UA119748C2 - Похідні бісамідів дикарбонових кислот, їхнє застосування, фармацевтична композиція на їхній основі, способи їхнього одержання - Google Patents

Похідні бісамідів дикарбонових кислот, їхнє застосування, фармацевтична композиція на їхній основі, способи їхнього одержання Download PDF

Info

Publication number
UA119748C2
UA119748C2 UAA201510873A UAA201510873A UA119748C2 UA 119748 C2 UA119748 C2 UA 119748C2 UA A201510873 A UAA201510873 A UA A201510873A UA A201510873 A UAA201510873 A UA A201510873A UA 119748 C2 UA119748 C2 UA 119748C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
diseases
general formula
chg
disease
Prior art date
Application number
UAA201510873A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Владімір Євгєньєвіч Нєбольсін
Владимир Евгеньевич Небольсин
Татьяна Алєксандровна Кромова
Татьяна Александровна Кромова
Галіна Алєксандровна Желтухіна
Галина Александровна Желтухина
Original Assignee
Треамід Терапьютікс Ґмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Треамід Терапьютікс Ґмбх filed Critical Треамід Терапьютікс Ґмбх
Publication of UA119748C2 publication Critical patent/UA119748C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Винахід стосується нових біологічно активних сполук, похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І: , або їх фармацевтично прийнятних солей, які мають здатність до комплексоутворення або хелатування іонів металів, а також їх застосування як засобу для профілактики і/або лікування серцево-судинних, вірусних, онкологічних, нейродегенеративних, запальних захворювань, діабету, геронтологічних захворювань, а також захворювань, які викликаються токсинами мікроорганізмів, а також алкоголізму, алкогольного цирозу печінки, анемії, пізньої порфірії, отруєнь солями перехідних металів, а також стосується нових способів одержання похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І.

Description

(54) ПОХІДНІ БІСАМІДІВ ДИКАРБОНОВИХ КИСЛОТ, ЇХНЄ ЗАСТОСУВАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА
КОМПОЗИЦІЯ НА ІХНІЙ ОСНОВІ, СПОСОБИ ІХНЬОГО ОДЕРЖАННЯ (57) Реферат:
Винахід стосується нових біологічно активних сполук, похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І: ит раки па а
МН ТМНн або їх фармацевтично прийнятних солей, які мають здатність до комплексоутворення або хелатування іонів металів, а також їх застосування як засобу для профілактики і/або лікування серцево-судинних, вірусних, онкологічних, нейродегенеративних, запальних захворювань, діабету, геронтологічних захворювань, а також захворювань, які викликаються токсинами мікроорганізмів, а також алкоголізму, алкогольного цирозу печінки, анемії, пізньої порфірії, отруєнь солями перехідних металів, а також стосується нових способів одержання похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули Ї.
Винахід стосується нових біологічно активних сполук, похідних бісамідів дикарбонових кислот або їх фармацевтично прийнятних солей, які мають здатність до комплексоутворення або хелатування іонів металів, а також їхнього застосування як засобу для профілактики і/або лікування серцево-судинних, вірусних, онкологічних, нейродегенеративних, запальних захворювань, діабету, геронтологічних захворювань, захворювань, які викликаються токсинами мікроорганізмів, а також алкоголізму, алкогольного цирозу печінки, анемії, пізньої порфірії, отруєнь солями перехідних металів.
Рівень техніки
Іони металів відіграють важливу роль як у нормальному функціонуванні клітин і всього організму, так і в розвитку патологій.
Відомі лікарські препарати, що здійснюють свою дію завдяки здатності хелатувати іони металів. У зв'язку з цим у даний час ведеться пошук нетоксичних сполук, здатних високоефективно і селективно хелатувати іони металів і придатних для біомедичного застосування.
Сполуки з хелатуючою здатністю виявлені серед різних класів сполук моно- і дитолів, дисульфідів, азосполук, нітрозоароматичних сполук, похідних поліамінокарбонових кислот, тіосемікарбазону, піридоксаль ізонікотиноїлгідразону, хіноліну, адамантану, пірогалолу, фенантроліну, тіопірофосфатів і інших. Крім того, вони відзначені і серед інших природних сполук, таких як, наприклад, карнозин, фітин, пектин. Найбільший інтерес становлять сполуки, що мають кілька функціональних груп, здатні виступати в ролі донорів електронів при комплексоутворенні. У зв'язку з цим такі сполуки можуть являти собою ліганди, які специфічно взаємодіють з іонами металу або групи металів.
Широко відомими в даний час комплексоутворювачами є похідні поліамінокарбонових кислот (наприклад, ЕДТА), О-пеніциламін, поліциклічні криптанди, що успішно застосовуються при отруєнні важкими металами. Як хелатор заліза при деяких залізонадлишкових станах і гематохроматозі використовується дефероксамін. Крім цього, можливе застосування хелаторів при патологіях, пов'язаних із Са-надлишковими станами, наприклад, при артрозах, атеросклерозі, нирково-кам'яній хворобі. Відомо також, що хелатотерапія перешкоджає відкладенню холестерину і відновлює його рівень у крові, знижує кров'яний тиск, дозволяє уникнути ангіопластики, пригнічує небажані побічні ефекти деяких серцевих препаратів, видаляє кальцій з холестеринових бляшок, розчиняє тромби і відновлює еластичність кровоносних судин, нормалізує аритмію, перешкоджає старінню, відновлює силу серцевого м'яза і поліпшує функції серця, збільшує внутрішньоклітинний вміст калію, регулює мінеральний обмін, корисна при лікуванні хвороби Альцгеймера, перешкоджає виникненню раку, поліпшує пам'ять і виявляє множину інших позитивних ефектів. Однак сильні хелатори, застосовувані в даний час у хелатотерапії, як правило, мають токсичну дію, що виявляється, в основному, в ушкодженні слизової оболонки тонкої кишки і порушенні функції нирок. У деяких випадках при швидкому введенні великих кількостей відомих хелаторів можливе порушення збудливості м'язів і зсілості крові. Крім того, сильні хелатори можуть взаємодіяти з корисними біоелементами (Ма, К, Са,
МОУ, Са), а також можуть змінювати активність життєво важливих металоферментів |Зеленін
К.М. "Комплексони в медицині", Соросівський Освітній Журнал, 2001, т.7, Мо 1, стор.45-501|.
У зв'язку з цим проводиться активний пошук нових високоефективних хелаторів з хелатуючою здатністю, достатньою для здійснення біологічного ефекту іп мімо, позбавлених побічних ефектів.
Особливо актуальна ідея застосування хелатотерапії у випадку вірусних захворювань, таких як ВІЛ, папілома людини, герпес, гепатит С і інші.
Перспективною мішенню для цього є цинк-зв'язувальні ділянки в структурі вірусних білків -- так звані «цинкові пальці».
В даний час виявлено кілька сполук, що впливають на «цинкові пальці» важливих білків цих вірусів.
У статті Апагеа5 У.К., Воогдапіс 5 Меаісіпа! спетівігу, 2003, м.11, р.4599-4613, описане похідне адамантану, що має тривіальну назву бананін, яке є хелатором іонів цинку.
Передбачається, що воно хімічно підходить для видалення цинку з білка МСр7 ВІЛ. Азапохідне - азадикарбонамід, -- що має зазначений вище механізм дії, знаходиться в ІЛІ стадії клінічних випробувань проти прогресуючого СНІДУ.
У статті Кісе УУ.с., ЗспаеПег С.А., Нагеп В., Маїшге, 1993, м.4, р.473-475, розкритий 3- нітрозобензамід, що видаляє цинк із МСр7 білка ВІЛ, інгібуючи реплікацію ВІЛ ї його патогенність іп міїго і іп мімо.
Як мішень лікарських засобів була вибрана також ділянка типу «цинковий палець» білка Еб (610) вірусу папіломи людини. Цей вірус є можливим посередником у етіології цервікальної карциноми.
У статті Веегпеїде МУУ., Вегпага Н.-0., Тап У.-)., Сапезап А.)., Майопа! Сапсег Іпзійшціє, 1999, м.91, Мо 14, 1211-1220, описані випробування іп мйго азасполук, дисульфідних і нітрозоароматичних похідних. Показано, що сполуки типу 4,4"-дитіодиморфоліну провокують вивільнення іонів цинку. У результаті спостерігали зміну структури вірусного білка і порушення його функцій, пов'язаних з біологією і патологією вірусу папіломи людини. Однак клінічні випробування даних сполук у цьому відношенні ще не закінчені, і про їхню ефективність можна судити тільки на підставі досліджень іп міїго.
Зазначені вище сполуки розглядаються як перспективні для розвитку лікарських засобів проти цервікального раку, гострих кондилом і латентних папіломавірусних інфекцій статевих органів. Вірус гепатиту С належить до числа найбільш широко розповсюджених людських патогенів. Сучасна терапія гепатиту С основана практично винятково на використанні інтерферону, а також його комбінації з нуклеозидним аналогом -- рибавірином (Козлов М.В.,
Поляков К.М., Іванов А.В., Біохімія, 2006, т.71, Мо 9, стор. 1253-12594|. Потрібно зазначити невисоку ефективність такої терапії.
Що стосується розвитку терапевтичних агентів проти вірусу гепатиту С, то однією з мішеней є М5З3-серинова протеїназа, у підтримці стабільності структури якої важливу роль грає цинкова ділянка (Апагеа Ограпі, Кепло Ва72о, Магіа Спіага Магаї, Оапієї Озсаг Сісего, Напйаєїеє Ое
Егапсевзсо, -). Віої. Спет, 1998, м.273, Мо 30, р. 18760-18769). Інгібування або зміна її активності шляхом застосування сполук, здатних до витягування цинку, у деяких літературних джерелах оцінено як багатообіцяючу стратегію керування хворобою, викликаною вірусом гепатиту С.
У статті Тітоїйу Г.. ТеПпоупиїзеп, Майпем 5. Рацізоп, Спагіев5 М. Кісе, 9. Мігоїоду, 2006, м. 80,
Мо 15, р. 7450-7458, описано, що металохелатори (ЕДТА і 1,10-фенантролін) були ефективними інгібіторами протеази, оціненими відносно М52/3 авторозщеплення. Є також інформація про те, що 1,10-фенантролін діяв у цьому випадку саме через хелатування цинку.
У статті Зрегапаїйо 0., сапдіой А.К., І ймак 9. Соідетій К., Вісогд. Мей. Спет. Гей., 2002, м.12, Мо 21, 3129-3133, описаний скринінг групи бісбензімідазолів з метою пошуку інгібіторів серинової протеази М53/М54А вірусу гепатиту С, що також привів до ідентифікації відповідного потужного 7п2-залежного інгібітору.
При розробці нових підходів до терапії гепатиту С іншою привабливою мішенню можна назвати РНК-залежну РНК-полімеразу вірусу гепатиту С (вірусний білок М55В), що має у своїй структурі цинк-зв'язувальну ділянку (Пітоїйу Г. ТеПпдупиіїзеп, Майпем/ 5. Рацізоп, Спагіе5з М.
Вісе, у. Мігоіоду, 2006, м. 80, Мо 15, р. 7450-7458.
