EA036961B1 - Производное бисамидов дикарбоновых кислот - Google Patents

Производное бисамидов дикарбоновых кислот Download PDF

Info

Publication number
EA036961B1
EA036961B1 EA201501014A EA201501014A EA036961B1 EA 036961 B1 EA036961 B1 EA 036961B1 EA 201501014 A EA201501014 A EA 201501014A EA 201501014 A EA201501014 A EA 201501014A EA 036961 B1 EA036961 B1 EA 036961B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
diseases
compounds
dicarboxylic acid
zinc
solution
Prior art date
Application number
EA201501014A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201501014A1 (ru
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Татьяна Александровна КРОМОВА
Галина Александровна ЖЕЛТУХИНА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Publication of EA201501014A1 publication Critical patent/EA201501014A1/ru
Publication of EA036961B1 publication Critical patent/EA036961B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, производному бисамидов дикарбоновых кислот формулы 1или его фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов, а также их применению в качестве средства для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых, вирусных, онкологических, нейродегенеративных, воспалительных заболеваний, диабета, геронтологических заболеваний, а также заболеваний, вызываемых токсинами микроорганизмов, а также алкоголизма, алкогольного цирроза печени, анемии, поздней порфирии, отравлений солями переходных металлов.

Description

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным бисамидов дикарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов, а также их применению в качестве средства для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых, вирусных, онкологических, нейродегенеративных, воспалительных заболеваний, диабета, геронтологических заболеваний, заболеваний, вызываемых токсинами микроорганизмов, а также алкоголизма, алкогольного цирроза печени, анемии, поздней порфирии, отравлений солями переходных металлов.
Уровень техники
Ионы металлов играют важную роль как в нормальном функционировании клеток и всего организма, так и в развитии патологий.
Известны лекарственные препараты, которые осуществляют свое действие благодаря способности хелатировать ионы металлов. В связи с этим в настоящее время ведется поиск нетоксичных соединений, способных высокоэффективно и селективно хелатировать ионы металлов и пригодных для биомедицинского применения.
Соединения с хелатирующей способностью обнаружены среди различных классов соединений моно- и дитолов, дисульфидов, азосоединений, нитрозоароматических соединений, производных полиаминокарбоновых кислот, тиосемикарбазона, пиридоксаль изоникотиноилгидразона, хинолина, адамантана, пирогаллола, фенантролина, тиопирофосфатов и других. Кроме того, они отмечены и среди прочих природных соединений, таких как, например, карнозин, фитин, пектин. Наибольший интерес представляют соединения, имеющие несколько функциональных групп, способные выступать в роли доноров электронов при комплексообразовании. В связи с этим такие соединения могут представлять собой лиганды, специфически взаимодействующие с ионами металла или группы металлов.
Широкоизвестными в настоящее время комплексообразователями являются производные полиаминокарбоновых кислот (например, ЭДТА), D-пеницилламин, полициклические криптанды, которые успешно применяются при отравлении тяжелыми металлами. В качестве хелатора железа при некоторых железоизбыточных состояниях и гематохроматозе используется деферроксамин. Помимо этого возможно применение хелаторов при патологиях, связанных с Са-избыточными состояниями, например при артрозах, атеросклерозе, почечнокаменной болезни. Известно также, что хелатотерапия препятствует отложению холестерина и восстанавливает его уровень в крови, понижает кровяное давление, позволяет избежать ангиопластики, подавляет нежелательные побочные эффекты некоторых сердечных препаратов, удаляет кальций из холестериновых бляшек, растворяет тромбы и восстанавливает эластичность кровеносных сосудов, нормализирует аритмию, препятствует старению, восстанавливает силу сердечной мышцы и улучшает функции сердца, увеличивает внутриклеточное содержание калия, регулирует минеральный обмен, полезна при лечении болезни Альцгеймера, препятствует возникновению рака, улучшает память и проявляет множество других положительных эффектов. Однако сильные хелаторы, применяемые в настоящее время в хелатотерапии, как правило, обладают токсическим действием, которое проявляется, в основном, в повреждении слизистой оболочки тонкой кишки и нарушении функции почек. В некоторых случаях при быстром введении больших количеств известных хелаторов возможно нарушение возбудимости мышц и свертываемости крови. Кроме того, сильные хелаторы могут взаимодействовать с полезными биоэлементами (Na, K, Ca, Mg), а также могут изменять активность жизненно важных металлоферментов [Зеленин К.Н. Комплексоны в медицине, Соросовский образовательный журнал, 2001, т. 7, № 1, стр. 45-50].
В связи с этим проводится активный поиск новых высокоэффективных хелаторов с хелатирующей способностью, достаточной для осуществления биологического эффекта in vivo, лишенных побочных эффектов.
Особенно актуальна идея применения хелатотерапии в случае вирусных заболеваний, таких как ВИЧ, папиллома человека, герпес, гепатит С и другие.
Перспективной мишенью для этого представляется цинк-связывающие участки в структуре вирусных белков - так называемые цинковые пальцы.
В настоящее время выявлено несколько соединений, воздействующих на цинковые пальцы важных белков этих вирусов.
В статье Andreas J.K., Boorganic & Medicinal chemistry, 2003, v. 11, p. 4599-4613, описано производное адамантана, имеющее тривиальное название бананин, которое является хелатором ионов цинка. Предполагается, что оно химически подходит для удаления цинка из белка NCp7 ВИЧ. Имеющее указанный выше механизм действия азапроизводное - азадикарбонамид находится в I/II стадии клинических испытаний против прогрессирующего СПИДа.
В статье Rice W.G., Schaeffer C.A., Harten В., Nature, 1993, v. 4, p. 473-475, раскрыт 3нитрозобензамид, который удаляет цинк из NCp7 белка ВИЧ, ингибируя репликацию ВИЧ и его патогенность in vitro и in vivo.
В качестве мишени лекарственных средств был выбран также участок типа цинковый палец белка Е6 вируса папилломы человека. Этот вирус является возможным посредником в этиологии цервикальной карциномы.
