TWI841734B - 製備艾地骨化醇的方法以及中間體 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及艾地骨化醇合成中的新中間體以及用於製備所述中間體和艾地骨化醇的方法。
Description
本發明涉及艾地骨化醇合成中的新中間體以及用於製備所述中間體和艾地骨化醇的方法。
艾地骨化醇是一種維生素D類似物，對骨質疏鬆等骨病有很強的生物學效應。
已公開了通過Pd催化的A環的前體與包含C/D-環片段的溴烯烴的偶合(Trost偶合反應)來製備艾地骨化醇(Heterocycles 2009,79,145-162；Anticancer Research 2009,29,3571-3578)。
CN107245045A還公開了一種類似的製備艾地骨化醇的收斂性方法。
已公開了幾種製備艾地骨化醇中A環的前體的方法。
例如，Heterocycles 2009,79,145-162和Anticancer Research 2009,29,3571-3578公開了根據以下路線從C2對稱性的環氧化物(8)開始的A環片段的合成。
這種方法會產生異構體的混合物，因此提供所需的化合物的總收率較低。
Tetrahedron 2010,66,5407-5423公開了從相同的環氧化物開始並遵循類似的策略製備A-環片段。這種方法也會產生異構體的混合物，並因此導致低收率。
EP1072582A1公開了使用D-甘露糖醇作為原料製備艾地骨化醇的A環片段的方法。該路線需要許多合成步驟才能獲得所需的烯炔(18個步驟)。
所有這些用於製備A環的前體的方法都是基於將乙炔化物加成至中間體環氧化物中以引入炔烴部分。此外，由於合成的長度和/或選擇性的缺乏，獲得A環片段的收率較低。
因此，有必要開發新的方法和中間體來獲得艾地骨化醇，以克服與屬於現有技術的已知方法相關的全部問題或部分問題。
本發明面臨的問題是為艾地骨化醇的合成提供新中間體，以及製備所述中間體和艾地骨化醇的方法。
首先，發明人開發了一種製備式(I)化合物的新方法。該方法是基於與現有技術中用於相關化合物的先前方法非常不同
的方法。此外，該方法以非常有效的方式得到具有高收率和高純度的式(I)化合物。
因此，在第一方面，本發明涉及製備式(I)化合物或其溶劑化物的方法，
其中，R1、R2和R3獨立地代表羥基保護基，其中R3與R1和R2正交，所述方法包括：(a)氧化裂解式(II)化合物或其溶劑化物的雙鍵；
其中R4是與R1正交的二醇保護基；以提供式(III)化合物或其溶劑化物；
(b)乙烯化式(III)化合物或其溶劑化物的醛，以提供式(IV)化合物或其溶劑化物；
(c)保護式(IV)化合物或其溶劑化物的羥基，以提供式(V)化合物或其溶劑化物；
(d)裂解式(V)化合物或其溶劑化物的二醇保護基，以提供式(VI)化合物或其溶劑化物；
(e)將式(VI)化合物或其溶劑化物的伯羥基轉化為同系物(homolog)醛並保護式(VI)化合物或其溶劑化物的仲羥基，以提供式(VII)化合物或其溶劑化物；
以及，(f)進行式(VII)化合物或其溶劑化物的Corey-Fuchs反應，以
提供式(I)化合物或其溶劑化物。
發明人還發現，式(I)化合物可以通過包括在合成的後期在A環的位置2處引入羥丙基鏈的方法來用於製備艾地骨化醇。因此，本發明在第二方面涉及製備艾地骨化醇或其鹽或其溶劑化物的方法，其中所述方法包括：(A)式(I)化合物或其溶劑化物與式(IX)化合物或與式(XXV)化合物或其溶劑化物的反應；
其中，R1、R2和R3獨立地代表羥基保護基，其中R3與R1和R2正交，
其中，R5選自氫和羥基保護基，R10選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以分別提供式(X)化合物或式(XXVI)化合物或其溶劑化物；
(B)當獲得式(XXVI)化合物或其溶劑化物時，式(XXVI)化合物與MeLi反應，並任選地保護所得的羥基，以提供式(X)化合物或其溶劑化物；(C)裂解式(X)化合物或其溶劑化物的位置2處的羥基保護基，以提供式(XI)化合物或其溶劑化物；
(D)式(XI)化合物與式(XII)化合物或式(XXII)化合物反應；
其中，Z為離去基團，R6選自氫和羥基保護基，以及
R9選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以提供式(XIII)化合物、或式(XXIII)化合物、或其溶劑化物；
(E)當獲得式(XXIII)化合物或其溶劑化物時，還原式(XXIII)化合物或其溶劑化物的酯基，以提供式(XXIV)化合物或其溶劑化物；
以及，(F)裂解式(XIII)化合物或(XXIV)化合物或其溶劑化物中的羥基保護基，以提供艾地骨化醇或其鹽或其溶劑化物。
在第三方面，本發明涉及式(I’)化合物或其溶劑化物，
其中，R1和R2獨立地代表選自以下的基團：- C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，- -CH2-ORa，其中Ra選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，- -CORb，其中Rb選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以及- -COORc，其中Rc選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；以及R3是與R1和R2正交的羥基保護基。
在另一方面，本發明涉及式(XI)化合物或其溶劑化物，
其中，
R1和R2獨立地代表羥基保護基；以及R5選自氫和羥基保護基。
在另一方面，本發明涉及式(XXIII)化合物或其溶劑化物，
其中，R1和R2獨立地代表羥基保護基；R5選自氫和羥基保護基，以及R9選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。
術語“烷基”是指含有1至6個碳原子(“C1-C6烷基”)、優選為1至3個碳原子(“C1-C3烷基”)，並通過單鍵與分子的其餘部分結合的直鏈或帶支鏈的烷烴衍生物。烷基的說明性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、
己基。優選為甲基或乙基。
術語“環烷基”是指衍生自含有3至7個碳原子(“C3-C7環烷基”)、優選為3至6個碳原子(“C3-C6環烷基”)的環烷烴的基團。環烷基的說明性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語“芳基”是指具有6至10個碳原子(“C6-C10芳基”)，優選為6個或10個碳原子，包括彼此稠合的1個或2個芳香核的芳基。芳基的說明性實例包括苯基、萘基、茚基、菲基等。優選為苯基。
術語“(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基”是指被如上定義的芳基所取代的如上定義的烷基。這種基團的實例包括苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。優選為苄基。
術語“烷氧基”是指通過氧與分子的其餘部分連接的如上定義的烷基，優選具有1至6個碳原子(“C1-C6烷氧基”)，更優選為1至3個碳原子(“C1-C3烷氧基”)。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術語“芳氧基”是指通過氧與分子的其餘部分連接的如上定義的芳基，優選具有6至10個碳原子(“C6-C10芳氧基”)。烷氧基的實例包括苯氧基、萘氧基和二苯氧基。
如本文中所用的，術語“C2-C12烷氧基烷基”基團包括含有被至少一個(優選為一個、兩個或三個，更優選為一個或兩個)
氧原子中斷的直鏈或帶支鏈的烷基鏈的基團。碳原子數表示基團中存在的碳原子的總數。包括所有結構異構體。優選地，烷氧基烷基基團為C2-C9烷氧基烷基基團，更優選為C2-C6烷氧基烷基基團，其中烷基鏈被一個或兩個氧原子中斷。
在優選實施方案中，烷氧基烷基基團是(C1-C4)烷氧基(C1-C3)烷氧基(C1-C2)烷基基團，更優選為(C1-C4)烷氧基(C1-C2)烷基基團，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基和甲氧基乙氧基甲基。
術語“(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基”指式(C6-C10)芳基-O-(C1-C6)烷基的基團，優選為(C6-C10)芳基-O-(C1-C6)烷基，其中術語“芳基”和“烷基”具有上述意義。芳氧基烷基的實例是苯氧基甲基。
術語“鹵素”是指溴、氯、碘或氟。
術語“雜環基”是指飽和的或部分不飽和的單環或雙環體系，其包含3至10個環原子，優選為5至7個環原子，所述環原子包含一個或多個環雜原子，特別是一個、兩個、三個或四個環雜原子，所述環雜原子獨立地選自N、O和S，且其餘環原子為碳。
術語“雜芳基”是指包含3至10個、優選為5至7個環原子的芳香族單環或雙環體系，所述環原子包含一個或多個環雜原子，特別是一個、兩個、三個或四個環雜原子，所述環雜原子獨立地選自O、N和S，且其餘的環原子為碳。
術語“離去基團”是指在取代反應(如親核取代反應)中可以被另一個官能團取代的官能團或原子。合適的離去基團是本領域眾所周知的。在具體實施方案中，離去基團選自鹵素、C1-C6烷基磺酸酯基、C1-C6鹵代烷基磺酸酯基和(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基磺酸酯基，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基等。
術語“羥基保護基”(HPG)是指阻止OH功能用於後續反應的基團，其可以在受控的條件下去除。羥基保護基是本領域眾所周知的。Green TW等人在“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd Edition(1999),Ed.John Wiley & Sons中描述了羥基保護基的說明性實例。實際上，任何羥基保護基均可用于實施本發明。HPG的說明性的、非限制性的實例包括：- 矽醚[-Si(R)(R')(R")]。R、R'和R"可以獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基和鹵素。矽醚的實例包括三甲基矽醚、三乙基矽醚、叔丁基二甲基矽醚、叔丁基二苯基矽醚、三異丙基矽醚、二乙基異丙基矽醚、己基二甲基矽醚、三苯基矽醚、二叔丁基甲基矽醚；- 醚[-R]，包括烷氧基甲基醚和芳氧基甲基醚[-CH2-OR]。R可以選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基。醚的實例包括甲基醚、叔丁基醚、苄基醚、對甲氧基苄基醚、3,4-二甲氧基苄基醚、三苯甲基醚、烯丙基醚，甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲
基醚、苄氧基甲基醚、對甲氧基苄氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基醚；四氫吡喃醚及相關醚；- 酯[-COR]。R可以選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。酯的實例包括乙酸酯、苯甲酸酯、新戊酸酯、甲氧基乙酸酯、氯乙酸酯、乙醯丙酸酯；以及- 碳酸酯[-COOR]。R可以選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。碳酸酯的實例包括碳酸苄基酯、對硝基苄基碳酸酯、碳酸叔丁酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基甲矽烷基)乙基碳酸酯、烯丙基碳酸酯。
術語“二醇保護基”是指阻止二醇功能用於後續反應的基團，其可以在受控條件下去除。二醇保護基是本領域眾所周知的。Green TW等人在“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd Edition(1999),Ed.John Wiley & Sons中描述了二醇保護基的說明性實例。實際上，任何二醇保護基均可用于實施本發明。說明性的、非限制性的實例包括：- 環縮醛和縮酮[-C(R)(R')-]。R和R'可以獨立地選自氫、C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。環狀縮醛和縮酮醚的實例包括亞甲基縮醛、乙烯縮醛、叔丁基亞甲基縮醛、苯基縮醛、對甲氧基苯基縮醛、苯亞甲基縮醛、亞異丙基縮酮、叔丁基亞乙基縮酮、苯基亞乙基縮酮、對甲氧基苯基亞乙基縮酮；
- 原酸酯[-C(R)(R')-]。R可以選自氫、C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，並且R'可以選自C1-C6烷氧基和C6-C10芳氧基。原酸酯的實例包括甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、二甲氧基亞甲基原酸酯、1-甲氧基亞乙基原酸酯、1-乙氧基亞乙基原酸酯、1,2-二甲氧基亞乙基原酸酯、α-甲氧基亞苄基原酸酯；- 甲矽烷基衍生物[-Si(R)(R')-]。R和R'可以獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基和鹵素。甲矽烷基衍生物的實例包括二叔丁基矽烯、1-(環己基)-1-(甲基)矽烯、二異丙基矽烯、二環己基矽烯；- 環狀碳酸酯[-C(O)-]；以及- 環狀硼酸酯[-B(R)-]。R可以選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。環狀硼酸酯的實例包括硼酸甲酯、硼酸乙酯、硼酸苯酯和鄰乙醯氨苯基硼酸酯。
值得注意的是，儘管說明書的某些步驟中指出了特定的羥基保護基或二醇保護基，但是其他羥基保護基和二醇保護基是本領域中已知的，並且可互換地用於相同目的。本文中提及的特定的羥基保護基和二醇保護基僅作為示例，但可以使用技術人員已知的其他羥基保護基和二醇保護基。
如本文中所用，“正交”當用於描述本發明的羥基保護基和/或二醇保護基時，是指本領域技術人員眾所周知的允許一次保
護和脫保護多個-OH基團的策略，每個羥基具有一套不影響其他羥基的專用的反應條件。因此，第一保護基與第二保護基“正交”意味著可以從帶有兩個保護基的化合物中去除第一保護基，而不去除第二保護基。
如在該技術領域中所理解的，在上述基團中可以存在一定程度的取代。因此，在本發明的任何基團中都可以存在取代。前述基團可以在一個或多個可用位置被一個或多個取代基取代。所述取代基包括，例如且在非限制性的意義上，C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-C10芳基、3-元至10-元雜環基、3-元至10-元雜芳基、鹵素、-CN、NO2、CF3、N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri獨立地選自氫、C1-6烷基、C6-C10芳基、3-元至10-元雜環基、3-元至10-元雜芳基和三氟甲基。
本發明還涉及本說明書中所述的化合物的“鹽”。舉例來說，所述鹽可以是酸加成鹽、鹼加成鹽或金屬鹽，並且可以通過本領域所知的常規化學方法由含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。這類鹽通常例如通過游離酸或游離鹼形式的上述化合物與化學計量量的合適的鹼或酸在水或有機溶劑中或在兩者的混合物中反應來製備的。通常優選非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、異丙醇或乙腈。所述酸加成鹽的說明性實例包括：無機酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機酸加成鹽，如乙酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、檸
檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、樟腦磺酸鹽等。鹼加成鹽的說明性實例包括：無機鹼式鹽，如銨鹽；和有機鹼式鹽，如乙二胺、乙醇胺、N,N-二亞烷基乙醇胺(dialkylenethanolamine)、三乙醇胺、穀氨醯胺、氨基酸鹼式鹽等。金屬鹽的說明性實例包括如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽和鋰鹽。在具體實施方案中，所述鹽是酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽或樟腦磺酸鹽。優選地，所述鹽選自HCl、HBr、H3PO4、H2SO4、MsOH、pTsOH、TFA、檸檬酸鹽和延胡索酸鹽。
同樣，本說明書中所述的化合物可以游離化合物或溶劑化物(例如水合物、醇化物等)獲得或使用，兩種形式均包括在本發明的範圍內。溶劑化方法在現有技術中是眾所周知的。優選地，溶劑化物為水合物。
術語“有機溶劑”包括例如環醚和非環醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二氧六環、四氫呋喃、甲基四氫呋喃)、烴類溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷)、鹵代溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、氯苯)、芳香族溶劑(例如甲苯、二甲苯)、酮類(例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、乙基異丙基酮)、酯類(例如EtOAc、iPrOAc)、腈類(例如乙腈、苄腈)、醯胺(例如DMF、
DMA、HMPA、NMP)、醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、仲丁醇、叔丁醇)、亞碸(DMSO)及其混合物。
本發明的一個方面涉及製備艾地骨化醇、或其鹽或其溶劑化物的方法，其中所述方法包括：(A)式(I)化合物或其溶劑化物與式(IX)化合物或與式(XXV)化合物或其溶劑化物反應；
其中，R1、R2和R3獨立地代表羥基保護基，其中R3與R1和R2正交；
其中，R5選自氫和羥基保護基，R10選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以分別提供式(X)化合物或式(XXVI)化合物或其溶劑化物；
(B)當獲得式(XXVI)化合物或其溶劑化物時，式(XXVI)化合物與MeLi反應，並任選地保護所得的羥基，以提供式(X)化合物或其溶劑化物；(C)裂解式(X)化合物或其溶劑化物的位置2處的羥基保護基，以提供式(XI)化合物或其溶劑化物；
(D)式(XI)化合物與式(XII)化合物或式(XXII)化合物反應；
其中，Z為離去基團，R6選自氫和羥基保護基，以及
R9選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以提供式(XIII)化合物或式(XXIII)化合物或其溶劑化物；
(E)當獲得式(XXIII)化合物或其溶劑化物時，還原式(XXIII)化合物或其溶劑化物的酯基，以提供式(XXIV)化合物或其溶劑化物；
以及(F)裂解式(XIII)化合物或式(XXIV)化合物或其溶劑化物中的羥基保護基，以提供艾地骨化醇或其鹽或其溶劑化物。
本發明的另一方面涉及製備式(I)化合物或其溶劑化物的方法，
其中，R1、R2和R3獨立地代表羥基保護基，其中R3與R1和R2正交，所述方法包括：(a)氧化裂解式(II)化合物或其溶劑化物的雙鍵；
其中R4是與R1正交的二醇保護基；以提供式(III)化合物或其溶劑化物；
(b)乙烯化式(III)化合物或其溶劑化物的醛，以提供式(IV)化合物或其溶劑化物；
(c)保護式(IV)化合物或其溶劑化物的羥基，以提供式(V)化合物或其溶劑化物；
(d)裂解式(V)化合物或其溶劑化物的二醇保護基，以提供式(VI)化合物或其溶劑化物；
(e)將式(VI)化合物或其溶劑化物的伯羥基轉化為同系物醛並保護式(VI)化合物或其溶劑化物的仲羥基，以提供式(VII)化合物或其溶劑化物；
以及，(f)進行式(VII)化合物或其溶劑化物的Corey-Fuchs反應，以提供式(I)化合物或其溶劑化物。
在實施方案中，本發明的方法進一步包括將所得的式(I)化合物或其溶劑化物轉化為艾地骨化醇或其鹽或其溶劑化物。
在具體的實施方案中，將式(I)化合物或其溶劑化物進一步轉化為艾地骨化醇或其鹽或其溶劑化物，包括：
(g)式(I)化合物或其溶劑化物與式(IX)化合物或與式(XXV)化合物或其溶劑化物反應；
其中，R5選自氫和羥基保護基，R10選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以分別提供式(X)化合物或式(XXVI)化合物或其溶劑化物；
(h)當獲得式(XXVI)化合物或其溶劑化物時，式(XXVI)化合物與MeLi反應，並任選地保護所得的羥基，以提供式(X)化合物或其溶劑化物；(i)裂解式(X)化合物或其溶劑化物中位置2處的羥基保護基，以提供式(XI)化合物或其溶劑化物；
(j)式(XI)化合物與式(XII)化合物或與式(XXII)化合物反應；
其中，Z為離去基團，R6選自氫和羥基保護基，以及R9選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以提供式(XIII)化合物或式(XXIII)化合物或其溶劑化物；
(k)當獲得式(XXIII)化合物或其溶劑化物時，還原式(XXIII)化合物或其溶劑化物的酯基，以提供式(XXIV)化合物或其溶劑
化物；
以及，(l)裂解式(XIII)化合物或式(XXIV)化合物或其溶劑化物中的羥基保護基，以提供艾地骨化醇或其鹽或其溶劑化物。
在另一個實施方案中，將式(I)化合物或其溶劑化物進一步轉化為艾地骨化醇或其鹽或其溶劑化物，包括將式(I)化合物或其溶劑化物轉化為式(XV)化合物或其溶劑化物，所得化合物可以通過現有技術中公開的方法轉化為艾地骨化醇或其鹽或其溶劑化物。在優選實施方案中，所述方法包括：(g')裂解式(I)化合物或其溶劑化物中的甲矽烷基保護基，以提供式(XIV)化合物或其溶劑化物；
