ES2904568T3 - Derivados de bisamida del ácido dicarboxílico, su uso, composición farmacéutica a base de estos y métodos para la producción de derivados de bisamida del ácido dicarboxílico - Google Patents

Derivados de bisamida del ácido dicarboxílico, su uso, composición farmacéutica a base de estos y métodos para la producción de derivados de bisamida del ácido dicarboxílico Download PDF

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Galina Alexandrovna Zheltukhina
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Abstract

Un derivado de bisamida de ácido dicarboxílico de la fórmula general: **(Ver fórmula)** en donde: R1 es un grupo seleccionado de: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** y R2 es un grupo seleccionado de: -C(O)-(CH2)0-C(O)-, -C(O)-(CH2)1-C(O)-, -C(O)-(CH2)2-C(O)-, -C(O)-(CH2)3-C(O)-, - C(O)-(CH2)4-C(O)-, -C(O)(CH3)-CH2-C(O)- y -C(O)-CH2-C(CH3)2-CH2-C(O)-, o un grupo seleccionado de **(Ver fórmula)** y**(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto no sea un compuesto, en donde: R1 es **(Ver fórmula)** y R2 es -C(O)-(CH2)3-CO)-; un compuesto, en donde: R1 es **(Ver fórmula)** y R2 es -C(O)-(CH2)4-CO)-

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de bisamida del ácido dicarboxílico, su uso, composición farmacéutica a base de estos y métodos para la producción de derivados de bisamida del ácido dicarboxílico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos biológicamente activos, en particular, a derivados de bisamida de ácido dicarboxílico o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que pueden formar complejos o quelar iones metálicos. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos como un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, virales, oncológicas, neurodegenerativas e inflamatorias, diabetes, enfermedades relacionadas con la edad, enfermedades causadas por toxinas microbianas, alcoholismo, cirrosis alcohólica, anemia, porfiria cutánea tarda e intoxicación por sales de metales de transición.
Antecedente
Los iones metálicos son muy importantes tanto en el funcionamiento de las células y de todo el organismo, como en el desarrollo de patologías.
Existen fármacos conocidos, cuya actividad está determinada por su capacidad para quelar iones metálicos. En este contexto, actualmente se están investigando compuestos no tóxicos que sean capaces de quelar iones metálicos con una alta eficacia y selectividad, y que sean aptos para aplicaciones biomédicas.
Se han encontrado compuestos con capacidad quelante entre las diversas clases de compuestos, tales como mono y ditioles, disulfuros, compuestos azo, compuestos nitrosoaromáticos, derivados de ácidos poliaminocarboxílicos, tiosemicarbazonas, piridoxal isonicotinoil hidrazona, quinolina, adamantano, pirogalol, fenantrolina, tiopirofosfatos, etc. Además, se han encontrado entre otros compuestos naturales como, por ejemplo, carnosina, fitina y pectina. Los compuestos que tienen varios grupos funcionales, que pueden actuar como donadores de electrones en reacciones de formación de complejos, son del más alto interés. Por tanto, dichos compuestos pueden actuar como ligandos que interactúan específicamente con iones metálicos o grupos de metales.
Los agentes formadores de complejos ampliamente conocidos en la actualidad son los derivados del ácido poliaminocarboxílico (por ejemplo, e Dt A), D-penicilamina y criptandos policíclicos, que se utilizan con éxito en la terapia de envenenamiento por metales pesados. En algunas afecciones con exceso de hierro y hemocromatosis, la deferoxamina se usa como quelante del hierro. Además, los quelantes pueden ser útiles en la terapia de patologías asociadas con condiciones de alto nivel de calcio, por ejemplo, artrosis, aterosclerosis y litiasis renal. También se sabe que la terapia de quelación previene la acumulación de colesterol y restaura su nivel en la sangre, reduce la presión arterial, permite evitar la angioplastia, suprime los efectos secundarios indeseables de ciertos medicamentos cardíacos, elimina el calcio de las placas de colesterol, disuelve los trombos y restaura la elasticidad de los vasos sanguíneos, normaliza la arritmia, previene el envejecimiento, restaura la fuerza del músculo cardíaco y mejora la función cardíaca, aumenta la concentración de potasio intracelular, regula el metabolismo mineral, es útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, previene el cáncer, mejora la memoria y tiene una pluralidad de otros positivos efectos. Sin embargo, los quelantes fuertes que se utilizan actualmente en la terapia de quelación tienen, en general, un efecto tóxico que se manifiesta en sí mismo principalmente en el daño de la membrana mucosa del intestino delgado y en la disfunción renal. En algunos casos, la administración rápida de grandes cantidades de quelantes conocidos puede afectar la irritabilidad muscular y la coagulación de la sangre. Además, los quelantes fuertes pueden interactuar con bioelementos valiosos (Na, K, Ca, Mg y Ca) y pueden cambiar la actividad de metaloenzimas de vital importancia [Zelenin KN "Chelators in medicine", Soros Educational Journal, 2001, v.7, No.1, pp.45-50].
En este contexto, actualmente se están investigando nuevos quelantes de alta eficacia que posean una capacidad quelante suficiente para lograr un efecto biológico in vivo, y estén libres de efectos secundarios.
La idea de la terapia de quelación de enfermedades virales, como el VIH, el papiloma humano, el herpes, la hepatitis y similares, es especialmente actual.
Los sitios de unión de zinc (los llamados "dedos de zinc") en la estructura de las proteínas virales se consideran objetivos potenciales.
En la actualidad, se ha descubierto que varios compuestos afectan la estructura del "dedo de zinc" de proteínas importantes de estos virus.
El artículo de Andreas JK, Bioorganic & Medicinal chemistry, 2003, v.11, pp.4599-4613, divulga un derivado de adamantano con nombre trivial Bananin que es un quelante de iones de zinc. Se supone que el compuesto es químicamente adecuado para eliminar el zinc de la proteína NCp7 del VIH. La azodicarbonamida, que es un azoderivado del que se supone exhibe el mecanismo de acción antes mencionado, se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase I/II contra el SIDA progresivo.
El artículo de Rice WG, Schaeffer CA, Harten B., Nature, 1993, versión 4,páginas 473-475, divulgan 3-nitrosobenzamida que es capaz de eliminar el zinc de la proteína NCp7 del SIDA, inhibiendo la replicación del SIDA y suprimiendo su patogenicidad, in vitro e in vivo.
También se seleccionó como objetivo el sitio similar a un "dedo de zinc" de la proteína E6 viral del papiloma humano. Este virus es un mediador potencial en la etiología del carcinoma de cuello uterino.
El artículo de Beerheide W., Bernard H.-U., Tan Y.-J., Ganesan AJ, National Cancer Institute, 1999, v.91, No. 14, págs., describe estudios in vitro de compuestos aza y derivados disulfuro y nitrosoaromáticos. Se ha demostrado que los compuestos de tipo 4,4-ditiodimorfolina provocan la liberación de iones de zinc. Como resultado, se observa un cambio en la estructura de la proteína viral y el deterioro de sus funciones asociadas con la biología y patología del virus del papiloma humano. Sin embargo, los ensayos clínicos de dichos compuestos aún no se han completado y su eficacia solo puede juzgarse sobre la base de estudios in vitro.
Se supone que los compuestos indicados anteriormente son objetivos potenciales para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer de cuello uterino, candiloma acuminado e infecciones latentes por virus del papiloma genital. El virus de la hepatitis C es uno de los patógenos humanos más comunes. La terapia moderna de la hepatitis C se basa casi exclusivamente en el uso de interferón y su combinación con el análogo de nucleósido ribavirina [Kozlov MV, Polyakov KM, Ivanov AV, Bioquímica, 2006, v.71, No.9, pp.1253-12594]. Cabe señalar que la terapia no es altamente eficaz.
En cuanto al desarrollo de agentes terapéuticos contra el virus de la hepatitis C, uno de los objetivos es NS3-serina proteinasa que tiene un sitio de zinc que es importante para el mantenimiento de su estabilidad estructural [Andrea Urbani, Renzo Bazzo, Maria Chiara Nardi, Daniel Oscar Cicero, Raffaele De Francesco, J. Biol. Chem., 1998, v. 273. núm. 30, págs. 18760-18769]. Algunas fuentes de la literatura informan que la inhibición o alteración de su actividad mediante el uso de compuestos con capacidad de remoción de zinc, es una estrategia prometedora para el control de una enfermedad por el virus de la hepatitis C.
El artículo de Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006, v. 80,núm. 15, págs.