- 1 036961
В статье Beerheide W., Bernard H.-U., Tan Y.-J., Ganesan A.J., National Cancer Institute, 1999, v. 91, № 14, 1211-1220, описаны испытания in vitro азасоединений, дисульфидных и нитрозоароматических производных. Показано, что соединения типа 4,4'-дитиодиморфолина провоцируют высвобождение ионов цинка. В результате наблюдали изменение структуры вирусного белка и нарушение его функций, связанных с биологией и патологией вируса папилломы человека. Однако клинические испытания данных соединений в этом отношении еще не закончены, и об их эффективности можно судить только на основании исследований in vitro.
Указанные выше соединения рассматриваются как перспективные для развития лекарственных средств против цервикального рака, остроконечных кондилом и латентных папилломавирусных инфекций половых органов. Вирус гепатита С принадлежит к числу наиболее широко распространенных человеческих патогенов. Современная терапия гепатита С основана практически исключительно на использовании интерферона, а также его комбинации с нуклеозидным аналогом - рибавирином [Козлов М.В., Поляков К.М., Иванов А.В., Биохимия, 2006, т. 71, № 9, стр. 1253-12594]. Следует отметить невысокую эффективность такой терапии.
Что касается развития терапевтических агентов против вируса гепатита С, то одной из мишеней является NS3-сериновая протеиназа, в поддержании стабильности структуры которой важную роль играет цинковый участок [Andrea Urbani, Renzo Bazzo, Maria Chiara Nardi, Daniel Oscar Cicero, Raffaele De Francesco, J. Biol. Chem, 1998, v. 273, № 30, p. 18760-18769]. Ингибирование или изменение ее активности путем применения соединений, способных к извлечению цинка, в некоторых литературных источниках оценено в качестве многообещающей стратегии управления болезнью, вызванной вирусом гепатита С.
В статье Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006, v. 80, № 15, p. 7450-7458, описано, что металлохелаторы (ЭДТА и 1,10-фенантролин) были эффективными ингибиторами протеазы, оцененными относительно NS2/3 авторасщепления. Имеются также сведения о том, что 1,10-фенантролин действовал в этом случае именно через хелатирование цинка.
В статье Sperandio D., Gangloff A.R., Litvak J. Goldsmith R., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, v. 12, № 21, 3129-3133, описан скрининг группы бисбензимидазолов с целью поиска ингибиторов сериновой протеазы NS3/NS4A вируса гепатита С, который также привел к идентификации соответствующего мощного Zn2+-зависимого ингибитора.
При разработке новых подходов к терапии гепатита С другой привлекательной мишенью можно назвать РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса гепатита С (вирусный белок NS5B), имеющий в своей структуре цинк-связывающий участок [Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006, v. 80, № 15, p. 7450-7458].
Известные в настоящее время ингибиторы РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С можно условно разделить на два основных класса: производные нуклеозидов и ненуклеозидные ингибиторы различной природы [Maria Bretner, Acta biochemica polonica, 2005, v. 52, № 1, p. 57-70]. Кроме того, обнаружено ингибирование активности данного фермента производными пирогаллола. Примечательно, что механизм ингибирования производными пирогаллола, как полагают, заключается в хелатировании катионов магния, принимающих участие в каталитическом акте на стадии переноса фосфорильного остатка [Козлов М.В., Поляков К.М., Иванов А.В., Биохимия, 2006, т. 71, № 9, стр. 1253-12594].
Заболевания, вызываемые герпесвирусами, широко распространены. Так, известно несколько человеческих герпесвирусов - вирус простого герпеса 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна-Барра. Деструктивные действия, которые при этом оказываются на центральную нервную систему, вызывают такие заболевания, как энцефалит и менингит. Можно отметить интерес к исследованиям влияния хелатирующих цинк соединений, например, диэтилентриаминпентауксусной кислоты, на ингибирование репликации человеческого цитомегаловируса in vitro [Kanekiyo M., Itoh N., Mano M., Antiviral Res., 2000, v. 47, p. 207-214].
Однако следует отметить и тот факт, что герпесвирусы, так же как и вышеуказанные вирусы, имеют белки, содержащие мотив типа цинковый палец. Химические изменения в цинковом пальце могут приводить к высвобождению цинка и изменениям в структуре функционирования вирусных белков [Yan Chen, Christine M. Livingston, Stacy D. Carrington-Lawrence, J. of Virology, 2007, v. 81, № 16, p. 8742-8751].
Цинковые пальцы могут служить мишенью для препаратов нового поколения антивирусного действия. Уже выявлено несколько таких соединений. Однако в настоящее время об их эффективности можно судить, только основываясь на исследованиях, проведенных in vitro.
Вышеприведенная информация позволяет утверждать о важной роли ионов металлов как в нормальном функционировании клеток и всего организма, так и в развитии патологий. Способность некоторых соединений к хелатированию ионов металлов может служить основой для создания препаратов, способных к лечению разнообразных заболеваний, в частности вирусных.
В статье Megan Whitnall, Jonathan Howard, Prem Ponka, A class of iron chelators with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics, PNAS, 2006, v. 103, № 40, p. 14901-14906, раскрыты эффективные хелаторы железа, которые демонстрируют высокую антипролиферативную и противоопухолевую активность, сравнимую с активностью известных цитостатиков, и перспективны для клинических исследований.
- 2 036961
В статье Kik K., Szmigiero L., Dexrazoxane (ICRF-187)- a cardioprotectant and modulator of some anticancer drugs, Postepy Hig Med Dosw Online, 2006, v. 60, p. 584-590, указано, что некоторые хелаторы железа могут быть использованы в качестве помощников при противораковой терапии, так как обладают кардиопротекторным действием.
Хелатирование ионов меди ингибирует ангиогенез и уменьшает рост опухоли [Yu Yu, Jacky Wong, David В. Loveioy, Chelatorsat the cancer coalface: Desferrioxamine to Triapine and Beyond, Clin. Cancer Res., 2006, v. 12, p. 6876-6883].
Хелатор цинка - клиохинол, связывая ионы Zn2+, вызывает апоптоз раковых клеток человека [Haijun Yu, Yunfeng Zhou, Stuart E. Lind, Clioquinol targets zinc to lysosomes in human cancer cells, Biochem. J., 2009, v. 417, p. 133-139].
