UA123834C2 - ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ З АФІННІСТЮ ДО КАНАБІНОЇДНИХ РЕЦЕПТОРІВ ТИПУ 2 - Google Patents

ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ З АФІННІСТЮ ДО КАНАБІНОЇДНИХ РЕЦЕПТОРІВ ТИПУ 2 Download PDF

Info

Publication number
UA123834C2
UA123834C2 UAA201900294A UAA201900294A UA123834C2 UA 123834 C2 UA123834 C2 UA 123834C2 UA A201900294 A UAA201900294 A UA A201900294A UA A201900294 A UAA201900294 A UA A201900294A UA 123834 C2 UA123834 C2 UA 123834C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
phenyl
tert
butyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
UAA201900294A
Other languages
English (en)
Inventor
Лука Гоббі
Лука ГОББИ
Уве ГРЕТЕР
Вольфганг ГУБА
Юліан Крец
Юлиан КРЕЦ
Райнер Е. Мартін
Райнер Е. МАРТИН
Маттіас Валєнтін Вестфаль
Маттиас Валентин ВЕСТФАЛЬ
Адріан Пітер Ейзерман
Адриан Питер ЭЙЗЕРМАН
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA123834C2 publication Critical patent/UA123834C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/948—Sedatives, e.g. cannabinoids, barbiturates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до сполуки формули: (І) , (I) де R1-R4 і n визначені в описі та формулі винаходу. Сполука формули (І) може бути використана як лікарський засіб.

Description

- у ; м: пршсо зи
САН Ше рт лих й
М. х у т ще тре ку зо де . . ЩІ . де В'-В" і п визначені в описі та формулі винаходу. Сполука формули (І) може бути використана як лікарський засіб.
Даний винахід відноситься до нових |1,2,З|ІгриазолоЇ4,5-4|Іпіримідинових похідних з афінністю до канабіноїдних рецепторів 2 типу (СВ2), до їх одержання та їх діагностичного і терапевтичного застосування.
Даний винахід відноситься, зокрема, до сполуки формули (І) х СЯ с з в и :
М дих ше їх і ; (І) де
В являє собою кільце, вибране з фенілу і (1,2,5|оксадіазолілу, де зазначене кільце заміщено одним замісником, вибраним з галосульфонілу, галосульфонілалкілу, ізотіоціанатоалкілу, ізотіоціанато, аміноалкілдисульфанілалкілу, гідроксіалкілдисульфанілалкілу, гідроксіалкілдисульфанілу, аміноалкілдисульфанілу, галогену, алкілу, піридинілдисульфанілалкілу, бензотриазолілсульфонілалкілу, дигідроксіалкілдисульфанілалкілу і піридинілдисульфанілу і можливо додатково заміщено ціано;
В2 ої АЗ незалежно вибрані з водню, гідроксилу, галогену, тіогідроксилу, тіогідроксіазетидинілу, азидо, ізотіоціанато і алкілдисульфанілу; за умови, що щонайменше один з В", ЩВ2 і ВЗ являє собою групу, що містить сульфоніл, ізотіоціанато, дисульфаніл, тіогідроксил або азидо;
В" являє собою алкіл або фенілгалоалкіл; і п являє собою 0 або 1; або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру.
Були виявлені нові (1,2,3У)триазолої|4,5-4|піримідинові похідні, які мають високу активність і хорошу селективність відносно канабіноїдних рецепторів СВ2. Дані сполуки мають "модулюючу дію" на активність рецепторів СВ2. Термін "модулююча дія" зокрема означає агоністичний, антагоністичний та/або зворотний агоністичний ефекти.
Агоністи канабіноїдних рецепторів 2 типу корисні для лікування та/або профілактики. у ссавців. Сполука формули (І) особливо корисна при лікуванні або профілактиці, наприклад, болю, атеросклерозу, вікової дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії / інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, печіння, гіпертрофічних рубців, келоїдів, гінгівіту, пірексії, цирозу печінки або раку, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, транзиторної ішемічної атаки або увеїту.
Зворотні агоністи канабіноїдних рецепторів 2 типу корисні для лікування та/або профілактики у ссавців.
Сполука формули (І) є, зокрема, корисною при лікуванні або профілактиці болю, невропатичного болю, астми, остеопорозу, запалення, психічних захворювань, психозів, онкології, енцефаліту, малярії, алергії, імунологічних порушень, артриту, шлунково-кишкових розладів, психічних розладів, ревматоїдного артриту, психозу і алергії.
Канабіноїдні рецептори є класом рецепторів клітинної мембрани, що належать до суперсімейства Сі-білок зв'язаних рецепторів. В даний час відомо два підтипи, названих
Канабіноїдний Рецептор 1 (СВІ) і Канабіноїдний Рецептор 2 (СВ2). СВІ рецептор в основному експресуеєеться в центральній нервовій системі (наприклад, в мигдалині мозочка, гіпокампі) і в меншій кількості в периферічній нервовій системі СВ2, який кодується геном СМА2, в основному експресується на периферії, на клітинах імунної системи, таких як макрофаги і тТ- клітини (АвПйоп, У. С. еї аІ. Сип Меигорпаптасої 2007, 5(2), 73-80; МіПег, А. М. еї аї. Вг /
Ріпаптасої 2008, 153(2), 299-308; Сепіоп2е, 0., еї аі. Сип Ріпапт Оез 2008, 14(23), 2370-42), і в шлунково-кишковому тракті (Мугідні, К. ГГ. еї а). Ві) РНаптасої 2008, 153(2), 263-70). СВ2 рецептори також широко поширені в головному мозку, де їх виявили в основному в мікроглії, а не в нейронах (Сабгаї, с. А. єї аї. Ве У Рпагтасої 2008, 153(2): 2400-51).
Модулятори канабіноїдних рецепторів 2 типу корисні для терапії або профілактики у ссавців.
Інтерес до агоністів рецепторів СВ2 неухильно зростає протягом останнього десятиліття (в даний час 30-40 патентних заявок на рік) у зв'язку з тим, що деякі з ранніх сполук, як було показано, роблять благотворний вплив на доклінічних моделях деяких захворювань людини, включаючи хронічний біль (Вейгато, М. Міпі Вем Мед Спет 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Маси, Р. евї а. У Меигоепаостіпої 2008, 20 Зиррі 1, 53-7), регулювання кісткової маси (Вакб, І. єї а.
Вг У Ріаптасої 2008, 153(2), 182-8), нейрозапалення (Сага), а. А. еї аї. У І еикос Віої! 2005, 78(6), 1192-7), ішемічно/реперфузійні пошкодження (Распнег", Р. еїа!. Ве у) Рпаптасої 2008, 153(2), 252- 62), системний фіброз (АКитеївПпіпа, А. єї аі. Апййв Випєит 2009, 60(4), 1129-36; Сагсіа-
Сюоплаїє?, Е. еї аі. Впеитаїйюіоду (Охіога) 2009, 48(9), 1050-6), фіброз печінки (Чиїїеп, В. еї аї.
Савзігоеєпієгоїоду 2005, 128(3), 742-55; Мипо?-І ди, у. еї аІ. У Рнаптасої Ехр ТНег 2008, 324(2), 475-83).
Ішемічно/реперфузійне (Е/А) пошкодження є основною причиною пошкодження тканин, що відбувається в умовах, таких як інсульт, інфаркт міокарда, штучний кровообіг та інші судинні операції і трансплантація органів, а також основним механізмом пошкодження органів-мішеней, які ускладнюють протягом циркуляторного шоку різної етіології. Всі ці стани характеризуються порушенням нормального кровопостачання, що приводить до недостатньої оксигенації тканин.
Ре-оксигенація, наприклад, реперфузія, є основним лікуванням для відновлення нормальної оксигенації тканин. Однак відсутність кисню і поживних речовин з крові створює умови, при яких відновлення циркуляції призводить до подальшого пошкодження тканин. Збиток від реперфузійного пошкодження є частково результатом запальної реакції пошкоджених тканин.
Білі клітини крові, які збираються в області по крові, що знову повертається, вивільняють множину запальних факторів, таких як інтерлейкіни, а також вільних радикалів у відповідь на пошкодження тканини. Відновлений кровотік знову вводить кисень в клітини, що ушкоджує клітинні білки, ДНК і плазматичну мембрану.
Дистанційне ішемічне прекондиціонування (ВІРС) відображає стратегію освоєння ендогенних захисних можливостей організму від пошкоджень в результаті ішемії та реперфузії.
Зо Вона описує цікавий феномен, при якому тимчасова несмертельна ішемія і реперфузія одного органу або тканини надає стійкість до подальшого епізоду "летального" ішемічного реперфузійного ушкодження в віддаленому органі чи тканині. Реальний механізм, за допомогою якого тимчасова ішемія і реперфузія органу або тканини забезпечує захист в даний час невідомий, хоча існує кілька гіпотез.
Гуморальна гіпотеза припускає, що ендогенна речовина (наприклад, аденозин, брадикінін, опіоїди, СОВР, ендоканабіноїди, ангіотензин | або будь-який інший ще не ідентифікований гуморальний фактор), що генерується в віддаленому органі чи тканині, потрапляє в кров і активує свій відповідний рецептор в цільовій тканині і тим самим мобілізує різні внутрішньоклітинні шляхи кардіопротекції, причетні до ішемічного прекондиціонування.
Останні дані показують, що ендоканабіноїди та їх рецептори, зокрема СВ2, можуть бути залучені в прекондиціонування і сприяють запобіганню реперфузійного пошкодження за допомогою придушення запальної відповіді (Распег, Р. єї а). Вг У Рпаптасої 2008, 1539(2), 252- 62). Зокрема, недавні дослідження з використанням агоністів СВ2 продемонстрували ефективність цієї концепції для зменшення І/А пошкоджень в серці (Оеєтег, М. єї аІ. Разебр У 2009, 23(7), 2120-30), мозку (7Напод, М. єї аї. ) Сегер Віоод Ріом/ Меїаб 2007, 27(7), 1387-96), печінці (ВаїКаї, 5. єї аіІ. Разеб У 2007, 21(8), 1785-800) і нирках (Ееілі, А. єеї аі. Ехр Тохісої Раїшої! 2008, 60(4-5), 405-10).
Більш того, за останні кілька років, все більша кількість літератури показує, що СВ2 також може представляти інтерес при суб-хронічних і хронічних умовах. Специфічна позитивна регуляція СВІ і СВ2, як було показано, асоційована, в тваринних моделях хронічних захворювань, пов'язаних з фіброзом (Сагсіа-соплаїє7, Е. еї аі. Виеитаїйюіоау (Охога) 2009 48 (9), 1050-6; Мапд, М.М. еї а. імег Іпї 2009 29 (5), 675-885), з відповідною експресією СВ2 в міофібробластах, клітинах, відповідальних за прогресування фіброзу.
Активація СВ2 рецепторів селективними агоністами СВ2, по суті, як було показано, надає анти-фіброзний ефект при дифузійній системній склеродермії (Сагсіа-боплаІєї, Е. єї аї.
Апейтаїйоіоаду (Охіога) 2009, 48(9), 1050-6) і СВ2 рецептори розглядали як критичну ціль при експериментальному шкірному фіброзі (АКитеївНіпа, А. єї а). Аййтйїв ВНешт 2009, 60(4), 1129- 36) і в патофізіології печінки, в тому числі фіброгенезі, пов'язаному з хронічними захворюваннями печінки (І оїег57іа|п, 5. єї аІ. Савігоепієгої Сіїп Віо! 2007, 31(3), 255-8; Маїаї, А.
еї а. Ехреп Оріп Тнег Тагодевїв 2007, 11(3), 403-9; І оїег521а|п, 5. еї а. Вг У Рнагтасої 2008, 153(2), 286-9).
Зворотні агоністи канабіноїдних рецепторів 2 типу корисні для терапії та/або профілактики у ссавців.
Сполука формули (І) особливо корисна при лікуванні або профілактиці болю, невропатичного болю, астми, остеопорозу, запалень, психічних захворювань, психозів, онкології, енцефаліту, малярії, алергії, імунологічних розладів, артритів, шлунково-кишкових розладів, психічних розладів, ревматоїдного артриту, психозу і алергії.
Інтерес до лігандів рецептора СВ2 неухильно зростає протягом останнього десятиліття (в даний час 30-40 патентних заявок на рік). Докази з різних джерел підтверджують думку, ліпід- ендоканабіноїдний сигналінг через рецептори СВ2 є частиною захисної системи ссавців (Распег, Р. Ргод Пірій Не 2011, 50, 193). Його модуляція або селективними агоністами рецепторів СВ2 або зворотними агоністами/антагоністами (в залежності від захворювання та його стадії) володіє унікальним терапевтичним потенціалом при широкій кількості захворювань.
Для зворотних агоністів/антагоністів СВ2 терапевтичні можливості були продемонстровані при різних патологічних станах, включаючи біль (Раздиціпі, 5. ) Мей Спет 2012 55 (11): 5391), нейропатичний біль (Сагсіа-сціієете7, Ме Ві 9 РНаптасої 2012 165 (4): 951), психічні захворювання (Сагсіа-Сшіє!те, М5 Вг ) Рпаптасої 2012 165 (4): 951), психози (Сагсіа-Сцеттез,
М5 Вг у Рпаптасої 2012 165 (4): 951), остеопороз і запалення (Зорпосіеоив, А. Саїсії Тіввиє пі 2008, 82 (Биррі. 1): Абвї ОС18), психічні захворювання та психози (Сагсіа-Сиіете;, М5 Ве У
Ріпаптасої 2012 165 (4): 951), онкологія (Ргевї, А. Сапсег Ргєм Ве 2011, 4: 65), енцефаліт і малярія (7іттег, А. УМО 2011045068), алергія і запалення ( єда, У. Те 5сі 2007, 80 (5): 414), енцефаліт і малярія (7іттег, УУО 2011045068), астма (І пп, СА ) Рнаптасої Ехр Тег 2006, 316 (2): 780), імунні порушення (Ракптошгі, с. Мешторпаптасоіїоду 2012 63 (4): 653), ревматоїдний артрит (СпасКаіатаппії, 5. 05 7776889), артрит (Гипп, СА у Ріпаптасої Ехр ТНег 2006, 316 (2): 1780), ії шлунково-кишкові розлади (Вапйй, Р. ЕА 2887550).
Сполуки за винаходом зв'язуються з і модулюють СВ2 рецептори і мають знижену активність відносно рецепторів СВІ.
Сполуки за даним винаходом містять функціональні групи, такі як сульфонілфторид, ізотіоціанат, тіол, азид і метилдисульфаніл, які можливо можуть використовуватися для утворення ковалентних зв'язків рецепторами СВ2. Такі низькомолекулярні органічні молекули як ковалентні модифікатори можуть бути використані для детекції та локалізації цілей, для візуалізації, і для терапевтичного застосування (див., наприклад, Адерауо А Адепіуі, Натевп
Мшпизату 4 Маптоца Е5 Зоїїтап, Ехреїї Оріп. Огид Оівсом. (2016) 11(1):79-90).
У даному описі термін "алкіл", самостійно або в комбінації, означає прямоланцюгову або з розгалуженим ланцюгом алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю, зокрема, прямоланцюгову або з розгалуженим ланцюгом алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю і, більш конкретно, прямоланцюгову або з розгалуженим ланцюгом алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю.
Прикладами прямоланцюгових або з розгалуженим ланцюгом С1-С8 алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили, ізомерні гептили та ізомерні октили, зокрема, метил, етил, пропіл, бутил і пентил. Конкретними прикладами алкілу є метил, етил і трет-бутил.
Терміни "галоген" або "гало", самостійно або в комбінації, означають фтор, хлор, бром або йод і, зокрема, фтор, хлор або бром, більш конкретно фтор і хлор. Термін "галоген", в поєднанні з іншою групою, означає заміщення зазначеної групи щонайменше одним атомом галогену, зокрема, заміщені одним-п'ятьма атомами галогену, зокрема, одним-чотирма галогенами, тобто одним, двома, трьома або чотирма галогенами.
Термін "галоалкіл", самостійно або в комбінації, означає алкільну групу, заміщену щонайменше одним галогеном, зокрема заміщену одним-п'ятьма галогенами, переважно одним-трьома галогенами. Переважним "галоалкілом" є дифторметил.
Терміни "гідроксил" і "гідрокси", самостійно або в комбінації, означають групу -ОН.
Термін "аміно", самостійно або в комбінації, означає первинну аміногрупу (-МНе), вторинну аміногрупу (-МН-), або третинну аміногрупу (-М-).
Термін "сульфоніл", самостійно або в комбінації, означає -50: групу.
Термін "дисульфаніл", самостійно або в комбінації, означає -5-5- групу.
Термін "ізотіоціанато", самостійно або в комбінації, означає групу -«М-0-5.
Терміни "тіогідроксил" або "тіогідрокси", самостійно або в комбінації, означає групу -5Н.
Термін "азидо", самостійно або в комбінації, означає групу - Мз.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну 60 ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не є біологічно або іншим чином небажаними. Солі утворюються з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, зокрема соляна кислота, і органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п- толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн. Крім того, ці солі можуть бути отримані за допомогою додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, отримані з неорганічних основ включають, без обмеження, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію. Солі, отримані з органічних основ, включають, без обмеження, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, дієтиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін, М-етилпіперидин, піперидин, поліамінові смоли. Сполука формули (І) може також бути присутньою у вигляді цвітер-іонів.
Особливо переважними фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є солі соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти і метансульфонової кислоти. "Фармацевтично прийнятні ефіри" означає, що сполуки загальної формули (І) можуть бути дериватизовані за функціональними групами з одержанням похідних, які здатні перетворитися назад в вихідні сполуки в умовах іп мімо. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні і метаболічно лабільні ефірні похідні, такі як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри і півалоїлоксиметилові ефіри. Додатково, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (І), аналогічні метаболічно лабільним ефірам, які здатні перетворюватися в вихідні сполуки загальної формули (І) іп мімо, включені в об'єм даного винаходу.
Якщо один з вихідних матеріалів або сполук формули (І) містять одну або більше функціональних груп, які не є стабільними або є реактивними в умовах реакції однієї або декількох реакційних стадій, відповідні захисні групи (як описано, наприклад, в "Ргоїесіїме
Стоирз іп Огдапіс Спетівігу" Бу Т. МУ. Стеєпе апа Р. С. М. Мушйв, 39 Еа., 1999, УМПеу, Мем Мої) можуть бути введені перед критичною стадією, використовуючи способи, добре відомі в даній області. Такі захисні групи можуть бути видалені на більш пізній стадії синтезу з використанням стандартних способів, описаних в літературі. Прикладами захисних груп є трет-бутоксикарбоніл (Вос), 9-флуоренілметил карбамат (Етос), 2-триметилсилілетил карбамат (Теос), карбобензилокси (Сб) і п-метоксибензилоксикарбоніл (Мо).
Сполука формули (І) може містити кілька асиметричних центрів і може бути присутньою у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, сумішей діастереоізомерів, діастереоїзомерних рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів.
Термін "асиметричний атом вуглецю" означає атом вуглецю з чотирма різними замісниками.
Згідно з правилами Кана - Інгольда - Прелога асиметричний атом вуглецю може бути "В" або "Б" конфігурації.
Винахід відноситься, зокрема, до сполуки формули (І), де
В' являє собою кільце, вибране з фенілу і (1,2,5|оксадіазолілу, де зазначене кільце заміщено одним замісником, вибраним 3 галосульфонілу, галосульфонілалкілу, ізотіоціанатоалкілу, ізотіоціанато, аміноалкілдисульфанілалкілу, гідроксіалкілдисульфанілалкілу, гідроксіалкілдисульфанілу, аміноалкілдисульфанілу, галогену і алкілу;
В2 ої АЗ незалежно вибрані з водню, гідроксилу, галогену, тіогідроксилу, тіогідроксіазетидинілу, азидо, ізотіоціанато і алкілдисульфанілу; за умови, що щонайменше один з В", В? ії ВЗ являє собою групу, яка містить сульфоніл, ізотіоціанато, дисульфаніл, тіогідроксил або азидо;
В" являє собою алкіл або фенілгалоалкіл; і п являє собою 0 або 1; або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру.
