KR20070116066A - 스피로사이클릭 트롬빈 수용체 길항제 - Google Patents

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사무엘 착칼라만닐
마리아판 브이. 첼리아
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 헤테로사이클릭-치환된 트리사이클릭, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이성체 또는 라세미 혼합물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물을 투여함으로써 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈암, 협심증, 부정맥, 심장 기능상실, 및 암과 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007071302082-PCT00059
상기 화학식 I에서,
Figure 112007071302082-PCT00060
는 이중 결합을 나타내고,
점선은 임의로 결합이거나 또는 결합이 아니어서, 원자가 요건에 의해 허용되는 것으로서 이중 결합 또는 단일 결합을 생성하며,
An, En, Mn, Un, Gn, Jn, Kn, R9, R10, R11, R32, R33, B 및 Het는 본원에서 정의한 바와 같고,
나머지 치환체는 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.
또한 다른 심혈관제와의 조합 치료요법도 청구되어 있다.
헤테로사이클릭-치환된 트리사이클, 트롬빈 수용체 길항제, 힘바신 유도체, 칸나비노이드 수용체 억제제

Description

스피로사이클릭 트롬빈 수용체 길항제{SPIROCYCLIC THROMBIN RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 혈전증, 동맥경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 부정맥, 심장 기능상실, 대뇌허혈, 뇌졸중, 신경변성 질환 및 암과 관련된 질병의 치료시 트롬빈 수용체 길항제로서 유용할 수 있는 힘바신 유도체에 관한 것이다. 트롬빈 수용체 길항제는 또한 프로테아제 활성화된 수용체-1(PAR-1) 길항제로 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 또한 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 당뇨병, 골다공증, 신허혈, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 폐 및 위장관의 염증 장애, 및 가역성 기도 폐쇄, 만성 천식 및 기관지염과 같은 호흡기관 장애의 치료를 위한 카나비노이드(CB2) 수용체 억제제로서 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
트롬빈은 상이한 세포 유형에서 다양한 활성을 지닌 것으로 공지되어 있다. 트롬빈 수용체는 사람 혈소판, 혈관 평활근 세포, 내피 세포 및 섬유아세포와 같은 세포 유형에 존재하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 트롬빈 수용체 길항제는 혈전성, 염증성, 동맥경화성 및 섬유증식성 질환, 및 트롬빈과 이의 수용체가 병리학적 역활을 담당하는 기타 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
트롬빈 수용체 길항제 펩타이드는 트롬빈 수용체상에서 아미노산의 치환을 포함하는 구조-활성 연구를 기초로 확인되었다. 문헌[참조: Bernatowicz et al., J. Med. Chem.. 39 (1996), p. 4879-4887]에는, 테트라- 및 펜타펩타이드, 예를 들면, N-트랜스-신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-NH2 및 N-트랜스- 신나모일-p-플루오로Phe-p-구아니디노Phe-Leu-Arg-Arg-NH2가 강력한 트롬빈 수용체 길항제인 것으로 기술되어 있다. 펩타이드 트롬빈 수용체 길항제는 또한, 1994년 2월 17일자로 공개된 제WO 94/03479호에 기술되어 있다.
칸나비노이드 수용체는 수용체에 커플링된 G-단백질의 상과(superfamily)에 속한다. 이들은 주로 신경세포성 CB1 수용체 및 주로 말초 CB2 수용체로 분류된다. 이들 수용체들은 아데닐레이트 사이클라제, 및 Ca+2 및 K+ 전류를 조절함으로써 자체 생물학적 작용을 발휘한다. CB1 수용체의 효과는 원칙적으로 중추 신경계와 관련되어 있으나, CB2 수용체는 기관지 폐쇄, 면역조절 및 염증과 관련된 말초 효과를 지니는 것으로 여겨진다. 따라서, 선택적인 CB2 수용체 결합제는 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 당뇨병, 골관절염, 신허혈, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 폐 및 위장관의 염증성 질환, 및 가역성 기도 폐쇄, 만성 천식 및 기관지염과 같은 호흡기관 질환과 관련된 질병을 조절하는데 있어 치료학적 용도를 지니는 것으로 예측된다[참조: R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635; M. Bensaid, Molecular Pharmacology. 63 (4), (2003), 908.].
힘바신, 즉 화학식
Figure 112007071302082-PCT00001
의 피페리딘 알칼로이드는 무스카린성 수용체 길항제로 확인되어 있다. (+)-힘바신의 전체 합성은 문헌[참조: Chackalamannil et al., J. Am. Chem. Soc., 118 (1996), p. 9812-9813]에 기술되어 있다.
치환된 트리사이클릭 트롬빈 수용체 길항제는 미국 특허 제6,063,847호, 미국 특허 제6,326,380호 및 미국 특허원 제09/880222호(제WO 01/96330호) 및 제10/271715호에 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007071302082-PCT00002
상기 화학식 I에서,
Figure 112007071302082-PCT00003
는 원자가 요건에 의해 허용되는 것으로서, 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고; 단, R10이 부착된 탄소가 이중 결합의 일부인 경우, R10은 부재하며;
B는 -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-, -NR6C(O)-,
Figure 112007071302082-PCT00004
, -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- 또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-이고, 여기서, n3은 0 내지 5이며, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, R12 및 R12a는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
A, E, G, J, K, M 및 U는 -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-,
Figure 112007071302082-PCT00005
, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
Figure 112007071302082-PCT00006
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 단, A, E, G, J, K, M 및 U의 선택은 인접한 산소 또는 황 원자에서 발생되지 않고, 하나 이상의 탄소 원자는 상기 산소, 질소 또는 황 원자 사이에 존재하며;
각각의 n은 1 또는 2이고, 단, 모든 n 변수는 0일 수 없고 n 변수의 총 수는 7을 초과할 수 없고;
Het는 1 내지 13개의 탄소 원자와, N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 14개 원자의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 단, 헤테로방향족 그룹내에 인접한 산소 또는 황 원자는 존재하지 않으며, 여기서, 환 질소는 N-옥사이드, 또는 알킬 그룹을 지닌 4급 그룹을 형성할 수 있고, 여기서, Het는 탄소 원자 환 구성원에 의해 B에 부착되며, Het 그룹은 1 내지 4개의 잔기, W로 치환되고, 여기서, 각각의 W는 수소; 알킬, 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 알킬 또는 알케닐로 치환된 헤테로사이클로알킬; 알케닐; R21-아릴알킬; R21-아릴-알케닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시알킬; 디하이드록시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디-(알킬)-아미노알킬; 티오알킬; 알콕시; 알케닐옥시; 할로겐; -NR4R5; -CN; -OH; -C(O)OR17; -COR16; -OS(O2)CF3; -CH2OCH2CF3; 알킬티오; -C(O)NR4R5; -OCHR6-페닐; 페녹시알킬; -NHCOR16; -NHSO2R16; 비페닐; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; 알킬, 아미노 또는 -NHC(O)OR17로 치환된 알콕시; 아릴; 알킬, 할로겐, 알콕시, 메틸렌디옥시, 카복실산, 카복스아미드, 아민, 우레아, 아미드, 설폰아미드, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16 및 -SR16으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴; 또는 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬 또는 -S(O)2-알킬로 임의 치환된 알킬; -C(O)NR4R5 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서, Het 환 상의 인접한 탄소는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 임의로 환을 형성할 수 있고;
R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 질소에 부착되는 경우, 함께 -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
Figure 112007071302082-PCT00007
로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 4 내지 10원의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 환 원자는 서로 인접하지 않으며, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
R6은 수소, 알킬 또는 페닐이며;
R7은 수소 또는 알킬이고;
각각의 R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, n6은 0 내지 4이고;
각각의 R14는 수소, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, n6은 0 내지 4이고; 여기서 R4 및 R5은 수소, 알킬, 페닐, 벤질 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5은 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성할 수 있고, 여기서, R4 및 R5에 의해 형성된 환은 =0, OH, OR1 또는 -C(O)OH로 임의 치환되거나; 또는
R13 및 R14는 함께 3 내지 6개 환 원자의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로스피로사이클릭 환은 2 내지 5개의 탄소 환 원자, 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환 원자를 함유하며;
R16은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R16a는 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R16b는 수소, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬-, R22-O-C(O)-알킬-, 사이클로알킬, R21- 아릴, R21-아릴알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로 치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, (R21-헤테로아릴)-알킬-, (R21 -헤테로사이클로알킬)-알킬-, R28R29N-알킬-, R28R29N-C(O)-알킬-, R28R29N-C(O)O-알킬-, R28OC(O)N(R29)-알킬-, R28S(O)2N(R29)-알킬-, R28R29N-C(O)-N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2N(R29)-알킬-, R28-C(O)N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2-알킬-, HOS(O)2-알킬-, (OH)2P(O)2-알킬-, R28-S-알킬-, R28-S(O)2-알킬- 또는 하이드록시알킬이고;
R17은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R18 및 R19는 수소, 알킬, 아릴, R21-아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, (헤테로사이클릴)알킬옥시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, -S(O)2-알킬, -C(NH)NR1R2, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2 중에서 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이거나; 또는
R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 및
Figure 112007071302082-PCT00008
중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 환 원자를 갖는 4 내지 10개의 원지의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 원자는 서로 인접하지 않으며, 당해 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 치환된 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며;
R21은 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R21은 수소, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, 알킬, -OH, 알콕시, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR16; -SO2NR4R5 및 -CONR4R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 인접한 R21 잔기는 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
R22는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, -COR16, -CONR18SR19, -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 또는 -C(O)OR27이며;
R23은
Figure 112007071302082-PCT00009
이고, 여기서, R35 및 R36은 수소, 알킬, 및 R37-치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R37은 HO-, HS-, CH2S-, -NH2, 페닐, p-하이드록시페닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R23은 알킬; 할로알킬; 알케닐; 할로알케닐; 알키닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로알킬; 아릴; 아르알킬; 헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬; -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 및 -SO3H로 치환된 알킬이고;
