KR102218134B1 - 디카복실산 비스아미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 하는 약제학적 조성물, 및 디카복실산 비스아미드 유도체를 제조하기 위한 방법 - Google Patents

디카복실산 비스아미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 하는 약제학적 조성물, 및 디카복실산 비스아미드 유도체를 제조하기 위한 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 금속 이온과 착물을 형성하거나 금속 이온을 킬레이팅할 수 있는 신규 생물학적 활성 화합물, 특히, 화학식 I의 디카복실산 비스아미드 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112015109884662-pct00102

본 발명은 또한 심혈관, 바이러스, 암, 신경퇴행성 및 염증성 질환, 당뇨, 노화 관련 질환, 미생물 독소에 의해 유발되는 질환, 알코올 중독 및 알코올성 간경화, 빈혈, 만발성피부포르피린증, 및 전이 금속 염 중독의 예방 및/또는 치료를 위한 제제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 디카복실산 비스아미드 유도체를 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것이다.

Description

디카복실산 비스아미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 하는 약제학적 조성물, 및 디카복실산 비스아미드 유도체를 제조하기 위한 방법{DICARBOXYLIC ACID BISAMIDE DERIVATIVES, USE THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON AND METHODS FOR PRODUCING DICARBOXYLIC ACID BISAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 신규 생물학적 활성 화합물, 특히, 이와 착물을 형성할 수 있거나 금속 이온을 킬레이팅할 수 있는 디카복실산 비스아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 심혈관 질환, 바이러스 질환, 종양학적 질환, 신경퇴행성 질환 및 염증 질환, 당뇨병, 노화 관련 질환, 미생물 독소에 의해 유발된 질환, 알코올 중독, 알코올 간경변, 빈혈, 만발성피부포르피린증, 및 전이 금속 염 중독의 예방 및/또는 치료를 위한 제제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
금속 이온은 세포 및 전체 유기체의 기능 및 병리학 발병 둘다에서 매우 중요하다.
활성이 금속 이온을 킬레이팅하는 능력에 의해 결정되는 공지된 약물이 있다. 이와 관련하여, 고효율 및 고선택성으로 금속 이온을 킬레이팅할 수 있고 생의학적 적용을 위해 적합한 비-독성 화합물이 현재 연구되고 있다.
킬레이팅 능력을 갖는 화합물은 모노- 및 디티올, 디설파이드, 아조 화합물, 니트로소방향족 화합물, 폴리아미노카복실산 유도체, 티오세미카바존, 피리독살 이소니코티노일히드라존, 퀴놀린, 아다만탄, 피로갈롤, 페난트롤린, 티오피로포스페이트 등과 같은 다양한 부류의 화합물들 중에서 발견되었다. 추가로, 이들은 예를 들어, 카르노신(carnosine), 피티난드 펙틴과 같은 다른 천연 화합물 중에서 발견되었다. 여러 관능성 기를 갖는 화합물은 착물 형성 반응에서 전자 공여체로서 작용할 수 있고 큰 관심 대상이다. 따라서, 상기 화합물은 금속 이온 또는 금속 그룹과 특이적으로 상호작용하는 리간드로서 작용할 수 있다.
오늘날 광범위하게 공지된 착물 형성 제제는 폴리아미노카복실산 유도체 (예를 들어, EDTA), D-페니실라민 및 폴리사이클릭 크립탄드이고 이들은 중금속 중독 치료요법에 성공적으로 사용되고 있다. 일부 철-과도 병태 및 혈색소증에서, 데퍼록사민은 철 킬레이터로서 사용된다. 추가로, 킬레이터는 고칼슘 수준의 병태와 관련된 병리학, 예를 들어, 관절증, 죽상동맥경화증 및 신장 결석증의 치료요법에 유용할 수 있다. 킬레이트화 치료요법은 또한 콜레스테롤 축적을 예방하고, 혈중에서 이의 수준을 회복시키고 혈압을 저하시키고, 혈관성형술을 회피하도록 하여 특정 심장 약물의 부작용을 억제하고, 콜레스테롤 플라크로부터 칼슘을 제거하고, 혈전을 용해시키고 혈관 탄력성을 회복시키고, 부정맥을 정상화하고, 노화를 예방하고, 심근력을 회복하고, 심장 기능을 개선하고, 세포내 칼륨 농도를 증가시키고, 무기물 대사를 조절하고, 알츠하이머 질환의 치료에 유용하고, 암을 예방하고, 기억을 개선시키고 다수의 다른 양성 효과를 갖는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 현재 킬레이트화 치료요법에 사용되는 강한 킬레이터는 일반적으로 소장의 점막의 손상 및 신장 기능부전에서 주로 나타나는 독성 효과를 갖는다. 일부 경우에, 대량의 공지된 킬레이터의 급한 투여는 근육 감수성 및 혈액 응고를 손상시킬 수 있다. 추가로, 강한 킬레이터는 중요한 생물원자들 (Na, K, Ca, Mg, 및 Ca)과 상호작용할 수 있고 필수적으로 중요한 금속효소의 활성을 변화시킬 수 있다[문헌참조: Zelenin K.N. "Chelators in medicine," Soros Educational Journal, 2001, v.7, No.1, pp.45-50].
이와 관련하여, 생체내 생물학적 효과를 성취하기에 충분하고 부작용이 없는 킬레이팅 능력을 신규한 고도로 효과적인 킬레이터가 현재 연구되고 있다.
바이러스 질환, 예를 들어, HIV, 사람 유두종, 헤르페스, 간염 등의 킬레이트화 치료요법에 대한 아이디어가 특히 중요하다.
바이러스 단백질의 구조에서 아연-결합 부위(소위 "아연 핑거")는 잠재적인 표적인 것으로 고려된다.
오늘날, 여러 화합물들은 이들 바이러스의 중요한 단백질의 "아연 핑거" 구조에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
문헌[Andreas J.K., Bioorganic & Medicinal chemistry, 2003, v.11, pp.4599-4613]은 아연-이온 킬레이터인 바나닌의 통속명을 갖는 아다만탄 유도체를 기재하고 있다. 상기 화합물은 HIV 단백질 NCp7로부터 아연을 제거하기 위해 화학적으로 적합한 것으로 추정된다. 상기 언급된 작용 기작을 나타내는 것으로 나타난 아나조 유도체인 아조디카본아미드는 현재 진행성 AIDS에 대하여 I/II 임상 단계 시험 중에 있다.
문헌[Rice W.G., Schaeffer C.A., Harten B., Nature, 1993, v.4, pp.473-475]은 HIV의 복제를 억제하고 시험관내 및 생체내 이의 병원성을 억제함에 의해 HIV 단백질 NCp7로부터 아연을 제거할 수 있는 3-니트로조벤즈아미드를 기재한다.
사람 유두종 바이러스 단백질 E6의 "아연 핑거"형 부위는 또한 표적으로서 선택되었다. 상기 바이러스는 자궁 암종의 병인에서 잠재적인 매개체이다.
문헌[Beerheide W., Bernard H.-U., Tan Y.-J., Ganesan A.J., National Cancer Institute, 1999, v.91, No. 14, pp.1211-1220]은 아자 화합물, 및 디설파이드 및 니트로조 방향족 유도체의 시험관내 연구를 기재한다. 4,4-디티오디모르폴린형 화합물은 아연 이온의 방출을 유발하는 것으로 나타났다. 결과로서, 변화는 바이러스 단백질의 구조, 및 사람 유두종 바이러스의 생물학 및 병인학과 관련된 이의 기능 손상에서 관찰된다. 그러나, 상기 화합물의 임상 시험은 아직 완료되지 않았고 이들의 효과는 단지 시험관내 연구를 기초로 판단될 수 있다.
상기된 화합물들은 자궁암, 캔딜로마아쿠미네이트 및 잠복기 생식기 유두종 바이러스 감염에 대한 약물의 개발을 위해 강력한 표적인 것으로 추정된다. C형 간염 바이러스는 가장 일반적인 사람 병원체 중 하나이다. C형 간염 바이러스의 현재 치료요법은 거의 유일하게 인터페론 및 뉴클레오사이드 유사체 리바비린과의 병용물의 사용을 기반으로 한다[Kozlov M.V., Polyakov K.M., Ivanov A.V., Biochemistry, 2006, v.71, No.9, pp.1253-12594]. 상기 치료요법은 고도로 효과적이지 않음을 주지해야 한다.
C형 간염 바이러스에 대한 치료학적 제제의 개발과 관련하여, 표적 중 하나는 이의 구조적 안정성의 유지를 위해 중요한 아연 부위를 갖는 NS3-세린 프로테이나제이다[문헌참조: Andrea Urbani, Renzo Bazzo, Maria Chiara Nardi, Daniel Oscar Cicero, Raffaele De Francesco, J. Biol. Chem., 1998, v.273, No. 30, pp. 18760-18769]. 일부 문헌은 아연 제거능을 갖는 화합물을 사용함에 의한 이의 활성의 억제 또는 변화는 C형 간염 바이러스 질환을 억제하는 전망있는 전략임을 보고한다.
문헌[참조: Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006, v. 80, No. 15, pp. 7450-7458]은 NS2/3 자가-절단에 상대적으로 평가되는 금속 킬레이터(EDTA 및 1,10-페난트롤린)가 프로테아제의 효과적인 억제제임을 교시한다. 추가로, 이 경우에, 1,10-페탄트롤린의 효과가 정확하게 아연의 킬레이트화와 연관되어 있다는 보고가 있다.
