TWI822173B - 運算裝置、控制裝置、培養系統以及培養系統的設計方法 - Google Patents

Abstract

本發明的運算裝置（10）包括：運算部（14），獲得表示於貯存於對培養對象物進行培養的第一培養槽（2）中的培養液中所檢測到的DO值與藉由任意的控制方法所控制的氧供給量的關係的經時性的培養資料，基於所述培養資料，對表示經時性增加的針對所述培養對象物的所述氧供給量與所述DO值的關係的培養模型進行鑑定，使用於所述培養模型及第二培養槽（20）中基於所述氧供給量培養所述培養對象物的培養控制方法，虛擬地執行於所述第二培養槽中培養所述培養對象物的模擬，並基於模擬結果算出所述培養控制方法所使用的參數。

Description

運算裝置、控制裝置、培養系統以及培養系統的設計方法

本發明是有關於一種用以控制對培養對象物進行培養的培養槽的運算裝置、控制裝置、培養系統以及培養系統的設計方法。

於在培養槽中培養動物細胞或微生物等培養對象物時，對培養槽內的溶存氧量（Dissolved Oxygen，DO）進行控制。DO控制是長時間連續進行，具有如下性質：伴隨時間經過，培養對象物增殖，氧消耗量隨之增大（例如參照專利文獻1）。於培養槽中的DO控制中，不同於機械控制，相對於供給氧的控制量，溶存氧量並非立即追隨目標值，而是相對於目標值，於實際出現被控制量之前會產生停滯時間。而且，於DO控制中，具有如下性質：相對於作為所提供的控制量的氧供給量，於出現作為被控制量的DO值之前，會產生大的響應延遲。 [現有技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利特開2008-161850號公報

[發明所欲解決之課題]

為了算出培養槽中培養對象物所需的溶存氧量的控制值，於使用實際的培養槽進行實驗時，存在如下課題：實驗規模變大，需要大量費用，並且資料的獲得需要長期間。

本發明的目的在於提供一種能夠於不進行實際的培養槽中的培養對象物的培養實驗的情況下算出培養槽中的溶存氧量的控制值的運算裝置、控制裝置、培養系統以及培養系統的設計方法。 [解決課題之手段]

本發明是一種運算裝置，包括：運算部，獲得表示於貯存於對培養對象物進行培養的第一培養槽中的培養液中所檢測到的DO值與藉由任意的控制方法所控制的氧供給量的關係的經時性的培養資料，基於所述培養資料，對表示經時性增加的針對所述培養對象物的所述氧供給量與所述DO值的關係的培養模型進行鑑定，使用於所述培養模型及第二培養槽中基於所述氧供給量培養所述培養對象物的培養控制方法，虛擬地執行於所述第二培養槽中培養所述培養對象物的模擬，並基於模擬結果算出所述培養控制方法所使用的參數。

根據本發明，基於第一培養槽中所獲得的培養資料對培養模型進行鑑定，並基於培養模型執行控制第二培養槽的模擬，藉此能夠於實際上不執行第二培養槽中的培養對象物的培養實驗的情況下，調整第二培養槽中的控制方法的參數，而能夠大幅降低實驗所需的成本。

而且，本發明的所述運算部可反覆執行所述模擬，基於虛擬地根據所述控制方法所控制的所述氧供給量與所述第二培養槽中所檢測的所述DO值的關係，對所述參數進行調整。

根據本發明，於實際上不執行第二培養槽中的培養對象物的培養實驗的情況下，以不限制次數的方式調整模擬上控制方法所使用的參數，能夠獲得合適的參數，而能夠大幅降低實驗所需的成本。

而且，本發明是一種控制裝置，其安裝有執行所述運算裝置中的所述培養控制方法的程式，所述控制裝置包括控制部，所述控制部於被輸入所述參數後，於實際的所述第二培養槽中，基於應用所述參數的所述培養控制方法控制所述氧供給量，將所述第二培養槽中的所述DO值調整為預先設定的設定值。

根據本發明，對實際的第二培養槽進行控制的控制裝置由於預先藉由運算裝置調整了控制方法的參數，故而能夠於不進行實際的第二培養槽中的培養實驗的情況下，於第二培養槽開始運轉的同時準確控制第二培養槽。