7450-7458, enseña que los quelantes de metales (EDTA y 1.10-fenantrolina), que se evaluaron en relación con la autoescisión de NS2/3, son inhibidores eficaces de proteasas. Además, existe información de que el efecto de la 1,10-fenantrolina se asoció, en este caso, exactamente con la quelación del zinc.
El artículo de Sperandio D., Gangloff AR, Litvak J. Goldsmith R., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, versión 12,núm. 21, págs. 3129-3133, describe la discriminación de compuestos de bisbencimidazol, destinado a buscar inhibidores de la serina proteasa NS3/NS4A del virus de la hepatitis C, y menciona que dicha discriminación también ha dado como resultado la identificación de un correspondiente inhibidor potente dependiente de Zn2.
Otro objetivo atractivo en el desarrollo de enfoques novedosos para la terapia de la hepatitis C puede ser la polimerasa de ARN dependiente del ARN del virus de la hepatitis C (proteína viral NS5B) que comprende un sitio de unión al zinc [Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006. v. 80. núm. 15. págs. 7450-7458].
Los inhibidores actualmente conocidos de la polimerasa de ARN dependiente de ARN del virus de la hepatitis C se pueden dividir convencionalmente en dos clases principales: derivados de nucleósidos y diferentes inhibidores no nucleósidos [Maria Bretner, Acta biochemica polonica, 2005, v. 52, No. 1, págs. 57-70]. Además, se ha encontrado que los derivados de pirogalol inhiben la actividad de la enzima indicada. Es notable que se asume que el mecanismo de inhibición de los derivados de pirogalol se basa en la quelación de los cationes de magnesio que participan en la acción catalítica en la etapa de transferencia de fosforilo [Kozlov MV, Polyakov KM, Ivanov AV, Biochemistry, 2006, v.71, núm. 9, págs. 1253-12594].
Las enfermedades causadas por los virus del herpes están muy extendidas. Por tanto, se conocen varios virus del herpes humano, como los virus 1 y 2 del herpes simple (HSV-1 y HSV-2), el citomegalovirus (CV), el virus de la varicela zóster y el virus de Epstein-Barr. Sus acciones destructivas sobre el sistema nervioso central provocan enfermedades, como encefalitis y meningitis. Existe un gran interés en los estudios de un efecto de los compuestos quelantes de zinc, por ejemplo, el ácido dietilentriaminopentaacético, sobre la inhibición de la replicación in vivo del citomegalovirus humano [Kanekiyo M., Itoh N., Mano M., Antiviral Res., 2000, v. 47, págs. 207-214].
Sin embargo, también es notable que los virus del herpes, de modo similar a los virus mencionados anteriormente, comprenden proteínas con un fragmento similar a un "dedo de zinc". Las modificaciones químicas de la estructura del "dedo de zinc" pueden conducir a la liberación de zinc y cambios funcionales en las proteínas virales [Yan Chen, Christine M. Livingston, Stacy D. Carrington-Lawrence, J. of Virology, 2007, v.81, núm. 16, págs. 8742-8751].
La estructura de "dedos de zinc" puede servir como un objetivo para la terapia antiviral de nueva generación. Ya se han encontrado varios de estos compuestos. Sin embargo, hoy su eficiencia solo puede juzgarse sobre la base de estudios in vitro.
La información anterior sugiere la importancia de los iones metálicos, tanto para el funcionamiento normal de las células y del organismo en su conjunto, como para el desarrollo de patologías. La capacidad de algunos compuestos para quelar iones metálicos define la estrategia de investigación, para desarrollar medicamentos eficaces en el tratamiento de diversas enfermedades, incluidas las enfermedades virales.
El artículo de Megan Whitnall, Jonathan Howard, Prem Ponka, "A class of iron chelators with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics", PNAS, 2006, v. 103, No. 40, págs. 14901-14906, divulga quelantes de hierro eficaces que exhiben una alta actividad proliferativa y anticancerosa, similar a la actividad de citostáticos conocidos y que son potenciales para ensayos clínicos.
Kik K., Szmigiero L., "Dexrazoxane (ICRF-187): a cardioprotectant and modulator of some anticancer drugs", Postepy Hig Med Dosw Online, 2006, v. 60, págs. 584-590, informa que algunos quelantes de hierro pueden usarse como "ayudantes" en la terapia contra el cáncer, debido a su acción cardioprotectora.
La quelación de iones de cobre inhibe la angiogénesis y ralentiza el crecimiento tumoral [Yu, Jacky Wong, David B. Loveioy, "Chelatorsat the cancer coalface: Desferrioxamine to Triapine and Beyond ", Clin. Cancer Res., 2006. v. 12. p. 6876-6883].
El quelante de zinc, clioquinol, causa la apoptosis de las células cancerosas humanas a través de la unión de Zn.2+ [Haijun Yu, Yunfeng Zhou, Stuart E. Lind, "Clioquinol targets zinc to lysosomes in human cancer cells", Biochem. J., 2009, v. 417, págs. 133-139].
Los quelantes se utilizan como inhibidores del aldehído deshidrogenasa en el tratamiento del alcoholismo [Shian SG, Kao Yr , Wu FY, Wu CW, "Inhibition of invasion and angiogenesis by zinc-chelating agent disulfiram", Mol. Pharmacol., 2003, v. 64 (5), págs. 1076-84] y cirrosis alcohólica, anemia por exceso de hierro y porfiria cutánea tarda [Schroterova L., Kaiserova H., Baliharova V., "The effect of new lipophilic chelators on the activities of cytosolic reductases and P450 cytochromes involved in the metabolism of anthracycline as antibiotics: studies in vitro", Physiol. Res., 2004,v. 53 (6), págs. 683-691].
El mecanismo de actividad de algunos antioxidantes es la quelación de iones de metales de transición (Fe, Cu), lo que reduce la peroxidación lipídica dependiente de metales [Babizhayev MA, Seguin Marie-C., Gueynej J., Evstigneev Rp , Ageyeva EA, Zheltuchina GA, "L-Carnosine(-alanyl-L-histidine) and carcinine f-alanylhistamine) act as natural antioxidants with hydroxyl-radical-scavenging and lipid-peroxidase activities", Biochem. J., 1994,v. 304, págs. 509­ 516].
El uso de antioxidantes puede conducir a la resolución de las cataratas, la eliminación de enfermedades de la retina, la reducción de la necesidad de insulina en los diabéticos, la eliminación de la pigmentación de la piel y la eliminación de los síntomas de las secuelas del apoplejía La quelación también es útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como la osteoartritis y la artritis reumatoide [Zelenin KN, "Chelators in medicine", Soros Educational Journal, 2001, v.7, No.1, pp.45-50].
Los quelantes se pueden utilizar en medicina como agentes quelantes para el transporte y fácil extracción de arsénico, mercurio, antimonio, cobalto, zinc, cromo y níquel del organismo [Zholnin AV, "Complex compounds", Chelyabinsk: ChGMA, 2000, pág. 28].
Se sabe que la toxina botulínica se inhibe mediante la quelación de iones de zinc [Anne C., Blommaert A., "Thioderivede disulfides as potent inhibitors of botulinum neurotoxin B: implications of zinc interaction", Bioorg. Med. Chem., 2003, v. 11 (21), págs. 4655-60]. Además, la quelación proporciona protección en la terapia de gangrena gaseosa [Zelenin KN, "Chelators in medicine", Soros Educational Journal, 2001, v.7, No.1, pp.45-50].
La terapia de quelación se utiliza en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer, para mejorar la memoria [Bossy-Wetzel E., Schwarzenbacher R., Lipton SA, "Molecular pathways to neurodegeneration", Nat. Med, 2004, v. 10. pp. 2-9]; Parkinson's disease [Kevin J. Barnham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, "Neurodegenerative diseases and oxidative stress", Nature Reviews Drug Discovery, 2004. v. 3, pp. 205-214]; enfermedad de Wilson[Yu Yu, Jacky Wong, David B. Lovejoy, "Chelators at the Cancer Coalface: Desferrioxamine to Triapine and Beyond ", Clin. Cancer Res., 2006, v. 12, pp. 6876-6883]; enfermedad de Huntington [Whitnall M., Richardson D.R., "Iron: a new target for pharmacological intervention in neurodegenerative diseases", Semin Pediatr Neurol, 2006. v. 13, pp. 186-197]; esclerosis lateral amiotrófica [Kevin J. Bernham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, "Neurodegenerative diseases and oxidative stress", Nature Reviews Drug Discovery, 2004. v. 4], y enfermedades priónicas[Daniel L. Cox, Jianping Pan, Rajiv R.P" Singh, "A Mechanism for Copper Inhibition of Infection Prion Conversion", Biophysical Journal, 2006, v. 91, L11-L13]. Los quelantes previenen el desarrollo del cáncer [Megan Whitnall, "A class of iron chelators with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics", PNAS, 2006, v. 103, No. 40, p. 14901-14906].