문헌[참조: Sperandio D., Gangloff A.R., Litvak J. Goldsmith R., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, v.12, No. 21, pp.3129-3133]은 C형 간염 바이러스 NS3/NS4A 세린 프로테아제의 억제제의 모색을 목적으로 하는 비스벤즈이미다졸 화합물의 스크리닝을 기재하고 있고 상기 스크리닝이 또한 상응하는 강력한 Zn2 +-의존성 억제제를 동정함을 언급한다.
C형 간염 바이러스의 치료요법에 대한 신규 방법의 개발에서 또 다른 매력적인 표적은 아연-결합 부위를 포함하는 C형 간염 바이러스 RNA-의존성 RNA 폴리머라제(바이러스 단백질 NS5B)일 수 있다[문헌참조:Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006, v. 80, No. 15, pp. 7450-7458].
C형 간염 바이러스 RNA-의존성 RNA 폴리머라제의 현재 공지된 억제제는 통상적으로 2개의 주요 부류로 분류될 수 있다: 뉴클레오사이드 유도체 및 다양한 비-뉴클레오사이드 억제제[문헌참조: Maria Bretner, Actabiochemicapolonica, 2005, v.52, No. 1, pp. 57-70]. 추가로, 피로갈롤 유도체는 상기된 효소의 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 피로갈롤 유도체에 대한 억제 기작은 명백히 포스포릴 전달 단계에서 촉매 작용에 관여하는 마그네슘 양이온의 킬레이트화를 기반으로 하는 것으로 추정된다[문헌참조: Kozlov M.V., Polyakov K.M., Ivanov A.V., Biochemistry, 2006, v.71, No. 9, pp. 1253-12594].
헤르페스 바이러스에 의해 유발되는 질환은 광범위하게 만연되어 있다. 따라서, 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 및 2(HSV-1 및 HSV-2), 사이토메갈로바이러스 (CV), 바리셀라 조스터 바이러스 및 엡슈타인-바르 바이러스와 같은 공지된 여러 사람 헤르페스 바이러스가 있다. 중추 신경계에 대한 이들의 파괴 작용은 뇌염 및 뇌수막염과 같은 질환을 유발한다. 생체내 사람 사이토메갈로바이러스 복제의 억제에 대한 아연-킬레이팅 화합물, 예를 들어, 디에틸렌트리아미노펜타아세트산의 효과 연구가 큰 관심 대상이다[문헌참조: Kanekiyo M., Itoh N., Mano M., Antiviral Res., 2000, v. 47, pp. 207-214].
그러나, 또한 상기 언급된 바이러스와 유사한 헤르페스 바이러스는 명백히 "아연 핑거"형 잔기를 갖는 단백질을 포함한다. "아연 핑거" 구조의 화학적 변형은 아연 방출 및 바이러스 단백질에서의 기능적 변화를 유도할 수 있다 [문헌참조:Yan Chen, Christine M. Livingston, Stacy D. Carrington-Lawrence, J. of Virology, 2007, v.81, No. 16, pp. 8742-8751].
상기 "아연 핑거" 구조는 신세대 항바이러스 치료요법에 대한 표적으로서 작용할 수 있다. 다수의 상기 화합물이 이미 발견되었다. 그러나, 오늘날 이들의 효능은 단지 시험관내 연구를 토대로 판단될 수 있다.
상기 정보는 전반적으로 세포 및 유기체의 정상 기능 및 병리학적 발병 둘다를 위한 금속 이온의 중요성을 시사한다. 금속 이온을 킬레이팅하는 일부 화합물의 능력은 바이러스 질환을 포함하는 다양한 질환의 치료에 효과적인 의약을 개발하기 위한 연구 전략을 한정한다.
문헌[참조: The article of Megan Whitnall, Jonathan Howard, PremPonka, "A class of iron chelators with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics", PNAS, 2006, v. 103, No. 40, pp. 14901-14906]은 공지된 세포억제 활성과 유사한 고증식성 및 항암 활성을 나타내고 임상 시험용으로 잠재력이 있는 효과적인 철 킬레이터를 기재하고 있다.
문헌[참조: Kik K., Szmigiero L., "Dexrazoxane (ICRF-187)- acardioprotectant and modulator of some anticancer drugs", PostepyHig Med Dosw Online, 2006, v. 60, pp. 584-590]은 일부 철 킬레이터가 이들의 심장보호 작용으로 인해 항암 치료요법에서 "헬퍼"로서 사용될 수 있음을 보고한다.
구리 이온의 킬레이트화는 혈관형성을 억제하고 종양 성장을 느리게 한다 [문헌참조: Yu Yu, Jacky Wong, David B. Loveioy, "Chelatorsat the cancer coalface: Desferrioxamine to Triapine and Beyond", Clin. Cancer Res., 2006, v. 12, p. 6876-6883].
상기 아연 킬레이터인, 클리오퀴놀은 Zn2 +으로의 결합을 통해 사람 암 세포의 아폽토시스를 유발한다[문헌참조: Haijun Yu, Yunfeng Zhou, Stuart E. Lind, "Clioquinol targets zinc to lysosomes in human cancer cells", Biochem. J., 2009, v. 417, pp. 133-139].
킬레이터는 알코올 중독의 치료에서 알데하이드 데하이드로게나제[문헌참조: Shian S.G., Kao Y.R., Wu F.Y., Wu C.W., "Inhibition of invasion and angiogenesis by zinc-chelating agent disulfiram", Mol. Pharmacol., 2003, v. 64(5), pp. 1076-84], 알코올 간경변, 철 과다 빈혈, 및 만발성피부포르피린증 이다[문헌참조: Schroterova L., Kaiserova H., Baliharova V., "The effect of new lipophilic chelators on the activities of cytosolic reductases and P450 cytochromes involved in the metabolism of anthracycline as antibiotics: studies in vitro", Physiol. Res., 2004, v. 53(6), pp. 683-691]의 억제제로서 사용된다.
일부 항산화제의 활성 기작은 금속-의존성 지질 퍼옥시화를 감소시키는 전이 금속 이온(Fe, Cu)을 킬레이팅하는 것이다[Babizhayev M.A., Seguin Marie-C., Gueynej J., Evstigneev R.P., Ageyeva E.A., Zheltuchina G.A., "L-Carnosine(-alanyl-L-histidine) and carcinine f-alanylhistamine) act as natural antioxidants with hydroxyl-radical-scavenging and lipid-peroxidase activities", Biochem. J., 1994, v. 304, pp. 509-516].
항산화제의 사용은 백내장 해결, 신장 질환의 제거, 당뇨병에서 인슐린 필요성의 감소, 피부 색소형성 제거, 및 뇌졸중 후유증의 제거를 유도할 수 있다. 킬레이트화는 또한 골관절염 및 류마티스 관절염과 같은 염증 질환의 치료에 유용하다[문헌참조: Zelenin K.N., "Chelators in medicine", Soros Educational Journal, 2001, v.7, No.1, pp.45-50].
킬레이터는 유기체로부터 비소, 수은, 안티몬, 코발트, 아연, 크로뮴 및 니켈의 수송 및 용이한 추출을 위한 킬레이팅 제제로서 의약에 사용될 수 있다[문헌참조: Zholnin A.V., "Complex compounds", Chelyabinsk: ChGMA, 2000, p. 28].
보툴리누스 독소는 아연 이온을 킬레이트화함에 의해 억제되는 것으로 공지되어 있다[문헌참조: Anne C., Blommaert A., "Thio-derivede disulfides as potent inhibitors of botulinum neurotoxin B: implications of zinc interaction", Bioorg. Med. Chem., 2003, v. 11(21), pp. 4655-60]. 또한, 킬레이트화는 가스 괴저 치료요법에서 보호를 제공한다[문헌참조: Zelenin K.N., "Chelators in medicine", Soros Educational Journal, 2001, v.7, No.1, pp.45-50].
킬레이트화 치료요법은 기억을 개선하기 위해 신경퇴행성 질환, 특히 알츠하이머 질환[문헌참조: Bossy-Wetzel E., Schwarzenbacher R., Lipton S.A., "Molecular pathways to neurodegeneration", Nat. Med, 2004, v. 10, pp. 2-9]; 파킨슨 질환[문헌참조: Kevin J. Barnham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, "Neurodegenerative diseases and oxidative stress", Nature Reviews Drug Discovery, 2004, v. 3, pp. 205-214]; 윌슨 질환[문헌참조: Yu Yu, Jacky Wong, David B. Lovejoy, "Chelators at the Cancer Coalface: Desferrioxamine to Triapine and Beyond", Clin. Cancer Res., 2006, v. 12, pp. 6876-6883]; 헌팅톤 질환[문헌참조: Whitnall M., Richardson D.R., "Iron: a new target for pharmacological intervention in neurodegenerative diseases", SeminPediatrNeurol, 2006, v. 13, pp. 186-197]; 근위축성 측색 경화증[문헌참조: Kevin J. Bernham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, "Neurodegenerative diseases and oxidative stress", Nature Reviews Drug Discovery, 2004, v. 4], 및 프리온 질환[문헌참조: Daniel L. Cox, Jianping Pan, Rajiv R.P. Singh, "A Mechanism for Copper Inhibition of Infection Prion Conversion", Biophysical Journal, 2006, v. 91, L11-L13]의 치료에 사용된다. 킬레이터는 암의 발병을 예방한다[문헌참조: Megan Whitnall, "A class of iron chelators with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics", PNAS, 2006, v. 103, No. 40, p. 14901-14906].
공지된 킬레이터 중에서는 이미도 및 아미도 그룹을 포함하는 헤테로사이클릭 화합물의 유도체(예를 들어, 이미다졸)가 특히 중요하다.