而且，本發明的所述控制部可控制向所述第二培養槽內釋放出微細氣泡的噴霧器而調整所述氧供給量。

根據本發明，藉由控制裝置控制噴霧器，而能夠調整第二培養槽內的DO值。

而且，本發明是一種培養系統，包括：所述運算裝置；所述控制裝置；所述第二培養槽；以及噴霧器，設置於所述第二培養槽內，釋放由所述控制裝置所控制的微細氣泡。

根據本發明，根據基於小規模的第一培養槽中所獲得的培養資料所執行的模擬結果，藉由控制裝置對設置於實際的第二培養槽內的噴霧器進行控制，而無需實際進行第二培養槽中的培養對象物的培養實驗，能夠大幅降低實驗所需的成本。

而且，本發明的所述控制方法可為PFC控制。

根據本發明，藉由控制第二培養槽的控制方法使用適於存在一階延遲與停滯時間的製程控制的PFC控制，能夠抑制PID控制中所發生的振盪現象，並且於設定值附近穩定地控制DO值。

本發明是一種培養系統的設計方法，包括：獲得表示於貯存於對培養對象物進行培養的第一培養槽中的培養液中所檢測到的DO值與藉由任意的控制方法所控制的氧供給量的關係的經時性的培養資料的步驟；基於所述培養資料，對表示經時性增加的針對所述培養對象物的所述氧供給量與DO值的關係的培養模型進行鑑定的步驟；以及使用安裝有執行於第二培養槽中基於所述氧供給量培養所述培養對象物的控制方法的程式的運算裝置，基於所述培養模型及所述控制方法，虛擬地執行於所述第二培養槽中培養所述培養對象物的模擬，並基於模擬結果算出所述控制方法的參數的步驟。

根據本發明，基於第一培養槽中所獲得的培養資料對培養模型進行鑑定，並基於培養模型執行控制第二培養槽的模擬，藉此能夠於實際上不執行第二培養槽中的培養對象物的培養實驗的情況下，調整第二培養槽中的控制方法的參數，而能夠大幅降低實驗所需的成本。

而且，本發明可包括：使用所述運算裝置反覆執行所述模擬，基於虛擬地根據所述控制方法所控制的所述氧供給量與所述第二培養槽中所檢測的DO值的關係，調整所述參數的步驟。

根據本發明，於實際上不執行第二培養槽中的培養對象物的培養實驗的情況下，能夠以不限制次數的方式調整模擬上控制方法所使用的參數，而能夠大幅降低實驗所需的成本。

而且，本發明可包括：向安裝有執行所述控制方法的程式的控制裝置輸入所述參數的步驟；以及於實際的所述第二培養槽中，使用所述控制裝置，基於應用所述參數的所述控制方法控制所述氧供給量，將所述第二培養槽中的所述DO值調整為預先設定的設定值的步驟。

根據本發明，對實際的第二培養槽進行控制的控制裝置由於預先藉由運算裝置調整了控制方法的參數，故而能夠於不進行實際的第二培養槽中的培養實驗的情況下，於第二培養槽開始運轉的同時準確控制第二培養槽。 [發明的效果]

根據本發明，能夠於不進行實際的培養槽中的培養對象物的培養實驗的情況下算出培養槽中的溶存氧量的控制值。

於在培養槽中培養動物細胞或微生物等培養對象物時，會產生各種問題。例如，培養槽中的DO控制是相對於目標值而於實際出現被控制量之前存在停滯時間的製程控制，難以應用工廠等的控制中通常使用的比例-積分-微分控制（PID Controller，Proportional-Integral-Differential Controller）。其原因在於：PID控制是反饋控制的一種，於應用於培養槽中的DO控制時，相對於伴隨時間經過而增大的氧消耗量，不適合以一個參數進行應對。

作為其他培養控制方法，已知有接通/斷開（ON/OFF）控制。接通/斷開控制例如以如下方式進行控制：相對於培養槽內的DO設定值而比較DO測定值，於經過了某一定時間亦未達到DO設定值時，增加、或減少任意量的氧供給量。然而，基於接通/斷開控制的DO控制的控制精度非常差，存在因過度供給氧而導致容易發生起泡的情形。於培養槽中，若通氣導致培養界面處產生發泡，則存在導致微生物或動物細胞的增殖變差的情形。

發泡例如會抑制培養液中的二氧化碳的排出，若自培養槽的排氣漏出泡，則會堵塞排氣過濾器，導致培養槽中使用作為微小粒子的微載體的培養中微載體浮起，使泡沫自微生物、動物細胞分離，造成減少對微生物、動物細胞的氧供給等不良影響。若為了消除培養槽中的起泡而添加消泡劑，則亦有消泡劑抑制培養對象物的增殖而對純化步驟產生負荷的可能性。因此，較理想為於培養槽中儘可能不使用消泡劑，且基於通氣控制而抑制發泡。

