідевнасті: шуУчеяй І плавіпентид" «юю 73 І
Ар кро мекв тйгробівй ТНе АтТа бек орго маї 5еб тя зв оУві віж й 5 їб 15 зак те ма! тТаг хів ев бує Тгту Вце сій бів буз рРго б1у БІВ во 2 5 Зо
Ага цух мец рен Іїє Туг сіу хаї Бко бек ага ВВЕ сук ту бек Ту чо 85 век оту ТНК БІЙ ББе те ен ТА? гів два 01уУ маї Бій суб АБр дер
У 55 що
Ада таг тує тує сух
КК Ге «о» 473
«т» ТО «йо» ПРТ , І хеї3» Штучна послідавнсте ку зо «иоім джерене й й 5 «ої» лприміткаво опис штучної поспідевношті: ШуучНниМ поліпептид" «абз пу й
АБ Маї Уві меб тТВе бій ТВ Ро Зеєе зЗагогбує Заг АТ Аза оуві ФУ ї 5 рі) 15 др о їйК омаії тТваг хе їуз Суб тер оту Ста 1 був реж Ту ій. Рео
З 30 го дує Бец бе) хів тує у ді РО вер дга вна ув оїу чес у аа 4
Зег б1у ти бій ве те рес твг хів ан сту УАї бій Суз дер азр
КИ 55 БО
Аїз Аа тн тує тує СБ в «2105 475 «із йо «Фу» ЦЕТ «дї3» штучна вослідавність хво кайі» джерейв в, - хай» ТПриМіткає ЗПС ШТУЧНОЇ послідовнОЄєті: ШГУЧчНИЙ повятпетприд" «ОО» 45. | шо й ше дів АТ Уаі фей тВРОЄТИ ТНК обте жен овго Уа) Бек ма! ді Узі су ї 5 т 15 пі тик У твгохіє дяп суб тей вне бів б вух вко «у яів вга о й Зо
Ро цу вв Себ же туго бу уді баг бек Ак вве бує єту Бек су 35 БІ 45 ви обіу те бій вна ств це) бі жів дев ту ма бій Сує Ар Ар о У 50
Ата АТ ТАК отук тук суб 55 то «ЙО» 42 «ік 94 «жа пет , й хе Штучна неслтдовність «кЕйОх «йРі» джерело
«З» /приміткає Опис штучної дросвідовностії Штучний поліІпЕевтид"
Ов ЯИ , сіх Жег Уві був Біб чек пу бу виб ев за! тк оРко біу ТВ БО ї 5 30 їх ве тне о цец тб Суз тв очАї вет ці брехав зев Аза шаг отуг Аа 20 2 За
Меж ї1е че Уа Ага бів АТа Ко бі бів у Бей дію ТУК те Ту 35 БІ 45
Ре їі Тв тнж обім ту ТНР о тає тує тує аїа заг тер АТ бух Я1У щО 35 ба йга вне так те Бек Аг Вб Бе тик тв УЖ зв я вух ма Тв 7 75 5 до веб тіне тве сім др отне від Те ще вне су Аа дев 85 З ке и? «2135 98 хаїо» пРТ й І е3» Штучна пеаслідовність ак каш джерелу : : : с хееї» лпВиміткає Опис штучної послідовності: штучний солійетва «Об Я? й ши зо шк ! дій мал ст ьо Узі щій бен бу ту ш3у вец уді зв вто БУ У 1 5 В) 15
Бег іш Ага ев Чет сСує Бак аа бек су вве тяг Бре вег бек Туг
КО: 25 30
Аїв Мер нів їв Узі дека вів Ата вко сіу бух БІ Би ОТ тує ма
Я У
5ег Аів їі чего бегоаАєа бім сіу бег о їНт Тут Туг Аїз дав Бег ха! 3. 35 БИ
Муз сіу дга ве тис Хто щегоАКЧЯ АБроАбЗа ббк Був аж ТАЄ КЕЮ Отук 65 7 75 5О речссіч мек дев вег Без акоа Аїв сів Авв тс ої маї тує тук Сух 85 щ чу кіз ага «ех 478
«тії» 95 хелех ПРТ Й . «жа» щтучна ПпОсСлтДдОовнНість
СУ хкді» джерепо , | | й «ої» гпримітнає опис втучної послідовності: зтучний водіпептна ха 478. бій баг бі Ту БІ Без уз) шій Рга біюж дей бек ву дра беу Бог ї 5 ї0 Бо був Таб АїЗ бек сту рве тик рБва цім Аа тує їз меж Бак тк ма
В; Я 30 зга сій аа го біу суб С1у лу бід трРромаї біу вна тів Або Заг 35 0 45 їж віза тк вік сіу Те тнк бій тує Аз АїТх Бек Уві цу ЗМ АТО хо 5 50
РИ ТИг оїїе чає дей ап АБО Зак вує Бег тів Та Тує кед У мех 55 то У 5 дп бек ген іх те обі АБротве Та уаї Тук тує бу5 Так Аг 85 зо За «а ЯЗ «оз 9 седки ПЕТ й І «іде щЩтучні послідовність «2205 «ве» дкврело : Й . ; й «ваЗе лпримітвех йлиє штучної послідовнастя: птУЧНИЙ папінтентид" «аб 45 . біш заг бі а1у Біу ке ув) «ІВ Рго бі біу вес рев ага ву ве 3 І 5 З 15 суз Аза дій Зак Біу Ра ТНЕ ВНе б5ег явге туг аїа меї нів тер ОМ о 23 50
Ага бій АТа РО Зі бує і фен бТи Тук уві хег діа ТТЄ Зп бек 35 а ах
АБпоо1у ати Зек ТТ тує Туе Аа Аби Бак оуві ух У Аго вве тНе 50 ща 0
Ї1е бек бга Ар дев ЗБК Суб АБпОТНК вецшотуг веу оіп Мак Біу ек 55 то 75 50 ївп дро Аа ої дер мет Аїа Маї тус Ту бух аїа АгО о коло 580 «ії» 95 «й пет | й «КА» Штучма поєлідоввієть
УФ
«дк» дкерела й . , й кдкіЗ» /приміткаа опис штучної послідовності: штучний цалівентид" ках ЧЕ. ши о, й ій рев уві Меж тік Бій їв вкО его Бегє Уа Бек АЇа АїВ Маї 51
Х з и 5 біу те жав! тик ї1е ази Суб ЗІ Аза хе БТ бев 1 Бек одег тТук як 25 за зувв о аїд тер тує іп 1 мує го ціу біт ко вто вух ве уец ше за ав 45
Тут туг ія Жек їВг Сей дів 5ег сту Уа1 его Че вед РВЕ бух у 50 їй що заг оці его ві Тйгобіж не так овец тн хів те сту УЖ 3 су» 55 70 и ви
Аве дер АїЯ АВ ТНК тує тує Сув рем о ціу Ма! тує бу тує зЗег 85 оо 5 «Ом ЗВ я» 55 киев пт «иі3» штузна поепідеавість каОх «йеф» джерело І й й й кує» упЕиМіткаа снис штучної послідовності: Штучний полінейтид" «оз 48 й | | І Що дев її бій мет тт бій бек Веб зек тик бенобак Ата Зег уві пу
Х 5 10 15. «Аа дга УВІ твер ої те оСув аку Аа жеє Бій его ї16 5шг зер Отто ху 25 вів:
Сен АТа тгроїує ота вів суб вко є1у губ АЖ бо вБуя бви без Те
З о 45 їж мує дів ек бат рен Сі) бер біу Ма Рез беє дк РНе бек Фу
М. 5 вес білу чего біу тТВе щію Не Тс сем те хіє ек обег ми бій во п 70 75 о
АВ Ар вне АТВ Таготує туг Суб сія шій Тук ди Бек тує зве
85 ва З5 хе чи келю и «ИЙ пет й «Яких Штучна послідовні СТь «ай яки джерело І хгві» примітка спис штучної сзспідбаностіт штучний поліпептид «вп» ЩІ й дер жів бій Меї тв оБівп Зег обро Бек о твг Бей збе дата Бер ма о1у ї 5 їй 12 зво одко уві тТВРОХТЕ ТВе Суб Ак діа ЗБг об зав їТе бегодак Тер га 5 30 їви Аа тк тук бів бій вуз его бу ух Аа РРО Був ей би її 35 БІвІ 45 тув ай А1В бег чат рев бій бек оз Уді вКо Бек аку ве закобіу 55 5 чек ІМ ек бі ТВе бів бле те гео ТВР ОХ бер озек сео ів вго 55 а 75 що ар Аза РН діа ТВ Ту тук схе шій віп тує деп его тує ваг 5к ЧО 5 «230» Я «Ві» Зі ее Пет що Й «ке» Штучна послідовнієть «ай хвої» джерело . . «ведх УВпимітках опис вУЧНОї послідавнеєті: ВтжчниЙ подінеттид" «0» 583 | і й
Мет твкобів ще рко 5ег боб Ра бег їй 56 т сту дхв ово Уві ї Б. 15 ї5 тик хе тнг обу аге АїЗ 5еб бій біж Та чат его тує ви АВ Тер 2 Кк ЗО тук бів бій був реб сі був А1З вгРО бує регу Ті Тук АЇа МВ
С 45 бег тт сен б бек біу уд) Рго б5ег Аго Ре баб бу Зник обіу бог і о
СІК ТВгодев вве тВе о венотак ї1е бе Сук ре бїв еб біб АВ Не 55 70 ТЕ ко
