JP6962942B2 - 2型カンナビノイド受容体に対して親和性を有する[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲン、アルキル、ピリジニルジスルファニルアルキル、ベンゾトリアゾリルスルホニルアルキル、ジヒドロキシアルキルジスルファニルアルキルおよびピリジニルジスルファニルから選択される1つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されており;
R2およびR3は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニル、アジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが;
但し、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であるとし;
R4は、アルキルまたはフェニルハロアルキルであり;そして
nは、0または1である]
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルに関する。
R1が、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、ハロスルホニル、ハロスルホニルアルキル、イソチオシアナトアルキル、イソチオシアナト、アミノアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルジスルファニル、アミノアルキルジスルファニル、ハロゲンおよびアルキルから選択される1つの置換基で置換されており;
R2およびR3が、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニル、アジド、イソチオシアナトおよびアルキルジスルファニルから選択されるが;
但し、R1、R2およびR3の少なくとも1つが、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であるとし;
R4が、アルキルまたはフェニルハロアルキルであり;そして
nが、0または1である;
式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルに関する。
2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド;
[2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−(5−tert−ブチル−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
2−{[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メチル]ジスルファニル}エタン−1−アミン;
2−{[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メチル]ジスルファニル}エタン−1−オール;
2−[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)ジスルファニル]エタン−1−オール;
2−[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)ジスルファニル]エタン−1−アミン;
2−{[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]ジスルファニル}エタン−1−アミン;
2−({[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メチル}ジスルファニル)エタン−1−アミン;
2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド;
[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド;
(3S)−1−(5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}アゼチジン−3−チオール;
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
(3R)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
(3R)−1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]メチルジスルファニル]エタノール;
2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール;
2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール;
3−[[2−[2−(ベンゾトリアゾール−1−イルスルホニル)エチル]フェニル]メチル]−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エタンスルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタンアミン;
2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタンアミン;
3−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]プロパン−1,2−ジオール;
2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]ジスルファニル]エタノール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;および
2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−3−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。
2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−(5−tert−ブチル−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール;
2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エタンスルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]プロパン−1,2−ジオール;および
2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−3−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。
で示される化合物を、式(B)
[式中、R1〜R4およびnは、上に定義した通りである]
で示される化合物および塩基の存在下で反応させることを含む工程に関する。
略語
MS=質量分析; CAN=硝酸アンモニウムセリウム; CAN=CAS登録番号; Ac=アセチル; DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン; DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン; DMF=ジメチルホルムアミド; HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー; HRMS=高分解能質量分析; MeCN=アセトニトリル; NBS=N−ブロモスクシンイミド; NCS=N−クロロスクシンイミド(Chloroosuccinimide); NMRデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一(δ)で報告され、サンプル溶媒(特に断りのない限り、d6−DMSO)からの重水素ロックシグナルを基準とする; 結合定数(J)は、ヘルツ(Hertz)である; THF=テトラヒドロフラン; TFA=トリフルオロ酢酸; DCM=ジクロロメタン。
MeCN(2.00mL)中のフェニルメチルスルフォニルフルオリド(CAS 444−31−5、350mg、2.01mmol、1当量)、NBS(429mg、2.41mmol、1.2当量)及びAIBN(33mg、0.20mmol、0.1当量)の混合物を、一晩還流した。溶媒を除去し、トルエン(5mL)を加えた。懸濁液をceliteで濾過し(更なるトルエンですすぐ)、濾液を濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中1.5% EtOAc)により、2−(ブロモメチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(407mg、1.6mmol、収率80%)を無色の固体として与えた。HRMS(EI+)251.9251(M+)。
(3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(CAS 1433946−74−7、50mg、0.19mmol、1.0当量)及び2−(ブロモメチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(53mg、0.21mmol、1.1当量)を、DMF(1.0mL)に室温で溶解した。次に、NEt3(40μl、0.29mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、5% LiCl水溶液(2×2mL)及びブライン(1×5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/AcOH 5:5:1)により、2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(23mg、0.053mmol、収率28%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)435.1607(M+H+)。
(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド
1−(クロロメチル)−2−メチルベンゼン(CAS 552−45−4、3.35g、23.8mmol、1.00当量)及びチオ尿素(1.81g、23.8mmol、1.00当量)を、EtOH(24mL)と合わせ、1時間還流した。溶媒を除去して無色の固体を得た。MeCN(34.3mL)及びHCl水溶液(2M、6.9mL)を加え、それを固体の大部分が溶解するまで撹拌した。次に、温度が23℃を超えないような速度で(内部温度、氷浴で冷却した)、NCS(12.7g、95.1mmol、4当量)を数回に分けて加えた。添加の完了後、冷却浴を除去し、黄色のワックスを30分間撹拌した。次に、それを、水を含有する添加漏斗(100mL)に注ぎ、移送は、エーテルの助けにより定量化された。次に、水相をジエチルエーテルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機物を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質5.84gを与え、これをアセトン:水(100mL)の3:1 混合物に溶解した。フッ化カリウムを加えた(2.77g、47.6mmol、2当量)。一晩撹拌した後、混合物を水(300mL)で希釈し、エーテルで抽出した(3×100mL)。合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により、o−トリルメタンスルホニルフルオリド(2.04g、10.8mmol、収率45.5%)を一晩凝固させた無色の油状物として与えた。HRMS(EI+)188.0303(M+)。
o−トリルメタンスルホニルフルオリド(188mg、1.00mmol、1当量)、NBS(196mg、1.10mmol、1.1当量)及び過酸化ベンゾイル(32.3mg、0.10mmol、0.1当量)を、CCl4(5.00mL)と合わせ、3時間還流した。溶媒を除去し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% CH2Cl2)により、(2−(ブロモメチル)フェニル)メタンスルホニルフルオリドを無色の固体として与えた(213mg、0.750mmol、純度94%(6%出発物質)、収率71%)。HRMS(EI+)265.9410(M+)。