В качестве ингибиторов альдегиддегидрогеназы хелаторы используются для лечения алкоголизма [Shian S.G., Kao Y.R., Wu F.Y., Wu C.W., Inhibition of invasion and angiogenesis by zinc-chelating agent disulfiram, Mol. Pharmacol., 2003, v. 64(5), p. 1076-84], а также при алкогольном циррозе печени, железоизбыточной анемии, поздней порфирии кожи [Schroterova L., Kaiserova H., Baliharova V., The effect of new lipophilic chelators on the activities of cytosolic reductases and P450 cytochromes involved in the metabolism of antracyclin as antibiotics: studies in vitro, Physiol Res., 2004, v. 53(6), p. 683-691].
Активность некоторых антиоксидантов обусловлена хелатированием ионов переходных металлов (Fe, Cu), что сопровождается снижением металлозависимого перекисного окисления липидов [Babizhayev M.A., Seguin Marie-C, Gueynej J., Evstigneev R.P., Ageyeva E.A., Zheltuchina G.A., L-Carnosine (-alanyl-L-histidine) and carcinine f-alanylhistamine) act as natural antioxidants with hydroxyl-radicalscavenging and lipid-peroxidase activities, Biochem. J., 1994, v. 304, p. 509-516].
Применение антиоксидантов может способствовать рассасыванию катаракты, устраняет заболевания сетчатки и понижает потребность в инсулине у диабетиков, устраняет пигментацию кожи, а также способствует устранению последствий инсульта. Хелатирование полезно также при лечении воспалительных заболеваний, таких как остеоартриты, ревматоидные артриты. [Зеленин К.Н., Комплексоны в медицине, Соросовский образовательный журнал, 2001, т. 7, № 1, стр. 45-50].
Хелаторы могут быть использованы в медицине в качестве комплексонов для транспортировки и легкого выведения из организма мышьяка, ртути, сурьмы, кобальта, цинка, хрома, никеля [Жолнин А.В., Комплексные соединения, Челябинск: ЧГМА, 2000, стр. 28].
Известно ингибирование ботулинического токсина посредством хелатирования ионов цинка [Anne С., Blommaert A., Thio-derivede disulfides as potent inhibitors of botulinum neurotoxin B: implications of zinc interaction, Bioorg. Med. Chem., 2003, v. 11(21), p. 4655-60], кроме того, хелатирование защищает при газовой гангрене [Зеленин К.Н., Комплексоны в медицине, Соросовский образовательный журнал, 2001, т. 7, № 1, стр. 45-50].
Хелатотерапия полезна при лечении нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера, способствуя улучшению памяти [Bossy-Wetzel Е., Schwarzenbacher R., Lipton S.A., Molecular pathways to neurodegeneration, Nat. Med, 2004, v. 10, p. 2-9]; болезни Паркинсона [Kevin J. Barnham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, Neurodegenerative diseases and oxidative stress, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, v. 3, p. 205-214]; болезни Вильсона [Yu Yu, Jacky Wong, David B. Lovejoy, Chelators at the Cancer Coalface: Desferrioxamine to Triapine and Beyond, Clin. Cancer Res.? 2006, v. 12, p. 6876-6883]; болезни Гентингтона [Whitnall M., Richardson D.R., Iron: a new target for pharmacological interention in neurodegenerative diseases, Semin Pediatr Neurol, 2006, v. 13, p. 186-197]; бокового амиотрофического склероза [Kevin J. Bernham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, Neurodegenerative diseases and oxidative stress, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, v.4] и прионных заболеваний [Daniel L. Cox, Jianping Pan, Rajiv R.P. Singh, A Mechanism for Copper Inhibition of Infection Prion Conversion, Biophysical Journal, 2006, v. 91, L11-L3]. Хелаторы препятствуют возникновению рака [Megan Whitnall, with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics, PNAS, 2006, v. 103, № 40, p. 14901-14906].
Значительное место в ряду известных хелаторов занимают производные гетероциклических соединений, например имидазола, содержащие в своем составе имидо- и амидогруппы.
В статье М.А. Podyminogin, V.V. Vlassov, Synthesis RNA-cleaving molecules mimicking ribonuclease A active center. Design and cleavage of tRNA transcrints, Nucleic Acids Research, 1993, v. 21, № 25, стр. 5950-5956, описано бисгистаминовое производное глутаровой кислоты, которое может служить моделью активного центра нуклеаз и проявляет слабую активность при расщеплении молекул РНК.
В статье Elfriede Schuhmann et al., Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium(II)] complexes of α,ωDicarboxylic Acid Bis(1,2,4-triaminobutane-N4)-Amides, Inorg. Chem., 1995, v. 34, p. 2316-2322, описаны бисгистаминовые производные глутаровой и адипиновой кислот, которые являются промежуточными соединениями для синтеза комплексов с платиной и палладием
- 3 036961
n=3-6,8
M=Pt, Pd.
Способ синтеза N1,N1-глутарилбис(гистамина), включающий взаимодействие гистамина дигидрохлорида и дихлорангидрида глутаровой кислоты в диметилформамиде в присутствии 4-кратного избытка триэтиламина описан в статье Elfriede Schuhmann et al., ”Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium(II)] complexes of α, ω-Dicarboxylic Acid Bis(l,2,4-triammobutane-N4)-Amides, Inorg. Chem., 1995, v. 34, p. 2316-2322.
Авторами настоящего изобретения впервые было обнаружено, что бисгистаминовое производное глутаровой кислоты, а именно -N1,N1-глутарилбис(гистамин), способно к образованию комплексов с ио нами металлов.
Таким образом, целью настоящего изобретения является получение биосовместимых гетероциклических хелаторов ионов металлов и их применение в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики различных заболеваний, используя способность заявляемых соединений хелатиро вать ионы металлов.
Задачей изобретения также является разработка простых, использующих доступные реагенты, способов получения таких соединений.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к производному бисамидов дикарбоновых кислот формулы 1