Даний винахід, крім того, відноситься до:
Сполуки формули (І), де В' являє собою кільце, вибране з фенілу і (1,2,5|оксадіазолілу, де зазначене кільце заміщено одним //замісником, вибраним (з галосульфонілу, галосульфонілалкілу, ізотіоціанатоалкілу, ізотіоціанато, галогену і алкілу;
Сполуки формули (І), де В' являє собою кільце, вибране з фенілу і (1,2,5|оксадіазолілу, де зазначене кільце заміщено одним замісником, вибраним з фторсульфонілу, фторсульфонілметилу, ізотіоціанатометилу, ізотіоціанато, хлоро і метилу;
Сполуки формули (І), де В' являє собою фторсульфонілфеніл, фторсульфонілметилфеніл, ізотіоціанатометилфеніл, ізотіоціанатофеніл, хлорфеніл і метилі1,2,5|оксадіазоліл;
Сполуки формули (І), де В? являє собою водень і ВЗ являє собою гідроксил, тіогідроксил, азидо, ізотіоціанато або метилдисульфаніл, або В: і ВЗ обидва одночасно являють собою фтор;
Сполуки формули (І), де В" являє собою трет-бутил або фенілдифторметил; і
Сполуки формули (І), де п являє собою 1;
Сполуки формули (І), де В' являє собою кільце, вибране з фенілу і (1,2,5|оксадіазолілу, де зазначене кільце заміщено одним //замісником, вибраним (з галосульфонілу, галосульфонілалкілу, ізотіоціанатоалкілу, ізотіоціанато, галогену, алкілу, гідроксіалкілдисульфанілалкілу, піридинілдисульфанілалкілу, дигідроксіалкілдисульфанілалкілу і можливо додатково заміщено ціано.
Сполуки формули (І), де А' являє собою кільце, вибране з фенілу і (1,2,5|оксадіазолілу де зазначене кільце заміщено одним замісником, вибраним з фторсульфонілу, фторсульфонілметилу, ізотіоціанатометилу, ізотіоціанато, хлору, метилу, гідроксіетилдисульфанілетилу, фторсульфонілетилу, піридинілдисульфанілетилу, дигідроксіетилдисульфанілетилу і можливо додатково заміщено ціано; і
Сполуки формули (І), де В' являє собою фторсульфонілфеніл, фторсульфонілметилфеніл, ізотіоціанатометилфеніл, ізотіоціанатофеніл, хлорфеніл, метилі1,2,5|оксадіазоліл, гідроксіетилдисульфанілетилфеніл, фторсульфонілетилфеніл, піридинілдисульфанілетилфеніл, дигідроксіетилдисульфанілетилфеніл або (фторсульфоніл)(ціано)феніл.
Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули (І), вибраної з наступних: (2-ЦБ-трет-бутил-7-((35)-3-гідроксипіролідин-1-ілі-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл)уметил)бензол-1-сульфонілфторид; (2-ПЦб-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилуфеніл)уметансульфонілфторид;
Зо (2-ЧБ-трет-бутил-7-(35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- ілуметил)феніл|метансульфонілфторид;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-Ц2-(ізотіоціанатометилу)феніл|метил)-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; (35)-1-(5-трет-бутил-3-П2-(ізотіоціанатометилу)феніл|метил)-ЗН-(1,2,3|гриазолої4,5- а|піримідин-7-іл)піролідин-3-ол;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-3-(2-ізотіоціанатофеніл)метил|-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 2-Цб-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилубензол-1-сульфонілфторид; 2-Щ(2-Ц5о-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилуфеніл)метил|дисульфаніл)етан-1-амін; 2-Щ(2-Ц5о-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилуфеніл)метил|дисульфаніл)етан-1-ол; 2-К2-Ц5Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,З)|Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метилуфеніл)дисульфаніл|етан-1-ол; 2-К2-Ц5Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,З)|Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метилуфеніл)дисульфаніл|етан-1-амін; 2-Ц2-(Ч5-Ідифтор(феніл)метилі/-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,З|гриазоло|4,5- а|піримідин-3-ілуметил)феніл|дисульфаніл)етан-1-амін; 2-(Ц12-(5-Ідифтор(феніл)метил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,3|гриазолої|4,5- а|піримідин-3-ілуметил)феніл|метил)ідисульфаніл)етан-1-амін; 2-Ц5-Ідифтор(феніл)метилі-7-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|І-ЗН-П1,2,З)гриазоло|4,5-
Фпіримідин-3-іл)уметил)бензол-1-сульфонілфторид; 2-(5-(Іцифтор(феніл)метилі|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-З3Н-І(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-
З-іл)уметил)бензол-1-сульфонілфторид; (2-Ч5-Ідифтор(феніл)метиліц-7-(35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|І-ЗН-П1,2,3З)|гриазолої|4,5- а|піримідин-3-ілуметил)феніл|метансульфонілфторид; (2-Ч5-Ідифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3)|гриазолої|4,5-4|піримідин-
З-ілуметил)феніл|метансульфонілфторид;
(35)-1-(5-Їдифтор(феніл)метил|-3-Ц2-(ізотіоціанатометилу)феніл|метил)-ЗН-
П1,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3-ол; 5-Їдифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-1(2- (ізотіоціанатометилу)феніл|метил)-ЗН-(1,2,3)|гриазолої|4,5-4|піримідин; 5-Їдифтор(феніл)метил|-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-3-|(2-ізотіоціанатофеніл)метил|-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 1-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-/1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)упіролідин-3- тіол; 1-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-/1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іллазетидин-3- тіол; (35)-1--5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-ілуметилІ|-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5- а|піримідин-7-іл)піролідин-3-тіол; (38)-1-5-трет-бутил-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-ілуметил|-ЗН-1П1,2,3|гриазолої4,5- а|піримідин-7-іл)піролідин-3-тіол; (35)-1--5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метилі|-ЗН-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7- ілупіролідин-З-тіол; (38)-1-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 - ілупіролідин-З-тіол; 7-(З-азидопіролідин-1-іл)-5-трет-бутил-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)метил|-ЗН-
П1,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метилі|-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил|-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 7-(З-азидопіролідин-1-іл)-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин; 5-Їдифтор(феніл)метил|-7-І(ІЗ-«метилдисульфаніл)піролідин-1-іл|-3-(4-метил-1,2,5- оксадіазол-3-ілуметил|-ЗН-П,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин; 3-Кг-хлорфеніл)метил/|-5-|(дифтор(феніл)метилі/-7-(З--«метилдисульфаніл)піролідин-1-іл|-З3Н-
Зо П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; 7-(З-азидопіролідин-1-іл)-5-|(дифтор(феніл)метил/|-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-іл)метилі-
ЗН-П,2,3)гриазолої|4,5-а4|піримідин; 7-(З-азидопіролідин-1-іл)-3-(2-хлорфеніл)метил|-5-(дифтор(феніл)метил|-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 3-Кг-хлорфеніл)метил/|-5-|дифтор(феніл)метилі)/-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-З3Н-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 5-Їдифтор(феніл)метилі-7-(З-ізотіоціанатопіролідин- 1-іл)-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3- ілуметил|-ЗН-(1,2,3)|)гриазолої|4,5-4|піримідин; 2-((5-Їдифтор(феніл)метилі|-7-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|ІрФензолсульфонілфторид; 2-(2-((5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Іметилдисульфаніліетанол; 2-((5-І(Ідифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- ілІметилІбсензолсульфонілфторид; 5-Їдифтор(феніл)метил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-|(2-(2-(піридин-2- ілдисульфаніл)етилІфеніл|метиліІтриазолої|4,5-4|піримідин; 2-(2-(2-Ц(5-Ідифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Істилдисульфаніл|етанол; 2-(2-(2-Ц(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|Іфеніл|Ііетилдисульфаніл|етанол; 3-(2-(2-(бензотриазол-1-ілсульфоніл)етил|феніл|метил|-5-трет-бутил-7-(3,3- дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин; 2-(2-Цо-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазоло|4,5-4|Іпіримідин-3- іл|метил|феніл|Істансульфонілфторид;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-3-(2-(2-(піридин-2- ілдисульфаніл)етилІфеніл|метилітриазолої|4,5-4|піримідин; 2-(2-(2-Ц(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Ііестилдисульфанілі|етанамін; 2-(2-(2-Ц(5-Ідифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазолої|4,5-4|піримідин-3- бо іл|метил|Іфеніл|Ііетилдисульфаніл|етанамін;
3-(2-(2-Ц(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Іістилдисульфаніл|пропан-1,2-діол; 2-(2-((5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|дисульфанілі|єтанол;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-3-Ц(2-(піридин-2- ілдисульфаніл)феніл|метиліІтриазолої4,5-4|піримідин; і 2-І((б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазолої|4,5-4|піримідин-З3-іл|метил|-3- етинілбензолсульфонілфторид.
Даний винахід також відноситься до сполуки формули (І), вибраної з наступних: 2-(ЦБ-трет-бутил-7-|((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|-ЗН-П1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл)уметил)бензол-1-сульфонілфторид; (2-ПЦб-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилуфеніл)уметансульфонілфторид;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-Ц2-(ізотіоціанатометилу)феніл|метил)-ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; (35)-1-(5-трет-бутил-3-П2-(ізотіоціанатометилу)феніл|метил)-ЗН-(1,2,3|гриазолої4,5- а|піримідин-7-іл)піролідин-3-ол;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-3-(2-ізотіоціанатофеніл)метил|-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 2-Цб-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилубензол-1-сульфонілфторид; 1-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-/1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)упіролідин-3- тіол; (35)-1--5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-ілуметилІ|-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5- а|піримідин-7-іл)піролідин-3-тіол; 7-(З-азидопіролідин-1-іл)-5-трет-бутил-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)метил|-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил|-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин;
Зо 5-Їдифтор(феніл)метил|-7-І(ІЗ-«метилдисульфаніл)піролідин-1-іл|-3-(4-метил-1,2,5- оксадіазол-3-ілуметил|-ЗН-П,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин; 7-(З-азидопіролідин-1-іл)-3-(2-хлорфеніл)метил|-5-(дифтор(феніл)метил|-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 2-((5-І(Ідифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|ІрФензолсульфонілфторид; 2-(2-(2-Ц(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Істилдисульфаніл|етанол; 2-(2-Цо-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазоло|4,5-4|Іпіримідин-3- іл|метил|феніл|Істансульфонілфторид;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-3-(2-(2-(піридин-2- ілдисульфаніл)етилІфеніл|метилітриазолої|4,5-4|піримідин; 3-(2-(2-Ц(о-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Іістилдисульфаніл|пропан-1,2-діол; і 2-І((б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазоло|4,5-4Я|піримідин-З3-іл|метил|-3- етинілбензолсульфонілфторид.
Одержання сполук формули (І) відповідно до даного винаходу може проводитися відповідно до послідовних або конвергентних шляхів синтезу. Синтез сполук відповідно до даного винаходу показаний на наступних схемах. Навички, необхідні для здійснення реакцій та очищення одержаних сполук відомі кваліфікованим фахівцям. Замісники та індикатори, що використовуються в наведених нижче описах способів отримання, перш за все, мають значення, що зазначені тут, якщо не вказано іншого. Більш детально, сполуки формули (І) можуть бути одержані способами, описаними нижче, способами, наведеними в прикладах або аналогічними способами. Відповідні реакційні умови для індивідуальних реакцій відомі кваліфікованим фахівцям. Більш детально, сполуки формули (І) можуть бути одержані способами, наведеними нижче, способами, наведеними в прикладах або аналогічними способами. Відповідні умови реакції для окремих реакційних стадій відомі фахівцеві в даній області техніки. Крім того, для умов реакцій, описаних в літературі, що стосуються описаних реакцій, див., наприклад: Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаййопе: А Сшіде То Еипсіїопа! Стоимир
Ргерагаїйоп5, 2па Еайіоп, Віснага С. ГагосК. дУопп УМПеу б Боп5, Мем/у Моїк, МУ. 1999). Авторами бо було виявлено, що зручно проводити реакції в присутності або за відсутності розчинника. Немає особливих обмежень відносно природи використовуваного розчинника, за умови, що він не має шкідливого впливу на реакцію або реагенти, що беруть участь в ній, і що він може розчинити реагенти, щонайменше, в деякій мірі. Описані реакції можуть протікати в широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не є критичною для винаходу. Зручно проводити описані реакції в температурному діапазоні між -78 "С до температури кипіння. Час, необхідний для реакції, також може широко варіюватися в залежності від багатьох факторів, особливо від реакційної температури і природи реагентів. Проте, період часу від 0,5 г до декількох діб, зазвичай буде достатнім для отримання описаних проміжних сполук і сполук. Послідовності реакцій не обмежені показаними на схемах, однак, залежність від вихідного матеріалу та їх відповідна хімічна активність послідовності реакційних стадій може бути змінена без обмежень.
Вихідні матеріали є як комерційно доступними, так і можуть бути одержані відповідно до способів аналогічним описаним тут, способами, описаними в посиланнях, наведених в описі або в прикладах, або способами відомими з рівня техніки. хх у З ЗЕ - Кк 3 МО. й Ен а Мк і ї й
Ще й і Мр
Жак або БОКОМ С
Кк Кн х х. ї кі щщ х. м її а В і я л я Ми т Ат й к рено
Ще Оу ще М т, хни Ку що й м І а) Галіди І є або комерційно доступними або можуть бути синтезовані відповідно до способів, відомимих з рівня техніки. Дані галіди І зручно взаємодіють з азидом натрію у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил, етанол або ДМФ з одержанням азидопохідних
І. Альтернативні переважні умови включають застосування розчинників, таких як ОМА, ММР або ОМ5О, ще більш переважними є ММР та ОМ50О. У полярних апротонних розчинниках, таких як ММР та ЮОМ50О, алкілування зазвичай може бути проведено при більш низькій температурі, ніж наприклад в ацетонітрилі, часто при температурі від кімнатної до 40 "С (це справедливо, наприклад, для Впсі, 1-хлор-2-(хлорметил)бензолу або РМВ-СІ; це залежить, звичайно, від реакційноздатності галіду ІЇ) і, отже, забезпечує найкращі умови безпеки процесу (увага: азиди є, як відомо, потенційно небезпечними та безпека методики повинна бути завжди ретельно оцінена). Додавання води може бути корисним, оскільки це збільшує розчинність азиду натрію і забезпечує більш стійкий кінетичний профіль, що допомагає розчинити тверді грудки МаМз. Це також може призводити до кращої фільтрації звичайно реакційної суміші азиду. Фільтрація реакційної суміші може бути необхідна, наприклад, якщо подальша реакція циклоприєднання проводиться в потоковому режимі в реакторах з невеликими каналами. Азид не виділяють і його
Зо розчин переважніше вводити на наступній стадії. Це також дозволяє уникнути його виділення, яке також призводить до проблем безпеки. р) Похідні триазолу ІМ можуть бути одержані за допомогою реакції циклоприєднання (З3--2 азидопохідних ПІІ ї 2-ціаноацетаміду в присутності відповідною основи, такої як метоксид натрію або етоксид натрію, в відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол або ОМЕ.
Альтернативні переважні умови включають взаємодію азиду з 2-ціаноацетамідом в розчиниках, таких як ММР або ОМ5О, в присутності гідроксиду натрію. Постадійну методику звичайно проводять при температурі від кімнатної до 50 "С, переважно між кімнатною температурою і
40 С (увага, безпека процесу повинна бути завжди ретельно оцінена). Методику циклоприєднання може бути також адаптовано для потокового режиму (релевантний приклад з літератури див. Ог9. Ргосе55 ВНев. Оеу., 2009, 13 (6), рр 1401-1406) і в цьому випадку реакційна температура може бути збільшена вище 50 "С, наприклад (без обмеження) між 50 "С та 90 "С, переважно між 60 "С та 70 С. с) Похідні триазолу М можуть бути одержані ацилуванням ІМ за допомогою ацилгаліду в присутності основи, такої як ОІЕА, ОМАР, піридин і т.д. Спостерігалося подвійне ацилування і утворення побічних нітрильних продуктів. Це може бути істотним у разі роботи, наприклад, в піридині як розчиннику. Однак, вони можуть бути мінімізовані при використанні ОМА або ММР, переважно ОМА, як розчинника замість піридину. Переважні умови включають застосування 1.0-2 екв. піридину і півалоїлхлориду, переважно від 1.0 до 1.5 екв., переважно близько 1.5 екв. при 50-100 "С, переважно між 75-85 "С. Ці полярні розчинники з високою температурою кипіння також дозволяють скорочувати наступну стадію циклізації, що істотно спрощує методику. 4) Триазолопіримідинові похідні МІ можуть бути одержані внутрішньомолекулярною циклізацією триазолопохідної М в присутності основи, такої як КНСОз, Ма»СОз і води, або в присутності або без розчинника, такого як метанол, етанол, діоксан і толуол. Альтернативні переважні умови включають застосування ОМА або ММР як розчинників, переважно ОМА.
Реакція може бути проведена в присутності КНСО:з при 130-170 "С, переважно між 140 і 160 "С.
Сполука МІ може існувати у вигляді таутомера або суміші таутомерів, наприклад: їх іЯ М : Ух ї й їх шк І і, М ЩЕ і м щ Не мі що . б М. М й й й | арх й Ал ще че й ж БОШ ет
Можливо, амідоаміди ІМ можуть взаємодіяти з нітрилами В"-СМ в присутності основи, такої як КНСО: в розчиннику, такому як ОМЕ, переважно при температурах, близьких до температури кипіння розчинника, з безпосереднім одержанням піримідинонів МІ. е) Хлориди МІ! можуть бути одержані шляхом взаємодії МІ з хлоруючим реагентом, таким як
РОСІ», 5ОСІ» або (СОСІ)» в присутності відповідної основи, наприклад М,М-дієтиланілін, лутидин або піридин. Альтернативні переважні умови включають застосування реактиву Вільсмейера як хлоруючого засобу. Він також може бути одержаний іп в5йи за допомогою взаємодії оксалілхлориду з ДМФ. Хлорування може бути проведено, наприклад, в ацетонітрилі, ДХМ або
АсОБЕЇї, переважно в ДХМ. Ці умови дозволяють використовувати середні реакційні температури
Зо і, наприклад, уникнути гасіння надлишку РОСІіз після проходження реакції. Неочищений продукт може бути використаний на наступній стадії.
І) Хлориди МІ! зручно взаємодіють з амінонуклеофілами в присутності відповідної основи, такої як триетиламін, ОІЕА або ОВИ у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил, метанол, толуол або ДМФ з одержанням триазоло-піримідинових похідних І.
Ці похідні можуть бути кінцевими сполуками, однак, переважно, коли 2'-СНео - заміщеній бензильній групі, наприклад, п-метоксибензил, ці групи можуть бути відщеплені за допомогою
ТФО, САМ, гідрогенізування і т. д. для одержання похідних І (В'-СН2-Н). В'-СН» - бензил являє собою відповідну альтернативну захисну групу. Вона дозволяє застосовувати РМВ-СІ (для одержання відповідної азідної проміжної сполуки І), яка, як відомо, має деякі властивості термостабільності (див. наприклад Огдапіс Ргосез55 Незеєагсі 4 ОємеІортепі 2005, 9, 1009-1012) і різну якість в залежності від постачальника. Бензильна група може бути відщеплена в звичайних умовах гідрогенолізу також, наприклад, в присутності кислот. Коли застосовується
НОЇ, похідні І (А'-СН2-Н), можливо, можуть бути виділені у вигляді солей.
Триазольні похідні І (В'-СН2-Н) зручно взаємодіють або з галідом (або сульфонатом, таким як мезилат, нонафлат або тозилат) в присутності відповідної основи, такої як ОІЕА, ОВИ,
КНСО», або С52СОз в розчиннику, такому як ДМФ, диоксан або толуол, або альтернативно, із спиртом в умовах реакції Міцунобу з використанням відповідного діазодикарбоксилату (ОЕАО,
ПІАО і т.д.) ії фосфіну, наприклад, РВиз або РРЕз у відповідному розчиннику, такому як ТГФ,
ДХМ, толуол, з одержанням кінцевих триазоло-піримідинових похідних І.