2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例1、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、50mg、0.18mmol)及び(2−(ブロモメチル)フェニル)メタンスルホニルフルオリドから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した(15mg、0.032mmol、収率18%)。HRMS(ESI+)469.1624(M+H+)。
[2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド
2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例1、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(CAS 1433946−74−7、55mg、0.21mmol、1.0当量)及び(2−(ブロモメチル)フェニル)メタンスルホニルフルオリドから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した(31mg、0.069mmol、収率33%)。HRMS(ESI+)449.1767(M+H+)。
o−キシリレンジクロリド(CAS 612−12−4、3.23g、18.4mmol、1.00当量)を、DMSO(18.4mL)に溶解し、NaN3(1.20g、18.4mmol、1.00当量)を加えた。2時間後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×70mL)。有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2% EtOAc)を繰り返して、1−(アジドメチル)−2−(クロロメチル)ベンゼン(520mg、2.86mmol、収率15.5%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.48 - 7.32 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ=136.0, 134.3, 130.8, 130.2, 129.4, 129.2, 52.1, 43.6。
1−(アジドメチル)−2−(クロロメチル)ベンゼン(421mg、2.32mmol、1.00当量)及びトリフェニルホスフィン(669mg、2.55mmol、1.10当量)を、CHCl3(4.65mL)に室温で溶解した。CS2(1.19mL、19.7mmol、8.50mmol)を加え、それを1時間撹拌した。混合物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2% EtOAc)にそのまま付して、1−(クロロメチル)−2−(イソチオシアナトメチル)ベンゼン(114mg、0.577mmol、収率24.9%)を無色の油状物として与えた。HRMS(EI+)197.0054(M+)。
2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例1、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、56mg、0.20mmol)及び1−(クロロメチル)−2−(イソチオシアナトメチル)ベンゼンから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した(37mg、0.083mmol、収率42%)。HRMS(ESI+)444.1772(M+H+)。
(3S)−1−(5−tert−ブチル−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール
2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例1、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(CAS 1433946−74−7、57mg、0.22mmol、1.0当量)及び1−(クロロメチル)−2−(イソチオシアナトメチル)ベンゼンから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した(45mg、0.106mmol、収率49%)。HRMS(ESI+)424.1916(M+H+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例1、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、45mg、0.16mmol)及び1−ブロモメチル−2−イソチオシアナトベンゼン(CAS 108288−40−0)から標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した(20mg、0.047mmol、収率29%)。HRMS(ESI+)430.1621(M+H+)。
2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホニルフルオリド
2−[[5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド(実施例1、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、60mg、0.21mmol)及び2−(ブロモメチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリドから標記化合物を調製し、無色の油状物として単離した(33mg、0.072mmol、収率34%)。HRMS(ESI+)455.1470(M+H+)。
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(CAS 1433362−08−3、154mg、0.398mmol、1.00当量)及びNEt3(111μL、0.796mmol、2.00当量)を、CH2Cl2(1.80mL)に溶解し、0℃に冷却した。次に、MsCl(62μL、0.80mmol、2.0当量)をCH2Cl2中の溶液(0.40mL)として加えた。40分後、反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中5% EtOAc)に付して、1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(170mg、0.366mmol、収率92%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)465.1469(M+H+)。
1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(361mg、0.776mmol、1.00当量)を、DMF(7.76mL)に溶解し、チオ酢酸カリウム(887mg、7.76mmol、10.0当量)を加えて、それを50℃で2時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を、希NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(勾配 ヘキサン中10%〜20% EtOAc)により、S−(1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(345mg、0.735mmol、収率95%)を無色の固体として与えた。HRMS(ESI+)445.1579(M+H+)。
S−(1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(109mg、0.245mmol、1.00当量)を、MeOH及びTHFの1:1混合物(2.40mL)に溶解した。K2CO3(203mg、1.47mmol、6当量)を加え、それを15分間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:ヘキサン:MeOH 50:50:1)により、1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール(86mg、0.21mmol、収率87%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)403.1468(M+H+)。
1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}アゼチジン−3−チオール
アセトニトリル(3mL)中の5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1433362−85−6、20mg、59.5μmol)、アゼチジン−3−チオール塩酸塩(CAS 179337−60−1、11.2mg、89.2μmol)及びDIPEA(23.1mg、30.5μL、178μmol)の懸濁液を、周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取TLC(シリカゲル、2.0mm、3:1 ヘプタン:EtOAc)により精製して、標記化合物(11mg、48%)を無色の半固体油状物として与えた。HRMS(ESI+)389.1297(M+H+)。
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール又はエナンチオマー
5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(CAS 1919022−49−3、235mg、0.812mmol、1.00当量)及びDMF 1滴を、CH2Cl2(2.71mL)に溶解した。塩化オキサリル(80μL、0.89mmol、1.1当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0.5% MeOH)により、3−((5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(230mg、0.757mmol、収率92%)を無色の固体として与えた。HRMS(MALDI+)308.1021(M+)。
3−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS 141699−57−2、768mg、2.89mmol、1.00当量)を、Et2O(8.7mL)に溶解し、HCl(ジオキサン中4M、8.68mL、17.4mmol、6当量)を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮して、残留物を更なる精製なしで用いた。
3−((5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(300mg、0.98mmol、1.00当量)を、CH2Cl2(4.87mL)に室温で溶解し、ピロリジン−3−イルメタンスルホナート塩酸塩(216mg、1.07mmol、1.10当量)を加えた。次に、NEt3(272μL、1.95mmol、2.00当量)を加え、それを30分間撹拌した。Celiteを加え、溶媒を蒸発させた。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により、1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(426mg、0.89mmol、収率91%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)437.1715(M+H+)。