или его фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к производному бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы 1, обладающему способностью хелатировать ионы металлов (Zn, Cu, Fe, Mg, Ca и др.); а также его применению в качестве средства для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых, вирусных, онкологических, нейродегенеративных, воспалительных заболеваний, диабета, геронтологических заболеваний, а также заболеваний, вызываемых токсинами микроорганизмов, а также алкоголизма, алкогольного цирроза печени, анемии, поздней порфирии, отравлений солями переходных металлов.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединения формулы 1, включаю щим взаимодействие дикарбоновой кислоты и соответствующего амина при нагревании; или взаимодействие дикарбоновой кислоты с N-гидроксисукцинимидом в присутствии N,N'дициклогексилкарбодиимида с получением соответствующего бис-N-оксисукцинимидного эфира, который конденсируют с амином; или взаимодействие диэфира дикарбоновой кислоты с гидразингидратом, обработку полученного дигидразида нитритом натрия с получением соответствующего азида, который конденсируют с амином;
или нагревание раствора имида, образованного из дикарбоновой кислоты, и соответствующего амина органическом растворителе; или взаимодействие соответствующего амина и дикарбоновой кислоты в молярных соотношениях 2:1 присутствии конденструющего агента.
Предлагаемые способы получения соединения формулы 1 просты в осуществлении, протекают достаточно мягких условиях, без образования побочных продуктов, технологичны, позволяют получать целевые продукты с хорошим выходом (до 82%) и высокой степенью чистоты.
Детальное описание изобретения
Соединение настоящего изобретения представлено в таблице.
В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению могут
- 4 036961 быть использованы аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), аддитивные соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), предпочтительно хлоргидраты и ацетаты.
Соединение настоящего изобретения может быть получено способом, включающим конденсацию дикарбоновой кислоты общей формулы II
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4, где R3 представляет собой группу -(СН2)п-, необязательно замещенную одним или двумя C1-C6алкилами, или фенил, n представляет собой целое число от 0 до 4,
R4 представляет собой водород, C1-C6-алкил, и амина общей формулы III
NH2-(CH2)2-R1, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
при нагревании, необязательно в присутствии растворителя.
Предпочтительным является использование диметилового эфира и нагревание до температуры 150170°С, еще более предпочтительно проводить конденсацию при кипении.
В качестве растворителей могут быть использованы диглим или спирты, наиболее предпочтительно изоамиловый спирт.
Еще одним способом получения соединения формулы является способ, включающий взаимодействие дикарбоновой кислоты общей формулы II
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4, где R3 представляет собой группу -(СН2)п-, необязательно замещенную одним или двумя C1-C6алкилами, или фенил, n представляет собой целое число от 0 до 4,
R4 представляет собой водород, с N-гидроксисукцинимидом в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида в N,N-диметилформамиде с получением соответствующего бис-N-оксисукцинимидного эфира, общей формулы IV
который конденсируют с амином общей формулы III
NH2-(CH2)2-Rb, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой.
Предпочтительным является охлаждение до температуры 0-5°C.
Еще одним способом получения соединения формулы 1 является способ, включающий взаимодействие эфира дикарбоновой кислоты общей формулы II
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4, где R3 представляет собой группу -(СН2)п-, необязательно замещенную одним или двумя C1-C6алкилами, или фенил, n представляет собой целое число от 0 до 4,
R4 представляет собой C1-C6-алкил, с гидразингидратом в органическом растворителе с получением бисгидразида общей формулы V H2N-NH-C(O)-R3-C(O)-NH-NH2, обработку бисгидразида нитритом натрия в кислой среде при температуре около 0°C с получением бисазида общей формулы VI
N--N+=N-C(O)-R3-C(O)-N=N+-N-, конденсацию бисазида с амином общей формулы III
NH2-(CH2)2-R1, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой, в органическом растворителе.
Предпочтительно в качестве органического растворителя используют спирты, наиболее предпочтительно изопропанол. Способ прост, но применим в случае, если количество метиленовых звеньев в исходной дикарбоновой кислоте больше или равно трем, так как получаемые в процессе синтеза бисазиды
- 5 036961 для кислот с меньшим числом метиленовых групп нестабильны.
Соединение формулы также может быть получено способом, включающим конденсацию имида общей формулы VII
где R3 представляет собой группу -(СН2)п-, необязательно замещенную одним или двумя C1-C6алкилами, n представляет собой целое число от 0 до 4, с эквимолярным количеством амина общей формулы III
NH2-(CH2)2-R1, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой, в органическом растворителе при нагревании.
Предпочтительно в качестве органического растворителя используют спирты, наиболее предпочтительно изопропанол, и конденсацию проводят при кипячении.
Еще одним способом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы 1, включающий взаимодействие дикарбоновой кислоты общей формулы II
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4, где R3 представляет собой группу -(СН2)п-, необязательно замещенную одним или двумя C1-C6алкилами, или фенил, n представляет собой целое число от 0 до 4,
R4 представляет собой водород, и амина общей формулы III
NH2-(CH2)2-R1, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;
при молярном соотношении 1:2-2,5 в растворе тетрагидрофурана в присутствии конденсирующего агента, предпочтительно карбонилдиимидазола.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, фармацевтической композиции, содержащим соединение формулы 1, и способу, включающему введение производных бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I, для профилактики и/или лечения у человека и животных вирусных заболеваний, в том числе заболеваний, вызванных вирусом гепатита С, вирусом папилломы человека, ВИЧ или онкогенными РНК вирусами, такими как вирус лейкемии; сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе заболеваний, вызванных кардиотоксичностью цитостатиков, отложением холестерина, повышенным кровяным давлением; заболеваний, связанных с металлозависимыми реакциями свободнорадикального окисления, в том числе геронтологических заболеваний, таких как катаракта, заболевания сетчатки, пигментация кожи; последствия инсульта; атеросклероз; воспалительных заболеваний, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит; диабета и его сосудистых осложнений; нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, Вильсона, Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, прионных заболеваний; онкологических заболеваний; заболеваний, вызываемых токсинами микроорганизмов, в частности ботулизма или газовой гангрены; алкоголизма и алкогольного цирроза печени; железоизбыточной анемии, поздней порфирии; отравлений солями переходных металлов.