R24, R25 및 R26은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R27은 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R27은 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, R27은 -OH, -C(O)OH, 할로겐 및 알콕시로 임의 치환되고;
R28 및 R29는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하 이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 및 할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R28 및 R29는 함께 3 내지 6개의 환 원자를 갖는 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고;
R32 및 R33은 수소, R34-알킬, R34-알케닐, R34-알키닐, R40-헤테로사이클로알킬, R38-아릴, R38-아르알킬, R42-사이클로알킬, R42-사이클로알케닐, -OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-알콕시, R37-알케닐옥시, R37-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로-알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R32 및 R33은 합하여 하기 환 구조 Q를 형성하고;
Figure 112007071302082-PCT00010
여기서,
R9는 수소, OH, 알콕시, 할로겐 또는 할로알킬이며;
Q는 O, S, S(O), S(O)2 및 NR22 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8개 원자의 융합된 R-치환된 아릴, R-치환된 헤테로아릴, R-치환된 헤테로사이클릭 환이고, 단, S 및 O는 서로 인접할 수 없거나; 또는
Q는
Figure 112007071302082-PCT00011
이고;
R10 및 R11은 R1, 플루오로알콕시, 디플루오로알콕시, 트리플루오로알콕시, 사이클로알킬옥시, 알케닐옥시, 아릴알콕시, 아릴알케닐옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아릴옥시 및 티오알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, 환 Q가 방향족인 경우, R10 및 R11을 지닌 탄소 원자는 이중 결합에 의해 연결되어 있고, R10 및 R11은 부재하며;
R은 1 내지 5개의 잔기이고 각각의 R은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, -COR16, -C(O)OR17, -C(O)NR4R5, -SOR16, -S(O2)R16, -NR16C0R16a, -NR16C(O)OR16a, -NR16CONR4R5, -NR16S(O2)NR4R5, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R34는 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R34는 수소, 할로겐, -OH, 알콕시, R47-아릴, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 헤테로사이클로알킬, R39-사이클로알킬, R39-사이클로알케닐, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHSO2R43, -OC(O)NR43R44, R39-알케닐옥시, R39-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R38은 1 내지 3개의 잔기이며 각각의 R38은 수소, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -C(O)OR48, -CN, -C(O)NR49R50, -NR51C(O)R52, -OR48, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 R52-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 인 접한 환 탄소상의 2개의 R38 그룹은 융합된 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
R39는 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R39는 수소, 할로겐 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R40은 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R40은 수소, R41-알킬, R41-알케닐 및 R41-알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R41은 수소, -OH 또는 알콕시이고;
R42는 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R42는 수소, 알킬, -OH, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R43, R44 및 R45는 수소, 알킬, 알콕시알킬, R38-아릴알킬, R46-사이클로알킬, R53-사이클로알킬알킬, R38-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R46은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시이며;
R47은 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R47은 수소, 알킬, -OH, 할로겐, -CN, 알콕시, 트리할로알콕시, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, -OCF3, 하이드록시알킬, -CHO, -C(O)알킬아미노, -C(O)디(알킬)아미노, -NH2, -NHC(O)알킬 및 -N(알킬)C(O) 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R48은 수소, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬 또는 트리플루오로알킬이고;
R49 및 R50은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R49 및 R50은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2-NR39-(CH2)2-이고 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;
R51 및 R52는 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 그룹 -NR39C(O)R40 중 R51 및 R52는 이들이 부착된 질소와 함께 5 내지 8개의 환 구성원을 갖는 사이클릭 락탐을 형성하고;
R53은 수소, 알콕시, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, 알킬, 할로겐, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 티오알킬, 알콕시알킬 또는 알킬아미노알킬이며;
R54는 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로알킬; 알케닐; 알콕시; 아릴알킬; 아릴알케닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시; 알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 아릴; 헤테로아릴; 우레아, 설폰아미드, 카복스아미드, 카복실산, 카복실산 에스테르 및 설포닐 우레아로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의치환체로 치환된 티오알킬 및 알킬이다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물은 PAR-1 길항제로서, 또는 칸나비노이드(CB2) 수용체 길항제로서 공지된 트롬빈 수용체 길항제로서 유용할 수 있다. 본 발명의 트롬빈 수용체 길항제 화합물은 항-트롬빈, 항-혈소판 응집, 항-죽상경화성, 항-재협착, 항-응고 및/또는 소염 활성을 지닐 수 있다. 본 발명의 CB2 수용체 억제제 화합물은 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 당뇨병, 골다공증, 신허혈, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 폐 및 위장관의 염증 질환, 및 가역성 기도 폐쇄, 만성 천식 및 기관지염과 같은 호흡기관 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 질환, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 질병 또는 상태, 심장 기능상실, 급성 관상 증후군(ACS), 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초혈관 질병, 깊은 정맥 혈전증, 정맥 혈전증, 호르몬 대체 치료요법과 관련된 심혈 관병, 파종성 혈관내 응고 증후군, 뇌 경색증, 편두통, 발기 기능장애, 류마티스 관절염, 류마티스, 아스트로글리오시스(astrogliosis), 간, 신장, 폐 및 장관의 섬유성 질환, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 골다공증, 신장병, 급성 신부전, 만성신부전, 신장 혈관 항상성, 신허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병신경병증, 뇌 중풍, 뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증, 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 알츠하이머병, 염증병 또는 상태, 천식, 녹내장, 황반 변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증성 질환, 호흡기관 질병 또는 상태, 방사선 섬유증, 내피 기능장애, 치주병 또는 상처, 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과, 및 트롬빈과 이의 수용체가 병리학적 역활을 담당하는 기타 질환의 치료에 유용할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 급성 관상동맥 증후군, 심근경색 또는 혈전성 뇌졸중을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 화합물을 또한 유효량의 하나 이상의 트롬빈 수용체 길항제를 상기 심폐우회로 수술(CPB) 환자에게 투여함을 포함하여, 심폐우회로 수술과 관련된 상태를 치료하거나 또는 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. CPB 수술은 관상 동맥 우회로 수술(CABG), 심장 판막 보수 및 교체 수술, 심장막 및 대동맥 보수 수술을 포함한다. 특히, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 트롬빈 수용체 길항제를 CABG 수술 환자에게 투여함을 포함하여, CABG 수술과 관련된 상태를 치료하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. CABG와 관련된 상태는 출혈; 혈전증과 같은 혈전성 혈관 사건, 재협착; 정맥 이식 부전; 동맥 이식 부전; 죽상경화증, 협심증; 심근 허혈; 급성 관상 증후군 심근경색; 심장 기능상실; 부정맥; 고혈압; 일시적인 허혈 발작; 대뇌 기능 손상; 혈전색전성 뇌졸중; 대뇌 허혈; 뇌경색증; 혈전정맥염; 깊은 정맥 혈전증; 및 말초 혈관병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자의 비-악성 조직에서 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성을 치료 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 특히, 방사선- 및/또는 화학물질 유도된 독성은 장 섬유증, 폐렴 및 점막염 중의 하나 이상이다. 바람직한 양태에서, 방사선- 및/또는 화학물질 유도된 독성은 장 섬유증이다. 다른 바람직한 양태에서, 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성은 경구 점막염이다. 여전히 다른 양태에서, 방사선- 및/또는 화학물질-유도된 독성은 장 점막염, 장 섬유증, 장 방사선 증후군 또는 장 방사선 노출의 병리생리학적 만연이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된, 또는 노출되었던 환자에서 구조적 방사선 손상을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된, 또는 노출되었던 환자에서 염증을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된 또는 노출되었던 환자에서 역 조직 리모델링하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된 또는 노출되었던 환자에서 섬유증식성 조직 효과를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여 세포 증식성 질환으로 고생하는 환자에서 세포 증식성 질환을 치료하는데 유용한 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 세포 증식성 질환은 췌장암, 신경아교종, 난소암, 결장직장암 및/또는 결장암, 유방암, 전립선암, 갑상샘암, 폐암, 흑색종 또는 위암이다. 하나의 양태에서, 신경아교종은 역형성별세포종이다. 다른 양태에서, 신경아교종은 다형성아교모세포종이다.
상기 사용된 것으로서, 용어 염증 병 또는 상태는 자극성 장 증후군, 크론병(Crohn's disease), 신장염, 또는 위장관, 폐, 방광, 위장관 또는 기타 기관의 방사선- 또는 화학치료요법-유도된 증식성 또는 염증 질환을 포함한다. 용어 호흡기관 병 또는 상태는 가역성 기도 폐쇄, 천식, 만성 천식, 기관지염 또는 만성 기도병을 포함한다. "암"은 신장 세포 암종 또는 혈관형성 관련 질환을 포함한다. "신경변성 질병"은 파킨슨병, 근육위축 가쪽 경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤병(Huntington's disease) 또는 윌슨병(Wilson's disease)을 포함한다.
본 발명의 특정 양태는 또한 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 질환, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 병 또는 상태, 심장 기능상실, 급성 관상 증후군(ACS), 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초 혈관병, 깊은 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 호르몬 대체 치료요법과 관련된 심혈관병, 파종혈관내응고 증후군, 뇌경색증, 편두통, 발기기능장애, 류마티스 관절염, 류마티스, 아스트로글리오시스, 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 질 환, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 골관절염, 신장병, 급성 신장 기능상실, 만성 신장 기능상실, 신장 혈관 항상성, 신허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병신경병증, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 당뇨병신경병증, 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 알츠하이머병, 염증 병 또는 상태, 천식, 녹내장, 황반변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증 질환, 호흡기관 질병 또는 상태, 방사선 섬유증, 내피 기능장애, 치주염 또는 상처, 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과의 치료를 위해 하나 이상의 추가의 제제와 함께 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
비-악성 조직에서 방사선- 및/또는 화학물질 유도된 독성을 치료하고/하거나 예방하기 위해, 본 발명은 이러한 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과, KepivanceTM(팔리페르민), L-글루타민, 테두글루티드, 수크랄페이트 구강 세정액, 이세가난, 락토페린, 메스나 및 트레포일 인자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 방사선-반응 개질제의 조합물을 투여함을 포함한다.