1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(147mg、0.337mmol、1.0当量)及びチオ酢酸カリウム(385mg、3.37mmol、10.0当量)を、DMF(1.8mL)と合わせ、50℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、EtOAc(50mL)で希釈した。有機相を水(10mL)、5% LiCl水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc)により、S−(1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(107mg、0.257mmol、収率76%)を与えた。HRMS(ESI+)417.1813(M+H+)。
ラセミのS−(1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(107mg、0.257mmol)を、キラルHPLCによる分離に付して、標記化合物を与えた(25mg、0.06mmol、23%)。
THF(3mL)、水(1mL)及びメタノール(1mL)中のS−[(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−イル]エタンチオアート(25mg、0.06mmol)とK2CO3(45.6mg、330μmol)との混合物を、周囲温度で72時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。合わせた抽出物を水/ブライン(1:1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗物質を分取TLC(シリカゲル、1.0mm、1:1 ヘプタン/EtOAc)により精製して、標記化合物(12mg、収率52%)を無色の固体として与えた。MS(ESI):m/z=374.1[M]+
(3R)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール又はエナンチオマー
ラセミのS−(1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(107mg、0.257mmol)を、キラルHPLCによる分離に付して、標記化合物を与えた(33mg、0.08mmol、31%)。
実施例10(工程f)に記載した手順と同様にして、S−[(3R)−1−[5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−イル]エタンチオアートを加水分解して、標記化合物(14mg、61%)を無色の固体として得た。MS(ESI):m/z=374.1[M]+
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール又はエナンチオマー
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール(実施例10、工程a、c−f)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物(11mg、60%)を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1433362−85−6)から無色の固体として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 1.20 - 1.32 (m, 1 H) 1.36 (s, 9 H) 2.17 - 2.50 (m, 2 H) 3.87 - 4.20 (m, 2 H) 4.25 - 4.61 (m, 2 H) 5.86 (s, 2 H) 7.14 - 7.25 (m, 3 H) 7.38 - 7.41 (m, 1 H)。
(3R)−1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール又はエナンチオマー
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール(実施例10、工程c−f)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物(12mg、60%)を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1433362−85−6)から無色の固体として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 1.21 - 1.32 (m, 1 H) 1.36 (s, 9 H) 2.19 - 2.39 (m, 2 H) 3.87 - 4.22 (m, 2 H) 4.27 - 4.61 (m, 2 H) 5.86 (s, 2 H) 7.13 - 7.25 (m, 3 H) 7.38 - 7.40 (m, 1 H)。
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(194mg、0.444mmol、1.00当量)を、DMF(3.70mL)に溶解し、NaN3(144mg、2.22mmol、5当量)を加えた。反応混合物を90℃で1時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により、7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(153mg、0.399mmol、収率90%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)384.2005(M+H+)。
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(32mg、0.078mmol、1.0当量)、水(28μL、1.6mmol、20当量)及びPPh3(41mg、0.16mmol、2.0当量)を、THF(710μL)と合わせ、50℃で1.5時間撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中10% MeOH)により、1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン(21mg、0.054mmol、収率70%)を無色の固体として与えた。HRMS(ESI+)386.1857(M+H+)。
1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン(12mg、0.031mmol、1.0当量)を、THF(155μL)中のN,N’−チオカルボニルジイミダゾール(11mg、0.062mmol、2.0当量)と合わせ、一晩撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(6.5mg、0.015mmol、収率49%)を無色の油状物として与えた。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ=7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 2.55 - 2.27 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
5−tert−ブチル−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(50mg、0.13mmol、1.0当量)、PPh3(41mg、0.16mmol、1.2当量)を、THF(650μL)に溶解し、CS2(79μL、1.3mmol、10当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により、5−tert−ブチル−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(33mg、0.083mmol、収率63%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)400.1665(M+H+)。
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、1−(5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナートから標記化合物を調製して、無色の油状物として単離した。HRMS(ESI+)412.1763(M+H+)。
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−アミノ−1−(2−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(CAS 93444−91−8、2.01g、15.2mmol、1.0当量)及びDIPEA(0.27mL、1.52mmol、0.1当量)を、DMSO(9.7mL)に溶解し、NaN3(1.04g、15.9mmol、1.05当量)を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。第二の反応器において、シアノアセトアミド(1.91g、22.8mmol、1.5当量)を、DMSO(7.8mL)及び水(1.2mL)に溶解した。次に、32% NaOH水溶液(1.4mL、15.2mL、1.0当量)をゆっくり加え(発熱性)、混合物を15分間撹拌した。有機アジドの予め調製した溶液を、ゆっくり加え(発熱性)、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)をゆっくり加えた(発熱性)。得られた懸濁液を0℃に冷却し、1時間撹拌した。濾過(水、2×5mLで洗浄した)し、乾燥して、5−アミノ−1−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(2.0g、9.0mmol、収率59%)をベージュ色の固体として与えた。
5−アミノ−1−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(1.50g、6.72mmol、1.00当量)、2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトニトリル(1.60g、10.5mmol、1.56当量)及びK2CO3(4.64g、33.6mmol、5.00当量)を、DMF(19.2ml)と合わせ、90℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷やし、氷水に注いだ。HCl水溶液(1M)をpH=3まで加え、それをEtOAcで抽出した(3×100mL)。合わせた有機物を5% LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。残留物を2−PrOHでトリチュレートし、濾過して、微黄色の固体を与えた(1.45g)。濾液(filrate)を濃縮し、シリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2:アセトン 9:1+1% MeOH)に付した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残留物を2−PrOHで再びトリチュレートして、5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オンの別の生成物を与えた(合わせた1.72g、4.79mmol、収率71%)。HRMS(ESI+)360.1015(M+H+)。
5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(112mg、0.237mmol、1.00当量)を、CH2Cl2(790μL)に溶解し、DMF 1滴を加えた。塩化オキサリル(42μL、0.474mmol、2.00当量)を滴下し、混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷やし、EtOAc(30mL)で希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により、3−((7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(80mg、0.21mmol、収率89%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)378.0677(M+H+)。