Entre los quelantes conocidos, los derivados de compuestos heterocíclicos (por ejemplo, imidazol) que comprenden grupos imido y amido son de especial importancia.
El artículo de MA Podyminogin, VV Vlassov, "Synthesis RNA-cleaving molecules mimicking ribonuclease A active center. Design and cleavage of tRNA transcrints", Nucleic Acids Research, 1993, v. 21,No. 25, págs. 5950-5956, enseña un derivado de bis-histamina del ácido glutárico que puede servir como un modelo del centro activo de nucleasas y exhibe una actividad débil en la digestión de moléculas de ARN.
Elfriede Schuhmann y col. (véase "Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium (II)] complexes of a,w-Dicarboxylic Acid Bis(1,2,4-triaminobutane-N4)-Amides", Inorg. Chem., 1995, v. 34, págs. 2316-2322) describen derivados de bishistamina de los ácidos glutárico y adípico que son productos intermedios para la síntesis de complejos con platino y paladio:
Figure imgf000005_0001
en donde n es 3-6 y 8; y
M es Pt y Pd.
El método de síntesis de N1N1-glutaril-bis (histamina), que comprende poner en contacto diclorhidrato de histamina con dicloroanhídrido de ácido glutárico en dimetilformamida en presencia de un exceso de 4 veces de trietilamina, se describe en el artículo de Elfriede Schuhmann y col., "Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium (II)] complexes of a,ú-Dicarboxylic Acid Bis(1,2,4-triaminobutane-N4)-Amides", Inorg. Chem., 1995,v. 34, págs. 2316-2322...
Los inventores han descubierto que un derivado de bishistamina del ácido glutárico, en particular N1N1-glutaril-bis (histamina), es capaz de formar complejos con iones metálicos.
Por tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar quelantes heterocíclicos biocompatibles de iones metálicos, y su uso como un medicamento para el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades, explotando la capacidad de los compuestos reivindicados para quelar iones metálicos.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos sencillos para preparar tales compuestos utilizando reactivos disponibles.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a derivados de bisamida de ácido dicarboxílico de la fórmula general I:
Figure imgf000005_0002
en donde
R1 es un grupo seleccionado de:
Figure imgf000005_0003
R2 es un grupo seleccionado de: -C(O)-(CH2)o-(CO)-, -C(O)-(CH2)1-(CO)-, -C(O)-(CH2)2-(CO)-, -C(O)-(CH2)3-(CO)-, -C(O)-(CH2)4-(CO)-, -C(O)-CH2-CH(CH3)-CH2-C(O)-, -C(O)-CH2-C(CH3)2-CH2-C(O)-, o un grupo seleccionado de:
Figure imgf000006_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto no sea un compuesto, en el que:
R1 es
Figure imgf000006_0001
y R2 es -C(O)-(CH2)3-CO)-; un compuesto, en donde:
R1 es
Figure imgf000006_0002
y R2 es -C(O)-(CH2)4-CO)-.
La presente invención también se refiere a derivados de bisamida de ácido dicarboxílico de la fórmula general I, que son capaces de quelar iones metálicos (Zn, Cu, Fe, Mg, Ca, etc.); y su uso como un agente para la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, virales, cancerosas, neurodegenerativas, diabetes y sus complicaciones cardiovasculares, enfermedades causadas por toxinas microbianas, alcoholismo y cirrosis alcohólica, anemia por exceso de hierro, porfiria cutánea tarda y en el tratamiento de una enfermedad asociada con el envenenamiento por sales de metales de transición; en donde dicha composición comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula general I:
Figure imgf000006_0003
en donde
R1 es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y/o S, opcionalmente condensado con un grupo cíclico insaturado de 6 miembros;
R2 es -C(O)-R3-C(O)-, en donde R3 es -(CH2)n- opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o fenilo; y
n es un número entero de 0 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a métodos para preparar un compuesto de la fórmula general I:
en donde
Ri es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y/o S, opcionalmente condensado con un grupo cíclico insaturado de 6 miembros;
R2 es -C(O)-R3-C(O)-, en donde R3 es -(CH2)n- opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o fenilo; y
n es un número entero de 0 a 4 ;
que comprende los pasos de:
condensación de un ácido dicarboxílico de la fórmula general II:
R4OC(O)-R3-C(O)-O4,
donde R3 es -(CH 2V opcionalmente sustituido con uno o dos C1-C6grupos alquilo o fenilo;
n es un número entero de 0 a 4 y
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
con una amina de la fórmula general III:
NH2-(CH2)2-R 1,
en donde R1 es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y/o S, opcionalmente condensado con un grupo cíclico insaturado de 6 miembros;
bajo calentamiento y opcionalmente en presencia de un disolvente, o en una relación molar de 1:2-2,5 en una solución de tetrahidrofurano en presencia de un agente de condensación. Los métodos reivindicados para la preparación de bis-derivados heterocíclicos de ácido dicarboxílico de la fórmula general I son de implementación sencilla, se llevan a cabo en condiciones bastante suaves, están libres de subproductos, son fácilmente reproducibles y proporcionan productos de destino con un alto rendimiento (hasta 82 % ) y una alta pureza.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos preferidos según la invención son compuestos de la fórmula general I:
Figure imgf000007_0001
en donde R1 es un grupo seleccionado de:
Figure imgf000007_0003
R2 es un grupo seleccionado de: -C(O)-(CH2)ü-(CO)-, -C(O)-(CH2)1-(CO)-, -C(O)-(CH2)2-(CO)-, -C(O)-(CH2)3-(CO)-, -C(O)-(CH2)4-(CO)-, -C(O)(CH3)-CH2-C(O)-, -C(O)-CH2-C(CH3)2-CH2-C(O)-, o un grupo seleccionado de:
Figure imgf000007_0002
y
Figure imgf000008_0001
con la condición de que el compuesto no sea un compuesto, en donde:
Ri es
Figure imgf000008_0002
y R2 es -C(O)-(CH2)3-CO)-; un compuesto, en donde:
R1 es
Figure imgf000008_0003
y R2 es -C(O)-(CH2)4-CO)-.
Los compuestos más preferidos de la presente invención son los compuestos dados en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000008_0004
Figure imgf000009_0001
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden seleccionar entre sales de adición de ácidos orgánicos (por ejemplo, formiato, acetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.), sales de adición de ácidos inorgánicos (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.) y sales con aminoácidos (por ejemplo, una sal de ácido asparagínico, una sal de ácido glutámico, etc.), preferiblemente clorhidratos y acetatos.
Los compuestos conocidos más preferidos que se pueden usar en la composición farmacéutica y el método para el tratamiento de acuerdo con la presente invención, son los derivados de glutarimida representados en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000009_0002
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante un método que comprende la condensación de un ácido dicarboxílico de la fórmula general II:
R4OC(O)-R3-C(O)-O4,
en donde R3 es -(CH2)n opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6o fenilo;
n es un número entero de 0 a 4 y
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
con una amina de la fórmula general III:
NH2-(CH2)2-Rl,
en donde Ri es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y/o S, opcionalmente condensado con un grupo cíclico insaturado de 6 miembros;
bajo calentamiento, opcionalmente en presencia de un disolvente.
Es preferible usar dimetiléter y calentar a 150-170 °C; y es más preferible realizar la condensación en ebullición. El disolvente puede ser diglima o un alcohol, más preferiblemente alcohol isoamílico.
Otro método para producir derivados de bisamida de ácido dicarboxílico de la fórmula general I es un método que comprende poner en contacto un ácido dicarboxílico de la fórmula general II:
R4OC(O)-Rs-C(O)-O4,
en donde R3 es -(CH2V opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o fenilo,
n es un número entero de 0 a 4 y
R4 es hidrógeno,
con N-hidroxisuccinimida en presencia de N, N'-diciclohexilcarbodiimida para formar un éster de bis-N-oxisuccinimida correspondiente de la fórmula general IV:
Figure imgf000010_0001
que se condensa con una amina de la fórmula general III:
NH2-(CH2)2-R1,
en donde R1 es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y/o S, opcionalmente condensado con un grupo cíclico insaturado de 6 miembros.
Es preferible proporcionar enfriamiento a una temperatura de 0-5 °C.