Ат тТне жує тує сух сій ал тує тТук Бак тус 85 за «ВО» 4854 «й ЗІ «віх Пет жеі1й» штучна послідовність кед хЕйї» джерела й І й вві» «примітка опис штучної посвідовновті: щтучний поліпвитид" ка» ва І - сін во уві меж те іа тиг оКго 5екоб5ев уві час АТ АТВ УВІ Ту ї 5 38 15
ТУ тйрБ ма тТнеОожте дз Суз бів іа чає цій 5ек їв веб ват тує 28 25 30 зер вій то тук їв ЗІЗ Бук бсо віу бій рез Бга ру веу ев їв
З ча 45 ук тут Аз шек ТНе цен Дій его біу Ма) Вго Заг дк ре був БТ 50 5 5о чек і зоб Б1у тве сти вве тео овеу тйг їі те щіу маї бів су 55 70 75 КО зер оази АВ АВ ТНИ тує Тук бух Би сіу Уа стук віу ту бак вне 85 ЗО 55 днродбр бу хі вів Рне у віх бу Ве ім дев 61 Хв Куб
Жов 105 В) «ке» Я «рії 135 кофе» ПР й «аж Щтучва пастідовність «Во житі» джерала ! Й кеві» уприміткан опис штучної послідовності: ШУУчНИиЙ новтпептид" «Ай» 485 й ши Що аа їТе бів Меб таб обБіп вер орро сег ївк ув зег діа бег жаї су ї З 10 45 з5роаве маї Так оїі1е тк сук ій дія бе бів Бег жТе Баг Бек о туг 2 ах за їви Аїа Та туго бій бій буз го аіу Був АТе орга Бух сем овем ІЛ
Я 45 тук тує Аїа чек ТК оБер дів Бек біуУ Уа) вро бер дра вве 5евовІу
50 5 5 ве шіу бог щІіу ТНК обі вне тт бер те хі бек зак ем б суб ща 70 75 о
Ачр Аа вне вій щог тує тук був (ей щу Уві тує шіу тук Заг ие я що За
АВ Ар Ту ті Аза РАе сту Біу сіу їйб Був мВї сім Те Був кю 105 це хі» З55 «ві «ие ПЕТ й «аїї» штучна послідовність «оф» «ва» джерело І , 2 «иейх примітна Опис вчучнаї лосятдовності: ШТУЧНИЙ понтпентТид" «Ор Я Й й
ТИ Сер уві меж так сій Ме вро Яеєотує Те жав діз віє Уві Ту ї в 15 ї5 дер озйє уаї їй Зв уз сСув 51 ді вк обій Же лі с іх баг ж Ко Х
АВ Бенц ваг тт тус чій Бій вує вро у біп вро РК) бух сви Бей 35 49 у
Те їтб тук АЛа тну дв фви вго 56 БІу уві РГО Зак АгО РВЕ Жег 50
Оіу бр ака дет б1іу Тв Бій тує ТК рев те хів Зек оту уаї їй
Гео 70 ях я суч піц азв лій дів тТаг о Тує туго Су5 зви іу Бі тує АТа ав іа
ТУ БІ вк ек тує Ага таб Аїя Бе ату ві ої ТР обБіц узі маї що рує
КІ Зх що «ою Яд «в «їй ПРІ , 2й13ж ВШітучна погблідавність
Ук «ЕЕ джерю Й й є «и тприкіткає опис штучної восвідонзості: Штучний поліпватид" «ад Я8уУ | 5.
АЗИ Ір бій меж ї зІй Бек Рго бер тре іви бак оаіа бег т СТУ дер ага уд тТпк їЇе твг бух Є1в дів бЗег бій тик ої) СТУ Ту бек 2 85 30
Ав їжу Зак тк) Тур бів бів ГУ го біу бує Дій Бо їУ5 беш рей в За хів тує тує Аід ТАК ав Бей Без зек сі мВ со бек Агро вне Бег що 35 Бо
Зі щег Єїу чат щіу ТК азни ве тн цей тТвг ІТ ЗБК Яве Сем св
БУ РЕ) їх Що сУз бів Аза не аїа твж туго тук сук цен б3іу Біу тує Аля АТ вів 85 90 ЧУ
Бе" тут дра їй Аїа вне бі» б1у сту тйк обме уаї бів хів Су ща ЩІ ща «РО ЯОЕ «Ек ТЕ са ПКТ , «ІЙ Штучна паслідевність «Ка Цх «Ееїж джерело о. І . й !
ВИЗ иНншимітна спис штучної насСлідавності: шщУчННі поліе ид «ад ЗЕ й . як н зів бем маї мої тк ошів Так оБго бек Зак уві бог Аїа 5та чаї с1у ї їх 10 15
ЗіУ тве о маї те о сІе дво суз біб ІЗ Заг обія ет бів Зак Аза тує
КІ: У за вед бек ти тує Є1В бій бує РРО сіусвій Рг Бго бує сек рен ще зе Я мок
Ре діа Аа баб був вен дій Зек о Тгроуді вко рух бра вна бек біу | 35 5
Зев ага бек шію їі біц тук Тв рем тик її яве біу Уа) бій су 05 о 75 50
А АБроАія Аа ТВгОотТуК Ре сує емо б3іу УяІ тус бак т1е дет тве хх З 55
Авр АБО О1у Аїн АТа РВе б1у бі Б1у ТАБ оБти Уа Уві уві губ
ЗО 135 Кб жа» па «ВА 11. «ліф Пет «иуже ШтУчна послідовність
ЕІ
ЕІ дЖеЙяЛО й й ц кйаУМ Тприміткае Опис вучНої послідавності: Штучний пайтипвитид" «800» 385 -
Ав їі сій Меж тТйг сій бег бто его Бам рей яеє Ата Бер Уві Ту ї 5 16 15
Ази Ага уді ТВт ті твке бує б діа Зек бій бек Ж зве дей стук 20. 5 За цес 5еготка тТуг обівй б уз го БІ» Су Аза рго бух бе сер жів 35 зо 4
Тук АТа Та бек іух рей діа ек обі Уаї вВео бе Аако ВнНе Бек Оу
БО дет ім чав сіу ТАБ ар вне тк оБеу ТВк їв ес Бей рез вія сСує 55 Кс) 75 ВО сів Азровне АТ тТвс тує тТук сухо Вей спі Уа тує бек КРТ Бек тт 85 90 5
АзвВ ав с1Уу із вія вне ту їх БІ ТВ вух Уві Фім щу1в Був 00 305 Ко хиїйУ 498 «У 112 ххх пет Ши «Я» Штучни поЄВЗідовні ств «их «пжіх джерела н : й Й едй У примітнає спис ШТУЧНОЇ ПпОоСліІДОВНОКТІ: ШТУЧНИЙ пеалівентид" «00» 5 УЧ! рез Мет тт ів їВге о Бго ее 5егоуві Хек Аїа аїй уві ФУ 1 їх ї8 їх
АВ ТНК Узі тар їі сує сує ба дів бог 4)» 5ег Яїе бек Зак ма! хо З 3 цен бак Тр оТук бій іп биз бго ту б1а Рго веб ої БеФфоіви їте
З 40 45
Тук рез Аа Бег Тйг бен АЇя бек о біу Уа) РгО 5ег Ако РВЕ бек 51уУ
З 55 БО 5зегоАка Бек біу Те сі) ве тйР оКез їве зе 5Бг одяв ме Бі сСу5 до 7 75 5 зв АВ АЇЯ ліа ВК отук тук бує чіп тат абя туго піж тве обоє хег 5 9 р
ЕК АВ те сі ввє АтШа Ре о1іуУ оіу біу ти пт уві маї УВІ вує 1455 5 то «ее ЯЗХ каз» 142 жозсе ПРЕ «ОЗ Штучна ПОСЛІДОВНІСТЬ «КО» «ех джерело. . Я . «кої» Тприміткає Опис штучної посяїдовності: штучний всі тий «оо» Я і дер їі сій меж тб ста ек Бго бегобеак ер яве Аа Бер уві ОБУ ї 5 10 їз аз Ага ві Тв тів не оСу« сій їз баб дій бек їі ЯвтоБеко Ма 29 75 30 їец его ттр тує Та бів куб вро б3м вує АТа га мує ем овен дів 0 ЯЗ тТук ів їй зЗвг тв Без олій зве бі МЗ1 РКО вк АБ ке вес су
За 55 50 его йаіу его сі Тве дез ве ТВе без тТйгб ІТ зак озве Бе ой ге 79 75 во сій дер Рле Аїа тв тує тує сСез шій Тс Аа тує біж Тв оБек Бер я З Зх бек дж туго сту Бе Аа вве о1у БУ бу Тк ву у) ста тій кув
ЗО 305 це

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб створення кон'югованого імуноглобуліну, який включає: декепування цистеїну в положенні амінокислоти 80 Су5з80 у варіабельній області легкого ланцюга імуноглобуліну, отриманого від кролика, Су5з80 базується на системі нумерації Кабаї або Споїйіа, при цьому імуноглобулін містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга; і кон'югацію тіол-реакційної сполуки до Суз80, причому тіол-реакційна сполука містить тіол- реакційну групу.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що декепування включає в себе інкубування імуноглобуліну з відновлюючим буфером, з наступною інкубацією імуноглобуліну з ОКИСЛЮЮЧИМ буфером.