3−((7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(151mg、0.401mmol、1.00当量)を、ピロリジン−3−イルメタンスルホナート塩酸塩(97mg、0.48mmol、1.2当量)及びCH2Cl2(1.34mL)と合わせた。NEt3(112μL、0.802mmol、2.00当量)を加え、混合物を30分間撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により、1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(165mg、0.326mmol、収率81%)を与えた。HRMS(ESI+)507.1374(M+H+)。
S−(1−(5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(実施例10、工程f)の合成について記載した手順と同様にして、1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(92mg、0.182mmol)から標記化合物を合成して、僅かに黄色のワックスとして単離した(80mg、0.164mmol、収率91%)。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ= 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 4.61 (dd, J=12.2, 6.2, 0.5H), 4.34 - 4.08 (m, 3H), 3.89 (td, J=7.0, 2.9, 1H), 3.76 (dd, J=12.5, 4.7, 0.5H), 2.63 - 2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 1.5H), 2.34 (s, 1.5H), 2.34 (s, 3H), 2.24 - 2.01 (m, 1H)、回転異性体の混合物。
S−(1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)エタンチオアート(35mg、0.072mmol、1.0当量)を、THF(700μL)に溶解し、0℃に冷却した。NaOMe(MeOH中1M、94μL、0.94mmol、1.3当量)を加え、それを1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により、1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−チオール(22mg、0.049mmol、収率69%)を無色の固体として与えた。HRMS(ESI+)445.1371(M+H+)。
NaH2PO4−緩衝液(0.5M、260μL)及びEtOH(450μL)中の1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−チオール(19mg、0.043mmol、1.0当量)の溶液に、メチルメタンチオスルホナート(160μl、0.056mmol、1.3当量、EtOH 1:30で希釈)を加えた。混合物を12時間撹拌した。更にメチルメタンチオスルホナート(40μl、0.011mmol、0.3当量)を加えた。混合物を2時間撹拌した。EtOAc(100mL)を加えた。混合物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により、5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(14mg、0.029mmol、収率67%)を、無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)491.1245(M+H+)。
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例18、工程b−g)の合成について記載した手順と同様にして、5−アミノ−1−(2−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(CAS 93444−91−8)から標記化合物を調製して、無色の油状物として単離した。HRMS(ESI+)519.0995(M+H+)。
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(66mg、0.13mmol、1.0当量)から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した(54mg、0.12mmol、収率91%)。HRMS(ESI+)454.1661(M+H+)。
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例14)の合成について記載した手順と同様にして、1−(3−(2−クロロベンジル)−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(64mg、0.12mmol、1.0当量)から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した(47mg、0.098mmol、収率82%)。HRMS(ESI+)482.1412(M+H+)。
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(31mg、0.064mmol、1.0当量)及びCS2(39μL、0.64mmol、10当量)を、THF(322μL)に溶解し、PPh3(20mg、0.77mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Celiteを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により、3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(16mg、0.032mmol、収率50%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)498.1069(M+H+)。
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例22)の合成について記載した手順と同様にして、7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(39mg、0.086mmol、1.0当量)から標記化合物を調製して、無色の油状物として単離した(18mg、0.038mmol、収率45%)。HRMS(ESI+)470.1314(M+H+)。
5−アミノ−1−(2−ビニルベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(実施例27、工程a)について記載した手順と同様にして、o−ベンジルメルカプトベンジルクロリド(CAS 4521−46−4、3.39g、13.6mmol、1.00当量)、アジ化ナトリウム(930mg、14.3mmol、1.05当量)及び2−シアノアセトアミド(1.72g、20.4mmol、1.50当量)から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した(4.03g、11.9mmol、87%)。HRMS(ESI+)362.1051(M+Na+)。
5−アミノ−1−(2−(ベンジルチオ)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(679mg、2.00mmol、1.00当量)を、DMF(4mL)、2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトニトリル(459mg、3.00mmol、1.50当量)及びK2CO3(1.38g、10.0mmol、5.00当量)と合わせ、90℃に一晩加熱した。室温に冷やした後、水を加えた。沈殿物を濾過して、不純物質を生成した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(トルエン中20% アセトン)による更なる精製が、標記化合物を黄色の固体として与えた(406mg、0.854mmol、43%)。HRMS(ESI+)479.1347(M+H+)。
3−(2−(ベンジルチオ)ベンジル)−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(150mg、0.315mmol、1.00当量)を、MeCN(6.4mL)、AcOH(80μL)及び水(0.16mL)と合わせ、−13℃(氷水NaCl、外部温度)に冷却した。1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン(124mg、0.631mmol、2.00当量)を加え、それを同じ温度で1.5時間撹拌した。次に、反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗物質をアセトン(1.0mL)と水(50μL)との混合物に溶解した。フッ化カリウム(92mg、1.6mmol、5.0当量)を室温で加え、それを一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、濾過し、MgSO4で乾燥させ、再び濾過して、濃縮した。残留物をCH2Cl2(1.6mL)で再溶解した。DMF(25μL、0.32mmol、1.0当量)を、続いて塩化オキサリル(56μL、0.63mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。TLC分析が変換の不完全を示したとき、別の部分の塩化オキサリル(56μL、0.63mmol、2.0当量)を加え、撹拌を還流温度で2時間続けた。反応混合物を室温に冷やし、EtOAc(100mL)で希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液、5% LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAcから15%〜20%)により、標記化合物を黄色の油状物として与えた(48mg、0.11mmol、3工程で33%)。HRMS(ESI+)454.0352(M+H+)。
2−((7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(20mg、0.044mmol、1.0当量)を、(S)−ピロリジン−3−オール(4.2mg、0.048mmol、1.1当量)及びCH2Cl2(0.2mL)と合わせた。トリエチルアミン(9.2μL、0.066mmol、1.5当量)を加えた。室温で30分後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、5% LiCl水溶液及びブライン(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により、標記化合物を無色の油状物として与えた(16mg、0.032mmol、72%)。HRMS(ESI+)505.1261(M+H+)。
S−2−(ヨードメチル)ベンジルベンゾチオアート(160mg、0.435mmol、1.05当量)及び5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、117mg、0.414mmol、1.00当量)を、DMF(0.8mL)に溶解した。NEt3(87μL、0.62mmol、1.5当量)を加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、5% LiCl水溶液(3×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc〜20%)により、標記化合物を無色の油状物として与えた(90mg、0.172mmol、42%)。HRMS(ESI+)523.2083(M+H+)。