문헌[참조: M.A. Podyminogin, V.V. Vlassov, "Synthesis RNA-cleaving molecules mimicking ribonuclease A active center. Design and cleavage of tRNAtranscrints", Nucleic Acids Research, 1993, v. 21, No. 25, pp. 5950-5956]은 뉴클레아제의 활성 중심 모델로서 작용할 수 있고 RNA 분자의 분해에서 약한 활성을 나타내는 글루타르산의 비스-히스타민 유도체를 교시하고 있다.
엘프리에드 슈만 등(Elfriede Schuhmann et al.)(문헌참조: "Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium (II)] complexes of α,ω-Dicarboxylic Acid Bis(1,2,4-triaminobutane-N4)-Amides", Inorg. Chem., 1995, v. 34, pp. 2316-2322)은 백금 및 팔라듐과의 착물 합성을 위한 중간체인 글루타르산 및 아디프산 비스-히스타민 유도체를 기재하고 있다:
Figure 112015109884662-pct00001
Figure 112015109884662-pct00002
여기서, n은 3-6 및 8이고;
M은 Pt 및 Pd이다.
4배 과량의 트리에틸아민의 존재하에 디메틸포름아미드 중에서 히스타민 디하이드로클로라이드를 글루타르산 디클로로언하이드라이드와 접촉시킴을 포함하는 N1,N1-글루타릴-비스(히스타민)의 합성 방법은 문헌[참조: Elfriede Schuhmann et al., "Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium(II)] complexes of α,ω-Dicarboxylic Acid Bis(1,2,4-triaminobutane-N4)-Amides", Inorg. Chem., 1995, v. 34, pp. 2316-2322]에 기재되어 있다.
본원의 발명자는 글루타르산 비스-히스타민 유도체, 특히, N1,N1-글루타릴-비스(히스타민)이 금속 이온과 착물을 형성할 수 있음을 밝혔다.
따라서, 본 발명의 목적은 생물적합성 헤테로사이클릭 금속 이온 킬레이터, 및 금속 이온을 킬레이팅하는 청구된 화합물의 능력을 이용함에 의해 다양한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물로서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 가용한 반응물을 사용함에 의해 상기 화합물을 제조하기 위한 단순 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 디카복실산 비스아미드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112015109884662-pct00003
상기식에서,
R1은 N 및/또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이고 이는 임의로 6원 불포화된 사이클릭 그룹과 축합되고;
R2는 -C(O)-R3-C(O)-이고, 여기서, R3은 1 내지 2개의 C1-C6알킬 그룹 또는 페닐로 치환된 -(CH2)n-이고,
n은 0 내지 4의 정수이다.
본 발명은 또한 금속 이온(Zn, Cu, Fe, Mg, Ca 등)을 킬레이팅할 수 있는 화학식 I의 디카복실산 비스아미드 유도체; 및 심장 질환, 바이러스 질환, 암 질환, 신경퇴행성 질환 및 염증 질환, 당뇨병, 노화 관련 질환, 미생물 독소에 의해 유발된 질환, 알코올 중독 및 알코올 간경변, 빈혈, 만발성피부포르피린증, 및 전이 금속 염 중독의 예방 및/또는 치료를 위한 제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한
가열하에 디카복실산을 상응하는 아민과 접촉시키거나;
N,N'-디사이클로헥실카보디이미드의 존재하에 디카복실산을 N-하이드록시숙신이미드와 접촉시켜 아민과 축합된 상응하는 비스-N-옥시숙신이미드 에스테르를 형성하거나;
디카복실산 디에스테르를 하이드라진 수화물과 접촉시키고 형성된 디하이드라지드를 질산나트륨으로 처리하여 아민과 축합된 상응하는 아지드를 형성하거나;
디카복실산으로부터 형성된 이미드 용액을 유기 용매 중에서 상응하는 아민과 함께 가열하거나;
축합제의 존재하에 2:1의 몰비로 상응하는 아민을 디카복실산과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 디카복실산 헤테로사이클릭 비스-유도체를 제조하기 위한 청구된 방법은 수행이 단순하고, 매우 약한 조건하에서 수행되고 부산물이 없고 용이하게 재생가능하고 고수율(82%까지) 및 고순도로 표적 생성물을 제공한다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물이다:
화학식 I
Figure 112015109884662-pct00004
상기식에서,
R1은,
Figure 112015109884662-pct00005
,
Figure 112015109884662-pct00006
,
Figure 112015109884662-pct00007
,
Figure 112015109884662-pct00008
, 및
Figure 112015109884662-pct00009
로부터 선택된 그룹이고;
R2는 -C(O)-(CH2)0-(CO)-, -C(O)-(CH2)1-(CO)-, -C(O)-(CH2)2-(CO)-, -C(O)-(CH2)3-(CO)-, -C(O)-(CH2)4-(CO)-, -C(O)-CH2-CH(CH3)-CH2-C(O)-, 및 -C(O)-CH2-C(CH3)2-CH2-C(O)-로부터 선택된 그룹, 또는
Figure 112015109884662-pct00010
,
Figure 112015109884662-pct00011
, 및
Figure 112015109884662-pct00012
로부터 선택된 그룹이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 표 1에 나타낸 화합물이다.
화합물 번호 구조
1
Figure 112015109884662-pct00013
2
Figure 112015109884662-pct00014
3
Figure 112015109884662-pct00015
4
Figure 112015109884662-pct00016
5
Figure 112015109884662-pct00017
6
Figure 112015109884662-pct00018
7
Figure 112015109884662-pct00019
8
Figure 112015109884662-pct00020
9
Figure 112015109884662-pct00021
10
Figure 112015109884662-pct00022
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 유기산의 부가염(예를 들어, 포르미에이트, 아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산의 부가염(예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등), 및 아미노산과의 염(예를 들어, 아스파라긴산 염, 글루탐산 염 등)으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 클로로하이드레이트 및 아세테이트이다.
본 발명에 따른 치료를 위한 약제학적 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 가장 바람직한 공지된 화합물은 표 2에 나타낸 글루타르이미드 유도체이다.
화합물 번호 구조
11
Figure 112015109884662-pct00023
12
Figure 112015109884662-pct00024
본 발명에 따른 화합물은 가열하에, 임의로 용매의 존재하에, 화학식 II의 디카복실산을 화학식 III의 아민과 축합시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 II
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4
상기식에서,
R3은 1 내지 2개의 C1-C6알킬 그룹 또는 페닐로 임의로 치환된 -(CH2)n-이고;
n은 0 내지 4의 정수이고,
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
화학식 III
NH2-(CH2)2-R1
상기식에서,
R1은 N 및/또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이고, 이는 임의로 6원 불포화된 사이클릭 그룹과 축합된다.
디메틸 에테르를 사용하고 150-170℃까지 가열시키는 것이 바람직할 수 있고; 비등하에 축합을 수행하는 것이 보다 바람직할 수 있다.
상기 용매는 디글림 또는 알코올일 수 있고, 보다 바람직하게는 이소아밀 알코올일 수 있다.
화학식 I의 디카복실산 비스아미드 유도체를 제조하기 위한 또 다른 방법은 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드의 존재하에 화학식 II의 디카복실산을 N-하이드록시숙신이미드와 접촉시켜 화학식 III의 아민과 축합되는 화학식 IV의 상응하는 비스-N-옥시숙신이미드 에스테르를 형성함을 포함하는 방법이다:
화학식 II
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4
상기식에서,
R3은 1 내지 2개의 C1-C6알킬 그룹 또는 페닐로 임의로 치환된 -(CH2)n-이고,
n은 0 내지 4의 정수이고,
R4는 수소이고,
화학식 IV
Figure 112015109884662-pct00025
화학식 III
NH2-(CH2)2-R1
상기식에서,
R1은 N 및/또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이고, 이는 임의로 6원 불포화된 사이클릭 그룹과 축합된다.
0-5℃의 온도로 냉각시킴을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
화학식 I의 디카복실산 비스아미드 유도체를 제조하기 위한 또 다른 방법은 유기 용매 중에서 화학식 II의 디카복실산 에스테르를 하이드라진 하이드레이트와 접촉시켜 화학식 V의 비스하이드라지드를 형성하고, 약 0℃의 온도에서 산성 매질 중에서 상기 비스하이드라지드를 질산나트륨으로 처리하여 화학식 VI의 비스아지드를 형성하고, 유기 용매 중에서 상기 비스아지드를 화학식 III의 아민과 축합시킴을 포함하는 방법이다:
화학식 II
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4
상기식에서,
R3은 1 내지 2개의 C1-C6알킬 그룹 또는 페닐로 임의로 치환된 -(CH2)n-이고,
n은 0 내지 4의 정수이고,
R4는 C1-C6알킬이고,
화학식 V
H2N-NH-C(O)-R3-C(O)-NH-NH2
화학식 VI
N--N+=N-C(O)-R3-C(O)-N=N+-N-
화학식 III
NH2-(CH2)2-R1
상기식에서,
R1은 N 및/또는 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이고, 이는 임의로 6원 불포화된 사이클릭 그룹과 축합된다.
유기 용매로서 알코올을 사용하는 것이 바람직할 수 있고 이소프로판올이 보다 바람직할 수 있다. 상기 방법은 단순하지만 초기 디카복실산 중에 메틸렌 단위의 수가 3개 이상인 경우에 사용되는데 그 이유는 보다 낮은 수의 메틸렌 그룹을 갖는 상응하는 산에 대해 수득된 비스아지드는 안정하지 않기 때문이다.