進而，若為了算出培養槽中的DO控制的控制值而於實際的培養槽中進行培養實驗，則實驗規模變大，需要大量費用，並且資料的獲得需要長期間。發明人等對於不進行大規模的實驗的情況下進行培養槽中的合適的DO控制進行了銳意研究。以下，對本發明的實施形態的培養管理裝置進行說明。

如圖1及圖2所示，培養系統1包括實驗用的培養槽2（第一培養槽）、實際用以對培養對象物進行培養的控制對象培養槽20（第二培養槽）、基於培養槽2的實驗結果執行對控制對象培養槽20進行控制的模擬的運算裝置10、及對控制對象培養槽20進行控制的控制裝置30。培養槽2例如為用於基於DO控制對培養對象物進行培養並測定培養資料的實驗室級的小規模的培養設備。培養槽2可為當前運轉中的實際的培養設備，亦可為控制對象培養槽20。即，培養槽2只要能夠獲得培養對象物的培養資料，則可使用任意培養槽。

培養槽2例如包括收容對培養對象物進行培養的培養液的容器。於培養槽2設置有檢測培養液中的溶存氧量（DO值）的檢測部3。檢測部3例如包括設置於容器內的溶存氧感測器。而且，於培養槽2設置有向培養液中供給氧的DO調整裝置4。DO調整裝置4例如包括供給氧的質量流量控制器（未圖示）及噴霧器（未圖示）。質量流量控制器經由氧供給管線將氣態氧供給至噴霧器。噴霧器將氣態氧擴散至培養槽2內的培養液中。

噴霧器設置於連接於質量流量控制器的氧供給管線的前端，配置於培養槽2內。噴霧器例如由白砂多孔玻璃（Shirasu porous glass，SPG）膜、陶瓷膜、燒結金屬等多孔質體所形成。噴霧器是以如下方式構成：經由形成於多孔質體的無數細孔向溶液中供給氧氣的微細的氣泡（微氣泡），增大溶液與氧氣的接觸面積，使氧氣容易溶解於溶液中。

控制對象培養槽20為實際對培養對象物進行培養的大規模的培養設備。控制對象培養槽20為新設計的培養槽、或預定更改控制系統的現有的培養槽。控制對象培養槽20例如構建於收容對培養對象物進行培養的培養液的收容容器中。於控制對象培養槽20設置有檢測培養液中的溶存氧量的檢測部21。檢測部21例如包括設置於容器內的溶存氧感測器。而且，於控制對象培養槽20設置有向水中供給氧的DO調整裝置22。DO調整裝置22例如包括供給氧的質量流量控制器及噴霧器22A。質量流量控制器經由氧供給管線將氣態氧供給至噴霧器22A。噴霧器22A包括上述結構，將氣態氧擴散至控制對象培養槽20內的培養液中。

運算裝置10是於使大規模的控制對象培養槽20運轉之前虛擬地於控制對象培養槽20中執行對培養對象物進行培養的模擬的模擬裝置。運算裝置10藉由個人電腦、平板型終端、智慧型手機等包括控制裝置的資訊處理終端裝置而實現。運算裝置10以能夠通訊的方式連接於培養槽2。運算裝置10可經由網路W連接於培養槽2。網路W例如包括公共網路、區域內區域網路（Local Area Network，LAN）。運算裝置10可為連接於網路W的伺服裝置。運算裝置10亦可為連接於網路W的雲上的系統。運算裝置10自培養槽2獲得培養資料。運算裝置10可不連接於培養槽2，亦可基於記錄有資料的記錄媒體，自培養槽2獲得培養資料。

培養資料是表示貯存於對培養對象物進行培養的任意培養槽2中的培養液中，於時刻t所檢測到的DO值與氧供給量的關係的經時性的資料。培養資料無需包括細胞增殖的資料，為培養對象物的培養中表示DO值與藉由現有方式的接通/斷開控制等任意的控制方法所控制的氧供給量的關係者即可。即，培養資料於對培養對象物進行培養的過程中獲得，只要為連續表示時刻t下的氧供給量與DO值、且表示伴隨時間經過而氧供給量增大的狀態的資料，則不論控制方法為何，均能夠利用。因此，培養資料並不限於實驗資料，可為自當前運轉中的培養槽獲得的資料或過去自培養槽獲得的資料。