Соединения настоящего изобретения вводятся в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.
Соединение формулы 1 может быть введено перорально, местно, парентерально, интраназально, ингаляционно и ректально в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Используемый в настоящем описании термин парентеральное введение означает подкожные, внутривенные, внутримышечные или внутригрудные инъекции или вливания.
Соединение может быть введено пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,25 до 25 мг/кг один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение формулы 1 в ко- 6 036961 личестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой форме), содержащих соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного, интраназального и интраректального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, эмульсий, суспензий, мазей, гелей и любых других лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы, такие как крахмальная паста, например кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.
Ядро драже обычно покрывают слоем, который устойчив к действию желудочного сока. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, и подходящие органические растворители или их смеси.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции - такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens); мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum); водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.
В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.
В качестве основы для суппозитория могут быть использованы основы, не растворимые в воде, такие как масло какао; основы, растворимые в воде или смешиваемые с водой, такие как желатиноглицериновые или полиэтиленоксидные; комбинированные основы - мыльно-глицериновые.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании соединений настоящего изобретения в виде растворов для инъекций содержание активного агента в них составляет до 5 мас.%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений настоящего изобретения в виде таблеток и суппозиториев их количество составляет до 200 мг на стандартную лекарственную форму.
Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Детальное описание соединений настоящего изобретения, их получения и исследования активности представлено в нижеследующих примерах, предназначенных для иллюстрации предпочтительных вариантов изобретения и не ограничивающих его объем.
Примеры синтеза соединение формулы 1.
Средства и методы.
Индивидуальность полученных соединений проверяют методом ТСХ на пластинках Kieselgel 60 F254 (фирмы Merck, Германия) в системе растворителей: пиридин-уксусная кислота-вода (20:6:11) система А, А:этилацетат 3:1 (1), хлороформ-метанол 9:1 (2).
Электрофорез на бумаге (бумага для электрофореза Кондопожского ЦБК, 120x320 мм) проводят в буфере с рН 5,1 состава пиридин-уксусная кислота-вода 12:10:1000 в камере (150x320x150 мм) с градиентом 15 В/см в течение 1,5 ч.
Хроматограммы и электрофореграммы проявляют хлор-тетраметилбензидиновым реактивом и ре- 7 036961 активом Паули.
Температуру плавления определяют на приборе ПТП (завод лаб. приборов, Россия, г. Клин).
Спектры ИК-Фурье снимают в таблетках KBr на приборе Magna 750 (Nicolet (США)).
Спектры 1Н-ЯМР регистрируют на приборе АМХ-400 (Германия), Bruker DPX-400 (Германия).
Масс-спектры высокого разрешения получают на времяпролетном масс-спектрометре методом матриксной лазерно-десорбционной ионизации с использованием в качестве матрицы 2,5дигидроксибензойной кислоты, на приборе Ultraflex (Bruker, Германия).
ЖХ/МС-система анализа многокомпонентных смесей Shimadzu Analytical HPLC SCL10Avp, массспектрометр РЕ SCIEX API 165 (150), (Канада).
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на приборе хроматограф HPLC Shimadzu в условиях колонка Luna C18 (2) 100 А, 250x4,6 мм (сер.599779-23), градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0:метанол (условия А). На приборе хроматограф Beckman (USA) System Gold с УФ-детектором (λ=220 нм), колонка Gemini C-18, 150x2,0 мм Phenomenex, подвижная фаза градиент в 0,05М фосфатном буфере (рН 3,0) 90% MeCN в воде, скорость элюции 0,25 мл/мин, инжекция по 10 мкл (условия Б).
Пример 4. бис-1,2-(Nβ-гистаминил)щавелевая кислота; (N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]этандиамид) (соединение 1).
К раствору 7,3 г (0,05 моль) диэтилового эфира щавелевой кислоты в 35 мл изоамилового спирта прибавляют 12,2 г (0,11 моль) гистамина и кипятят в течение 4 ч. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ или электрофореза. Реакционную смесь оставляют на 16 ч при +4°С. Осадок отделяют, промывают изопропиловым спиртом, сушат. Выход 10 г (72%). Rf 0,55 (1). Е+ 55 мм. Т.пл. 235236°С.
Спектр 1Н-ЯМР (ДМСО): δ, м.д.: 2,66-2,72 (т, 4H, 3-СН2-НА), 3,33-3,41 (м, 4Н, а-СН2-НА), 6,81 (с, 2Н, 5-CH-Im), 7,54 (с, 2H, 2-CH-Im), 8,78-8,84 (т, 2Н, NH-СО).
Спектр ИК-Фурье (в таблице KBr, ν, см-1): 1651 (ν C=O амид I), 1566 (δ NH амид II), 1425 (-СН2СО-).
Найдено, %: С 52,24, Н 5,51, N 29,97. C12H16N6O2. Вычислено, %: С 52,17, Н 5,84, N 30,42.
Исследование хелатирующей способности описываемого соединения.
Предлагаемые соединения общей формулы I, как показали дальнейшие исследования, обладают способностью к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов. Они имеют несколько функциональных групп, способных выступать в роли доноров электронов при комплексообразовании, например карбоксильная группа, имидо-, амидогруппы, и представляют собой лиганды, специфически взаимодействующие с ионами металлов, например с ионами цинка, меди, железа, кальция, магния.
Важной характеристикой способности лиганда к комплексообразованию являются константы диссоциации (pkn) исследуемых соединений в водном растворе. Величины pkn определяют, используя метод потенциометрического титрования. Расчет констант диссоциации проводят согласно методу Шварценбаха [Гринберг А.А., Введение в химию комплексных соединений, изд. 4-е, испр., Л., Химия, 1971].