Відомі в даний час інгібітори РНК-залежної РНК полімерази вірусу гепатиту С можна умовно розділити на два основні класи: похідні нуклеозидів і ненуклеозидні інгібітори різної природи
ІМагіа Вгеєїпег, Асіа ріоспетіса роіопіса, 2005, м.52, Ме 1, р. 57-70). Крім того, виявлено інгібування активності даного ферменту похідними пірогалолу. Примітно, що механізм інгібування похідними пірогалолу, як думають, полягає в хелатуванні катіонів магнію, що беруть участь у каталітичному акті на стадії перенесення фосфорильного залишку (Козлов М.В.,
Поляков К.М., Іванов А.В., Біохімія, 2006, т.71, Мо 9, стор. 1253-12594).
Захворювання, які викликаються герпесвірусами, широко поширені. Так, відомо декілька людських герпесвірусів -- вірус простого герпесу 1 і 2 (НБМ-1 і НБ5У-2), цитомегаловірус (СММ), вірус вітряної віспи, вірус Епштейна-Барра. Деструктивні дії, які при цьому виявляються на центральну нервову систему, викликають такі захворювання, як енцефаліт і менінгіт. Можна відзначити інтерес до досліджень впливу хелатуючих цинк сполук, наприклад, діетилентриамінпентаоцтової кислоти, на інгібування реплікації людського цитомегаловірусу іп міїго (Капекіуо М., Ой М., Мапо М., Апіїміга! Нев., 2000, м. 47, р. 207-214).
Однак потрібно зазначити і той факт, що герпесвіруси, так само як і вищевказані віруси, мають білки, що містять мотив типу «цинковий палець». Хімічні зміни в «цинковому пальці» можуть приводити до вивільнення цинку і змін у структурі функціонування вірусних білків (мап
СНеп, СнНтізііпе М. І іміпавіоп, Єіасу 0. Сатіпдіоп-І амултепсе, У. ої Мігоїоду, 2007, м.81, Мо 16, р. 8742-87511. «Цинкові пальці» можуть слугувати мішенню для препаратів нового покоління антивірусної дії. Уже виявлено кілька таких сполук. Однак у даний час про їхню ефективність можна судити, тільки грунтуючись на дослідженнях, проведених іп міїго.
Вищенаведена інформація дозволяє стверджувати про важливу роль іонів металів як у нормальному функціонуванні клітин і всього організму, так і в розвитку патологій. Здатність деяких сполук до хелатування іонів металів може бути основою для створення препаратів, здатних до лікування різноманітних захворювань, зокрема, вірусних. 10) У статті Медап УУпіпаїІ, допаїйап Ноуага, Ргет Ропка, "А сіаз5 ої ігоп спеїагв5 м/йп а м/іде вресігит ої роїепі апійштог асіїміу Шаї омегсотез гезібїапсе о спетоїпегарешісв", РМА5, 2006, м. 103, Мо 40, р. 14901-14906, розкриті ефективні хелатори заліза, що демонструють високу антипроліферативну і протипухлинну активність, порівнянну з активністю відомих цитостатиків, і перспективні для клінічних досліджень.
У статті Кік К., 52тідієго І., "Оехга7охапе (ІСКЕ-187)- а сагаіоргоїесіапі апі тоашіайюг ої 5оте апіїсапсег агидв", Розіеру Нід Мей Бозм/ Опіїпе, 2006, м. 60, р. 584-590, зазначено, що деякі хелатори заліза можуть бути використані як «помічники» при протиракової терапії, тому що мають кардіопротекторну дію.
Хелатування іонів міді інгібує ангіогенез і зменшує ріст пухлини (Ми Ми, дхасКу УМопо, ЮБаміа В.
Гомеїсу, "Спеїаюгзаї (Ше сапсег соаїГасе: ЮОевтегтіохатіпе (о Тгіаріпе апа Веуопа", Сііп. Сапсег
Везв., 2006, м. 12, р. 6876-6883.
Хелатор цинку -- кліохінол, -- зв'язуючи іони 2п2", викликає апоптоз ракових клітин людини
ІНайїнп Ми, Мипіепд 2пои, Бішатй Е. Гіпа, "СІодніпої! Тагдеї5 7іпс о Іухозоте5 іп пПитап сапсег сеїї5", Віоспет. у., 2009, м. 417, р. 133-139).
Як інгібітори альдегіддегідрогенази хелатори використовуються для лікування алкоголізму
ІЗПіап 5.0., Као У.К., УМи Б.У., ММи С.МУ., ""ппірйоп ої іпмазіоп апа апдіодепеві5 Бу 7іпо-сПеїайпа адепі дізийігат", Мої. Ріаптасої!., 2003, м. 64(5), р. 1076-84), а також при алкогольному цирозі печінки, залізонадлишкової анемії, пізньої порфірії шкіри (ЗсПгоїгегома Г.., Каіїзегома Н., Ваїїпагома
М., "Те епесі ої пем/ Прорпййс спеїайог5 оп (Ше асіїмйевз ої суюзоїїс гедисіазе5 апа Рабо суоспготез іпмоїмей іп (пе теїароїїзт ої апігасусіїп аз апібіойсв5: зіцаіе5 іп міго", Рпузіо! Кев., 2004, м. 53(6), р. 6383-6911.
Активність деяких антиоксидантів зумовлена хелатуванням іонів перехідних металів (Ре,
Си), що супроводжується зниженням металозалежного перекисного окислювання ліпідів
ІВабігнауєм М.А., Зедиціп Магів-С., сцеупе) 9., Ем5іїдпеем Е.Р., Адеуема Е.А., 7/пениспіпа О.А., "І -
Сагтовіпе(-аІапу!-І -півіїдіпе) апа сагсіпіпе 1-аіапуІНізїатіпе) асі аб пайштга! апіохідапів мйнп
Нуагоху!-тадісаІ-зсамепдіпа апа Іріа-регохідазе асімінез", Віоспет. ., 1994, м. 304, р. 509-516).
Застосування антиоксидантів може сприяти розсмоктуванню катаракти, усуває захворювання сітківки і знижує потребу в інсуліні в діабетиків, усуває пігментацію шкіри, а також сприяє усуненню наслідків інсульту. Хелатування корисно також при лікуванні запальних захворювань, таких як остеоартрити, ревматоїдні артрити. (Зеленін К.М., "Комплексони в медицині", Соросівський Освітній журнал, 2001, т. 7, Мо1, стор. 45-50).
Хелатори можуть бути використані в медицині як комплексони для транспортування і легкого виведення з організму миш'яку, ртуті, сурми, кобальту, цинку, хрому, нікелю (Жолнін А.
В., "Комплексні сполуки", Челябінськ: ЧГМА, 2000, стор. 281.
Відоме інгібування ботулінічного токсину за допомогою хелатування іонів цинку (Аппе С.,
Віоттаєгі А., "Тпіо-дегімеде адізинідев5 ах роїепі іппіріюгв5 ої роїшіпит пешигоюхіп В: ітріїсайопв ої 7іпс іпіегасіоп", Віоогд. Мед. Спет., 2003, м. 11(21), р. 4655-60), крім того, хелатування захищає при газовій гангрені (Зеленін К.М., "Комплексони в медицині", Соросівський Освітній журнал, 2001, т. 7, Ме1, стор. 45-50).
Хелатотерапія корисна при лікуванні нейродегенеративних захворювань, зокрема, хвороби
Альцгеймера, сприяючи поліпшенню пам'яті |Во55у-МУеїеї Е., Зспугаггепраснег В., Гірюп 5.А., «МоЇІесшаг раїймау5х то пеигодедепегаййоп", Маї. Мей, 2004, м. 10, р. 2-9); хвороби Паркінсона
ІКеміп У. Вагппат, Соїїп Ї. Мабхіегв5, АвпІеу І. Ви5п, "Меигодедепегаїйме дізеазе5 апа охідаїме 5іге55, Маїшге Неміеме ЮОга Оівсомегу, 2004, му. 3, р. 205-214); хвороби Вільсона |Ми Ми, ЧасКу
УМопуд, Оамій В. Гоме|оу, "Спеїайог5 аї Ше Сапсег СоаМасе: Оезгегтіохатіпе їо Тгіаріпе апа
Веуопа", Сп. Сапсег Ке5.? 2006, м. 12, р. 6876-6883); хвороби Гентінгтона (М/нінаї! М.,
Кіспагахоп О.К., "гоп: а пему Тагдеї тог рпагтасоїодісаї іптегепійп іп пеигодедепегаїме аізеазев",
Зетіп Редіаїг Мешйгої, 2006, м. 13, р. 186-197); бічного аміотрофічного склерозу (Кеміп у). Ветнат,
Соїїп С. Мазіегв5, АзПІеу І. Ви5п, "Меигодедепегаїме дізеазев апа охідаїйїме 5іге55", Маїшге Кеміемв5
Огид Оі5сомегу, 2004, м. 4| і пріонних захворювань |Оапіеєї! І. Сох, діапріпд Рап, Каїїм К.Р. 5іпой, "А Меспапізт ог Соррег Іппірбйіоп ої ІптТесіоп Ргіоп Сопмегвзіоп", Віорпузіса! доигпаї, 2006, м. 91, 11-13). Хелатори перешкоджають виникненню раку |Медап УУ/піїпаї!, м/йй а м/іде 5ресігт ої роїепі апійштог асіїміу (Шаї омегсотев5 гевібвіапсе 0 спетоїПегарешісв", РМАБ5, 2006, м. 103,
Мо 40, р. 14901-149061.
Значне місце в ряді відомих хелаторів займають похідні гетероциклічних сполук, наприклад, імідазолу, що містять у своєму складі імідо- і амідогрупи.
У статті М.А. Родутіподіп, М.М. Міаззом, "Зупіпезі5 КМА-сіІєаміпуд тоїесшев тітіскіпу прописієазе А асіїме сепієг. ЮОезідп апа сІвалхаде ої ІВМА (гапзстгіпів", Мисівіс Асіаз Кезеагсі, 1993, м. 21, Ме25, стор. 5950-5956, описане бісгістамінове похідне глутарової кислоти, що може (610) служити моделлю активного центра нуклеаз і виявляє слабку активність при розщепленні молекул РНК.
У статті Епівде 5спиптапп еї аї., "ВізІріаєіпит(1І)) апа Віз(Раїадішт (1) сотріехев ої а,ш-
Рісапрохуїїс Асіа Вів(1,2,4-шпіатіпориїапе-М")-Атідев", Іпогд. Спет., 1995, м. 34, р. 2316-2322, описані бісгістамінові похідні глутарової і адипінової кислот, що є проміжними сполуками для синтезу комплексів із платиною і паладієм:
МН СН МН
Шк -ЩО-о ом ши ша
Х-И о о Ме
МН (СНо)п МН па а з й тут, х МН» о о НОМ / -М-7 -М
СІ х / Шо
СІ СІ п-3-6,8
МАРІ, Ра
Спосіб синтезу М',М'-глутарилбіс(гістаміну), що включає взаємодію гістаміну дигідрохлориду і дихлорангідриду глутарової кислоти в диметилформаміді в присутності 4-кратного надлишку триетиламіну, описаний у статті Ен'івде Зспиптапп еї аї., "Візіріатіпит(1І)) апа Віз(РаППаадішт (1) сотріехез ої а,дФ-Оісагтрохуїйс Асіа Вів(1,2,4-шатіпоршапе-МУ)-Атідев", Іпогу. Спет., 1995, м. 34, р. 2316-2322.