Otro método para producir derivados de bisamida de ácido dicarboxílico de la fórmula general I es un método que comprende poner en contacto un éster de ácido dicarboxílico de la fórmula general II:
R4OC(O)-R3-C(O)-O4,
en donde R3 es -(CH2)n- opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o fenilo,
n es un número entero de 0 a 4 y
R4 es alquilo C1-C6,
con hidrato de hidracina en un disolvente orgánico para formar bishidrazida de la fórmula general V:
H2N-NH-C(O)-3-C(O)-NH-NH2,
tratar la bishidrazida con nitrito de sodio en un medio ácido a una temperatura de aproximadamente 0 °C, para formar bisazida de la fórmula general VI:
N--N+= NC(O)-R3-C(O)-N = N-N-,
condensación de la bisazida con una amina de la fórmula general III:
NH2-(CH2)2-Ri ,
en donde Ri es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y/o S, opcionalmente condensado con un grupo cíclico insaturado de 6 miembros, en un disolvente orgánico. Es preferible utilizar un alcohol como disolvente orgánico, y es más preferible el isopropanol. El método es simple, pero se usa cuando el número de unidades de metileno en el ácido dicarboxílico inicial es más o igual a tres, ya que las bisazidas así obtenidas para los ácidos correspondientes con un número menor de grupos metileno, no son estables.
Los derivados de bisamida de ácido dicarboxílico de la fórmula general I también se pueden preparar mediante un método que comprende la condensación de una imida de la fórmula general VII:
Figure imgf000011_0001
en donde R3 es -(CH2V opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 , y
n es un número entero de 0 a 4,
con una cantidad equimolar de una amina de la fórmula general III:
NH2-(CH2)2-R1,
en donde R1 es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y/o S, opcionalmente condensado con un grupo cíclico insaturado de 6 miembros,
en un disolvente orgánico con calentamiento.
Es preferible utilizar un alcohol como disolvente orgánico, y es más preferible el isopropanol. Es preferible que la condensación se realice en ebullición.
Otro método de la presente invención es un método para producir derivados de bisamida de ácido dicarboxílico de la fórmula general I, que comprende poner en contacto un ácido dicarboxílico de la fórmula general II:
R4OC(O)-R3-C(O)-O4,
en donde R3 es -(CH2V opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o fenilo,
n es un número entero de 0 a 4 y
R4 es hidrógeno,
con una amina de la fórmula general III:
NH2-(CH2)2-R1,
en donde R1 es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y/o S y opcionalmente condensado, con un grupo cíclico insaturado de 6 miembros;
en una relación molar de 1:2-2,5 en una solución de tetrahidrofurano en presencia de un agente de condensación, preferiblemente carbonildiimidazol.
La presente invención también se refiere a un medicamento y una composición farmacéutica que comprende un derivado de bisamida de ácido dicarboxílico de la fórmula general I, y a un método que comprende administrar un derivado de bisamida de ácido dicarboxílico de la fórmula general I para tratar y/o prevenir en un ser humano y un animal, enfermedades virales, tales como enfermedades causadas por el virus de la hepatitis C, virus del papiloma humano, virus de SIDA o de ARN oncogénicos, tales como el virus de la leucemia; enfermedades cardiovasculares, incluida una enfermedad causada por cardiotoxicidad citostática, acumulación de colesterol e hipertensión; enfermedades asociadas con reacciones de oxidación por radicales libres dependientes de metales, incluidas enfermedades relacionadas con la edad, tales como cataratas, enfermedad de la retina y pigmentación de la piel; secuelas de apoplejía; aterosclerosis; enfermedades inflamatorias, como osteoartritis, artritis reumatoide;
diabetes y sus complicaciones cardiovasculares; enfermedades neurodegenerativas, que incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedades priónicas;
enfermedades oncológicas; enfermedades causadas por toxinas microbianas, en particular botulismo o gangrena gaseosa;
alcoholismo y cirrosis alcohólica; anemia por exceso de hierro, porfiria cutánea tarda; y envenenamiento por sales de metales de transición.
Los compuestos según la presente invención se administran en una cantidad eficaz que proporciona un efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, intranasal, por inhalación y por vía rectal en una forma de dosificación unitaria, que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. El término "administración oral" usado en la presente invención significa inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular o intratórica.
Los compuestos según la presente invención se pueden administrar a un paciente a una dosis de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal una vez al día, preferiblemente a una dosis de 0,25 a 25 mg/kg una o más veces al día.
Además, debe tenerse en cuenta que una dosis particular para un paciente en particular depende de muchos factores, incluida la actividad de un determinado compuesto, la edad del paciente, el peso corporal, el sexo, el estado general de salud y la dieta, el tiempo y la vía de administración de un agente farmacéutico y la velocidad de su excreción del cuerpo, una combinación específica de medicamentos y la gravedad de una enfermedad en un individuo que va a ser tratado.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden un compuesto de la fórmula general (I) en una cantidad eficaz para lograr un resultado técnico deseado, y se pueden administrar en una forma de dosificación unificada (por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida) que comprende los compuestos de acuerdo con la presente invención, como un agente activo en una mezcla con un vehículo o un excipiente adecuado para administración intramuscular, intravenosa, peroral y sublingual, administración por inhalación, administración intranasal e intrarrectal. El ingrediente activo puede estar en una composición junto con vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables, adecuados para la fabricación de soluciones, comprimidos, píldoras, cápsulas, píldoras recubiertas, emulsiones, suspensiones, ungüentos, geles y cualquier otra forma de dosificación.
Como un excipiente, se pueden usar varios compuestos, tales como sacáridos, por ejemplo, glucosa, lactosa, sacarosa; manitol o sorbitol; derivados de celulosa; y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrofosfato de calcio. Como aglutinante, se pueden usar los siguientes compuestos, tales como una pasta de almidón (por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o patata), gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona. Los desintegrantes usados opcionalmente son los almidones mencionados anteriormente y carboximetil almidón, polivinilpirrolidona entrecruzada, agar-agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.
Los aditivos que pueden usarse opcionalmente son agentes de control de la fluidez y lubricantes, tales como dióxido de silicio, talco, ácido esteárico y sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o propilenglicol.
El núcleo de una pastilla recubierta suele estar recubierto con una capa que es resistente a la acción del ácido gástrico. Para este fin, se puede utilizar una solución concentrada de sacáridos, en donde dichas soluciones pueden comprender opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio y disolventes orgánicos adecuados o una mezcla de los mismos.
También se pueden usar como aditivos estabilizantes, agentes espesantes, colorantes y fragancias.
Como base de ungüento, existen bases de ungüento de hidrocarburos utilizables, como vaselina blanca y vaselina amarilla (Vaselinum album y Vaselinum flavum, respectivamente), aceite de vaselina (Oleum Vaselini) y ungüento blanco y ungüento líquido (Unguentum album y Unguentum flavum, respectivamente), en donde se puede utilizar parafina sólida o cera como aditivo que proporciona una textura más firme; bases de ungüentos absorbentes, como vaselina hidrofílica (Vaselinum hydrophylicum), lanolina (Lanolinum) y crema fría (Unguentum leniens); bases de ungüentos que se eliminan en agua, tales como ungüentos hidrofílicos (Unguentum hydrophylum); bases de ungüentos solubles en agua, tales como ungüento de polietilenglicol (Unguentum Glycolis Polyaethyleni); bases de bentonita; y otros.
Una base para geles puede seleccionarse entre metilcelulosa, caboximetilcelulosa de sodio, oxipropilcelulosa, polietilenglicol u óxido de polietileno y carbopol.
Una base para supositorios puede ser una base insoluble en agua como la manteca de cacao; una base soluble en agua o miscible en agua, tal como gelatina-glicerina u óxido de polietileno; o una base combinada, como una base de jabón-glicerina.
Al preparar una forma de dosificación unitaria, la cantidad de un agente activo usado en combinación con un vehículo puede variar, dependiendo del receptor que va a ser tratado y de una ruta particular de administración de un agente terapéutico.
Por ejemplo, cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención se utilizan en forma de solución inyectable, la cantidad de agente activo en esta solución es de hasta 5 % en peso. Se puede seleccionar un diluyente de una solución de cloruro de sodio al 0,9 %, agua destilada, una solución de novocaína para inyección, una solución de Ringer, una solución de glucosa y adyuvantes solubilizantes específicos. Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención se administran en forma de comprimido o supositorio, su cantidad es de hasta 200 mg por forma de dosificación unitaria.
Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención se preparan mediante procedimientos convencionales, tales como mezcla, granulación, formación de pastillas de recubrimiento, disolución y liofilización. La descripción detallada de los compuestos de acuerdo con la presente invención, su preparación y los estudios de su actividad se divulgan en los siguientes ejemplos que están destinados únicamente a fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplos de síntesis de derivados de glutarim ida de la fórmula general I
Medios y métodos
La identidad de los compuestos obtenidos se evaluó mediante el método de cromatografía en capa fina (TLC) en placas "Kieselgel 60 F254" ("Merck", alemán) en un sistema disolvente de piridina-ácido acético-agua (20: 6:11) (sistema A); A: acetato de etilo (3:1) (1) y cloroformo-metanol (9:1) (2).
La electroforesis en papel (papel de electroforesis de Kondopozhskii TsBK, 120x320 mm) se realizó en un amortiguador (pH 5,1) compuesto por piridina-ácido acético-agua (12:10:1000) en una cámara (150x320x150 mm) con un gradiente de 15 V/cm durante 1,5 horas.
Los cromatogramas y electroforegramas se trataron con reactivo de cloro-tetrametilbenceno y reactivo de Pauly. El punto de fusión se midió con un aparato de punto de fusión (planta de equipo de laboratorio, Klin, Rusia).
Los espectros IR de Fourier se registraron en un espectrómetro "Magna 750" con comprimidos de KBr ("Nicolet" (EE.UU.)).
Los espectros de 1H RMN se registraron en espectrómetros Bruker AMX-400 (alemán) y DPX-400 (alemán).
Los espectros de masas de alta resolución se obtuvieron en un espectrómetro de masas asistido por tiempo de vuelo, mediante el método de ionización por desorción láser de matriz con ácido 2,5-dihidroxibenzoico utilizado como matriz, en un espectrómetro de masas Ultraflex ("Bruker", alemán).
Se utilizó el sistema de LC/MS Shimadzu Analytical HPLC SCL10Avp para el análisis de mezclas de varios componentes en un espectrómetro de masas PE SCIEX API 165 (150) (Canadá).
Se realizó HPLC de fase inversa a escala analítica en un cromatógrafo de HPLC Shimadzu en las siguientes condiciones: Columna Luna C18 (2) 100 A, 250x4,6 mm (n° 599779-23), un gradiente de elución en un sistema de una solución amortiguadora de fosfato (pH 3,0): metanol (condición A); y en cromatógrafo "System Gold" (Beckman, EE. UU.) con detector UV (A = 220 nm), columna Phenomenex "Gemini" C-18. 150x2,0 mm, un gradiente de flujo de fase móvil en un amortiguador de fosfato 0,05 M (pH 3,0), MeCN al 90 % en agua, una velocidad de elución de 0,25 ml/min e inyección de 10 pl (condición B).
Acido b¡s-1,5-(Np-h¡stammil) glutárico; (N, N'-bis-[2-(1H-imidazol-4-il) etil] pentanodiamida (Compuesto 11).
Se añadió histamina (8 g; 0,072 mol) al éster dimetílico del ácido glutárico (5 g; 0,031 mol) y se calentó a 170 °C durante 3,5-4 horas hasta que se completó la evaporación del alcohol metílico. La completitud de la reacción se comprobó mediante un método de TLC o electroforesis. Luego, la mezcla de reacción se suspendió en alcohol isopropílico y se dejó reposar durante 24 horas a 4 °C. El producto se separó, se lavó con alcohol isopropílico y se secó. El rendimiento fue de 6,8 g (69 %). Rf 0,42 (1). E+49 mm. Pf 166-168 °C. LC/MS: un pico individual con un tiempo de retención de 0,3 min, [M+H]+= 319. HPLC en la condición A: un pico individual con un tiempo de retención de 3,58 min. 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6, 6, md, J/Hz): 1,70 (quint, 2H, CH2CH2CH2, J = 7,3 Hz), 2,03 (t, 4H, CH2CH2CH2, J = 7,3 Hz), 2,61 (t, 4H, CCH2CH2N, J = 7,5 Hz), 3,26 (quint, 4H, CCH2CH2N, J = 7,5 Hz), 6,76 (bs, 2H, CCH), 7,50 (s, 2H, NCHN), 7,94 (b.t., 2H, NH). Espectro IR de Fourier (en un comprimido de KBr, v, cm'1): 1651 (v C = O amida I), 1580 (6 NH amida II), 1425 (-CH2-CO-).
Hallado, %: C, 56,40; H, 6,86; N, 26,31. C15H22N6O2. Calculado, %: C, 56,59; H, 6,96; N, 26,40.
Ejemplo 2
Acido bis-1,4-(Np-histamiml) succínico; (N, N'-bis-[2-(1H-imidazol-4-il) etil] butanodiamida) (compuesto 3)
Se añadió histamina (12,2 g; 0,11 mol) a ácido succínico (5,5 g; 0,046 mol) y se calentó a 170 °C durante 3,5-4 horas hasta que se completó la evaporación del alcohol metílico. La completitud de la reacción se comprobó mediante un método de TLC o electroforesis. Luego, la masa de reacción se suspendió en 50 ml de agua y se dejó reposar durante 24 horas a 4 °C. El producto se separó, se lavó con agua y se secó. El rendimiento fue de 10,7 g (76 %). Rf 0,51 (1). E+51 mm. Pf 230-231 °C. [M+H]+ 304,95. 1H-RMN (D2O): 6, md: 2,48 (s, 4H, CH2-Suc), 2,80-2,84 (t, 4H, P-CH2-HA), 3 ,4 4 -3 , 4 8 (t, 4H, a-CH2-HA), 6,97 (s, 2H, 5-CH-Im), 7,78 (s, 2H, 2-CH-Im). Espectro IR de Fourier (en un comprimido de KBr, v, cm-1): 1634 (v C = O amida I), 1583 (6 NH amida II), 1429 (-CH2-CO-). Hallado, %: C, 55,40; H, 6,66; N, 27,31. C14H20N6O2. Calculado, %: C, 55,25; H, 6,62; N, 27,61.
Ejemplo 3
Acido bis-1,3-(Np-histamiml) malónico; (N, N'-bis-[2-(1H-imidazol-4-il) etil] propandiamida) (compuesto 2)
Se añadió histamina (9,0 g; 0,081 mol) a un éster dietílico de ácido malónico (6,4 g; 0,039 mol) y se calentó a 170 °C durante 2,5-3 horas hasta que se completó la evaporación del alcohol metílico. La completitud de la reacción se comprobó mediante un método de TLC o electroforesis. Luego, la masa de reacción se suspendió en 20 ml de agua y se dejó reposar durante 72 horas a 4 °C. El producto se separó, se lavó con alcohol isopropílico y se secó. El rendimiento fue de 5,0 g (44 %). Rf 0,41 (1). E+57 mm. Pf 187-188 °C. 1H-RMN (D2O): 6, md: 2,74-2,78 (t, 4H, P-CH?-HA), 3,15 (s, 2H, CH2-Mal), 3,41-3,44 (t, 4H, a-CH2-HA), 6,78 (s, 2H, 5-CH-Im), 7,66 (s, 2H, 2-CH-Im). Espectro IR de Fourier (en un comprimido de KBr, v, cm-1): 1643 (v C = O amida I), 1574 (6 NH amida II), 1426 í-c H?-c O-). Hallado, %: C, 53,24; H, 6,51; N, 28,56. C13H18N6O2. Calculado, %: C, 53,78; H, 6,25; N, 28,95.
Ejemplo 4
Acido bis-1,2-(Np-histamiml) oxálico; (N, N'-bis-[2-(1H-imidazol-4-il) etil] etanodiamida) (compuesto 1)
Se añadió histamina (12,2 g; 0,11 mol) a una solución de un éster dietílico de ácido oxálico (7,3 g; 0,05 mol) en alcohol isoamílico (35 ml) y se llevó a ebullición durante 4 horas. La completitud de la reacción se comprobó mediante un método de TLC o electroforesis. Se dejó reposar la mezcla de reacción durante 16 horas a 4 °C. El residuo se separó, se lavó con alcohol isopropílico y se secó. El rendimiento fue de 10 g (72 %). Rf 0,55 (1). E+55 mm. Pf 235-236 °C.
1H-NMR (DMSO): 6, md: 2,66-2,72 (t, 4H, P-CH2-HA), 3,33-3,41 (m, 4H, a-CH?-HA), 6,81 (s, 2H, 5-CH-Im), 7,54 (s, 2H, 2-CH-Im), 8,78-8,84 (t, 2H, NH-CO). Espectro IR de Fourier (en un comprimido de KBr, v, cm-1): 1651 (v C = O amida I), 1566 (6 NH amida II), 1425 (-CH2-CO-). Hallado, %: C, 52,24; H, 5,51; N, 29,97. C12H16N6O2. Calculado, %: C, 52,17; H, 5,84; N, 30,42.