S−2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)ベンジルベンゾチオアート(34mg、0.065mmol、1.0当量)を、MeOH(1mL)とTHF(0.8mL)との混合物に溶解した。K2CO3(45mg、0.33mmol、5.0当量)を加え、TLCが出発物質の変換の完了を示すまでそれを撹拌した。次に、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、HCl水溶液(0.5M)、水及びブライン(各10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をCH2Cl2(0.2mL)に溶解し、CH2Cl2(0.65mL)中のベンゾトリアゾール(7.7mg、0.065mmol、1.0当量)及び1−クロロベンゾトリアゾール(15mg、0.095mmol、1.5当量)の溶液に−78℃で加えた。溶液を−20℃に温め、その温度で20分間保持した。CH2Cl2中のメルカプトエタノール(0.5M、0.21mL、0.11mmol、1.6当量)の溶液を加えた。溶液を−20℃で30分間保持した。反応物を水(0.4mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(0.4mL)中のチオ硫酸ナトリウム・5H2O(16mg、0.065mmol、1.0当量)の溶液の添加によりクエンチし、それを0℃で10分間撹拌した。水(5mL)を加え、水相をCH2Cl2で抽出した(3×2mL)。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc〜25%)により、ベンゾトリアゾールが混入していた生成物を与えた。第2のシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中7.5% EtOAc)により、標記化合物を無色の油状物として与えた(7.0mg、0.014mmol、2工程で22%)。HRMS(ESI+)495.1808(M+H+)。
2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド
2−((7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(10mg、0.022mmol、1.0当量)及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(3.3mg、0.023mmol、1.05当量)を、CH2Cl2(0.1mL)と合わせた。トリエチルアミン(7μL、0.46mmol、2.1当量)を加えた。30分後、混合物をフラッシュクロマトグラフィーにそのまま付して、標記化合物を無色の泡状物として生成した(10mg、0.019mmol、87%)。
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
アジ化ナトリウム(0.852g、13.1mmol、1.05当量)を、DMSO(12.5mL)中のクロロメチルスチレン(CAS 22570−84−9、1.91g、12.5mmol、1.00当量)及びDIPEA(0.22mL、1.3mmol、0.10当量)の溶液を数回に分けて加え、室温で1.5時間撹拌した。次に、懸濁液を、DMSO(12.5mL)中の2−シアノアセトアミド(1.58g、18.7mmol、1.50当量)及び20% NaOH水溶液(2.25mL、12.5mmol、1.00当量)の溶液に移し、得られた混合物を室温で3.5時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、水(100mL)を加えた。20分後、懸濁液を濾過した。フィルターケークを水(3×40mL)、EtOH(2×20mL)及びジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄して、標記化合物を無色の固体として生成した(2.23g、9.15mmol、73%)。1H NMR (300 MHz, アセトン−d6) δ 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.17 (dd, J=17.3, 11.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.75 (dd, J=17.3, 1.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.38 (dd, J=11.1, 1.3 Hz, 1H)。
2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトニトリル(629mg、4.11mmol、2.00当量)及びK2CO3(1.42g、10.3mmol、5.00当量)を、DMF(6.9mL)中の5−アミノ−1−(2−ビニルベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(500mg、2.06mmol、1.00当量)の溶液に加えた。フラスコにキャップをし、80℃に予熱した油浴中に置いた。3時間後、更に2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトニトリル(157mg、1.03mmol、0.50当量)を加え、混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、水(10mL)及び2M HCl水溶液(5.2mL)を加えた。得られた懸濁液を20分間撹拌し、次に濾過した。フィルターケークを水(30mL)、EtOH(30mL)及びエーテル(30mL)で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として与えた(357mg、0.941mmol、46%)。HRMS(ESI+)380.1319(M+H+)。
POCl3(0.36mL、3.9mmol、2.0当量)を、トルエン(14.8mL)とMeCN(14.8mL)との混合物中の5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(0.74g、2.0mmol、1.0当量)及びDMF(触媒)の溶液に加えた。得られた混合物を80℃で6時間撹拌した。更にPOCl3(0.37mL、4.0mmol、1.0当量)を加え、混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、EtOAc(80mL)を加えた。溶液を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により、標記化合物(617mg、1.55mmol、80%)を黄色の固体として与えた。HRMS(ESI+)398.0986(M+H+)。
トリエチルアミン(70μL、0.50mmol、2.5当量)を、CH2Cl2(2mL)中の7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(80mg、0.20mmol、1.0当量)と3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(35mg、0.24mmol、1.2当量)との混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を除去し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)に付して、標記化合物(91mg、0.19mmol、97%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)469.1758(M+H+)。
5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(20mg、0.043mmol、1.0当量)を、DMF(0.7mL)、チオ酢酸(0.012mL、0.17mmol、4.0当量)及びBi2O3(0.2mg、0.4μmol、0.01当量)と合わせ、混合物に窒素を散布した。BrCCl3(0.4μL、4μmol、0.1当量)を加え、混合物を家庭用電球(15W)で一晩照射した。EtOAc及び水の添加後、層を分離した。有機層を5% LiCl水溶液及びブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜40% EtOAc)により、標記化合物を与えた(10mg、0.018mmol、43%)。HRMS(ESI+)567.1549(M+Na+)。
K2CO3(37mg、0.26mmol、2.0当量)を、MeOH(1.0mL)とTHF(0.2mL)との混合物中のS−2−((5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェネチルエタンチオアート(72mg、0.13mmol、1.0当量)の溶液に加えた。得られた反応混合物を24時間撹拌した。EtOAc(30mL)を加えた。有機物を2M HCl水溶液(20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。MgSO4乾燥させ、濾過後、溶媒を除去して、標記化合物(64mg、0.13mmol、96%)を与え、これを続く反応にそのまま用いた。
2−(2−((5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(20mg、0.040mmol、1.0当量)を、CH2Cl2(0.4mL)中の1−クロロベンゾトリアゾール(9.2mg、0.060mmol、1.5当量)及びベンゾトリアゾール(4.7mg、0.040mmol、1.0当量)の溶液に−78℃で加え、−20℃で1時間撹拌した。ピリジン−2−チオール(6.6mg、0.060mmol、1.5当量)を−20℃で加え、混合物を6時間撹拌した。混合物をNa2S2O3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(3×10mL)。合わせた有機物を濃縮し、残留物を分取TLC(ヘキサン中20% EtOAc)に付して、標記化合物(6.5mg、0.001mmol、27%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)612.1613(M+H+)。
2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール
ヨウ素(30mg、0.12mmol、3.0当量)を、CH2Cl2(0.3mL)及びMeOH(0.1mL)中の2−メルカプトエタノール(0.014mL、0.20mmol、5.0当量)、ピリジン(0.019mL、0.24mmol、6.0当量)及び2−(2−((5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(20mg、0.040mmol、1.0当量)の溶液に数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。EtOAc(20mL)を加え、溶液をブライン(10mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。分取TLC(CH2Cl2中5% EtOAc)が、標記化合物を与えた(9mg、0.02mmol、39%)。HRMS(ESI+)579.1613(M+H+)。
5−アミノ−1−(2−ビニルベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(1.00g、4.11mmol、1.00当量)をジメチルアセトアミド(3.4mL)に溶解した。ピリジン(0.499mL、6.17mmol、1.50当量)、塩化ピバロイル(0.759mL、6.17mmol、1.50当量)を加えた。得られた混合物を85℃で5.5時間撹拌し、その後、KHCO3(2.06g、20.6mmol、5.00当量)を加えた。温度を155℃に上昇し、それを一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やした。水を加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケークをエタノール及びエーテルで洗浄し、乾燥させて、中間体トリアゾロピリミドン(1.22g)を与えた。中間体を、MeCN(11.4mL)、POCl3(0.74mL、7.9mmol、2.0当量)及びN,N−ジエチルアニリン(0.63mL、4.0mmol、1.0当量)と合わせた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、EtOAc(80mL)を加えた。溶液を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により、標記化合物を黄色の固体として与えた(847mg、2.58mmol、2工程で63%)。HRMS(ESI+)328.1327(M+H+)。