運算裝置10自獲得部12獲得培養槽2中所培養的培養對象物的培養資料。獲得部12包括發送接收通訊資料的通訊介面、能夠讀取記錄有資料的記憶媒體的驅動器裝置等。將自獲得部12獲得的資料記憶於記憶部16。於記憶部16中記憶有用於運算或控制的資料或程式。記憶部16包括硬碟驅動器（hard disk drive，HDD）、或快閃記憶體、固態硬碟（Solid State Drive，SSD）等記憶媒體。記憶部16可為連接於網路W的雲上的虛擬伺服裝置。

於記憶部16中所記憶的資料是藉由運算部14讀取，並執行運算。運算部14例如基於所獲得的培養資料，對經時性地表示向經時性增加的培養對象物供給的氧供給量與虛擬DO值的關係的培養模型進行鑑定。培養模型例如若輸入氧供給量，則於規定時間後算出藉由一階延遲響應所檢測的虛擬DO值，為藉由簡單的式子近似而得的經時性的模型。培養模型只要能夠經時性地再現氧供給量與虛擬DO值的關係，則可使用任意者。

培養模型藉由以使輸入實際的氧供給量資料所算出的虛擬DO值接近DO值的實測值的方式調整規定的式子中所包括的參數而鑑定。培養模型的調整可基於培養資料而由人為進行，亦可基於以大量培養資料作為指導資料的機械學習，而由運算部14自動進行。

運算部14使用經鑑定的培養模型及預先設定的規定的培養控制方法，虛擬地於控制對象培養槽20中執行對培養對象物進行培養的模擬。培養控制方法以調整氧供給量以對培養對象物進行培養而使DO值接近設定值的方式，基於規定的演算法進行控制。培養控制方法例如使用適於存在培養槽中的一階延遲＋停滯時間的製程控制的預測函數控制（Predictive Functional Control，PFC）。

PFC控制是存在各種種類的模型預測控制（Model Predictive Control，MPC）中的一種方法。PFC控制是如下控制方式：假定使作為控制對象的DO值的輸出相對於輸入（氧供給量：MV值）暫時延遲響應，預測控制對象（DO值）的動向，以系統（培養量）穩定地運作的方式將其最佳化。

於PFC控制中，設定成為控制目標的設定值。於本實施形態中，設定值是設為目標的DO值。繼而，定義使當前的DO值理想地接近設定值的被稱為參照軌道的曲線。參照軌道例如藉由指數函數而設定。於參照軌道的軌道上設定被稱為一致點的點。PFC控制以於一致點處使控制對象值的預測值與參照軌道的值的差最小的方式，基於氧供給量進行最佳控制。

培養控制方法只要控制氧供給量，則亦可使用接通/斷開控制、PID控制等其他演算法。運算部14使用培養控制方法執行模擬，所述培養控制方法基於用以控制DO調整裝置22而調整氧供給量的控制程式。運算部14基於所輸入的控制對象培養槽20的設計值、收容於控制對象培養槽20中的培養液的液量、DO調整裝置22的控制量等設定值執行模擬。運算部14於模擬中，基於培養控制方法控制氧供給量（MV值），執行將DO值保持為目標值（設定值）的控制。

運算部14於模擬中，基於培養模型，算出相對於向控制對象培養槽20供給的虛擬的氧供給量（MV值）的虛擬檢測的DO值。運算部14以針對虛擬檢測的DO值，基於培養控制方法將虛擬的DO值控制為目標值的方式算出虛擬的氧供給量。運算部14執行將所算出的虛擬的氧供給量供給至控制對象培養槽20的模擬，算出虛擬檢測的DO值。運算部14執行模擬。運算部14反覆執行重複所述處理的模擬，基於虛擬地根據培養控制方法所控制的氧供給量與控制對象培養槽20中所檢測的DO值的關係，對參數進行調整。

根據運算裝置10，藉由在實際使控制對象培養槽20運轉之前事先進行模擬，而能夠於不進行大規模的培養實驗的情況下進行培養對象物的培養預測。利用運算裝置10執行模擬，能夠於不進行大規模的培養實驗的情況下對培養控制方法所使用的參數進行調整。為了控制實際的控制對象培養槽20，而將經調整的參數的資料例如經由網路W輸入至控制裝置30。

控制裝置30例如經由網路W連接於控制對象培養槽20。控制裝置30例如藉由個人電腦、平板型終端、智慧型手機、可編程邏輯控制器（Programmable Logic Controller，PLC）等包括控制裝置的資訊處理終端裝置、對控制對象機器進行控制的定序器等而實現。控制裝置30自輸入輸出部32獲得參數。輸入輸出部32包括發送接收通訊資料的通訊介面、或輸入輸出資料訊號的裝置、能夠讀取記錄有資料的記憶媒體的驅動器裝置等。