其中，R1和R2獨立地代表羥基保護基；
(h’)式(XIV)化合物或其溶劑化物與式(XII)化合物反應；
其中，Z為離去基團，以及R6選自氫和羥基保護基，以提供式(XV)化合物或其溶劑化物；
(i’)式(XV)化合物或其溶劑化物與式(IX)化合物或式(XXV)化合物或其溶劑化物反應；
其中，R5選自氫和羥基保護基，R10選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以分別提供式(XIII)化合物或式(XXVII)化合物或其溶劑化物；
(j’)當獲得式(XXVII)化合物或其溶劑化物時，式(XXVII)化合物與MeLi反應，並任選地保護所得的羥基，以提供式(XIII)化合物或其溶劑化物；(k’)裂解式(XIII)化合物或其溶劑化物中的羥基保護基，以提供艾地骨化醇或其鹽或其溶劑化物。
在本發明的實施方案中，R1、R2和R3獨立地代表羥基保護基，所述羥基保護基選自：- -Si(R)(R’)(R”)，其中R、R'和R"獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基和鹵素，- C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，- -CH2-ORa，其中Ra選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，- -CORb，其中Rb選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以及- -COORc，其中Rc選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳
基(C1-C6)烷基；前提是R3與R1和R2正交。
在具體的實施方案中，R1和R2獨立地代表羥基保護基，所述羥基保護基選自：- C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，- -CH2-ORa，其中Ra選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，- -CORb，其中Rb選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以及- -COORc，其中Rc選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；以及R3是如本文所定義的與R1和R2正交的羥基保護基。優選地，R3代表-Si(R)(R’)(R”)，其中R、R'和R"獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基和鹵素。
在另一個實施方案中，R1和R2獨立地選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基；更優選為(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；甚至更優選為MOM。
在另一個實施方案中，R3代表-Si(R)(R’)(R”)，其中R、R'和R"獨立地選自C1-C6烷基；更優選為C1-C3烷基。
在本發明的具體實施方案中，R4為選自下式的二醇保護
基：- -C(R)(R’)-，其中R和R'獨立地選自氫、C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，- -C(R)(R’)-，其中R選自氫、C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，並且R'選自C1-C6烷氧基和C6-C10芳氧基，- -Si(R)(R’)-，其中R和R'獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基和鹵素，- -C(O)-，以及- -B(R)-，其中R選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，前提是R4與R1正交。
在具體實施方案中，R4是式-Si(R)(R’)-的基團，其中R和R'獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基和鹵素；優選地獨立地選自C1-C6烷基。
根據本發明的具體實施方案，R1和R2獨立地代表羥基保護基，所述羥基保護基選自：- C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，- -CH2-ORa，其中Ra選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，- -CORb，其中Rb選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳
基(C1-C6)烷基，以及- -COORc，其中Rc選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；R3代表-Si(R)(R’)(R”)，其中R、R'和R"獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基和鹵素，以及R4是式-Si(R)(R’)-的基團，其中R和R'獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基和鹵素。
在本發明的一個實施方案中，R5和R6獨立地代表氫或羥基保護基，所述羥基保護基選自：- -Si(R)(R’)(R”)，其中R、R'和R"獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基和鹵素，- C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，- -CH2-ORa，其中Ra選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，- -CORb，其中Rb選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以及- -COORc，其中Rc選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。
在本發明的具體實施方案中，當R5為羥基保護基時，R3與R5正交。
在具體實施方案中，R9選自C1-C6烷基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；優選選自C1-C3烷基和(C6-C10)芳基(C1-C3)烷基。在一個實施方案中，R9為C1-C3烷基，例如甲基或乙基。
在具體實施方案中，R10選自C1-C6烷基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；優選選自C1-C3烷基和(C6-C10)芳基(C1-C3)烷基。在一個實施方案中，R10為C1-C3烷基，例如甲基或乙基。
在本發明的具體實施方案中，R1、R2、R5和R6為MOM，並且R3為TES。優選地，R9和R10為甲基或乙基。
在優選實施方案中，Z為離去基團，所述離去基團選自鹵素、C1-C6烷基磺酸酯基、C1-C6鹵代烷基磺酸酯基和(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基磺酸酯基；更優選為氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基等。
在具體實施方案中，步驟(a)是通過用臭氧處理式(II)化合物或其溶劑化物，然後裂解所得的臭氧化物來進行的。優選地，所述裂解通過用例如三(C1-C6烷基)膦、三(C6-C10芳基)膦、二(C1-C6烷基)硫醚、硫脲或鋅/乙酸等還原劑處理來進行；更優選地通過用三苯基膦、三甲基膦、三丁基膦、二甲基硫醚、硫脲或鋅/乙酸處理來進行。
在實施方案中，還原劑相對於式(II)化合物的摩爾比為1：1至6：1。
優選地，步驟(a)在有機溶劑存在下並且於-78℃至40℃的溫度進行。
根據實施方案，將來自步驟(a)的粗反應混合物用作後續步驟的原料，而不純化。
醛的乙烯化反應和合適的反應條件是本領域已知的(例如M.B.Smith,J.March,March’s Advanced Organic Chemistry,Wiley-Interscience,5th ed.,pp.1541-1542；Science of Synthesis：Houben-Weyl methods of molecular transformations,Thieme)。在實施方案中，步驟(b)是在鹼存在下，通過式(III)化合物或其溶劑化物與式(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物反應來進行：
其中，X為鹵素，優選為Br；每個R'選自C6-C10芳基，優選為苯基；以及每個R"選自C1-C6烷基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，優選為甲基或乙基。
合適的鹼包括有機鋰鹼、鹼金屬氫化物和鹼金屬醇化物，例如nBuLi、tBuLi、sBuLi、MeLi、PhLi、LDA、NaH、NaOtBu、KOtBu、NaOMe和NaOEt。
優選地，該反應在有機溶劑的存在下進行，例如環醚和非環醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、1,4-二氧六環、四氫呋喃、甲基四氫呋喃)、烴類溶劑(例如戊烷、己烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿)、芳香族溶劑(例如甲苯、二甲苯)、二甲基
甲醯胺，二甲基乙醯胺或其混合物。在具體實施方案中，反應在醚(例如THF)的存在下進行。在實施方案中，反應於-40℃至80℃，優選於-20℃至40℃的溫度進行。
在實施方案中，式(XVIII)化合物、式(XIX)化合物或式(XX)化合物相對於式(III)化合物的摩爾比為1：1至8：1，優選為2：1至5：1。
在實施方案中，步驟(e)包括將伯羥基轉化為同系物腈基，並任選地保護仲羥基，以提供式(XVI)化合物或其溶劑化物：
其中R7選自氫和如上所定義的R3，或其溶劑化物，以及還原式(XVI)化合物或其溶劑化物的腈基，並且任選地保護仲羥基以提供醛(VII)或其溶劑化物。即，可以在還原腈基之前或之後，保護羥基以提供基團OR3。
在具體實施方案中，步驟(e)包括將式(VI)化合物或其溶劑化物的伯羥基轉化成離去基團以提供式(XVII)化合物或其溶劑化物：
其中Y是離去基團；將離去基團轉化為腈基，還原腈基基團，並在將離去基團轉化為腈基之前或還原腈基基團之前或還原腈基基團之後，任選地保護仲羥基，以提供醛(VII)或其溶劑化物。