З. Спосіб за п. 2, що додатково включає іммобілізацію імуноглобуліну на матриці перед інкубацією з відновлюючим буфером та елюювання імуноглобуліну з матриці після інкубування з окислюючим буфером.
4. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що тіол-реакційна сполука приєднана до функціонального агента.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що функціональний агент включає в себе флуорофор, флуоресцентний барвник, поліпептид, імуноглобулін, антибіотик, нуклеїнову кислоту, радіонуклід, хімічний лінкер, малу молекулу, хелатор, ліпід або лікарський засіб.
6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що тіол-реакційна сполука приєднана до другої тіол-реакційної сполуки, друга тіол-реакційна сполука приєднана до другого імуноглобуліну, що має другу варіабельну область важкого ланцюга і другу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому друга варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні амінокислоти 80 Суз802, Сувз802 базується на системі нумерації Кабаї або Споїпіа, причому друга тіол-реакційна сполука містить другу тіол-реакційну групу, приєднану до Суз802.
7. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що Су5з80 є неспареним.
8. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який додатково включає в себе заміщення амінокислоти в положенні 83 амінокислотним залишком, відмінним від Рпе, Гу5 або Суб, де позиція 83 базується на системі нумерації Кабраї або Споїпіа.
9. Спосіб отримання антигензв'язуючої молекули, який включає інкубування першого кон'югованого імуноглобуліну з другим кон'югованим імуноглобуліном для отримання антигензв'язуючої молекули, при цьому: перший кон'югований імуноглобулін містить першу варіабельну область важкого ланцюга і першу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому перша варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 Суз80', причому Субз80! кон'югований з першою тіол- реакційною сполукою, що містить першу тіол-реакційну групу; та де імуноглобулін походить від кролика, а Су580! базується на системі нумерації Кабаї або Споїпіа, і другий кон'югований імуноглобулін містить другу варіабельну область важкого ланцюга та другу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому друга варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 Суз802, причому Суб5802 кон'югований з другою тіол-реакційною сполукою, що містить другу тіол-реакційну групу, і де імуноглобулін походить від кролика, а Сувз80:2 базується на системі нумерації Кабраї або Споїпіа.
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що Суз80', Сувз802, або обидва, є неспареними.
11. Спосіб за п. 9 або 10, що додатково включає, до етапу інкубації, декепування Суз80', Сувз802, або обох; та кон'югацію першої тіол-реакційної сполуки з Суз80", другої тіол-реакційної сполуки з Суз80-, або і те й інше, причому перша тіол-реакційна сполука містить першу тіол-реакційну групу, а друга тіол-реакційна сполука містить другу тіол-реакційну групу.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 9-11, який відрізняється тим, що перша тіол-реакційна сполука додатково містить перший функціональний агент, друга тіол-реакційна сполука додатково містить другий функціональний агент, або і те й інше.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 9-12, який відрізняється тим, що перший імуноглобулін є першим Еаб, другий імуноглобулін є другим Раб, або і те й інше.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 9-13, який додатково включає в себе заміщення амінокислоти в положенні 83 першої варіабельної області легкого ланцюга на амінокислотний залишок, Зо відмінний від Ріе, Гу5 або Су5, заміщення амінокислоти в положенні 83 другої варіабельної області легкого ланцюга на амінокислотний залишок, відмінний від Ре, Гу або Суб, або і те й інше, де позиція 83 базується на системі нумерації Кабраї або Споїпіа.
15. Антигензв'язуюча молекула, отримана відповідно до способу за будь-яким з пп. 9-14.
16. Імуноглобулін, що походить від кролика, містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 (Суз80), де Суз80 є неспареним, та амінокислоту, відмінну від Рпе, Гу або Суб у положенні 83, де Суб5з80 і позиція 83 базуються на системі нумерації Кабаї або Спопіа.
17. Імуноглобулін за п. 16, який відрізняється тим, що Су5з80 є декепованим.
18. Імуноглобулін за будь-яким з пп. 16-17, де імуноглобулін імуноспецифічно зв'язується з САУ людини і містить: а) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-141 з хі15505НС (5ЕО ІО МО: 52), та варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-130 з хі15505І С (ЗЕО ІО МО: 78); р) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-144 з 72и15505НС (ЗЕО ІЮ МО: 54), та варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-130 з 71155051 С- З (ЗЕО І МО: 84), 21155051 0-4 (5ЕО І МО: 86), 21155051 0-5 (5ЕО І МО: 88), 21155051 0-6 (ЗЕБЕО І МО: 90), 2и1550510-7 (5БО І МО: 92), 2и15505І0-лукК2-40 (5ЕБО І МО: 96), 71155051 б-лука4-1 (5ЕО 10 МО: 100), 2и15505ІСб-лукб-21 (5ЕБО І МО: 102), 20155051 С- лукбО-41 (5ЕО ІО МО: 104); або 7и15505І С-луУк7-3-С1и81 (ЗЕО І МО: 106); с) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-138 з хі1їЕ4НС (5ЕО ІОЮ МО: 58), та варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-130 з хі1Е4І! С (ЗЕОІЮО МО: 110); а) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-140 з 211Е4НС (5ЕО ІО МО: 60), та варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-130 з 7и1Е41 С- СХХА (ЗЕО ІО МО: 114); е) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-142 з хі1б6ВЗНС (5ЕО ІЮ МО: 74), та варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-130 з хі1б66ВЗІ С (ЗЕО ІО МО: 132); або
І) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-145 з 7и11668З3НС (5ЕО ІО МО: 76), та варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-130 з 7и166831І С- СХХА (ЗЕО ІО МО: 136).
19. Імуноглобулін за п. 18, що містить: а) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга з хі15505НС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 146, 148 та 150, відповідно, та СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга з хі15505І С, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 224, 226 та 228, відповідно; р) СОКІ1, СОК2О та СОКЗ важкого ланцюга з 7и15505НС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 152, 154 та 156, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и15505І С-3, що зазначені як ХЕО ІО МО: 242, 244 та 246, відповідно, 2и15505І С-4, що зазначені як БЗЕО ІЮ МО: 248, 250 та 252, відповідно, 72и155051І С-5, що зазначені як 5ХЕО ІЮ МО: 254, 256 та 258, відповідно, 71155051 0-6, що зазначені як БЕО ІЮО МО: 260, 262 та 264, відповідно, 7и155051 С-7, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 266, 268 та 270, відповідно, 2и15505І С-лУкК2г-40, що зазначені як БЕО ІО МО: 278, 280 та 282, відповідно, 7и15505І С-лУКа-1, що зазначені як «БЕО ІЮ МО: 290, 292 та 294, відповідно, 27и15505І С-луУкКб-21, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 296, 298 та 300, відповідно, 7и15505І С- лукбО-41, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 302, 304 та 306, відповідно; або 7и15505І С-луУкК7-3- сСіІШ81, що зазначені як зЕО ІЮ МО: 308, 310 і 312, відповідно; с) СОКІ, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіїЕ4НС, що зазначені як ЗЕО ІЮО МО: 164, 166 та 168, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хітЕ4Ї! С, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 320, 322 та 324, відповідно; а) СОКІ1, СОКО2 та СОКЗ важкого ланцюга з 7и1Е4НС, що зазначені як ЗЕО ІО МО: 170, 172 та 174, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и1Е4І! С-СХХА, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 332, 334 та 336, відповідно; е) СОКІТ, СОК2О та СОКЗ важкого ланцюга з хі166ВЗНС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 212, 214 та 216, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі1б6В31І С, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 386, 388 та 390, відповідно; або У СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 7и166В3НС, що зазначені як ЗЕО ІО МО: 218, 220 та 222, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 7и16683І С-СХХА, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 398, 400 та 402, відповідно. Зо 20. Імуноглобулін за будь-яким з пп. 16-17, де імуноглобулін імуноспецифічно зв'язується з ТЕМІ людини і містить: варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-139 з хі1-55-2НО (5ЕО ІО МО: 56), та варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-129 з хі1-55-216 (ЗЕО ІО МО: 108).
21. Імуноглобулін за п. 20, який містить: СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі1-55-2НС, що зазначені як БЕО ІО МО: 158, 160 та 162, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі1-55-2І С, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 314, 316 та 318, відповідно.