Якщо одна з вихідних речовин, сполук формули ІІ, реагентів ацилування, використаних на стадії с) або амінів, використовуваних на стадії Її), містить одну або більше функціональних груп, які є нестабільними або реактивними в реакційних умовах на одній або більше реакційних стадій, відповідні захисні групи (Р) (як описано, наприклад, в Т.М/. Стеепе еї аї., Ргоїесіїме
Стоирзв іп Огдапіс Спетівігу, допп УМієу апа боп5 Іпс. Мем Моїк 1999, З єайіоп) можуть бути введені до критичної стадії з використанням способів, добре відомих в рівні техніки. Такі захисні групи можуть бути видалені на більш пізній стадії синтезу з використанням звичайних способів, відомих з рівня техніки.
Якщо одна або більше сполук формул 1І-МІІ, реагентів ацилування, що застосовуються на стадії а) або амінів, що застосовуються на стадії ї), містять хіральні центри, триазолопіримідини формули І можуть бути одержані у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можуть бути розділені способами, добре відомими в рівні техніки, наприклад (хіральною) ВЕРХ або кристалізацією. Рацемічні сполуки можуть, наприклад, бути розділені на їх антиподи через діастереомерні солі за допомогою кристалізації або за допомогою роподілення антиподів за допомогою спеціальних хроматографічних способів, використовуючи або хіральний адсорбент, або хіральний елюент.
Даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки формули (І), який містить взаємодію сполуки формули (А) х. Н шо
М :
БЕ ет ли
С (А) в присутності сполуки формули (В)
М й Е я й. -Е чека і Кг (в) і основи, де В'"-В" і п є такими, як визначено вище.
У способі за даним винаходом основа являє собою, наприклад, триетиламін, ОІЕА або ОВИ.
У способі за даним винаходом може бути використаний розчинник, який може бути вибраний, наприклад, з ацетонітрилу, метанолу, толуолу і ДМФ.
Даний винахід також відноситься до сполуки формули (І), одержаної відповідно до способу за винаходом.
В іншому втіленні даного винаходу запропоновані фармацевтична композиція або лікарський засіб, що містять сполуки за даним винаходом і терапевтично інертний носій, розчинник або ексципієнт, а також спосіб застосування сполук за винаходом для одержання такої композиції і лікарського засобу. В одному прикладі, сполуку формули (І) може бути приготовлено шляхом змішування при кімнатній температурі, відповідному рН і при бажаному ступені чистоти, з фізіологічно прийнятними носіями, наприклад, носіями, які нетоксичні для реципієнтів в використовуваних дозах і концентраціях, в галенових формах введення. РН композиції залежить в основному від конкретного застосування і концентрації сполуки, але переважно може варіюватися від приблизно З до приблизно 8. В одному прикладі сполука формули (І) готується в ацетатному буфері при рнН 5. В іншому втіленні сполука формули (Ії) є стерильною. Сполука може зберігатися, наприклад, у вигляді твердої або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованого препарату або у вигляді водного розчину.
Композиції виготовляються, дозуються і вводяться відповідно до належної медичної практики. Фактори, що розглядаються в даному контексті, включають конкретний розлад, що підлягає лікуванню, конкретного ссавця, що підлягає лікуванню, клінічний стан конкретного пацієнта, причину розладу, місце доставлення агента, спосіб введення, схему введення та інші фактори, відомі практикуючим лікарям.
Сполуки за винаходом можна вводити будь-якими відповідними шляхами, в тому числі перорально, місцево (в тому числі трансбуккально і під'язиково), ректально, вагінально, трансдермально, парентерально, підшкірно, внутрішньоочеревинно, внутрішньолегенево, під шкіру, інтратекально і епідурально та інтраназально, і, при бажанні для місцевого лікування, введення в осередок ураження. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне або підшкірне введення.
Сполуки за даним винаходом можна вводити в будь-якій зручній формі для введення, наприклад, таблетки, порошки, капсули, розчини, дисперсії, суспензії, сиропи, спреї, супозиторії, гелі, емульсії, пластирі і т.п. Такі композиції можуть містити звичайні для фармацевтичних препаратів компоненти, наприклад, розчинники, носії, модифікатори рН, підсолоджувачі, наповнювачі та інші активні агенти.
Типовий препарат готують шляхом змішування сполуки за даним винаходом і носія або ексципієнта. Відповідні носії і наповнювачі добре відомі фахівцям в даній області техніки і детально описані, наприклад, в Апзеї, Номага С, єї аї., Апзе!5 Рпаптасецшійса! бозаде Еогт5 апа
Огид Оеєїїмегу Зузієтв. Рпїаадеїрніа: Гірріпсоїйї, УМПатв 5 УМіКіп5, 2004; Сеппаго, АГопзо В., евї аї.
Ветіпдіоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу. Рпйаадеїрніа: Іірріпсой, УМіШатве й УМіЇКіпв, 2000; апа ВКомже, Каутопа С Напароок ої РНаптасецшіїйса! Ехсірієпів. Спісадо, Рнаптасецііса
Ргезв, 2005. Композиції можуть також включати один або більше буферів, стабілізуючих агентів, поверхнево-активні речовини, змочуючі агенти, змащувальні агенти, емульгатори, суспендуючі агенти, консерванти, антиоксиданти, криючі агенти, гліданти, технологічні добавки, барвники, підсолоджувачі, аромати, ароматизатори, розчинники та інші відомі добавки для забезпечення елегантної презентації препарату (наприклад, сполуки за даним винаходом або її фармацевтичної композиції) або допомоги у виготовленні фармацевтичного продукту (наприклад, лікарського засобу).
Даний винахід також відноситься до наступного:
Сполука формули (І) для застосування як терапевтично активної речовини;
Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) і терапевтично інертний носій;
Застосування сполуки формули (І) для одержання лікарських засобів для лікування або профілактики болю, невропатичного болю, атеросклерозу, вікової дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії / інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, печіння, гіпертрофічних рубців, келоїдів,
Зо гінгівіту, пірексії, цирозу печінки або раку, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, транзиторної ішемічної атаки, увеїту, астми, остеопорозу, психіатричних захворювань, психозу, онкології, енцефаліту, малярії, алергії, імунологічних порушень, артриту, шлунково-кишкових розладів, ревматоїдного артриту або алергії;
Сполука формули (І) для застосування при лікуванні або профілактиці болю, невропатичного болю, атеросклерозу, вікової дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно- реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легких, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії / інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, печіння, гіпертрофічних рубців, келоїдів, гінгівіту, пірексії, цирозу печінки або раку, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, транзиторної ішемічної атаки, увеїту, астми, остеопорозу, психіатричних захворювань, психозу, онкології, енцефаліту, малярії, алергії, імунологічних порушень, артриту, шлунково-кишкових розладів, ревматоїдного артриту або алергії;
Спосіб лікування або профілактики болю, невропатичного болю, атеросклерозу, вікової дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії / інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, печіння, гіпертрофічних рубців, келоїдів, гінгівіту, пірексії, цирозу печінки або раку, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, транзиторної ішемічної атаки, увеїту, астми, остеопорозу, психіатричних захворювань, психозу, онкології, енцефаліту, малярії, алергії, імунологічних порушень, артриту, шлунково- кишкових розладів, ревматоїдного артриту або алергії що включає введення ефективної кількості сполуки формули (І) пацієнту, що потребує цього; і
Застосування сполук формули (І) для детекції або візуалізації рецепторів СВ2.
Даний винахід далі проілюстровано такими прикладами, які носять необмежувальний (516) характер.
Приклади
Абревіатури
М5 - мас спектрометрія; САМ - нітрат церію амонію; САМ - номер хімічної речовини хімічної інформаційної служби США; Ас - ацетил; ОІБА - М,М-діїззопропілетиламін; ОВИ-1,5-
Діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен; ДМФ - диметилформамід; ВЕРХ - РХ - високоефективна рідинна хроматографія; НАМ5 - мас-спектрометрія з високою роздільною здатністю; МеСМ - ацетонітрил; МВ5 - М-бромсукцинімід; МОС5 - М-хлорсукцинімід; ММА дані зазначені в мільйонних частинах (5) відносно внутрішнього тетраметилсилану і відносяться до сигналу дейтерієвої сигналізації із зразка розчинника (д6-:0М5О якщо не вказано інше); константи взаємодії (/) надані в Герцах; ТГФ - тетрагідрофуран; ТФО - трифтороцтова кислота; ДХМ - дихлорметан.
Приклад 1 2-І((б-трет-бутил-7-((35)-3-гідроксипіролідин-1-ілІгриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метилІсензолсульфонілфторид г р х я
Му ер
СН а) 2--"Бромометил)бензол-1 -сульфонілфторид
Суміш фенілметилсульфонілфториду (СА5 444-31-5, 350 мг, 2.01 ммоль, 1 екв.), МВ5 (429 мг, 2.41 ммоль, 1.2 екв.) і АІВМ (33 мг, 0.20 ммоль, 0.1 екв.) в МесСМ (2.00 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник видалили і толуол (5 мл) додали.
Суспензію відфільтрували через целіт (промивши додатково толуолом) і фільтрат сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (1.595 БЕїОАсСс в гексані) дала 2- (бромометил)бензол-і-сульфонілфторид (407 мг, 1.6 ммоль, 80 95 вихід), у вигляді безбарвного осаду. НАМ5 (Ек) 251.9251 (МУ).
Бр) 2-Цб-трет-бутил-7-|(35)-3-гідроксипіролідин-1-ілІгриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилІсензолсульфонілфторид (35)-1-(5-трет-бутил-ЗН-триазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3-ол (СА 1433946-74-7, 50 мг, 0.19 ммоль, 1.0 екв.) і 2-(бромометил)бензол-1-сульфонілфторид (53 мг, 0.21 ммоль, 1.1 екв.) розчинили в ДМФ (1.0 мл) при кімнатній температурі. Потім МЕЇз (40 мкл, 0.29 ммоль, 1.5
Зо екв.) додали і реакційну суміш перемішували протягом 1 г. Суміш розбавили ЕІОАс (20 мл), промили 595 водн. ГЇСІ (2х 2 мл) і сольовим розчином (їх 5 мл), висушили над Мо95оОх, відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (ЕІОАс/гексани/АсСОон 5:5:1) дала 2-(б-трет-бутил-7-((35)-3-гідроксипіролідин-1-ілІгриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|ІметилІбсСензолсульфонілфторид (23 мг, 0.053 ммоль, 28 95 вихід) у вигляді безбарвного масла.
НАМ5 (ЕБІ ж) 435.1607 (МАН).
Приклад 2 (2-ПЦб-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилуфеніл)уметансульфонілфторид дай КЕ
У К я М ц АК а:
М че
В: а) о-Толілметансульфонілфторид 1-(Хлорметил)-2-метилбензол (СА 552-45-4, 3.35 д, 23.8 ммоль, 1.00 екв.) і тіосечовину (1.81 г, 23.8 ммоль, 1.00 екв.) об'єднали з ЕЮН (24 мл) і кип'ятили протягом 1 г. Розчинник видалили з одержанням безбарвного осаду. МесМ (34.3 мл) і водн. НСІ (2 М, 6.9 мл) додали і суміш перемішували до розчинення більшої частини осаду. МО5 (12.7 г, 95.1 ммоль, 4 екв.) потім додали по порціях при такій швидкості, щоб температура не перевищила 23 "С (внутрішня температура охолодження за допомогою ванни з льодом). Після завершення додавання, охолоджуючу ванну забрали і жовту суміш перемішували протягом 30 хвилин. Потім її влили в додаткову воронку, яка містить воду (100 мл), перенесення контролювали якісно за допомогою ефіру. Потім водну фазу екстрагували діетиловим ефіром (Зх 50 мл). Об'єднані органічні фази промили насич. водн. МаНСОз (30 мл) і сольовим розчином (30 мл), висушили над Мд5оОх, відфільтрували і сконцентрували з одержанням 5.84 г неочищеного матеріалу, який розчинили в суміші 3:11 ацетон:вода (100 мл). Фторид калію додали (2.77 г, 47.6 ммоль, 2 екв.). Після перемішування протягом ночі суміш розбавили водою (300 мл) і екстрагували ефіром (Зх 100 мл). Об'єднані органічні фази промили насич. водн. МанНСоОз (30 мл), водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл), висушили над Мд5О, відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (5 95 ЕІЮАс в гексанах) дала о-толілметансульфонілфторид (2.04 г, 10.8 ммоль, 45.5 95 вихід) у вигляді безбарвного масла, яке затверділо протягом ночі. НАМ5 (ЕІ) 188.0303 (МУ).
Юр) (2-"Бромометил)феніл)метансульфонілфторид о-Толілметансульфонілфторид (188 мг, 1.00 ммоль, 1 екв.), МВ5 (196 мг, 1.10 ммоль, 1.1 екв.) і бензоїлпероксид (32.3 мг, 0.10 ммоль, 0.1 екв.) об'єднали з СсСіа (5.00 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З г. Розчинник видалили і флеш-хроматографія на силікагелі (1595 СНоСіІ» в гексанах) дала (2-(бромометил)феніл)уметансульфонілфторид у вигляді безбарвного осаду (213 мг, 0.750 ммоль, чистота 94 95 (6 95 вихідна речовина), 71 95 вихід). НАМ5 (ЕІ) 265.9410 (МУ).
Зо с) (2-Цо-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилуфеніл)уметансульфонілфторид
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 2-((Б-трет-бутил-7-((35)-3-гідроксипіролідин- 1-іл|гриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|ІметилІ|ірсензолсульфонілфториду (Приклад 1, стадія б), сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 5-трет-бутил-7-(3,З-дифторпіролідин-1-іл)-3Н-
П,2,3|Ігриазоло|4,5-ЯЧ|Іпіримідину (САБ 1438465-59-8, 50 мг, 0.18 ммоль) і (2- (бромометил)феніл)метансульфонілфториду і виділили у вигляді безбарвного масла (15 мг, 0.032 ммоль, 18 95 вихід). НАМ5 (ЕБІ жк) 469.1624 (МАН).
Приклад З (2-ЦЧбБ-трет-бутил-7-((33)-3-гідроксипіролідин-1-іл|І-ЗН-П1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл)уметил)феніл|метансульфонілфторид шо Щ.. ж Що А в з ре че ГУ ве
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 2-І((Б-трет-бутил-7-((35)-3-гідроксипіролідин- 1-іл|гриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|Іметил|Ірсензолсульфонілфториду (Приклад 1, стадія б), сполуку, зазначену в заголовку, одержали з (35)-1-(5-трет-бутил-ЗН-триазоло|4,5-4|піримідин-7- ілупіролідин-З3-олу (САБ 1433946-74-7, 55 мг, 0.21 ммоль, 1.0 екв) і (2- (бромометил)феніл)метансульфонілфториду і виділили у вигляді безбарвного масла (31 мг, 0.069 ммоль, 33 95 вихід). НАМ5 (ЕБІ жк) 449.1767 (МАН).
Приклад 4
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-Ц2-(ізотіоціанатометилу)феніл|метил)-ЗН-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин м ї - о щі ТЗ ой й З а) 1--Азидометил)-2-(хлорметил)бензол о-Ксилілену дихлорид (САБ5 612-12-4, 3.23 д, 18.4 ммоль, 1.00 екв.) розчинили в ОМ5О (18.4 мл) і МаМз (1.20 г, 18.4 ммоль, 1.00 екв.) додали. Через 2 г реакційну суміш розбавили водою (200 мл) і екстрагували ЕІЮАс (Зх 70 мл). Органічну фазу промили сольовим розчином (2х 20 мл), висушили над Мд50О5, відфільтрували і сконцентрували. Повторна флеш-хроматографія на силікагелі (295 ЕОАс в гексанах) дала 1-(Азидометил)-2-(хлорметил)бензол (520 мг, 2.86 ммоль, 15.5 95 вихід) у вигляді безбарвного масла. "Н ММА (400 МН?2, СОСіз) 5 - 7.45-7.32 (т,
АН), 4.68 (5, 2Н), 4.53 (в, 2Н). 36 ММА (101 МН, СОСІ») 5 - 136.0, 134.3, 130.8, 130.2, 129.4, 129.2,52.1,43.6.
Б) 1-«Хлорметил)-2-(ізотіоціанатометилу)бензол 1--Азидометил)-2-(хлорметил)бензол (421мг, 2.32 ммоль, 1.00 екв.) і трифенілфосфін (669 мг, 2.55 ммоль, 1.10 екв.) розчинили в СНСіз (4.65 мл) при кімнатній температурі. Со» (1.19 мл, 19.7 ммоль, 8.50 ммоль) додали і суміш перемішували протягом 1 г. Суміш відразу піддали флеш-хроматографії на силікагелі (295 ЕОАс в гексанах) з одержанням |і-(хлорметил)-2- (ізотіоціанатометил)бензолу (114 мг, 0.577 ммоль, 24.9 95 вихід) у вигляді безбарвного масла.
НАМ5(ЕЇ я) 197.0054 (МУ).
Зо с) 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-Ц2-(ізотіоціанатометилу)феніл|метил)-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 2-((Б-трет-бутил-7-((35)-3-гідроксипіролідин- 1-іл|гриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|Іметил|Ірсензолсульфонілфториду (Приклад 1, стадія б), сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 5-трет-бутил-7-(3,З-дифторпіролідин-1-іл)-3Н-
П,2,3)Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідину (САЄ 1438465-59-8, 56 мг, 0.20 ммоль) і 1-(хлорметил) -2- (ізотіоціанатометилу)бензолу і виділили у вигляді безбарвного масла (37 мг, 0.083 ммоль, 42 95 вихід). НАМ5 (ЕБІ к) 444.1772 (МАНУ).
Приклад 5 (35)-1-(5-трет-бутил-3-П2-(ізотіоціанатометилу)феніл|метил)-ЗН-(1,2,3|гриазолої4,5- 9|піримідин-7-іл)піролідин-3-ол
Мо М. М ня рн ий їх Я ох
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 2-І((5-трет-бутил-7-((35)-3-гідроксипіролідин- 1-іл|гриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|Іметил|Ірсензолсульфонілфториду (Приклад 1, стадія б), сполуку, зазначену в заголовку, одержали з (35)-1-(5-трет-бутил-ЗН-триазоло|4,5-4|піримідин-7- ілупіролідин-З3-олу (САБ 1433946-74-7, 57 мг, 0.22 ммоль, 1.0 екв.) і і-(хлорметил)-2- (ізотіоціанатометилу)бензолу і виділили у вигляді безбарвного масла (45 мг, 0.106 ммоль, 49 95 вихід). НАМ5 (ЕБІк) 424.1916 (МАН).
Приклад 6
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-ізотіоціанатофеніл)метил|-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин у щей т х ще Б
М г й
М ня ще У в е У ве
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 2-(5-трет-бутил-7-|((35)-3-гідроксипіролідин- 1-іл|гриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|Іметил|Ірсензолсульфонілфториду (Приклад 1, стадія б), сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 5-трет-бутил-7-(3,З-дифторпіролідин-1-іл)-3Н-
П,2,3)Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідину (САЄ 1438465-59-8, 45 мг, 0.16 ммоль) і 1-бромометил-2- ізотіоціанатобензолу (САЄ 108285-40-0) і виділили у вигляді безбарвного масла (20 мг, 0.047 ммоль, 29 95 вихід). НАМ5 (ЕБІк) 430.1621 (МН).