Методы рН-потенциометрического титрования.
Титрование проводилось на установке с использованием иономера лабораторного типа И 120.1. Созданная гальваническая ячейка состояла из двух электродов: индикаторного стеклянного и хлорсеребряного электрода сравнения. Значения рН определялись с точностью ±0,2.
Исходные 0,05М растворы солей ионов металлов Mz+ готовили из нитратов цинка (Zn(NOз)2·6Н2О), кальция (Cα(NOз)2·4Н2О), сульфата меди (CuSO4·5Н2О), хлорида магния (MgCl2·6Н2О) и соли Мора ((NH4)2Fe(SO4)2·6Н2О). Стандартизацию исходных растворов солей Mz+ производили методами комплексонометрического титрования с трилоном Б (Mz+=Zn2+, Cu2+, Mg2+, Ca2+), спектрофотометрически при 490 нм с помощью о-фенантролина (Mz+=Fe2+).
Типичная методика определения ступенчатых констант кислотной диссоциации (kl, ..., kn) рНметрическим титровнием по методу Шварценбаха.
Навеску исследуемого соединения (3-10-4 моль) растворяли в 15,0 мл 0,5М водного раствора KNO3. Полученный 0,02М раствор при интенсивном перемешивании титровали 0,05М водным раствором NaOH или HCl. Фиксировали в каждой точке титрования количество (V, мл) израсходованного титранта и рН раствора. Шаг титрования составлял 0,5 мл, вблизи точки эквивалентности - 0,2 мл. Титрование проводили до значений рН раствора 11,0-11,5. По кривой титрования pH=f(a) определяли соответствующее значению а=0,5 и/или а=1,5 значение рН раствора, а - количество прибавленных r-эквивалентов титранта в пересчете на 1 моль титруемого вещества.
С учетом таких параметров, как количество исследуемого вещества, необходимого для потенциометрического титрования, методика его проведения и расчета констант, наиболее подходящим, информативным и простым является метод Бьеррума [Галактионов, М.А. Чистяков, В.Г. Севастьянов и др., Ступенчатые константы устойчивости комплексов элементов III Б группы и лантаноидов с ацетилацетоном в водном растворе и произведения растворимости их триацетилацетонатов, Ж. Физ. Хим., 2004, т. 78, № 9, с. 1596-1604].
- 8 036961
Метод основывается на представлении о ступенчатости процесса комплексообразования. Главным допущением метода Бьеррума является предположение об образовании только моноядерных комплексов.
Схематически процесс комплексообразования можно описать следующим образом:
M+L^ML Kl=[ML]/[M][L] MLn-1+L^MLnKn=[MLn]/[MLn-1][L]
Согласно методу Бьеррума исследуемое соединение титруется дважды раствором NaOH в отсутствие и в присутствии иона металла. Титрование проводят при высокой постоянной концентрации индифферентного электролита, обеспечивающей постоянную ионную силу раствора.
Для этих целей применяют хорошо растворимые соли, например нитрат калия. Экспериментально находят концентрационные ступенчатые константы устойчивости (Kn). Кроме того, возможно получение информации о составе образующихся комплексов, а именно максимально возможном числе присоединяемых лигандов (n).
Типичная методика определения ступенчатых констант устойчивости комплексов рН-метрическим титрованием по методу Бьеррума.
Навеску исследуемого соединения (3-10-4 моль) растворяли в 14,0 мл 0,5М водного раствора KNO3. При интенсивном перемешивании добавляли 1,0 мл (5-10-4 моль) 0,05М водного раствора соли Mz+. Исследовали системы с соотношением Mz+ к L 1:6. Фиксировали значения рН раствора при совместном присутствии лиганда и ионов металла в растворе. Титрование смеси осуществляли 0,05М водным раствором NaOH в широком интервале рН (до значений рН 11,0-11,5). Фиксировали в каждой точке титрования количество израсходованного титранта (Vnaoh, мл) и рН раствора. В момент образования осадка, помутнения раствора или изменения его окраски фиксировали значение рН, характер изменения и объем раствора NaOH, пошедшего на титрование. Шаг титрования равен 0,25 мл. По кривой Бьеррума ”=f(PA) при каждом полуцелочисленном значении функции образования ” =п-0Э.
В настоящее время метод Бьеррума часто применяется для изучения комплексообразования. Этот метод предусматривает определение двух параметров - концентрации свободного лиганда в равновесных условиях - [L-] и определяли lgKn функции образования , представляющей собой среднее число лигандов, входящих в комплекс. Так, в любой момент титрования, используя экспериментальные данные, можно рассчитать [L-] (а именно, -lg[L-]=pA) и по уравнению (1) - . Когда лиганд имеет несколько диссоциирующих групп, то в уравнении (1) KL соответствует значению константы диссоциации, имеющей наибольшее значение pk.
Из построенной кривой Бьеррума (кривой образования) п по уравнению (2) при каждом полуцелочисленном значении функции образования =п-0,5 находят Kn. Таким образом, ступенчатая константа устойчивости будет равна обратной концентрации свободного лиганда в точке п =п-0,5.
Соответственно, чем больше значение Kn, тем более устойчивым является комплексное соединение (хелат).
- = ч- - [L-] (Ю-₽н + KL) С°аОН Vi5X’ - KL nL n CMZ+ 10-ри ,w+ w .
Куст11 “ [L“] где CL- и CMz+ - общие концентрации присутствующих в растворе лиганда и металла, моль/л;
[L-] - концентрация свободных ионов лиганда, моль/л;
KL - константа кислотной диссоциации лиганда;
V добавл NaOH - объем раствора NaOH (C0NAOH, моль/л) в любой момент титрования, добавленный к титруемой смеси Mz+ и L, л;
nL, nMz+ - количество вещества лиганда и соли Mz+ в титруемом растворе, моль.
Найденные по методу Бьеррума значения lgKl для комплексов исследуемых соединений с ионами двухвалентных металлов, представлены в следующей таблице. Выбор соотношения Mz+ к L, равного 1:6, обусловлен наличием данных о максимально возможном координационном числе для Zn(II) и Fe(II), равном шести, и для Cu(II), равном четырем [Claudia A. Blindauer, M. Tahir Razi, Simon Parsons, Peter J. Sadler, Polyhedron, 2006, v. 25, p. 513-520].
Ступенчатые константы устойчивости комплексов состава 1:1 исследуемых соединений с ионами цинка, найденные по методу Бьеррума (водный раствор, CL=0,02M, соотношение MZ+к L 1:6, ионная сила раствора 0,5 (KNO3), 22°C)
Номер соединения Ступенчатые константы устойчивости комплексов состава 1:1 исследуемых соединений с ионами цинка
Первая константа устойчивости, IgKi Вторая константа устойчивости, lgK2 Третья константа устойчивости, lgK3
1 4,52 4,21 3,75
- 9 036961
Таким образом, проведенные исследования показали, что испытанное соединение - производное бисамидов дикарбоновых кислот, является эффективным комплексообразователем.