22. Імуноглобулін за будь-якому з пп. 16-17, де імуноглобулін імуноспецифічно зв'язується з мезотеліном людини і містить: а) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-142 з хіззО11Не (ЗЕО ІЮ МО: 62), та варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-131 з хіззО11І С (ЗЕОІО МО: 116); р) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-145 з 2и33011НС (ЗЕО ІЮ МО: 64), та варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-131 з 72и330111 С- СХХА (5ЕО ІЮ МО: 120) або 21330111 С-СХХІ (ЗЕО ІЮ МО: 122); с) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-137 з хіз24О5Не (5ЕО І МО: 66), та варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-127 з хіз2405І С (ЗЕО ІЮ МО: 124); а) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-137 з хі178Е16НС (5ЕО ІЮ МО: 68), та варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-127 з хі178Е16І1 С (ЗЕО ІО МО: 126); е) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-132 з хі237М18НС (5ЕО ІЮ МО: 70), та варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-127 з хі237М18І С (5ЕО ІО МО: 128); або І) варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-137 з хізвзії вно (ЗЕО ІЮ МО: 72), та варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислоти 20-127 з хіз83І18І С (ЗЕО ІО МО: 130).
23. Імуноглобулін за п. 22, який містить:
9) СОКІ1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хіззО11 НС, що зазначені як БЗЕО ІЮ МО: 176, 178 та 180, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хіз3зО111 С, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 338, 340 та 342, відповідно; п) СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з 27и33О11НС, що зазначені як БЕО ІО МО: 182, 184 та 186, відповідно, та СОКІ!, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з 71330111 С-СХХА, що зазначені як 5ЕО ІЮО МО: 350, 352 та 354, відповідно, або з 71330111 С-СХХІ, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 356, 358 та 360, відповідно; її СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі3з24О5НС, що зазначені як БЗЕО ІЮ МО: 188, 190 та 192, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хіз24051І С, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 362, 364 та 366, відповідно; І) СОК1, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі178Е16НС, що зазначені як 5БЕО ІЮ МО: 194, 196 та 198, відповідно, та СОКІ, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі178Е161 С, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 368, 370 та 372, відповідно; КУСОК, СОК2 та СОКЗ важкого ланцюга з хі237М18НС, що зазначені як БЕО ІЮ МО: 200, 202 та 204, відповідно, та СОК1, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі237М18І С, що зазначені як 5ЕО ІЮ МО: 374, 376 та 378, відповідно; або І) СОК1, СОКО та СОКЗ важкого ланцюга з хіз83І18НС, що зазначені як зЕО ІЮО МО: 206, 208 та 210, відповідно, та СОКІ!, СОК2 та СОКЗ легкого ланцюга з хі3831І18І С, що зазначені як ЗЕО ІЮ МО: 380, 382 та 384, відповідно.
24. Кон'югований імуноглобулін, що містить імуноглобулін за будь-яким з пп. 16-23, який відрізняється тим, що цистеїн у положенні 80 базується на системі нумерації Кабаї або Споїпіа і кон'югується з тіол-реакційною сполукою, що містить тіол-реакційну групу.
25. Кон'югований імуноглобулін за п. 24, який відрізняється тим, що тіол-реакційна сполука додатково містить функціональний агент.
26. Кон'югований імуноглобулін за п. 25, який відрізняється тим, що функціональний агент включає в себе флуорофор, флуоресцентний барвник, поліпептид, імуноглобулін, антибіотик, нуклеїнову кислоту, радіонуклід, хімічний лінкер, малу молекулу, хелатор, ліпід або лікарський засіб.
27. Кон'югований імуноглобулін, що містить імуноглобулін за будь-яким з пп. 22-23 та тіол- Зо реакційну сполуку, що містить тіол-реакційну групу, лінкер та функціональний агент для лікування раку у суб'єкта.
28. Кон'югований імуноглобулін за п. 27, який відрізняється тим, що функціональним агентом є ауристатин Б.
29. Спосіб лікування раку у суб'єкта, що включає в себе введення суб'єкту фармацевтично ефективної кількості кон'югованого з мезотеліном імуноглобуліну, причому кон'югований з мезотеліном імуноглобулін містить: імуноглобулін за будь-яким з пп. 22-23, та тіол-реакційну сполуку, що містить тіол-реакційну групу, лінкер та функціональний агент.
30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що функціональним агентом є ауристатин НЕ.
31. Антигензв'язуюча молекула, що містить: перший кон'югований імуноглобулін, що містить першу варіабельну область важкого ланцюга і першу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому перша варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 (Суз80"), причому Суз80! кон'югований з першою тіол- реакційною сполукою, що містить першу тіол-реакційну групу, та де імуноглобулін походить від кролика, а Су580! базується на системі нумерації Кабраї або Споїпіа, і другий кон'югований імуноглобулін, що містить другу варіабельну область важкого ланцюга та другу варіабельну область легкого ланцюга, при цьому друга варіабельна область легкого ланцюга має цистеїн у положенні 80 Суз802, причому Суб5802 кон'югований з другою тіол- реакційною сполукою, що містить другу тіол-реакційну групу, та де імуноглобулін походить від кролика, а Суз802 базується на системі нумерації Кабраї або Споїпіа.