Авторами даного винаходу вперше було виявлено, що бісгістамінове похідне глутарової кислоти, а саме -- М',М'-глутарил біс(гістамін), - здатне до утворення комплексів з іонами металів.
Таким чином, метою даного винаходу є одержання біосумісних гетероциклічних хелаторів іонів металів і їхнє застосування як лікарського засобу для лікування і/або профілактики різних захворювань, використовуючи здатність сполук, що заявляються, хелатувати іони металів.
Задачею винаходу також є розробка простих, що використовують доступні реагенти, способів одержання таких сполук.
Короткий опис винаходу
Даний винахід стосується похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І: в -к КІ
ЗИМ, у якій
Ві являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою;
АВг2 являє собою групу -С(0)-Наз-С(О0)-, де Кз являє собою групу -(СНг)п-, необов'язково заміщену одним або двома Сі-Св алкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4; або їх фармацевтично прийнятних солей.
Даний винахід також стосується похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули
І, що мають здатність хелатувати іони металів (2п, Си, Ее, Мо, Са й ін.); а також їх застосування як засобу для профілактики і/або лікування серцево-судинних, вірусних, онкологічних, нейродегенеративних, запальних захворювань, діабету, геронтологічних захворювань, а також захворювань, які викликаються токсинами мікроорганізмів, а також алкоголізму, алкогольного цирозу печінки, анемії, пізньої порфірії, отруєнь солями перехідних металів.
Даний винахід також стосується способів одержання сполук загальної формули І, що включають: взаємодію дикарбонової кислоти і відповідного аміну при нагріванні; або взаємодію дикарбонової кислоти з М-гідроксисукцинімідом у присутності /М,М'- дициклогексилкарбодіїміду з одержанням відповідного біс-М-оксисукцинімідного ефіру, який конденсують з аміном; або взаємодію діефіру дикарбонової кислоти з гідразингідратом, обробку отриманого дигідразиду нітритом натрію з одержанням відповідного азиду, який конденсують з аміном; або нагрівання розчину іміду, утвореного з дикарбонової кислоти, і відповідного аміну в органічному розчиннику; або взаємодію відповідного аміну і дикарбонової кислоти в молярних співвідношеннях 2:1 у присутності конденсуючого агента.
Пропоновані способи одержання гетероциклічних біспохідних дикарбонових кислот загальної формули І прості в здійсненні, протікають у досить м'яких умовах, без утворення побічних продуктів, технологічні, дозволяють одержувати цільові продукти з гарним виходом (до 8290) і високим ступенем чистоти.
Детальний опис винаходу
Переважними сполуками даного винаходу є сполуки загальної формули І: е Ко В. осли п п , де Кі являє собою групу, вибрану з:
Н Н Н
З
М М шо, М
М, М. , М --75-
З
Аг являє собою групу, вибрану з: -С(0)-(СНг)о-С(О)-, -С(0)-(СНг)-С(О0)-, -С(0)-(СНег)2-С(0)-, -
С(9)-(СНг)з-С(0)-,. -С(0)-(СНг)-0(0)-,. -С(0)-СН.-СН(СНз)-СНо-С(0)-,. -С(О)-СН»-С(СНз)»-СНео-
С(О)-, або групу є) о ОО (Фо і о.
Найбільш переважними сполуками даного винаходу є сполуки, представлені в таблиці 1.
Таблиця 1
Номер
ДН о
М Н дя МН М о ї фун оо Х м Що 2 -
МН МН М
Н
Таблиця 1 (продовження)
Номер
З МН
Ше МН М ко Н
М АМН о
Н
М МН МН
4 й х | /
М о с о МнА/ у, о
НС жк З МН пай М
М МН
Н Сну о мн. с МН МН М со ше;
Мем о о кі нН
М МН МН М
М МН МН 5 стро х З (в) (6) М /
М МН МН М дя ІФ) о З
Н
М МН МН М
ЧИ ай 7
Х М (9) (9) МН /
Як фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом можуть бути використані адитивні солі органічних кислот (наприклад, форміат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, 5 бензолсульфонат, толуолсульфонат і ін.), адитивні солі неорганічних кислот (наприклад, гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат і ін), солі з амінокислотами (наприклад, сіль аспарагінової кислоти, сіль глутамінової кислоти і т. д.), переважно хлоргідрати і ацетати.
Найбільш переважними відомими сполуками, що можуть бути використані у фармацевтичній композиції і способі лікування за даним винаходом, є похідні глутарімідів, представлені в 10 таблиці 2.
Таблиця 2
Номер
МН о о М г з 11 НЕ
МН МН М
Н
МН (Ф) о 4
МН М
12 оч
МН у; ів) М
Сполуки даного винаходу можуть бути отримані способом, що включає конденсацію дикарбонової кислоти загальної формули ІІ:
ВО-С(0)-Нз-С(0)-ОВ», де Ез являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома Сі-Свє алкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4,
Ва являє собою водень, С1-Св алкіл, і аміну загальної формули ІП:
МНо-(СНег)2-ВІ, де Кі являє собою 5--ленну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; при нагріванні, необов'язково в присутності розчинника.
Переважним є використання диметилового ефіру, і нагрівання до температури 150-170 "С, ще більш переважно проводити конденсацію при кипінні.
Як розчинники можуть бути використані диглім або спирти, найбільш переважно ізоаміловий спирт.
Ще одним способом одержання похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули є спосіб, що включає взаємодію дикарбонової кислоти загальної формули ІІ:
ВО-С(0)-Нз-С(0)-ОВ», де Ез являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома Сі-Свє алкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4,
Ва являє собою водень, з М-гідроксисукцинімідом у присутності М,М'-дициклогексилкарбодіміду в М,М- диметилформаміді з одержанням відповідного біс-М-оксисукцинімідного ефіру, загальної формули ІМ: (в) Ек (в) / (в) (в)
Фе ро;
С й (в) б ! що конденсують з аміном загальної формули І:
МНо-(СНег)2-ВІ, де Кі являє собою 5--ленну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою.
Переважним є охолодження до температури 0-56.
Ще одним способом одержання похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули є спосіб, що включає взаємодію ефіру дикарбонової кислоти загальної формули ІІ:
ВО-С(0)-Нз-С(0)-ОВ», де Ез являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома Сі-Свє алкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4,
Ва являє собою С.-Св алкіл, з гідразингідратом в органічному розчиннику з одержанням бісгідразиду загальної формули
У:
НгМм-МН-С(О0)-Нз-С(0)-МН-МН», обробку бісгідразиду нітритом натрію в кислому середовищі при температурі близько 09 з одержанням бісазиду загальної формули МІ:
МАМ -М-С(О0)-Нз-С(О)-М-М-М, конденсацію бісазиду з аміном загальної формули ПП:
МНо-(СНег)2-ВІ, де Кі являє собою 5--ленну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою, в органічному розчиннику.
Переважно як органічний розчинник використовують спирти, найбільш переважно ізопропанол. Спосіб простий, але застосовуваний у випадку, якщо кількість метиленових ланок у вихідній дикарбоновій кислоті більше або дорівнює трьом, тому що одержувані в процесі синтезу бісазиди для кислот з меншим числом метиленових груп нестабільні.
Похідні бісамідів дикарбонових кислот загальної формули | також можуть бути отримані способом, що включає конденсацію іміду загальної формули МІ!: юе ке
Хо де Ез являє собою групу -(СНг)п-, необов'язково заміщену одним або двома Сі-Свє алкілами, п являє собою ціле число від 0 до 4, з еквімолярною кількістю аміну загальної формули ПІІ:
МНо-(СНег)2-ВІ, де Кі являє собою 5--ленну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою, в органічному розчиннику при нагріванні.
Переважно як органічний розчинник використовують спирти, найбільш переважно ізопропанол, і конденсацію проводять при кип'ятінні.
Ще одним способом даного винаходу є спосіб одержання похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І, що включає взаємодію дикарбонової кислоти загальної формули І:
ВО-С(0)-Нз-С(0)-ОВ», де Ез являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома Сі-Свє алкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4,
Ва являє собою водень, і аміну загальної формули ПІ:
МНо-(СНег)2-ВІ, де Кі являє собою 5--ленну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; при молярному співвідношенні 31:2-2,5 у розчині тетрагідрофурану в присутності конденсуючого агента, переважно карбонілдіїмідазолу.
Даний винахід також стосується лікарського засобу, фармацевтичної композиції, що містить похідні бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І, і способу, що включає введення похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І, для профілактики і/або лікування в людини і тварин вірусних захворювань, зокрема захворювань, викликаних вірусом гепатиту С, вірусом папіломи людини, ВІЛ або онкогенними РНК вірусами, такими як вірус лейкемії; серцево-судинних захворювань, зокрема захворювань, викликаних кардіотоксичністю цитостатиків, відкладенням холестерину, підвищеним кров'яним тиском; захворювань, пов'язаних з металозалежними реакціями вільнорадикального окислювання, зокрема геронтологічних захворювань, таких як катаракта, захворювання сітківки, пігментація шкіри; наслідки інсульту; атеросклероз; запальних захворювань, таких як остеоартрит, ревматоїдний артрит; діабету і його судинних ускладнень; нейродегенеративних захворювань, зокрема хвороби
Альцгеймера, хвороби Паркінсона, Вільсона, Гентінгтона, бічного аміотрофічного склерозу, пріонних захворювань; онкологічних захворювань; захворювань, які викликаються токсинами мікроорганізмів, зокрема, ботулізму або газової гангрени; алкоголізму й алкогольного цирозу печінки; залізонадлишкової анемії, пізньої порфірії; отруєнь солями перехідних металів.
Сполуки даного винаходу вводяться в ефективній кількості, що забезпечує бажаний терапевтичний результат.
Сполуки загальної формули (І) можуть бути введені перорально, місцево, парентерально, інтраназально, інгаляційно і ректально у вигляді стандартних лікарських форм, що містять нетоксичні фармацевтично прийнятні носії. Використовуваний у даному описі термін «парентеральне введення» означає підшкірні, внутрішньовенні, внутрішньом'язові або внутрішньогрудні ін'єкції або вливання.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені пацієнту в дозах, що складають від 0,1 до 100 мг/кг ваги тіла в день, переважно у дозах від 0,25 до 25 мг/кг один або більше разів у день.
При цьому потрібно зазначити, що конкретна доза для кожного конкретного пацієнта буде залежати від багатьох факторів, включаючи активність даної використовуваної сполуки, вік, вага тіла, стать, загальний стан здоров'я і режим харчування пацієнта, час і спосіб введення лікарського засобу, швидкість його виведення з організму, конкретно використовуваної комбінації лікарських засобів, а також важкості захворювання в даного індивіда, що піддається лікуванню.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом містять сполуку загальної формули (І) у кількості, ефективній для досягнення бажаного результату, і можуть бути введені у вигляді стандартних лікарських форм (наприклад, у твердій, напівтвердій або рідкій формі), що містять сполуки даного винаходу як активний інгредієнт у суміші з носієм або наповнювачем, придатним для внутрішньом'язового, внутрішньовенного, перорального, сублінгвального, інгаляційного, інтраназального і інтраректального введення. Активний інгредієнт може бути включений у композицію разом зі звичайно використовуваними нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями, придатними для виготовлення розчинів, таблеток, пігулок, капсул, драже, емульсій, суспензій, мазей, гелів і будь-яких інших лікарських форм.