而且，輸入輸出部32自控制對象培養槽20的檢測部21獲得所檢測到的培養液中的溶存氧量（DO值）的資料，並記憶於記憶部36中。將自輸入輸出部32獲得的資料記憶於記憶部36中。於記憶部36中進而記憶有運算或控制所使用的資料或程式。記憶部36包括硬碟驅動器（HDD）、或快閃記憶體、固態硬碟（SSD）等記憶媒體。

於記憶部36中所記憶的資料是藉由控制部34讀取，而對實際的控制對象培養槽20進行控制。於記憶部36安裝有執行培養控制方法的程式。控制部34自記憶部36讀取程式，並執行培養控制方法。控制部34於實際的控制對象培養槽20中，基於應用所輸入的參數的培養控制方法控制氧供給量。控制部34基於檢測部21的DO值的檢測值，並基於培養控制方法控制氧供給量，將控制對象培養槽20中的DO值調整為預先設定的設定值。

控制部34生成用以控制DO調整裝置22的控制訊號。控制訊號為用以控制DO調整裝置22的訊號。控制部34自輸入輸出部32輸出控制訊號，並控制DO調整裝置22，對供給至控制對象培養槽20的氧供給量進行調整。具體而言，控制部34控制向控制對象培養槽20釋放微細氣泡的噴霧器22A，對培養液中的氧供給量進行調整。控制部34基於記憶於記憶部36中的程式，控制DO調整裝置22。控制部34於控制對象培養槽20中，基於PFC控制對培養對象物進行培養。

於控制對象培養槽20設置有檢測部21。檢測部21使用DO計21A測定控制對象培養槽20內的溶存氧量（mg/L），向運算裝置10輸出檢測值。於運算裝置10中，運算部14將所設定的DO設定值與藉由檢測部3所檢測到的DO測定值加以比較，使用PFC控制算出氧供給量（mL/min）。

控制部34基於氧供給量的算出值生成控制訊號，向設置於DO調整裝置22的氧供給管線的質量流量控制器輸出控制訊號。質量流量控制器經由氧供給管線將氣態氧供給至噴霧器22A。氣態氧自噴霧器22A擴散至控制對象培養槽20內的培養液中。

於本實施形態中，於PFC控制中，不使用模型預測控制軟體，而進行將模型預測控制的計算式直接寫入連接於控制部34的定序器的程式的處理。定序器可以數毫秒的週期進行運算處理。本實施形態中的定序器構成為例如以1秒週期進行運算處理。因此，定序器於在控制對象培養槽20內伴隨時間經過，根據細胞的增殖而氧流量（細胞的氧消耗量）增加時，以1秒為週期計算合適的氧流量。藉此，控制部34能夠大致即時地向控制氧流量的質量流量控制器輸出操作量。於使用實際的控制對象培養槽20對培養對象物進行培養時的初始的規定期間內，基於DO值的檢測值適當調整培養控制方法所使用的參數。

根據培養系統1，於進行7天～10天左右的培養步驟中，於培養期間中亦可繼續相對於DO設定值而以±0.1 mg/L～0.2 mg/L左右（實績值）的控制精度進行控制。

繼而，對培養系統1中的培養管理方法的各步驟進行說明。

如圖3所示，於將PFC控制應用於控制對象培養槽20的DO控制時，於使控制對象培養槽20運轉之前，基於使用實驗室級的小規模的培養槽2的培養試驗，獲得表示時刻t下的氧供給量與DO值的關係的培養資料D。運算部14對於供給時刻t下的氧供給量x（t）時算出虛擬DO值的培養模型M進行鑑定。培養模型M以基於時刻t下的氧供給量算出虛擬DO值的方式設定初始參數。

運算部14例如基於培養資料D，獲得時刻t下的氧供給量x（t）。運算部14將所獲得的氧供給量x（t）輸入已設定初始參數的培養模型M，算出虛擬DO值y_sim（t）。運算部14以相對於基於培養資料D所獲得的時刻t下的氧供給量x（t）所檢測到的實測DO值y（t）與所算出的虛擬DO值y_sim（t）近似的方式調整培養模型M的初始參數，對培養模型M進行鑑定。初始參數例如以使DO值y（t）與虛擬DO值y_sim（t）的誤差最小的方式調整。