32. Антигензв'язуюча молекула за п. 31, яка відрізняється тим, що Суз80', Сувз802, або обидва, є неспареними.
33. Антигензв'язуюча молекула за п. 31 або 32, яка відрізняється тим, що амінокислота в положенні 83 першого імуноглобуліну, амінокислота в положенні 83 другого імуноглобуліну або обидві амінокислоти є амінокислотним залишком, відмінним від Ре, І у5 або Сув, де позиція 83 базується на системі нумерації Кабаї або Споїпіа.
34. Антигензв'язуюча молекула за будь-яким з пп. 31-33, яка відрізняється тим, що перша тіол- реакційна сполука додатково містить перший функціональний агент, друга тіол-реакційна сполука додатково містить другий функціональний агент, або і те й інше.
35. Антигензв'язуюча молекула за будь-яким з пп. 31-34, яка відрізняється тим, що перший імуноглобулін, другий імуноглобулін або обидва імуноглобуліни є Бар.
36. Молекула нуклеїнової кислоти, що кодує імуноглобулін за будь-яким з пп. 16-23.
37. Клітина-хазяїн, що містить молекулу нуклеїнової кислоти за п. 36. Ж крани УКЛ ТЕТКУ УК УМНХМсК У КияЬлУ КВК Ви КВОТИ КУ ЯКУ ХК МІЯ. ОКУ БЕН ПІЖАМУ КОКО ДКС КАК У КИМ КВИТКУ ПОМ СВЯД ТЯ ВО ОВ Кожжное Шид ол вадою ри мода: ЖОВКТОУХКИ ЖЕО ЛУЮВУ доОЗБУКУАУВ ОВУ ЯУЦІЖИ ПО НТ ОРЖУХКО х » крони и Но куЕКОчн а ин в в о и В КОЗУ Кувонсху. МЕЖ КБУ ЮУВ ВИТ вжи МОЖ ДО ж ок У т ОХ що ОБОТУ БхЛТАЛТЕ. ж ВЕ ож м м що Бр
Фіг. 1 Б ЗУ ЕЕ Но ВВ в УКВ вах Мах ТЕКА м вв 00 щи лк ООН НОТИ о иИаодйди"шї с с у КК Ж ХОМ их ПЕК КК КК КИ КОМИ ОАКККИК ККК У В Б В ВО В ОХ ен, п Вс нн "7 ЕК КК АК КК КК КН В КК КК КАН ВО КО Но Пн КОХ АХ СА ОАЕ ПКНКНННККНКВ с
ЕХ . о о. А С о 1 птн с у с о ее 5 и С п ПО КЕ с 0 ЕС М М ХЛ
Фіг. 2 в с о п кн в в в п ТИХІ АБУ ЕНКУВАКАМУТОТЕИ РОШЕН ИКІВІХ СУКОКККОВІЯ ОМ ТІМ НИААТУ ІВ б ЖМЯОТІ ТПЕМІІЧМ ОУЕН ВАМО СТІНИ МОХ КРОВЕМІУ МУКВЕРІО МОУ УПА і ТО ОЖКОМОВ яБХМІВВеЮ ВОСКУ ВУ ЗМУ КУООКВООКОКІІЯ пУКЗНКІВа ВИ ОвА ІЗ ІБ жна ОХ ВОК ТОТТАЗУВвАУСТУТІМИ КОКО ИКЬІУ СУТВрКВОТиу ТАКА (ВИ ЇВ МОЯ яЕКехНУОв ВОУНТОГеАВУВ ВИМИ КУСОК еКІВУХ СУоБЕКИК ОЕМ МС И У ЦО ЖИ НОЯ Махно ВИСТАВКУ Ме КК ОМеОврУ ЗУЇВВЕНННО ТК ОО о ЗО Хо ОЗ ЦО ІБЖІВОМІ ВЕУ ТУ ТІВО КОБИРОЕРЕВЕІ УВА КК СВОИ Га Ж ВІ ІХУКТВОКИ) МОМ КАСУВААНОТУТІМО ТУМАНІ ФУЗАЕНООСВ НАТО ААКЕ КИ ІК ЖИ ОВО ЗКУ БУТМТУКМО УВА ТІНИ ОМВО ОСКЕКУЄ МУВНАЕОВ ОКО ТТ лоУК ВАК ПО ІВ ОВО Я МИ ЗБЕ ВЕН МИКУААМОВ ТІНИ РОКИ КИАХ ВУКаКРО ОКО КАКАО ХО б ОЖИНИ ЖеХЧІЖОАЛІ ДАЧНА ОВТ. МРОКРОКИМІВІХ УВК ВА ІЩХО КО: І ІОМУХИУаОЇ МУУММУМьаВиаВАУТТІхе КУСОКВМНИМІ У СУМЛИККО ВОВНУ ВО їБ ОН ТОБУХа330І ПИНККОУТАОВУВВ НИМИ КРООКО ЕРИ вІУ ФУВВИККИВОВО АКТОМ Осо ІВ ПЕКИ ІЕЕМІНІУ ОЇ ПРУМУОТАЗВУИВУУИСМИМКВО ЯУСОКОВИКІВІУ СУРВИККОВОВОо У КОМОЮ по ІБ МО: ІЗКУІЇВІеМІ ББУМУСТОВКУЮВМ ТУРИ КИ КРОВЕВЕвИУ аУВБВНЕНИВМО КУА МЮУ ІЗ ХО ВОВКОМ Й ЗО І ТОБІ ПЕМКТОТАЗТУВВАИНТУ ТВО КИ ОЕКІВЕЙ УВБНЕКОВУВОМЕТ ІВ Ю КУ БИ ХИ ОВОТаКЯХ ХОКУТЗЯЮЧИ. лову ака У ТІНИ ЗХ ООВЕКСТЄ СУЗаАВНВИО а у СВО ЕУ 185 ХП НЕ ХОБІ ВОЮ. ВЕМЕИ АН УААВ ТУ ВИ ВВОПКИШУВРКЕЕЕ ПпУККАСВИКО у ТІК вААу ВХ М ВА ХСКУТВІІХО) АКУМОНИАКУКААУВОТМУККИ ЗУДІКИОСВКНОХ СУВКВУКИХО НКИ ОМА ОААВуТ І ТОНЯ ТОКТІМЬВОЇ ВАМ Н ВНУ АМ В УТиНИ ВЕН ЮВАК ЕХ пику Ос ВААУ І ХО ЩО ЖЖ ЇИККІБІВХО) ДАО ККМ КУНА АКТИ ВТК пУКОКРУЗОКИ ОТИТ КНИ СВ САК ТУ ТО БО БК ЖИхУіКХокОІ УНСО АВК и Та МУК КОСКЬКІ.І пек ОУН Ж БО ЖМЯ ЩА ОКО ІОІ УУНМТОСОВОУКККУ ТУТ МУКОЮ КИКІУ ЗУВЗКК КОЗУ МАК ОУАУУУЄ ВУ М КО ТОКУЇВОЗВІ МКНІУСТАВВОВУЧСТРУТВО ЯКООНТОВЕВЕЬІЄ БУЗЗЕККСВККУ В ОС Юти 1550 ХВ МОЗ ЗЗКУЇБИО І БУУЧТТТОТУВАНКОСТУТІМО ККОЦИМОЮТЕКЕВАК БУТОВККИВН КК КОКО МАВУК их ІВ ЖИ ВО ХИКУРЗАЯЮ. ПЕММТОКОАТУДАКУОВТУТІВО УКИОВОШЕРКЬСТЄ УВО ОВО МКК ВиРухи ІВ Я ВОЗ Я МКУ ТЗВАКИ) ОВК УВААМОВТУТІВИ КРОСМКОСВВКАСРЕ ПУКОВЕВОКО ВЕ ЛОККА ГО ЇЙ ВОНИ ХОКУРВІЕТ ВРМКТУТВИКУВАА ТІНИ ЖУОИКЕВОВКЇ ПУКОКУКОКИ ВИ МКК КО ВКААТУУС СУ МОВНІ ЖПКтМВІІЧІі УУКМТУК ТЯМ АУ КТ ИХ ОВЕС КІ ЗКУ УК КОХА ВХ ТО НЯ ЛОКХУБІЕІОІ БЕНСМУАЗВУВОАУТУУТЕМИ ХУСОКЕООНЕКВІІ ОМОВНУЗОВО ТОРТІ ВОК ОВААЖУУС ІЯХО ТО ЖИ БКОЇТаВІ ПеУМІОГОЗОУВЬМ УК ТІМИ КУСОКРООКРКМЬІУ УБИВ ТКА І1ВХО ТОМИ ТІКУїБІВОІ МУМІЄ ТАВОУВиАуВО МИТИ МИХКОВЕКУвьУ ВУРОНЕКОВО р КИМ сриВАУЕ 856 ТУ ЖНЯЗИ ІЕС ОЇ ПУНТОТАВКУЛВАУКИТ НУТУ КММКЕВЕКумКУ УРВИККОВОВО ТИКИ СА 1850 М ЖОВ ІБКУТИІ ОЇ КИНООТАВКУВВАНИІМІМО КУСОКООВРКЬМіУ бУЗККУНИВОВ МІ ОМС ВОМАУУЄ ОД ХИ МОЯ КЧУКУІХЗЯ ММ ПОМКТОТАХКВУЄААМОНКУТІВО ВЖК РОЮЕРКЬЕУ БУЗБЕЕВОКОМО МИТІ СОВА У ІМ ХО МОБ ХІ МКУ ЕЗеЧІ МУММООКІМВУАКЧСОТУКІМИ ВКМ РКІ УТА ПЕУ ТЕТ ЕКАВВАЛУ МИ БО ХО КІ КККМІТКМИЧИ БУУВИЦИУИВУВДАМВ ТИМИ ЗУ ВЕКНООВ КУБКИ НИМИКМ СОТ ХВИМКАКЛУАТС ЗУ ТО ЖНАЯНЕ ТСКТІВЗВХИІ БУУМОСЕМ КРИВА КИНИ ВУМИМИМРВНКІХ СУБОВРЮНИНИ НОТ КОСА ОАЄ ІН ТО ШИЯ ХВ ЖОЖУМЗ КОХ УМО КУВААМУКІНО ВУЖИКІ КУКИ МЕНЕ КОКО ТВ сА АВК «ХО ПУ ЯЯЕ ЖОКУЇІахЮх СУЛЄМТИВКУВААУЕИТІНИ ВУХ КУЕРКИІХ СУКИ ЕЕ ВО КУВАТИ (ВО 1. ВИН ЯОКУЇВІОНІ КРУПА ЗКМЧ АКОТ МУКА ОЛИРКИІХ ВУРЛКККОУМ КН КИ ВНАУ ЗЕ Б Я ЖИКУЗЗаАТВІ ВЕДУСТЕЗУМЧ УЮ ТУТІМС МОДОКЕОСЕРКВІ ПУЧИВРКОВОЗОТУ ОК ВСАА ВО В ОБНЯЯК ЖЗКУХЕВа М МЕМСБОТУВЕ НАКСУ МО. КУОКВОСЕВИМІХ БУВ ЕКОВ ВОІВ рМ АТ вхо ВОМ НО ІВКУХЕВНеМ АУБ ВКУСИВ: НРООКТОСИМИМНІУ ЗУЧНВКОВО ТК ОАЕ ВУ ТВ ВЯКІ ІКУХЕЯЯ І ПРОСО ТВВКУНАДУОВ КИТИ МУЗ КРОИКНЬІУ ЗУКЕЕНКОВОВ УК У М ОСИ ЕАУЧ (ЗУ ТНК ЗаКУХЯЗ ВІ ПРУМУКАВЕУИААУ Є УТІВИ ВУООКТОЛВИНИЬІУ ОУХВНЕКОЗВМИ ОПЕК ОУН ИАА ІВ НОЖІ ЗОМ: КОЖНОГО АКЛУ ТИМИ КУСОК УКВ КК В УКВ ОАА У ГВОИ ХВОЯ УЖЕ ВНІ МтМІТОТАКЕУААУНИТУТІВО ВКООММ ВЕК ЗУБЕАЕКОНИ КТК оВИАТ У Б ХВ ВОМ УУКУІВЯНУИІ МЕМ МАСВІССТУТТКО ВТОЗКРОМАКОЇ УСОВЕКОКО