5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(847mg、2.58mmol、1.00当量)及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(445mg、3.10mmol、1.20当量)を、CH2Cl2(25mL)と合わせた。トリエチルアミン(0.90mL、6.5mmol、2.5当量)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を除去し、残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)に付して、標記化合物を無色の油状物として与えた(968mg、2.43mmol、94%)。HRMS(ESI+)399.2101(ESI+H+)。
AIBN(21mg、0.13mmol、0.10当量)を、トルエン(5mL)中の5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(500mg、1.26mmol、1.0当量)及びチオ酢酸(0.90mL、13mmol、10当量)の溶液に加えた。混合物を窒素で10分間パージし、還流温度で一晩加熱した。更にAIBN(21mg、0.13mmol、0.10当量)を加え、混合物を更に10時間還流した。室温に冷やした後、EtOAc(100mL)を加えた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により、標記化合物を与えた(393mg、0.828mmol、66%)。
S−2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェネチルエタンチオアート(100mg、0.211mmol、1.00当量)を、MeOH(4.0mL)及びTHF(1.0mL)に溶解した。K2CO3(58mg、0.42mmol、2.0当量)を加え、混合物を一晩撹拌した。EtOAc(40mL)を加え、溶液を2M HCl水溶液(20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗チオールを更に精製することなく続く反応に用いた。
ヨウ素(35mg、0.14mmol、3.0当量)を、CH2Cl2(0.3mL)及びMeOH(0.1mL)中の2−メルカプトエタノール(0.016mL、0.23mmol、5.0当量)、ピリジン(0.022mL、0.28mmol、6.0当量)及び2−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(20mg、0.046mmol、1.0当量)の溶液に数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で8時間撹拌した。EtOAc(20mL)を加え、この溶液をブライン(10mL)で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。分取TLC(CH2Cl2中5% EtOAc)が、標記化合物を与えた(4mg、0.008mmol、17%)。HRMS(ESI+)509.1962(M+H+)。
3−[[2−[2−(ベンゾトリアゾール−1−イルスルホニル)エチル]フェニル]メチル]−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
2−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(15mg、0.035mmol、1.0当量)を、CH2Cl2(0.3mL)中のN−クロロベンゾトリアゾール(8.0mg、0.052mmol、1.5当量)及びベンゾトリアゾール(4.1mg、0.035mmol、1.0当量)に加え、−78℃で1時間撹拌した。次に、2−メルカプトエタノール(7μL、0.1mmol、1.5当量)を−20℃で加え、混合物を室温に温めた。反応物をNa2S2O3水溶液及び飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(3×10mL)。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を分取TLC(ヘキサン中20% EtOAc)に付して、標記化合物を生成した(2mg、3μmol、10%)。HRMS(ESI+)582.2206(M+H+)。
2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エタンスルホニルフルオリド
N−クロロスクシンイミド(20mg、0.15mmol、4.0当量)を、MeCN(0.6mL)と2M HCl水溶液(0.12mL、0.24mmol、6.5当量)との混合物中のS−2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェネチルエタンチオアート(18mg、0.037mmol、1.0当量)の溶液に、0℃でゆっくりと加えた。得られた溶液を40分間撹拌した。EtOAc(20mL)及び飽和NaHCO3(20mL)を加え、層を分離した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗スルホニルクロリドを与え、アセトン(0.5mL)と水(0.025mL)との混合物に溶解した。フッ化カリウム(10mg、0.18mmol、5.0当量)を加え、混合物を室温で6.5時間撹拌した。EtOAc(20mL)を加えた。有機物を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。分取TLC(ヘキサン中20% EtOAc)が、標記化合物(9mg、0.02mmol、53%)を与えた。HRMS(ESI+)483.1780(M+H+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例27、工程g)の合成について記載した手順と同様にして、CH2Cl2(0.3mL)中の2−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(20mg、0.046mmol、1.0当量)、ピリジン−2−チオール(26mg、0.23mmol、5.0当量)、ヨウ素(35mg、0.14mmol、3.0当量)及びピリジン(0.022mL、0.28mmol、6.0当量)から標記化合物を調製して、分取TLCにより単離した(6mg、0.01mmol、24%)。HRMS(ESI+)542.1972(M+H+)。
2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタンアミン
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例27、工程g)の合成について記載した手順と同様にして、CH2Cl2(1.0mL)及びMeOH(0.3mL)中の2−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(30mg、0.069mmol、1.0当量)、2−アミノエタンチオール(27mg、0.35mmol、5.0当量)、ヨウ素(53mg、0.21mmol、3.0当量)及びピリジン(0.034mL、0.42mmol、6.0当量)から標記化合物を調製して、分取TLC(CH2Cl2中20% MeOH、1% NEt3)により油状物として単離した(5.5mg、0.008mmol、16%)。HRMS(ESI+)508.2118(M+H+)。
2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタンアミン
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例27、工程g)の合成について記載した手順と同様にして、CH2Cl2(0.5mL)及びMeOH(0.2mL)中の2−(2−((5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(20mg、0.040mmol、1.0当量)、2−アミノエタンチオール(15mg、0.20mmol、5.0当量)、ヨウ素(30mg、0.12mmol、3.0当量)及びピリジン(0.019mL、0.24mmol、6.0当量)から標記化合物を調製して、分取TLC(CH2Cl2中20% MeOH、1% NEt3)により油状物として単離した(4.5mg、0.008mmol、20%)。HRMS(ESI+)578.1774(M+H+)。
3−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]プロパン−1,2−ジオール
2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]メチルジスルファニル]エタノール(実施例25、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、S−2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)ベンジルベンゾチオアート(25mg、0.058mmol、1.0当量)及びチオグリセロール(9.4mg、0.087mmol、1.5当量)から標記化合物を調製して、分取TLC(CH2Cl2中40% EtOAc)により無色の油状物として単離した(22mg、0.041mmol、71%)。HRMS(ESI+)539.2070(M+H+)。
5−アミノ−1−(2−ビニルベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(実施例27、工程a)の合成について記載した手順と同様にして、2−ヨードベンジルメタンスルホナート(CAS 183789−20−0、6.67g、21.4mmol、1.00当量)から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した(6.32g、18.4mmol、86%)。HRMS(ESI+)344.0010(M+H+)。
5−アミノ−1−(2−ヨードベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(0.500g、1.46mmol、1.00当量)をジメチルアセトアミド(2.4mL)に溶解した。ピリジン(0.18mL、2.2mmol、1.5当量)及び塩化ピバロイル(0.27mL、2.2mmol、1.5当量)を加え、混合物を85℃で4時間撹拌した。KHCO3(1.01g、7.29mmol、5.0当量)を加え、混合物を155℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷やした。水(100mL)を加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水(50mL)、EtOH(50mL)及びジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(120mg、0.293mmol、20%)を無色の固体として与えた。HRMS(ESI+)410.0467(M+H+)。
7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例27、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−(tert−ブチル)−3−(2−ヨードベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−7(4H)−オン(180mg、0.440mmol、1.00当量)から標記化合物を調製して、無色の固体として単離した(130mg、0.304mmol、69%)。HRMS(ESI+)428.0128(M+H+)。