Як наповнювачі можуть бути використані різні речовини, такі як сахариди, наприклад, глюкоза, лактоза або сахароза, маніт або сорбіт, похідні целюлози і/або фосфати кальцію, наприклад, трикальций фосфат або кислий фосфат кальцію, як зв'язувальний компонент можуть бути використані, такі як крохмальна паста, наприклад, кукурудзяний, пшеничний, рисовий, картопляний крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і/або полівінілпіролідон. При необхідності можуть бути використані розпушувальні агенти, такі як вищезгадані крохмалі і карбоксиметилкрохмаль, поперечнозшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію.
Можуть бути використані необов'язкові добавки, такі як агенти, що регулюють текучість, і мастильні агенти, такі як діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота і її солі, такі як стеарат магнію або стеарат кальцію, і/або пропіленгліколь.
Ядро драже звичайно покривають шаром, що стійкий до дії шлункового соку. Для цієї мети можуть бути використані концентровані розчини сахаридів, що можуть необов'язково містити аравійську камедь, тальк, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь і/або діоксид титану, і придатні органічні розчинники або їх суміші.
Як добавки можуть бути також використані стабілізатори, загусники, барвники й віддушки.
Як мазева основа можуть бути використані вуглеводневі мазеві основи, такі як вазелін білий і жовтий (Мазеїїпит аірит, Мазеїїпит Яйамит), вазелінове масло (ОЇІеишт Мавеїїпі), мазь біла і рідка Опдиепішт аіІрит, Опдиепішт Памит), а як добавки для надання більш густої консистенції - такі як твердий парафін і віск; абсорбтивні мазеві основи, такі як гідрофільний вазелін (Мазеїїпит Ппуагорпуїїсит), ланолін (І апоїїпит), кольдкрем (Спдиепішт Іепіеп5); мазеві основи, що змиваються водою, такі як гідрофільна мазь (Спдиепічшт пуагорпуїшт); водорозчинні мазеві основи, такі як поліетиленгліколева мазь (Шпдиепішт сіусоїї5 Роїуаєїйпуїйепі), бентонітові основи й інші. (610) Як основа для гелів можуть бути використані метилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, оксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь або полієтиленоксид, карбопол.
Як основа для супозиторія можуть бути використані основи, не розчинні у воді, такі як олія какао; основи, розчинні в воді або такі, що змішуються з водою, такі як желатино-гліцеринові або поліетиленоксидні; комбіновані основи -- мильно-гліцеринові.
При приготуванні стандартної лікарської форми кількість активного інгредієнта, використовуваного в комбінації з носієм, може варіюватися залежно від реципієнта, що піддається лікуванню, від конкретного способу введення лікарського засобу.
Так, наприклад, при використанні сполук даного винаходу у вигляді розчинів для ін'єкцій, вміст активного агента в них становить до 595 за масою. Як розріджувачі можуть бути використані 0,995 розчин хлориду натрію, дистильована вода, розчин новокаїну для ін'єкцій, розчин Рінгера, розчин глюкози, специфічні добавки для розчинення. При введенні в організм сполук даного винаходу у вигляді таблеток і супозиторіїв, їхня кількість становить до 200 мг на стандартну лікарську форму.
Лікарські форми даного винаходу одержують за стандартними методиками, такими як, наприклад, процеси змішування, гранулювання, формування драже, розчинення і ліофілізація.
Детальний опис сполук даного винаходу, їхнього одержання і дослідження активності представлені в нижченаведених прикладах, призначених для ілюстрації переважних варіантів винаходу, і не обмежують його об'єм.
Приклади синтезу похідних глутарімідів загальної формули
Засоби і методи
Індивідуальність отриманих сполук перевіряють методом ТШХ на пластинках "Кіезеїде! 60
Е254" (фірми "Мегек", Німеччина) у системі розчинників: піридин-оцтова кислота-вода (20:6:11) - система А, Асхетилацетат 3:1 (1), хлороформ-метанол 9:1 (2).
Електрофорез на папері (папір для електрофорезу Кондопозського ЦБК, 120х320 мм) проводять у буфері з рН 5,1 складу піридин-оцтова кислота-вода 12:10:1000 у камері (150х320х150 мм) із градієнтом 15 В/см протягом 1,5 години.
Хроматограми і електрофореграми виявляють хлор-тетраметилбензідиновим реактивом і реактивом Паулі.
Температуру плавлення визначають на приладі ПТП (завод лаб. приладів, Росія, м. Клин).
Спектри ІЧ-Фур'є знімають у таблетках КВг на приладі "Мадпа 750" ("Місоїе" (США)).
Спектри "Н-ЯМР реєструють на приладі АМХ-400 (Німеччина), Вгикег ОРХ-400 (Німеччина).
Мас-спектри високого розрізнення одержують на часопрольотному мас-спектрометрі методом матриксної лазерно-десорбційної іонізації з використанням як матриці 2,5- дигідроксибензойної кислоти, на приладі ОкКгайех ("ВгиКкег", Німеччина).
РХ/МС-система аналізу багатокомпонентних сумішей Зпітаади Апаїуїйсаї НРІ С 5СІ 10Аумр, мас-спектрометр РЕ 5СІЕХ АРІ 165 (150), (Канада).
Аналітичну обернено-фазову ВЕРХ проводили на приладі: хроматограф НРІ С 5пітайд2и в умовах: колонка І ипа С18 (2) 100 А, 250х4,6 мм (сер.599779-23), градієнт елюювання в системі фосфатний буферний розчин рН 3,0:метанол (умови А). На приладі хроматограф ВесКтап (О5А) «БЗубіет (зоЇїй» з УФ-детектором (А-220 нм), колонка «Сетіпі» 3-18, 150х2,00 мм
Рпепотепех, рухома фаза градієнт у 0,05 М фосфатному буфері (рН 3,0) 9095 Месм у воді, швидкість елюції 0,25 мл/хв, інжекція по 10 мкл (умови Б).
Приклад 1
Біс-1,5-(МР-гістамінілуглутарова кислота; / (М.М'-біс-(2-(1Н-імідазол-4-іл)/етил|пентандіамід (сполука 11)
До 5 г (0,031 моль) диметилового ефіру глутарової кислоти додають 8 г (0,072 моль) гістаміну і нагрівають при 1702С протягом 3,5-4 год. до припинення виділення парів метилового спирту. Повноту протікання реакції контролюють методом ТШХ або електрофорезу. Потім реакційну масу суспендують у ізопропіловому спирті і залишають на 24 год. при ї42С. Продукт відокремлюють, промивають ізопропіловим спиртом, сушать. Вихід 6,8 г (69905). К: 0,42 (1). Е:49 мм. Т.пл. 166-1682С. РХ/МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв (МН) -319. ВЕРХ в умовах А, індивідуальний пік, час утримування 5,58 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, 6, м.ч., 9У/Гц): 1,70 (пент., 2Н, СНАСНоСН», У-7,3 Гц), 2,03 (т, 4Н, СНЄСНоСН», 9У-7,3 Гц), 2,61 (т, 4Н,
ССНеСНеМ, 9У-7,5 Гу), 3,26 (кв., 4Н, ССНоСНеМ, 9-7,5 Гц), 6,76 (шир.с, 2Н, ССН), 7,50 (с, 2Н,
МСНМ ), 7,94 (шир.т, 2Н, МН). Спектр ІЧ-Фур'є (у таблиці КВг, м, см"): 1651 (м С-0О амід І), 1580 (б МН амід І), 1425 (-СН2-СО-). Знайдено, 90: С 56,40, Н 6,86, М 26,31. Сі5НггМеО». Обчислено,
Фо: С 56,59, Н 6,96, М 26,40.
Приклад 2 (610) Біс-1,4-(МР-гістамініл)/бурштинова кислота; (М,М'-біс-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил|бутандіамід)
(сполука 3)
До 5,5 г (0,046 моль) бурштинової кислоти додають 12,2 г (0,11 моль) гістаміну і нагрівають при 1709 протягом 3,5-4 год. до припинення виділення парів води. Повноту протікання реакції контролюють методом ТШХ або електрофорезу. Потім реакційну масу суспендують у 50 мл води і залишають на 24 год. при ї42С. Продукт відокремлюють, промивають водою, сушать.
Вихід 10,7 г (7695). Р: 0,51 (1). Е"51 мм. Т.пл. 230-2312С. |ІМАНІ 304,95. Спектр "Н-ЯМР (020): б, м.ч.: 2,48 (с, 4Н, СНо-5ис), 2,80-2,84 (т, 4Н, ВД-СН2-НА), 3,44-3,48 (т, 4Н, с-СНе-НА), 6,97 (с, 2Н, 5-
СН-Іт), 7,78 (с, 2Н, 2-СН-Іт). Спектр ІЧ-Фур'є (у таблиці КВг, м, см"): 1634 (м С-О амід І), 1583 (б
МН амід Ії), 1429 (-СН»-СО-). Знайдено, 95: С 55,40, Н 6,66, М 27,91. С1і4НгоМеО». Обчислено, 90:
С 55,25, Н 6,62, М 27,61.
Приклад З
Біс-1,3-(МР-гістамініл)умалонова кислота; /(М,М'-біс-(2-(1Н-імідазол-4-іл)уетил|Іпропандіамід) (сполука 2)
До 6,4 г (0,039 моль) діетилового ефіру малонової кислоти додають 9,0 г (0,081 моль) гістаміну і нагрівають при 1702С протягом 2,5-3 год. до припинення виділення парів етилового спирту. Повноту протікання реакції контролюють методом ТШХ або електрофорезу. Потім реакційну масу суспендують у 20 мл води і залишають на 72 год. при 49С. Продукт відокремлюють, промивають ізопропіловим спиртом, сушать. Вихід 5,0 г (44905). Кі 0,41 (1). Е:57 мм. Т.пл. 187-1882С. Спектр "Н-ЯМР (020): б, м.ч.: 2,74-2,78 (т, 4Н, ВД-СН2-НА), 3,15 (с, 2Н, СНе-
Маї), 3,41-3,44 (т, 4Н, а-СН2-НА), 6,78 (с, 2Н, 5-СН-Іт), 7,66 (с, 2Н, 2-СН-Іт). Спектр ІЧ-Фур'є (у таблиці КВг, м, см"): 1643 (м С-О амід І), 1574 (б МН амід І), 1426 (-СН»-СО-). Знайдено, 90: С 53,24, Н 6,51, М 28,56. СізНівМеО». Обчислено, 905: С 53,78, Н 6,25, М 28,95.