НИ КУТ АВАКТУУЄ ІБ ХВ КОН ККУ ИКИХ ВОММОКАКЕ ВАЛОМ ЗИ ОЕЕКЕЮОЇ ПУЕ КВОТИ ЕС ВОААЕИ КУ КВ ОН ХШКУТЕБІХОХ УМІСТ ВВУВІАУО КУТУ ВККС ТКІХ ПУБОДТЮМ НИ ТКА У БО Ме 858 ТОКУТЕМОІ ПеМЕТОУАЗКу ААУ ТоС ТИ ККееКвІї пУБУВУКОННКИ Кк со Аве В о МОЯ ЖПКУКВКЗНХ АФОМУРМ ВКА ЗБК ТОУВИКІИ Є ПУБЖАРКО МОМ КОС ОАЕ ЩО Р) МаНЯЕВІ ІШКМІВБЯЗОІ ПУууМЕОІРУВАКУЗНКМ Є БУКОВІ КІВІя ЗУКОВЕКОНИН НИМ КИОВОАВХ І ВОНИ ЖОКМІ55ВІ ПеМЕТОТАНКУВАЛУВ ТІНИ КК ШУКАВ ТВО іо ТИ ВОгЯНЯ ХК ПРУТ ТМЕКУ ААУ ТІВ ЩЕООХИПОЗОЕКЕІХ ОУБІВЕКИВ МЕ КИ АВТ ЗБ ПІ НЯНІ НУТУ ОрМетИеМ УА УТНИ НЕК ЕКІКІХ ПУукзнУВОВЗОВИ В ВОНА ге С МОЗ ЯИМКУЗВУВАОХ ВИЛОВУ КАК ТІМИ КУССЯКОКВКИВІЇ ПУКИВКВИВ КУМ АНА ІБУК ТВО КНИЗ смузі АД ОТИТКУКУдУ Ту КУОСЕКОЕВКМУ ОУЕН АНУЧИ НО ТВ МНМА ЗокУНаНх ВИДОВЕ КУНАМУ М ТХМ РОКОМ МЬІ СУВИКУКВО Ми М ОО НИААЖУТО РЕМ ТО Ох ЯВТІ зЗикуївщої МІОМІ ЕАНуУВИ ТУ ТоКиНИ МЕООХУОЗВВККІХ ПУПНКУХОВО МИТ ВО ДАТИ С ТОД ЗИКУЇВЕІНИХ ДУМУ КУВАЛУЄВ ТИКИ МКОПКРОДЕВИМІХ ПУКЗКУНОВВХИ ТУТ МК КАЖЕ ї15ЖО ТО Я ЗОБУ ДОМ УВЕВИУ ВУ ТАМИ ШЕООКЕОЕВКІї ФУЧЗЕЕКО І КОМА ІБ ОТО ЖАВ ТБИМХННИ ВІ ПУБТОТАОНУВААУ ТУТ ВИ ПЕСИК ИМИЬК ЗУВЗКРКОКОВ УР КУМ ААТУТЮ ЖК ТВ Ж ПІКУ ОЇ ХНМУ ВІМЗиВУНЕТУВІТИ МУСОКВІОВИКІМУ ЗУФЗККНЕКО УТ КОНІ (ЖК В ЯЗ УЗКМіЯКееі БЕМЕКОТАЮВУКИІННИУТІВИ ПУСОХеСИгЗМЬУ БУБЗИККОМОЗО ТІВ КО ОАКТУИ (КО 15 КМЯТ ІЗЕМІЛНІ ОЕ ПУУМІУТОЗВККЕМУ НУТИ КЕООКРОЕЕНКЬКИ ФУТЗИКИ ОТАК рАТУ І8ХО ІБ КНТ ХЖКУТЗОВКИХ ААМКТОКНИВУКАОСРУТІНЕ ВЕЦОМЕУВЕКЕВІТ ЗУЗЗАЕХОВО ОККО 385 ХИТ о.
Фіг. З й й і КТК р 505.0 ! Об г і 1100- -І ! і ШЕ рр : і ; Н і : і і Н : ГУ ї Н 3 і Н НЕ ї і Н і і їі ї ' і Н в а У і і і ї х ї ї т їх Н А ГА: Н З х ІУ Її 3 : ГЕ З Н г ї х о ї І | Іі | ! Н Її її і Ї і І і НИ: З ! Н Е : і Е ! Е : 4 У 4 | : і Н хх : 3 ї ї 1 ї ї Й : : Н НИ ї 1 і Е ЩЕ : : Н Я З 7 | : ї ї ! 5 4 Я ї Е ї ї 1 ї : Ї КІ: у ; ОА БО : ро рі : НІ і: ї її: ї : і : Гі З Н Н ; і З | : З в: їі Я і ї ї ї х ї : Й 1 Я ! НЕ : 3 Н Я рі Е Н Н І Кі : 1 І і ї | і 4 , : І : їі Н : З : : ї ! : ! рі З : ї ії Ї ГУ ІЗ : і 4 ЕМ З ї Н Н м Н Н і ЕЩ і я557.О Н Н НН ї і ! Н Н Н НИ Ї ух ШК : Е 1 ее лен НИ. ! аа | : Н Н Б йи ї ї ІЗ ї ї Н Ш Е М : ще пиши и ЩО: не шк їх ще ек ко вкнв, Н ке ле Че кожух МУ У УМ ОХУУКУММХ ВК ем і ен м дерму Е рек ков ер края ; й Н ї ї ї ій : і 23000 2адо0 І 200 24000. 0 ОО; ш ЗНО ОО: ин в а о а п кн в о м в в в
Фіг. 4 міг, А В тва ох
Е. з сх ки Е ї Е :Я КЗ. Кз - г. с К Бе ЗА КИ : о» Е нка а: 8 00 ее ЖК Ї ! З с зе Я З то Об. зв ї Я сжреяю й пог Я є ШЕ Е її ж ї : Я Ко - пох у Во че з ек ІЗ о ще ще м з І як Фон ВК Е: м ж Е ся чи й що З й ЕЕ є лей МЕЧА Фу пуф я А А іже а в в о у :; хе її м й. ж - с « х: ау ге. лу гу. Ка но їж ж 55 ав Я ої я вояк Оля ха КЗ
Фіг. 5 іх во ю-, 13533 Фр ТУ ! На - Ме Е в її Е фо : ск З ет я зчл3ах за533о ЗТ? пи за ЗІ | ія уУ З ах : щі ї 9 В ЗК В 58 3. й кис Одно срокновіщя «і ГАМ ертьтст ЇВ ок стаюом нове ва опр са х свй 7 "х рили ле касова расова рак х х вилов оввасв о Ск Сало У мазоо овіЗО0бо чадо аЗбОб зем ВО 106 1 БЕМИКЮ 1960 АХ КІЗ КК) завав | 1005 же. : : З ї Н Н З ї
Її . Ї Н вежу ї ї ще : ші м і що ШЕ як . х І ї Х Її ї ї ї ї Е й ши ще | 4 вх В ШЕ ке Я з, КК ПЕЗ МИНЕ ЗИЧИНИНЯ Фо . 5. М я Ек в С В ОКО АК коднвевнк пек нин не не дн проек ка ях БВ м ХУВНЕ ЮК, панелі КЕ тюятьнкияних ДЖАІфМ сини уЖДдю Фетр яю ката отв ВИД яке ск с. ООН Е УРОКИ ЕаУя ЗУАВІ ХК РОЯУЮУТИ ВІТ ВУЖ АК БЕЖ ТКУ АЕС ВЕ: З ВОК Кене я Зк; ке и А А о ЗЕ М У З М зи и ЗЕ МЕТ ЗИ С НК У ВЕК с з Я ЕИ ОК У ЕКО ЗО МбІЖТТЕ ІОН Яну сек хек хо Я Вико ВЖИ В КХ лихе є«ВВКАХ еВ БУК сих «ВОВКА К МНК сни яхти 0 «ВЕ Хо ВаТЖВХ ДОКИ ЯНЦЮ плитах ДУ АК ВІК В сіна ожини Во: БИ сту: ДИВ КМО ШИНКА Мо нє: ЗВ ФО ИБІФЕ АЕВДХАтЬ шлю УКщ тини х Же лим хесхо|МКих сою хоУДИЙХ обехоутт тю вв лиют ев жежу ШИ уКНТОТНА аури ОБООВІБЛУЮХ БУХОКІСОЮРКІМІї ЖАБА УВО ЕВИКУН ВР ТАТІВОУОСНВМАТУЖС МК УХІЯ чи хо МОВ ХЕМЧЕсА А Віск гоф Жеіхжа ВУЄ оєгзєхжі МА ть ЖЖ зії ісусюстка викон ФОЖКЖчя «Но тв Ох Яау;: ЛЕК ВЕОх вовни 0 Вежі ж пежчя кі истяня ВВ сзяжах Він кокос кокс Кяжнє МЩЕНЕ я Бех КО вБовІХВВ ва копав ка М СО КМ п М ОВ п С В В и М ПЕ ВЛ с о и о М зяка хо нах
Ібо- 145457 А і я1т- ПЕин зо
Кк. | юю хх І рдмз ОЗНН и и забодо;3 НЕЇ 0 Тахо | з4т500 ммваза юю 2 В Ї 146358 Ї 1736 х 146107. т абаме ДЕ ові маБора; ЗВО 46000
Фіг. 8
ПО ВК ОХ З ВО ВО В В КК В В: З ВИХ ЗОЗ 5 в ОКО. А і З М МК У ДН НК ж кс 1; . о МОХ 5 о. о сс о. о о ї с ша М ЗО В ОО ОО о в о и КО ВУ ВК С. ОО ш нн У 3 нн 3 3. шини о 0. С КВК КО о Я НИ М КЕ о ОВ ОМЕКИЖИ ОК. ХХ КООЗВООВ КК КК З З я ВО ВХ ОКО ВО ВК В п ОО КВ с ОО ві. чо Назва С Родина УК во у о а и я СПД вв сжнжтнт дних сорнаянт хіІТЕш, кв ОКлІКА Ме м дОЕЦЕЇХЕЖУуХ КДУОКІШЕАКАШАУ ОЛАЛТККХ СОБАКУ КЕЛЕЯТЕЕІМІТІДУВАТУТІ КЕЛИХА ОУЖІСКЕМЕТХ з охатких ЯНІКУ ЯЗ Ор ШИ зкнитака КеЖКУМЯНКНя ТАЕлАє п ай МетЕяЕХ МОН І ХУ коків ВКА ЕК КИНЕ ЗКНЖЕК ЕНЕНЕККЧНЕКЕТЕ ЯН УКРНЕТ РНК ЖЕ ! : З сек МУК ов. ОК од ЗВ ЕЕЕ ЕЕ КттК СМІЕТОГЕЦЯ ККОМКРОМАЛЕВИХУ ОХХІМАТ: ОІОКОНУБаХОМ ІДЕ сяся вт СИсХХААУВІА ЗУгКюлЕх ГНЕ ОВЕН КМ КЕН НЕЕЕУОСУКНТЕ ТАНЕІКЕ КВН ЕЕ ККЯТ НЕВННЕИКХ РБК схо КУ ТІМ КЕ АУ ІКТ: ЗАОКОТАЖТИ ОВК КИ ін СЕРФАКНВИ ВАЖИТИ ТР ТКУ ВЕУВАВАТВКИХ тт КЛЮЖКУЇВІЧ сі зо вковкох й 7 Й нин Й і зве. ВКА АН ВІДОРов КАН Жетятя ФЗЯЦЯТЯКТУК ОМЕФОСЛОУОСУ ШАХТАХ ОТТО АТОТТА ТІВ АТУХ ПЕКТИ ТУТ
Фіг. 11