세포 증식성 질환을 치료하기 위하여, 본 발명은 이러한 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 다른 항신생물제의 조합물을 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 다른 항신생물제는 테모졸로마이드이고 세포 증식성 질환은 신경아교종이다. 다른 양태에서, 다른 항신생물제는 인터페론이고 세포 증식성 질환은 흑색종이다. 하나의 양태에서, 다른 항신생물제는 PEG-인 트론(페그인터페론 알파-2b)이고 세포 증식성 질환은 흑색종이다.
약제학적으로 허용되는 담체 중의 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 심혈관제의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
약제학적으로 허용되는 담체 중의 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 방사산-반응성 개질제의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
약제학적으로 허용되는 담체 중의 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 항신생물제의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
또한, 본 발명의 조합물은 단일 포장(package) 속에 약제학적 조성물 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과, 심혈관제, 방사선-반응 개질제 또는 항신생물제를 포함하는 하나 이상의 별개의 약제학적 조성물을 포함하는 키트(kit)로서 제공될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서, 각종 잔기는 위에서 기술한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태는 다음과 같다:
Figure 112007071302082-PCT00012
.
화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 다음과 같다:
Figure 112007071302082-PCT00013
.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, E는 NR54이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, E는 -C(O)-이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, A는 -C(R1R2)-이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, A는 -S(O)2-이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, A는 C(O)이다.
화학식 I의 화합물의 하나의 양태에서, A 및 M은 각각 독립적으로 CH2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, An 및 Mn의 n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 양태에서, G 또는 U는 N이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R32 및 R33는 조합하여 환 구조 Q를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, A는 N이고 E는 O이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, A는 O이고 E는 N이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, An은 -C(R1R2)-, -C(O)- 또는 S(O)2이고, E는 -C(O)- 또는 NR54이며; Mn은 -CH2-이고; An 및 Mn의 경우, n은 O, 1 또는 2이며; R32 및 R33는 조합하여 환 구조 Q를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, An은 -C(R1R2)-, -C(O)- 또는 S(O)2이고;
E는 -C(O)- 또는 NR54이며;
Mn은 -CH2-이고;
An 및 Mn에 대해 n은 O, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, B는 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-이고, 여기서, n4 및 n5은 0이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, Q는
Figure 112007071302082-PCT00014
이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, W는 아릴, 헤테로아릴, 또는 할로겐 또는 -CN에 의해 치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, W는 할로겐으로 치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, W는
Figure 112007071302082-PCT00015
이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, Kn은 -CH(CH2CH3)-이고 n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물의 환 부위
Figure 112007071302082-PCT00016
는
Figure 112007071302082-PCT00017
이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, Jn은 -CH2-이고, 여기서, n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, R9, R10 및 R11은 H이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 양태에서, 화학식 I의 환 부위
Figure 112007071302082-PCT00018
는
Figure 112007071302082-PCT00019
이고;
Q는
Figure 112007071302082-PCT00020
이며;
W는
Figure 112007071302082-PCT00021
이고;
B는 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-이고, 여기서, n4 및 n5는 0이고;
Jn은 -CH2-이며, 여기서, n은 1이고;
R9, R10 및 R11은 H이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, 하기 구조식의 화합물이다:
Figure 112007071302082-PCT00022
.
상기 및 명세서 전체에 사용된 것으로서, 달리 제시하지 않는 한, 다음 용어들은 하기 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"대상체"는 포유동물 및 비-포유동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유류 동물을 의미한다.
다음 정의는, 용어가 자체로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 것에 상관없이, 달리 제시하지 않는 한 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "하이드록시알킬", "할로알킬", "알콕시" 등의 "알킬" 부위에도 적용된다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 보다 바람직한 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알킬 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"은, 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-아릴- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통한다.
"알케닐"은 쇄내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 공액화되거나 또는 공액화되지 않을 수 있는 지방족 탄화수소 그룹(직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄)를 의미한다. 유용한 알케닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 2 내지 약 15, 바람직하게는 쇄내 탄소수가 2 내지 약 12이며, 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 2 내지 약 6이다. 알케닐 그룹은 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부터-에닐 및 n-펜테닐을 포함한다.
알킬 또는 알케닐 쇄가 2개의 다른 변수에 결합하여 2가가 되는 경우, 용어 알킬렌 및 알케닐렌 각각이 사용된다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 함유하고 직쇄 또는측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알키닐 직쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알키닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은, 알키닐 그룹이 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
"아릴"은, 탄소수 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 약 6 내지 약 10의 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐을 포함한다. "아릴렌"은 오르토, 메타 및 파라-치환을 포함하는 2가 페닐 그룹을 의미한다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템상의 이용가능한 수소를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2(여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상에서 2개의 인접한 탄소 원자상의 2개의 이용가능한 수소(각각의 탄소상의 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 메틸렌 디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이며, 이들은 예를 들면:
Figure 112007071302082-PCT00023
와 같은 잔기를 형성한다.
용어 "Boc"는 N-3급-부톡시카보닐을 말한다.
"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10이고, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등, 및 예를 들면, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등과 같은 부분 포화된 종을 포함한다.
"사이클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노 또는 멀티사이클릭 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은, 탄소수가 약 5 내지 7이다. 사이클로알케닐은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"사이클로알킬렌"은 상응하는 2가 환을 말하며, 여기서, 다른 그룹에 대한 부착 점은 모든 위치 이성체를 포함한다.
"디하이드록시알킬"은 2개의 상이한 탄소 원자상에서 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 쇄를 말한다.
"플루오로알킬", "디플루오로알킬" 및 "트리플루오로알킬"은, 말단 탄소가 각각 1, 2, 또는 3개의 불소 원자로 치환된 알킬 쇄, 예를 들면, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 또는 -CH2CH2F를 의미한다.
"할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 말한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 이들의 조합이고, 단, 당해 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않는다. 환 질소의 N-옥사이드, 및 환 질소가 알킬 그룹으로 치환되어 4급 아민을 형성하는 화합물도 또한 포함된다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은, 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의 산화된다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리미딜, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 나프티리딜(예: 1,5 또는 1,7), 피리도[2,3]이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 피리도피리미디닐, 7-아자인돌릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 말한다. 모든 위치 이성체, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 고려된다.
용어 "Het"는 바로 위에서 정의한 바와 같은 단일 환, 비사이클릭 및 벤조융합된 헤테로아릴 그룹으로 예시된다. Het 그룹은 탄소 환 원에 의해 그룹 B에 결합되어 있는데, 예를 들면, Het는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 2-퀴놀릴이다. Het 환은 그룹 W에 의해 어떠한 이용가능한 환 탄소 상에서 치환될 수 있으며; 1 내지 4개의 W 치환체가 Het 환상에 존재할 수 있다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은, 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템상의 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 이들의 조합이다. 환 시스템내 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내 어떠한 -NH도 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹과 같이 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호도 또한 본 발명의 일부로 고려된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에 하이드록실 그룹은 존재하지 않으며, 다른 헤테로원자에 인접한 탄소상에 N 또는 S 그룹은 존재하지 않음에 주목하여야 한다. 따라서, 예를 들어, 환:
Figure 112007071302082-PCT00024
에서, 2번 및 5번으로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 없다.
또한 예를 들어, 잔기:
Figure 112007071302082-PCT00025
와 같은 토우토머형이 본 발명의 특정 양태에서 동등한 것으로 고려됨에 주목하여야 한다.
용어 "헤테로스피로사이클릭"은 N, S 및 O로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자와 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클릭 구조를 말하며, 단, 헤테로원자는 인접하지 않는다.
"알킬아미노"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-아미노 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 아미노를 통한다.
"알킬아미노알킬"은, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-아미노-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬사이클로알킬알킬"은, 알킬 및 사이클로알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-사이클로알킬-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬헤테로아릴"은, 알킬 및 헤테로아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-헤테로아릴 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 헤테로아릴을 통한다.
"알킬헤테로사이클로알킬"은, 알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹이 앞서 기술된 바아 같은 알킬-헤테로사이클로알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 헤테로사이클로알킬 그룹을 통한다.
"알콕시알킬옥시알킬"은, 알콕시 및 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알콕시-알킬-O-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알키닐-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"할로알킬"은, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 할로-알킬- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다. 적합한 할로알킬 그룹의 비-제한적 예는 플루오로메틸 및 디플루오로메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"헤테로아릴알케닐"은, 헤테로아릴 및 알케닐이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알케닐 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알케닐은 저급 알케닐 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐 그룹을 통한다.
"헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬알킬"은, 헤테로사이클릴 및 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로사이클릴-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"헤테로사이클로알킬옥시"는, 헤테로사이클로알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로사이클로알킬-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 원자를 통한다.
"헤테로아릴알콕시알킬"은, 헤테로아릴 및 알콕시알킬 그룹이 상기 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"하이드록시알킬"은, 알킬이 앞서 정의된 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은, 다양한 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아미노알킬"은, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아미노-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"아로일"은, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알케닐옥시"는, 알케닐 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알케닐-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알키닐옥시"는, 알케닐 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알키닐-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아르알콕시" 또는 "아릴알콕시"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 산소 원자를 통한다.