在實施方案中，在將離去基團轉化為腈之後並在將所述腈還原為醛之前，對仲羥基如OR3進行保護。
將式(VI)化合物或其溶劑化物的伯羥基轉化為離去基團可以通過本領域已知的常規方法進行。例如，通過用I2、NaI、Br2、CBr4、PBr3、Cl2、SOCl2處理可以獲得其中離去基團是鹵素的式(XVII)化合物。通過用磺醯氯(例如TsCl或MsCl)處理可以獲得其中離去基團是磺酸鹽的式(XVII)化合物。轉化為離去基團優選在有機溶劑存在下於-78℃至80℃，優選為-40℃至40℃的溫度進行。
在實施方案中，其中Y為I的式(XVII)化合物或其溶劑化物通過用I2和PPh3的處理獲得，優選在咪唑和有機溶劑存在下。
將離開基團轉化為腈可以通過已知方法來進行。例如，通過在有機溶劑中用NaCN或KCN處理來進行，該有機溶劑為例如環醚和非環醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二氧六環、四氫呋喃、甲基四氫呋喃)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、氯苯)、酮(例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、乙基異丙基酮)、酯(例如EtOAc、iPrOAc)、腈(例如乙腈、苄腈)、
醯胺(例如DMF、DMA、HMPA、NMP)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、仲丁醇、叔丁醇)、亞碸(DMSO)及其混合物。
在實施方案中，反應於0℃至150℃、優選於10℃至80℃的溫度進行。在實施方案中，NaCN或KCN相對於具有離去基團的化合物的摩爾比為1：1至6：1。
將腈基基團還原為醛可以通過已知方法進行。在實施方案中，該反應在金屬氫化物的存在下進行，該金屬氫化物例如為DIBAL、LiAlH4、LiAlH(OEt)3、LiAlH(OMe)3、LiAlH(OtBu)3或NaBH4，優選為DIBAL。還原反應優選在有機溶劑的存在下，於-78℃至50℃、優選為-78℃至0℃的溫度進行。
在實施方案中，金屬氫化物相對於腈的摩爾比為1：1至3：1，優選為1：1至1.5：1。
根據實施方案，步驟(f)包括首先在PPh3存在下用CBr4處理式(VII)化合物或其鹽或其溶劑化物，以提供相應的二溴烯烴。所述反應優選在有機溶劑存在下進行，該有機溶劑例如優選為環醚或非環醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二氧六環、四氫呋喃、甲基四氫呋喃)、烴類溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、氯苯)，並且溫度優選為-78℃至50℃，更優選為-20℃至40℃。
所得的二溴烯烴可以通過用鹼進行處理而轉化為式(I)化合物或其溶劑化物。優選地，所述鹼選自nBuLi、tBuLi、sBuLi、MeLi、PhLi、HMDSLi和LDA。所述反應在有機溶劑存在下進行，
所述有機溶劑優選為環醚或非環醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二氧六環、四氫呋喃、甲基四氫呋喃)、烴類溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、氯苯)，並且溫度優選為-78℃至50℃，更優選為-78℃至20℃。
式(I)化合物或式(XV)化合物或其溶劑化物與式(IX)化合物、或與式(XXV)化合物、或其溶劑化物的反應(步驟(A)、(g)和(i'))可以在Pd催化劑的存在下通過現有技術已知的方法進行。在實施方案中，反應在Pd(0)催化劑(例如，Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd2(dba)3．CHCl3)的存在下進行，優選在鹼的存在下進行，所述鹼包括有機鹼(例如叔胺，如Me3N、Et3N、Bu3N、iPr2Net、Cy2NMe、吡啶)，或無機鹼(例如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Ag2CO3、K3PO4、NaOH、KOH、CsOH)。在實施方案中，反應也在三烷基或三芳基膦，優選為PPh3的存在下進行。優選地，該反應在有機溶劑的存在下進行。
在具體實施方案中，該反應在Pd(PPh3)4、Et3N並且優選在有機溶劑(例如甲苯)的存在下進行，或在Pd2(dba)3．CHCl3、Et3N、PPh3並且優選在有機溶劑(例如甲苯)的存在下進行，或在Pd2(dba)3、Et3N並且優選在有機溶劑(例如甲苯)的存在下進行。在優選實施方案中，該反應在Pd(PPh3)4、Et3N並且優選在有機溶劑(例如甲苯)的存在下進行。
該反應可以於例如20℃至150℃，優選於80℃至130℃的溫度進行。
在實施方案中，式(XI)化合物或式(XIV)化合物或其溶劑化物與式(XII)化合物或其溶劑化物的反應(步驟(D)、(j)和(h'))可以在鹼和有機溶劑的存在下進行。
合適的鹼包括無機鹼和有機鹼，例如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、LiHCO3)、鹼金屬磷酸鹽(例如Na3PO4、K3PO4、Na2HPO4、K2HPO4、NaH2PO4、KH2PO4)、鹼金屬醇鹽(例如NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、NaOtBu、KOtBu)、鹼金屬氫氧化物(例如NaOH、KOH、LiOH、CsOH)、脂肪胺或芳香胺(例如Me2NH、Et2NH、iPr2NH、Bu2NH、Me3N、Et3N、Bu3N、iPr2EtN、N-甲基嗎啉、吡啶、DMAP、苯胺、N,N-二甲基苯胺)。優選地，所述鹼為無機鹼。
在實施方案中，有機溶劑為極性有機溶劑，例如THF、酮(例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、乙基異丙基酮)、酯(例如EtOAc、iPrOAc)、腈(例如乙腈、苄腈)、醯胺(例如DMF、DMA、HMPA、NMP)、亞碸(DMSO)、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、仲丁醇、叔丁醇)或其混合物。在另一個實施方案中，有機溶劑為極性非質子有機溶劑，例如THF、酮(例如丙酮、丁酮、戊酮、甲基乙基酮、乙基異丙基酮)、酯(例如EtOAc、iPrOAc)、腈(例如乙腈、苄腈)、醯胺(例如DMF、DMA、HMPA、NMP)、亞碸(DMSO)或它們的混合物。
在優選實施方案中，反應在無機鹼和極性有機溶劑的存在下進行，更優選在極性非質子有機溶劑的存在下進行。
在實施方案中，反應於0℃至150℃的溫度進行，優選於0℃至100℃的溫度進行，更優選於10℃至50℃的溫度進行。
在實施方案中，式(XI)化合物或其溶劑化物與式(XXII)化合物或其溶劑化物的反應(步驟(D)和(j))可以在鹼和有機溶劑的存在下進行。
合適的鹼包括無機鹼和有機鹼，例如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、LiHCO3)、鹼金屬磷酸鹽(例如Na3PO4、K3PO4、Na2HPO4、K2HPO4、NaH2PO4、KH2PO4)、鹼金屬醇鹽(例如NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、NaOtBu、KOtBu)、鹼金屬氫氧化物(例如NaOH、KOH、LiOH、CsOH)、脂肪胺或芳香胺(例如Me2NH、Et2NH、iPr2NH、Bu2NH、Me3N、Et3N、Bu3N、iPr2EtN、N-甲基嗎啉、吡啶、DMAP、苯胺、N,N-二甲基苯胺)。優選地，所述鹼為無機鹼，更優選為鹼金屬氫氧化物，例如NaOH。
在實施方案中，有機溶劑選自環醚和非環醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二氧六環、四氫呋喃、甲基四氫呋喃)、烴類溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、氯苯)、芳香族溶劑(例如甲苯、二甲苯)及其混合物。優選地為甲苯。
在實施方案中，反應於0℃至100℃的溫度進行，優選於0℃至60℃的溫度進行，優選於10℃至50℃的溫度進行。
將式(XXIII)化合物或其溶劑化物中的酯基還原為醇
(XXIV)或其溶劑化物可以通過已知方法進行。在實施方案中，所述反應在金屬氫化物的存在下進行，該金屬氫化物為例如DIBAL、LiAlH4、LiAlH(OEt)3、LiAlH(OMe)3或LiAlH(OtBu)3，優選為DIBAL或LiAlH4，更優選為DIBAL。該還原反應優選在有機溶劑的存在下於-100℃至50℃的溫度進行，優選於-78℃至0℃的溫度進行，更優選於-78℃至-20℃的溫度進行。
在實施方案中，金屬氫化物相對於腈的摩爾比為2：1至6：1，優選為2：1至4：1。
可以通過在有機溶劑中與MeLi的反應將式(XXVI)化合物或其溶劑化物轉化為式(X)化合物或其溶劑化物，以及將式(XXVII)化合物或其溶劑化物轉化為式(XIII)化合物或其溶劑化物。
在實施方案中，有機溶劑選自環醚和非環醚(例如Et2O、iPr2O、tBu2O、MeOtBu、1,4-二氧六環、四氫呋喃、甲基四氫呋喃)、烴類溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、氯苯)、芳香族溶劑(例如甲苯、二甲苯)及其混合物。優選地為環醚和非環醚，例如THF。
在實施方案中，反應於-100℃至30℃的溫度進行，優選於-78℃至0℃的溫度進行，更優選於-78℃至-20℃的溫度進行。
在實施方案中，MeLi相對於式(XXVI)化合物或式(XXVII)化合物的摩爾比為2：1至5：1，優選為2：1至3：1。
式(XXVI)化合物或式(XXVII)化合物或其溶劑化物
與MeLi反應後，分別獲得式(X)化合物或式(XIII)化合物或其溶劑化物，其中R5為氫。所述羥基可以任選地通過已知方法被保護，以分別提供式(X)化合物或式(XIII)化合物或其溶劑化物，其中R5是羥基保護基。
本發明中式(II)化合物可以通過已知方法獲得。例如，通過保護式(XXI)化合物或其溶劑化物的羥基：
式(XXI)化合物是本領域已知的(例如，WO 2008/025160,Journal of Organic Chemistry 2018,83,5187-5198)。在具體實施方案中，所述化合物可以通過使可商購的三-O-乙醯基-D-葡聚糖裂解乙醯基，然後保護1,3-二醇而獲得。
用於隨後製備艾地骨化醇的式(IX)和(XXV)的化合物為本領域已知的(例如，Heterocycles 2009,79,145-162；Heterocycles 2006,70,295-307；Anticancer Research 2009,29,3571-3578)。
如果在本發明的方法中需要，可以在合成的任何階段對羥基和二醇基團進行保護和/或脫保護。本領域的技術人員可以容易地確定所述保護和/或脫保護的最合適階段。