Ejemplo 5
Acido bis-1,3-(Np-histamiml) isoftálico (compuesto 6)
Se disolvieron ácido isoftálico (5 g; 30 mmol) y N-hidroxisuccinimida (7,93; 69 mmol) en dimetilformamida (30 ml). Se añadió una solución enfriada de N, N'-diciclohexilcarbodiimida (14,24 g; 69 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a la solución resultante enfriada a 5 °C, y la mezcla de reacción se dejó reposar durante una noche a 5 °C. La urea se separó, se lavó con 15 ml de dimetilformamida y se secó. Basado en la masa de la urea resultante, se consideró que el rendimiento de la reacción era igual al 80 %. La solución de un diéster de N-hidroxisuccinimida de ácido isoftálico se enfrió a 5 °C y luego se alimentó a la misma histamina fundida (6,84 g; 61,6 mmol), por lotes. Se dejó reposar la mezcla de reacción durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo de aceite amarillo se disolvió en 120 ml de agua y se pasó a través de una columna con Amberlite IRA-96 (27x115). Se combinaron las fracciones que comprendían el producto. Se separaron los cristales precipitados del producto objetivo. El producto bruto obtenido se recristalizó desde una mezcla de isopropanol (35 ml) y agua (10 ml). Los cristales del producto se filtraron, se lavaron con agua (3 x 30 ml) e isopropanol (2 x 13 ml) y se secaron. El producto objetivo se obtuvo en forma de cristales blancos. El rendimiento fue de 1,55 g (18 % basado en histamina o 14 % basado en ácido isoftálico). Rf 0,42 (1). P.f.
218-219 °C. E+40 mm. MS: [M+1]+353. 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6): 6, md: 2,74-2,79 (t, 4H, P-CH2-Ha), 3,46-3,52 (t, 4H, a-CH2-Ha), 6,81 (s, 2H, 5-CH-Im), 7,52-7,56 (m, 3H, ArH2-CH-Im), 7,92-7,95 (d, 2H, ArH), 8,28 (s, 1H, ArH), 8,65 (b.s., 2H, -C(O)-n H-), 11,80 (b.s., 2H, -NH -). HPLC en la condición B: un pico individual con un tiempo de retención de 12,5 min.
Ejemplo 6
Acido bis-1,5-(Np-histamiml) glutárico; (N, N'-bis-[2-(1H-imidazol-4-il) etil] pentanodiamida) (compuesto 11)
Se añadió de forma discontinua PCb (8 ml) a una solución de ácido glutárico (13,2 g; 0,10 mol) en metanol (50 ml), con enfriamiento y agitación. El disolvente se eliminó de la mezcla de reacción al vacío. El residuo resultante se destiló al vacío. La cantidad del éster dimetílico del ácido glutárico resultante con un punto de ebullición de 110-112 °C fue 14,7 (92 %).
Se añadió hidrato de hidrazina (7,5 ml) a alcohol isopropílico (20 ml), se calentó hasta un punto de ebullición y luego se añadió gota a gota el éster dimetílico del ácido glutárico (8 g; 0,05 mol) y la mezcla de reacción se dejó reposar durante 16 horas a 20 °C. El producto precipitado se separó, se lavó con alcohol isopropílico y se secó. La cantidad de dihidrazida de ácido glutárico con un punto de fusión de 210-212 °C fue de 7,3 (91 %).
Se agregó nitrato de sodio (1,45 g; 0,021 mol) por lotes con agitación, a una solución de la dihidrazida del ácido glutárico (1,61 g; 0,010 mol) en una mezcla de hielo (20 g) con ácido clorhídrico (2,5 ml) y cloroformo previamente enfriado ( 10 ml). La capa de cloroformo se separó, se lavó con agua (10 ml), se enfrió a 4 °C y después se añadió isopropanol (5 ml) a una solución de histamina enfriada (2,6 g; 0,023 mol). Se dejó reposar la mezcla de reacción durante 2 horas a 20 °C y luego se eliminó el disolvente al vacío. El residuo resultante se disolvió en agua (20 ml) y se pasó a través de una columna con 50 ml de resina de intercambio iónico KU-2-20 (forma H+). La resina se lavó con una solución de amoniaco al 0,5 %, recogiendo fracciones de producto libres de histamina. Los eluidos se combinaron, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se recristalizó en isopropanol (2 ml) y se secó. El rendimiento fue de 1,8 g (55 %). Rf 0,42 (1). E+49 mm. P.f. 166-168 °C. 1H-RMN (D2O): 6, md: 1,73-1,78 (m, 2H, P-CH2-Glt), 2,10­ 2,15 (t, 4H, a-CH2-Glt), 2,78-2,82 (t, 4H, P-CH2-HA), 3,43-3,48 (t, 4H, a-CH2-HA), 6,94 (s, 2H, 5-CH-Im), 7,69 (s, 2H, 2-CH-Im). Espectro IR de Fourier (en un comprimido de KBr, v, cirr1): 1651 (v C = O amida I), 1580 (6 NH amida II), 1425 (-CH2-CO-). Hallado, %: C, 56,40; H, 6,86; N, 26,31. C15H22N6O2. Calculado, %: C, 56,59; H, 6,96; N, 26,40.
Ejemplo 7
Acido bis-1,5-(Np-histamiml) adípico; (N, N'-bis-[2-(1H-imidazol-4-il) etil] hexanodiamida) (compuesto 12)
Se añadió gota a gota tricloruro de fósforo (4 ml) con enfriamiento a una solución de ácido adípico (7,40; 0,05 mol) en metanol (25 ml). El disolvente se eliminó de la mezcla de reacción al vacío, y el residuo resultante se eliminó por destilación al vacío. La cantidad del éster dimetílico del ácido adípico resultante con un punto de ebullición de 115-117 °C fue de 7,5 (86 %).
Se añadió gota a gota el éster dimetílico del ácido adípico (7,5 g; 0,04 mol) a una solución de alcohol isopropílico (20 ml) e hidrato de hidrazina (5 ml), se calentó hasta el punto de ebullición y luego se dejó reposar la mezcla de reacción durante 16 horas a 20 ° C. El precipitado se separó, se lavó con alcohol isopropílico y se secó. La cantidad de dihidrazida de ácido adípico resultante con un punto de fusión de 182-182,5 ° C fue 6,2 (83 %).
Se añadió en porciones nitrato de sodio (1,8 g; 0,026 mol) con agitación a una solución de la dihidrazida del ácido adípico (2,2 g; 0,013 mol) en una mezcla de hielo (30 g) con ácido clorhídrico (3 ml) y cloroformo enfriado (15 ml). La capa de cloroformo se separó, se lavó con agua (10 ml) y se enfrió a 4 °C, luego se añadió isopropanol (8 ml) a la solución de histamina enfriada (3 g; 0,027 mol). La completitud de la reacción se comprobó mediante un método de TLC o electroforesis. La mezcla de reacción se dejó reposar durante 24 horas a 4 °C y el residuo se separó, se lavó con alcohol isopropílico, se recristalizó en agua y se secó. El rendimiento fue de 2,8 g (65 %). Rf 0,48 (1). E+45 mm. P.f. 184-186 °C. [M+H]+ 332,92. 1H-RMN (D2O): 6, md: 1,37-1,41 (m, 4H, P-CH2-Adip), 2,11-2,15 (m, 4H, a-CH2-Adip), 2,74-2,78 (t, 4H, P-CH2-HA), 3,40-3,44 (t, 4H, a-CH2-HA), 6,88 (s, 2H, 5-CH-Im), 7,63 (s, 2H, 2-CH-Im). Espectro IR de Fourier (en un comprimido de KBr, v, c irr1): 1646 (v C = O amida I), 1581 (6 NH amida II), 1425 (-CH2-C0 -). Hallado, %: C, 57,45; H, 7,15; N, 24,97. C16H24N6O2. Calculado, %: C, 57,81; H, 7,28; N, 25,28.