А в СИБОВАТКА РОЗБІЛЕНА ВІ ГГ ОСИБОВБАТКА РОЗВАДЕНА ВО и Ят її й ! їк | | ОВ опо ВІЙ нших се. ж кровних | шу НЕ я | «Ні ї она або аа ай ТЬл-Висата КВ С ? В : ї ще : -рлідя бе ! | би; х кроволускання. щі. щ і Ех ще М ! у зей Я Є ха зно МИ - бод и и | Ше я Де, К Я ЩЕ м ж ож соня ше в А с жевенйцо ВрОВОВуєквио крали 1. В: о ШЖ дон ТК Кровопуєквння, кроднк З в ж | «а тйсля кровопускання, кролик ї За 0 00о зо зо що їй з ! Що | о розведення сиронаток
Фіг. 12 м ще о кю й | КебЗрест ї ан У г т-йцЕ
Ю. щ «ПАК» Й к-т 1 ге і ; х
А 7 й 178216-АЦЕ і «й ЗО1-АМЕ ; во к ЗЗТН1В-АЦЕ с й «ФУ зВЗИВАЦЕ В Я ЗО ДОЕ 7 ю і є» мав ПЕ 2-АшЕ 4 612 34 5 Тов Кони (нгямл) В т00 щ А ха з Ж й ОЛИВА І: МАКИ М ж золю в Кк, в тт ЗВЗИВ-АШЕ . дя БоО40. я «ФУ ЗМОБ5АМЕ В М Й ; ; Я 1ТВЕ1В-АШЕ шк М 5 «У мав ПБГІ-АШЕ Я мк КІ бо НВ су сн и НЕ М І НЕ Бор Канц (нема)
Фіг. 14 ЗБ
! : Е і , : і ! і і 50 і пиииик ин иттитиитиитиини ще пити тут тк ситеітититтоттитеи му птн я і Ї е : Її . ще її во. т . Б - : . ! і ой юна ШО КВ ж БВ пф я Е чі й й її й. ев ще 4 М 1 18 ден» пісня преулнення ' 8 дпмологічний розчи шкі 11-аиЕ вхо бАНЕ 0 схй78Б16-АУЕ Фахі237МіЯ8-АЦЕ ВХІЗВЗИЯАШЕ Й «аяпиго-АаЕ НН
Фіг. 15
А : 5 зав рин нення Як НН : : : реа | Ох з я : ; їх ШО С й : НН ! 5 М. дво ШО 5 ВО : а м 1 Ів : І | день пісня щеплення ! «рінолегічний | с ! врозчня схіЗЗа ІАЕ ЕНН ет Ж : шк чех м і вки лир мал ВГ 2-АМЕ В ї800 ' ши 1600 : в ; : ше ше 11 Н шк ях - іні. я ій --- ЩЕ я.
ТК а Ме їй
5 і 5 5
Я 3 ші
ЮК салати : нн он г. "ши ше й 7 м Кр; ря! і Фізіологічний лень пісня плення з рачин СІМІЗЗО1АМЕ ШОУ АМІВЯАНЕ ! вх АЦЕ ев ПЕС АЦЕ Фіг, 16 х В мак Ї й а а 5 мим Ї 2 й а 5 що с Енн щік ВОК вв Х п т МОНЕ Лакашог «-: ВИННННННННННИИ поях - с "7 щи Пи и ДЕ ОО я В я : че с о с я ен ях о ооо щ
Фіг. 17 ! : Е : Деннннхсюкюкеєккююннкнккктнянння рес Шви ПЕН Ов КЕ нн мн ! 53 Є я Б: ЗЕ : КЕ ЖЕ | ШЕ 5 ШЕ о, я. о ш Ш шої 5 Е |і шиШЕ 5 ШЕ ни ни ШНМ і : шк г ше З Ж 5. ШЕ ! Ше. - й з Е я- ше шк ШЕ ЕЕ Ж : ЕЕ Кк «З Я БЖ В М. Як ї Б Е ! ! н з ВЕ ННЯ і ОС: СК ІЗ Х : Е Н : що КЕ 5 ше ШЕ і ї
«ві. 18 в А 180 ше М ОО ее о о КЯ і е и НЕ В Ш! І120- ЗО ХХ З х ХХ ЗК і нео с с5939.а ще НК Ї ! ! дев | і ; ЩЕяв І: о і Ів 1 ши ШЕ 961080 ше 00 20 460 60 80 100 120 140 160 1850 200
Фіг. 19 зів р чай ЩЕ зснідеетннечнннканної - цшше нн ше 128 що - | ше " хі155015 зх І ВВ Ин ох 6 6 тою й Ії, шо хі155035 Ба ще бю | й «й хі7-55-2 жк що. АВ тн | : | ще г: ща хе за за ве в я зе жа оаобоююво
Фіг. 20
ММ лах хі 155.2 | хз ж в дв д шен ХХ щ о. о. с 0000 Є Важкві ланног вес 0 як ЩІ ЛЬ О. пецтна ПИТИ КК ЕННКЕНН КЕ св
Фіг. 21 хії-5а-2 З у денно А і : Лежкий Люнцюг ОА те зми
52. 20000 22000 4000 Зк хІЗННіІ Зоб шо 100 7 | 3124 ВЕ | | Легкий Лав (3 Ї 59 Фе І в59Е Ії и з" « | 4000
0 . - щу й рон ло на Тс мн о» - сі неще ст нен Мася: 20000 22500 ЗАЦІЮ 27500
Фк. 22
23865 хії-55-2 30075 що 100 - | 3.01е4 с Ї пе-двцо бе ї | 25060 й 4649 22500 25000 27500 хІЗЗОІ 23962 100 - 25835 2 5ве4 р меДЕцО з Ії мне - У о. Інн нини сн тини тить маси 20000 22000 24000 26000 28000 ФГ, 22. (продовжено змо хії-5552 100 З | І.24е4 Е | СОДВЦО-Мь-АСК-1а ще 25000 ! ех 0 Й З песо як ол еконо. ливе 29000 5000 30000 звзбх хіІЗЗІ 100 Е 36723 ще | кОДЕЦОмУ А 9 І 23963 26382 о - Не вй : іде с пеки нка 20000 22500 25000 27500 30000
ФІГ. 22 (Продежження)
Суз) мах і Сузва маті д шен Й ще х не їх до а м ---- ж КУ Р Щі БНО не не їхХ зн малеіхіле- взалеїміхо- Ї ню азна дльцОо к- фе 4 Жрнизол че Біспецифізний Кай Каь
Фіг. 23
UAA201713079A 2015-06-19 2016-06-17 Cys80-кон'юговані імуноглобуліни UA124830C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562182020P 2015-06-19 2015-06-19
PCT/US2016/038041 WO2016205618A1 (en) 2015-06-19 2016-06-17 Cys80 conjugated immunoglobulins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124830C2 true UA124830C2 (uk) 2021-12-01

Family

ID=56404289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201713079A UA124830C2 (uk) 2015-06-19 2016-06-17 Cys80-кон'юговані імуноглобуліни

Country Status (33)

Country Link
US (3) US10273310B2 (uk)
EP (2) EP3310816B1 (uk)
JP (2) JP6823606B2 (uk)
KR (1) KR20180021807A (uk)
CN (1) CN107949575B (uk)
AU (1) AU2016280190B9 (uk)
BR (1) BR112017027252A2 (uk)
CA (1) CA2989637C (uk)
CL (1) CL2017003273A1 (uk)
CO (1) CO2017013303A2 (uk)
CY (1) CY1123481T1 (uk)
DK (2) DK3795591T3 (uk)
ES (2) ES2829251T3 (uk)
HK (1) HK1252625A1 (uk)
HR (1) HRP20201489T1 (uk)
HU (2) HUE051315T2 (uk)
IL (1) IL256263B (uk)
LT (1) LT3310816T (uk)
MA (1) MA44207B1 (uk)
MD (1) MD3310816T2 (uk)
MX (1) MX2017016674A (uk)
MY (1) MY189024A (uk)
PE (1) PE20180498A1 (uk)
PH (1) PH12017502352A1 (uk)
PL (1) PL3310816T3 (uk)
PT (1) PT3310816T (uk)
RS (1) RS60943B1 (uk)
RU (1) RU2756101C2 (uk)
SG (1) SG10201913935RA (uk)
SI (1) SI3310816T1 (uk)
UA (1) UA124830C2 (uk)
WO (1) WO2016205618A1 (uk)
ZA (2) ZA201708619B (uk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220095197A (ko) 2019-11-07 2022-07-06 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 항-메소텔린 에리불린 항체-약물 컨쥬게이트 및 이용 방법
WO2021163031A1 (en) * 2020-02-12 2021-08-19 Eli Lilly And Company Crystallization of antibodies or antigen-binding fragments
CN116096752A (zh) 2020-06-05 2023-05-09 卫材R&D管理有限公司 抗bcma抗体-药物缀合物及其使用方法
CN112694521B (zh) * 2020-12-02 2023-01-17 杭州百凌生物科技有限公司 一种人工多肽lh、其抗体及在病理检测中的应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1421956T3 (da) * 1998-04-28 2007-10-01 Applied Research Systems Polyol-IFN-beta-konjugater