羥基保護基和二醇保護基的保護/裂解可以通過本領域已知的任何常規方法進行(例如，T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,4th edition,John Wiley & Sons,2007)。
例如，當羥基保護基或二醇保護基為酯(COR)或碳酸酯(COOR，-C(O)-)時，可以容易地根據現有技術中完善的流程通過在鹼性或酸性介質中水解來脫保護。
當羥基保護基或二醇保護基為矽醚(Si(R)(R')(R")、-Si(R)(R')-)時，可以通過使用氟化物試劑例如氟化鹽(例如TBAF)或HF、酸性介質、氧化介質等來容易地脫保護。
當羥基保護基或二醇保護基為醚(R)、縮醛、縮酮或原酸酯(-C(R)(R')-)時，可以容易地在酸性介質中通過水解(例如，對於甲基醚(CH2OR))、氫化(例如，對於苄基醚或苯亞甲基縮醛)、氧化(例如，對於芳基醚)等來脫保護。
應當理解，本公開的範圍包括本文中公開的實施方案的所有可能的組合。
(4aR,8R,8aS)-2,2-二叔丁基-4,4a,8,8a-四氫吡喃並[3,2-d][1,3,2]二氧雜環己矽烷(dioxasilin)-8-醇(1)的合成
將K2CO3(100mg)加入(+)-三-O-乙醯基-D-葡萄烯糖(14g，51.4mmol)的MeOH(50ml)溶液中，並將混合物於室溫攪拌12小時。然後，減壓蒸發MeOH，並將所得殘餘物溶解於CHCl3中，再次濃縮三次。將所得固體溶解於DMF(40ml)中，添加吡啶(20ml，257.1mmol)並冷卻至-40℃。然後滴加terc-Bu2Si(OTf)2(18.3ml，56.6mmol)，並將混合物攪拌1小時直至室溫。之後，加入EtOAc(30ml)，有機層經15%的CuSO4水溶液(2×30ml)、水(3×30ml)的洗滌，並經Na2SO4乾燥，過濾並經減壓蒸發溶劑。所得殘餘物通過柱色譜法用乙酸乙酯-己烷(5%)純化，以得到為白色固體(Mp：84℃至85℃)的化合物1(13.4g，91%)，Rf：0.71(EtOAc)。IR(ATR,cm-1)：3440,2988,2285,1646,1215,869.1H-NMR(CDCl3,δ)：6.25(1H,dd,J=6.1/1.8Hz,H-1),4.74(1H,dd,J=6.1/1.9Hz,H-2),4.25(1H,m,H-3),4.16(1H,dd,J=10.2/4.9Hz,H-6),3.93(2H,m,H-6,H-4),3.82(1H,m,H-5),2.66(1H,s,OH)；1.05(9H,s,CH3- t Bu),0.98(9H,s,CH3- t Bu)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：143.5(CH-1),103.1(CH-2),77.3(CH-4),72.2(CH-5),70.0(CH-3),65.6(CH2-6),27.4(CH3- t Bu),26.8(CH3- t Bu),22.6(C- t Bu),19.7(C- t Bu)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：287(M++1,7),286(M+,12),269(M+-OH,100)。HRMS(ESI)：C14H26O4Si的理論值為286.1232；測定值為286.1647。
(4aR,8R,8aS)-2,2-二叔丁基-8-(甲氧基甲氧基)-4,4a,8,8a-四氫吡喃並[3,2-d][1,3,2]二氧雜環己矽烷(2)的合成
向冷卻至0℃的化合物1(1.03g，3.6mmol)的CH2Cl2(7ml)溶液中滴加DIPEA(1.9ml，10.8mmol)，並將混合物攪拌10分鐘。然後加入氯甲基甲醚(0.82ml，10.8mmol)，並繼續攪拌16小時，逐漸使混合物達到室溫。用H2O(15ml)淬滅反應，並用CH2Cl2(3×20ml)進行萃取。合併的有機層經H2O(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，並經減壓蒸發溶劑。所得殘餘物通過柱色譜法用乙酸乙酯-己烷(3%)純化，以得到無色油狀的化合物2(6.2g，99%)，Rf：0.63(10% EtOAc/己烷)。IR(ATR,cm-1)：2932,2868,2853,1646,1472,1369,1120,1009,625.1H-NMR(CDCl3,δ)：6.31(1H,dd,J=6.0/1.8Hz,H-1),4.93(1H,d,J=6.6Hz,CH2-MOM),4.78(1H,d,J=6.6Hz,CH2-MOM),4.75(1H,dd,J=6.1Hz,J=2.0Hz,H-2),4.32(1H,d,J=7.4Hz,H-3),4.19(1H,dd,J=10.4/4.9Hz,H-6),4.12(1H,dd,J=10.3/7.4Hz,H-6),4.00(1H,t,H-4),3.88(1H,m,H-5),3.45(3H,s,CH3-MOM),1.09(9H,s,CH3- t Bu),1.02(9H,s,CH3- t Bu)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：144.1(CH-1),102.1(CH-2),95.6(CH2-MOM),76.0(CH-4),74.1(CH-3),72.9(CH-5),65.9(CH2-6),55.3(CH3-MOM),27.4(CH3- t Bu),26.9(CH3- t Bu),22.7(C- t Bu),19.9(C- t Bu)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：269.15(M+-OMOM,100),345.17(M++Na,7)。HRMS(ESI)：C16H30NaO5Si的理論值為353.1755；测定值为353.1756。
(4R,5R)-2,2-二叔丁基-4-((R)-1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)-1,3,2-二氧雜環己矽烷-5-醇(3)的合成
向化合物2(807mg，2.43mmol)的CH2Cl2(65ml)和MeOH(20ml)溶液中通入10分鐘的O3流(1.0ml/分鐘，0.40A)。當混合物的顏色變為藍色時，停止O3流，這表示O3飽和溶液。在通過Ar的流後，以小份量加入PPh3(764mg，2.91mmol)，並在攪拌5分鐘後加入飽和NH4Cl溶液(15ml)，並用CH2Cl2(2×30ml)萃取混合物。合併的有機層經Na2SO4乾燥，並經減壓蒸發溶劑以提供粗產品。
於0℃向甲基三苯基溴化鏻(3.47mg，9.72mmol)的THF(10mL)懸浮液中加入2.5M的n-BuLi的己烷溶液(3.4ml，8.5mmol)，並持續攪拌1小時。加入之前粗產品的THF溶液(5ml)，並將混合物攪拌4小時，然後用NH4Cl飽和水溶液(10ml)淬滅，並用EtOAc(3×15mL)萃取產物。合併的有機相經乾燥、過濾並經蒸發以得到殘餘物，所得殘餘物在矽膠上用乙酸乙酯-己烷(5%)進行色譜分離，以得到無色油狀的化合物3(646mg，80%)，Rf：0.37(20%EtOAc/己烷)。IR(ATR,cm-1)：3442,2960,2931,2858,1474,1070,826,652.1H-NMR(CDCl3,δ)：6.01(1H,m,H-2),5.37(2H,m,H-1),4.68(2H,m,CH2-MOM),4.35(1H,d,J=6.9Hz,H-3),4.14(1H,m),3.96(2H,m),3.83(1H,m),3.44(3H,
s,CH3-MOM),1.05(9H,s,CH3- t Bu),1.00(9H,s,CH3- t Bu)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：134.0(CH-2),118.5(CH2-1),95.1(CH2-MOM),79.6(CH),78.6(CH),68.2(CH2-6),67.1(CH),55.9(CH3-MOM),27.5(CH3- t Bu),27.0(CH3- t Bu),22.8(C- t Bu),20.2(C- t Bu)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：271.17(M+-OMOM,100),355.19(M++Na,9)。HRMS(ESI)：C16H32NaO5Si的理論值為355.1911；測定值為355.1906。
(4S,5R)-2,2-二叔丁基-5-(甲氧基甲氧基)-4-((R)-1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)-1,3,2-二氧雜環己矽烷(4)的合成
向冷卻至0℃的化合物3(613mg，1.84mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中滴加DIPEA(1.6ml，9.2mmol)，並將混合物攪拌10分鐘。然後加入氯甲基甲醚(0.7ml，9.2mmol)，持續攪拌16小時，使混合物逐漸達到室溫。用H2O(15ml)淬滅反應，並用CH2Cl2(3×20ml)進行萃取。合併的有機層經H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並經減壓蒸發溶劑。殘餘物通過柱色譜法用乙酸乙酯-己烷(5%)純化，以得到無色油狀的化合物4(681mg，99%)，Rf：0.40(10%EtOAc/己烷)。IR(ATR,cm-1)：2958,2931,2857,1473,1142,1045,826.1H-NMR(CDCl3,δ)：6.02(1H,m,H-2),5.30(2H,m,H-1),4.75(2H,d,J=20.1/6.7Hz,CH2-MOM),4.62(2H,d,J=20.7/6.7Hz,CH2-MOM),4.21(2H,m,
H-3),3.88(3H,m),3.39(3H,s,CH3-MOM),3.37(3H,s,CH3-MOM),1.04(9H,s,CH3- t Bu),1.03(9H,s,CH3- t Bu)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：135.9(CH-2),118.2(CH2-1),97.2(CH2-MOM),94.4(CH2-MOM),79.9(CH),77.7(CH),73.5(CH),66.9(CH2-6),55.8(CH3-MOM),55.7(CH3-MOM),27.5(CH3- t Bu),26.9(CH3- t Bu),22.7(C- t Bu),20.5(C- t Bu)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：253.16(100),338.34(30),399.21(M++Na,85)。HRMS(ESI)：C18H36NaO6Si的理論值為399.2173；測定值為399.2161.