L i i n m r r r n m i n l m ri n ri rm n :
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Ejemplo 8
Acido bis-1,4-(NP-histaminil) succínico; (N, N'-bis-[2-(1H-imidazol-4-il) etil] butanodiamida) (compuesto 3) Se añadió succinimida histamina (0,15; 0,78 mmol) a una solución de histamina (0,10 g; 0,9 mmol) en alcohol isopropílico (3 ml) y se calentó en ebullición durante 2,5-3 horas. La completitud de la reacción se comprobó mediante un método de TLC o electroforesis. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 26 horas a 4 °C. El producto se separó, se lavó con alcohol isopropílico y se secó. El rendimiento fue de 0,20 g (81 %). Rf 0,44 (1). E+51 mm. P.f. 231 °C. [M]+ 304,12. 1H-RMN (D2O): 5, md: 2,48 (s, 4H, CH2-Suc), 2,80-2,84 (t, 4H, P-CH2-HA), 3,44-3,48 (t, 4H, a-CH2-HA), 6,97 (s, 2H, 5-CH-Im), 7,78 (s, 2H, 2-CH-Im). Espectro IR de Fourier (en un comprimido de KBr, v, cm-1): 1634 (v C = O amida I), 1583 (5 NH amida II), 1429 (-CH2-CO-). Hallado, %: C, 6,57; N, 27,18. C14H20N6O2. Calculado, %: C, 55,25; H, 6,62; N, 27,61.
Ejemplo 9
(N, N'- bis- [2-(1- bencimidazol-2-il) etil] pentanodiamida) de ácido bis-1,5-(N-etilamino-2-bencimidazolil) glutárico; (compuesto 7)
Se añadió carbonildiimidazol (23,4 g; 0,145 mol) a una solución de ácido glutárico (8 g; 0,06 mol) en tetrahidrofurano anhidro (500 ml) y se agitó durante 2 horas. Luego se añadió bencimidazoliletilamina (21,6 g; 0,133 mol) a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó durante 3 horas y se dejó reposar a temperatura ambiente. El residuo del producto se separó, se lavó con agua y se secó. El rendimiento fue de 21 g (82,9 %). Rf 0,21 (2). P.f. 170-170,5 °C.
[M]+419. 1H-NMR (DMSO): 5, md: 1,61-1,76 (m, 2H, CH2), 1,95-2,07 (t, 2H, CH2), 2,9-3,0 (t, 4H, 2 CH2), 3,45-3,55 (quint, 4H, 2 CH2), 7,06-7,14 (m, 4H, Ar), 7,39-7,54 (m, 4H, Ar), 7,98-8,08 (t, 2H, Ar), 11,6-12,7 (s, 2H, NH). HPLC en la condición B: un pico individual con un tiempo de retención de 26,6 min.
Los si uientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
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Estudio de la capacidad quelante de los compuestos reivindicados.
Los siguientes estudios han revelado que los compuestos reivindicados de la fórmula general I pueden formar complejos con o quelar iones metálicos. Comprenden varios grupos funcionales que pueden servir como donadores en un proceso de formación de complejos, por ejemplo, un grupo carboxilo, grupos imido y amido, y son ligandos que se unen específicamente a iones metálicos, por ejemplo, iones de zinc, cobre, hierro, calcio y magnesio.
Una propiedad importante de un ligando para formar un complejo son las constantes de disociación (pkn) de compuestos estudiados en una solución acuosa. Los valores de pkn se determinan mediante un método de titulación potenciométrica. El cálculo de las constantes de disociación se realiza mediante el método de Schwarzenbach [Grinberg AA, "An introduction to the chemistry of complex compounds", cuarta ed., Enm., L., Khimiya, 1971].
Métodos de titulación potenciométrica de pH
La titulación se realizó en un aparato utilizando un ionómero I 120,1 de laboratorio . Una celda galvánica diseñada constaba de dos electrodos, en particular un electrodo indicador de vidrio y un electrodo de comparación de cloruro de plata. El valor de pH se midió con una precisión de ± 0,2.
Se prepararon soluciones iniciales 0,05 M de iones metálicos Mz+ a partir de nitratos de zinc (Zn(NO3)2-6H2O), calcio (Ca(NOs)24H2O), sulfato de cobre (CuSO4,5H2O), cloruro de magnesio (MgCL6 H2O) y sal de Mohr ((NH4)2Fe(SO4)-6 H2O). La estandarización de las soluciones iniciales de sales de Mz+ se realizó mediante un método de titulación complexométrica con trilon B (Mz+= Zn2+, Cu2+, Mg2+, Ca2+) y un método espectrofotométrico a 490 nm utilizando o-fenantrolina (Mz+= Fe2+).
Un método tradicional para determinar las constantes del paso de disociación ácida (k1. ..., kn) mediante el uso de titulación pH-métrica es el método de Schwarzenbach.
Una muestra de un compuesto estudiado (3,10-4 mol) se disolvió en 15,0 ml de una solución acuosa de KNO30,5 M. La solución 0,2 M obtenida se tituló con una solución acuosa 0,05 M de NaOH o HCl con agitación. La cantidad (V, ml) del valorante usado y el valor de pH de la solución se registraron en cada punto de valoración. Un paso de titulación fue igual a 0,5 ml y 0,2 ml en la proximidad del punto de equivalencia. Se continuó la titulación hasta que el valor de pH de la solución alcanzó de 11,0 a 11,5. El valor de pH de la solución, correspondiente a a = 0,5 y/o a = 1,5 se determinó mediante la curva pH = f (a) de titulación, y la cantidad de equivalentes gramo añadidos del titulante se calculó en términos de 1 mol de un compuesto titulado.
Los resultados de la determinación de las constantes de disociación ácida [pkn] de los compuestos estudiados por el método de Schwarzenbach se dan en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000017_0001
Dados los parámetros, tales como la cantidad de un compuesto estudiado necesaria para la titulación potenciométrica, un procedimiento de prueba y un método de cálculo constante, el método de Bjerrum es el más adecuado e informativo [Yu.P. Galaktionov, M.A. Chistyakov, V.G. Sevastiyanov, etc., "Step Stability Constants of Group IIIB Metal and Lanthanide Complexes with Acetylacetone in Aqueous Solution and the Solubility Products of Metal Triacetylacctonates", Journal of Physical Chemistry, 2004, v. 78, No. 9, págs. 1596-1604].
El método se basa en la opinión de que el proceso de formación del complejo es escalonado. Una suposición principal del método de Bjerrum es una suposición sobre la formación de solo complejos multinucleares. El proceso de formación de complejos se puede describir esquemáticamente de la siguiente manera:
M+L^ML Ki=[ML]/ [M][L]
MLn-l LwMLn Kn= [MLn] / [MLn-l] [L]
Según el método de Bjerrum, un compuesto estudiado se titula con una solución de NaOH dos veces: en ausencia y en presencia de un ion metálico. La titulación se realiza bajo una alta concentración constante de un electrolito indiferente, lo que proporciona a la solución una fuerza iónica constante.
Para estos fines, se utilizan sales altamente solubles, por ejemplo, sales de sodio y potasio. Las constantes de estabilidad escalonadas de concentración (Kn) se determinan a partir de experimentos. Además, el método proporciona información sobre la composición de un complejo formado, en particular, el número máximo posible de ligandos unidos (n).
El procedimiento tradicional para determinar las constantes de estabilidad escalonadas para complejos por el método de Bjerrum de titulación pHmétrica se realizó como sigue.
Una muestra de un compuesto de estudios (3 ■ 10-4 mol) se disolvió en 14,0 ml de una solución acuosa de KNO30,5 M. Se añadió un ml de una solución acuosa 0,05 M de una sal de Mz+, con agitación vigorosa. Los sistemas se estudiaron con una relación Mz+/L de 1:6. Se fijó el valor de pH de una solución para los ligandos e iones metálicos coexistentes. La mezcla se tituló con una solución acuosa de NaOH 0,05 M dentro de un amplio intervalo de valores de pH (hasta pH 11,0-11,5). Se registraron la cantidad de titulante usado (Vnbüh, ml) y el valor de pH de la solución, en cada punto de titulación. En el momento en que se formó un residuo, la solución se tornó turbia o el color de la solución cambió, se registraron el valor del pH, la naturaleza del cambio y la cantidad de NaOH gastado para la titulación. El paso de titulación fue de 0,25 ml. El valor de lgKn fue determinado por la curva de Bjerrum n= f (pA) para cada valor semi-entero de la función de formación de complejo n= n-0,5.
Hoy en día, el método de Bjerrum se utiliza con frecuencia para estudiar procesos de formación de complejos. Este método permite la determinación de dos parámetros: la concentración de un ligando libre en condiciones de equilibrio ([L-]), y la función de formación n de complejos, que es el número medio de ligandos implicados en el complejo. Por lo tanto, utilizando datos experimentales, el valor [l-] se puede calcular para cada punto temporal de la titulación (en particular, -lg [L-] = pA), y se puede calcular n mediante la ecuación (1). Cuando un ligando tiene varios grupos de disociación, el valor Kl de la ecuación (1) coincide con el valor de la constante de disociación con el valor pk más grande.