화학식 I의 디카복실산 비스아미드 유도체는 가열하에 유기 용매 중에서 화학식 VII의 이미드를 동몰량의 화학식 III의 아민과 축합시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 VII
Figure 112020091131382-pct00171
상기식에서,
R3 은1 또는 2개의 C1-C6알킬 그룹으로 임의로 치환된 -(CH2)n-이고,
n은 0 내지 4의 정수이고,
화학식 III
NH2-(CH2)2-R1
상기식에서,
R1은 N 및/또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이고 이는 임의로 6원 불포화된 사이클릭 그룹과 축합된다.
유기 용매로서 알코올을 사용하는 것이 바람직할 수 있고, 이소프로판올이 보다 바람직할 수 있다. 상기 축합은 비등하에 수행되는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 또 다른 방법은 축합제, 바람직하게는 카보닐디이미다졸의 존재하에 테트라하이드로푸란 용액 중에서 1:2-2.5의 몰비로 화학식 II의 디카복실산을 화학식 III의 아민과 접촉시킴을 포함하는, 화학식 I의 디카복실산 비스아미드 유도체를 제조하기 위한 방법이다:
화학식 II
R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4
상기식에서,
R3은 1 내지 2개의 C1-C6알킬 그룹 또는 페닐로 임의로 치환된 -(CH2)n-이고,
n은 0 내지 4의 정수이고,
R4는 수소이고,
화학식 III
NH2-(CH2)2-R1
상기식에서,
R1은 N 및/또는 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이고, 이는 임의로 6원 불포화된 사이클릭 그룹과 축합된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 디카복실산 비스아미드 유도체를 포함하는 약물 및 약제학적 조성물, 및 C형 간염 바이러스, 사람 파필로마 바이러스, HIV 또는 발암성 RNA 바이러스, 예를 들어, 백혈병 바이러스에 의해 유발되는 질환과 같은 사람 및 동물 바이러스 질환; 세포억제 심근독성, 콜레스테롤 축적 및 고혈압에 의해 유발되는 질환을 포함하는 심혈관 질환; 백내장, 신장 질환 및 피부 색소 형성과 같은 노화 관련 질환을 포함하는 금속 의존성 유리-라디칼 산화 반응과 관련된 질환; 뇌졸중 후유증; 죽상동맥경화증; 염증 질환, 예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염;
당뇨병 및 이의 심혈관 합병증; 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 윌슨 질환, 헌팅톤 질환, 근위축 측색 경화증, 및 프리온 질환을 포함하는 신경퇴행성 질환;
발암성 질환; 미생물 독소에 의해 유발되는 질환, 특히 보툴리누스 중독증 또는 가스 괴저;
알코올 중독증 및 알코올 간경변; 철-과다 빈혈, 만발성피부포르피린증; 및 전이 금속 염 중독증을 치료하고/하거나 예방하기 위해 화학식 I의 디카복실산 비스아미드 유도체를 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 목적하는 치료학적 효과를 제공하는 유효량으로 투여된다.
화학식 I의 화합물은 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 단위 투여 형태로 경구로, 국소적으로, 비경구로, 비강내, 흡입 및 직장으로 투여될 수 있다. 본 발명에 사용되는 용어 "경구 투여"는 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉내 주사 또는 주입을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 하루 1회 체중 kg당 0.1 내지 100mg의 용량, 바람직하게는, 하루 1회 이상 0.25 내지 25mg/kg의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
추가로, 특정 환자에 대한 특정 용량은 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 성별, 일반 건강 조건 및 식이, 약제학적 제제의 투여 시간 및 투여 경로 및 신체로부터 이의 분비율, 약물의 특정 배합 및 치료될 개체에서 질환의 중증도를 포함하는 많은 인자들에 의존함을 주지해야한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 기술적 결과를 성취하기 위한 유효량으로 화학식 I의 화합물을 포함하고, 근육내, 정맥내, 경구당 및 설하 투여, 흡입 투여, 비강내 및 직장내 투여를 위해 적합한 담체 또는 부형제와 혼합된 활성 제제로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 단위 투여 형태(예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체 형태)로 투여될 수 있다. 활성 성분은 용제, 정제, 환제, 캡슐제, 피복된 환제, 에멀젼제, 현탁제, 연고, 겔 및 임의의 다른 투여 형태의 제조를 위해 적합한 통상적인 비독성 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 조성물 중에 존재할 수 있다.
부형제로서, 사카라이드, 예를 들어, 글루코스, 락토스, 슈크로스; 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로스 유도체; 및/또는 인산 칼슘, 예를 들어, 인산 삼칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 다양한 화합물이 사용될 수 있다. 결합제로서, 전분 호상제(예를 들어, 옥수수, 밀, 쌀, 또는 감자 전분), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 화합물이 사용될 수 있다. 임의로 사용되는 붕해제는 상기 언급된 전분 및 카복시메틸전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천-한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어, 알긴산나트륨이다.
임의로 사용될 수 있는 첨가제는 유동성-조절 제제 및 윤활제, 예를 들어, 이산화규소, 탈크, 스테아르산 및 이의 염, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 프로필렌 글리콜이다.
피복된 환제의 코어는 일반적으로 위산 작용에 내성인 층으로 피복된다. 상기 목적을 위해, 농축된 사카라이드 용액이 사용될 수 있고, 여기서, 상기 용액은 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄 및 적합한 유기 용매 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
안정화제, 증점제, 착색제 및 향제는 또한 첨가제로서 사용될 수 있다.
연고 기제로서, 탄화수소 연고 기제, 예를 들어, 백색 바셀린 및 황색 바셀린(각각 바셀리늄 알붐 및 바셀리늄 플라붐), 바셀린 오일(올레움 바셀리니), 및 백색 연고 및 액체 연고(각각 운구엔툼 알붐 및 운구엔툼플라붐)가 사용가능하고, 여기서, 고체 파라핀 또는 왁스는 보다 견고한 조직을 제공하는 첨가제; 흡수 연고 기제, 예를 들어, 친수성 바셀린(바셀리늄 하이드로필리쿰), 라놀린(라놀리늄), 및 콜드 크림(운쿠엔툼레니엔스); 물-제거가능한 연고 기제, 예를 들어, 친수성 연고 (운쿠엔툼하이드로필룸); 수용성 연고 기제, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 연고 (운쿠엔툼글리콜리스폴리에틸레니); 벤토나이트 기재(base); 및 기타 기재로서 사용될 수 있다.
겔용 기재는 메틸로셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 옥시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에텔렌 옥사이드, 및 카보폴로부터 선택될 수 있다.
좌제용 기재는 코코아 버터와 같은 수불용성 기재; 수용성 또는 수혼화성 기재, 예를 들어, 젤라틴-글리세롤 또는 폴리에틸렌 옥사이드; 또는 배합된 기재, 예를 들어, 비누-글리세롤 기재일 수 있다.
단위 투여 형태를 제조하는데 있어서, 담체와 배합하여 사용되는 활성제의 양은 치료될 수용자 및 치료학적 제제의 특정 투여 경로에 의존하여 다양할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물이 주사용제 형태로 사용되는 경우, 상기 용액 중 활성제의 양은 5중량% 이하이다. 희석제는 0.9% 염화나트륨 용액, 증류수, 노보카인 주사 용액, 링거 용액, 글루코스 용액 및 특이적 가용화 보조제로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 정제 또는 좌제 형태로 투여되는 경우, 이들의 양은 단위 투여 형태 당 200mg 이하이다.
본 발명에 따른 투여 형태는 블렌딩, 과립화, 피복 환제의 형성, 용해 및 동결건조와 같은 통상적인 과정에 의해 제조된다.
본 발명에 따른 화합물, 이들의 제조 및 이들의 활성 연구의 상세한 기재는 단지 설명을 목적으로 의도되고 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아닌 하기 실시예에 기재되어 있다.
화학식 I의 글루타르이미드 유도체의 합성예
수단 및 방법
수득된 화합물의 동정은 피리딘-아세트산-물(20:6:11)(시스템 A); A:에틸아세테이트 (3:1) (1), 및 클로로포름-메탄올(9:1) (2)의 용매 시스템 중 플레이트 "Kieselgel 60 F254" ("Merck" German)상에서 박층 크로마토그래피(TLC) 방법에 의해 평가하였다.
종이 전기영동(KondopozhskiiTsBK, 120x320 mm의 전기영동 종이)은 1.5시간동안 15V/cm의 농도구배와 함께 챔버(150x320x150 mm)에서 피리딘-아세트산-물(12:10:1000)로 이루어진 완충액(pH 5.1)중에서 수행하였다.
크로마토그램 및 전기영동도를 클로로-테트라메틸벤젠 시약 및 폴리(Pauly) 시약으로 처리하였다.
상기 융점은 융점 장치로 측정하였다(Plant of lab. equipment, Klin, Russia).
퓨리어 IR 스펙트럼은 KBr 태블릿 ("Nicolet"(US))과 함께 "Magna 750" 분광측정기상에 기록하였다.
1H NMR 스텍트럼은 Bruker AMX-400(German) 및 DPX-400(German) 분광측정기상에 등록하였다.
고-해상도 질량 스펙트럼은 울트라플렉스(Ultraflex) 질량 분광측정기 ("Bruker", German) 상에서 매트릭스로서 사용되는 2,5-디하이드록시벤조산과 함께 매트릭스 레이져-탈착 이온화 방법에 의해 타임-오브-플라이트-원조 질량 분광측정기상에 수득하였다.
시마쯔 분석학적 HPLC SCL10Avp LC/MS 시스템은 질량 분광측정기 PE SCIEX API 165 (150)(Canada)상에서 다중성분 혼합물의 분석을 위해 사용하였다.