Приклад 7 2-Цб-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил)бензол-1 -сульфонілфторид
ИН ЧИЯ
У ве м ше Е
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 2-(5-трет-бутил-7-|((35)-3-гідроксипіролідин- 1-іл|гриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|Іметил|Ірсензолсульфонілфториду (Приклад 1, стадія б),
Зо сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 5-трет-бутил-7-(3,З-дифторпіролідин-1-іл)-3Н-
П,2,3)Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідину (СА5 1438465-59-8, 60 мг, 0.21 ммоль) і 2-(бромометил)бензол- і-сульфонілфториду і виділили у вигляді безбарвного масла (33 мг, 0.072 ммоль, 34 95 вихід).
НАМ5 (ЕБІ ж) 455.1470 (МАН).
Приклад 8 1-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-/1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)упіролідин-3- тіол
І Щ
Мю, Е- їх
ШО: о а) 0 1-(5-(трет-бутил)-3-(2-хлорбензил)-ЗН-(1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3-іл метансульфонат 1-(б-трет-бутил-3-(2-хлор-бензил)-ЗН-/1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол (САБ5 1433362-05-3, 154 мг, 0.398 ммоль, 1.00 екв.) і МЕЇз (111 мкл, 0.796 ммоль, 2.00 екв.) розчинили в СНесСіг (1.80 мл) і охолодили до 0 "С. Потім М5СІі (62 мкл, 0.80 ммоль, 2.0 екв.) додали у вигляді розчину в СНесСі» (0.40 мл). Через 40 хв реакційну суміш розбавили водою і екстрагували СНеСіг». Об'єднані органічні фази сконцентрували і залишок піддали флеш- хроматографії на силікагелі (595 ЕЮОАс в СНоСі») з одержанням 1-(5-(трет-бутил)-3-(2- хлорбензил)-ЗН-П1,2,ЗІгриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-З-іл метансульфонату (170 мг, 0.366 ммоль, 92 95 вихід) у вигляді безбарвного масла. НАМ5 (ЕБ5Ію) 465.1469 (МН).
Б) 5-(1-(5-(трет-бутил)-3-(2-хлорбензил)-З3Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3- іл) етантіосат или й Ка й р у й шк 1-(5-(трет-бутил)-3-(2-хлорбензил)-ЗН-П1,2,З)|Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-З3-іл метансульфонат (361 мг, 0.776 ммоль, 1.00 екв.) розчинили в ДМФ (7.76 мл), тіоацетат калію (887 мг, 7.76 ммоль, 10.0 екв.) додали і суміш перемішували при 50 "С протягом 2 г. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавили водою і екстрагували Е(ОАс. Органічні фази промили розведеним водн. МаНСОз і сольовим розчином, висушили над Мазох, відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (градієнт 10 95 - 20 Фо
ЕЮАс ово гексанах) дала / 5-(1-(5-(трет-бутил)-3-(2-хлорбензил)-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-
а|піримідин-7-іл)піролідин-З-іл) етантіоат (345 мг, 0.735 ммоль, 95905 вихід) у вигляді безбарвного осаду. НАМ5 (Е5І--) 445.1579 (Ману). с). 1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-П,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-
З-тіол
З-(1-(5-(трет-бутил)-3-(2-хлорбензил)-ЗН-/П1,2,3|Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-З-іл) етантіоат (109 мг, 0.245 ммоль, 1.00 екв.) розчинили в суміші 1:11 Мен і ТГФ (2.40 мл). К»СОз (203 мг, 1.47 ммоль, 6 екв.) додали і суміш перемішували протягом 15 хв. Реакційну суміш розбавили водою (50 мл) і екстрагували ЕІОАс (Зх 20 мл). Органічні фази промили сольовим розчином, висушили над Ма5О»5, відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (СНеСігтексания!МеоОнН 50:50:11) дала 1-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-З-тіол (86 мг, 0.21 ммоль, 87 9о вихід) у вигляді безбарвного масла. НАМ5 (ЕБІ кю) 403.1468 (МАН).
Приклад 9 1-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-/1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іллазетидин-3- тіол м де я У с
Суспензію 5-(трет-бутил)-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-ЗН-/1,2,3)гриазоло|4,5-4|Іпіримідину (СА5 1433362-85-6, 20 мг, 59.5 мкмоль), азетидин-3-тіолу гідрохлориду (САБ5 179337-60-1, 11.2 мг, 89.2 мкмоль) і СІРЕА (23.1 мг, 30.5 мкл, 178 мкмоль) в ацетонітрилі (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г. Розчинник видалили при зниженому тиску і залишок очистили за допомогою препаративної ТШХ (силікагель, 2.0 мм, 3:1 Гептан:"ЕЮюАс) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (11 мг, 48 95), у вигляді безбарвного напівтвердого масла. НАМ5 (ЕБІ ж) 389.1297 (Ману).
Приклад 10 (35)-1--5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-ілуметилІ|-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5- а)піримідин-7-іл)піролідин-3-тіол або енантіомер
М - г ча | | КІ пе ше: НЕ м з а) 3-((5-(трет-бутил)-7-хлор-ЗН-/1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3-ілуметил)-4-метил-1,2,5- оксадіазол не х я ке г че зо щу
Б-(трет-бутил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)метил)-ЗН-|(1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин- 7(4Н)-он (СА5 1919022-49-3, 235 мг, 0.812 ммоль, 1.00 екв.) і одну каплю ДМФ розчинили в
СНесСІ» (2.71 мл). Оксалілхлорид (80 мкл, 0.89 ммоль, 1.1 екв.) додали і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Целіт додали і розчинник видалили.
Флеш-хроматографія на силікагелі (0.5 96 МеоН в СНесСіг) дала 3-((5-(трет-бутил)-7-хлор-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)уметил)-4-метил-1,2,5-оксадіазол (230 мг, 0.757 ммоль, 92 95 вихід) у вигляді безбарвного осаду. НАМ5 (МА! Ок) 308.1021 (МУ).
Б) Піролідин-3-іл метансульфонату гідрохлорид
Ф й
СМ
3-Метансульфонілокси-піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (СА 141699- 57-2, 168 мг, 2.89 ммоль, 1.00 екв.) розчинили в ЕСО (8.7 мл) і НСІ (4МЬ діоксані, 8.68 мл, 17.4 ммоль, б екв.) додали. Суміш перемішували протягом ночі, сконцентрували і залишок використовували без додаткового очищення. с) 1-(5-(трет-бутил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-ілуметил)-ЗН-П1,2,3|гриазолої4,5- а|піримідин-7-іл)піролідин-3-іл метансульфонат ом
Вт х сш З
Хе 3-(5-(трет-бутил)-7-хлор-ЗН-(1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-З-іл)метил)-4-метил-1,2,5- оксадіазол (300 мг, 0.98 ммоль, 1.00 екв.) розчинили в СНеСі» (4.87 мл) при кімнатній температурі і додали піролідин-3-іл метансульфонату гідрохлорид (216 мг, 1.07 ммоль, 1.10 екв.). Потім МЕЇз (272 мкл, 1.95 ммоль, 2.00 екв.) додали і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Целіт додали і розчинник евапорували. Флеш-хроматографія на силікагелі (50 96 ЕОАсС в гексанах) дала 1-(5-(трет-бутил)-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил)-З3Н-
П,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-З3-ілу метансульфонат (426 мг, 0.89 ммоль, 91 9о вихід) у вигляді безбарвного масла. НАМ5 (ЕБІ жк) 4371715 (Ма-НУ). а) З-(1-(5-(трет-бутил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-ілуметил)-ЗН-П1,2,3|гриазолої4,5- а|піримідин-7-іл)піролідин-З-іл) етантіоат ши ше й шок Шк ж м не ше М 7 і: а їй
У
1-(5-(трет-бутил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-ілуметил)-ЗН-(П1,2,З)|Ігриазолої|4,5- а|піримідин-7-іл)піролідин-3-ілу метансульфонат (147 мг, 0.337 ммоль, 1.0 екв.) і тіосацетат калію (385 мг, 3.37 ммоль, 10.0 екв.) об'єднали з ДМФ (1.8мл) і нагрівали до 50 "С протягом 2 г.
Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили ЕОАс (50 мл).Органічну фазу промили водою (10 мл), 5 95 водн. УСІ (10 мл) і сольовим розчином (10 мл), висушили над
Маз5о», відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (15 95 ЕЮАсС в
Зо гексанах) дала З-(1-(5-(трет-бутил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-іл)уметил)-З3Н-
П,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-З-іл)етантіоат (107 мг, 0.257 ммоль, 76 95 вихід).
НАМ5 (ЕБІ.к) 417.1813 (МАНУ). е)/5-(35)-1-(Б-трет-бутил-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)метилігтриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|піролідин-3-іл| етантіоат
Тр х бе М в я й їх ж
Рацемічний З-(1-(5-(трет-бутил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-іл)уметил)-З3Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-З-іл) етантіоат (107 мг, 0.257 ммоль) піддали розділенню за допомогою хіральної ВЕРХ з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (25 мг, 0.06 ммоль, 23 9).
І) (35)-1--5-трет-бутил-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-ілуметил|-ЗН-П1,2,3|гриазолої4,5- а|піримідин-7-іл)піролідин-3-тіол
Суміш З-((35)-1-(б-трет-бутил-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметилігриазолої4,5- а|піримідин-7-іл|піролідин-З-іл|єтантіоату (25 мг, 0.06 ммоль) і К»еСОз (45.6 мг, 330 мкмоль) в
ТГФ (З мл), воду (1 мл) і метанол (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72 г.
Реакційну суміш влили в воду (30 мл) і екстрагували ЕІОАс (2х 30 мл). Об'єднані екстракти промили водою/сольовим розчином (1:11), висушили над Ма»5О. і сконцентрували при зниженому тиску. Неочищену речовину очистили за допомогою препаративної ТШХ (силікагель, 1.0 мм, 1:11 гептан/г(ОАс) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (12 мг, 52 95 вихід) у вигляді безбарвного осаду. МО(Е5І): т/2-374.1 МІ"
Приклад 11 (38)-1-5-трет-бутил-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-ілуметил|-ЗН-1П1,2,3|гриазолої4,5- 4|піримідин-7-іл)піролідин-3-тіол або енантіомер
Щ М зд Не до че
М ян З а) 5-КЗ3НА)-1-(б-трет-бутил-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)метилігтриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|піролідин-3-іл| етантіоат божня мч
У АХ що
КУ я
М
7
Рацемічний З-(1-(5-(трет-бутил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-іл)уметил)-З3Н-
П,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-З-іл) етантіоат (107 мг, 0.257 ммоль) піддали розділенню за допомогою хіральної ВЕРХ з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (33 мг, 0.08 ммоль, 31 9б).
Бр) (38)-1-(5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-іл)уметилІ|-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5- а|піримідин-7-іл)піролідин-3-тіол
За аналогією зі способом, описаним в прикладі 10 (стадія Її), 5-(ЗА)-1-(5-трет-бутил-3-(4- метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметиліІтриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|піролідин-З-іл| етантіоат гідролізували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (14 мг, 61 95) у вигляді безбарвного осаду. МО(Е5І): т/2-374.1 (МІ
Приклад 12 (35)-1--5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метилі|-ЗН-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7- іл)упіролідин-3-тіол або енантіомер пише хо в тва ау З
ЕЕЗ ех о ть ї
За аналогією зі способом, описаним для синтезу (3Б)-1-(5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5- оксадіазол-3-ілуметил|-ЗН-П,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іліпіролідин-З-тіолу (Приклад 10, стадії а, с-ї) сполуку, зазначену в заголовку (11 мг, 60 95) одержали у вигляді безбарвного осаду для 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-ЗН-П1,2,3З|Ігриазоло(|4,5-4|Іпіримідину (СА5 1433362-85- 6). "Н ММА (300 Мне, СОСІз) 6 - 1.20-1.32 (т, 1 Н) 1.36 (5, 9 Н) 2.17-2.50 (т, 2 Н) 3.87-4.20 (т, 2
Н) 4.25-4.61 (т, 2 Н) 5.86 (5, 2 Н) 7.14-7.25 (т, З Н) 7.35-7.41 (т, 1 Н).
Приклад 13 (38)-1-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 - ілупіролідин-З-тіол або енантіомер
З
М ви
За аналогією зі способом, описаним для синтезу (35)-1-(5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5- оксадіазол-3-ілуметил|-ЗН-П,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іліпіролідин-З-тіолу (Приклад 10, стадії с-ї) сполуку, зазначену в заголовку (12 мг, 60 95) одержали у вигляді безбарвного осаду з
Б-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-З3Н-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідину (СА 1433362-85-6). "Н ММА (300 МНа, СОСІЗ) 5 - 1.21-1.32 (т, 1 Н) 1.36 (5, 9 Н) 2.19-2.39 (т, 2 Н) 3.87-4.22 (т, 2 Н) 4.27-4.61 (т, 2 Н) 5.86 (5, 2 Н) 7.13-7.25 (т, З Н) 7.35-7.40 (т, 1 Н).
Приклад 14 7-(3-Азидопіролідин-1-іл)-о-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-іл)уметил|-ЗН-
П ,2,З|гриазоло|4,5-4|піримідин моя хи
Ще В. Кеш М Ко ре 1-(5-(трет-бутил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил)-ЗН-П1,2,3З)|гриазолої|4,5-
Зо а|піримідин-7-іл)піролідин-3-іл метансульфонат (194 мг, 0.444 ммоль, 1.00 екв.) розчинили в
ДМФ (3.70 мл) і додали МаМіз (144 мг, 2.22 ммоль, 5 екв.). Реакційну суміш перемішували при 90 С протягом 1 г. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавили водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні фази промили сольовим розчином, висушили над
Маз5о», відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (20 95 ЕЮАсС в гексанах) дала 7-(3-азидопіролідин-1-іл)-5-трет-бутил-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-ілуметил|-
ЗН-П,2,3|ІгриазолоїЇ4,5-4|Іпіримідин (153 мг, 0.399 ммоль, 90 95 вихід) у вигляді безбарвного масла. НАМ5 (ЕБІ ж) 384.2005 (МН).
Приклад 15
Б-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метилі|-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої4,5- а|піримідин
Коя т М пек с і о, а) 1-(5-(трет-бутил)-3-(2-хлорбензил)-ЗН-/1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3- амін ех
Кеооки М г. шо як 7-(3-Азидопіролідин-1-іл)-о-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-іл)уметил|-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин (32 мг, 0.078 ммоль, 1.0 екв.), воду (28 мкл, 1.6 ммоль, 20 екв.) і
РР: (41 мг, 0.16 ммоль, 2.0 екв.) об'єднали з ТГФф (710 мкл) і перемішували при 50 "С протягом 1.5 г. Целіт додали і розчинник видалили. Флеш-хроматографія на силікагелі (10 95 Меон в
СНеСІ») дала 1-(5-(трет-бутил)-3-(2-хлорбензил)-ЗН-/1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7- іл)упіролідин-3-амін (21 мг, 0.054 ммоль, 70 95 вихід) у вигляді безбарвного осаду. НАМ5 (ЕБІ-) 386.1857 (МН).
Бр) Б-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метилі|-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-З3Н-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин 1-(5-(трет-бутил)-3-(2-хлорбензил)-ЗН-П1,2,З)|Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3-амін (12 мг, 0.031 ммоль, 1.0 екв.) об'єднали з М,М'-тіокарбонілдіїмідазолом (11 мг, 0.062 ммоль, 2.0 екв.) в ТГФ (155 мкл) і перемішували протягом ночі. Целіт додали і розчинник видалили. Флеш- хроматографія на силікагелі дала 5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метилі-7-(3- ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3)|Ігриазолої|4,5-4|піримідин (6.5 мг, 0.015 ммоль, 49 95 вихід) у вигляді безбарвного масла. "Н ММА (300 МН2, Хлороформ-а) 5 - 7.43-7.38 (т, 1Н), 7.27-7.17
Зо (гл, ЗН), 5.87 (5, 2Н), 4.64-4.47 (т, 2Н), 4.40-4.27 (т, 1Н), 4.17-4.04 (т, 1Н), 4.02-3.92 (т, 1 Н), 2.55-2.27 (т, 2Н), 1.37 (5, 9Н).
Приклад 16
Б-трет-бутил-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил|-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин
М і
Щ М | ї жк ке М. ще хо ше ще 7-(3-Азидопіролідин-1-іл)-о-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-іл)уметил|-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин (50 мг, О.ІЗммоль, 1.0 екв.), РРІз (41 мг, 0.16 ммоль, 1.2 екв.) розчинили в ТГФ (650 мкл) і додали Сб» (79 мкл, ІЗммоль, 10 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Целіт додали і розчинник видалили.
Флеш-хроматографія на силікагелі (2095 БОАс в гексанах) дала 5-трет-бутил-7-(3- ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-ілуметил|-ЗН-П,2,3З|гриазоло|4,5-
Фпіримідин (33 мг, 0.083 ммоль, 6395 вихід) у вигляді безбарвного масла. НАМ5 (Е5І-к) 400.1665 (МАН).
Приклад 17 7-(3-Азидопіролідин-1-іл)-о-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5- дФ|іпіримідин
ЖИ в дети де т -
М.
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 7-(3-азидопіролідин-1-іл)-5-трет-бутил-3-
К4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил|-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідину (Приклад 14) сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 1-(5-(трет-бутил)-3-(2-хлорбензил)-ЗН-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-
Фпіримідин-7-іл)піролідин-3-іл метансульфонату і виділили у вигляді безбарвного масла. НАМ5 (ЕБІ У 412.1763 (МАНУ).
Приклад 18 5-Їдифтор(феніл)метил|-7-І(ІЗ-«метилдисульфаніл)піролідин-1-іл|-3-(4-метил-1,2,5- оксадіазол-З-ілуметил|-ЗН-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин ї М схдеют М п
І ї- ой М шви я, а) 5-аміно-1-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-іл)уметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід
Мах
Бу дну
Й те х ІА
В М щи ВН
Е ких М Ме а
Б-аміно-1-(2-хлорбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (СА 93444-91-8, 2.01 г, 15.2 ммоль, 1.0 екв.) і ОІРЕА (0.27 мл, 1.52 ммоль, 0.1 екв.) розчинили в ДМСО (9.7 мл) і МаМз (1.04 г, 15.9 ммоль, 1.05 екв.) додали по порціях. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. В другій реакційній посудині ціаноацетамід (1.91г, 22.8 ммоль, 1.5 екв.) розчинили в ДМСО (7.8 мл) і воді (1.2 мл). Потім 32 95 водний Маон (1.4 мл, 15.2 мл, 1.0 екв.) додали повільно (екзотермічність) і суміш перемішували протягом 15 хв. Раніше приготовлений розчин органоазиду повільно додали (екзотермічність) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Воду (20 мл) додали повільно (екзотермічність).
Одержану суспензію охолодили до 0 "С і перемішували протягом 1 г. Фільтрація (промиваючи водою, 2х 5 мл) і сушіння дали 5-аміно-1-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)метил)-1Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамід (2.0 г, 9.0 ммоль, 59 95 вихід) у вигляді бежевого осаду.
Б) 5-(дифтор(феніл)метил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил)-ЗН-/П1,2,3Ігриазолої|4,5- д|Іпіримідин- 7(4Н)-он
М не й: М. де М «х Ко Шк ше штй ку се М М же
Її
Б-аміно-1-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-іл)уметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (1.50 г, 6.72 ммоль, 1.00 екв.), 2,2-дифтор-2-фенілацетонітрил (1.60 г, 10.5 ммоль, 1.56 екв.) і КеСОз (4.64 г, 33.6 ммоль, 5.00 екв.) об'єднали з ДМФ (19.2 мл) і нагрівали до 90 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і влили в воду із льодом. Водн. НСІ (1 М) додали до рН :- З та її екстрагували ЕОАс (Зх 100 мл). Об'єднані органічні фази промили водн. 5 95 ГІС і сольовим розчином, висушили над М95О»4, відфільтрували і сконцентрували з одержанням коричневого масла. Тритурування залишку 2-РІ/ОН і фільтрація дали блідо-жовтий осад (1.45 г).
Фільтрат сконцентрували і піддали хроматографії на силікагелі (СНоСіг:ацетон 9:11 96 мМеон).