El valor Kn se encuentra a partir de la curva de Bjerrum (curva de la formación del complejo) n= f (pA) graficado de acuerdo con la ecuación (2) para cada valor semi-entero (n= n-0,5) de la función de la formación del complejo. Por lo tanto, la constante de estabilidad escalonada será igual a la concentración recíproca de un ligando libre en un punto de n= n-0,5. En consecuencia, cuanto mayor sea el valor Kn, más estable es un compuesto complejo (quelato).
Figure imgf000018_0001
en donde cl- y Cmz+ son las concentraciones totales de un ligando y un metal, que existen en una solución, en mol/g;
[L-] es la concentración de iones de ligandos libres, en mol/g;
Kl es la constante de disociación ácida de un ligando;
\ T ir.adxío
es v V ‘ aOH el volumen de una solución de NaOH ( NaOH
, mol/l) en cualquier momento de titulación, añadido a la mezcla titulada de Mz+ y L, l;
nL y Nmz+ son las cantidades de un compuesto ligando y una sal de Mz+ en la solución valorada, mol.
Los valores LgK1 encontrados por el método de Bjerrum para los complejos de los compuestos estudiados con metales divalentes, se dan en las Tablas 4 y 5. La relación Mz+/L de 1:6 se basa en los datos relativos al número máximo de coordinación posible para Zn(II) y Fe(II) (igual a seis) y para Cu(II) (igual a cuatro) [Claudia A. Blindauer, M. Tahir Razi, Simon Parsons, Peter J. Sadler, Polyhedron, 2006, v. 25,págs. 513-520].
Tabla 4
Figure imgf000019_0002
Tabla 5 Constante de estabilidad escalonada de complejos con relación 1:1 de compuestos estudiados con iones zinc, encontrada por el método de Bjerrum (solución acuosa, Cl = 0,02 M; Mz+/ L = 1:6; fuerza iónica = 0,5 (KNO3),
22 °C .
Figure imgf000019_0001
Por lo tanto, los estudios han mostrado que los compuestos estudiados, en particular los derivados de bisamida de ácido dicarboxílico, son formadores eficaces de complejos, la mayoría de los cuales ha mostrado tener valores altos de lgKi>5 para iones de metales de transición. Además, se ha demostrado que los compuestos reivindicados de la fórmula general I exhiben una capacidad ligeramente aumentada para formar complejos con iones de hierro.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de bisamida de ácido dicarboxílico de la fórmula general:
Figure imgf000020_0001
en donde:
R1 es un grupo seleccionado de:
Figure imgf000020_0004
y
R2 es un grupo seleccionado de: -C(O)-(CH2)ü-C(O)-, -C(O)-(CH2)1-C(O)-, -C(O)-(CH2)2-C(O)-, -C(O)-(CH2)s-C(O)-, -C(O)-(CH2)4-C(O)-, -C(O)(CHs)-CH2-C(O)- y -C(O)-CH2-C(CHs)2-CH2-C(O)-, o un grupo seleccionado
de
Figure imgf000020_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
con la condición de que el compuesto no sea
un compuesto, en donde:
R1 es
Figure imgf000020_0003
y R2 es -C(O)-(CH2)3-CO)-;
un compuesto, en donde:
R1 es
Figure imgf000020_0005
y R2 es -C(O)-(CH2)4-CO)-2. Un método para quelar in vitro iones metálicos mediante derivado de bisamida de ácido dicarboxílico de la fórmula general:
Figure imgf000021_0001
en donde:
R1 es un grupo seleccionado de:
Figure imgf000021_0004
y
R2 es un grupo seleccionado de: -C(O)-(CH2)ü-C(O)-, -C(O)-(CH2)1-C(O)-, -C(O)-(CH2)2-C(O)-, -C(O)-(CH2)3-C(O)-, -C(O)-
(CH2)4-C(O)-, -C(O)-CH2-CH(CH3)-CH2-C(O)- y -C(O)-CH2-C(CH3)2-CH2-C(O)-, o un grupo seleccionado de
Figure imgf000021_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El método de la reivindicación 2 en donde el derivado de bisamida de ácido dicarboxílico es capaz de quelar iones de Zn, Cu, Fe, Mg y Ca.
4. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas de una enfermedad viral, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad cancerosa, diabetes y sus complicaciones cardiovasculares, anemia por exceso de hierro, porfiria cutánea tarda, alcoholismo o cirrosis alcohólica; o en el tratamiento del envenenamiento por sales de metales de transición, o en el tratamiento de una enfermedad asociada con la reacción de oxidación por radicales libres dependiente de metales, o en el tratamiento de una enfermedad causada por toxinas microbianas; en donde dicha composición comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula general I:
Figure imgf000021_0003
en donde
R1 es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y/o S, opcionalmente condensado con un grupo cíclico insaturado de 6 miembros;
R2 es -C(O)-R3-C(O)-, en donde R3 es -(CH2)n- opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o fenilo; y
n es un número entero de 0 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad viral es causada por el virus de la hepatitis C, el virus del papiloma humano, el SIDA o el virus del ARN oncogénico, como el virus de la leucemia, o en donde la enfermedad cardiovascular es causada por cardiotoxicidad citostática, depósito de colesterol. o hipertensión.
6. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que la enfermedad asociada con la reacción de oxidación de radicales libres dependiente de metales es una enfermedad relacionada con la edad, como cataratas, enfermedad de la retina o pigmentación de la piel; secuelas de apoplejía; aterosclerosis; o una enfermedad inflamatoria, como la osteoartritis o la artritis reumatoide.
7. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica o una enfermedad priónica.
8. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que la enfermedad causada por toxinas microbianas es el botulismo o la gangrena gaseosa.
9. Un compuesto de la fórmula I:
Figure imgf000022_0001
en donde
R1 es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y/o S, opcionalmente condensado con un grupo cíclico insaturado de 6 miembros;
R2 es -C(O)-R3-C(O)-, en donde R3 es -(CH2)n- opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o fenilo; y
n es un número entero de 0 a 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre una enfermedad viral, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad cancerosa, diabetes y sus complicaciones cardiovasculares, anemia por exceso de hierro, porfiria cutánea tarda, alcoholismo o cirrosis alcohólica, intoxicación por sales de metales de transición, una enfermedad asociada con la reacción de oxidación de radicales libres dependiente de metales, una enfermedad causada por toxinas microbianas.
10. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad viral es causada por el virus de la hepatitis C, el virus del papiloma humano, el SIDA o el virus del ARN oncogénico, como el virus de la leucemia.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad cardiovascular es causada por cardiotoxicidad citostática, deposición de colesterol o hipertensión.
12. El compuesto para uso según la reivindicación 9, en donde la enfermedad asociada con la reacción de oxidación por radicales libres dependiente de metales es una enfermedad relacionada con la edad, tal como cataratas, enfermedad de la retina o pigmentación de la piel; secuelas de apoplejía; aterosclerosis; o una enfermedad inflamatoria, como la osteoartritis o la artritis reumatoide.
13. El compuesto para uso según la reivindicación 9, en donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica o una enfermedad priónica.
14. El compuesto para su uso según la reivindicación 9, en donde la enfermedad causada por toxinas microbianas es el botulismo o la gangrena gaseosa.
15. Un método para producir un derivado de bisamida de ácido dicarboxílico de la fórmula general I:
Figure imgf000022_0002
en donde
Ri es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre N y/o S, opcionalmente condensado con un grupo cíclico insaturado de 6 miembros;
R2 es -C(O)-R3-C(O)-, en donde R3 es -(CH2)n- opcionalmente sustituido con uno a dos grupos alquilo C1-C6 o fenilo; y
n es un número entero de 0 a 4;
que comprende la condensación de un ácido dicarboxílico de la fórmula general II:
R4OC(O)-R3-C(O)-O4,
en donde R3 es -(CH2)n- opcionalmente sustituido con uno a dos grupos alquilo C1-C6 o fenilo,
n es un número entero de 0 a 4 y
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6,
con una amina de la fórmula general III:
NH2-(CH2)2-R1,
en donde R1 es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y/o S, opcionalmente condensado con un grupo cíclico insaturado de 6 miembros, bajo calentamiento y opcionalmente en presencia de un disolvente, o en una relación molar de 1:2-2,5 en una solución de tetrahidrofurano, en presencia de un agente de condensación.
16. El método de la reivindicación 15. en el que el disolvente se selecciona de un dimetil o dietiléter de ácido dicarboxílico y la etapa de calentamiento se realiza a una temperatura de entre 150 y 170°C.
17. El método de la reivindicación 15, en donde el agente de condensación es carbonildiimidazol.
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