(2R,3S,4R)-2,4-二(甲氧基甲氧基)己-5-烯-1,3-二醇(5)的合成
於室温向化合物4(1.25g，3.32mmol)的THF(6mL)溶液中加入1.0M TBAF(9.96mL，9.96mmol)溶液，并在相同条件下将混合物搅拌16小時。蒸发溶剂，并将残余物在矽膠上用乙酸乙酯-己烷(80%)作为洗脫剂进行色谱分离，以得到無色油狀的化合物5(776mg，99%)，Rf：0.78(50%EtOAc/己烷)。IR(ATR,cm-1)：3436,2950,2924,2853,1143,1028,918.1H-NMR(CDCl3,δ)：5.83(1H,m,H-2),5.33(2H,m,H-1),4.73(3H,m,CH2-MOM),4.59(1H,m,CH2-MOM),4.21(1H,m),3.81(2H,m),3.65(2H,m),3.43(3H,s,CH3-MOM),3.39(3H,s,CH3-MOM),3.24(1H,s,OH),2.92(1H,s,OH)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：134.8(CH-2),119.6
(CH2-1),97.1(CH2-MOM),94.2(CH2-MOM),80.4(CH),77.0(CH),74.1(CH),62.8(CH2-6),56.0(CH3-MOM),55.9(CH3-MOM)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：143.07(60),237.13(M++1,10),259.11(M++Na,100)。HRMS(ESI)：C10H21O6的理論值為237.1333；测定值为237.1333。
(5S,6S,7R)-5-(碘甲基)-7-乙烯基-2,4,8,10-四氧雜十一烷-6-醇(6)的合成
于室溫向二醇化合物5(364mg，1.54mmol)的THF(10mL)溶液中依次加入PPh3(605mg，2.31mmol)和咪唑(314mg，4.62mmol)。將混合物冷卻至0℃後，加入I2(545mg，2.15mmol)並持續攪拌5小時。用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅反應，並用EtOAc(3×20mL)萃取產物。有機相經10%的Na2S2O3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，所得殘餘物在矽膠上用乙酸乙酯-己烷(30%)作為洗脫劑進行色譜分離，以得到無色油狀的化合物6(465mg，87%)，Rf：0.55(50%EtOAc/己烷)。IR(ATR,cm-1)：3451,2923,2853,1464,1050,1028,919.1H-NMR(CDCl3,δ)：5.88(1H,m,H-2),5.35(2H,m,H-1),4.74(3H,m,CH2-MOM),4.60(1H,m,CH2-MOM),4.28(1H,m),3.59(2H,m),3.47(3H,s,CH3-MOM),3.40(3H,s,CH3-MOM),3.34(1H,m),2.51(1H,s,OH)ppm.13C-NMR(CDCl3,
δ)：134.8(CH-2),119.5(CH2-1),97.0(CH2-MOM),94.3(CH2-MOM),76.3(CH),76.2(CH),75.3(CH),56.7(CH3-MOM),56.1(CH3-MOM),10.2(CH2-6)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：369.0169(M++Na,100)。HRMS(ESI)：C10H19INaO5的理論值為369.0169；测定值为369.0165。
(5R,6S)-8,8-二乙基-6-((S)-2-碘-1-(甲氧基甲氧基)乙基)-5-乙烯基-2,4,7-三氧雜-8-矽癸烷(7)的合成
向化合物6(1.31g，3.8mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中添加吡啶(3.1mL g，38mmol)和TESOTf(1.72mL，7.6mmol)，並將混合物於室溫攪拌1小時。之後，加入飽和NaHCO3水溶液(10mL)，用EtOAc(2×20mL)萃取產物。有機層經Cu2SO4(2×10ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並經減壓蒸發溶劑。殘餘物通过柱色譜法用乙酸乙酯-己烷(5%)純化，以得到無色油狀的化合物7(1.73g，99%)，Rf：0.55(10% EtOAc/己烷)。IR(ATR,cm-1)：2953,2877,1458,1143,1033,921,742.1H-NMR(CDCl3,δ)：5.82(1H,m,H-2),5.33(2H,m,H-1),4.69(4H,m,CH2-MOM),4.11(1H,m),3.90(1H,m),3.69(1H,m),3.52(1H,m),3.48(3H,s,CH3-MOM),3.38(3H,s,CH3-MOM),3.31(1H,m),0.97(9H,m,CH3-TES),0.70(4H,m,CH2-TES),0.53(2H,m,CH2-TES)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：135.2(CH-2),118.7(CH2-l),96.8
(CH2-MOM),94.6(CH2-MOM),78.5(CH),78.4(CH),76.9(CH),56.7(CH3-MOM),55.8(CH3-MOM),8.8(CH2-6),6.9(CH3-TES),6.8(CH3-TES),6.4(CH2-TES),5.3(CH2-TES)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：337.04(42),483.10(M++Na,100)。HRMS(ESI)：C16H33INaO5Si的理論值為483.1034；测定值为483.1019。
(3R,4R,5R)-3,5-二(甲氧基甲氧基)-4-((三乙基矽基)氧基)庚-6-烯腈(8)的合成
向化合物7(150mg，0.32mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入NaCN(32mg，0.64mmol)。將混合物於室溫攪拌14小時。用H2O(6ml)淬滅反應，用EtOAc(10mL)進行萃取，並用H2O(2×10mL)和鹽水(2×10ml)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥並蒸發溶劑後，所得殘餘物通過柱色譜法用乙酸乙酯-己烷(10%)純化，得到無色油狀的化合物8(76mg，64%)，Rf：0.50(10%EtOAc/己烷)。IR(ATR,cm-1)：2853,2878,2251,1150,1100,1003,919,740.1H-NMR(CDCl3,δ)：5.76(1H,m,H-2),5.32(2H,m,H-1),4.66(4H,m,CH2-MOM),3.98(3H,m),3.45(3H,s,CH3-MOM),3.36(3H,s,CH3-MOM),2.67(2H,m,CH2-6),0.97(9H,m,CH3-TES),0.66(6H,m,CH2-TES)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：134.4(CH-2),119.0(CH2-1),118.7(C-7),95.9(CH2-MOM),94.5(CH2-MOM),78.1(CH),75.4(CH),73.7(CH),56.2(CH3-MOM),55.7
(CH3-MOM),19.9(CH2-6),6.8(CH3-TES),4.9(CH2-TES)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：360.22(M++1,48),474.30(100)。HRMS(ESI)：C17H34NO5Si的理論值為360.2200；测定值为360.2193。
(3R,4R,5R)-3,5-二(甲氧基甲氧基)-4-((三乙基矽基)氧基)庚-6-烯醛(9)的合成
向冷卻至-78℃的化合物8(123mg，0.34mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中，加入1M DIBAL-H的己烷(0.38ml，0.38mmol)溶液，並攪拌20分鐘。在該溶液上加入幾滴MeOH(5ml)和NH4Cl飽和溶液(1ml)，並用CH2Cl2(2×10ml)進行萃取。經Na2SO4乾燥並蒸發溶劑後，殘餘物通過柱色譜法用乙酸乙酯-己烷(8%)純化，以得到無色油狀的化合物9(103mg，83%)，Rf：0.52(20%EtOAc/己烷)。IR(ATR,cm-1)：2953,2878,1726,1150,1099,1029,741.1H-NMR(CDCl3,δ)：9.80(1H,s,H-7),5.77(1H,m,H-2),5.31(2H,m,H-1),4.67(4H,m,CH2-MOM),4.22(1H,m),3.98(2H,m),3.37(3H,s,CH3-MOM),3.34(3H,s,CH3-MOM),2.64(2H,m,CH2-6),0.97(9H,t,J=7.9Hz,CH3-TES),0.65(6H,q,J=7.9Hz,CH2-TES)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：201.6(CH-7),134.6(CH-2),118.8(CH2-1),95.7(CH2-MOM),94.5(CH2-MOM),78.6(CH),76.3(CH),73.6(CH),55.8(CH3-MOM),55.6(CH3-MOM),44.8(CH2-6),6.8(CH3-TES),5.0(CH2-TES)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：385.20
(M++Na,100)。HRMS(ESI)：C17H34NaO6Si的理論值為385.2017；测定值为385.2006。
(5R,6R)-6-((R)-4,4-二溴-1-(甲氧基甲氧基)丁-3-烯-1-基)-8,8-二乙基-5-乙烯基-2,4,7-三氧雜-8-矽癸烷(10)的合成
向Zn(78mg，1.2mmol)的CH2Cl2(5ml)懸浮液中依次加入CBr4(398mg，1.2mmol)和PPh3(317mg，1.2mmol)，並將混合物於室溫攪拌1小時。之後，加入化合物9(87mg，0.24mmol)和吡啶(195μL，2.4mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液，並將混合物在相同條件下保持2小時。加入Et2O(15ml)並將懸浮液濃縮。所得殘餘物通過柱色譜法用乙酸乙酯-己烷(10%)純化，以得到無色油狀的化合物10(97mg，78%)，Rf：0.75(20%EtOAc/己烷)。IR(ATR,cm-1)：2953,2878,1726,1150,1099,1029,741.1H-NMR(CDCl3,δ)：6.56(1H,t,J=7.1Hz,H-7),5.77(1H,m,H-2),5.33(2H,m,H-1),4.70(2H,dd,J=6.8/5.2Hz,CH2-MOM),4.61(1H,d,J=6.8Hz,CH2-MOM),4.58(1H,d,J=6.8Hz,CH2-MOM),3.98(1H,m),3.88(1H,m),3.75(1H),3.41(3H,s,CH3-MOM),3.39(3H,s,CH3-MOM),2.40(2H,m,CH2-6),1.00(9H,t,J=7.9Hz,CH3-TES),0.68(6H,q,J=7.9Hz,CH2-TES)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：136.7(CH-7),134.7(CH-2),119.0(CH2-1),95.3(CH2-MOM),