繼而，運算部14於虛擬的控制對象培養槽20中使用培養模型再現培養對象物的增殖，並且執行基於PFC控制虛擬地對培養對象物進行培養的模擬。於PFC控制中存在能夠任意設定的多個參數。於實際於控制對象培養槽20中對培養對象物進行培養之前，需要根據對象製程調整PFC控制中所使用的參數。

於通常的工廠設備中，於使用水等的試運行時調整參數，其後，於使用實液的運行的過程中進行參數的微調，將參數最佳化。然而，於對培養對象物進行培養的培養步驟中所使用的溶存氧控制不使用消耗氧的細胞進行實驗便無法再現控制的動作。而且，培養基或細胞非常昂貴，實際上難以一面對培養對象物進行培養一面實施培養控制方法的參數的調整作業。

因此，於培養系統1中，事先於運算裝置10中基於PFC控制執行對培養對象物進行培養的模擬，於控制裝置30與控制對象培養槽20離線的狀態下對PFC控制所使用的參數進行調整。PFC控制所使用的參數可藉由基於實際對培養對象物進行培養的實驗結果再次構建培養模型，並實施基於PFC控制的模擬而最佳化。

圖4表示由運算部14執行的基於PFC控制的模擬的流程。運算部14於虛擬的控制對象培養槽20中，基於PFC控制算出相對於時刻t下所檢測的DO值的氧供給量（MV值）。運算部14將所算出的MV值記憶於記憶部16中，用以於下一週期中的計算時使用。運算部14將所算出的計算MV值應用於培養模型M，虛擬地使培養對象物增殖而於檢測部21中進行檢測後，算出所預測的虛擬DO值。

運算部14自記憶部16讀取上次所算出的MV值，基於所算出的虛擬DO值與上次算出的MV值而算出新的MV值，應用於培養模型，而算出新的虛擬DO值。運算部14於模擬中反覆執行所述運算，並輸出結果。可確認基於PFC控制的模擬的結果可藉由利用曲線圖進行可視化而穩定控制。

圖5表示基於PFC控制的模擬的結果的一例。模擬例如進行8.3小時（30000秒）。如圖所示，基於培養模型，藉由模擬再現培養對象物（細胞）經時性地增殖，且伴隨於此，氧消耗量增大的狀態。於通常的PID控制時，發生氧流量上升時的過衝或其後的振盪現象。與此相對，PFC控制於應用於DO值的控制時，能夠抑制PID控制中所發生的振盪現象，並且於設定值附近穩定地控制DO值。

DO值於自初始狀態起經過規定時間後，相對於3.00 mg/L的目標值，被穩定地控制為2.94 mg/L的值。此表示相對於0 mg/L至10 mg/L的設定範圍，將控制精度於0.6%的滿刻度精度下進行控制。如圖所示，PFC控制即便於伴隨時間經過而控制對象物增殖、氧消耗量增加時，亦能夠將DO值穩定地控制為接近目標值的值。藉由PFC控制，能夠優化氧供給量，而防止因向培養液中過度供給氧而產生發泡的情況。

圖6表示於運算裝置10中所執行的基於PFC控制的模擬的各步驟。以下所示的PFC控制於模擬中執行，並且亦於實際的控制對象培養槽20的控制中執行。實施形態的PFC控制是假定控制對象（DO值）暫時延遲響應，預測控制對象（DO值）的動向，以進行穩定的動作的方式反覆進行氧供給量（MV值）的算出，而將參數最佳化。於控制對象培養槽20的DO控制中，例如，採用｢積分＋一階延遲停滯時間製程｣用的PFC控制的計算式。實施形態的PFC控制如以下所示，經時性地反覆算出氧供給量（MV值）。

運算部14於基於PFC控制的氧供給量（MV值）的算出中，於第一週期的計算時，獲得利用任意參數所設定的資料以作為MV值的初始值，於存在1週期前的MV值時，獲得1週期前的MV值的資料（步驟S100）。運算部14將MV值的初始值輸入培養模型，算出控制對象培養槽20中的虛擬的DO值（參照圖4），並且基於PFC控制，算出相對於虛擬的DO值的氧供給量（MV值）作為計算MV值（步驟S102）。所算出的計算MV值存在如下情形：於PFC控制剛啟動後、或發生干擾時不穩定，與1週期前的MV值相比過度增大、或過度減少。