분석학적-스케일의 역상 HPLC는 하기의 조건하에 시마쯔 HPLC 크로마토그래프상에서 수행하였다: Luna C18 (2) 100 A 칼럼, 250x4.6 mm (No. 599779-23), 인산 완충 용액(pH 3.0)의 시스템에서 용출 농도 구배:메탄올(조건 A); 및 UV-검출기(λ=220 nm)와 함께 "시스템 골드" 크로마토그래퍼(Beckman, US)상에서, 페노메넥스 "Gemini" C-18 칼럼, 150 x 2.0 mm, 0.05 M 인산 완충액 (pH 3.0) 중에서 이동상 유동 농도구배, 물 중 90% MeCN, 0.25 ml/분의 용출 속도, 및 10㎕ 주사(조건 B).
실시예 1
비스-1,5-(Nβ-히스타미닐)글루타르산; (N,N'-비스-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]펜탄디아미드(화합물 11).
히스타민(8 g; 0.072 mol)은 글루타르산 디메틸 에스테르(5 g; 0.031 mol)에 첨가하고 메틸 알코올의 증발이 완료될때까지 3.5 내지 4시간 동안 170℃에서 가열하였다. 반응의 완료는 TLC 또는 전기영동 방법에 의해 조사하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물은 이소프로필 알코올에 현탁시키고 +4℃에서 24시간 동안 방치하였다. 상기 생성물을 분리하고 이소프로필 알코올로 세척하고 건조시켰다. 수율은 6.8g(69%)이었다. Rf 0.42 (1). E+49 mm. M.p. 166-168℃. LC/MS: 0.3분의 체류 시간에서 개별 피크, [M+H]+=319. 조건 A하에 HPLC: 3.58분의 체류 시간에서 개별 피크. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.70 (quint, 2H, CH2C H 2 CH2, J=7.3 Hz), 2.03 (t, 4H, C H 2CH 2 C H 2, J=7.3 Hz), 2.61 (t, 4H, CC H 2 CH2N, J=7.5 Hz), 3.26 (quint, 4H, CCH 2 C H 2N, J=7.5 Hz), 6.76 (b.s, 2H, CC H ), 7.50 (s, 2H, NC H N), 7.94 (b.t., 2H, N H ). 퓨리어-IR 스펙트럼 (KBr-표에서, υ, cm-1):1651 (υC=O 아미드 I), 1580 (δNH 아미드 II), 1425 (-CH 2 -CO-).
실측치, %: C, 56.40; H, 6.86; N, 26.31. C15H22N6O2. 계산치, %: C, 56.59; H, 6.96; N, 26.40.
실시예 2
비스 -1,4-(N β - 히스타미닐 )숙신산; (N,N'- 비스 -[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸] 부탄디아미드 )(화합물 3)
히스타민(12.2 g; 0.11 mol)은 숙신산(5.5 g; 0.046 mol)에 첨가하고 메틸 알코올의 증발이 완료될때까지 3.5 내지 4시간 동안 170℃에서 가열하였다. 반응의 완료는 TLC 또는 전기영동 방법에 의해 조사하였다. 이어서 상기 반응 질량은 50ml의 물에 현탁시키고 +4℃에서 24시간동안 방치하였다. 상기 생성물은 분리하였고 물로 세척하고 건조시켰다. 수율은 10.7g (76%)이었다. Rf 0.51 (1). E+51 mm. M.p. 230-231℃. [M+H]+ 304.95. 1H-NMR (D2O): δ,m.d.: 2.48 (s, 4H, CH2-Suc), 2.80-2.84 (t, 4H, β-CH2-HA), 3.44-3.48 (t, 4H, α-CH2-HA), 6.97 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.78 (s, 2H, 2-CH-Im). 퓨리어-IR 스펙트럼(KBr-표에서, υ, cm-1): 1634 (υ C=O 아미드 I), 1583 (δNH 아미드 II), 1429 (-CH 2 -CO-). 실측치, %: C, 55.40; H, 6.66; N, 27.31. C14H20N6O2. 계산치, %: C, 55.25; H, 6.62; N, 27.61.
실시예 3
비스 -1,3-(N β - 히스타미닐 )말론산; (N,N'- 비스 -[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸] 프로판디아미드 )(화합물 2)
히스타민(9.0 g; 0.081 mol)은 말론산 디에틸 에스테르(6.4 g; 0.039 mol)에 첨가하고 메틸 알코올의 증발이 완료될때까지 2.5 내지 3시간동안 170℃에서 가열하였다. 반응의 완료는 TLC 또는 전기영동 방법에 의해 조사하였다. 이어서 반응 매쓰를 20ml의 물에 현탁시키고 +4℃에서 72시간동안 방치하였다. 상기 생성물을 분리하고 이소프로필 알코올로 세척하고 건조시켰다. 수율은 5.0 g (44%)이었다. Rf 0.41 (1). E+57 mm. M.p. 187-188℃.1H-NMR (D2O): δ, m.d.: 2.74-2.78 (t, 4H, β-CH2-HA), 3.15 (s, 2H, CH2-Mal), 3.41-3.44 (t, 4H, α-CH2-HA), 6.78 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.66 (s, 2H, 2-CH-Im). 퓨리어-IR 스펙트럼 (KBr-표에서, υ, cm-1): 1643 (υ C=O 아미드 I), 1574 (δ NH 아미드 II), 1426 (-CH 2 -CO-). 실측치, %: C, 53.24; H, 6.51; N, 28.56. C13H18N6O2. 계산치, %: C, 53.78; H, 6.25; N, 28.95.
실시예 4
비스 -1,2-(N β -히 스타미닐 )옥살산; (N,N'- 비스 -[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸] 에탄디아미드 ) (화합물 1)
히스타민(12.2 g; 0.11 mol)은 이소아밀 알코올(35ml) 중의 옥살산 디에틸 에스테르 용액(7.3 g; 0.05 mol)에 첨가하고 4시간 동안 비등시켰다. 반응의 완료는 TLC 또는 전기영동 방법에 의해 조사하였다. 상기 반응 혼합물은 +4℃에서 16시간동안 방치하였다. 상기 잔사를 분리하고 이소프로필 알코올로 세척하고 건조시켰다. 수율은 10 g (72%)이었다. Rf 0.55 (1). E+55 mm. M.p. 235-236℃.1H-NMR (DMSO): δ, m.d.: 2.66-2.72 (t, 4H, β-CH2-HA), 3.33-3.41 (m, 4H, α-CH2-HA), 6.81 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.54 (s, 2H, 2-CH-Im), 8.78-8.84 (t, 2H, NH-CO). 퓨리어-IR 스펙트럼 (KBr-표에서, υ, cm-1): 1651 (υ C=O 아미드 I), 1566 (δ NH 아미드 II), 1425 (-CH 2 -CO-). 실측치, %: C, 52.24; H, 5.51; N, 29.97. C12H16N6O2. 계산치, %: C, 52.17; H, 5.84; N, 30.42.
실시예 5
비스 -1,3-(N β - 히스타미닐 ) 이소프탈산 (화합물 6)
이소프탈산(5 g; 30 mmol) 및 N-하이드록시숙신이미드(7.93; 69 mmol)는 디메틸포름아미드(30 ml)중에 용해시켰다. 디메틸포름아미드(10 ml) 중의 냉각된 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(14.24 g; 69 mmol) 용액을 5℃로 냉각된 수득한 용액에 첨가하고, 반응 혼합물은 5℃에서 밤새 방치하였다. 우레아를 분리하고, 15 ml의 디메틸포름아미드로 세척하고 건조시켰다. 수득한 우레아의 질량을 기준으로, 반응의 수율은 80%와 동등한 것으로 고려되었다. 이소프탈산 N-하이드록시숙신이미드디에스테르 용액을 5℃로 냉각시키고, 이어서 용융된 히스타민(6.84 g; 61.6 mmol)은 여기에 배치식으로 공급하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 방치하였다. 용매는 진공하에 제거하였다. 황색 오일 잔사는 120ml의 물에 용해시키고 Amberlite IRA-96(27x115)의 칼럼에 통과시켰다. 상기 생성물을 포함하는 분획물을 배합하였다. 상기 표적 생성물의 침전된 결정을 분리하였다. 상기 수득된 조 생성물은 이소프로판올(35 ml) 및 물(10 ml)의 혼합물로부터 재결정화하였다. 상기 생성물의 결정을 여과하고 물(3x30 ml) 및 이소프로판올(2 x 13ml)로 세척하고 건조시켰다. 상기 표적 생성물은 백색 결정 형태로 수득하였다. 수율은 1.55 g(히스타민을 기준으로 18%, 또는 이소프탈산을 기준으로 14%)이었다. Rf 0.42 (1). M.p. 218-219℃. E+40 mm. MS: [M+1]+353. 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ, m.d.: 2.74-2.79 (t, 4H, β-CH2-Ha), 3.46-3.52 (t, 4H, α-CH2-Ha), 6.81 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.52-7.56 (m, 3H, ArH+2-CH-Im), 7.92-7.95 (d, 2H, ArH), 8.28 (s, 1H, ArH), 8.65 (b.s., 2H, -C(O)-NH-), 11.80 (b.s., 2H, -NH-). 조건 B하에 HPLC: 12.5분의 체류 시간에서 개별 피크.
실시예 6
비스 -1,5-(N β - 히스타미닐 ) 글루타르산 ; (N,N'-비스-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸] 펜탄디아미드 ) (화합물 11)
PCl3(8 ml)은 냉각 및 교반하에 메탄올(50ml) 중에 글루타르산 용액(13.2 g; 0.10 mol)에 배치식으로 첨가하였다. 용매는 진공하에 반응 혼합물로부터 제거하였다. 상기 수득한 잔사는 진공하에 증류시켰다. 비등점이 110-112℃인 수득한 글루타르산 디메틸 에스테르의 양은 14.7 (92%)이었다.