Приклад 4
Біс-1,2-(МЕ-гістамінілущавелева кислота; (М.М'-біс-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил|єтандіамід) (сполука 1)
До розчину 7,3 г (0,05 моль) діетилового ефіру щавлевої кислоти в 35 мл ізоамілового спирту додають 12,2 г (0,11 моль) гістаміну і кип'ятять протягом 4 год. Повноту протікання реакції контролюють методом ТШХ або електрофорезу. Реакційну суміш залишають на 16 год. при ї49С. Осад відокремлюють, промивають ізопропіловим спиртом, сушать. Вихід 10 г (72965). зо А: 0,55 (1). Е"55 мм. Т.пл. 235-2362С. Спектр "Н-ЯМР (ДМСО): 5, м.ч.: 2,66-2,72 (т, 4Н, В-СНе-
НА), 3,33-3,41 (м, 4Н, а-СН2-НА), 6,81 (с, 2Н, 5-СН-Іт), 7,54 (с, 2Н, 2-СН-Іт), 8,78-8,84 (т, 2Н, МН-
СО). Спектр ІЧ-Фур'є (у таблиці КВг, м, см"): 1651 (м С-О амід І), 1566 (6 МН амід ІІ), 1425 (-СНе-
СО-). Знайдено, 90: С 52,24, Н 5,51, М 29,97. Сі2НієМвО». Обчислено, 90: С 52,17, Н 5,84, М 30,42.
Приклад 5
Біс-1,3-(МЕе-гістамініл)ізофталева кислота (сполука 6)
У 30 мл диметилфораміду розчиняють 5 г (30 ммоль) ізофталевої кислоти і 7,93 г (69 ммоль)
М-гідроксисукциніміду. До отриманого розчину, охолодженого до 5"С, додають охолоджений розчин 14,24 г (69 ммоль) М,М'-дициклогексилкарбодіїміду в 10 мл диметилфораміду, реакційну суміш залишають на ніч при 5"С. Сечовину відокремлюють, промивають 15 мл диметилформаміду і сушать. Виходячи з маси отриманої сечовини, вихід реакції вважають таким, що дорівнює 8095. Розчин М-гідроксисукцинімідного діефіру ізофталевої кислоти охолоджують до 5 "С, після чого до нього порціями доливають розплав 6,84 г (61,6 ммоль) гістаміну. Реакційну суміш залишають на 2 год. Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок, що являє собою жовте масло, розчиняють у 120 мл води і пропускають через колонку з Атрегійе
ІНА-96 (27х115). Фракції, що містять продукт, поєднують. Кристали цільового продукту, що випали, відокремлюють. Отриманий технічний продукт перекристалізовують із суміші 35 мл ізопропанолу з 10 мл води. Кристали продукту фільтрують, промивають водою (3х30 мл) і ізопропанолом (2х13 мл), сушать. Одержують цільовий продукт у вигляді білих кристалів. Вихід 1,55 г (1895, рахуючи на гістамін, або 1495 -- на ізофталеву кислоту). Ех 0,42 (1). Т.пл. 218-21996.
Е"40 мм. Мас-спектр: (М--11" 353. Спектр "Н-ЯМР: (300 МГц, ДМСО-дв): б, м.ч.: 2,74-2.79 (т, 4Н, ВД-
СНне-На), 3,46-3,52 (т, 4Н, а-СНе-На), 6,81 (с, 2Н, 5-СН-Іт), 7,52-7,56 (м, ЗН, АгН2-СН-Іт), 7,92- 7,95 (д, 2Н, АгН), 8,28 (с, 1Н, АгН), 8,65 (шир.с, 2Н, -С(0)-МН-), 11,80 (шир.с, 2Н, -МН-). ВЕРХ в умовах Б, індивідуальний пік, час виходу 12,5 хв.
Приклад 6
Біс-1,5-(МР-гістамініл)углутарова кислота; (М,.М'-біс-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил|пентандіамід) (сполука 11)
До розчину 13,2 г (0,10 моль) глутарової кислоти в 50 мл метанолу при охолодженні і перемішуванні порціями додають 8 мл РСіз. Розчинник з реакційної суміші видаляють у вакуумі.
Отриманий залишок переганяють у вакуумі. Одержують 14,7 г (9295) диметилового ефіру (610) глутарової кислоти з т.кипін. 110-112 76.
До 20 мл ізопропілового спирту доливають 7,5 мл гідразингідрату, нагрівають до кипіння і по краплях додають 8 г (0,05 моль) диметилового ефіру глутарової кислоти, реакційну суміш залишають при 20 "С на 16 год. Продукт, що випав в осад, відокремлюють, промивають ізопропіловим спиртом. Сушать. Одержують 7,3 г (9195) дигідразиду глутарової кислоти з т.пл. 0210-2126.
До розчину 1,61 г (0,010 моль) дигідразиду глутарової кислоти в суміші 20 г льоду з 2,5 мл соляної кислоти і 10 мл попередньо охолодженого хлороформу при перемішуванні порціями додають 1,45 г (0,021 моль) нітриту натрію. Шар хлороформу відокремлюють, промивають мл охолодженої до ї49Сб води і доливають до охолодженого розчину 2,6 г (0,023 моль) 10 гістаміну в 5 мл ізопропанолу. Реакційну суміш залишають при 209С на 2 год., потім розчинник видаляють у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у 20 мл води і пропускають через колонку з 50 мл іонообмінної смоли КУ-2-20 у Н--формі. Смолу промивають 0,595-ним розчином аміаку, збираючи фракції продукту, що не містить гістамін. Елюати поєднують, розчинник видаляють у вакуумі, отриманий залишок перекристалізовують з 2 мл ізопропанолу, сушать. Одержують 1,8 г (5596). Ве 0,42 (1). Е"49 мм. Т.пл. 166-1682С. Спектр "Н-ЯМР (020): б, м.ч.: 1,73-1,78 (м, 2Н, вД-
СНе-СІВ, 2,10-2,15 (т, 4Н, а-СНо-СІ), 2,78-2,82 (т, 4Н, ВД-СНо-НА), 3,43-3,48 (т, 4Н, а-СНо-НА), 6,94 (с, 2Н, 5-СН-Іт), 7,69 (с, 2Н, 2-СН-Іт). Спектр ІЧ-Фур'є (у таблиці КВг, м, см"): 1651 (м СО амід
І), 1580 (б МН амід ІІ), 1425 (-СН2-СО-). Знайдено, 95: С 56,40, Н 6,86, М 26,31. СіБНгг2МеО».
Обчислено, 95: С 56,59, Н 6,96, М 26,40.
Приклад 7
Біс-1,5-(МР-гістамініллуадипінова кислота; /(М,М'-біс-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етилІ|гександіамід) (сполука 12)
До розчину 7,40 г (0,05 моль) адипінової кислоти в 25 мл метанолу при охолодженні по краплях додають 4 мл трихлористого фосфору. Розчинник з реакційної суміші видаляють у вакуумі, отриманий залишок переганяють у вакуумі. Одержують 7,5 г (8695) диметилового ефіру адипінової кислоти, т.кипін. 115-117 76.
До суміші 20 мл ізопропропілового спирту і 5 мл гідразингідрату, нагрітої до кипіння, по краплях додають 7,5 г (0,04 моль) диметилового ефіру адипінової кислоти, реакційну суміш залишають при 202 на 16 год. Продукт, що випав в осад, відокремлюють, промивають ізопропіловим спиртом, сушать. Одержують 6,2 г (8395) дигідразиду адипінової кислоти з т.пл. 182-182,576.
До розчину 2,2 г (0,013 моль) дигідразиду адипінової кислоти в суміші ЗО г льоду з З мл соляної кислоти і 15 мл охолодженого хлороформу при перемішуванні поступово порціями присипають 1,8 г (0,026 моль) нітриту натрію. Шар хлороформу відокремлюють, промивають 10 мл охолодженої до ї49Сб води і доливають до охолодженого розчину З г (0,027 моль) гістаміну в 8 мл ізопропанолу. Повноту протікання реакції контролюють методом ТШХ або електрофорезу. Реакційну суміш залишають на 24 год. при ж49С, осад відокремлюють, промивають ізопропіловим спиртом, перекристалізовують з води, сушать. Одержують 2,8 г (6596). В: 0,48 (1). Е"45 мм. Т.пл. 184-1862С. |МАНІ" 332,92. Спектр "Н-ЯМР (020): б, м.ч.: 1,37- 1,41 (м, 4Н, ВД-СНе-Адір), 2,11-2,15 (м, 4Н, а-СНео-Адір), 2,74-2,78 (т, 4Н, ВД-СН2-НА), 3,40-3,44 (т,
АН, а-СНО-НА), 6,88 (с, 2Н, 5-СН-Іт), 7,63 (с, 2Н, 2-СН-Іт). Спектр ІЧ-Фур'є (у таблиці КВг, м, см"): 1646 (м С-О амід І), 1581 (б МН амід І), 1425 (-СНо-СО-). Знайдено, 95: С 57,45, Н 7,15, М 24,97. Сі16НгаМе6О». Обчислено, 95: С 57,81, Н 7,28, М 25,28.
Відповідно до вищевказаної методики отримані наступні сполуки:
Номер . о, .
Мас-спектр: (М--11-353. ВЕРХ: в умовах
Б, індивідуальний пік, час виходу 16,1 хв. Спектр "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав):
Сполука М МН МН 516, мч 1,83-1,75 (2Н, м, СНе), 1,96-2,11 8 | (АН, т, У-7,46, 2СНг»), 3,06-3,16 (4Н, т, х 5 Ге! о М / уУ-6,97, СН?е), 3,35-3,46 (АН, дд, 91-6,61, 92-6,11, СН»), 7,66-7,74 (2Н, д, 9У-3,18,
Аг), 7,66-7,74 (2Н, д, 9У-3,18, Аг), 7,9-8,0 2Н, м, МН).
Номер . о, .
РХ/МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв. МАНІ -319. ВЕРХ в умовах А, індивідуальний пік, час я МН МН М утримування 4,12 хв. Спектр "Н-ЯМР
Сполука я (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 10 ка пай Те 1,69 (пент., 2Н, СНЕСНеСН», уУ-7,3 Гц), х М 0 0 МН Й 2,01 (т, 4Н, СНАСНоСН», 9У-7,3 Гц), 2,73 (т, 4Н, ССНСНОМ, 9У-7,5 Гц), 3,31 (кв.,
АН, ССНСНОМ, 9-7,5 Гц), 6,87 (с, 4Н,
СНМ), 8,00 (шир.т, 2Н, МН).
Приклад 8
Біс-1,4-(МР-гістамініл)/бурштинова кислота; (М,М'-біс-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил|бутандіамід) (сполука 3)
До розчину 0,10 г (0,9 ммоль) гістаміну в З мл ізопропілового спирту додають 0,15 г (0,78 ммоль) сукцинімідогістаміну і нагрівають до кипіння протягом 2,5-3 год. Повноту протікання реакції контролюють методом ТШХ або електрофорезу. Потім реакційну масу охолоджують до кімнатної температури і залишають на 26 год. при ї49С. Продукт відокремлюють, промивають ізопропіловим спиртом, сушать. Вихід 0,20 г (8190). К 0,44 (1). Е"51 мм. Т.пл. 23120. МІ" 304,12.
Спектр "Н-ЯМР (020): б, м.ч.: 2,48 (с, 4Н, СНо-5ис), 2,80-2,84 (т, 4Н, ВД-СН2-НА), 3,44-3,48 (т, 4Н, а-СН2-НА), 6,97 (с, 2Н, 5-СН-Іт), 7,78 (с, 2Н, 2-СН-Іт). Спектр ІЧ-Фур'є (у таблиці КВг, м, см"): 1634 (м С-О амід І), 1583 (б МН амід І), 1429 (-СН»-СО-). Знайдено, 90: С 6,57, М 27,18.