US6904369B1 (en) * 2000-06-29 2005-06-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Conjugated ligands for the stimulation of blood cell proliferation by effecting dimerization of the receptor for stem cell factor
US7402409B2 (en) 2003-01-23 2008-07-22 Epitomics, Inc. Cell fusion method
EP1651659A4 (en) * 2003-08-07 2008-09-17 Epitomics Inc METHOD FOR HUMANIZATION OF MONOCLONAL RABBIT ANTIBODIES
WO2006017759A2 (en) * 2004-08-05 2006-02-16 Kirin Brewery Co., Ltd. Tumor endothelial marker-1 (tem1) binding antibodies and uses thereof
WO2006034488A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
GB0428012D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Hammersmith Imanet Ltd Radiolabelling methods
ES2540807T3 (es) * 2007-05-04 2015-07-13 Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa Dominios variables de anticuerpos de conejo modificados por ingeniería genética y usos de los mismos
NZ601583A (en) * 2007-05-21 2013-08-30 Bristol Myers Squibb Co Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies
MX2010007767A (es) * 2008-01-18 2010-08-09 Medimmune Llc Anticuerpos manipulados con cisteina para conjugacion especifica de sitio.
US8609105B2 (en) 2008-03-18 2013-12-17 Seattle Genetics, Inc. Auristatin drug linker conjugates
US20100260769A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Morphotek, Inc. Endosialin binding molecules
EP2579897A1 (en) * 2010-06-08 2013-04-17 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
KR20130050966A (ko) * 2010-07-12 2013-05-16 씨오브이엑스 테크놀로지스 아일랜드 리미티드 다기능적 항체 접합체
CN102008732B (zh) * 2010-11-08 2012-10-24 武汉华耀生物医药有限公司 一种叶酸偶联抗体药物及其制备方法与应用
US9409992B2 (en) * 2012-08-21 2016-08-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mesothelin domain-specific monoclonal antibodies and use thereof
SG11201500583PA (en) * 2012-08-29 2015-04-29 Hoffmann La Roche Blood brain barrier shuttle
CN105848671B (zh) 2013-08-28 2019-12-13 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 位点特异性抗体缀合方法和组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20160369011A1 (en) 2016-12-22
DK3310816T3 (da) 2020-10-12
IL256263B (en) 2022-06-01
EP3310816B1 (en) 2020-09-09
US10273310B2 (en) 2019-04-30
JP6823606B2 (ja) 2021-02-03
CA2989637A1 (en) 2016-12-22
JP7042876B2 (ja) 2022-03-28
RS60943B1 (sr) 2020-11-30
DK3795591T3 (da) 2024-01-02
SI3310816T1 (sl) 2020-12-31
ES2967613T3 (es) 2024-05-03
EP3795591B1 (en) 2023-09-27
CN107949575A (zh) 2018-04-20
HUE051315T2 (hu) 2021-03-01
PE20180498A1 (es) 2018-03-09
KR20180021807A (ko) 2018-03-05
US20230001004A1 (en) 2023-01-05
US11129904B2 (en) 2021-09-28
NZ738496A (en) 2023-08-25
EP3310816A1 (en) 2018-04-25
ZA201708619B (en) 2022-11-30
PH12017502352A1 (en) 2018-06-25
MY189024A (en) 2022-01-20
HRP20201489T1 (hr) 2020-12-11
HK1252625A1 (zh) 2019-05-31
MX2017016674A (es) 2018-08-01
MA44207A (fr) 2018-12-26
CA2989637C (en) 2023-01-10
MD3310816T2 (ro) 2021-01-31
CN107949575B (zh) 2022-03-08
CO2017013303A2 (es) 2018-03-20
ZA202102093B (en) 2023-03-29
PL3310816T3 (pl) 2020-12-14
RU2017146220A (ru) 2019-07-19
MA44207B1 (fr) 2020-11-30
PT3310816T (pt) 2020-10-19
AU2016280190A1 (en) 2018-01-18
EP3795591A1 (en) 2021-03-24
HUE064407T2 (hu) 2024-03-28
CY1123481T1 (el) 2022-03-24
SG10201913935RA (en) 2020-03-30
LT3310816T (lt) 2020-11-25
US20190202933A1 (en) 2019-07-04
JP2018526975A (ja) 2018-09-20
RU2756101C2 (ru) 2021-09-28
IL256263A (en) 2018-02-28
BR112017027252A2 (pt) 2018-08-28
AU2016280190B2 (en) 2022-04-28
ES2829251T3 (es) 2021-05-31
AU2016280190B9 (en) 2022-05-19
CL2017003273A1 (es) 2018-12-21
JP2020178717A (ja) 2020-11-05
WO2016205618A1 (en) 2016-12-22
RU2017146220A3 (uk) 2019-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2744226T3 (es) Conjugados de proteína-agente activo y método para preparar los mismos
US4489710A (en) Composition and method for transplantation therapy
US5591593A (en) Minimum recognition unit of a PEM mucin tandem repeat specific monoclonal antibody and detection method using same
US8703918B2 (en) Isolated monoclonal antibody or fragment thereof binding prostate specific membrane antigen, conjugates and uses thereof
UA124830C2 (uk) Cys80-кон'юговані імуноглобуліни
CN112940124B (zh) 靶向Claudin18.2的人源化单克隆抗体及其制备方法和应用
CN107106683A (zh) 含靶向与效应组件的分子构建体
UA126275C2 (uk) Конструкція антитіла для cd70 та cd3
JPH04501719A (ja) ポリペプチド
CN108271357A (zh) 用以治疗移植排斥的分子构建体
CA2891190C (en) Aprotinin-derived polypeptide-antibody conjugates
NO303122B1 (no) FremgangsmÕte for fremstilling av immunkonjugater
BG60716B1 (en) Specific binding agents
CN107098970A (zh) 结合细胞内prl‑1多肽或prl‑3多肽的抗体
PT98380A (pt) Processo para a preparacao de um co-conjugado compreendendo proteina imunogenica
US20220356243A1 (en) Anti-claudin 6 Antibody and Antibody-drug Conjugate
RU2163243C2 (ru) Белки из печени козы, обладающие противоопухолевой активностью, фармацевтическая композиция
TW200902063A (en) Therapeutic agent comprising antibody capable of specifically binding to human hmgb-1 as active ingredient
JP2003516121A (ja) 不可逆的に結合するエンジニアリング抗体
JPWO2006025580A1 (ja) 抗ヒストンｈ１モノクローナル抗体およびこれを産生するハイブリドーマ
US20230034205A1 (en) Peptide, and cell fusion agent and pharmaceutical composition for cancer therapy containing said peptide
JP2024514855A (ja) Ｄｌｌ３に対する結合分子及びその使用
ES2274649T3 (es) Influencia sobre la angiogenesis mediante cd66a.
WO2024131949A1 (zh) Anti-cMet抗体、抗体药物偶联物及其制备方法和用途
CN108883163A (zh) 用于癌症治疗的抗存活蛋白抗体