하이드라진 수화물(7.5 ml)은 이소프로필 알코올(20 ml)에 첨가하고 비점으로 가열하고 이어서 상기 글루타르산 디메틸 에스테르(8 g; 0.05 mol)는 여기에 적가로 첨가하고, 상기 반응 혼합물은 +20℃에서 16시간 동안 방치하였다. 상기 침전된 생성물을 분리하고 이소프로필 알코올로 세척하고 건조시켰다. 융점이 210-212℃인 글루타르산 디하이드라지드의 양은 7.3(91%)이었다.
질산나트륨 (1.45 g; 0.021 mol)은 교반하에 얼음(20g)과 염산(2.5 ml) 및 이전에 냉각된 클로로포름(10 ml)의 혼합물 중에서 글루타르산 디하이드라지드 (1.61 g; 0.010 mol)의 용액에 배치식으로 첨가하였다. 클로로포름 층을 분리하고 물(10 ml)로 세척하고, +4℃로 냉각시키고 이어서 이소프로판올(5 ml)은 냉각된 히스타민 용액(2.6 g; 0.023 mol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 +20℃에서 2시간 동안 방치하고 이어서 용매는 진공하에 제거하였다. 상기 수득한 잔사는 물(20 ml)에 용해시키고 50ml의 이온 교환 수지 KU-2-20(H+-형태)를 갖는 칼럼에 통과시켰다. 상기 수지는 0.5% 암모니아 용액으로 세척하고 상기 생성물의 히스타민 비함유 분획물을 수거한다. 용출물을 배합하고, 상기 용매는 진공하에 제거하고 상기 수득한 잔기는 이소프로판올(2ml)로부터 재결정화하고 건조시켰다. 수율은 1.8g(55%)이었다. Rf 0.42 (1). E+49 mm. M.p. 166-168℃.1H-NMR (D2O):δ, m.d.: 1.73-1.78 (m, 2H, β-CH2-Glt), 2.10-2.15 (t, 4H, α-CH2-Glt), 2.78-2.82 (t, 4H, β-CH2-HA), 3.43-3.48 (t, 4H, α-CH2-HA), 6.94 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.69 (s, 2H, 2-CH-Im). 퓨리어-IR 스펙트럼 (KBr표에서, υ, cm-1): 1651 (υ C=O 아미드 I), 1580 (δ NH 아미드 II), 1425 (-CH 2 -CO-). 실측치, %: C, 56.40; H, 6.86; N, 26.31. C15H22N6O2. 계산치, %: C, 56.59; H, 6.96; N, 26.40.
실시예 7
비스 -1,5-(N β - 히스타미닐 ) 아디프산 ; (N,N'- 비스 -[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸] 헥산디아미드 ) (화합물 12)
삼염화인(4 ml)을 냉각하에 메탄올(25ml) 중의 아디프산 용액(7.40; 0.05 mol)에 적가하였다. 상기 용매는 진공하에 반응 혼합물로부터 제거하고, 상기 수득한 잔사는 진공하에 증류시켰다. 비점이 115-117℃인 상기 수득한 아디프산 디메틸 에스테르의 양은 7.5 (86%)이었다.
상기 아디프산 디메틸 에스테르(7.5g; 0.04 mol)는 이소프로필 알코올(20 ml) 및 하이드라진하이드레이트(5 ml)의 용액에 적가하고, 비점까지 가열하고 이어서 반응 혼합물은 +20℃에서 16시간동안 방치하였다. 상기 침전물을 분리하고 이소프로필 알코올로 세척하고 건조시켰다. 융점이 182-182.5℃인 수득한 아디프산 디하이드라지드의 양은 6.2(83%)이었다.
질산 나트륨(1.8 g; 0.026 mol)은 교반하에 염산(3 ml) 및 냉각된 클로로포름(15 ml)과 얼음(30g)의 혼합물 중의 아디프산 디하이드라지드 용액(2.2 g; 0.013 mol)에 분획으로 첨가하였다. 상기 클로로포름 층을 분리하고 물(10 ml)로 세척하고, +4℃로 냉각시킴에 이어서 이소프로판올(8 ml)을 냉각된 히스타민 용액(3 g; 0.027 mol)에 첨가하였다. 반응의 완결은 TLC 또는 전기영동 방법에 의해 조사하였다. 상기 반응 혼합물은 +4℃에서 24시간 동안 방치하고, 상기 잔사는 분리하고 이소프로필 알코올로 세척하고 물로부터 재결정화하고 건조시켰다. 상기 수율은 2.8g (65%)이었다. Rf 0.48 (1). E+45 mm. M.p. 184-186℃. [M+H]+ 332.92. 1H-NMR (D2O): δ, m.d.: 1.37-1.41 (m, 4H, β-CH2-Adip), 2.11-2.15 (m, 4H, α-CH2-HA), 2.74-2.78 (t, 4H, β-CH2-HA), 3.40-3.44 (t, 4H, α-CH2-HA), 6.88 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.63 (s, 2H, 2-CH-Im). 퓨리어-IR 스펙트럼 (KBr 표에서, υ, cm-1): 1646 (υ C=O 아미드 I), 1581 (δNH 아미드 II), 1425 (-CH 2 -CO-). 실측치, %: C, 57.45; H, 7.15; N, 24.97. C16H24N6O2. 계산치, %: C, 57.81; H, 7.28; N, 25.28.
하기의 화합물은 상기된 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112015109884662-pct00027
실시예 8
비스 -1,4-(N β - 히스타미닐 )숙신산; (N,N'- 비스 -[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸] 부탄디아미드 ) (화합물 3)
숙신 이미드 히스타민(0.15; 0.78 mmol)은 이소프로필 알코올(3ml) 중의 히스타민 용액(0.10 g; 0.9 mmol)에 첨가하고 2.5 내지 3시간 동안 비등하에 가열하였다. 반응의 완료는 TLC 또는 전기영동 방법에 의해 조사하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고 +4℃에서 26시간동안 방치하였다. 상기 생성물은 분리하고 이소프로필 알코올로 세척하고 건조시켰다. 수율은 0.20 g (81%)이었다. Rf 0.44 (1). E+51 mm.M.p. 231℃. [M]+ 304.12. 1H-NMR (D2O): δ, m.d.: 2.48 (s, 4H, CH2-Suc), 2.80-2.84 (t, 4H, β-CH2-HA), 3.44-3.48 (t, 4H, α-CH2-HA), 6.97 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.78 (s, 2H, 2-CH-Im). 퓨리어-IR 스펙트럼 (KBr표에서, υ, cm-1): 1634 (υC=O 아미드 I), 1583 (δNH 아미드 II), 1429 (-CH 2 -CO-). 실측치, %: C, 6.57; N, 27.18. C14H20N6O2. 계산치, %: C, 55.25; H, 6.62; N, 27.61.
실시예 9
비스 -1,5-(N- 에틸아미노 -2- 벤즈이미다졸릴 )글루타르산; (N,N'- 비스 -[2-( 1 - 벤즈이미다졸 -2-일)에틸] 펜탄디아미드 )(화합물 7)
카보닐디이미다졸(23.4 g; 0.145 mol)은 무수 테트라하이드로푸란(500ml) 중의 글루타르산 용액(8 g; 0.06 mol)에 첨가하고 2시간동안 교반하였다. 이어서 벤즈이미다졸릴에틸아민(21.6 g; 0.133 mol)은 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 3시간 동안 교반하고 실온에서 방치하였다. 상기 생성물의 잔사를 분리하고 물로 세척하고 건조시켰다. 수율은 21g(82.9%)이었다. Rf 0.21 (2). M.p. 170-170.5℃. [M]+419. 1H-NMR (DMSO): δ, m.d.: 1.61-1.76 (m, 2H, CH2), 1.95-2.07 (t, 2H, CH2), 2.9-3.0 (t, 4H, 2CH2), 3.45-3.55 (quint, 4H, 2CH2), 7.06-7.14 (m, 4H, Ar), 7.39-7.54 (m, 4H, Ar), 7.98-8.08 (t, 2H, Ar), 11.6-12.7 (s, 2H, NH). 조건 B하에 HPLC: 26.6분의 체류시간에서 개별 피크.
하기의 화합물은 상기된 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112015109884662-pct00028
청구된 화합물의 킬레이팅 능력에 대한 연구
하기의 연구는 화학식 I의 청구된 화합물이 금속 이온과 착물을 형성하거나 금속 이온을 킬레이팅할 수 있음을 밝혔다. 이들은 착물 형성 공정에서 공여체로서 작용할 수 있는 여러 기능성 그룹, 예를 들어, 카복실 그룹, 이미도 및 아미도 그룹을 포함하고 금속 이온, 예를 들어, 아연 이온, 구리 이온, 철 이온, 칼슘 이온 및 마그네슘 이온에 특이적으로 결합하는 리간드이다.
착물을 형성하는 리간드의 중요한 성질은 수용액 중에서 연구된 화합물들의 해리 상수(pkn)이다. 상기 pkn 값은 전위차 적정 방법에 의해 결정한다. 해리 상수의 계산은 슈바르젠바흐 방법에 의해 수행한다[문헌참조: Grinberg A.A., "An introduction to the chemistry of complex compounds", fourth ed., Amend., L., Khimiya, 1971].
pH-전위차 적정 방법
적정은 연구실 이오노머 I 120.1을 사용함에 의해 장치 상에서 수행하였다. 디자인된 전류 발생 세포는 2개의 전극, 특히 지시계 유리 전극 및 염화은 비교 전극으로 이루어져 있다. pH 값은 ±0.2의 정확도로 측정하였다.