94.5(CH2-MOM),89.1(C-8),78.8(CH),76.3(CH),75.9(CH),55.8(CH3-MOM),55.6(CH3-MOM),33.8(CH2-6),6.9(CH3-TES),5.1(CH2-TES)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：539.04(M++Na,50),541.04(M++Na,100),543.03(M++Na,50)。HRMS(ESI)：C18H34Br2NaO5Si的理論值為541.0415；测定值为541.0398。
(5R,6R)-6-((R)-4,4-二溴-1-(甲氧基甲氧基)丁-3-烯-1-基)-8,8-二乙基-5-乙烯基-2,4,7-三氧雜-8-矽癸烷(10)的合成(分兩步)
向冷卻至-78℃的化合物8(500mg，1.39mmol)的CH2Cl2(12ml)溶液中，加入1M DIBAL-H的己烷溶液(1.53ml，1.53mmol)，並攪拌7分鐘。在溶液上滴加MeOH(10ml)和NH4Cl飽和溶液(5ml)，並用CH2Cl2(2×10ml)進行萃取。經Na2SO4乾燥後，將溶劑濃縮。
向Zn(454mg，6.95mmol)的CH2Cl2(18ml)懸浮液中依次加入CBr4(2.3g，6.95mmol)和PPh3(1.8g，6.95mmol)，並將該混合物在室溫攪拌1小時。之後，加入之前的粗品和吡啶(1.11mL，13.9mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，並將混合物保持在相同條件下2小時。加入Et2O(40ml)，並將懸浮液濃縮。殘餘物通過柱色譜法用乙酸乙酯-己烷(10%)純化，以得到化合物
10(502mg，70%)。
(5R,6R)-8,8-二乙基-6-((R)-1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)-5-(丙-2-炔-1-基)-2,4,7-三氧雜-8-矽癸烷(11)的合成
於-78℃，向化合物10(151mg，0.29mmol)的THF(5ml)溶液中滴加2.5M的n-BuLi的己烷溶液(174μl，0.43mmol)，並於此溫度攪拌混合物10分鐘直至其變成棕色。之後，加入NH4Cl飽和水溶液(5ml)，並用EtOAc(3×10mL)萃取產物。合併的有機相經Na2SO4乾燥，經過濾和蒸發，以得到殘餘物，殘餘物用乙酸乙酯-己烷(3%)進行色譜分離，以得到無色油狀的化合物11(101mg，99%)，Rf：0.52(10%EtOAc/己烷)。IR(ATR,cm-1)：3310,2952,2877,1441,1030,919,740.1H-NMR(CDCl3,δ)：5.83(1H,m,H-2),5.33(2H,m,H-1),4.76(2H,d,J=1.3Hz,CH2-MOM),4.66(2H,m,CH2-MOM),4.11(1H,m),3.91(2H,m),3.45(3H,s,CH3-MOM),3.39(3H,s,CH3-MOM),2.57(2H,m,CH2-6),1.99(1H,s,H-8),1.00(9H,m,CH3-TES),0.66(6H,m,CH2-TES)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：135.3(CH-2),118.8(CH2-1),96.3(CH2-MOM),94.6(CH2-MOM),82.3(C-7),78.5(CH),76.4(CH),76.0(CH),69.6(CH-8),55.9(CH3-MOM),55.7(CH3-MOM),20.8(CH2-6),6.9(CH3-TES),5.1(CH2-TES)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：
381.20(M++Na,100)。HRMS(ESI)：C18H34NaO5Si的理論值為381.2068；测定值为381.2059。
((3-(甲氧基甲氧基)丙氧基)甲基)苯(13)的合成
向冷卻至0℃的醇12(5g，30mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中，滴加DIPEA(10.5mL，60mmol)，並將混合物攪拌10分鐘。然後加入氯甲基甲基醚(4.6mL，60mmol)，並持續攪拌2小時，使混合物逐漸達到室溫。用H2O(20mL)淬滅反應並用CH2Cl2(3×20mL)進行萃取。合併的有機層經鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並將溶劑減壓蒸發。殘餘物在矽膠上用EtOAc/己烷(10%)作為洗脫劑進行色譜分離，以得到無色油狀的13(6.04g，96%)；Rf：0.76(20%EtOAc/己烷)。IR(ATR,cm-1)：2928,2875,1453,1102,1038,918,735,696.1H-NMR(CDCl3,δ)：7.37(5H,m,Ph),4.64(2H,s,CH2-Bn),4.54(2H,s,CH2-MOM),3.68(2H,t,J=6.4Hz,CH2-1/3),3.62(2H,t,J=6.3Hz,CH2-1/3),3.38(3H,s,CH3-MOM),1.95(2H,m,CH2-2)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：138.6(C-Ph),128.4(CH-Ph),127.6(CH-Ph),96.5(CH2-MOM),73.0(CH2-Bn),67.3(CH2-1/3),64.8(CH2-1/3),55.1(CH3-MOM),30.2(CH2-2)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：179.10(100),211.13([M+1]+,27),233.11([M+Na]+,63)。HRMS(ESI)：C12H19O3的理論值為211.1329；测定值为211.1328。
3-(甲氧基甲氧基)丙基甲磺酸酯(14)的合成
向化合物13(6.04g，28.7mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入催化量的Pd/C(10%)，並將該懸浮液於室溫在H2中攪拌24小時。然後將該混合物通過矽藻土過濾，並將濾液旋轉蒸發以得到殘餘物。於0℃，向先前殘餘物的CH2Cl2(40mL)溶液中加入Et3N(12.0mL，86.1mmol)、催化量的DMAP和MsCl(6.7mL，86.1mmol)。於該溫度攪拌混合物3小時後，加入H2O(20ml)，並用CH2Cl2(3×15mL)萃取產物。合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到殘餘物，殘餘物在矽膠上用EtOAc/己烷(35%)作為洗脫劑進行色譜分離，得到無色油狀的甲磺酸酯14(5.67g，99%)；Rf：0.52(50%EtOAc/己烷)。IR(ATR,cm-1)：3556,2937,2886,1347,1169,1040,942.1H-NMR(CDCl3,δ)：4.50(2H,s,CH2-MOM),4.23(2H,t,J=6.3Hz,CH2-1),3.52(2H,t,J=6.0Hz,CH2-3),3.24(3H,s,CH3-MOM),2.92(3H,s,CH3-Ms),1.91(2H,m,CH2-2)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：96.4(CH2-MOM),67.3(CH2-1),63.0(CH2-3),55.1(CH3-MOM),36.9(CH3-Ms),29.3(CH2-2)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：155.04(100),167.04(60),([M+1]+,10)。HRMS(ESI)：calculated for C6H15O5S的理論值為199.0635；测定值为199.0638。
(5R,6R)-6-((R)-1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)-5-(丙-2-炔-1-基)-2,4,7,11,13-五氧雜十四烷(15)的合成
向裝有化合物11(0.45g，1.26mmol)的燒瓶中加入1.0M的TBAF的THF(3.76mL，3.76mmol)溶液，並將混合物攪拌1小時。然後向混合物中加入在PhMe(20mL)中的甲磺酸酯14(1.25g，6.30mmol)和50%的NaOH水溶液(10mL)，並將其於室溫劇烈攪拌6天。之後，用EtOAc(3×20mL)萃取產物。合併的有機相經乾燥、過濾和蒸發以得到殘餘物，殘餘物在矽膠上用EtOAc/己烷(20%)作為洗脫劑進行色譜分離，以得到無色液體的化合物15(0.44g，90%)；Rf：0.50(30%EtOAc/己烷)。IR(ATR,cm-1)：3273,2925,2889,1151,1102,1034,918.1H-NMR(CDCl3,δ)：5.89(1H,m,H-2),5.32(2H,m,H-1),4.74(4H,m,CH2-MOM),4.62(2H,s,CH2-MOM),4.25(1H,m,H-4),3.88(1H,m),3.82(1H,m),3.75(1H,m),3.62(2H,m),3.52(1H,m),3.45(3H,s,CH3-MOM),3.39(3H,s,CH3-MOM),3.36(3H,s,CH3-MOM),2.66(2H,m,H-6),2.02(1H,m,H-8),1.90(2H,m,H-10)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：135.7(CH-2),118.7(CH-1),97.0(CH2-MOM),96.5(CH2-MOM),94.5(CH2-MOM),82.7(CH-4),81.6(C-7),77.4(CH),76.2(CH),70.5(CH2),70.1(CH-8),64.9(CH2),56.0(CH3-MOM),55.9(CH3-MOM),55.2(CH2-MOM),30.5(CH2-10),21.2(CH2-6)ppm.MS(ESI)[m/z,(%)]：239.12(55),369.18([M+Na]+,100)。HRMS(ESI)：C17H30NaO7的理論值為369.1883；测定值为369.1873.