Сі4НгоМеО». Обчислено, 90: С 55,25, Н 6,62, М 27,61.
Приклад 9
Біс-1,5-(М-етиламіно-2-бензімідазолілуглутарова кислота; /(М,М'-біс-(2-«1Н-бензімідазол-2- іл)етил|пентандіамід) (сполука 7)
До розчину 8 г (0,06 моль) глутарової кислоти в 500 мл безводного тетрагідрофурану додають 23,4 г (0,145 моль) карбонілдіїімідазолу, перемішують 2 год. Потім до реакційної суміші додають 21,6 г (0,133 моль) бензімідазоліл етиламін. Отриманий розчин перемішують 3 год. і залишають при кімнатній температурі. Осад продукту відокремлюють, промивають водою, сушать. Одержують 21 г (82,995). Р: 0,21 (2). Т.пл. 170-170,590. |Ма-1|" 419. Спектр "Н-ЯМР (ДМСО): 6, м.ч.: 1,61-1,76 (м, 2Н, СнНе), 1,95-2,07 (т, 2Н, СН»), 2,9-3,0 (т, 4Н, 2СН»), 3,45-3,55 (кв.,
АН, 2СН»), 7,06-7,14 (м, 4Н, Аг), 7,39-7,54 (м, 4Н, Аг), 7,98-8,08 (т, 2Н, Аг), 11,6-12,7 (с, 2Н, МН).
ВЕРХ в умовах Б, індивідуальний пік, час виходу 26,6 хв.
Відповідно до вищевказаної методики отримані наступні сполуки:
Номер . о, .
Мас-спектр: (М--117-453. Спектр "Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО- ав): 6, м.ч.: 1,65-1,77
М МН МН М (2Н, м, СН»), 2,0-2,1 (2Н, т, У-7,46, СН»), че й 3,16-3,26 (АН, т, У-6,97, 2СН?»), 3,45-3,56
Сполука ом ту м (АН, кв., 9У1-6,48, 9У2-5,87, 2СН?), 7,35- 9 5 0 0 5 7,44 (1Н, м, Аг), 7,44-7,52 (1Н, м, Ак), 7,9- 7,96 (2Н, д, Аг, 9-7,82), 7,9 6-8,02 (2Н, т,
МН, уУ-5,5), 8,02-8,07 (2Н, д, Аг, 9У-7,82).
ВЕРХ в умовах Б, індивідуальний пік, час виходу 18,7 хв.
Дослідження хелатуючої здатності описуваних сполук
Пропоновані сполуки загальної формули І, як показали подальші дослідження, мають здатність до комплексоутворення або хелатування іонів металів. Вони мають кілька функціональних груп, здатних виступати в ролі донорів електронів при комплексоутворенні, наприклад, карбоксильна група, імідо-, амідогрупи, і являють собою ліганди, які специфічно взаємодіють з іонами металів, наприклад, з іонами цинку, міді, заліза, кальцію, магнію.
Важливою характеристикою здатності ліганду до комплексоутворення є константи дисоціації (рКи) досліджуваних сполук у водному розчині. Величини рКи визначають, використовуючи метод потенціометричного титрування. Розрахунок констант дисоціації проводять відповідно до методу Шварценбаха ІГГрінберг О.А., "Введення в хімію комплексних сполук", вид.4-е, випр., Л.,
Хімія, 19711.
Методи рН-потенціометричного титрування
Титрування проводилося на установці з використанням іономера лабораторного типу 120.1. Створена гальванічна комірка складалася з двох електродів: індикаторного скляного і хлорсрібного електрода порівняння. Значення рН визначалися з точністю 0,2.
Вихідні 0,05 М розчини солей іонів металів М- готували з нітратів цинку (2п(МОз)2"бНгО), кальцію (Са(МОз)2:4НгО), сульфату міді (СизО4:5Н2гО), хлориду магнію (МосСіІ2бНгО) і солі Мора 10. (МНа)»Ре(504)2:6Н2О0). Стандартизацію вихідних розчинів солей Ми робили методами комплексонометричного титрування з трилоном Б (МАи-2п», бум, Ма", Са), спектрофотометричні при 490 нм за допомогою о-фенантроліну (МА -ГРег»).
Типова методика визначення ступінчастих констант кислотної дисоціації (Кі, ..., Ки). рн- метричним титруванням за методом Шварценбаха
Наважку досліджуваної сполуки (3-107 моль) розчиняли в 15,0 мл 0,5 М водного розчину
КМОз. Отриманий 0,02 М розчин при інтенсивному перемішуванні титрували 0,05 М водним розчином Маон або НСЇ. Фіксували в кожній точці титрування кількість (М, мл) витраченого титранту і рН розчину. Крок титрування складав 0,5 мл, поблизу точки еквівалентності -- 0,2 мл.
Титрування проводили до значень рН розчину 11,0-11,5. По кривій титрування рн-Ка) визначали відповідне значенню а:0,5 і/або а-1,5 значення рН розчину, а -- кількість доданих г- еквівалентів титранту в перерахунку на 1 моль титрованої речовини.
Результати визначення констант кислотної дисоціації (рКи| за методом Шварценбаха досліджуваних сполук представлені в таблиці 3.
Таблиця З
Значення рК досліджуваних сполук у водному розчині, розраховані за методом Шварценбаха (С 0,02 М, іонна сила розчину 0,5 (КМОЗз), 2220) ( - титрування водним 0,05 М розчином НС. е) - титрування водним 0,05 М розчином Маон.
З урахуванням таких параметрів, як кількість досліджуваної речовини, необхідної для потенціометричного титрування, методика його проведення і розрахунку констант, найбільш придатним, інформативним і простим є метод Б'єрума (Галактіонов, М.А. Чистяков, В.Г.
Севастьянов і ін., "Ступінчасті константи стійкості комплексів елементів ПІ Б групи і лантаноїдів з ацетилацетоном у водному розчині і добуток розчинності їх триацетилацетонатів", Ж. фіз. Хім., 2004, т. 78, Ме9, с. 1596-1604.
Метод грунтується на уявленні про ступінчастість процесу комплексоутворення. Головним допущенням методу Б'єрума є припущення про утворення тільки моноядерних комплексів.
Схематично процес комплексоутворення можна описати в такий спосіб:
Ма ем Кк -(МЦИМІ
МІ п-1-4Ї МІ п Ки-ІМі ЦИМ 5-1
Відповідно до методу Б'єрума досліджувана сполука титрується двічі розчином Маон: під час відсутності й за присутності іона металу. Титрування проводять при високій постійній концентрації індиферентного електроліту, що забезпечує постійну іонну силу розчину.
Для цих цілей застосовують добре розчинні солі, наприклад, нітрат калію.
Експериментально знаходять концентраційні ступінчасті константи стійкості (Ки). Крім того, можливе одержання інформації про склад комплексів, що утворюються, а саме -- максимально можливе число лігандів (п), що приєднуються.
Типова методика визначення ступінчастих констант стійкості комплексів рН-метричним титруванням за методом Б'єрума
Наважку досліджуваної сполуки (3-107 моль) розчиняли в 14,0 мл 0,5 М водного розчину
КМО:з. При інтенсивному перемішуванні додавали 1,0 мл (5:107 моль) 0,05 М водного розчину солі Ме. Досліджували системи зі співвідношенням М": до Ї. 1:6. Фіксували значення рН розчину при спільній присутності ліганду й іонів металу в розчині. Титрування суміші здійснювали 0,05 М водним розчином Маон у широкому інтервалі рН (до значень рН 11,0-11,5). Фіксували в кожній точці титрування кількість витраченого титранту (Ммаон, мл) і рН розчину. У момент утворення осаду, помутніння розчину або зміни його забарвлення фіксували значення рн, характер зміни й об'єм розчину Маон, що пішов на титрування. Крок титрування дорівнює 0,25 мл. По кривій
Б'єрума й-МцЦрА) при кожному напівцілочисловому значенні функції утворення л-п-0,5 визначали ІдКи.
В даний час метод Б'єрума часто застосовується для вивчення комплексоутворення. Цей метод передбачає визначення двох параметрів -- концентрації вільного ліганду в рівноважних умовах -- І і функції утворення 7, що являє собою середнє число лігандів, які входять у комплекс. Так, у будь-який момент титрування, використовуючи експериментальні дані, можна розрахувати |- (а саме, -ІД(-ЧерА) і за рівнянням (1) - 7. Коли ліганд має декілька дисоціюючих груп, то в рівнянні (1) Кі відповідає значенню константи дисоціації, що має найбільше значення рк.
З побудованої кривої Б'єрума (кривої утворення) п-КрА) за рівнянням (2) при кожному напівцілочисловому значенні функції утворення й -п-0,5 знаходять Ки. Таким чином, ступінчаста константа стійкості буде дорівнює зворотній концентрації вільного ліганду в точці 7 -п-0,5.
Відповідно, що більше значення Ки, то більш стійкою є комплексна сполука (хелат). сСЬ- - пі (107 - Кк) т" Спаси й удосави - К, й Най (З
БЕЖ - 5.52 ЗБЗ ЗИ (6 65668 /(( 5-Й: -И:-/.-65-
Сіда іфвн т ПЗ ня шк 1 ие
Куст - - (2 де біл і мех - загальні концентрації присутніх у розчині ліганду і металу, моль/л;
І-1 - концентрація вільних іонів ліганду, моль/л;
Кі - константа кислотної дисоціації ліганду; зуудобавл со о о
Ммаосон - об'єм розчину МасоН ("Ммаон , моль/л) у будь-який момент титрування, доданий до титрованої суміші М" ії, л; п, Яма" - кількість речовини ліганду і солі Ме: у титрованому розчині, моль.
Знайдені за методом Б'єрума значення ІдК;і для комплексів досліджуваних сполук з іонами двовалентних металів, представлені в таблицях 4, 5. Вибір співвідношення Ми до Ї, що дорівнює 1:6, зумовлений наявністю даних про максимально можливе координаційне число для г (І) і Ред), що дорівнює шести, і для Сщ(ІЇ) -- що дорівнює чотирьом |Сіацаїйа А. Віїпаачег, М.
Тапіг Ка?і, Зітоп Рагзоп5, Реїег у). Задієг, Роїупеагоп, 2006, м. 25, р. 513-520).