Mz + 금속 이온의 초기 0.05 M 용액은 아연의 질산염 (Zn(NO3)2ㆍ6H2O), 칼슘의 질산염 (Ca(NO3)2ㆍ4H2O), 황산구리 (CuSO4ㆍ5H2O), 염화마그네슘 (MgCl2ㆍ6H2O) 및 모흐 염(Mohr's salt)((NH4)2Fe(SO4)2ㆍ6H2O)로부터 제조하였다. Mz + 염의 초기 용액의 표준화는 트릴론 B (Mz +=Zn2 +, Cu2 +, Mg2 +, Ca2 +)를 사용한 착물 적정 방법 및 o-페난트롤린(Mz +=Fe2 +)을 사용함에 의해 490nm에서 분광측정 방법에 의해 수행하였다.
pH 적정을 사용함에 의해 산 해리 단계 상수 (k1,...,kn)를 결정하기 위한 통상의 방법은 슈바르젠바흐 방법이다.
연구된 화합물 (3ㆍ10-4mol)의 샘플은 15.0 ml의 0.5M 수성 KNO3 용액 중에 용해시켰다. 상기 수득된 0.2M 용액은 교반하에 NaOH 또는 HCl의 0.05M 수용액으로 적정하였다. 사용된 적정제의 양(V, ml) 및 상기 용액의 pH 값은 각각의 적정점에서 등록하였다. 적정 단계는 등가점에 근접하여 0.5ml 및 0.2ml와 동일하였다. 용액의 pH 값이 11.0 내지 11.5에 도달할때까지 적정을 계속하였다. a=0.5 및/또는 a=1.5에 상응하는 용액의 pH 값은 적정 곡선 pH=f(a)에 의해 결정하고 첨가된 그람-등가물의 적정제의 양은 적정된 화합물의 1몰 측면에서 계산하였다.
슈바르젠바흐 방법에 의한 연구된 화합물의 산 해리 상수 [pkn]의 측정 결과는 표 3에 나타낸다.
슈바르젠바흐 방법 (C = 0.02M; 용액의 이온 강도 = 0.5 ( KNO 3 ); 22℃ )에 의해 계산된, 수용액 중 연구된 화합물의 pK 값
화합물 번호 pk1 pk2
2 7.11(1) 11.27(2)
3 6.88 11.27(2)
11 7.16(1) 11.89(2)
12 7.13(1) 11.95(2)
(1) - 0.05M HCl 수용액을 사용한 적정.
(2) - 0.05M 수성 NaOH 용액을 사용한 적정.
전위차 적정, 시험 과정 및 상수 결정 방법을 위해 요구되는 연구된 화합물의 양과 같은 파라미터가 주어지는 경우, 비에럼(Bjerrum) 방법이 가장 적합하고 유용한 정보를 제공한다[문헌참조: Yu.P. Galaktionov, M.A. Chistyakov, V.G. Sevastiyanov, etc., "Step Stability Constants of Group IIIB Metal and Lanthanide Complexes with Acetylacetone in Aqueous Solution and the Solubility Products of Metal Triacetylacctonates", Journal of physical chemistry, 2004, v. 78, No. 9, pp. 1596-1604].
상기 방법은 착물 형성 공정이 단계적이라는 관점에 근거한다. 비에럼 방법의 주요 추정은 단지 다핵 착물의 형성에 대한 추정이다. 착물 형성 공정은 도식적으로 다음과 같이 기재될 수 있다:
M+L↔MLK1=[ML]/[M][L]
MLn -1+L↔MLnKn=[MLn]/[MLn -1][L]
비에럼 방법에 따라, 연구된 화합물은 금속 이온의 부재하에 그리고 존재하에 NaOH 용액으로 2회 적정한다. 상기 적정은 일정한 이온 강도로 용액을 제공하는 높은 일정 농도의 무관한 전해질하에 수행한다.
이들 목적을 위해, 고도의 수용성 염, 예를 들어, 나트륨염 및 칼륨염을 사용한다. 농축 단계 안정성 상수(Kn)는 실험으로부터 결정한다. 또한, 상기 방법은 형성된 착물의 조성에 관한 정보, 특히, 최대 가능한 수의 결합된 리간드(n)를 제공한다.
pH 적정의 비에럼 방법에 의한 착물에 대한 단계 안정성 상수를 결정하기 위한 통상의 과정은 다음과 같이 수행하였다.
연구 화합물 (3ㆍ10-4mol)의 샘플은 14.0 ml의 0.5M 수성 KNO3 용액 중에 용해시켰다. Mz + 염의 1ml의 0.05M 수용액은 왕성한 교반하에 첨가하였다. 상시 시스템은 1:6의 Mz +/L 비율로 연구하였다. 용액의 pH 값은 리간드와 금속 이온을 공존시키기 위해 고정시켰다. 상기 혼합물은 광범위한 pH 값 (pH 11.0-11.5 이하)내 0.05M NaOH 수용액으로 적정하였다. 사용된 적정제의 양(VNaOH, ml) 및 상기 용액의 pH 값은 각각의 적정점에서 등록하였다. 잔사가 형성되는 순간에, 상기 용액은 혼탁하게되거나 용액의 색상은 변화하고 pH값, 변화의 특성 및 상기 적정을 위해 소비된NaOH의 양을 등록하였다. 적정 단계는 0.25 ml이었다. lgKn의 값은 착물 형성 함수의 반-정수 값
Figure 112015109884662-pct00029
=n-0.5 각각에 대한 비에럼 곡선
Figure 112015109884662-pct00030
=f(pA)에 의해 결정하였다.
오늘날, 비에럼 방법은 흔히 착물 형성 공정을 연구하기 위해 사용된다. 상기 방법은 2개의 파라미터의 결정을 위해 제공한다: 평형 조건하에 유리된 리간드의 농도 ([L-]) 및 착물에 포함된 리간드의 평균수인 착물 형성의 함수
Figure 112015109884662-pct00031
. 따라서, 실험적 데이터를 사용하여, 상기 값 [L-]은 적정(특히, -lg[L-]=pA)의 각각의 시점에 대해 계산될 수 있고,
Figure 112015109884662-pct00032
은 수학식 1에 의해 계산될 수 있다. 리간드가 여러 해리 그룹을 갖는 경우, 수학식 1에서 KL 값은 가장 큰 pK 값을 갖는 해리 상수의 값과 일치한다.
상기 Kn 값은 착물 형성의 함수의 각각의 반-정수 값 (
Figure 112015109884662-pct00033
=n-0.5) 에 대하여 수학식 2에 따라 플롯팅된 비에럼 곡선 (착물 형성 곡선)
Figure 112015109884662-pct00034
=f(pA)으로부터 발견된다. 따라서, 상기 단계 안정성 상수는
Figure 112015109884662-pct00035
=n-0.5의 지점에서 유리된 리간드의 상호 농도와 동일할 것이다. 따라서, Kn 값이 클수록, 착물 화합물(킬레이트)은 보다 안정하다.
Figure 112015109884662-pct00036
Figure 112015109884662-pct00037
여기서,
Figure 112015109884662-pct00038
및
Figure 112015109884662-pct00039
은 용액 중에 존재하는 리간드 및 금속의 총 농도 mol/g이고;
[L-]은 유리 리간드 이온의 농도 mol/g이고;
KL은 리간드의 산 해리 상수이고;
Figure 112015109884662-pct00040
은 Mz + 및 L, l의 적정된 혼합물에 첨가된, 적정의 임의의 시점에서 NaOH 용액의 용적(
Figure 112015109884662-pct00041
, mol/l)이고;
nL 및
Figure 112015109884662-pct00042
은 적정 용액 중 리간드 화합물 및 Mz+ 염의 양 mol이다.
2가 금속과 연구된 화합물의 착물에 대한 비에럼 방법에 의해 밝혀진 lgK1 값은 표4 및 5에 나타낸다. 1:6의 Mz +/L 비율은 Zn(II) 및 Fe(II)에 대한 최대 가능한 배위수 (6과 동일함) 및 Cu(II)에 대한 최대 가능한 배위수(4와 동일함)에 관한 데이터를 기준으로 한다 [문헌참조: Claudia A. Blindauer, M. Tahir Razi, Simon Parsons, Peter J. Sadler, Polyhedron, 2006, v. 25, pp. 513-520].
비에럼 방법(수용액, C L = 0.02M; M z + /L = 1:6; 이온 강도 = 0.5 ( KNO 3 ), 22℃ )에 의해 밝혀진, 2가 금속 이온과 함께 연구된 화합물의 1:1 조성( lgK 1 )을 갖는 착물의 제1 안정성 상수.
화합물 번호 2가 금속 이온과 함께 연구된 화합물의 1:1 조성을 갖는 착물의 제1 안정성 상수-lgK1
Zn(II) Cu(II) Fe(II) Fe(III) Mg(II) Ca(II)
2 4.84 4.17 5.08 5.29 2.59 2.06
3 5.40 5.32 5.95 6.59 4.36 4.57
11 5.05 4.39 6.27 6.60 2.82
Figure 112015109884662-pct00043
<0.5
12 5.46 4.62 6.40 6.10 3.72 3.60
비에럼 방법(수용액, C L = 0.02 M; M z + /L = 1:6; 이온 강도 = 0.5 ( KNO 3 ), 22 ℃)에 의해 밝혀진, 아연 이온과 연구된 화합물이 1:1 비율인 착물의 단계 안정성 상수
화합물 번호 아연 이온과 연구된 화합물이 1:1 비율인 착물의 단계 안정성 상수
제1 안정성 상수, lgK1 제2 안정성 상수, lgK2 제3 안정성 상수, lgK3
1 4.52 4.21 3.75
2 4.84 4.50 2.60
3 5.40 5.05 3.80
6 5.62 5.15 4.04
8 6.25 5.80 5.05
10 5.50 5.24 4.48
11 5.05 4.70 2.87
12 5.46 5.03 3.38
따라서, 상기 연구는 연구된 화합물, 특히, 디카복실산 비스아미드 유도체가 효과적인 착물 형성제이고, 이의 대부분은 전이 금속 이온에 대해 lgK1≥5의 높은 값을 갖는 것으로 밝혀진 것으로 나타났다. 추가로, 화학식 I의 청구된 화합물은 철 이온과의 착물을 형성하기 위해 약간 증가된 능력을 나타내는 것으로 나타났다.