Фракції, що містять продукт, об'єднали, сконцентрували, і залишок знову тритурували за допомогою 2-РІОН з одержанням другої частини 5-(дифтор(феніл)метил)-3-((4-метил-1,2,5- оксадіазол-З3-ілуметил)-ЗН-І(1,2,3|гриазоло|4,5-9|піримідин-7(4Н)-ону (в сумі 1.72 г, 4.79 ммоль, 71 95 вихід). НАМ5 (ЕБ5І-ю) 360.1015 (МАН). с) 3-((7-хлор-5-(дифтор(феніл)метил)-ЗН-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)уметил)-4- метил-1,2,5-оксадіазол й М жк М с св
В з мех Бе Тх Ше кий
Коо) ЕВ 5-(дифтор(феніл)метил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил)-ЗН-(1,2,3|Ігриазолої|4,5- д9|Іпіримідин-7(4Н)-он (112 мг, 0.237 ммоль, 1.00 екв.) розчинили в СНесСі» (790 мкл) і додали одну краплю ДМФ. Оксалілхлорид (42 мкл, 0.474 ммоль, 2.00 екв.) додали по краплях і суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1.5 г. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розбавили за допомогою ЕОАс (30 мл). Органічну фазу промили водою і сольовим розчином, висушили над МаоБО», відфільтрували і сконцентрували. Флеш- хроматографія на силікагелі (20 95 ЕОАс в гексанах) дала 3-((7-хлор-5-(дифтор(феніл)метил)-
ЗН-И,2,3)гриазолої|4,5-4|Іпіримідин-3-іл)уметил)-4-метил-1,2,5-оксадіазол (80 мг, 0.21 ммоль, 89 95 вихід) у вигляді безбарвного масла. НАМ5 (Е5БІ--) 378.0677 (МН).
а) 1-(5-(дифтор(феніл)метил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)метил)-ЗН-
П,2,3)гриазоло|4,5-а|піримідин-7-іл)піролідин-3-іл метансульфонат ще КЕ їх НИ щу й
Є шк -- К, К-з
ІЗ Ки ет
Ме 3-(7-хлор-5-(дифтор(феніл)метил)-ЗН-І(1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)метил)-4-метил- 1,2,5-оксадіазол (151 мг, 0.401 ммоль, 1.00 екв.) об'єднали з піролідин-3-іл метансульфонату гідрохлоридом (97 мг, 0.48 ммоль, 1.2 екв.) і СНеСі» (1.34 мл). МЕЇз (112 мкл, 0.802 ммоль, 2.00 екв.) додали і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Целіт додали і розчинник видалили.
Флеш-хроматографія на силікагелі (50 95 ЕОАс в гексанах) дала 1-(5-(дифтор(феніл)метил)-3- ((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-ілуметил)-ЗН-І1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3-іл метансульфонат (165 мг, 0.326 ммоль, 81 95 вихід). НАМ5 (ЕБІ.к) 507.1374 (Ман). е) З-(1-(5-(дифтор(феніл)метил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-іл)уметил)-ЗН-
П,2,3Ігриазоло!|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-З-іл) етантіоат
Ме
ШУ І мо У
У ще Мун ву
М жк « Ки М й що де
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 5-(1-(5-(трет-бутил)-3-(4-метил-1,2,5- оксадіазол-З3-іл)уметил)-ЗН-І(1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3-іл) етантіоату (Приклад 10, стадія Її) сполуку, зазначену в заголовку, синтезували з 1-(5- (дифтор(феніл)метил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил)-ЗН-/1,2,3Ігриазолої|4,5- а|піримідин-7-іл)піролідин-З-ілу метансульфонату (92 мг, 0.182 ммоль) і виділили у вигляді злегка жовтого воску (80 мг, 0.164 ммоль, 91 95 вихід). "Н ММА (300 МН?2, Хлороформ-а) 56 - 7.70-7.62 (т, 2Н), 7.42-7.35 (т, ЗН), 5.90 (5, 2Н), 4.61 (да, 9У-12.2, 6.2, 0.5Н), 4.34-4.08 (т, ЗН), 3.89 (а, 9-7.0, 2.9, 1Н), 3.76 (да, 9-12.5, 4.7, 0.5Н), 2.63-2.39 (т, 1Н), 2.36 (5, 1.5Н), 2.34 (5, 1.5Н), 2.34 (5, ЗН), 2.24-2.01 (т, 1Н), суміш ротамерів.
І) 1-(5-«(дифтор(феніл)метил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-іл)уметил)-ЗН-
П,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3-тіол
М М сід Не х оо, х З ее ня У ви на з я
З
З-(1-(5-(дифтор(феніл)метил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-ілуметил)-ЗН-(1 2,3) триазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3-іл) етантіоат (35 мг, 0.072 ммоль, 1.0 екв.) розчинили в
ТГФ (700 мкл) і охолодили до 0 "С. МаОМе (1Мо Меон, 94 мкл, 0.94 ммоль, 1.3 екв.) додали і суміш перемішували протягом 1 г. Насич. водн. МНАСІ додали і суміш екстрагували ЕІЮАсС.
Зо Об'єднані органічні фази висушили над МБО», відфільтрували і сконцентрували. Флеш-
хроматографія на силікагелі (2595 Е(ОАс в гексанах) дала 1-(5-(дифтор(феніл)метил)-3-((4- метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил)-ЗН-І(1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-З-тіол (22 мг, 0.049 ммоль, 69 95 вихід) у вигляді безбарвного осаду. НАМ5 (ЕбІ ж) 445.1371 (Ману). 9) 5-ЇІдифтор(феніл)метил|-7-(З-«метилдисульфаніл)піролідин-1-іл|-3-(4-метил-1,2,5- оксадіазол-3-ілуметил|-ЗН-П,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин
До розчину 1-(5-(дифтор(феніл)метил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил)-ЗН-
П,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-З-тіолу (19 мг, 0.043 ммоль, 1.0 екв.) в МаНегРО-- буфері (0.5 М, 260 мкл) і ЕЮН (450 мкл) додали метилметантіосульфонат (160 мкл, 0.056 ммоль, 1.3 екв., розбавили в ЕЮН 1:30). Суміш перемішували протягом 12 годин. Додали додаткову кількість метил метан тіосульфонату (40 мкл, 0.011 ммоль, 0.3 екв.). Суміш перемішували протягом 2 г. ЕЮАс (100 мл) додали. Суміш промили водою і сольовим розчином, висушили над Ма5О54 і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (20 95
ЕТОАс в гексанах) дала 5-Ідифтор(феніл)метилі|-7-ІЗ--«метилдисульфаніл)піролідин-1-іл|-3-((4- метил-1,2,5-оксадіазол-З-іл)уметилІ-ЗН-/1,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин (14 мг, 0.029 ммоль, 67 95 вихід) у вигляді безбарвного масла. НАМ5 (ЕБІ жк) 491.1245 (МАНУ).
Приклад 19 3-Кг-хлорфеніл)метил/|-5-|дифтор(феніл)метил/-7-(З--«метилдисульфаніл)піролідин-1-іл|-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин я | К ЖЕ
Й Ко М и
М ше Ку в шо й
МИТА х
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 5-І(дифтор(феніл)метил|-7-(|3- (метилдисульфаніл)піролідин-1-іл|-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-іл)уметил|-ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідину (Приклад 18, стадії р-9) сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 5-аміно-1-(2-хлорбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду (САБ 93444-91-8) і виділили у вигляді безбарвного масла. НАМ5 (ЕБІж) 519.0995 (М'еНУ).
Приклад 20 7-(3-Азидопіролідин-1-іл)-5-І(Ідифтор(феніл)метил|-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметилі|-
ЗН-1П1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин
Міс й. М. ей в мож
М ее че М я і
М
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 7-(3-азидопіролідин-1-іл)-5-трет-бутил-3-
Зо К4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил|-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідину (Приклад 14) сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 1-(5-("Дифтор(феніл)метил)-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-3- іл)уметил)-ЗН-(1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3-іл метансульфонату (66 мг, 0.13 ммоль, 1.0 екв.) і виділили у вигляді безбарвного осаду (54 мг, 0.12 ммоль, 91 95 вихід). НАМ5 (ЕБІЮ 454.1661 (МеНУ).
Приклад 21 7-(3-Азидопіролідин-1-іл)-3-(2-хлорфеніл)метил/|-5-|(дифтор(феніл)метил/|-ЗН-
П1,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
ХУ М Кк ше Ми, к шу о и май -ї
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 7-(3-азидопіролідин-1-іл)-5-трет-бутил-3-
К4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил|-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідину (Приклад 14) сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 1-(3-(2-хлорбензил)-5-(дифтор(феніл)метил)-ЗН-
П,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3-іл метансульфонату (64 мг, 0.12 ммоль, 1.0 екв.) і виділили у вигляді безбарвного осаду (47 мг, 0.098 ммоль, 82 95 вихід). НАМ5 (ЕІ) 482.1412 (Ману).
Приклад 22 3-Кг-хлорфеніл)метил/|-5-|дифтор(феніл)метилі)/-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-З3Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М Бена хо М 5 я
ГЕН
7-(3-Азидопіролідин-1-іл)-3-(2-хлорфеніл)метил/|-5-|(дифтор(феніл)метил/|-ЗН-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин (31 мг, 0.064 ммоль, 1.0 екв.) і С52 (39 мкл, 0.64 ммоль, 10 екв.) розчинили в ТГФ (322 мкл) і РРиИз (20 мг, 0.77 ммоль, 1.2 екв.) додали. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Целіт додали і розчинник видалили.
Флеш-хроматографія на силікагелі (2595 ЕОАс в гексанах) дала 3-(2-хлорфеніл)метил|)-5-
Ідифтор(феніл)метилі|-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-ЗН-(/1,2,3)|)гриазолої|4,5-4|піримідин (16 мг, 0.032 ммоль, 50 95 вихід) у вигляді безбарвного масла. НАМ5 (Е5І-) 498.1069 (МАНУ).
Приклад 23 5-Їдифтор(феніл)метилі-7-(З-ізотіоціанатопіролідин- 1-іл)-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3- ілуметил|-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин вича шо й А пий У с ши ри
І шк им
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 3-(2-хлорфеніл)метил|-5-
Ідифтор(феніл)метил|-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3|)триазолої|4,5-4|піримідину (Приклад 22), сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 7-(З-азидопіролідин-1-іл)-5-
Ідифтор(феніл)метил|-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-ілуметил|-ЗН-П1,2,3Ігриазолої|4,5- а|піримідину (39 мг, 0.086 ммоль, 1.0 екв.) і виділили у вигляді безбарвного масла (18 мг, 0.038 ммоль, 45 95 вихід). НАМ5 (ЕБІ ж) 470.1314 (МАН).
Приклад 24 2-((5-Їдифтор(феніл)метилі|-7-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилІсензолсульфонілфторид м Ве іх ше: У - и а) 5-аміно-1-(2-(бензилтіо)бензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід сей у шк.
М. г КОЖНИМ раю у ча ою х
За аналогією зі. способом, описаним для 5-аміно-1-(2-вінілбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4- карбоксаміду (Приклад 27, стадія а), сполуку, зазначену в заголовку, одержали з о- бензилмеркаптобензилхлориду (СА5 4521-46-4, 3.39 г, 13.6 ммоль, 1.00 екв.), азиду натрію (930 мг, 14.3 ммоль, 1.05 екв.) і 2-ціаноацетаміду (1.72 г, 20.4 ммоль, 1.50 екв.) і виділили у вигляді безбарвного осаду (4.03 г, 11.9 ммоль, 87 95). НАМ5 (Е5І--) 362.1051 (М--Ма"). р) 3-(2-(Бензилтіо)бензил)-5-(дифтор(феніл)метил)-ЗН-(П1,2,3|Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7(4Н)- он
КА
І М ккд й М о в х х ше: У ше
Б-аміно-1-(2-(бензилтіо)бензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (679 мг, 2.00 ммоль, 1.00 екв.) об'єднали з ДМФ (4 мл), 2,2-дифтор-2-фенілацетонітрил (459 мг, 3.00 ммоль, 1.50 екв.) і
КСО: (1.38 г, 10.0 ммоль, 5.00 екв.) і нагрівали до 90 "С протягом ночі. Після охолодження до
КТ додали воду. Преципітат відфільтрували з одержанням забрудненого матеріалу. Додаткове очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20 95 ацетон в толуолі) дало сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді жовтого осаду (406 мг, 0.854 ммоль, 43 95). НАМ5 (ЕБІ-) 479.1347 (Ману). с). 2-(7-хлор-5-(дифтор(феніл)метил)-ЗН-(1,2,З)Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин-3-іл)уметил)бензол- 1-сульфонілфторид вд Я ще х 7 й Ух 3-(2-(Бензилтіо)бензил)-5-(дифтор(феніл)метил)-ЗН-|(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7(4Н)-он (150 мг, 0.315 ммоль, 1.00 екв.) об'єднали з МесмМ (6.4 мл), АСОН (80 мкл) і водою (0.16 мл) і охолодили до -13"С (вода із льодом МасСі, зовнішна температура). 1,3-дихлор-5,5-
диметилгідантоїн (124 мг, 0.631 ммоль, 2.00 екв.) додали і суміш перемішували при такій температурі протягом 1.5 г. Реакційну суміш потім розбавили СНоСіІ» (100 мл), промили сольовим розчином, висушили над МаБО»:, відфільтрували і сконцентрували. Неочищену речовину розчинили в суміші ацетону (1.0 мл) і води (50 мкл). Фторид калію (92 мг, 1.6 ммоль, 5.0 екв.) додали при КТ і суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавили СНесСіг (100 мл), відфільтрували, висушили над Мо5О»4, відфільтрували знов і сконцентрували.
Залишок перерозбавили в СНеСіг (1бмл). ДМФ (25 мкл, 0.32 ммоль, 1.0 екв.) додали з подальшим оксалілхлоридом (56 мкл, 0.63 ммоль, 2.0 екв.). Реакційну суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Оскільки ТШХ аналіз показав неповну конверсію, додали другу порцію оксалілхлориду (56 мкл, 0.63 ммоль, 2.0 екв.) і перемішування продовжили при температурі кипіння протягом 2 г. Реакційну суміш охолодили до КТ, розбавили
ЕОдс (100 мл), промили напівнасиченим водн. бікарбонатом натрію, 5 95 водн. ГіСІ і сольовим розчином, висушили над Ма5О»5, відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (10 96 ЕОАС в гексанах 15 95 - 20 95) дала сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді жовтого масла (48 мг, 0.11 ммоль, 33 95 за З стадії). НАМ5 (ЕБ5І 4) 454.0352 а) 2-Ц5-Їдифтор(феніл)метилі|-7-(35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилІсензолсульфонілфторид дБ
У ; ОО а -- таня и он 2-((7-хлор-5-(дифтор(феніл)метил)-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3-ілуметил)бензол-1- сульфонілфторид (20 мг, 0.044 ммоль, 1.0 екв.) об'єднали з (5)-піролідин-3-олом (4.2 мг, 0.048 ммоль, 1.1 екв.) ії СН2СІ» (0.2 мл). Триетиламін (9.2 мкл, 0.066 ммоль, 1.5 екв.) додали. Через 30 хв при КТ реакційну суміш розбавили ЕОАс (50 мл), промили 5 95 водн. ГіСіІ, Її сольовим розчином (2х), висушили над Мд5О5, відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (50 95 ЕОАсС в гексанах) дала сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді безбарвного масла (16 мг, 0.032 ммоль, 72 95). НАМ5 (ЕБІ ж) 505.1261 (МАН).
Приклад 25 2-(2-((5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Іметилдисульфаніл|етанол
М М зд М. о ї му 7 Ше і в
Зо а) 5-2-(5-(трет-бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл)метил)бензилбензотіоат
М поей Ме,
М ше У
З-2--йодометил)бензилбензотіоат (160 мг, 0.435 ммоль, 1.05 екв.) і 5-трет-бутил-7-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин (СА 1438465-59-8, 117 мг, 0.414 ммоль, 1.00 екв.) розчинили в ДМФ (0.8 мл). МЕЇз (87 мкл, 0.62 ммоль, 1.5 екв.) додали і суміш перемішували при КТ протягом ночі. Реакційну суміш розбавили ЕІОАс (80 мл), промили 5 95 водн. ГЇСІ (Зх 10 мл), сольовим розчином (10 мл), висушили над Ма50О5», відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (595 ЕОАсСс в гексанах до 20 95) дала сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді безбарвного масла (90 мг, 0.172 ммоль, 42 95). НАМ5 (ЕБІЮ 523.2083 (М'іНУ).
Бр) 2-Ц2-Цб-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Іметилдисульфаніл|етанол
З-2-(5-(трет-бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл)уметил)бензилбензотіоат (34 мг, 0.065 ммоль, 1.0 екв.) розчинили в суміші МеОнН (1 мл) і ТГФ (0.8 мл). К2СОз (45 мг, 0.33 ммоль, 5.0 екв.) додали і суміш перемішували доти, поки ТШХ не показала повну конверсію вихідної речовини. Суміш потім розбавили ЕІОАс (50 мл), промили водн. НСІ (0.5 М), водою і сольовим розчином (10 мл кожного), висушили над Мо5ох, відфільтрували і сконцентрували. Залишок розчинили в СНоСі» (0.2 мл) і додали в розчин бензотриазолу (7.7 мг, 0.065 ммоль, 1.0 екв.) і 1-хлорбензотриазолу (15 мг, 0.095 ммоль, 1.5 екв.) в СНеоСі» (0.65 мл) при-78 "С. Розчин нагрівали до -20"С і підтримували при цій температурі протягом 20 хв. Розчин меркаптоетанолу в СНесі»г (0.5 М, 0.21 мл, 0.11 ммоль, 1.6 екв.) додали. Розчин підтримували при -20 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш погасили шляхом додавання розчину тіосульфату натрію «5НгО (16 мг, 0.065 ммоль, 1.0 екв.) в воді (0.4 мл) і насич. бікарбонат натрію (0.4 мл) і суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. Воду (5 мл) додали і водну фазу екстрагували СНесі» (Зх 2 мл). Об'єднані органічні фази висушили над
Ма5о», відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (595 ЕЮАс в гексанах до 25 95) дала продукт, забруднений бензотриазолом. Друга флеш-хроматографія на силікагелі (7.5 95 ЕІОАс в СНосСі2) дала сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді безбарвного масла (7.0 мг, 0.014 ммоль, 22 95 за дві стадії). НАМ5 (ЕБІ ж) 495.1808 (МАН).
Приклад 26
Зо 2-((5-І(Ідифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилІсензолсульфонілфторид
ВК
М не хо М Бе щи 2-((7-хлор-5-(дифтор(феніл)метил)-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-а|піримідин-3-ілуметил)бензол-1- сульфонілфторид (10 мг, 0.022 ммоль, 1.0 екв.) ї 3,3-дифторпіролідину гідрохлорид (3.3 мг, 0.023 ммоль, 1.05 екв.) об'єднали з СНесСіг (0.1 мл). Триетиламін (7 мкл, 0.46 ммоль, 2.1 екв.) додали. Через 30 хв суміш відразу піддали флеш-хроматографії з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни (10 мг, 0.019 ммоль, 87 95).