Таблиця 4
Перша константа стійкості комплексів складу 1:1 досліджуваних сполук з іонами двовалентних металів -- ІЯКі, знайдені за методом Б'єрума (водний розчин, Сі-0,02 М, співвідношення МА кі. 1:6, іонна сила 0,5 (КМОз), 2220)
Номе Перша константа стійкості комплексів складу 1:1 досліджуваних сполук з іонами спол В, двовалентних металів -- ІДКі у гефі 1111505. | 439 | 627 | 660 | 282 | «05
Таблиця 5
Ступінчасті константи стійкості комплексів складу 1:1 досліджуваних сполук з іонами цинку, знайдені за методом Б'єрума (водний розчин, Сі -0,02 М, співвідношення МА кІ. 1:6, іонна сила розчину 0,5 (КМОЗз), 2225)
Ступінчасті константи стійкості комплексів складу 1:1 досліджуваних сполук з іонами
Номер инк сполуки | Перша константа стійкості, | Друга константа стійкості, Третя константа стійкості,
ІДКі ІДК» ІДКз нини нини х пиши пиши ур 8 Г17777717111116бе577777171711171711111111111580111111Ї11111111111505 СС
Таким чином, проведені дослідження показали, що випробовувані сполуки -- похідні бісамідів дикарбонових кислот, -- є ефективними комплексоутворювачами, для більшості з яких знайдені високі значення ІдК:25 відносно іонів перехідних металів. При цьому спостерігається дещо підвищена комплексоутворююча здатність пропонованих сполук загальної формули відносно іонів заліза.

Claims (37)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Похідні бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І:
в. в в мали тай в якій В: являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; Вг являє собою групу -2(0)-Наз-С(0)-, де Вз являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома С.:-Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4; або їх фармацевтично прийнятні солі, за умови, що сполука не є сполукою, в якій: 7 М ' (а) Ві являє собою Н і В» являє собою групу -С(0)-(СНг)з-С(0)- або -С(0)-(СНг)4- С(О)-; 7 М (р) Ві являє собою Н і В2 являє собою групу -С(0)-(СНег)з-С(0)- або -С(0)-(СНг)4- С(О)-; ді (с) Ві являє собою і В» являє собою групу -С(О)-С(О)-;
ді (а) Ві являє собою і В» являє собою групу -С(0)-СНо-С(О)-; (є) В: являє собою тієніл, а В» являє собою -С(0)-СНо-С(0)-, де -СНо- необов'язково заміщена однією або двома С.1-Свє алкільними групами; (І) Вії являє собою іВгявляєсобою -У о; М (9) В: являє собою Н і В? являє собою -С(0)-(СНг)н-С(О0)-, де п являє собою 0, 1, 2, З або 4; Ї (в) (в) -4-- М 7 І) Ві являє собою Н і В?» являє собою Й ;
М с. (п) Ах являє собою Н іВоявляєсобою. --9 о; 7 (К) В: являє собою або і В» являє собою -С(0)-(СНг)2-С(О)-.
2. Сполука зап. 1, де В: являє собою групу, вибрану з: Н ці ці М М 8 М У У - М М М М з -4 М Аг являє собою групу, вибрану з -С(0)-(СНег)о-С(О)-, -С(0)-(СНг)и-С(О0)-, -С(О0)-(СНег)2-С(0)-, - С(О)-(СНг)з-С(0)-,. -С(0)-(СНг)-С(0)-,. -С(0)-СН»-СН(СНзі)-СНо-С(0)-,. -С(0)-СН»-С(СНз)»-СНео- С(О)-, або групу
(о); (в) (в) (в) (о)
3. Застосування похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І:
в. в в - и я нь я 1 МН МН в якій В: являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; Вг являє собою групу -С(0)-Наз-С(0)-, де Вз являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома С.:-Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4; або їх фармацевтично прийнятні солі, за умови, що сполука не є сполукою, в якій В: являє собою 5 і В» являє собою групу -С(0)-С(0)-; або сполукою, в якій Ві являє собою 5 і В2 являє собою групу -С(0)-(СНг)-С(0)-, для хелатування іонів металів.
4. Застосування за п. 3, де сполуки здатні хелатувати іони 7п, Си, Еє, Мо, Са.
5. Лікарський засіб для профілактики і/або лікування захворювань, вибраних із вірусних захворювань, серцево-судинних захворювань, діабету та його судинних ускладнень, нейродегенеративних захворювань, онкологічних захворювань, захворювань, що викликаються токсинами мікроорганізмів, алкоголізму, алкогольного цирозу печінки, залізонадлишкової анемії, пізньої порфирії та отруєнь солями перехідних металів, що являє собою сполуку загальної формули І: и «Ка а а МН МН в якій В: являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; Вг являє собою групу -2(0)-Наз-С(0)-, де Вз являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома С.:-Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4; або її фармацевтично прийнятні солі.
6. Лікарський засіб за п. 5, де вірусне захворювання викликане вірусом гепатиту С, вірусом папіломи людини, ВІЛ або онкогенними РНК вірусами, такими як вірус лейкемії.
7. Лікарський засіб за п. 5, де серцево-судинні захворювання викликані кардіотоксичністю цитостатиків, відкладенням холестерину, підвищеним кров'яним тиском.
8. Лікарський засіб, що має антиоксидантну дію, який являє собою сполуку загальної формули І:
Кк. в в нада 1 мити та в якій В: являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; Вг являє собою групу -2(0)-Наз-С(0)-, де Вз являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома С.:-Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4; або її фармацевтично прийнятні солі.
9. Лікарський засіб за п. 8, для профілактики і/або лікування захворювань, пов'язаних з металозалежними реакціями вільнорадикального окислювання.
10. Лікарський засіб за п. 8 або 9, де захворювання, пов'язані з металозалежними реакціями вільнорадикального окислювання, являють собою геронтологічні захворювання, такі як катаракта, захворювання сітківки, пігментація шкіри; наслідки інсульту; атеросклероз; запальні захворювання, такі як остеоартрит, ревматоїдний артрит.
11. Лікарський засіб за п. 5, де нейродегенеративне захворювання являє собою хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, Вільсона, Гентінгтона, бічний аміотрофічний склероз, пріонні захворювання.
12. Лікарський засіб за п. 5, де захворювання, які викликаються токсинами, являють собою ботулізм або газову гангрену.
13. Фармацевтична композиція для профілактики і/(або лікування захворювань, вибраних із вірусних захворювань, серцево-судинних захворювань, діабету та його судинних ускладнень, нейродегенеративних захворювань, онкологічних захворювань, захворювань, що викликаються токсинами мікроорганізмів, алкоголізму, алкогольного цирозу печінки, залізонадлишкової анемії, пізньої порфирії та отруєння солями перехідних металів, що включає ефективну кількість сполуки загальної формули І: ря ре р МН МН в якій В: являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; Вг являє собою групу -2(0)-Наз-С(0)-, де Вз являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома С.:-Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4; або її фармацевтично прийнятої солі.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, де вірусне захворювання викликане вірусом гепатиту С, вірусом папіломи людини, ВІЛ або онкогенними РНК вірусами, такими як вірус лейкемії.
15. Фармацевтична композиція за п. 13, де серцево-судинні захворювання викликані кардіотоксичністю цитостатиків, відкладенням холестерину, підвищеним кров'яним тиском.
16. Фармацевтична композиція, яка має антиоксидантну дію, що включає ефективну кількість сполуки загальної формули І: вк в вк о нь о в якій В: являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; Вг являє собою групу -С(0)-(СНг)н-С(0)-, необов'язково Рг являє собою групу -С(0)-Нз-С(0)-, де Аз являє собою групу -(СН2г)-, необов'язково заміщену одним або двома С1- Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, для профілактики і/або лікування захворювань, пов'язаних з металозалежними реакціями вільнорадикального окислювання.
18. Фармацевтична композиція за п. 16 або 17, де захворювання, пов'язані з металозалежними реакціями вільнорадикального окислювання, являють собою геронтологічні захворювання, такі як катаракта, захворювання сітківки, пігментація шкіри; наслідки інсульту; атеросклероз; запальні захворювання, такі як остеоартрит, ревматоїдний артрит.
19. Фармацевтична композиція за п. 13, де нейродегенеративне захворювання являє собою хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, Вільсона, Гентінгтона, бічний аміотрофічний склероз, пріонні захворювання.
20. Фармацевтична композиція за п. 13, де захворювання, які викликаються токсинами, являють собою ботулізм або газову гангрену.
21. Застосування сполуки загальної формули І: вк в вк ту ше 1 в якій В: являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; Вг являє собою групу -С(0)-(СНг)п-С(0О)-, необов'язково В2 являє собою групу -С(О)-Нз-С(О)-, де Аз являє собою групу -(СНг)н-, необов'язково заміщену одним або двома Сі-Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі для профілактики і/або лікування захворювань, вибраних із вірусних захворювань, серцево- судинних захворювань, захворювань, що пов'язані 3 металозалежними реакціями вільнорадикального окислювання, діабету та його судинних ускладнень, нейродегенеративних захворювань, онкологічних захворювань, захворювань, що викликаються токсинами мікроорганізмів, алкоголізму, алкогольного цирозу печінки, залізонадлишкової анемії, пізньої порфирії та отруєнь солями перехідних металів.
22. Застосування за п. 21, де вірусне захворювання викликане вірусом гепатиту С, вірусом папіломи людини, ВІЛ або онкогенними РНК вірусами, такими як вірус лейкемії.
23. Застосування за п. 21, де серцево-судинні захворювання викликані кардіотоксичністю цитостатиків, відкладенням холестерину, підвищеним кров'яним тиском.
24. Застосування за п. 21, де захворювання, пов'язані з металозалежними реакціями вільнорадикального окислювання, являють собою геронтологічні захворювання, такі як катаракта, захворювання сітківки, пігментація шкіри; наслідки інсульту; атеросклероз; запальні захворювання, такі як остеоартрит, ревматоїдний артрит.
25. Застосування за п. 21, де нейродегенеративне захворювання являє собою хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, Вільсона, Гентінгтона, бічний аміотрофічний склероз, пріонні захворювання.
26. Застосування за п. 21, де захворювання, які викликаються токсинами, являють собою ботулізм або газову гангрену.
27. Спосіб одержання похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І! згідно за будь-яким з пп. 1-2, що включає конденсацію дикарбонової кислоти загальної формули ІІ: ВО-С(0)-Нз-С(0)-ОВ», де Аз являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома Сі-Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4, Ва являє собою водень, С1-Свалкіл, і аміну загальної формули ПІ: МН (СНе)р-Ве, де Ві являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; при нагріванні, необов'язково в присутності розчинника.
28. Спосіб за п. 27, в якому як розчинник використовують диметиловий або діетиловий ефір дикарбонової кислоти і нагрівання здійснюють до 150-170 "С.
29. Спосіб за п. 28, у якому конденсацію проводять у розчині ізоамілового спирту при кип'ятінні.
30. Спосіб одержання похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І за будь-яким з пп. 1-2, що включає взаємодію дикарбонової кислоти загальної формули ІІ: ВО-С(0)-Нз-С(0)-ОВ», де Аз являє собою групу -(СНг)н-, необов'язково заміщену одним або двома Сі-Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4, Ва являє собою водень,
з М-гідроксисукцинімідом у присутності М,М'-дициклогексилкарбодіїміду в М,М-диметилформаміді з одержанням відповідного біс-М-оксисукцинімідного ефіру, загальної формули ІМ: о) в. в) о 5 ва (в) (в) (в) (в) (в) який конденсують з аміном загальної формули ПІ: МНо-(СНег)2-ВІ, де Ві являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою.
31. Спосіб за п. 30, де конденсацію проводять при охолодженні до температури 0-5 "С.