Claims (80)

  1. 화학식 I의 디카복실산 비스아미드 유도체 또는 화학식 6의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 I
    Figure 112020091131382-pct00103

    화학식 6
    Figure 112020091131382-pct00172

    상기식에서,
    R1이
    Figure 112020091131382-pct00162
    ,
    Figure 112020091131382-pct00163
    ,
    Figure 112020091131382-pct00165
    ,
    Figure 112020091131382-pct00166
    , 및
    Figure 112020091131382-pct00167
    로부터 선택되는 그룹이고;
    R2가 -C(O)-(CH2)0-C(O)-, -C(O)-(CH2)1-C(O)-, -C(O)-(CH2)2-C(O)-, -C(O)-(CH2)3-C(O)-, -C(O)-(CH2)4-C(O)-, -C(O)-CH2-CH(CH3)-CH2-C(O)-, 및 -C(O)-CH2-C(CH3)2-CH2-C(O)-로부터 선택되는 그룹, 또는
    Figure 112020091131382-pct00168
    ,
    Figure 112020091131382-pct00169
    , 및
    Figure 112020091131382-pct00170
    로부터 선택되는 그룹이고;
    단, 상기 화합물은

    R1이
    Figure 112020091131382-pct00104
    이고, R2가 -C(O)-(CH2)3-C(O)-인 화합물;
    R1이
    Figure 112020091131382-pct00105
    이고, R2가 -C(O)-(CH2)4-C(O)-인 화합물이 아니다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 금속 이온을 킬레이팅할 수 있는, 디카복실산 비스아미드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, Zn, Cu, Fe, Mg, 및 Ca의 이온들을 킬레이팅할 수 있는, 디카복실산 비스아미드 유도체.
  5. 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료용 약제로서, 상기 약제가 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 약제.
  6. 제5항에 있어서, 바이러스 질환이 C형 간염 바이러스, 사람 파필로마 바이러스, HIV 또는 발암성 RNA 바이러스에 의해 유발되는, 약제.
  7. 제6항에 있어서, 발암성 RNA 바이러스가 백혈병 바이러스인, 약제.
  8. 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료용 약제로서, 상기 약제가 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 약제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 세포증식억제 심장독소, 콜레스테롤 침적 및 고혈압에 의해 유발되는, 약제.
  10. 금속 의존성 유리 라디칼 산화 반응과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료용 약제로서, 상기 약제가 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이고, 상기 금속 의존성 유리 라디칼 산화 반응과 관련된 질환이 노화 관련 질환; 뇌졸중 후유증; 죽상동맥경화증; 또는 염증 질환이고, 상기 노화 관련 질환이 백내장, 망막 질환 또는 피부 색소 형성인, 약제.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제10항에 있어서, 염증 질환이 골 관절염 또는 류마티스 관절염인, 약제.
  14. 당뇨병 및 이의 심혈관 합병증의 예방 및/또는 치료용 약제로서, 상기 약제가 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 약제.
  15. 암 질환의 예방 및/치료용 약제로서, 상기 약제가 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 약제.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 바이러스 질환이 C형 간염 바이러스, 사람 파필로마 바이러스, HIV 또는 발암성 RNA 바이러스에 의해 유발되는, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 발암성 RNA 바이러스가 백혈병 바이러스인, 약제학적 조성물.
  23. 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 세포증식억제 심장독성, 콜레스테롤 침적 또는 고혈압에 의해 유발되는, 약제학적 조성물.
  25. 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 금속 의존성 유리 라디칼 산화 반응과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 금속 의존성 유리 라디칼 산화 반응과 관련된 상기 질환이 노화 관련 질환; 뇌졸중 후유증; 죽상동맥경화증; 또는 염증 질환이고, 상기 노화 관련 질환이 백내장, 망막 질환 또는 피부 색소 형성인, 약제학적 조성물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제25항에 있어서, 염증 질환이 골관절염 또는 류마티스 관절염인, 약제학적 조성물.
  29. 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 당뇨병 및 이의 심혈관 합병증의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물.
  30. 삭제
  31. 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 암 질환의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물.
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  68. 가열하에, 임의로 용매의 존재하에, 화학식 II의 디카복실산을 화학식 III의 아민과 축합시킴을 포함하는, 제1항에 따른 디카복실산 비스아미드 유도체를 제조하기 위한 방법:
    화학식 II
    R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4
    상기식에서,
    R3은 1 내지 2개의 C1-C6알킬 그룹 또는 페닐로 임의로 치환된 -(CH2)n-이고;
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    화학식 III
    NH2-(CH2)2-R1
    상기식에서,
    R1은 N 및/또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이고, 이는 임의로 6원 불포화된 사이클릭 그룹과 축합된다.
  69. 제68항에 있어서, 상기 용매가 디카복실산 디메틸 또는 디에틸 에테르로부터 선택되고 가열 단계가 150-170℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  70. 제68항에 있어서, 축합 단계가 비등하에 이소아밀 알코올 중에서 수행되는, 방법.
  71. N,N'-디사이클로헥실카보디이미드의 존재하에 화학식 II의 디카복실산을 N-하이드록시숙신이미드와 접촉시켜 화학식 III의 아민과 축합되는 화학식 IV의 상응하는 비스-N-옥시숙신이미드 에스테르를 형성함을 포함하는, 제1항에 따른 디카복실산 비스아미드 유도체를 제조하는 방법:
    화학식 II
    R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4
    상기식에서,
    R3은 1 내지 2개의 C1-C6알킬 그룹 또는 페닐로 임의로 치환된 -(CH2)n-이고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    R4는 수소이고,
    화학식 IV
    Figure 112020032405639-pct00158

    화학식 III
    NH2-(CH2)2-R1
    상기식에서,
    R1은 N 및/또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이고, 이는 임의로 6원 불포화된 사이클릭 그룹과 축합된다.
  72. 제71항에 있어서, 축합 단계가 0-5℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  73. 유기 용매 중에서 화학식 II의 디카복실산을 하이드라진 하이드레이트와 접촉시켜 화학식 V의 비스하이드라지드를 형성하고, 약 0℃의 온도에서 산성 매질 중에서 상기 비스하이드라지드를 질산나트륨으로 처리하여 화학식 VI의 비스아지드를 형성하고, 유기 용매 중에서 상기 아지드를 화학식 III의 아민과 축합시킴을 포함하는, 제1항에 따른 디카복실산 비스아미드 유도체를 제조하기 위한 방법:
    화학식 II
    R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4
    상기식에서,
    R3은 1 내지 2개의 C1-C6알킬 그룹 또는 페닐로 임의로 치환된 -(CH2)n-이고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    R4는 C1-C6알킬이고,
    화학식 V
    H2N-NH-C(O)-R3-C(O)-NH-NH2
    화학식 VI
    N--N+=N-C(O)-R3-C(O)-N=N+-N-
    화학식 III
    NH2-(CH2)2-R1
    상기식에서,
    R1은 N 및/또는 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이고, 이는 임의로 6원 불포화된 사이클릭 그룹과 축합된다.
  74. 제73항에 있어서, 상기 유기 용매가 알코올인, 방법.
  75. 가열하에 유기 용매 중에서 화학식 VII의 이미드를 동몰량의 화학식 III의 아민과 축합시킴을 포함하는, 제1항에 따른 디카복실산 비스아미드 유도체를 제조하기 위한 방법:
    화학식 VII
    Figure 112020091131382-pct00173

    상기식에서,
    R3은 1 또는 2개의 C1-C6알킬 그룹으로 임의로 치환된 -(CH2)n-이고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    화학식 III
    NH2-(CH2)2-R1
    상기식에서,
    R1은 N 및/또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이고, 이는 임의로 6원 불포화된 사이클릭 그룹과 축합된다.
  76. 제75항에 있어서, 상기 유기 용매가 알코올이고, 상기 축합 단계는 비등하에 수행되는, 방법.
  77. 축합제의 존재하에 테트라하이드로푸란 용액 중에서 1:2-2.5의 몰비로 화학식 II의 디카복실산을 화학식 III의 아민과 접촉시킴을 포함하는, 제1항에 따른 디카복실산 비스아미드 유도체를 제조하기 위한 방법:
    화학식 II
    R4O-C(O)-R3-C(O)-OR4
    상기식에서,
    R3은 1 내지 2개의 C1-C6알킬 그룹 또는 페닐로 임의로 치환된 -(CH2)n-이고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    R4는 수소이고,
    화학식 III
    NH2-(CH2)2-R1
    상기식에서,
    R1은 N 및/또는 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 불포화된 헤테로사이클릭 그룹이고, 이는 임의로 6원 불포화된 사이클릭 그룹과 축합된다.
  78. 제77항에 있어서, 상기 축합제가 카보닐디이미다졸인, 방법.
  79. 제74항에 있어서, 상기 알코올이 이소프로판올인, 방법.
  80. 제76항에 있어서, 상기 알코올이 이소프로판올인, 방법.
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