"알콕시알킬" 또는 "알킬옥시알킬"은, 알킬 및 알킬 그룹들이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-O-알킬 그룹을 의미한다. 적합한 알킬옥시알킬 그룹의 비-제한적 예는 메톡시메틸 및 에톡시메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시알킬"은, 아릴 및 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-O-알킬 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시알킬 그룹의 비-제한적 예는 페녹시메틸 및 나프톡시메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"아릴알콕시알킬"은, 아릴 및 알콕시알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"아르알킬옥시"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴알케닐"은, 아릴 및 알케닐 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-알케닐- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통한다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴티오"는, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알콕시카보닐"는 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"사이클로알케닐옥시"는, 사이클로알케닐 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 사이클로알케닐-O- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 원자를 통한다.
"사이클로알킬릴알킬"은, 사이클로알킬 및 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 사이클로알킬-알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"사이클로알킬옥시" 또는 "사이클로알콕시"는, 사이클로알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 사이클로알킬-O- 그룹을 의미한다.
"사이클로알킬옥시알킬"은, 사이클로알킬 및 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 사이클로알킬-O-알킬 그룹을 의미한다.
"할로알콕시알킬"은, 알콕시알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 할로 알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
"헤테로사이클릴알콕시알킬"은, 알콕시알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로사이클릴-알콕시알킬 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬 그룹을 통한다.
Figure 112007071302082-PCT00026
로 나타낸 임의의 이중 결합은, 하나 이상의 단일 결합이 존재하여야 하나, 이중 결합이 존재할 수 있으며; 이중 결합이 존재하는 경우, R10이 부재함을 의미한다.
R4 및 R5가 결합하여 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하는 경우, 형성된 환은 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 1-피페라지닐이며, 여기서, 피페라지닐 환은 또한 4-위치의 질소에서 그룹 R7로 치환될 수 있다.
예를 들어, R4 및 R5가 치환체들의 그룹 중에서 독립적으로 선택된다고 일컬어지는 경우, 상기 기술은, R4 및 R5가 동일한 질소에 부착되는 경우 독립적으로 선택됨을 의미하나, R4 또는 R5 변수가 분자내에 1회 이상 존재하는 경우, 이들의 존재는 독립적으로 선택된다. 유사하게, R13 또는 R14의 각각의 존재는 동일한 Q 환내에서 다른 어떠한 R13 또는 R14와는 독립적이다. 당해 분야의 숙련가들은, 치환체의 크기 및 특성이 존재할 수 있는 치환체들의 수에 영향을 미칠 것을 인지할 것이다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단, 지정된 원자의 정상 원자가는 존재하는 상황하에서 초과되지 않고, 당해 치환은 안정한 화합물을 생성한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 충분히 견고하여 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되고, 효능있는 치료제로 제형화됨을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은, 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다.
화합물에 대해 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 과정 또는 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대한 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기술되거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 과정 또는 과정들로부터 수득된 후의, 본원에 기술되거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
화학식 I의 화합물에서 구조
Figure 112007071302082-PCT00027
는 임의 이중 결합을 나타내며, 점선은 결합이거나 또는 결합이 아니어서, 원자가 요건에 의해 허용되는, 이중 결합 또는 단일 결합을 생성하며, 단, R3이 부착된 탄소가 이중 결합의 일부인 경우 R3는 부재한다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않는 원자가를 지닌 어떠한 탄소 및 헤테로 원자도 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)을 지니는 것으로 추정된다.
화합물에서 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 화합물이 반응에 적용되는 경우에, 당해 그룹이 개질된 형태이어서 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부 반응이 제외됨을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해, 또는 예를 들면, 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조로 인지할 것이다.
어떠한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2 등)도 화학식 I에 또는 어떠한 성분내에 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 존재시 이의 정의는 매 다른 존재시 이의 정의와는 독립적이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은, 정의된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 및 명시된 양의 정의된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 특정 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물, 용매화물 및 보조-결정이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은, 환자에게 투여시 대사 과정 또는 화학 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 의미한다. 전구약물의 논의는 둘다 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하여, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자속에 혼입되는 경우, 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매분자가 H2O인 용매화물이다.
보조-결정은 조합된 형태로 결정성을 생성하는 불활성 분자와 활성 약제학적 중간체를 결합시켜 형성시킨 결정성 초구조물이다. 보조-결정은 종종 푸마르산, 숙신산 등과 같은 디카복실산과 본 발명의 화학식 I의 화합물로 나타낸 것과 같은 염기성 아민 사이에 보조-결정의 특성에 따라 상이한 비로 제조된다(참조: Rmenar, J. F. et. al. J Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8456).
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 트롬빈 수용체 길항제로서 효과적이어서 바람직한 치료학적 효과, 완화 효과, 억제 효과 또는 예방 효과를 생성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는, 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 무-독성의, 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 산 또는 염기의 등량과 같은 양과, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포ㄴ네이트, 비설페이트, 보레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이더, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 나트타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한, 토실레이트로서 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 염기성의 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. on their website]에 논의되어 있다. 이들 기술들은 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 보조-결정 및 전구약물은 이들의 토우토머형(예: 아미드 또는 이미노 에테르로서)으로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머 형은 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
거울상이성체형(이는 심지어 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체형, 아트로프이성체형 및 부분입체이성체형)을 포함하는, 각종 치환체상에서 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하학적 이성체, 광학 이성체 등)(당해 화합물의 염, 용매화물, 보조-결정 및 전구약물, 및 전구약물의 염 및 용매화물, 보조-결정의 것들 포함)도, 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)와 같이, 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체와는 실질적으로 유리될 수 있거나, 또는 예를 들면, 라세메이트로서 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. "염", "용매화물", "전구약물" 등의 용어의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 위치 이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에도 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 보조-결정 및 전구약물은 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물은 약리학적 특성을 가지며; 특히, 화학식 I의 화합물은 트롬빈 수용체 길항제로서 유용한 노르-세코 힘바신 유도체일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 화학식 I의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머 및 라세메이트(이들이 존재할 경우)는 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 본 발명은 순수한 형태 및 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물 둘다의 d 및 l 이성체를 포함한다. 이성체들은 광학적으로 순수하거나 또는 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나, 또는 화학식 I의 화합물의 이성체를 분리함에 의해 통상의 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이성체들은 또한 예를 들어, 이중 결합이 존재하는 경우, 기하학적 이성체를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 다형체 형은, 결정성이거나 또는 무정형이거나에 상관없이, 또한 본 발명의 일부인 것으로 고려된다.
당해 분야의 숙련가들은 화학식 I의 화합물의 일부의 경우, 하나의 이성체가 다른 이성체보다 더 큰 약리학적 활성을 가질 것임을 인지할 것이다.
본 발명의 대표적으로 바람직한 화합물은 다음 입체화학을 가지며, 절대 입체화학을 갖는 화합물이 보다 바람직하다:
Figure 112007071302082-PCT00028
당해 분야의 숙련가들은, 화학식 I의 화합물의 일부 화합물의 경우에, 하나의 이성체가 다른 이성체보다 더 큰 약리학적 활성을 나타낼 것임을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 다음에 따른 과정으로 제조한다.
하기 화합물, 중간체 및 과정들의 일부는 모두 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제6,063,847호, 제6,326,380호, 제6,645,987호, 미국 특허원 제10/271715호 중 어느 것에 기술된 방법에 의해 실시될 수 있다.
다음은 화학식 I의 화합물 및 출발 물질의 제조 예이다. 과정에서, 다음 약자들이 사용된다:
rt 실온
THF 테트라하이드로푸란
Et2O 에틸 에테르
Me 메틸
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
BnOCH2Cl 벤질클로로메틸에테르
BuLi 부틸 리튬
DBAD 디-3급-부틸 아조디카복실레이트
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 메틸 설폭사이드
HOBT 또는 HOBt 하이드록시벤조트리아졸
KHMDS 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
LiHMDS 또는 LHMDS : 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
NaB(O2CCHs)3H 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
PhSeBr 페닐 셀레늄 브로마이드
PS 중합체 지지된
PS-EDC 중합체 지지된 디메틸 아미노프로필 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
PS-NCO 중합체 지지된 이소시아네이트
PS-트리스-NH2 중합체 지지된 트리스아민
TFA 트리플루오로아세트산
Ti(OiPr)4 티탄 이소프로폭사이드
TLC 박층 크로마토그래피
TMSI 트리메틸실릴 요오다이드 또는 요오도트리메틸실란
시험 실시예
Figure 112007071302082-PCT00029
본 발명에 기술된 표적물의 합성은 미국 특허 제6,063,847호에 기술된 트리사이클릭 카복스알데하이드 2로 출발한다. 제WO 01/96330호에 기술된 노르-세코 힘바신 유형 화합물 및 유사한 화학을 사용하여 출발하는 경우, 청구된 발명의 다른 양태가 유도될 수 있음에 주목한다. 알데하이드(예를 들어, 하기 본원에 기술된 화합물 2)을 비티그 반응(Wittig reaction)에 의해 올레핀(참조: 하기 본원에 기술된 화합물 3)으로 전환시켰다. LiAIH4-매개된 개환 반응에 이어 1차 알코올의 선택적 TIPS 보호 후, 2차 알코올을 산화시켜 케톤(예를 들면, 하기 본원에 기술된 메틸 케톤 4)를 수득하였다. TIPS 에테르의 제거와 함께 케톤을 탄산소화하는 것은 하기 화합물 5에 의해 예시된 바와 같이 제공되었다. 알코올은 아세테이트로서 보호하고 가오존분해 조건에 적용시켜 알데하이드(예를 들면, 화합물 6)를 수득한다. 당해 알데하이드를 엠몬스-와드스워쓰 반응 조건(Emmons-Wadsworth reaction condition)하에 알켄(예를 들면, 화합물 8)으로 전환시켰다. 아세테이트는 염기성 조건하에 분해하여 카바메이트(예를 들면, 화합물 10)로 전환시켰다. 예를 들면, 화합물 9를 로듐 매개된 분자내 트리엔 삽입시켜 표적 화합물 11을 수득하였다.