32. Спосіб одержання похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І: вк в вк ТК нь о в якій В: являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; Вг являє собою групу -2(0)-Наз-С(0)-, де Вз являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома С.:-Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4; що включає взаємодію ефіру дикарбонової кислоти загальної формули І: ВО-С(0)-Нз-С(0)-ОВ», де Аз являє собою групу -(СНг)н-, необов'язково заміщену одним або двома Сі-Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4, Ва являє собою С.і-Свалкіл, з гідразингідратом в органічному розчиннику з одержанням бісгідразиду загальної формули У: НагМм-МН-С(О0)-Нз-С(0)-МН-МН», обробку бісгідразиду нітритом натрію в кислому середовищі при температурі близько 0 "С з одержанням бісазиду загальної формули МІ: МАМ -М-С(О0)-Нз-С(О)-М-М-М, конденсацію азиду з аміном загальної формули ПІ: МНо-(СНег)2-ВІ, де Ві являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою в органічному розчиннику.
33. Спосіб за п. 32, в якому як органічний розчинник використовують спирти, переважно ізопропанол.
34. Спосіб одержання похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І: Кк В в мод: паста в якій В: являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; Вг являє собою групу -2(0)-Наз-С(0)-, де Вз являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома С.:-Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4; що включає конденсацію іміду загальної формули МІ!:
р, (в) Ка ода (в) де Аз являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома Сі-Свалкілами, п являє собою ціле число від 0 до 4, з еквімолярною кількістю аміну загальної формули ПІ: МНо-(СНег)2-ВІ, де Ві являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; в органічному розчиннику при нагріванні.
35. Спосіб за п. 34, в якому як органічний розчинник використовують спирти, переважно ізопропанол і конденсацію проводять при кип'ятінні.
36. Спосіб одержання похідних бісамідів дикарбонових кислот загальної формули І: ит Як не а МН МН в якій В: являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; Вг являє собою групу -2(0)-Наз-С(0)-, де Вз являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома С.:-Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4; що включає взаємодію дикарбонової кислоти загальної формули ЇЇ: ВО-С(0)-Нз-С(0)-ОВ», де Вз являє собою групу -(СНг)-, необов'язково заміщену одним або двома Сі-Свалкілами, або феніл, п являє собою ціле число від 0 до 4, Ва являє собою водень, і аміну загальної формули ПІ: 00 МНоА(СНе)2-Ве, де Ві являє собою 5-членну ненасичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з М і/або 5, необов'язково конденсовану з б--ленною ненасиченою циклічною групою; при молярному співвідношенні 1:2-2,5 у розчині тетрагідрофурану в присутності конденсуючого агента.
37. Спосіб за п. 36, в якому як конденсуючий агент використовують карбонілдіїмідазол. 0 КомпютернаверсткаА. Крижанівський (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201510873A 2013-04-12 2014-04-10 Похідні бісамідів дикарбонових кислот, їхнє застосування, фармацевтична композиція на їхній основі, способи їхнього одержання UA119748C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013116822A RU2665688C2 (ru) 2013-04-12 2013-04-12 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
PCT/RU2014/000265 WO2014168523A1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119748C2 true UA119748C2 (uk) 2019-08-12

Family

ID=51689820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201510873A UA119748C2 (uk) 2013-04-12 2014-04-10 Похідні бісамідів дикарбонових кислот, їхнє застосування, фармацевтична композиція на їхній основі, способи їхнього одержання

Country Status (26)

Country Link
US (3) US20160031858A1 (uk)
EP (1) EP2985284B1 (uk)
JP (1) JP6760837B2 (uk)
KR (1) KR102218134B1 (uk)
CN (6) CN109096200B (uk)
AU (1) AU2014251443C1 (uk)
BR (1) BR112015025675B1 (uk)
CA (1) CA2909411C (uk)
CY (1) CY1125062T1 (uk)
DK (1) DK2985284T3 (uk)
EA (6) EA202190774A3 (uk)
ES (1) ES2904568T3 (uk)
HK (1) HK1221223A1 (uk)
HR (1) HRP20220103T1 (uk)
HU (1) HUE057209T2 (uk)
IL (1) IL242029B (uk)
LT (1) LT2985284T (uk)
MX (2) MX2015014213A (uk)
PL (1) PL2985284T3 (uk)
PT (1) PT2985284T (uk)
RS (1) RS62889B1 (uk)
RU (1) RU2665688C2 (uk)
SG (2) SG10202008505VA (uk)
SI (1) SI2985284T1 (uk)
UA (1) UA119748C2 (uk)
WO (1) WO2014168523A1 (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9815814B2 (en) * 2013-04-12 2017-11-14 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
RU2647438C2 (ru) * 2015-05-27 2018-03-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей
RU2665633C1 (ru) * 2017-05-26 2018-09-03 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение
WO2018217139A1 (ru) * 2017-05-26 2018-11-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новые ингибиторы глутаминилциклаз и их применение для лечения различных заболеваний
RU2662559C1 (ru) * 2017-10-27 2018-07-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение для лечения заболеваний легких и дыхательных путей
WO2018237163A1 (en) * 2017-06-23 2018-12-27 Roman Manetsch 5-AMINOLEVULINATE SYNTHASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
RU2685277C1 (ru) * 2018-05-24 2019-04-17 Общество с ограниченной ответственностью "Фарминтерпрайсез Аллерджи" Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных
RU2679636C1 (ru) * 2018-10-29 2019-02-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида
WO2021049980A1 (ru) * 2019-09-12 2021-03-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые составы для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2746692C1 (ru) * 2020-04-14 2021-04-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2745265C2 (ru) * 2019-09-12 2021-03-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
WO2023177328A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Treamid Therapeutics Gmbh Bisamide derivative of dicarboxylic acid for use in restoring the external respiratory function after coronavirus infection

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6169759A (ja) * 1984-09-14 1986-04-10 Agency Of Ind Science & Technol タンパク質の架橋反応用修飾剤及びそれを用いる方法
JPS6344567A (ja) * 1986-08-08 1988-02-25 Shikoku Chem Corp 新規なイミダゾール系ジアミド化合物、該化合物の合成方法および該化合物を有効成分とするポリエポキシ樹脂硬化剤
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2001283740A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-25 University Of British Columbia Chemotherapeutic agents conjugated to p97 and their methods of use in treating neurological tumours
RU2287524C1 (ru) * 2005-03-31 2006-11-20 ООО "Фарминтерпрайсез" Аспартильные производные гистамина, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве модуляторов активности ферментов антиоксидантной защиты
RU2335495C2 (ru) * 2005-06-15 2008-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" N-ацильные производные аминокислот, их фармацевтически приемлевые соли, фармацевтическая композиция и применение в качестве гиполипидемических средств
CN1919884A (zh) * 2005-08-26 2007-02-28 建筑技术研究有限公司 基于氧化烯二醇烯基醚和不饱和二羧酸衍生物的共聚物
EP1957461B1 (en) * 2005-11-14 2016-11-02 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
EP1884515A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
JP6079148B2 (ja) * 2012-11-07 2017-02-15 Jsr株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜及び液晶表示素子
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
JP6169759B1 (ja) * 2016-07-11 2017-07-26 株式会社山寿セラミックス 弾性表面波素子用基板及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016516767A (ja) 2016-06-09
CN109096198A (zh) 2018-12-28
MX2020013371A (es) 2021-03-09
CN109336819B (zh) 2022-05-10
PL2985284T3 (pl) 2022-02-28
HK1221223A1 (zh) 2017-05-26
SG11201508342RA (en) 2015-11-27
US20160031858A1 (en) 2016-02-04
CN109336819A (zh) 2019-02-15
EA036961B1 (ru) 2021-01-20
EA202092452A3 (ru) 2021-06-30
CN109096199B (zh) 2022-05-10
WO2014168523A1 (ru) 2014-10-16
EA202092453A3 (ru) 2021-06-30
CA2909411A1 (en) 2014-10-16
CN105358548A (zh) 2016-02-24
EP2985284A1 (en) 2016-02-17
RS62889B1 (sr) 2022-03-31
PT2985284T (pt) 2022-01-28
ES2904568T3 (es) 2022-04-05
US20220324843A1 (en) 2022-10-13
AU2014251443A1 (en) 2015-11-19
HRP20220103T1 (hr) 2022-04-29
EA202092452A2 (ru) 2021-02-26
HUE057209T2 (hu) 2022-04-28
EP2985284B1 (en) 2021-11-03
EA202190775A1 (ru) 2021-06-24
KR20150142034A (ko) 2015-12-21
JP6760837B2 (ja) 2020-09-23
EP2985284A4 (en) 2016-12-07
BR112015025675A2 (pt) 2017-07-18
AU2014251443C1 (en) 2019-05-30
US20230203016A1 (en) 2023-06-29
CN109096199A (zh) 2018-12-28
BR112015025675B1 (pt) 2024-01-02
CA2909411C (en) 2018-05-22
EA202092453A2 (ru) 2021-02-26
EA202190774A3 (ru) 2021-10-29
RU2665688C2 (ru) 2018-09-04
LT2985284T (lt) 2022-01-25
CN109096200B (zh) 2022-04-08
EA201501014A1 (ru) 2016-02-29
EA201992275A2 (ru) 2020-01-16
EA202190774A2 (ru) 2021-07-30
CY1125062T1 (el) 2023-06-09
EA201992275A3 (ru) 2020-04-30
SI2985284T1 (sl) 2022-04-29
BR112015025675A8 (pt) 2023-04-18
EA039440B1 (ru) 2022-01-27
CN109134378B (zh) 2022-09-20
MX2015014213A (es) 2016-06-02
WO2014168523A4 (ru) 2015-01-08
CN109096200A (zh) 2018-12-28
KR102218134B1 (ko) 2021-02-19
CN109096198B (zh) 2022-03-08
SG10202008505VA (en) 2020-10-29
DK2985284T3 (da) 2022-02-07
IL242029B (en) 2020-01-30
CN109134378A (zh) 2019-01-04
RU2013116822A (ru) 2014-10-20
AU2014251443B2 (en) 2018-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119748C2 (uk) Похідні бісамідів дикарбонових кислот, їхнє застосування, фармацевтична композиція на їхній основі, способи їхнього одержання
Guan et al. Design, synthesis and preliminary bioactivity studies of 1, 3, 4-thiadiazole hydroxamic acid derivatives as novel histone deacetylase inhibitors
JP2021510152A (ja) Ｌｓｄ１とｈｄａｃとを標的として同時に阻害する化合物及びその用途
CN103570683A (zh) 多取代胺类化合物及其制备方法和用途
US20230099089A1 (en) Antiviral substances with a wide spectrum of activity
RU2721421C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2709529C1 (ru) Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
RU2815401C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2719464C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2725881C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
EA045515B1 (ru) Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
EA043024B1 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот и способы его получения
EA043025B1 (ru) Производное бисамида дикарбоновой кислоты и способы его получения
CN102659714B (zh) 5-芳基-1,2,3-噻二唑-4-巯基乙酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN115197102B (zh) 类肽异羟肟酸类恶性疟原虫氨肽酶抑制剂及其制备方法和应用
EA043680B1 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе
EA045675B1 (ru) Способы получения бисамида дикарбоновой кислоты
CN111635362A (zh) 二羧酸双酰胺衍生物、其用途和基于其的药物组合物
EP2933254A1 (en) Novel compound, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of viral diseases containing same as active ingredient