Приклад 27
5-Їдифтор(феніл)метил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-|(2-(2-(піридин-2- ілдисульфаніл)етил|феніл|метилІ|гриазоло|4,5-9|піримідин й щ. ЖК : 7 ода М с З
ЕЙ З
; Ж а) 5-аміно-1 -(2-вінілбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід
МЕ о
Азид натрію (0.852 г, 13.1 ммоль, 1.05 екв.) додали по порціях в розчин хлорметилстріолу (СА5 22570-84-9, 1.91 г, 12.5 ммоль, 1.00 екв.) і ОІРЕА (0.22 мл, 1.3 ммоль, 0.10 екв.) в ДМСО (12.5 мл) і перемішували протягом 1.5 г при КТ. Суспензію потім перенесли в розчин 2- ціаноацетаміду (1.58 г, 18.7 ммоль, 1.50 екв.) і 20 95 водн. МаонН (2.25 мл, 12.5 ммоль, 1.00 екв.) в ДМСО (12.5 мл) і одержану суміш перемішували протягом 3.5 г при КТ. Воду (100 мл) додали при охолодженні на льодяній бані. Через 20 хв суспензію відфільтрували. Осад на фільтрі промили водою (Зх 40 мл), Е:ЮН (2х 20 мл) і діетиловим ефіром (2х 20 мл) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (2.23 г, 9.15 ммоль, 73 95). "Н ММА (300 МНа, Ацетон-сіб) 6 7.63-7.56 (т, 1Н), 7.35-7.23 (т, 2Н), 7.17 (аа, У-17.3, 11.0 Ня, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 6.90-6.81 (т, 1Н), 6.41 (в, 1Н), 5.97 (в, 2Н), 5.75 (й49, У-17.3, 1.4 Н7, 1Н), 5.54 (5, 2Н), 5.38 (ад, 9-11.1, 1.3 НІ, 1Н).
Бр) 5-(дифтор(феніл)метил)-3-(2-вінілбензил)-ЗН-П 2,З|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7(4Н)-он
У х і щих М я шин
В М з ; їй їкУ в щ й 2,2-дифтор-2-фенілацетонітрил (629 мг, 4.11 ммоль, 2.00 екв.) і КеСОз (1.42 г, 10.3 ммоль, 5.00 екв.) додали в розчин 5-аміно-1-(2-вінілбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду (500 мг, 2.06 ммоль, 1.00 екв.) в ДМФ (6.9 мл). Колбу закрили і помістили на масляну баню, попередньо нагріету до 80 "С. Через З г, додатково додали 2,2-дифтор-2-фенілацетонітрил (157 мг, 1.03 ммоль, 0.50 екв.) і суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до КТ, воду (10 мл) і 2 М водн. НСЇІ (5.2 мл) додали. Одержану суспензію перемішували протягом 20 хв і потім відфільтрували. Осад на фільтрі промили водою (30 мл), ЕН (30 мл) і ефіром (30 мл), і висушили з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного осаду (357 мг, 0.941 ммоль, 46 95). НАМ5 (ЕБІ ж) 380.1319 (МАН). с) 7-хлор-5-(дифтор(феніл)метил)-3-(2-вінілбензил)-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин
Зо ее у Но я АК -- ; М ко не: М Кдире с
РОСІз (0.36 мл, 3.9 ммоль, 2.0 екв.) додали в розчин 5-(дифтор(феніл)метил)-3-(2- вінілбензил)-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-д|піримідин-7(4Н)-ону (0.74 г, 2.0 ммоль, 1.0 екв.) і ДМФ (са!) в суміші толуолу (14.8 мл) і МесСМ (14.8 мл). Одержану суміш перемішували при 80 С протягом б г. Додаткову кількість РОСІз (0.37 мл, 4.0 ммоль, 1.0 екв.) додали і суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до КТ додали ЕІОАс (80 мл). Розчин промили водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл). Органічні фази висушили над Мо5О: і відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (10 95 ЕІЮАсС в гексанах) дала сполуку, зазначену в заголовку (617 мг, 1.55 ммоль, 80 95) у вигляді жовтого осаду. НАМ5 (ЕБІЮ 398.0986 (МН). а) Б-(дифтор(феніл)метил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-вінілбензил)-З3Н-
П ,2,З|гриазоло|4,5-4|піримідин аку іх ще : ч К ще ц ше .
Мов М б не щи
Триетиламін (70 МК, 0.50 ммоль, 2.5 екв.) додали до суміші 7-хлор-5-(дифтор(феніл)метил)- 3-(2-вінілбензил)-ЗН-(1,2,3)|)гриазоло|4,5-Я|Іпіримідину (80 мг, 0.20 ммоль, 1.0 екв.) ії 3,3- дифторпіролідину гідрохлориду (35 мг, 0.24 ммоль, 1.2 екв.) в СНоСі2 (2 мл). Одержану суміш перемішували протягом ночі при КТ. Леткі компоненти видалили і залишок піддали флеш- хроматографії на силікагелі (1095 ЕОАсСс в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (91 мг, 0.19 ммоль, 97 95), у вигляді безбарвного масла. НАМ5 (ЕБІ-) 469.1758 (Ману). е) 3-2-(5-(дифтор(феніл)метил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(/1,2,3|триазолої|4,5- а|піримідин-3-ілуметил)фенетил етантісат г ех й: «Ех їх Ше КД я 5-(дифтор(феніл)метил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1 -іл)-3-(2-вінілбензил)-З3Н-
П1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин (20 мг, 0.043 ммоль, 1.0 екв.) об'єднали з ДМФ (0.7 мл), тіооцтовою кислотою (0.012мл, 0.17 ммоль, 4.0 екв.) і Віг2Оз (0.2 мг, 0.4 мкмоль, 0.01 екв.) і суміш продули азотом. ВІСсСіз (0.4 мкл, 4 мкмоль, 0.1 екв.) додали і суміш опромінювали побутовою лампою (15 Вт) протягом ночі. Після додавання ЕгОАс і води шари розділили. Органічний шар промили 595 водн. ЇЇСІ і сольовим розчином. Органічні фази висушили над Мозбох,
Зо відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (10-40 96 ЕС в гексанах) дала сполуку, зазначену в заголовку (10 мг, 0.018 ммоль, 43 95). НАМ5 (ЕБІ.4) 567.1549 (М--Ма").
ЗО 2-(2-(5-(дифтор(феніл)метил)-7-(3,3-дифторпірол и ідин-1 / -іл)-ЗН-П1,2,З|гриазоло!|4,5- а|піримідин-3-іл)уметил)феніл)етантіол
5. ря : 7 і. Ух я Я а х і ще з М Коше в
КСО» (37 мг, 0.26 ммоль, 2.0 екв.) додали в розчин 5-2-((5-(дифтор(феніл)метил)-7-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазоло|4,5-4|піримідин-3-ілуметилуфенетил етантіоату (72 мг, 0.13 ммоль, 1.0 екв.) в суміші МеОН (1.0 мл) і ТГФ (0.2 мл). Одержану реакційну суміш перемішували протягом 24 г. Додали ЕОАс (30 мл). Органічні фази промили 2 М водн. НСІ (20 мл), водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Після висушування над Мдо5Ох» і фільтрації, розчинник видалили з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (64 мг, 0.13 ммоль, 96 95), яку використовували безпосередньо для наступних реакцій. 9) 5-Їдифтор(феніл)метилі|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-|((2-(2-(піридин-2- ілдисульфаніл)етил|феніл|метиліІтриазолої|4,5-4|піримідин 2-(2-(5-(дифтор(феніл)метил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-І(1,2,3|гриазолої|4,5- а|піримідин-3-ілуметил)феніл)етантіол (20 мг, 0.040 ммоль, 1.0 екв.) додали в розчин 1- хлорбензотриазолу (9.2 мг, 0.060 ммоль, 1.5 екв.) і бензотриазолу (4.7 мг, 0.040 ммоль, 1.0 екв.) в СНесСі» (0.4 мл) при -78 "С і перемішували протягом 1 г при -20 "С. Піридин-2-тіол (6.6 мг, 0.060 ммоль, 1.5 екв.) додали при -20 "С і суміш перемішували протягом 6 г. Суміш погасили водною
Маг52Оз і насич. водн. МанНсСоОз. Органічний шар розділили і водну фазу екстрагували СНесі» (З х 10 мл). Об'єднані органічні фази сконцентрували і залишок піддали препаративній ТШХ (20 95
КОДАс в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (6.5 мг, 0.001 ммоль, 27 95) у вигляді безбарвного масла. НАМ5 (ЕБ5І ж) 612.1613 (МАН).
Приклад 28 2-(2-(2-Ц(5-Ідифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Іісєтилдисульфаніл|етанол
ИН ще я во ж ще КЕ
ЗТ у : М М й
Шви ей з У
М. й В і : М в: ві кое
Йод (30 мг, 0.12ммоль, 3.0 екв.) додали по порціях в розчин 2-меркаптоетанолу (0.014 мл, 0.20 ммоль, 5.0 екв.), піридину (0.019 мл, 0.24 ммоль, 6.0 екв.) і 2-(2-((5-(дифтор(феніл)метил)-7- (3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-/1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)уметил)феніл)етантіолу (20 мг, 0.040 ммоль, 1.0 екв.) в СНеСіІ» (0.3 мл) і МеонН (0.1 мл). Одержану суміш перемішували протягом 2 г при КТ. ЕЮАс (20 мл) додали і розчин промили сольовим розчином (10 мл).
Органічні фази висушили над Мд5О», відфільтрували і сконцентрували. Препаративна ТШХ
Зо (5956 ЕІЮАс в СНоСіІг2) дала сполуку, зазначену в заголовку (9 мг, 0.02 ммоль, 39 95). НАМ5 (ЕБІЮ 579.1613 (Ману).
Приклад 29 2-(2-(2-Ц(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Іісєтилдисульфаніл|етанол а) 5-(трет-бутил)-7-хлор-3-(2-вінілбензил)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин т рих х Е
М ее - На
Б-аміно-1-(2-вінілбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (1.00 г, 4.11 ммоль, 1.00 екв.) розчинили в диметилацетаміді (3.4 мл). Піридин (0.499 мл, 6.17 ммоль, 1.50 екв.) і півалоїлхлорид (0.759 мл, 6.17 ммоль, 1.50 екв.) додали. Одержану суміш перемішували при 857С протягом 5.5 г перед додаванням КНСОз (2.06 д, 20.6 ммоль, 5.00 екв.). Температуру підвищили до 155 "С і суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до КТ.
Воду додали і одержану суспензію відфільтрували. Залишок на фільтрі промили етанолом і ефіром, і висушили з одержанням проміжної сполуки триазолопіримідону (1.22 г). Проміжну сполуку об'єднали з МесСмМ (11.4 мл), РОСІ» (0.74 мл, 7.9 ммоль, 2.0 екв.) і М.М-діетиланіліном (0.63 мл, 4.0 ммоль, 1.0 екв.). Одержану суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Після охолодження до КТ, ЕІЮОАс (80 мл) додали. Розчин промили водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл), висушили над М95О», відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (10 96 ЕС в гексанах) дала сполуку, зазначену в заголовку у вигляді жовтого осаду (847 мг, 2.58 ммоль, 63 95 за дві стадії). НАМ5 (ЕБІж) 328.1327 (МеНУ).
Бр) Б-(трет-бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-вінілбензил)-ЗН-П1,2,3З|гриазолої|4,5- дФ|іпіримідин
Мити У ! м КУ
Кк г - БА: Я кт й а:
ГУ о
УМ
Б-(трет-бутил)-7-хлор-3-(2-вінілбензил)-ЗН-/1,2,ЗІтриазоло|4,5-4Іпіримідин (847 мг, 2.58 ммоль, 1.00 екв.) і 3,3-дифторопіролідину гідрохлорид (445 мг, 3.10 ммоль, 1.20 екв.) об'єднали з СНеСіІ» (25 мл). Триєтиламін (0.90 мл, 6.5 ммоль, 2.5 екв.) додали і одержану суміш перемішували протягом ночі при КТ. Леткі компоненти видалили і залишок піддали флеш- хроматографії на силікагелі (1095 ЕОАсСс в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (968 мг, 2.43 ммоль, 94 95). НАМ5 (ЕбІ-) 399.2101 (ЕБІ--НУ). с) 5-2-((5-(трет-бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл)уметил)фенетил етантіоат
Ск М
АЇІВМ (21 мг, 0.13 ммоль, 0.10 екв.) додали в розчин 5-(трет-бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1- іл)-3-(2-вінілбензил)-ЗН-(1,2,3|гриазолоїЇ4,5-4|Іпіримідину (500 мг, 1.26 ммоль, 1.0 екв.) і тіооцтової кислоти (0.90 мл, 13 ммоль, 10 екв.) в толуолі (5 мл). Суміш продули азотом протягом хв і нагрівали при температурі кипіння протягом ночі. Додаткову кількість АІВМ (21 мг, 0.13 ммоль, 0.10 екв.) додали і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом додаткових 10 г. Після охолодження до КТ, ЕОАс (100 мл) додали. Розчин промили насиченим водним бікарбонатом натрію (2х 40 мл) і сольовим розчином (40 мл). Органічні фази висушили над
Маз5о», відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (1095 ЕЮАсС в 10 гексанах) дала сполуку, зазначену в заголовку (393 мг, 0.828 ммоль, 66 95). а) 2-(2-(5-(трет-бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл)уметил)феніл)етантіол 5 і х воша де У
З-2-(5-(трет-бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл)уметил)фенетил етантіоат (100 мг, 0.211 ммоль, 1.00 екв.) розчинили в Мен (4.0 мл) і ТГФ (1.0 мл). КгеСОз (58 мг, 0.42 ммоль, 2.0 екв.) додали і суміш перемішували протягом ночі. ЕЮАс (40 мл) додали і розчин промили 2 М водн. НСІ (20 мл), водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічні фази висушили над Мд5О), відфільтрували і сконцентрували. Неочищений тіол використовували в подальших реакціях без додаткового очищення. е) 2-(2-(2-ЦБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|Іметил|феніл|Іісєтилдисульфаніл|етанол
Йод (35 мг, 0.14 ммоль, 3.0 екв.) додали по порціях в розчин 2-меркаптоетанолу (0.016 мл, 0.23 ммоль, 5.0 екв.), піридину (0.022 мл, 0.28 ммоль, 6.0 екв.) і 2-(2-((5-(трет-бутил)-7-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4|піримідин-3-ілуметил)феніл)етантіолу (20 мг, 0.046 ммоль, 1.0 екв.) в СНе2СіІ» (0.3 мл) і МеонН (0.1 мл). Одержану суміш перемішували протягом 8 г при КТ. ЕЮАс (20 мл) додали і розчин промили сольовим розчином (10 мл).
Органічні фази висушили над Мд5О», відфільтрували і сконцентрували. Препаративна ТШХ (5956 ЕЮАс в СНоСіІ2») дала сполуку, зазначену в заголовку (4 мг, 0.008 ммоль, 17 95). НАМ5 (ЕБІЮ 509.1962 (МАН).
Приклад 30 3-(2-(2-(Бензотриазол-1-ілсульфоніл)етил|феніл|метил|-5-трет-бутил-7-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)утриазоло|4,5-4|піримідин ноя о В «в їх бе - зд ще мі
Зретею ще
Її й 2 2-(2-(5-(трет-бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл)уметил)феніл)етантіол (15 мг, 0.035 ммоль, 1.0.) додали до М-хлорбензотриазолу (8.0 мг, 0.052 ммоль, 1.5 екв.) і бензотриазолу (4.1 мг, 0.035 ммоль, 1.0 екв.) в СНоСі» (0.3 мл) і перемішували протягом 1 г при -78 "С. Потім 2-меркаптоетанол (7 мкл, 0.1 ммоль, 1.5 екв.) додали при -20 "С і суміш нагрівали до КТ. Реакцію погасили шляхом додавання водного
Маг52Оз і насич. водного МанНсСоОЗз. Фази розділили і водну фазу екстрагували СНеСіІ» (Зх 10 мл).
Об'єднані органічні шари сконцентрували під вакуумом і залишок піддали препаративній ТШХ (20 96 ЕОАсС в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (2 мг, З мкмоль, 10 95).
НАМ5 (ЕБІ ж) 582.2206 (МАН).
Приклад 31 2-(2-Цо-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазоло|4,5-4|Іпіримідин-3- іл|метил|феніл|етансульфонілфторид
М тю а я ТЕЗ
М-хлорсукцинімід (20 мг, 0.15 ммоль, 4.0 екв.) повільно додали в розчин в-2-((5-(трет-бутил)- 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-З3Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|Іпіримідин-3-ілуметилуфенетил етантіоату (18 мг, 0.037 ммоль, 1.0 екв.) в суміші МесСМ (0.6 мл) і 2 М водн. НСІ (0.12 мл, 0.24 ммоль, 6.5 екв.) при 0 "С. Одержаний розчин перемішували протягом 40 хв. ЕІОАсС (20 мл) і насич. МанСоОз (20 мл) додали, і шари розділили. Органічну фазу промили сольовим розчином (20 мл), висушили над Маоа5О»:, відфільтрували і сконцентрували з одержанням неочищеного сульфонілхлориду, який розчинили в суміші ацетону (0.5 мл) і води (0.025 мл). Фторид калію (10 мг, 0.18 ммоль, 5.0 екв.) додали і суміш перемішували протягом 6.5 г при КТ. ЕАс (20 мл) додали. Органічні фази промили водою (10 мл) і сольовим розчином (10 мл), висушили над
Маз5ох», відфільтрували і сконцентрували. Препаративна ТШХ (20 95 ЕІОАСс в гексанах) дала сполуку, зазначену в заголовку (9 мг, 0.02 ммоль, 53 95). НАМ5 (ЕБІю) 483.1780 (М.Н).
Приклад 32
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-3-(2-(2-(піридин-2- ілдисульфаніл)етилІфеніл|метилітриазолої|4,5-4|піримідин кож з ще м ще: ч фрі
У у
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 5-Їдифтор(феніл)метилі|-7-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-(2-(піридин-2-ілдисульфаніл)етил|феніл|метилітриазоло!|4,5- сЦпіримідину (Приклад 27, стадія д) сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 2-(2-((5-(трет- бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3-ілуметил)феніл) етантіолу (20 мг, 0.046 ммоль, 1.0 екв.), піридин-2-тіолу (26 мг, 0.23 ммоль, 5.0 екв.), йоду (35 мг, 0.14 ммоль, 3.0 екв.) і піридину (0.022 мл, 0.28 ммоль, 6.0 екв.) в СНосСІіг (0.3 мл) і виділили за допомогою препаративної ТШХ (6 мг, 0.01 ммоль, 24 95). НАМ5 (ЕБІ-) 542.1972
Приклад 33 2-(2-(2-Ц(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Іістилдисульфаніл|етанамін
Моя М чу я що
ЗАЧ Я и: а
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 5-Ідифтор(феніл)метилі|-7-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-(2-(піридин-2-ілдисульфаніл)етил|феніл|метилітриазоло!|4,5- а|піримідину (Приклад 27, стадія д) сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 2-(2-((5-(трет- бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3-ілуметил)феніл) етантіолу (30 мг, 0.069 ммоль, 1.0 екв.), 2-аміноетантіолу (27 мг, 0.35 ммоль, 5.0 екв.), йоду (53 мг, 0.21 ммоль, 3.0 екв.) і піридину (0.034 мл, 0.42 ммоль, 6.0 екв.) в СНесСі (1.0 мл) і меон (0.3 мл) і виділили за допомогою препаративної ТШХ (20 95 МеоН в СНесСі», 195 МЕ) у вигляді масла (5.5 мг, 0.008 ммоль, 16 95). НАМ5 (Е5Ію) 508.2118 (МААНУ).
Приклад 34 2-(2-(2-Ц(5-Ідифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Іістилдисульфаніл|етанамін
Зб оон в. М Х шо
М ех ке М - ше
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 5-|І|дифтор(феніл)метилі-7-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-(2-(піридин-2-ілдисульфаніл)етил|феніл|метилітриазоло!|4,5- а|піримідину (Приклад 27, стадія 9) сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 2-(2-((5- (дифтор(феніл)метил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3ЗІгриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл)уметил)феніл)етантіолу (20 мг, 0.040 ммоль, 1.0 екв.), 2-аміноетантіолу (15 мг, 0.20 ммоль, 5.0 екв.), йоду (30 мг, 0.12 ммоль, 3.0 екв.) і піридину (0.019 мл, 0.24 ммоль, 6.0 екв.) в СНесСі»г (0.5 мл) ії МеонН (0.2 мл) і виділили за допомогою препаративної ТШХ (20 956 МеонН в СНесі», 1 96
МЕ) у вигляді масла (4.5 мг, 0.008 ммоль, 20 95). НАМ5 (ЕБІ я) 578.1774 (МН).