단계 1:
Figure 112007071302082-PCT00030
0℃에서 300ml의 THF중 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(50.0 g, 0.140 mol)의 현탁액에 헥산(71.5 ml, 0.129 mol)중 PhLi의 1.8M 용액을 적가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 130ml의 THF중 화합물 2(25.2 g, 0.107 mol)의 용액을 가하였다. 당해 혼합물을 -78℃에서 15분 동안, 실온에서 1시간 동안 교반한 후 1L의 수성 NH4Cl로 퀀칭시켰다. THF를 증발시키고 혼합물을 300 ml의 에테르로 4회 추출하였다. 합한 에테르 층을 2x500 ml의 H2O, 500 ml의 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 여과하며 농축시켰다. 조 생성물을 10:9 EtOAc:헥산으로 크로마토그래피하여 19.8 g의 화합물 3을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.51 (dt, J = 16.6, 10.2 Hz, 1H), 5.10-5.05 (m, 2H), 4.69- 4.62 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.26 (dt, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 5.7, 10.1Hz, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.43 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.30-1.12 (m, 3H), 1.07-0.97 (m, 3H), 0.76-0.67 (m, 1H).
단계 2:
Figure 112007071302082-PCT00031
실온에서 70 ml의 THF 중 락톤 3 (4.75g, 20.3 mmol)의 용액에 1M LiAlH4 (20 ml, 20 mmol, 1 당량)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc를 첨가하여 퀀칭시키고, 300 ml의 H2O로 희석시키고 농 H2SO4로 산화시켰다. 혼합물을 3x100 ml EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 100 ml의 각각의 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켜 수지로서의 조 디올을 수득하였다.
-40℃에서 100ml의 CH2Cl2 중 상기 디올의 용액에 Et3N(4.3 ml, 30.9 mmol, 1.5 당량)에 이어 TIPSOTf(6 ml, 22.3 mmol, 1.1 당량)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 당해 기간 동안 온도를 0℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 200 ml의 수성 NaHCO3 속에 붓고, 진탕시키고, CH2Cl2 층을 분리하였다. 수성 층을 2x100 ml Et2O로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 수지로서의 알코올 8.4를 수득하였다.
40 ml의 CH2Cl2 중 상기 알코올(4.9g, 12.4 mmol)의 용액에 NaHCO3 (2.1 g, 25.0 mmol, 2 당량), 및 데쓰-마틴 퍼요오디난(6.3 g, 14.85 mmol, 1.2 당량)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 50 ml의 Et2O 및 150 ml의 수성 Na2S2O3/NaHCO3 혼합물로 희석시키고 2개의 층이 선명하게 될 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 50 ml의 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켜 약 5 g의 화합물 4를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.47 (dt, J = 17.0, 9.8 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 17.0, 2.2, 0.6 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.34 (q, J = 12.6 Hz, 1H), 1.23-0.83 (m, 26H), 0.61-0.52 (m, 1H).
단계 3:
Figure 112007071302082-PCT00032
30ml의 디에틸렌 글리콜중 케톤 4 (~5g)를 함유하는 플라스크에 무수 N2H4(2 ml, 63.7 mmol, 5 당량)에 이어 파쇄된 KOH (3.5 g, 62.4 mmol, 5 당량)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반한 후 오일 욕 속에서 약 210℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 150 ml의 H2O로 희석시키고 3x50 ml의 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 2x50 ml의 H2O에 이어 50 ml의 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산중 5% 내지 10% EtOAc로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 450 mg의 화합물 5를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.28 (dt, J = 17.0, 10.6 Hz, 1H)1 4.98 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 17.2, 2.4 , 0.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 1.77-1.55 (m, 6H), 1.50-1.40 (m, 3H), 1.23-1.11 (m, 4H), 0.94- 0.78 (m, 2H), 0.69 (t, J = 7.6, 3H), 0.67-0.64 (m, 1H).
단계 4:
Figure 112007071302082-PCT00033
0℃에서 10 ml의 CH2CI2 중 화합물 5(430 mg, 1.93 mmol), DMAP(24 mg, 0.20 mmol, 0.1 당량) 및 Et3N (540 μl, 3.87 mmol, 2 당량)의 용액에 아세틸 클로라이드(275 μl, 3.87 mmol, 2 당량)을 가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 이를 100 ml의 Et2O로 희석시키고, 2x30 ml의 수성 NaHCO3, 30 ml의 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켜 460 mg의 아세테이트를 수득하였다.
-78℃에서 10 ml의 CH2Cl2 중 상기 생성물의 용액을 오존으로 청색 색상이 지속될 때까지 버블링시켰다. 과량의 오존을 N2로 버블링시켜 제거하고 당해 용액에 2 ml의 아세트산, 2g의 Zn 분말 및 적은 결정의 AgNO3를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 Et2O로 세정하였다. 여액을 2x30 ml의 H2O, 2x30 ml의 수성 NaHCO3, 30 ml의 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켜 440 mg의 화합물 6을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (dt, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 1.70-1.60 (m, 6H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 4H), 1.02-0.82 (m, 4H), 0.764 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 5:
Figure 112007071302082-PCT00034
0℃에서 15 ml의 THF 중 포스포네이트 7 (1.07 g, 3.31 mmol, 2 당량)의 용액에 헥산(1.32 ml, 3,30 mmol, 2 당량) 중 2.5M BuLi의 용액을 가하고 20분 동안 교반하였다. 당해 용액에 Ti(OiPr)4 (975μl, 3.30 mmol, 2 당량)에 이어 3ml의 THF중 알데하이드 6(440mg, 1.65 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 100 ml의 나트륨 칼륨 타르타레이트 수용액에 부었다. 수성 슬러리를 3x30 ml의 EtOAc로 추출하고 합한 유기 상을 30 ml의 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 여과하며 증발시켜 잔사를 수득하였다. 이를 크로마토그래피로 정제하여 510mg의 화합물 8을 수득하였다.
MS: m/e 436.1 (MH+)
단계 6:
Figure 112007071302082-PCT00035
실온에서 10ml의 MeOH중 화합물 8(500 mg, 1.15 mmol), K2CO3 (640 mg, 4.63 mmol, 4 당량)의 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 100 ml의 수성 NH4Cl로 희석시키고 3x30 ml의 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 30 ml의 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하며 증발시켜 450 mg의 화합물 9를 수득하였다.
MS: m/e 394.1 (MH+)
단계 7:
Figure 112007071302082-PCT00036
실온에서 2 ml의 CH2Cl2중 화합물 9 (86 mg, 0.219 mmol)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(39 μl, 0.327 mmol, 1.5 당량)을 가하고 30분 동안 교반하였다. 당해 용액을 농축시키고, 2 ml의 MeOH 속에 용해시키고 6 mg의 K2CO3 (0.043 mmol, 0.2 당량)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고 크로마토그래피하여 90 mg의 화합물 10을 수득하였다.
MS: m/e 437.1 (MH+)
단계 8:
Figure 112007071302082-PCT00037
2ml의 CH2Cl2 중의 화합물 10 (90 mg, 0.206 mmol), Rh2(OAc)4 (4.6 mg, 5 mol%), PhI(OAc)2 (93 mg, 0.289 mmol, 1.4 당량) 및 MgO (19 mg, 0.471 mmol, 2.3 당량)의 혼합물을 밀봉 튜브(욕 온도 ~50℃) 속에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 18 mg의 화합물 11을 수득하였다.
MS: m/e 435.1 (MH+)
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 추가의 제제를 투여함을 포함한다. 고려된 추가의 제제는 화힉식 I의 화합물로부터의 원자 제조 또는 정렬과는 상이한 것이다. 본 발명의 신규 화합물과 함께 사용될 수 있는 추가의 제제는 항-혈전 활성, 항-혈소판 응집 활성, 항죽상경화증성 활성, 항재협착 활성 및/또는 항-응고 활성을 가진 약물을 포함한다. 이러한 약물은 혈전증을 포함하는 혈전증-관련 질병, 죽상경화증, 재협착증, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 질환, 부정맥, 심혈관 또는 순환 병 또는 상태, 심장기능상실, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌중풍, 혈전색전증성 뇌중풍, 말초 혈관병, 대뇌 허혈, 류마티스 관절염, 류마티스, 별아교신경아교증, 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발경화증, 골다공증, 사구체신염, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신장 혈관 항상성, 신 허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병신경병증, 대뇌 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증 및/또는 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 염증, 천식, 녹내장, 황반 변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증 질환, 호흡관 질병 또는 상태, 방사선 섬유증, 내피세포 기능장애, 치주병 또는 상처 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과, 및 트롬빈 및 이의 수용체가 생리학적 역활을 담당하는 다른 질환을 치료하는데 유용하다.
적합한 심혈관제는 트롬복산 A2 생합성 억제제; 트롬복산 길항제; 아데노신 디포스페이트 억제제; 사이클로옥시게나제 억제제; 안지오텐신 길항제; 엔도텔린 길항제; 포스포디에스테라제 억제제; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 중성 엔도펩티다제 억제제; 항응고제; 이뇨제; 혈소판 응집 억제제; 및 GP IIb/IIIa 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 신규 화합물과 함께 사용하기 위한 바람직한 유형의 약물은 트롬복산 A2 생합성 억제제, GP IIb/IIIa 길항제, 트롬복산 길항제, 아데노신 디포스페이트 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항제, 엔도텔린 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제 및 혈소판 응집 억제제이다.
특히, 적합한 심혈관제는 아스피린, 세라트로다스트, 피코타미드 및 라마트로반, 클로피도그렐, 멜록시캄, 로페콕시브, 셀레콕시브, 발사르탄, 텔미사르탄, 칸데사르트란, 이르베사르트란, 로사르탄, 에프로사르탄, 테조센탄, 밀리누네, 에녹시몬, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날리프릴라트, 스피라프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 베나자프릴, 칸독사트릴, 에카도트릴, 크시멜라가트란, 폰다파린, 에녹사파린, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 에타크린산, 푸로세마이드, 아밀로라이드, 아브식시마브, 에프티피바티드, 파르수그렐 및 프라그민으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
조합하여 사용하기에 특히 바람직한 것은 아스피린, 칸그렐로르, 클로피도그렐 비설페이트, 파르수그렐 및 프라그민이다.