5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(2−ビニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例27、工程d)の合成について記載した手順と同様にして、5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3−(2−ヨードベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(128mg、0.299mmol、1.00当量)から標記化合物を調製して、無色の油状物として単離した(148mg、0.299mmol、99%)。HRMS(ESI+)409.0908(M+H+)。
5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(2−ヨードベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン(20mg、0.040mmol、1.0当量)を、トルエン(0.4mL)に溶解し、窒素でパージした。ヨウ化銅(0.8mg、4μmol、0.1当量)、1,10−フェナントロリン(1.5mg、8.0μmol、0.2当量)及びチオ酢酸カリウム(6.9mg、0.060mmol、1.5当量)を加え、混合物を100℃で19時間撹拌した。水(20mL)及びEtOAc(20mL)を加え、混合物を5分間撹拌した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により、標記化合物を与えた(17mg、0.038mmol、95%)。HRMS(ESI+)447.1771(M+H+)。
2−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオール(実施例29、工程d)の合成について記載した手順と同様にして、S−(2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)フェニル)エタンチオアート(61mg、0.14mmol、1.0当量)から標記化合物を調製して、粗物質(53mg)として単離して、精製することなく次の工程に用いた。
2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール(実施例28)の合成について記載した手順と同様にして、粗2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼンチオール(20mg、0.049mmol、1.0当量)及びメルカプトエタノールから標記化合物を調製して、分取TLCにより単離した(CH2Cl2中10% EtOAc)(11mg、0.023mmol、46%)。HRMS(ESI+)481.1645(M+H+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール(実施例28)の合成について記載した手順と同様にして、粗2−((5−(tert−ブチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼンチオール(30mg、0.063mmol、1.0当量)及び2−メルカプトピリジンから標記化合物を調製して、分取TLCにより単離した(ヘキサン中20% EtOAc)(20mg、0.034mmol、46%)。HRMS(ESI+)584.1312(M+H+)。
3−ブロモ−2−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド(CAS 886501−61−7、727mg、2.70mmol。1.00当量)を、アセトン(8.5mL)及び水(0.5mL)に溶解した。フッ化カリウム(783mg、13.5mmol、5.00当量)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。アセトンの大部分を窒素気流で除去した。残留物をEtOAc(100mL)と水(20mL)との間で分配した。水相を廃棄した。有機相をブラインで洗浄し(20mL)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の固体を生成した(628mg、2.48mmol、92%)。HRMS(MALDI+)251.9250(M+)。
3−ブロモ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルフルオリド(628mg、2.48mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)Cl2(174mg、0.25mmol、0.10当量)及びCuI(71mg、0.37mmol、0.15当量)を、25mLの梨型フラスコに入れた。排気及び窒素(2×)での逆充填(2×)後、MeCN(12.4mL)を、続いてDIPEA(867μL、4.96mmol、2.00当量)を加えた。窒素を黒色の溶液に通して5分間バブリングし、その後、TMS−アセチレン(696μL、4.96mmol、2.00当量)を加えた。フラスコにキャップをし、予熱した油浴(50℃)中に置いた。3時間後、更にTMS−アセチレン(2.00当量)を加え、撹拌を50℃で一晩続けた。24時間後、混合物を室温に冷やし、celiteで濾過して、水とEtOAcとの間で分配した。水相をEtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0.7% EtOAc)により、放置して凝固させた褐色の油状物を与えた(純度94%、610mg、2.12mmol、85%)。NMR分析は、約6%の残留出発物質を示した。HRMS(MALDI+)270.0541(M+)。
2−メチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(26mg、0.096mmol、1.00当量)を、NBS(86mg、0.48mmol、5.00当量)、AIBN(2mg、0.012mmol、0.13当量)及びMeCN(0.5mL)と合わせた。混合物を80℃で一晩撹拌した。揮発物を除去し、残留物をTLCにより精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した(15mg、0.043mmol、48%)。HRMS(MALDI+)370.9543(M+Na+)。(注:更なるNBS/AIBNを加えない場合でも、反応は完了まで決して至らなかった)。
2−(ブロモメチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド(30mg、0.086mmol、1.00当量)を、DMF(0.4mL)、トリメチルアミン(18μL、0.13mmol、1.5当量)及び5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、27mg、0.095mmol、1.1当量)と合わせた。30分後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、5% LiCl水溶液(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により、2つの位置異性体アルキル化生成物(14mg)の混合物を与えた。混合物をTHF(0.5mL)に溶解し、トリメチルアミントリヒドロフルオリド(0.1mLのTHF中8.2mg、0.051mmol、2.0当量)を加えた。4時間後、混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した(各3mL)。MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を与え、これをpTLC(ヘキサン中25% EtOAc)により精製して、標記化合物を無色の油状物として与えた(5mg、0.011mmol、2工程で13%)。HRMS(ESI+)479.1474(M+H+)。
薬理学試験
式(I)で示される化合物の活性を決定するために以下の試験を実施した:
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトCNR1またはCNR2受容体を発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製物(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、1.5または2.6nMの[3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合は、結合緩衝液(CB1受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTAおよび0.5%(wt/vol)脂肪酸フリーBSA、pH7.4、CB2受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTAおよび0.1%(wt/vol)脂肪酸フリーBSA、pH7.4)中、総容量0.2mLで、30℃にて、振盪しながら1時間実施した。反応は、0.5%ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)に通して急速濾過することによって終了した。非線形回帰分析(Activity Base, ID Business Solution, Limited)を使用して、結合した放射能をKiについて分析し、[3H]CP55,940のKd値を飽和実験から決定した。式(I)で示される化合物は、CB2受容体に対して優れた親和性を示し、親和性は、10μM未満、より特に1nM〜3μM、最も特に1nM〜100nMである。
ヒトCB1またはCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10%ウシ胎仔血清を含む1×HTサプリメント含有DMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50.000個の細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて5%CO2および37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量100μlまで加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)50μLおよび検出液(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1、および48μM ルテニウム−2−AHA−cAMP)50μLを加えることによってアッセイを停止し、室温で2時間振盪した。時間分解エネルギー転移を、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)によって測定する。355nmでの励起と遅延100nsおよびゲート100nsでの発光において、730(帯域幅30nm)または645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒でプレートを2回測定する。FRETシグナルは、以下の通り計算される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(但し、P=Ru730−B730/Ru645−B645であり、式中、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730およびB645は、それぞれ730nmおよび645nmでの緩衝液コントロールである)。cAMP含量を、10μM〜0.13nMに及ぶcAMPの標準曲線の関数から決定する。
PathHunter(商標)β−アレスチン CHO−K1 CNR1細胞株(カタログ番号#93-0200C2)およびβ−アレスチン CHO−K1 CNR2細胞株(カタログ番号#93-0706C2)をDiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合されたβ−ガラクトシダーゼEA断片および標的受容体に融合されたProLink相補性ペプチドを発現するように改変した。PathHunter(商標)タンパク質相補性アッセイ(DiscoveRx Corporation #93-0001)を製造業者のプロトコルに従って実施した。384ウェルプレート(Corning Costar #3707、白色透明底)中、20μLの細胞プレーティング試薬2(Discoverx #93-0563R2A)に7500(CNR1)および10000(CNR2)の細胞を含有するようアッセイプレートに播種した。37℃(5%CO2、95%相対湿度)で一晩インキュベーションした後、試験化合物5μL(最終DMSO濃度1%)を加え、そして、30℃で90分間インキュベーションを続けた。次いで、検出試薬(12μL)を加え、そして、室温で60分間インキュベーションを続けた。次いで、Victor 3Vリーダー(Perkin Elmer)を使用して、化学発光シグナルについてプレートを解析した。