因此，運算部14並不直接輸出計算MV值，而將作為能夠任意設定的參數的MV上限值（＝MVmax）與計算MV值進行比較，判定計算MV值是否大於MV上限值（步驟S104）。運算部14於計算MV值大於MV上限值時，輸出MV上限值作為輸出MV值（步驟S106）。運算部14於計算MV值為MV上限值以下時（步驟S104：否），將計算MV值與作為能夠任意設定的參數的MV下限值（＝MVmin）進行比較，判定計算MV值是否未滿MV下限值（步驟S108）。

運算部14於計算MV值未滿MV下限值時（步驟S108：是），輸出MV下限值作為輸出MV值（步驟S110）。運算部14於計算MV值為MV下限值以上時（步驟S108：否），輸出計算MV值作為輸出MV值（步驟S112）。運算部14將所輸出的輸出MV值與1週期前的MV值的差量、和能夠任意設定的參數DMV進行比較，判定差量是否大於DMV（步驟S114）。

運算部14於輸出MV值與1週期前的MV值的差量大於DMV時（步驟S114：是），將輸出MV值加上（或減去）DMV所得的值作為本週期的MV值而輸出（步驟S116）。運算部14於輸出MV值與1週期前的MV值的差量為DMV以下時（步驟S114：否），將輸出MV值作為本週期的MV值而輸出（步驟S118）。運算部14將所輸出的本週期的MV值作為1週期前的MV值儲存於定序器內的記憶體中，用於下一週期的PFC控制計算式（步驟S120）。運算部14將處理返回步驟S100，反覆執行所述模擬的步驟，而累積經時性的模擬資料（參照圖5）。

所累積的模擬結果於運算裝置10中輸出至曲線圖而被可視化、驗證。於運算裝置10中，驗證模擬結果，基於根據PFC控制所控制的MV值與控制對象培養槽20中所檢測的虛擬的DO值的關係，以穩定地控制虛擬的DO值的方式適當調整基於PFC控制的參數。於實際的控制對象培養槽20經施工後將運算裝置10中經調整的參數輸入至控制裝置30，於控制對象培養槽20中實際對培養對象物進行培養並進行驗證。

於控制裝置30安裝執行PFC控制的程式。將經調整的參數輸入至控制裝置30。控制裝置30被輸入參數後，於實際的控制對象培養槽20中，基於應用參數的PFC控制，對向控制對象培養槽20內釋放微細氣泡的噴霧器22A進行控制，而控制氧供給量（MV值）。控制裝置30基於由檢測部21所檢測到的DO值，控制噴霧器22A而調整氧供給量（MV值），將控制對象培養槽20中的DO值調整為預先設定的設定值。檢測結果於驗證期間記憶於記憶部36中。

將所累積的實驗結果輸入運算裝置10。運算裝置10將實驗結果輸出至曲線圖而將其可視化。於運算裝置10中，驗證實驗結果，基於根據PFC控制所控制的MV值與控制對象培養槽20中所檢測的實際的DO值的關係，以穩定地控制實際的DO值的方式，再次微調基於PFC控制的參數。

根據培養系統1，藉由將PFC控制應用於培養對象物的培養，與接通/斷開控制等現有的控制方式相比，能夠於控制對象培養槽20中穩定且連續地供給氧。根據培養系統1，藉由相對於細胞或微生物的增加所伴隨的氧消耗量的增加而逐漸增加氧供給量，能夠於DO值不發生振盪的情況下於設定值附近高精度地控制。

根據培養系統1，能夠以細胞所需的最小限度的量供給氧供給量，而能夠抑制氧供給引起的培養槽內的起泡。具體而言，為了使氧高效地溶入培養液中，較佳為以微氣泡等微細氣泡的狀態供給氧。例如，於本實施形態中，以氣泡直徑為0.5 μm～數100 μm的微細氣泡的狀態自噴霧器供給氧。然而，將氧設為微細氣泡容易導致起泡。因此，更重要的是以所需最低限度的量供給微細氣泡的氧。根據培養系統1，藉由使用PFC控制，能夠高精度地調整氧供給量（僅供給所需量），因此即便以微細氣泡的狀態供給氧亦能夠抑制起泡。而且，伴隨於此，亦能夠抑制氧消耗量。根據培養系統1，藉由抑制起泡，於使用微載體的細胞培養中亦能夠避免微載體捲入泡中。

根據培養系統1，能夠基於自實驗室級的小規模的培養槽2所獲得的培養資料鑑定培養模型。根據培養系統1，藉由於運算裝置10中執行基於PFC控制的對培養對象物進行培養的模擬，能夠離線研究控制參數。根據培養系統1，能夠基於模擬中所獲得的參數而於實際的培養中高精度地進行控制。根據培養系統1，不需要於大規模的控制對象培養槽20中進行實驗，而能夠大幅降低實際對培養對象物進行培養之前的成本。