본 발명이 화학식 I의 화합물 및 기타 제제와의 조합물을 포함하는 경우, 2 개의 활성 성분들은 동시에 또는 연속적으로 함께 투여될 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물과 다른 제제를 약제학적으로 허용되는 담체속에 포함하는 단일의 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 조합물의 성분은 개별적으로 또는 함께 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등과 같은 어떠한 통상의 용량형으로 투여될 수 있다. 심혈관제의 용량은 공개된 물질로부터 결정할 수 있으며 투여량당 1 내지 1000mg의 범위일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "하나 이상의 화학식 I의 화합물"은, 1 내지 3개의 상이한 화학식 I의 화합물이 약제학적 조성물 또는 치료 방법에서 사용될 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, 하나의 화학식 I의 화합물이 사용된다. 유사하게, 용어 "하나 이상의 추가의 심혈관제"는, 1 내지 3개의 추가의 약물이 화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있으며; 바람직하게는, 하나의 추가의 화합물이 화학식 I의 화합물과 함께 투여됨을 의미한다. 추가의 제제는 화학식 I의 화합물을 참조하여 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의, 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 각종 조성물의 제조 방법의 예들은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾을 수 있다.
액제형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서, 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백화제의 첨가제가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 분말형 속에 용액 및 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환될 의도의 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피 패취 속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함 유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 아분(subdividing)된다.
단위 투여량의 제제 중의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 1mg 내지 약 150mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 75mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg으로 변하거나 또는 조절할 수 있다.
사용된 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 용량 섭생(regimen)의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편의를 위해, 총 1일 용량은 경우에 따라, 하루 동안 분리되어 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용의 대표적으로 추천되는 1일 용량 섭생은 2 내지 4회의 분리된 투여량으로 약 1mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 75mg/일의 범위일 수 있다.
별개의 화학식 I의 화합물 및 기타 제제를 별개의 조성물로서 투여하는 경우, 이들은 단일 포장 속에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체 중의 다른 심혈관제를 포함하는 별개의 용기를 포함하는 키트로 제공될 수 있으며, 여기서 화학식 I의 화합물과 다른 제제는 당해 배합이 치료학적으로 효과적이도록 하는 양으로 존재한다. 키트는 예를 들면, 성분들을 상이한 시간 간격으로 투여하여야 하거나, 또는 이들이 상이한 용량형인 경우에 조합물로 투여하기에 유리하다.
화학식 I의 화합물의 활성은 다음 과정으로 측정할 수 있다.
트롬빈 수용체 길항제에 대한 시험관내 시험 과정:
[ 3 H] haTRAP 의 제조
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 (1.03 mg) 및 10% Pd/C (5.07 mg)을 DMF(250 μl) 및 디이소프로필에틸아민(10 μl) 속에 현탁시켰다. 용기를 삼중수소 라인에 부착시키고, 액체 질소속에서 동결시키고 배기시킨다. 이후에, 삼중수소 가스(342 mCi)를 플라스크에 가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 과량의 삼중수소를 제거하고 반응한 펩타이드 용액을 DMF (0.5 ml)로 희석시키고 여과하며 촉매를 제거시켰다. 조 펩타이드의 회수된 DMF 용액을 물로 희석시키며 동결 건조시켜 불안정한 삼중수소를 제거하였다. 고체 펩타이드를 물 속에 재용해시키고 동결 건조 과정을 반복하였다. 삼중수소처리된 펩타이드([3H]haTRAP)를 0.5 ml의 0.1% 수성 TFA 속에 용해하고 HPLC에 의해 다음 조건을 사용하여 정제하였다: 컬럼, VydacTM C18, 25 cm x 9.4 mm I.D.; 이동 상, (A) 물 속의 0.1% TFA, (B) CH3CN 중의 0.1 % TFA, (A/B) 100/0 내지 40/60로 30분에 걸쳐; 유동 속도, 5 ml/분; 검출, 215nm에서 UV. [3H]haTRAP의 방사화학 순도는 HPLC에 의해 분석한 것으로서 99%이었다. 18.4 Ci/mmol의 특이 활성에서 14.9 mCi의 배취(batch)가 수득되었다.
혈소판 막의 제조
혈소판 막을 나타라잔(Natarajan 등의 문헌[참조: Natarajan et al, Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995)]의 방법을 변형하여 노쓰 저지 블러드 센터[North Jersey Blood Center (뉴저지주 이스트 오렌지 소재)]로부터 수집한지 48시간 내에 입수한 20 단위의 혈소판 농축물로부터 제조하였다. 모든 단계를 승인된 바이오하자드 안전 조건(biohazard safety condition) 하에서 4℃로 수행하였다. 혈소판을 100 x g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하여 적혈구 세포를 제거하였다. 상층액을 경사여과시키고 3000 x g에서 15분 동안 원심분리하여 혈소판을 펠렛화하였다. 혈소판을 10 mM의 트리스-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA 속에 재-현탁시켜 총 용량이 200 ml가 되도록 하고 4400 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 당해 단계를 추가로 2회 반복하였다. 혈소판을 5 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 5 mM EDTA에 재-현탁시켜 최종 용적이 대략 30ml로 되도록 하고 DounceTM 균질화기 속에서 20 스트로크로 균질화하였다. 막을 41,000 x g에서 펠렛화하고, 40 내지 50 ml의 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.1 mM 디티오트레이톨 속에 재-현탁시키고, 10 ml의 분취량을 액체 N2 속에서 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 막 제조를 완료시키기 위해, 분취량을 해동시키고, 혼주(pooling)하고, 5 스트로크의 Dounce 균질화기로 균질화하였다. 막을 펠렛화하고 10 mM 트리에탄올아민-HCl, pH 7.4, 5 mM EDTA 속에서 3회 세척하고, 20 내지 25 ml의 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 및 1% DMSO 속에 재-현탁시켰다. 막의 분취량을 액체 N2 속에 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 막은 3개월 이상 동안 안정 하였다. 20 단위의 혈소판 농출물은 통상적으로 250mg의 막 단백질을 생성하였다. 단백질 농도는 로우리 검정(Lowry assay)[참조: Lowry et al., J. Biol. Chem.. 193:265-275 (1951)]으로 측정하였다.
고 배출 트롬빈 수용체 방사선리간드 결합 검정
혈소판 수용체 길항제를 안(Ahn) 등의 트롬빈 수용체 방사선리간드 결합 검정[참조: Ahn et al., Mol. Pharmacol., 51:350-356 (1997)]의 변형을 사용하여 스크리닝하였다. 당해 검정은 96 웰 눈크 플레이트(96 well Nunc plate; 제품 번호 제269620호) 속에서 200μl의 최종 검정 용적으로 수행하였다. 혈소판 막 및 [3H]haTRAP를 각각 0.4 mg/ml 및 22.2 nM로 결합 완충액(50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.1% BSA) 속에서 희석시켰다. 시험 화합물의 스톡 용액(100% DMSO중 10mM)을 100% DMSO 속에 추가로 희석시켰다. 달리 제시하지 않는 한, 10μl의 희석된 화합물 용액 및 90μl의 방사선리간드(5% DMSO중 10 nM의 최종 농도)를 각각의 웰에 가하고, 반응을 100μl의 막(40㎍ 단백질/웰)을 첨가하여 개시하였다. 결합은 5% DMSO에 의해 현저히 억제되지 않았다. 화합물을 3개의 농도(0.1, 1 및 10μM)에서 시험하였다. 혈소판을 덮고 Lab-LineTM 역가 플레이트 진탕기상에서 1시간 동안 실온으로 온화하게 와동-혼합하였다. Packard UniFilterTM GF/C 여과기 플레이트를 1시간 이상 동안 0.1% 폴리에틸렌이민 속에 침지시켰다. 항온처리된 막을 Packard FilterMateTM 유니버설 수거기(Universal Harverster)를 사용하여 수거하고 300μl의 빙냉시킨 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA로 4회 신속하게 세척하였다. MicroScintTM 20 신틸레이션 콕테일(25μl)을 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 Packard TopCountTM 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기 속에서 계수하였다. 특이적 결합은 총 결합으로부터 과량(50μM)의 표지되지 않는 haTRAP의 존재하에서 관측된 비특이적 결합을 차감한 것으로 정의하였다. 트롬빈 수용체에 대한 [3H]haTRAP 결합에 있어 화합물의 억제 %는 다음 식으로부터 계산하였다:
총 결합 - 시험 화합물의 존재하에서의 결합
억제 % = ---------------------------------------------- x 100
총 결합 - 비특이적 결합
물질
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 및 A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2를 아나스펙 인코포레이티드(AnaSpec Inc.)(캘리포니아주 샌 호세 소재)에 의해 통상적으로 합성하였다. 이들 펩타이드의 순도는 > 95%이었다. 삼중수소 가스(97%)는 이지 앤드 지 마운트(EG&G Mound: 오하이오주 미아미스버그 소재)로부터 구입하였다. 가스를 후속적으로 로딩(loading)하고 아이엔/유에스 시스템즈 인코포레이티드(IN/US Systems Inc.)의 트리조버(Trisober)에 저장하였다. MicroScintTM 20 신틸레이션 콕테일은 팩카드 인스트루먼트 코포레이션(Packard Instrument Co.)에서 입수하였 다.