Claims (1)

  1. Производное бисамида дикарбоновой кислоты формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
EA201501014A 2013-04-12 2014-04-10 Производное бисамидов дикарбоновых кислот EA036961B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013116822A RU2665688C2 (ru) 2013-04-12 2013-04-12 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
PCT/RU2014/000265 WO2014168523A1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201501014A1 EA201501014A1 (ru) 2016-02-29
EA036961B1 true EA036961B1 (ru) 2021-01-20

Family

ID=51689820

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202092452A EA202092452A3 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция, на их основе, способы их получения
EA202190775A EA202190775A1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
EA202190774A EA202190774A3 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
EA201992275A EA039440B1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производное бисамидов дикарбоновых кислот
EA202092453A EA202092453A3 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
EA201501014A EA036961B1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производное бисамидов дикарбоновых кислот

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202092452A EA202092452A3 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция, на их основе, способы их получения
EA202190775A EA202190775A1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
EA202190774A EA202190774A3 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
EA201992275A EA039440B1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производное бисамидов дикарбоновых кислот
EA202092453A EA202092453A3 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Country Status (26)

Country Link
US (3) US20160031858A1 (ru)
EP (1) EP2985284B1 (ru)
JP (1) JP6760837B2 (ru)
KR (1) KR102218134B1 (ru)
CN (6) CN109134378B (ru)
AU (1) AU2014251443C1 (ru)
BR (1) BR112015025675B1 (ru)
CA (1) CA2909411C (ru)
CY (1) CY1125062T1 (ru)
DK (1) DK2985284T3 (ru)
EA (6) EA202092452A3 (ru)
ES (1) ES2904568T3 (ru)
HK (1) HK1221223A1 (ru)
HR (1) HRP20220103T1 (ru)
HU (1) HUE057209T2 (ru)
IL (1) IL242029B (ru)
LT (1) LT2985284T (ru)
MX (2) MX2015014213A (ru)
PL (1) PL2985284T3 (ru)
PT (1) PT2985284T (ru)
RS (1) RS62889B1 (ru)
RU (1) RU2665688C2 (ru)
SG (2) SG11201508342RA (ru)
SI (1) SI2985284T1 (ru)
UA (1) UA119748C2 (ru)
WO (1) WO2014168523A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
CN110229140B (zh) * 2013-04-12 2022-06-10 制药有限责任公司 戊二酰亚胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的药物组合物及戊二酰亚胺衍生物的制备方法
RU2647438C2 (ru) * 2015-05-27 2018-03-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей
KR20240035919A (ko) * 2017-05-26 2024-03-18 엘티디 "발렌타-인텔렉트" 신규한 글루타미닐 고리화효소 억제제 및 다양한 질환의 치료에서의 이의 용도
RU2662559C1 (ru) * 2017-10-27 2018-07-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение для лечения заболеваний легких и дыхательных путей
RU2665633C1 (ru) * 2017-05-26 2018-09-03 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение
US11479532B2 (en) 2017-06-23 2022-10-25 University Of South Florida 5-aminolevulinate synthase inhibitors and methods of use thereof
RU2685277C1 (ru) * 2018-05-24 2019-04-17 Общество с ограниченной ответственностью "Фарминтерпрайсез Аллерджи" Применение бисамидного производного малоновой кислоты для лечения аллергических и других заболеваний человека и животных
RU2679636C1 (ru) * 2018-10-29 2019-02-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида
RU2745265C2 (ru) * 2019-09-12 2021-03-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
WO2021049980A1 (ru) * 2019-09-12 2021-03-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые составы для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2746692C1 (ru) * 2020-04-14 2021-04-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
WO2023177328A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Treamid Therapeutics Gmbh Bisamide derivative of dicarboxylic acid for use in restoring the external respiratory function after coronavirus infection

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6169759A (ja) * 1984-09-14 1986-04-10 Agency Of Ind Science & Technol タンパク質の架橋反応用修飾剤及びそれを用いる方法
RU2335495C2 (ru) * 2005-06-15 2008-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" N-ацильные производные аминокислот, их фармацевтически приемлевые соли, фармацевтическая композиция и применение в качестве гиполипидемических средств

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6344567A (ja) * 1986-08-08 1988-02-25 Shikoku Chem Corp 新規なイミダゾール系ジアミド化合物、該化合物の合成方法および該化合物を有効成分とするポリエポキシ樹脂硬化剤
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2001283740A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-25 University Of British Columbia Chemotherapeutic agents conjugated to p97 and their methods of use in treating neurological tumours
RU2287524C1 (ru) * 2005-03-31 2006-11-20 ООО "Фарминтерпрайсез" Аспартильные производные гистамина, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве модуляторов активности ферментов антиоксидантной защиты
CN1919884A (zh) * 2005-08-26 2007-02-28 建筑技术研究有限公司 基于氧化烯二醇烯基醚和不饱和二羧酸衍生物的共聚物
CA2629814C (en) * 2005-11-14 2013-12-31 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
EP1884515A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
JP6079148B2 (ja) * 2012-11-07 2017-02-15 Jsr株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜及び液晶表示素子
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
JP6169759B1 (ja) * 2016-07-11 2017-07-26 株式会社山寿セラミックス 弾性表面波素子用基板及びその製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6169759A (ja) * 1984-09-14 1986-04-10 Agency Of Ind Science & Technol タンパク質の架橋反応用修飾剤及びそれを用いる方法
RU2335495C2 (ru) * 2005-06-15 2008-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" N-ацильные производные аминокислот, их фармацевтически приемлевые соли, фармацевтическая композиция и применение в качестве гиполипидемических средств