(1R,2R,3R,Z)-5-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-6-羥基-6-甲基庚烷-2-基)-7a-甲基八氫-4H-茚-4-亞基)亞乙基)-2-(3-羥基丙氧基)-4-亞甲基環己基-1,3-二醇(艾地骨化醇)的合成
將烯炔15(55mg，0.11mmol)和溴乙烯16(69mg，0.17mmol)溶於Et3N/PhMe(1：1，4mL)，並加入催化量的Pd(PPh3)4。將所得的黃色溶液於110℃攪拌2小時。用Et2O(5mL)淬滅反應混合物，並蒸發溶劑以得到殘餘物。向殘餘物的MeOH(4mL)溶液中加入CSA(191mg，0.82mmol)，並將混合物於室溫攪拌3天。過濾該殘餘物，所得固體通過柱色譜法用MeOH/CH2Cl2(5%)作為洗脫劑純化，以得到無色油狀的化合物艾地骨化醇(19mg，36%)；Rf：0.33(EtOAc)。1H-NMR(CDCl3,δ)：6.36(1H,dd,J=11.2/1.7Hz,H-6),6.05(1H,d,J=11.2Hz,H-7),5.51(1H,t,J=2.2Hz,H-19),5.08(1H,t,J=2.2Hz,H-19),4.32(1H,d,J=9.1Hz,H-1),4.27(1H,d,J=3.3Hz,H-3),3.92(2H,m,CH2-3’),3.72(2H,m,CH2-1’),3.26(1H,dd,J=9.0/2.8Hz,H-2),2.82(1H,dd,J=12.0/4.1Hz),2.54(1H,dd,J=14.5/3.9Hz),2.42(1H,d,J=14.3Hz),1.99(2H,m),1.86(3H,m),1.67(2H,m,
CH2-2’),1.43(8H,m),1.28(4H,m),1.22(6H,s,CH3-26/27),0.94(3H,d,J=6.4Hz,CH3-21),0.87(m,1H),0.55(3H,s,CH3-18)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：144.3(C-10),142.9(C-8),132.3(C-5),124.8(CH-6),117.2(CH-7),111.8(CH2-19),85.4(CH-2),71.4(CH-1),71.2(C-25),68.2(CH2-1’),66.5(CH-3),61.9(CH2-3’),56.5(CH),56.4(CH),45.9(C-13),44.4(CH2),40.5(CH2),36.4(CH2),36.1(CH-20),34.0(CH2),31.8(CH2-2’),29.3(CH3-26/27),29.2(CH3-26/27),29.1(CH2),27.7(CH2),23.7(CH2),22.3(CH2),20.8(CH2),18.8(CH3-21),11.9(CH3-18)ppm。
(1R,2R,6R,Z)-2,6-二(甲氧基甲氧基)-4-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-6-(甲氧基甲氧基)-6-甲基庚烷-2-基)-7a-甲基八氫-4H-茚-4-亞基)亞乙基)-3-亚甲基環己基-1-醇(17)的合成
將烯炔11(137mg，0.38mmol)和溴乙烯16(230mg，0.57mmol)溶解於Et3N/PhMe(1：1，12mL)中，並加入催化量的Pd(PPh3)4。將所得的黃色溶液於110℃攪拌3小時。用Et2O(5mL)淬滅反應混合物，並蒸發溶劑以得到殘餘物，將該殘餘物吸收於
THF(4mL)中。然後加入1.0M的TBAF的THF(1.14mL，1.14mmol)溶液，並將混合物攪拌20小時。在蒸發溶劑後，殘餘物通過柱色譜法用EtOAc/己烷(37%)作為洗脫劑純化，以得到無色油狀的醇17(103mg，32%)；Rf：0.23(30%EtOAc/己烷)。1H-NMR(CDCl3,δ)：6.36(1H,d,J=11.3Hz,H-6),6.01(1H,d,J=11.3Hz,H-7),5.44(1H,s,H-19),5.20(1H,d,J=2.2Hz,H-19),4.74(6H,m,CH2-MOM),4.22(1H,d,J=6.2Hz,H-1),4.06(1H,dt,J=7.7/3.5Hz,H-2),3.90(1H,dd,J=6.3/2.9Hz,H-3),3.42(6H,s,CH3-MOM),3.37(3H,s,CH3-MOM),2.82(1H,m),2.61(1H,dd,J=13.7/8.2Hz),2.43(1H,dd,J=13.6/4.1Hz),2.00(2H,m),1.88(1H,dt,J=9.9/5.2Hz),1.68(8H,m),1.45(6H,m),1.22(6H,s,CH3-26/27),1.05(1H,m),0.93(3H,d,J=6.2Hz,CH3-21),0.52(3H,s,CH3-18)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：143.1(C-10),141.6(C-8),132.5(C-5),124.3(CH-6),117.1(CH-7),113.0(CH2-19),95.9(CH2-MOM),94.8(CH2-MOM),91.0(CH2-MOM),79.6(CH-2),76.4(C-25),75.7(CH-1),73.2(CH-3),56.5(CH),56.3(CH),55.7(CH3-MOM),55.7(CH3-MOM),55.1(CH3-MOM),45.9(C-13),42.2(CH2),40.5(CH2),38.0(CH2),36.4(CH2),36.1(CH-20),29.1(CH2),27.7(CH2),26.5(CH3-26/27),26.4(CH3-26/27),23.6(CH2),22.2(CH2),20.5(CH2),18.8(CH3-21),11.9(CH3-18)ppm。
3-(((1R,2R,6R,Z)-2,6-二(甲氧基甲氧基)-4-(2-((1R,3aS,7aR,E)-1-((R)-6-(甲氧基甲氧基)-6-甲基庚烷-2-
基)-7a-甲基八氫-4H-茚-4-亞基)亞乙基)-3-亞甲基環己基)氧基)丙-1-醇(18)的合成
將PhMe(2.5mL)中的醇17(97mg，0.17mmol)、丙烯酸乙酯(0.37mL，3.43mmol)、Me4NOH(25%水溶液，20μL)和NaOH(50%水溶液，1mL)的混合物於室溫劇烈攪拌27小時。之後，加入H2O(3mL)並用CH2Cl2(3×10mL)萃取產物。合併的有機相經乾燥，過濾和蒸發，以得到殘餘物。於-78℃，向所述殘餘物的CH2Cl2(1mL)溶液中添加1.0M的DIBAL-H的己烷溶液(0.15mL，0.15mmol)，並將混合物攪拌6小時。之後，加入CH2Cl2(3mL)和NH4Cl飽和溶液(0.3mL)。然後加入Na2SO4和矽膠，並將混合物攪拌20分鐘。濃縮所述溶液以得到殘餘物，將所述殘餘物在矽膠上用EtOAc/己烷(60%)作為洗脫劑進行色譜分離，得到無色油狀的醇18(25mg，23%)；Rf：0.12(30%EtOAc/己烷)。1H-NMR(CDCl3,δ)：6.37(1H,d,J=11.3Hz,H-6),6.02(1H,d,J=11.2Hz,H-7),5.37(1H,s,H-19),5.22(1H,s,H-19),4.73(2H,m,CH2-MOM),4.71(4H,s,CH2-MOM),4.57(1H,d,J=9.2Hz,H-1),4.29(1H,d,J=3.5Hz,H-3),3.95(2H,m,CH2-3’),3.80(2H,m,
CH2-1’),3.45(1H,d,J=9.1Hz,H-2),3.43(3H,s,CH3-MOM),3.40(3H,s,CH3-MOM),3.39(3H,s,CH3-MOM),3.03(1H,d,J=12.0Hz),2.82(1H,dd,J=14.7/4.0Hz),2.63(1H,d,J=14.3Hz),2.00(2H,m),1.85(3H,m),1.70(4H,m),1.41(6H,m),1.27(4H,m),1.24(6H,s,CH3-26/27),0.93(3H,d,J=6.3Hz,CH3-21),0.87(m,1H),0.54(3H,s,CH3-18)ppm.13C-NMR(CDCl3,δ)：143.1(C-10),141.2(C-8),132.4(C-5),124.5(CH-6),118.9(CH2-19),117.0(CH-7),95.5(CH2-MOM),93.9(CH2-MOM),91.0(CH2-MOM),80.5(CH-2),77.2(CH-1),76.4(C-25),74.2(CH-3),70.4(CH2-1’),62.1(CH2-3’),56.5(CH),56.3(CH),55.7(CH3-MOM),55.6(CH3-MOM),55.1(CH2-MOM),45.9(C-13),42.2(CH2),40.5(CH2),38.0(CH2),36.4(CH2),36.1(CH-20),32.0(CH2-2’),29.0(CH2),27.7(CH2),26.5(CH3-26/27),26.4(CH3-26/27),23.5(CH2),22.2(CH2),20.5(CH2),18.8(CH3-21),14.2(CH3-18)ppm。
(R)-6-((1R,3aS,7aR,E)-4-((Z)-2-((3R,4R,5R)-3,5-二(甲氧基甲氧基)-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙氧基)-2-亞甲基環己叉基)亞乙基)-7a-甲基八氫-1H-茚-1-基)-2-甲基庚烷-2-醇(20)的合成
將烯炔15(47mg，0.13mmol)和溴乙烯19(95mg，
0.25mmol)溶解於Et3N/PhMe(1：1，4mL)中，並加入催化量的Pd(PPh3)4。將所得的黃色溶液於110℃攪拌2小時。用Et2O(5mL)淬滅反應混合物，並蒸發溶劑以得到殘餘物。於-78℃，向所述殘餘物的THF(3mL)溶液中加入1.6M的MeLi．LiBr的Et2O溶液(0.17mL，0.27mmol)，並將混合物攪拌3小時。加入H2O(5mL)並用CH2Cl2(3×10mL)萃取產物。合併的有機相經乾燥、過濾和蒸發以得到殘餘物，將所述殘餘物在矽膠上用EtOAc/己烷(35%)作為洗脫劑進行色譜分離，得到無色液體狀的醇20(39mg，47%)；Rf：0.43(50%EtOAc/己烷)。
Claims (16)
- 一種製備式(I)化合物或其溶劑化物的方法，
- 如請求項1所述的方法，其中步驟(a)是通過用臭氧處理式(II)化合物或其溶劑化物、然後裂解所得的臭氧化物來進行的。
- 如請求項1所述的方法，其中步驟(b)是通過在鹼的存在下使式(III)化合物或其溶劑化物與式(XVIII)化合物、式(XIX)化合物或式(XX)化合物反應來進行的；
- 如請求項1所述的方法，其中步驟(e)包括將伯羥基轉化為同系物腈，並任選地保護仲羥基，以提供式(XVI)化合物或其溶劑化物；
- 如請求項4所述的方法，其中步驟(e)包括將式(VI)化合物或其溶劑化物的伯羥基轉化為離去基團，以提供式(XVII)化合物或其溶劑化物，
- 如請求項4所述的方法，其中所述腈基還原為醛是在金屬氫化物的存在下進行的。
- 如請求項1所述的方法，其中步驟(f)包括在PPh3的存在下用CBr4處理式(VII)化合物或其鹽或其溶劑化物，然後用鹼處理。
- 如請求項1所述的方法，其包括將式(I)化合物或其溶劑化物轉化為艾地骨化醇或其鹽或其溶劑化物。
- 如請求項1所述的方法，所述方法更包括：(g)式(I)化合物或其溶劑化物與式(IX)化合物或與式(XXV)化合物或其溶劑化物反應；
- 如請求項1所述的方法，所述方法更包括：(g')裂解式(I)化合物或其溶劑化物中的R3處的保護基，以提供式(XIV)化合物或其溶劑化物，
- 一種製備艾地骨化醇或其鹽或其溶劑化物的方法，所述方法包括： (A)式(I)化合物或其溶劑化物與式(IX)化合物或與式(XXV)化合物或其溶劑化物反應，
- 如請求項1至請求項11中任一項所述的方法，其中R1和R2獨立地選自：-C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基， -CH2-ORa，其中Ra選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，-CORb，其中Rb選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，以及-COORc，其中Rc選自C1-C6烷基、C6-C10芳基和(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基。
- 如請求項1至請求項11中任一項所述的方法，其中R3代表-SiR8 3，其中每個R8獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基和鹵素。
- 如請求項12所述的方法，其中R3代表-SiR8 3，其中每個R8獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基和鹵素。
- 一種式(I’)化合物或其溶劑化物，
- 如請求項15所述的化合物，其中R3代表-SiR8 3，其中每個R8獨立地選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基和鹵素。
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