칸나비노이드 CB 2 수용체 결합 검정
사람 칸나비노이드 CB2 수용체에 대한 결합을 쇼왈터(Showalter) 등의 과정[참조: 1996, J. Pharmacol Exp Ther. 278(3), 989-99]을 약간 변형하여 수행하였다. 모든 검정을 100 μl의 최종 용적으로 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO 속에 10 mM로 재-현탁시킨 후 50 mM 트리스, pH 7.1, 3 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50% DMSO 속에 일련으로 희석시켰다. 각각의 희석된 샘플의 분취량(10μl)을 96-웰 미세역가 플레이트의 개개의 웰에 이동시켰다. 사람 CB2 형질감염된 CHO/Ki 세포[리셉터 바이올로지, 인코포레이티드(Receptor Biology, Inc) 제조원]으로부터의 막을 결합 완충액(50 mM 트리스, pH 7.1, 3 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.1 % 지방산이 없는 소 혈청 알부민) 속에 재-현탁시킨 후, 결합 반응물(검정당 50 μl중 약 15㎍)에 가하였다. 반응은 결합 완충액[특이 활성 = 180 Ci/mmol; 매사츄세츠주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)] 속에 희석된 [3H] CP-55, 940을 첨가하여 개시하였다. 결합 반응물중 최종 리간드 농도는 0.48nM이었다. 실온에서 2시간 동안 항온처리한 후, 막을 예비처리된(0.5% 폴리에틸렌이민; 시그마 P-3143) GF-C 여과기 플레이트(유니필터-96, 팩카드 제조원)을 통해 TomTecTM Mach 3U 96-웰 세포 수거기(커넥티컷주 함덴 소재)를 사용하여 여과함으로써 수거하였다. 플레이트를 100 μl의 결합 완충액 속에서 10회 세척하고, 막을 공기 건조시켰다. 막에 서의 방사활성을 정량화한 후 Packard OmniscintTM 20 신틸레이션 액을 TopCountTM NXT 마이크로플레이트 신틸레이션 및 루미네센스 계수기(커넥티컷주 메리덴 소재의 팩카드)를 사용하여 첨가하였다. 비-선형 회귀 분석을 PrismTM 20b[캘리포니아주 샌 디에고 소재의 그라프패드 소프트웨어(GraphPad Software) 제조원]을 사용하여 수행하였다.
상기 기술한 시험 과정을 사용하여, 화학식 I의 대표적인 화합물은 1 내지 1000nM, 바람직하게는 1 내지 100nM, 보다 바람직하게는 1 내지 20nM의 트롬빈 수용체 IC50 값(즉, 트롬빈 수용체의 50% 억제가 관찰되는 농도)을 지니는 것으로 밝혀졌다. CB2 Ki 값은 1 내지 1000 nM, 바람직하게는 1 내지 200 nM, 보다 바람직하게는 1 내지 100 nM의 범위이다.

Claims (49)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007071302082-PCT00038
    상기 화학식 I에서,
    Figure 112007071302082-PCT00039
    는 원자가 요건에 의해 허용되는 것으로서, 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고; 단, R10이 부착된 탄소가 이중 결합의 일부인 경우, R10은 부재하며;
    B는 -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-. -NR6C(O)-,
    Figure 112007071302082-PCT00040
    , -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- 또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-이고, 여기서, n3은 0 내지 5이며, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, R12 및 R12a는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    A, E, G, J, K, M 및 U는 -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-,
    Figure 112007071302082-PCT00041
    , -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
    Figure 112007071302082-PCT00042
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 단, A, E, G, J, K, M 및 U의 선택은 인접한 산소 또는 황 원자에서 발생되지 않고, 하나 이상의 탄소 원자는 상기 산소, 질소 또는 황 원자 사이에 존재하며;
    각각의 n은 1 또는 2이고, 단, 모든 n 변수는 0일 수 없고 n 변수의 총 수는 7을 초과할 수 없고;
    Het는 1 내지 13개의 탄소 원자와, N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 14개 원자의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 단, 헤테로방향족 그룹 내에 인접한 산소 또는 황 원자는 존재하지 않으며, 여기서, 환 질소는 N-옥사이드, 또는 알킬 그룹을 지닌 4급 그룹을 형성할 수 있고, 여기서, Het는 탄소 원자 환 구성원에 의해 B에 부착되며, Het 그룹은 1 내지 4개의 잔기, W로 치환되고, 여기서, 각각의 W는 수소; 알킬, 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 알킬 또는 알케닐로 치환된 헤테로사이클로알킬; 알케닐; R21-아릴알킬; R21-아릴-알케닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시알킬; 디하이드록시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디-(알킬)-아미노알 킬; 티오알킬; 알콕시; 알케닐옥시; 할로겐; -NR4R5; -CN; -OH; -C(O)OR17; -COR16; -OS(O2)CF3; -CH2OCH2CF3; 알킬티오; -C(O)NR4R5; -OCHR6-페닐; 페녹시알킬; -NHCOR16; -NHSO2R16; 비페닐; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; 알킬, 아미노 또는 -NHC(O)OR17로 치환된 알콕시; 아릴; 알킬, 할로겐, 알콕시, 메틸렌디옥시, 카복실산, 카복스아미드, 아민, 우레아, 아미드, 설폰아미드, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16 및 -SR16로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴; 또는 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬 또는 -S(O)2-알킬로 임의 치환된 알킬; -C(O)NR4R5 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서, Het 환 상의 인접한 탄소는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 임의로 환을 형성할 수 있고;
    R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 질소에 부착되는 경우, 함께 -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및
    Figure 112007071302082-PCT00043
    로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 4 내지 10원의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 환 원자는 서로 인접하지 않으며, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    R6은 수소, 알킬 또는 페닐이며;
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    각각의 R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)N6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, n6은 0 내지 4이고;
    각각의 R14는 수소, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)N6NHC(O)NR4R5, -(CH2)N6NHSO2R16, -(CH2)N6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)N6C(O)NR28R29로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, n6은 0 내지 4이고; 여기서 R4 및 R5은 수소, 알킬, 페닐, 벤질 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5은 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성할 수 있고, 여기서, R4 및 R5에 의해 형성된 환은 =0, OH, OR1 또는 -C(O)OH로 임의 치환되거나; 또는
    R13 및 R14는 함께 3 내지 6개 환 원자의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로스피로사이클릭 환은 2 내지 5개의 탄소 환 원자, 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환 원자를 함유하며;
    R16은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R16a는 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되 며;
    R16b는 수소, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬-, R22-O-C(O)-알킬-, 사이클로알킬, R21- 아릴, R21-아릴알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로 치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, (R21-헤테로아릴)-알킬-, (R21 -헤테로사이클로알킬)-알킬-, R28R29N-알킬-, R28R29N-C(O)-알킬-, R28R29N-C(O)O-알킬-, R28OC(O)N(R29)-알킬-, R28S(O)2N(R29)-알킬-, R28R29N-C(O)-N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2N(R29)-알킬-, R28-C(O)N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2-알킬-, HOS(O)2-알킬-, (OH)2P(O)2-알킬-, R28-S-알킬-, R28-S(O)2-알킬- 또는 하이드록시알킬이고;
    R17은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R18 및 R19는 수소, 알킬, 아릴, R21-아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, (헤테로사이클릴)알킬옥시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, -S(O)2-알킬, -C(NH)NR1R2, 또는 사이클로알킬, 할 로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2 중에서 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이거나; 또는
    R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 및
    Figure 112007071302082-PCT00044
    중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 환 원자를 갖는 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 원자는 서로 인접하지 않으며, 당해 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 치환된 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며;
    R21은 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R21은 수소, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, 알킬, -OH, 알콕시, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록 시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR16; -SO2NR4R5 및 -CONR4R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 인접한 R21 잔기는 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    R22는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, -COR16, -CONR18SR19, -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 또는 -C(O)OR27이며;
    R23은
    Figure 112007071302082-PCT00045
    이고, 여기서, R35 및 R36은 수소, 알킬, 및 R37-치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R37은 HO-, HS-, CH2S-, -NH2, 페닐, p-하이드록시페닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R23은 알킬; 할로알킬; 알케닐; 할로알케닐; 알키닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로알킬; 아릴; 아르알킬; 헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬; -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 및 -SO3H로 치환된 알킬이고;
    R24, R25 및 R26은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 하이드록시 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R27은 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R27은 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서, R27은 -OH, -C(O)OH, 할로겐 및 알콕시로 임의 치환되고;
    R28 및 R29는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 및 할로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R28 및 R29는 함께 3 내지 6개의 환 원자를 갖는 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고;
    R32 및 R33은 수소, R34-알킬, R34-알케닐, R34-알키닐, R40-헤테로사이클로알킬, R38-아릴, R38-아르알킬, R42-사이클로알킬, R42-사이클로알케닐, -OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-알콕시, R37-알케닐옥시, R37-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로-알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R32 및 R33은 합하여 하기 환 구조 Q를 형성하고;
    Figure 112007071302082-PCT00046
    여기서,
    R9는 수소, OH, 알콕시, 할로겐 또는 할로알킬이며;
    Q는 O, S, S(O), S(O)2 및 NR22 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8개 원자의 융합된 R-치환된 아릴, R-치환된 헤테로아릴, R-치환된 헤테로사이클릭 환이고, 단, S 및 O는 서로 인접할 수 없거나; 또는
    Q는
    Figure 112007071302082-PCT00047
    이고;
    R10 및 R11은 R1, 플루오로알콕시, 디플루오로알콕시, 트리플루오로알콕시, 사이클로알킬옥시, 알케닐옥시, 아릴알콕시, 아릴알케닐옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 아릴옥시 및 티오알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 단, 환 Q가 방향족인 경우, R10 및 R11을 지닌 탄소 원자는 이중 결합에 의해 연결되어 있고, R10 및 R11은 부재하며;
    R은 1 내지 5개의 잔기이고 각각의 R은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, -COR16, -C(O)OR17, -C(O)NR4R5, -SOR16, -S(O2)R16, -NR16C0R16a, -NR16C(O)OR16a, -NR16CONR4R5, -NR16S(O2)NR4R5, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R34는 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R34는 수소, 할로겐, -OH, 알콕시, R47- 아릴, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 헤테로사이클로알킬, R39-사이클로알킬, R39-사이클로알케닐, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHSO2R43, -OC(O)NR43R44, R39-알케닐옥시, R39-알키닐옥시, R40-헤테로사이클로알킬옥시, R42-사이클로알킬옥시, R42-사이클로알케닐옥시, R42-사이클로알킬-NH-, -NHSO2NHR16 및 -CH(=NOR17)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R38은 1 내지 3개의 잔기이며 각각의 R38은 수소, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -C(O)OR48, -CN, -C(O)NR49R50, -NR51C(O)R52, -OR48, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 R52-헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 인접한 환 탄소상의 2개의 R38 그룹은 융합된 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고;
    R39는 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R39는 수소, 할로겐 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R40은 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R40은 수소, R41-알킬, R41-알케닐 및 R41-알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R41은 수소, -OH 또는 알콕시이고;
    R42는 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R42는 수소, 알킬, -OH, 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R43, R44 및 R45는 수소, 알킬, 알콕시알킬, R38-아릴알킬, R46-사이클로알킬, R53-사이클로알킬알킬, R38-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R46은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시이며;
    R47은 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R47은 수소, 알킬, -OH, 할로겐, -CN, 알콕시, 트리할로알콕시, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, -OCF3, 하이드록시알킬, -CHO, -C(O)알킬아미노, -C(O)디(알킬)아미노, -NH2, -NHC(O)알킬 및 -N(알킬)C(O)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R48은 수소, 알킬, 할로알킬, 디할로알킬 또는 트리플루오로알킬이고;
    R49 및 R50은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R49 및 R50은 함께 -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)2-NR39-(CH2)2-이고 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;
    R51 및 R52는 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 그룹 -NR39C(O)R40 중 R51 및 R52는 이들이 부착된 질소와 함께 5 내지 8개의 환 구성원을 갖는 사이클릭 락탐을 형성하고;
    R53은 수소, 알콕시, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, 알킬, 할로겐, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 티오알킬, 알콕시알킬 또는 알킬아미노알킬이며;
    R54는 수소; 알킬; 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 알콕시알킬, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -CONR1R2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 사이클로알킬; 알케닐; 알콕시; 아릴알킬; 아릴알케닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시; 알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아미노알킬; 아릴; 헤테로아릴; 우레아, 설폰아미드, 카복스아미드, 카복실산, 카복실릭 에스테르 및 설포닐 우레아로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 티오알킬 및 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물:
    Figure 112007071302082-PCT00048
    .