Приклад 35 3-(2-(2-Ц(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Істилдисульфаніл|пропан-1 2-діол хе 7 т ши
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 2-(2-(Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-ілутриазолої|4,5-д|піримідин-3-іліметилІ|феніліметилдисульфаніл|еєтанолу (Приклад 25, стадія р) сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 5-2-((5-(трет-бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-
ЗН-П,2,ЗІгриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)уметил)бензилбензотіоату (25 мг, 0.058 ммоль, 1.0 екв.) і тіогліцерину (9.4 мг, 0.087 ммоль, 1.5 екв.) і виділили за допомогою препаративної ТШХ (40 95
ЕЮОАс в СНоСіІ») у вигляді безбарвного масла (22 мг, 0.041 ммоль, 71 95). НАМ5 (ЕБІ-) 539.2070 (Ману).
Приклад 36 2-(2-((5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|дисульфаніл|єтанол
СМ
Ул М п щи
М не Ж а) 5-аміно-1-(2-йодобензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід
Ко пе чи М ЕМ Х
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 5-аміно-1-(2-вінілбензил)-1Н-1,2,3-триазол- 4-карбоксаміду (Приклад 27, стадія а) сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 2- йодобензилметансульфонату (САБ 183789-20-0, 6.67 г, 21.4ммоль, 1.00 екв.) і виділили. у вигляді безбарвного осаду (6.32 г, 18.4 ммоль, 86 95). НАМ5 (Е5БІ--) 344.0010 (МН). р) 5-(трет-бутил)-3-(2-йодобензил)-ЗН-|(1,2,3)|гриазоло|4,5-б|піридин-7(4Н)-он
Б-аміно-1-(2-йодобензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (0.500 г, 1.46 ммоль, 1.00 екв.) розчинили в диметилацетаміді (2.4 мл). Піридин (0.18 мл, 2.2 ммоль, 1.5 екв.) і півалоїлхлорид (0.27 мл, 2.2 ммоль, 1.5 екв.) додали і суміш перемішували при 85 "С протягом 4 г. КНСОз (1.01 г, 7.29 ммоль, 5.0 екв.) додали і суміш перемішували при 155 "С протягом ночі. Розчин охолодили до КТ. Воду (100 мл) додали і одержану суспензію відфільтрували. Осад на фільтрі промили водою (50 мл), ЕН (50 мл) і діетиловим ефіром (50 мл), і висушили з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (120 мг, 0.293 ммоль, 20 95) у вигляді безбарвного осаду. НАМ5 (ЕБІ-) 410.0467 (МН). с) 5-(трет-бутил)-7-хлор-3-(2-йодобензил)-ЗН-|1,2,3|гриазолої|4,5-р|піридин
Е; з де й
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 7-хлор-5-(дифтор(феніл)метил)-3-(2- вінілбензил)-ЗН-/1,2,3)|)гриазоло|4,5-4|Іпіримідину (Приклад 27, стадія с), сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 5-(трет-бутил)-3-(2-йодобензил)-ЗН-/1,2,3)гриазоло|4,5-б|піридин-7(4Н)-
ону (180 мг, 0.440 ммоль, 1.00 екв.) і виділили у вигляді безбарвного осаду (130 мг, 0.304 ммоль, 69 95). НАМ5 (ЕІ) 428.0128 (Ману). а) Б-(трет-бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-йодобензил)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-
Б|Іпіридин
М ши
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 5-(дифтор(феніл)метил)-7-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-вінілбензил)-ЗН-/1,2,3З|гриазолої|4,5-4|Іпіримідину (Приклад 27, стадія а), сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 5-(трет-бутил)-7-хлор-3-(2-йодобензил)-ЗН-
П,2,3)Ігриазолої|4,5-б|піридину (128 мг, 0.299 ммоль, 1.00 екв.) і виділили у вигляді безбарвного масла (148 мг, 0.299 ммоль, 99 95). НАМ5 (ЕБІ-ю) 409.0908 (МН). е) 5-(2-((5-(трет-бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3З)|Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-
Іл)уметил)феніл) етантіоат
Я Ах. М й
Мою Ж хх щи» о
С М й 5-(трет-бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин- -іл)-3-(2-йодобензил)-ЗН-(1,2,3Ігриазоло|4,5- ..//
БІпіридин (20 мг, 0.040 ммоль, 1.0 екв.) розчинили в толуолі (0.4 мл) і продули азотом. Йодид міді (0.8 мг, 4 мкмоль, 0.1 екв.), 1,10-фенантролін (1.5 мг, 8.0 мкмоль, 0.2 екв.) і тіоацетат калію (6.9 мг, 0.060 ммоль, 1.5 екв.) додали і суміш перемішували при 100 "С протягом 19 г. Воду (20 мл) і ЕОАс (20 мл) додали і суміш перемішували протягом 5 хв. Фази розділили і водний шар екстрагували ЕОАс (Зх 10 мл). Об'єднані органічні шари висушили над Мд5О5, відфільтрували і сконцентрували. Флеш-хроматографія на силікагелі (1095 ЕТОАс в гексанах) дала сполуку, зазначену в заголовку (17 мг, 0.038 ммоль, 95 95). НАМ5 (ЕБІ к) 447.1771 (Ману).
І) 2-(5-(трет-бутил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-1П1,2,3|гриазолої|4,5-б|Іпіридин-3- іл)уметил)бензолтіол
За аналогією зі способом, описаним для синтезу /2-(2-(5-(трет-бутил)-7-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазоло|4,5-4|піримідин-3-ілуметил)феніл)етантіолу (Приклад
29, стадія с) сполуку, зазначену в заголовку, одержали з 5-(2-((5-(трет-бутил)-7-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазоло|4,5-Б|піридин-3-іл)уметил)феніл)етантіоату (61 мг, 0.14 ммоль, 1.0 екв.) і виділили у вигляді неочищеного матеріалу (53 мг) для застосування на наступній стадії без очищення. 9) 2-Ц2-Цб-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|дисульфаніл|єтанол
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 2-(2-(2-(5-І(дифтор(феніл)метилі|-7-(3,3- дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|метил|феніл|юієтилдисульфаніл|етанолу (Приклад 28), сполуку, зазначену в заголовку, одержали з неочищеного 2-((5-(трет-бутил)-7-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-б|піридин-З-іл)уметил)бензолтіолу (20 мг, 0.049 ммоль, 1.0 екв.) і меркаптоетанолу і виділили за допомогою препаративної ТШХ (10 95 ЕАс в
СНеСІ») (11 мг, 0.023 ммоль, 46 95). НАМ5 (ЕБІ кю) 481.1645 (МАН).
Приклад 37
Б-трет-бутил-7-(3,3-Дифторопіролідин-1-іл)-3-(2-(піридин-2-ілдисульфаніл) феніл|метиліІтриазоло!|4,5-4|піримідин
За аналогією зі способом, описаним для синтезу 2-(2-(2-(5-І(дифтор(феніл)метилі|-7-(3,3- дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|метил|феніл|юієтилдисульфаніл|етанолу (Приклад 28) сполуку, зазначену в заголовку, одержали з неочищеного 2-((5-(трет-бутил)-7-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,З)Ігриазоло|4,5-б|піридин-З-іл)уметил)бензолтіолу (30 мг, 0.063 ммоль, 1.0 екв.) і 2-меркаптопіридину і виділили за допомогою препаративної ТШХ (20 956 ЕАс в гексанах) (20 мг, 0.034 ммоль, 46 95). НАМ5 (ЕБІю) 584.1312 (МАН).
Приклад 38 2-І((б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазоло|4,5-4Я|піримідин-З3-іл|метил|-3- етинілбензолсульфонілфторид з К й
Ук щі ЩЕ
М Ген тю
М г
Кк а) З-бромо-2-метилбензол-1 -сульфонілфторид
З-бромо-2-метил-бензолсульфонілхлорид (СА 886501-61-7, 727 мг, 2.70 ммоль. 1.00 екв.) розчинили в ацетоні (8.5 мл) і воді (0.5 мл). Фторид калію (783 мг, 13.5 ммоль, 5.00 екв.) додали
Зо і суміш перемішували протягом ночі при КТ. Більшу частину ацетону видалили в потоці азоту.
Залишок розділили між ЕІОАс (100 мл) і водою (20 мл). Водну фазу відкинули. Органічну фазу промили сольовим розчином (20 мл), висушили над Ма50О5», відфільтрували і сконцентрували з одержанням безбарвного осаду (628 мг, 2.48 ммоль, 92 95). НАМ5 (МА! 01.4) 251.9250 (МУ). р) 2-метил-3-((триметилсиліл)етиніл)бензол-1-сульфонілфторид їй й
Щ
З-бромо-2-метилбензол-1-сульфонілфторид (628 мг, 2.48 ммоль, 1.00 екв.), РА(РРНз)Сіг (174 мг, 0.25 ммоль, 0.10 екв.) ії Си! (71 мг, 0.37 ммоль, 0.15 екв.) помістили в 25 мл грушоподібну колбу. Після відкачування і заповнення азотом (2х), МесСМ (12.4 мл) додали, з подальшим
РІРЕА (867 мкл, 4.96 ммоль, 2.00 екв.). Азот барботували через чорний розчин протягом 5 хвилин, перед додаванням ТМ5-ацетилену (696 мкл, 4.96 ммоль, 2.00 екв.). Колбу закрили і помістили в попередньно нагріту масляну баню (50 С). Через З г додаткову кількість ТМ5- ацетилену (2.00 екв.) додали і перемішування продовжили при 50 "С протягом ночі. Через 24 г суміш охолодили до КТ, відфільтрували через целіт і розділили між водою і ЕІОАс. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕТОАс (Зх 20 мл). Об'єднані органічні фази промили водою і сольовим розчином, висушили над МабБО»., відфільтрували і сконцентрували. Флеш- хроматографія на силікагелі (0.7 96 ЕОАс в гексанах) дала коричневе масло, яке затверділо при зберіганні (чистота 94 95, 610 мг, 2.12 ммоль, 85 95). Аналіз ММА показав приблизно 6 95 залишкової вихідної сполуки. НАМ5 (МАГ Ок) 270.0541 (МУ). с) 2-(Бромометил)-3-(триметилсиліл)етиніл)бензол-1-сульфонілфторид вон 2-метил-3-(триметилсиліл)етиніл)бензол-1-сульфонілфторид (26 мг, 0.096 ммоль, 1.00 екв.) об'єднали з МВ5 (86 мг, 0.48 ммоль, 5.00 екв.), АІВМ (2 мг, 0.012 ммоль, 0.13 екв.) і месМ (0.5 мл). Суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Леткі компоненти видалили і залишок очистили за допомогою препаративної ТШХ з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (15 мг, 0.043 ммоль, 48 95). НАМ5 (МАГОЇІ-) 370.9543 (М-Ма"). (Примітка: реакція не завершується; також не завершується, якщо додають додаткову кількість
МВ5/АЇІВМ). а) 2-(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-З3-іл|метил/|-3- етинілбензолсульфонілфторид 2-(Бромометил)-3-(триметилсиліл)етиніл/бензол-1ї -сульфонілфторид (30 мг, 0.086 ммоль, 1.00 екв.) об'єднали з ДМФ (0.4 мл), триметиламіном (18 мкл, 0.13 ммоль, 1.5 екв.) і 5-трет- бутил-7-(3,3-дифтор-піролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,З|Ігриазолої|4,5-4|Іпіримідином (СА5 1438465-59-8, 27 мг, 0.095 ммоль, 1.1 екв.). Через 30 хв, суміш розбавили ЕОАс (100 мл), промили 5 95 водн. І їСІ (2х 20 мл) і сольовим розчином (20 мл), висушили над Мд5О5, відфільтрували і сконцентрували.
Флеш-хроматографія на силікагелі (595 ЕОАс в гексанах) дала суміш двох регіоізомерних продуктів алкілування (14 мг). Суміш розчинили в ТГФ (0.5 мл) і додали триметиламіну тригідрофторид (8.2 мг в 0.1 мл ТГФ, 0.051 ммоль, 2.0 екв.). Через 4 г суміш розбавили ЕАсС (15 мл), промили насич. водн. бікарбонатом натрію і сольовим розчином (3 мл кожного).
Сушіння над Мо950», фільтрація і концентрування дали неочищений матеріал, який очистили шляхом преп. ТШХ (25 95 ЕОАсС в гексанах) з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (5 мг, 0.011 ммоль, 13 95 за 2 стадії). НАМ5 (ЕБІ-) 479.1474 (МАНУ).
Приклад 39
Зо Фармакологічні тести
Наступні тести проводилися для визначення активності сполук формули (1):
Аналіз зв'язування радіоліганда
Афінність сполук даного винаходу відносно канабіноїдних рецепторів СВІ визначали з використанням рекомендованої кількості препаратів мембран (РекКіпЕІтег) клітин нирок ембріона людини (НЕК), що експресують рецептори людини СМАТ або СМР в поєднанні з 1.5 або 2.6 нМ ІЗНІ-СР-55,940 (Реткіп ЕІтег) як з радіолігандом, відповідно. Зв'язування проводили в сполучному буфері (50 мМ Тті5, 5 мМ Маосіг, 2.5 нМ ЕДТА ії 0.5 95 (мас/об.) вільнного від жирних кислот БСА, рН 7.4 для СВІ рецепторів і 50 мМ Ттгі5, 5 мМ Масі»г, 2.5 ММ ЕПТА ії 0.1 96 (мас/об.) вільного від жирних кислот БСА, рН 7.4 для СВ2 рецепторів) в загальному об'ємі 0.2 мл протягом 1 г при 30 "С із струшуванням. Реакцію зупинили швидкою фільтрацією через мікрофільтрувальні планшети покриті 0.5 95 поліетиленіміном (Опігійег СР/В фільтрувальний планшет; РасКага). Зв'язану радіоактивність аналізували для Кі з використанням нелінійного регресійного аналізу (Асіїміу Вазе, ІО Вивзіпез55 БоіІшіоп, І ітіїтед), з визначенням Ка значень для
ІЗНІ СРББ5.940 з експериментів по насиченню. Сполуки формули (І) показали прекрасну афінність відносно СВ2 рецепторів з афінністю нижче 10 мкМ, більш конкретно від 1 нМ до З
МКМ і ще більш конкретно від 1 нМ до 100 нМ.
Сполуки відповідно до формули (І) мають активність у вищенаведеному аналізі (Кі), зокрема від 0.5 НМ до 10 мкМ, більш конкретно від 0.5 НМ до З мкМ і ще більш конкретно від 0.5 НМ до 100 нм.
Всі сполуки зв'язувалися з СВ2 зі значеннями Кі нижче З мкМ і щонайменше З3З-кратною селективністю по відношенню до СВІ у відповідному аналізі.
ІмкМІ ІмкМІ 61111111111171771111111111108007777771171771111111111153611СсС1С нини шин пиши ши; шили 8111111111117177711111111110388.777777777 71171711 510000721щ
ЦАМФ аналіз
Клітини СНО, які експресують СВІ або СВ2 рецептори людини засіяли за 17-24 годин до експерименту в розмірі 50.000 клітин на лунку в чорні 96 лункові планшети з плоским прозорим дном (Соптіпд Совіаг 253904) в середовищі ОМЕМ (Іпийгодеп Мо. 31331), яке було підтримано їх
НТ, з 1095 фетальної телячої сироватки та інкубували при 595 СО» і 37 "С в інкубаторі з контролем вологості. Середовище зростання замінили на бікарбонатний буфер Кребса-Рінгера 3 1 мМ ІВМХ та інкубували при 30 С протягом 30 хв. Сполуки додали до кінцевого аналізованого об'єму 100 мкл та інкубували протягом 30 хв при 30 "С. Використовуючи САМР-
Мапо-ТАЕ набір для детекції (Косне Оіадпозвіїсв5) аналіз зупинили додаванням 50 мкл лізуючого реагенту (Ттіз, Масі, 1.5 95 Тийоп Х100, 2.5 95 МРАО, 10 95 Мам) і 50 мкл розчину для детекції (20
МКМ тАбБ Аїеха700-сАМР 171, і 48 мкМ Ашпепійит-2-АНА-САМР) ії струшували протягом 2 г при кімнатній температурі. Дозволене в часі перенесення енергії вимірювали за допомогою ТАЕ- рідера (Емоїєс Тесппоїодіеє СітрН), оснащеного МО:МАСі лазером як джерелом збудження.
Планшет вимірювали двічі при хвилі збудження при 355 нм і емісії з затримкою в 100 не та інтервалом 100 не, загальним часом експозиції 10 с при 730 (ширина смуги 30 нм) або 645 нм (ширина смуги 75 нм), відповідно. ЕВЕТ сигнал розраховувався таким чином: ЕВЕТ - Т730-
АІеха730-Р(Т645-8645) з Р - Ви730-8730/Аи645-8645, де Т730 являє собою тестовану лунку,
виміряну при 730 нМ, Т645 являє собою тестовану лунку, виміряну при 645 нм, В7зЗ0 і Вб645 являють собою контрольні буфери при 730 нм і 645 нм, відповідно. Вміст ЦАМФ визначали за функцією стандартної кривої, що охоплює від 10 мкМ до 0.13 нМ ЦАМФ.
Значення ЕСво визначали з використанням аналізу Асіїміу Вазе (0 Вивіпе55 БоїЇшіоп,
ІІтйеа). Значення ЕСзо для широкого діапазону агоністів канабіноїда згідно з даним аналізом узгоджувалися зі значеннями, опублікованими в науковій літературі.
Аналіз транслокації В-арестину РаїйНипгег "м (бізсомекх)
Клітинна лінія РаШшНипієег"м Др-атевзіпй СНО-КІ СМАТ (номер за каталогом 2Ж93-0200С2) і клітинна лінія В-атевіп СНО-КІ СМА2 (номер за каталогом 2Ж93-0706С02) були придбані в
ОРівсомеНхХ Согрогайоп. Клітинна лінія була створена для експресії ЕА фрагмента р- галактозидази, злитого з ВД-арестином і РгоГіпК компліментарного пептиду, злитого з цільовим рецептором. РаїйНипіег "М білковий аналіз компліментації (ОізсомеВх Согрогайоп 2293-0001) виконали відповідно до протоколу виробника. Планшети для аналізу засіяли з вмістом 7500 (СМАТ) і 10000 (СМРА2) клітин в 384-лункові планшети (Согіпа Совіаг 23707, білі, прозоре дно) в мкл реагенту для висівання клітин 2 (Оізсомегх 293-0563В2А). Після інкубації при 37 "С (5 95
Со», 9595 відносна вологість) протягом ночі, 5 мкл тестованої сполуки додали (кінцева концентрація ДМСО 1 95) та інкубацію продовжили при 30 "С протягом 90 хв. Потім додали реагент для детекції (12 мкл) та інкубацію продовжили при кімнатній температурі протягом 60 хв. Планшети аналізували на хемілюмінесцентний сигнал з використанням рідера Місіог ЗУ 20 (Режіп ЄЕІтег).
Приклад А
Вкриті оболонкою таблетки, що містять такі інгредієнти, можуть бути виготовлені звичайним способом: 11111111 нтредієнтиї///////////////////////// |Натаблеву| //://74ФСИ/
Ядро
Оболонка: 11111111
Активний інгредієнт просівають і змішують з мікрокристалічною целюлозою і суміш гранулюють з розчином полівінілліролідону у воді. Потім гранулят змішують з карбоксиметилкрохмалем натрію і стеаратом магнію і пресують з одержаним ядер масою 120 або 350 мг відповідно. Ядра лакують за допомогою водного розчину/суспензії згаданої вище
Зо плівкової оболонки.
Приклад В
Капсули, що містять такі інгредієнти, можуть бути виготовлені звичайним способом: н"н"нвььіьиИиИИИОЛДТДТД Д ІЛІЛЬ:ЬЗЛЛЛТДЛДТДЛТДЛДТДЛТОТООТВОВВВВЛН
Компоненти просівають і змішують, і ними наповнюють капсули розміру 2.