以下の成分を含有するフィルムコート錠を常法で製造することができる:
以下の成分を含有するカプセル剤を常法で製造することができる:
注射剤は、以下の組成を有することができる:
Claims (16)
- 式(I)
[式中、
R1は、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、ハロスルホニル、ハロスルホニルC 1 −C 8 アルキル、イソチオシアナトC 1 −C 8 アルキル、イソチオシアナト、アミノC 1 −C 8 アルキルジスルファニルC 1 −C 8 アルキル、ヒドロキシC 1 −C 8 アルキルジスルファニルC 1 −C 8 アルキル、ヒドロキシC 1 −C 8 アルキルジスルファニル、アミノC 1 −C 8 アルキルジスルファニル、ハロゲン、C 1 −C 8 アルキル、ピリジニルジスルファニルC 1 −C 8 アルキル、ベンゾトリアゾリルスルホニルC 1 −C 8 アルキル、ジヒドロキシC 1 −C 8 アルキルジスルファニルC 1 −C 8 アルキルおよびピリジニルジスルファニルから選択される1つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されており;
R2およびR3は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオヒドロキシル、チオヒドロキシアゼチジニル、アジド、イソチオシアナトおよびC 1 −C 8 アルキルジスルファニルから選択されるが;
但し、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、スルホニル、イソチオシアナト、ジスルファニル、チオヒドロキシルまたはアジドを含む基であるとし;
R4は、C 1 −C 8 アルキルまたはフェニルハロC 1 −C 8 アルキルであり;そして
nは、0または1である]
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、ハロスルホニル、ハロスルホニルC 1 −C 8 アルキル、イソチオシアナトC 1 −C 8 アルキル、イソチオシアナト、ハロゲン、C 1 −C 8 アルキル、ヒドロキシC 1 −C 8 アルキルジスルファニルC 1 −C 8 アルキル、ピリジニルジスルファニルC 1 −C 8 アルキル、ジヒドロキシC 1 −C 8 アルキルジスルファニルC 1 −C 8 アルキルから選択される1つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1が、フェニルおよび[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、フルオロスルホニル、フルオロスルホニルメチル、イソチオシアナトメチル、イソチオシアナト、クロロ、メチル、ヒドロキシエチルジスルファニルエチル、フルオロスルホニルエチル、ピリジニルジスルファニルエチル、ジヒドロキシエチルジスルファニルエチルから選択される1つの置換基で置換されており、かつ、場合により、シアノでさらに置換されている、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、フルオロスルホニルフェニル、フルオロスルホニルメチルフェニル、イソチオシアナトメチルフェニル、イソチオシアナトフェニル、クロロフェニル、メチル[1,2,5]オキサジアゾリル、ヒドロキシエチルジスルファニルエチルフェニル、フルオロスルホニルエチルフェニル、ピリジニルジスルファニルエチルフェニル、ジヒドロキシエチルジスルファニルエチルフェニルまたは(フルオロスルホニル)(シアノ)フェニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素であり、そして、R3が、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アジド、イソチオシアナトもしくはメチルジスルファニルであるか、または、R2およびR3が共に同時にフルオロである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、tert.−ブチルまたはフェニルジフルオロメチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物:
2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド;
[2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−(5−tert−ブチル−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
2−{[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メチル]ジスルファニル}エタン−1−アミン;
2−{[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メチル]ジスルファニル}エタン−1−オール;
2−[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)ジスルファニル]エタン−1−オール;
2−[(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)ジスルファニル]エタン−1−アミン;
2−{[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]ジスルファニル}エタン−1−アミン;
2−({[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メチル}ジスルファニル)エタン−1−アミン;
2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド;
[2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)フェニル]メタンスルホニルフルオリド;
(3S)−1−(5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}アゼチジン−3−チオール;
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
(3R)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
(3R)−1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]メチルジスルファニル]エタノール;
2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール;
2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール;
3−[[2−[2−(ベンゾトリアゾール−1−イルスルホニル)エチル]フェニル]メチル]−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エタンスルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタンアミン;
2−[2−[2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタンアミン;
3−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]プロパン−1,2−ジオール;
2−[[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]ジスルファニル]エタノール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;および
2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−3−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。 - 以下から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物:
2−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
(2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}フェニル)メタンスルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−(5−tert−ブチル−3−{[2−(イソチオシアナトメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[(2−イソチオシアナトフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}ベンゼン−1−スルホニルフルオリド;
1−{5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
(3S)−1−{5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−チオール;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3−イソチオシアナトピロリジン−1−イル)−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−[3−(メチルジスルファニル)ピロリジン−1−イル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−アジドピロリジン−1−イル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]ベンゼンスルホニルフルオリド;
2−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]エタノール;
2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エタンスルホニルフルオリド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−[2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)エチル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[2−[2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]フェニル]エチルジスルファニル]プロパン−1,2−ジオール;および
2−[[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−3−エチニルベンゼンスルホニルフルオリド。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための医薬の調製のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、真性糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変または腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗鬆症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、消化管障害、関節リウマチまたはアレルギーの治療または予防のための、請求項12に記載の医薬組成物。
- CB2受容体の検出またはイメージングのための、請求項12に記載の医薬組成物。
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