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEBAN, Marc et al. Preparation of an Imidazole-Conjugated Oligonucleotide. Bioconjugate Chemistry, 2000, vol. 11, no. 4, pp. 599-603, the abstract, p. 601-602, scheme 2, junction 9 *
BURAKOWSKI, Tadeusz Juliusz et al. Preparation of certain bis-compounds derived from -(2-thienyl)ethylamine and -(2-thienyl)isopropylamine. Acta Poloniae Pharmaceutica, 1978, vol. 35, no. 2, pp. 175-179, the abstract, p. 176, 177, table I, junctions III, V *
FERRY, Gilles et al. A zinc chelator inhibiting gelatinases exerts potent in vitro anti-invasive effects. European Journal of Pharmacology, 1998, vol. 351, no. 2, p. 225-233, the abstract, p. 227, col. 2, par. 2, par. 2.8, p. 228, fig. 1, table 1, par. 3.2, p. 230-232, section 4 *
GUPTA, Anil et al. Lipophilic complexones. Part 6. Synthesis of di- and tri-armed ligands containing pyridine and imidazole moieties. J. Chem. Research, Synopses, 1994, no. 6, p. 206-207, the abstract, p. 206, schema 1, junctions 15s, 14a, stage i *
PODYMINOGIN, Mikhail A. et al. Synthetic RNA-cleaving molecules mimicking ribonuclease A active center. Design and cleavage of tRNA transcripts. Nucleic Acids Research, 1993, vol. 21, no. 25, pp. 5950-5956 the abstract, p. 5950, last par., p. 5951, junctions I, II *
ROZHKOVA E.A. et al. Vzaimosvyaz mezhdu konformatsiei i antioksidantnymi svoistvami v ryadu topokhimicheskikh analogov karnozina i kartsinina s razlichnymi N-atsilnymi zamestitelyami. Bioorganicheskaya khimiya, 1996, tom 22, N. 10-11, p. 838-845 *
SCHUHMANN, Elfriede et al. Bis[platinum(II)] and Bis[palladium(II)] Complexes of ,-Dicarboxylic Acid Bis(1,2,4-triaminobutane-N4) Amides. Inorg. Chem., 1995, vol. 34, no. 9, p. 2316-2322, the abstract, p. 2317, last par., p. 2318, scheme 1, junctions 9a, 9b *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015025675A8 (pt) 2023-04-18
BR112015025675B1 (pt) 2024-01-02
EA201992275A3 (ru) 2020-04-30
ES2904568T3 (es) 2022-04-05
AU2014251443A1 (en) 2015-11-19
EP2985284B1 (en) 2021-11-03
CY1125062T1 (el) 2023-06-09
SG10202008505VA (en) 2020-10-29
AU2014251443B2 (en) 2018-10-04
CN105358548A (zh) 2016-02-24
EA202190774A2 (ru) 2021-07-30
RS62889B1 (sr) 2022-03-31
CN109336819B (zh) 2022-05-10
US20230203016A1 (en) 2023-06-29
SI2985284T1 (sl) 2022-04-29
DK2985284T3 (da) 2022-02-07
CN109096200A (zh) 2018-12-28
US20220324843A1 (en) 2022-10-13
EA202092452A3 (ru) 2021-06-30
HRP20220103T1 (hr) 2022-04-29
IL242029B (en) 2020-01-30
LT2985284T (lt) 2022-01-25
AU2014251443C1 (en) 2019-05-30
CN109336819A (zh) 2019-02-15
MX2020013371A (es) 2021-03-09
JP6760837B2 (ja) 2020-09-23
CN109096199B (zh) 2022-05-10
CN109096200B (zh) 2022-04-08
CN109134378A (zh) 2019-01-04
EA202190774A3 (ru) 2021-10-29
EA039440B1 (ru) 2022-01-27
HUE057209T2 (hu) 2022-04-28
HK1221223A1 (zh) 2017-05-26
UA119748C2 (uk) 2019-08-12
BR112015025675A2 (pt) 2017-07-18
KR102218134B1 (ko) 2021-02-19
PT2985284T (pt) 2022-01-28
EA202190775A1 (ru) 2021-06-24
PL2985284T3 (pl) 2022-02-28
EA202092453A3 (ru) 2021-06-30
CN109134378B (zh) 2022-09-20
RU2013116822A (ru) 2014-10-20
EA202092453A2 (ru) 2021-02-26
EA201992275A2 (ru) 2020-01-16
EP2985284A4 (en) 2016-12-07
KR20150142034A (ko) 2015-12-21
WO2014168523A1 (ru) 2014-10-16
EA201501014A1 (ru) 2016-02-29
EA202092452A2 (ru) 2021-02-26
US20160031858A1 (en) 2016-02-04
SG11201508342RA (en) 2015-11-27
CN109096198A (zh) 2018-12-28
JP2016516767A (ja) 2016-06-09
EP2985284A1 (en) 2016-02-17
CA2909411A1 (en) 2014-10-16
RU2665688C2 (ru) 2018-09-04
CN109096199A (zh) 2018-12-28
CA2909411C (en) 2018-05-22
MX2015014213A (es) 2016-06-02
WO2014168523A4 (ru) 2015-01-08
CN109096198B (zh) 2022-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA036961B1 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот
Nural et al. New bis-and tetrakis-1, 2, 3-triazole derivatives: Synthesis, DNA cleavage, molecular docking, antimicrobial, antioxidant activity and acid dissociation constants
Abdel-Hamid et al. 1, 8-Naphthalimide derivatives: new leads against dynamin I GTPase activity
US20090227597A1 (en) Pyrazolopyrimidinones as phosphodiesterase inhibitors
RU2709529C1 (ru) Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
RU2719464C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2721421C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2725770C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2725881C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
RU2815401C2 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способы его получения
EA043680B1 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот, его применение, фармацевтическая композиция на его основе
EA045675B1 (ru) Способы получения бисамида дикарбоновой кислоты
EA043025B1 (ru) Производное бисамида дикарбоновой кислоты и способы его получения
EA043024B1 (ru) Производное бисамидов дикарбоновых кислот и способы его получения
EA045515B1 (ru) Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
CN108698984A (zh) 用作药物、特别是用于治疗帕金森氏病的新型双环化合物
Solomon et al. Design, synthesis and antimalarial activity of a new class of iron chelators
Kotze Synthesis and study of sulfonamide containing organometallic complexes as inhibitors for infectious disease