Приклад С
Розчини для ін'єкцій можуть мати наступний склад:
Активний інгредієнт розчинили в суміші поліетиленгліколь 400 та води для ін'єкцій (частина).
РН довели до 5,0 за допомогою додавання оцтової кислоти. Об'єм довели до 1,0 мл за допомогою додавання залишкової кількості води. Розчин відфільтрувалі, розлили в пляшечшки за допомогою відповідного обладнання і стерилізували.

Claims (17)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І): Мом и МО Ж її ії М ше М і ! р і і! з щ м т В «З ; (І) де В' являє собою кільце, вибране з фенілу і 1,2,5|оксадіазолілу, де зазначене кільце заміщено одним замісником, вибраним з галосульфонілу, галосульфонілалкілу, ізотіоціанатоалкілу, ізотіоціанато, аміноалкілдисульфанілалкілу, гідроксіалкілдисульфанілалкілу, гідроксіалкілдисульфанілу, аміноалкілдисульфанілу, галогену, алкілу, піридинілдисульфанілалкілу, бензотриазолілсульфонілалкілу, дигідроксіалкілдисульфанілалкілу і піридинілдисульфанілу і можливо додатково заміщено ціано; В: ї ВЗ незалежно вибрані з водню, гідроксилу, галогену, тіогідроксилу, тіогідроксіазетидинілу, азидо, ізотіоціанато і алкілдисульфанілу; за умови, що щонайменше один з В", В? і ВЗ являє собою групу, що містить сульфоніл, ізотіоціанато, дисульфаніл, тіогідроксил або азидо; В" являє собою алкіл або фенілгалоалкіл; і п являє собою 0 або 1; або її фармацевтично прийнятні солі або ефіри.
2. Сполука за п. 1, де В' являє собою кільце, вибране з фенілу і (|(1,2,5|оксадіазолілу, де зазначене кільце заміщено одним //замісником, вибраним (з галосульфонілу, галосульфонілалкілу, ізотіоціанатоалкілу, ізотіоціанато, галогену, алкілу, гідроксіалкілдисульфанілалкілу, піридинілдисульфанілалкілу, дигідроксіалкілдисульфанілалкілу, і можливо додатково заміщено ціано. Ко)
3. Сполука за п. 1 або 2, де В' являє собою кільце, вибране з фенілу і (1,2,5|оксадіазолілу, де зазначене кільце заміщено одним замісником, вибраним з фторсульфонілу, фторсульфонілметилу, ізотіоціанатометилу, ізотіоціанато, хлору, метилу, гідроксіетилдисульфанілетилу, фторсульфонілетилу, піридинілдисульфанілетилу, дигідроксіетилдисульфанілетилу, і можливо додатково заміщено ціано.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де В' являє собою фторсульфонілфеніл, фторсульфонілметилфеніл, ізотіоціанатометилфеніл, ізотіоці«анатофеніл, хлорфеніл, метилі!,2,5|оксадіазоліл, гідроксіетилдисульфанілетилфеніл, фторсульфонілетилфеніл, піридинілдисульфанілетилфеніл, дигідроксіетилдисульфанілетилфеніл або (фторсульфоніл)(ціано)феніл.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де 2 являє собою водень і ВЗ являє собою гідроксил, тіогідроксил, азидо, ізотіоціанато або метилдисульфаніл, або В: і ВЗ обидва одночасно являють собою фтор.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де В" являє собою трет-бутил або фенілдифторметил.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де п являє собою 1.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, вибрана з наступних: (2-Цо-трет-бутил-7-(35-3-гідроксипіролідин-1-іл|-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл)уметил)бензол-1-сульфонілфторид; (2-ПЦб-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилуфеніл)уметансульфонілфторид; (2-ЦЧБ-трет-бутил-7-(35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- ілуметил)феніл|метансульфонілфторид; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-Ц2-(ізотіоціанатометилу)феніл|метил)-ЗН- П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; (35)-1-(5-трет-бутил-3-Ц2-(ізотіоціанатометилу)феніл|метил)-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-ілупіролідин-3-ол; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-ізотіоціанатофеніл)метил|-ЗН- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 2-Цб-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилубензол-1-сульфонілфторид; 2-Щ(2-Ц5о-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилуфеніл)метил|дисульфаніл)етан-1-амін; 2-Щ(2-Ц5о-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилуфеніл)метил|дисульфаніл)етан-1-ол; 2-К2-Ц5Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,З)|Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин-3- іл|метилуфеніл)дисульфаніл|етан-1-ол; 2-К2-Ц5Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,З)|Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин-3- іл|метилуфеніл)дисульфаніл|етан-1-амін; 2-Ц2-Ч5-Ідифтор(феніл)метилі/-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,ЗІгриазоло|4,5-4|піримідин- З-ілуметил)феніл|дисульфаніл)етан-1-амін; 2-(12-(5-Ідифтор(феніл)метил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3)|гриазолої|4,5-4|піримідин- З-ілуметил)феніл|метил)ідисульфаніл)етан-1-амін; 2-Ц5-Ідифтор(феніл)метилі-7-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|І-ЗН-П1,2,З)гриазолої|4,5-4|піримідин- Зо З-іл)уметил)бензол-1-сульфонілфторид; 2-(5-І(дифтор(феніл)метилі|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(11,2,3)|гриазолої|4,5-д|піримідин-3- іл)уметил)бензол-1-сульфонілфторид; (2-Ч5-Ідифтор(феніл)метиліц-7-(35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|І-ЗН-П1,2,3)|Ігриазоло|4,5-4|піримідин- З-ілуметил)феніл|метансульфонілфторид; (2-Ч5-Ідифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-11,2,3)|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- ілуметил)феніл|метансульфонілфторид; (35)-1-(5-Їдифтор(феніл)метил|-3-Ц2-(ізотіоціанатометилу)феніл|метил)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5- а|піримідин-7-іл)піролідин-3-ол; 5-Їдифтор(феніл)метилі|-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-3-Ц2-(ізотіоціанатометилу)феніл|метил)у- ЗН-П,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин; 5-Їдифтор(феніл)метил|-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-3-|(2-ізотіоціанатофеніл)метил|-ЗН- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 1-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метилі|-ЗН-П1,2,З|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3-тіол; 1-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-/1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілулазетидин-З-тіол; (35)-1--5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-ілуметилІ|-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-ілупіролідин-3-тіол; (38)-1-5-трет-бутил-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-ілуметил|-ЗН-/П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-ілупіролідин-3-тіол; (35)-1--5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метилі|-ЗН-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)упіролідин-3- тіол; (38)-1-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-/1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іліпіролідин-3- тіол; 7-(З-азидопіролідин-1-іл)-5-трет-бутил-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)метил|-ЗН- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метилі|-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-3-К4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил|-ЗН- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 7-(З-азидопіролідин-1-іл)-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5- 60 д9|піримідин;
5-Їдифтор(феніл)метилі|-7-ІЗ-«метилдисульфаніл)піролідин-1-іл|-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3- ілуметил|-ЗН-(1,2,3)|)гриазолої|4,5-4|піримідин; 3-Кг-хлорфеніл)метил/|-5-|дифтор(феніл)метил/-7-(З--«метилдисульфаніл)піролідин-1-іл|-ЗН- П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; 7-(З-азидопіролідин-1-іл)-5-|(дифтор(феніл)метил/|-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)метил|-ЗН- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 7-(З-азидопіролідин-1-іл)-3-(2-хлорфеніл)метил|-5-(дифтор(феніл)метил|-ЗН- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 3-Кг-хлорфеніл)метил/|-5-|дифтор(феніл)метилі)/-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-З3Н- П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; 5-Їдифтор(феніл)метилі-7-(З-ізотіоціанатопіролідин- 1-іл)-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3- ілуметил|-ЗН-(1,2,3)|)гриазолої|4,5-4|піримідин; 2-((5-Їдифтор(феніл)метилі|-7-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3- ілІметилІбсензолсульфонілфторид; 2-(2-((5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Іметилдисульфаніліетанол; 2-((5-І(Ідифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- ілІметилІбсензолсульфонілфторид; 5-Їдифтор(феніл)метилі/-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-|(2-(2-(піридин-2-іл- дисульфаніл)етил|феніл|метилітриазолої|4,5-4|піримідин; 2-(2-(2-Ц(5-Ідифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Істилдисульфаніл|етанол; 2-(2-(2-Ц(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Істилдисульфаніл|етанол; 3-(2-(2-(бензотриазол-1-ілсульфоніл)етил|феніл|метилі|-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1- ілутриазолої|4,5-4|піримідин; 2-(2-Цо-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазоло|4,5-4|Іпіримідин-3- іл|метил|феніл|Істансульфонілфторид; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-3-(2-(2-(піридин-2- Зо ілдисульфаніл)етил|феніл|метилітриазолої4,5-4|піримідин; 2-(2-(2-Ц(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Ііестилдисульфанілі|етанамін; 2-(2-(2-Ц(5-Ідифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Ііетилдисульфанілі|етанамін; 3-(2-(2-Ц(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Іістилдисульфаніл|пропан-1,2-діол; 2-(2-((5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|дисульфаніл|етанол; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-3-(2-(піридин-2- ілдисульфаніл)феніл|метил|триазоло!ї|4,5-4|піримідин; і 2-І((б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазоло|4,5-4Я|піримідин-З3-іл|метил|-3- етинілбензолсульфонілфторид.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, вибрана з наступних: 2-(ЦБ-трет-бутил-7-((35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|-ЗН-П1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл)уметил)бензол-1-сульфонілфторид; (2-ПЦб-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилуфеніл)уметансульфонілфторид; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-Ц2-(ізотіоціанатометил)феніл|метил)-ЗН- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; (35)-1-(5-трет-бутил-3-П2-(ізотіоціанатометил)феніл|метил)-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-ілупіролідин-3-ол; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-ізотіоціанатофеніл)метил|-ЗН- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 2-Цб-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилубензол-1-сульфонілфторид; 1-5-трет-бутил-3-(2-хлорфеніл)метил|-ЗН-(1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)упіролідин-3-тіол; (35)-1--5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-ілуметилІ|-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-ілупіролідин-3-тіол; 7-(З-азидопіролідин-1-іл)-5-трет-бутил-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)метил|-ЗН- бо П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3-ізотіоціанатопіролідин-1-іл)-3-К4-метил-1,2,5-оксадіазол-3-іл)уметил|-ЗН- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 5-Їдифтор(феніл)метилі|-7-ІЗ-«метилдисульфаніл)піролідин-1-іл|-3-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3- ілуметил|-ЗН-(1,2,3)|)гриазолої|4,5-4|піримідин; 7-(З-азидопіролідин-1-іл)-3-(2-хлорфеніл)метил|-5-(дифтор(феніл)метил|-ЗН- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 2-((5-І(Ідифтор(феніл)метилі-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазолої|4,5-4|піримідин-3- іл|метилІбсензолсульфонілфторид; 2-(2-(2-Ц(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|Іметил|Іфеніл|Ііетилдисульфаніл|етанол; 2-(2-Цо-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазоло|4,5-4|Іпіримідин-3- іл|метил|феніл|Істансульфонілфторид; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(2-(2-(піридин-2-іл- дисульфаніл)етилІ|феніл|метиліІтриазолої|4,5-а4|піримідин; 3-(2-(2-Ц(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-ілутриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл|метил|феніл|Іістилдисульфаніл|пропан-1,2-діол; і 2-І((б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)утриазоло|4,5-4Я|піримідин-З3-іл|метил|-3- етинілбензолсульфонілфторид.
10. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-9, за яким проводять взаємодію сполуки формули (А):
М. я й х ей ЗК чи (А) в присутності сполуки формули (В): Те ща Щі (В) і основи, де В'"-В" і п є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-7.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, одержана способом за п. 10.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 для застосування як терапевтично активної речовини.
13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-9 і терапевтично інертний носій.
14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 для одержання лікарських засобів для Зо лікування або профілактики болю, невропатичного болю, атеросклерозу, вікової дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішеміїй/нфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, печіння, гіпертрофічних рубців, келоїдів, гінгівіту, пірексії, цирозу печінки або раку, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, транзиторної ішемічної атаки, увеїту, астми, остеопорозу, психіатричних захворювань, психозу, онкології, енцефаліту, малярії, алергії, імунологічних порушень, артриту, шлунково- кишкових розладів, ревматоїдного артриту або алергії.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 для застосування при лікуванні або профілактиці болю, невропатичного болю, атеросклерозу, вікової дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно- реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії/нфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, печіння, гіпертрофічних рубців, келоїдів, гінгівіту, пірексії, цирозу печінки або раку, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, транзиторної ішемічної атаки, увеїту, астми, остеопорозу, психіатричних захворювань, психозу, онкології, енцефаліту, малярії, алергії, імунологічних порушень, артриту, шлунково-кишкових розладів, ревматоїдного артриту або алергії.
16. Спосіб лікування або профілактики болю, невропатичного болю, атеросклерозу, вікової дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішеміїйнфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, печіння, гіпертрофічних рубців, келоїдів, гінгівіту, пірексії, цирозу печінки або раку, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, транзиторної ішемічної атаки, увеїту, астми, остеопорозу, психіатричних захворювань, психозу, онкології, енцефаліту, малярії, алергії, імунологічних порушень, артриту, шлунково- кишкових розладів, ревматоїдного артриту або алергії, за яким вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-9 пацієнтові, який цього потребує.
17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 для детекції або візуалізації рецепторів СВ2.
UAA201900294A 2016-06-23 2017-06-20 ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ З АФІННІСТЮ ДО КАНАБІНОЇДНИХ РЕЦЕПТОРІВ ТИПУ 2 UA123834C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16175924 2016-06-23
PCT/EP2017/064994 WO2017220517A1 (en) 2016-06-23 2017-06-20 [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives with affinity for the type-2 cannabinoid receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123834C2 true UA123834C2 (uk) 2021-06-09

Family

ID=56203225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201900294A UA123834C2 (uk) 2016-06-23 2017-06-20 ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ З АФІННІСТЮ ДО КАНАБІНОЇДНИХ РЕЦЕПТОРІВ ТИПУ 2

Country Status (24)

Country Link
US (1) US10457685B2 (uk)
EP (2) EP4108665A1 (uk)
JP (2) JP6962942B2 (uk)
KR (2) KR102530131B1 (uk)
CN (4) CN113943297A (uk)
AR (1) AR108845A1 (uk)
AU (2) AU2017283136C1 (uk)
BR (1) BR112018075143A2 (uk)
CA (2) CA3023043A1 (uk)
CL (1) CL2018003610A1 (uk)
CO (1) CO2018011231A2 (uk)
CR (2) CR20180615A (uk)
IL (2) IL292015B1 (uk)
MA (1) MA45442A (uk)
MX (1) MX2018014684A (uk)
MY (1) MY197244A (uk)
PE (1) PE20190109A1 (uk)
PH (1) PH12018502733A1 (uk)
RU (1) RU2741597C2 (uk)
SG (2) SG11201809678VA (uk)
TW (2) TWI824380B (uk)
UA (1) UA123834C2 (uk)
WO (1) WO2017220517A1 (uk)
ZA (1) ZA201807133B (uk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109415366B (zh) 2016-06-23 2022-02-22 豪夫迈·罗氏有限公司 [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
EP3475283B1 (en) 2016-06-23 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
WO2018015088A1 (en) 2016-06-23 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel [1,2,31triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
CN113387845B (zh) * 2021-07-16 2022-12-20 国药集团化学试剂有限公司 一种苯甲基磺酰氟的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1095101A (en) * 1999-10-18 2001-04-30 University Of Connecticut, The Cannabimimetic indole derivatives
RU2007122351A (ru) * 2004-11-15 2008-12-20 Тайсо Фармасьютикал Ко. Иминовое соединение
WO2006105217A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Schering Corporation Spirocyclic thrombin receptor antagonists
FR2887550A1 (fr) 2005-06-24 2006-12-29 Sanofi Aventis Sa Derives de 1-benzylpyrazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PT1999132E (pt) * 2006-03-30 2012-10-02 Irm Llc Azolopirimidinas como inibidores de atividade do recetor canabinóide 1
US8629157B2 (en) * 2009-01-05 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine compounds which modulate the CB2 receptor
EP2311443A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Pharmaceutical composition containing cannabinoid-receptor 2 antagonists
CN102924457A (zh) * 2011-08-12 2013-02-13 上海恒瑞医药有限公司 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途
UA111640C2 (uk) * 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
US9067943B2 (en) 2011-11-25 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. [1,2,3]triazolo[4,5-D]pyrimidine derivatives
ES2629751T3 (es) 2013-03-07 2017-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de pirazol novedosos
UA116801C2 (uk) 2013-05-02 2018-05-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ РЕЦЕПТОРА CB2
RS57461B1 (sr) 2013-05-02 2018-09-28 Hoffmann La Roche Derivati purina kao agonisti cb2 receptora
KR20220140651A (ko) * 2013-09-06 2022-10-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규의 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체
EP3215506B1 (en) 2014-11-07 2019-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2
CN109415366B (zh) 2016-06-23 2022-02-22 豪夫迈·罗氏有限公司 [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
EP3475283B1 (en) 2016-06-23 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
WO2018015088A1 (en) 2016-06-23 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel [1,2,31triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SG10202113286RA (en) 2021-12-30
IL292015B1 (en) 2024-03-01
CN115093418A (zh) 2022-09-23
IL262711B1 (en) 2023-03-01
EP3475282B1 (en) 2023-08-09
IL262711A (en) 2018-12-31
AR108845A1 (es) 2018-10-03
CN109348716A (zh) 2019-02-15
CN115073476A (zh) 2022-09-20
IL262711B2 (en) 2023-07-01
MA45442A (fr) 2019-05-01
AU2017283136B2 (en) 2021-04-29
CA3023043A1 (en) 2017-12-28
CN113943297A (zh) 2022-01-18
IL292015A (en) 2022-06-01
BR112018075143A2 (pt) 2019-03-26
EP3475282A1 (en) 2019-05-01
KR20230062680A (ko) 2023-05-09
RU2741597C2 (ru) 2021-01-27
CR20220661A (es) 2023-02-21
MY197244A (en) 2023-06-07
AU2021206925B2 (en) 2023-03-30
SG11201809678VA (en) 2018-11-29
TWI764908B (zh) 2022-05-21
AU2017283136C1 (en) 2021-07-29
RU2018146657A3 (uk) 2020-07-31
KR20190019085A (ko) 2019-02-26
AU2017283136A1 (en) 2018-11-15
KR102530131B1 (ko) 2023-05-10
PE20190109A1 (es) 2019-01-15
AU2021206925A1 (en) 2021-08-19
EP3475282C0 (en) 2023-08-09
CL2018003610A1 (es) 2019-03-29
CO2018011231A2 (es) 2019-02-08
JP2022009140A (ja) 2022-01-14
JP7308246B2 (ja) 2023-07-13
MX2018014684A (es) 2019-02-28
US20190127384A1 (en) 2019-05-02
CA3206921A1 (en) 2017-12-28
JP6962942B2 (ja) 2021-11-05
TWI824380B (zh) 2023-12-01
RU2018146657A (ru) 2020-07-23
CR20180615A (es) 2019-03-05
US10457685B2 (en) 2019-10-29
EP4108665A1 (en) 2022-12-28
PH12018502733A1 (en) 2019-10-28
TW202216718A (zh) 2022-05-01
ZA201807133B (en) 2019-09-25
WO2017220517A1 (en) 2017-12-28
TW201811791A (zh) 2018-04-01
JP2019522648A (ja) 2019-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123834C2 (uk) ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ З АФІННІСТЮ ДО КАНАБІНОЇДНИХ РЕЦЕПТОРІВ ТИПУ 2
JP6964099B2 (ja) 新規［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
EA027935B1 (ru) Новые производные пиразола
UA111643C2 (uk) ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
EA028123B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА CB2
JP2017533918A (ja) カンナビノイド受容体２のアゴニストとしてのトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
EP3475283B1 (en) Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
JP2019524669A (ja) 新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
NZ747420A (en) [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives with affinity for the type-2 cannabinoid receptor