  3. 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물:
    Figure 112007071302082-PCT00049
  4. 제1항에 있어서, E가 NR54인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, E가 -C(O)-인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 -C(R1R2)-인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가 -S(O)2-인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, A가 C(O)인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, A 및 M이 각각 독립적으로 CH2인 화합물.
  10. 제4항에 있어서, An 및 Mn의 n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, G 또는 U가 N인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R32 및 R33가 조합하여 환 구조 Q를 형성하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, A가 N이고 E가 O인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, A가 O이고 E가 N인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, An이 -C(R1R2)-, -C(O)- 또는 S(O)2이고, E가 -C(O)- 또는 NR54이며; Mn이 -CH2-이고; An 및 Mn의 경우, n이 O, 1 또는 2이며; R32 및 R33이 조합하여 환 구조 Q를 형성하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, An이 -C(R1R2)-, -C(O)- 또는 S(O)2이고;
    E가 -C(O)- 또는 NR54이며;
    Mn이 -CH2-이고;
    An 및 Mn에 대해 n이 O, 1 또는 2인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, B가 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-이고, 여기서, n4 및 n5가 0인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, Q가
    Figure 112007071302082-PCT00050
    인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, W가 아릴, 헤테로아릴, 또는 할로겐 또는 -CN에 의해 치환된 아릴인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, W가 할로겐으로 치환된 아릴인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, W가
    Figure 112007071302082-PCT00051
    인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, Kn이 -CH(CH2CH3)-이고 n이 1인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 환 부위
    Figure 112007071302082-PCT00052
    이
    Figure 112007071302082-PCT00053
    인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, Jn이 -CH2-이고, 여기서, n이 1인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R9, R10 및 R11이 H인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 I의 환 부위
    Figure 112007071302082-PCT00054
    이
    Figure 112007071302082-PCT00055
    이고;
    Q가
    Figure 112007071302082-PCT00056
    이며;
    W가
    Figure 112007071302082-PCT00057
    이고;
    B가 -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5-이고, 여기서, n4 및 n5가 0이고;
    Jn이 -CH2-이며, 여기서, n이 1이고;
    R9, R10 및 R11이 H인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물:
    Figure 112007071302082-PCT00058
  28. 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 트롬빈 수용체를 억제하는 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 트롬빈 수용체를 억제하는 방법.
  30. 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 하기 질환의 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 질환, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 병 또는 상태, 심장 기능상실, 급성 관상 증후군, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말 초 혈관병, 깊은 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 호르몬 대체 치료요법과 관련된 심혈관병, 파종성 혈관내 응고 증후군, 뇌 경색증, 편두통, 발기 기능장애, 류마티스 관절염, 류마티스, 아스트로글리오시스(astrogliosis), 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 질환, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 골다공증, 신장병, 급성 신부전, 만성 신부전, 신장 혈관 항상성, 신허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병신경병, 뇌 중풍, 뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증, 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 염증 병 또는 상태, 천식, 녹내장, 황반 변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능장애 질환, 폐 및 위장관의 염증성 질환, 호흡기관 질병 또는 상태, 방사선 섬유증, 내피 기능장애, 치주병 또는 상처, 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과를 치료하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 염증 병 또는 상태가 자극성 장 증후군, 크론병(Crohn's disease), 신장염 또는 위장관, 폐, 방광, 위장관 또는 기타 기관의 방사선- 또는 화학치료요법-유도된 증식성 또는 염증 질환인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 호흡기관 병 또는 상태가 가역성 기도 폐쇄, 천식, 만성 천식, 기관지염 또는 만성 기도병인 방법.
  33. 제30항에 있어서, 암이 신장 세포 암종 또는 혈관형성 관련 질환인 방법.
  34. 제30항에 있어서, 신경변성 질병이 파킨슨병(Parkinson's disease), 근육위축 가쪽 경화증, 알츠하이머병, 헌팅톤병(Huntington's disease) 또는 윌슨병(Wilson's disease)인 방법.
  35. 제30항에 있어서, 2개 이상의 치료학적으로 유효한 제제를 추가로 포함하는 방법.
  36. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물과 하나 이상의 추가의 심혈관제를 하기 질환의 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관형성 관련 질환, 부정맥, 심혈관 또는 순환계 병 또는 상태, 심장 기능상실, 급성 관상 증후군, 심근경색, 사구체신염, 혈전성 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 말초 혈관병, 깊은 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 호르몬 대체 치료요법과 관련된 심혈관병, 파종 혈관내응고 증후군, 뇌경색증, 편두통, 발기 기능장애, 류마티스 관절염, 류마티스, 아스트로글리오시스, 간, 신장, 폐 또는 장관의 섬유성 질환, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 골관절염, 신장병, 급성 신장 기능상실, 만성 신장 기능상실, 신장 혈관 항상성, 신허혈, 방광 염증, 당뇨병, 당뇨병신경병증, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 암, 흑색종, 신장 세포 암종, 신경병증, 악성 종양, 신경변성 및/또는 신경독성 질병, 상태 또는 손상, 알츠하이머병, 염증 병 또는 상태, 천식, 녹내장, 황반변성, 건선, 간, 신장 또는 폐의 내피 기능 장애 질환, 폐 및 위장관의 염증 질환, 호흡기관 질병 또는 상태, 조사 섬유증, 내피 기능장애, 치주 질환 또는 상처, 또는 척수 손상, 또는 이의 증상 또는 결과를 치료하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 추가의 심혈관제 또는 제제들이 트롬복산 A2 생합성 억제제, GP IIb/IIIa 길항제, 트롬복산 길항제, 아데노신 디포스페이트 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 안지오텐신 길항제, 엔도텔린 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 항응고제, 이뇨제 및 혈소판 응집 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 추가의 심혈관제 또는 제제가 아스피린, 칸그렐로르, 클로피도그렐 비설페이트, 파르수그렐 및 프라그민으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 추가의 심혈관제가 아스피린 및 클로피도그렐 비설페이트인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 추가의 심혈관제가 아스피린 및 파르수그렐인 방법.
  41. 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 칸나비노이드 수용체를 억제하 는 치료가 요구되는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 칸나비노이드 수용체를 억제하는 방법.
  42. 제1항에 있어서, 정제된 형태의 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 분리된 형태의 화합물.
  44. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 환자에서 비-악성 조직내 방사선- 또는 화합물질-유도된 독성을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 방사선- 및/또는 화학물질 유도된 독성이 장 섬유증, 폐렴, 장 점막염, 경구 점막염, 장 방사선 증후군 또는 장 방사선 노출의 병리생리학적 만연 중의 하나 이상인 방법.
  46. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된, 또는 노출되었던 환자에서 구조적 방사선 손상을 감소시키고; 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된, 또는 노출되었던 환자에서 염증을 감소시키며; 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된 또는 노출되었던 환자에서 역 조직 리모델링(adverse tissue remodeling)시키고; 방사선 및/또는 화학적 독성에 노출될, 현재 노출된 또는 노출되었던 환자에서 섬유증식성 조직 효과를 감소시키는 방법.
  47. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 세포 증식성 질환으로 고생하는 환자에서 세포 증식성 질환을 치료하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 세포 증식성 질환이 췌장암, 신경아교종, 난소암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 갑상샘암, 폐암, 흑색종 또는 위암인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 신경아교종이 역형성별세포종 또는 다형성아교모세포종인 방법.
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