根據培養系統1，不論培養槽的規模或控制方法如何，均能夠基於培養資料鑑定培養模型，而執行模擬。根據培養系統1，能夠設計擴大當前運轉中的控制對象培養槽20的規模的其他培養槽（第三培養槽）。即，根據培養系統1，能夠基於第二培養槽中對培養對象物進行培養所獲得的培養資料，執行擴大第二培養槽的第三培養槽中的模擬，並基於模擬結果對第三培養槽的性能進行評估。於所述情形時，第三培養槽不限於與第二培養槽相同的規模，可於任意規模中設定。

上述運算裝置10的結構要素中，一部分或全部例如藉由中央處理單元（Central Processing Unit，CPU）等硬體處理器執行程式（軟體）而實現。該些結構要素中的一部分或全部可藉由大型積體電路（Large Scale Integration，LSI）或特殊應用積體電路（Application Specific Integrated Circuit，ASIC）、現場可程式閘陣列（Field-Programmable Gate Array，FPGA）、圖形處理單元（Graphics Processing Unit，GPU）等硬體（電路部，包括電路系統（circuitry））實現，亦可藉由軟體與硬體的協同動作而實現。

程式可預先儲存於HDD（Hard Disk Drive）、SSD、快閃記憶體等記憶裝置中，亦可藉由儲存於數位多功能光碟（digital versatile disc，DVD）、唯讀光碟（compact disc-read only memory，CD-ROM）、快閃記憶體等能夠拆裝的非暫態的記憶媒體，並將記憶媒體安裝於驅動器裝置而安裝。而且，亦可藉由通訊線路將所述電腦程式發送至電腦，並由接收該發送的電腦執行該程式。

以上，已使用實施形態對用以實施本發明的形態進行了說明，但本發明並不受此種實施形態任何限定，可於不脫離本發明的要旨的範圍內施加各種變形及置換。例如，運算部14可不僅基於PFC控制，而且亦基於其他培養控制方法執行模擬，並且對控制對象培養槽20進行控制。運算部14亦可基於培養資料進行機械學習，基於學習結果執行模擬，並且對控制對象培養槽20進行控制。

控制裝置30可控制多個控制對象培養槽20。運算裝置10可整合性地自多個培養槽2或多個控制對象培養槽20獲得培養資料。運算裝置10可整合性地執行針對多個控制對象培養槽20的多個模擬。運算裝置10可基於經過使控制對象培養槽20運轉的規定的期間後等的規定的時間點所記錄的培養資料，適當執行模擬，而對PFC控制所使用的參數進行調整。控制裝置30可與現有的控制對象培養槽20的控制裝置置換。

1:培養系統 2:培養槽 3、21:檢測部 4、22:DO調整裝置 10:運算裝置 12:獲得部 14:運算部 16、36:記憶部 20:控制對象培養槽 21A:DO計 22A:噴霧器 30:控制裝置 32:輸入輸出部 34:控制部 D:培養資料 M:培養模型 W:網路

圖1是表示培養系統的結構的方塊圖。 圖2是概略性地表示控制對象培養槽的結構的圖。 圖3是概念性地表示培養模型的鑑定方法的圖。 圖4是概念性地表示運算裝置中所執行的模擬的圖。 圖5是表示模擬的結果的一例的圖。 圖6是表示運算裝置中所執行的PFC控制的模擬的各處理的流程圖。

1:培養系統

2:培養槽

3、21:檢測部

4、22:DO調整裝置

10:運算裝置

12:獲得部

14:運算部

16、36:記憶部

20:控制對象培養槽

30:控制裝置

32:輸入輸出部

34:控制部

W:網路

Claims (9)

1. 一種運算裝置，包括：運算部，獲得表示於貯存於對培養對象物進行培養的第一培養槽中的培養液中所檢測到的溶存氧量值與藉由任意的控制方法所控制的氧供給量的關係的經時性的培養資料，基於所述培養資料，對表示伴隨於經時性增加的所述培養對象物而增加或減少的所述氧供給量與所述溶存氧量值的關係的培養模型進行鑑定，使用在所述培養模型及第二培養槽中基於所述氧供給量培養所述培養對象物的培養控制方法，虛擬地執行於所述第二培養槽中控制所述氧供給量以將所述第二培養槽內的溶存氧量值保持為預先設定的設定值及培養所述培養對象物的模擬，並基於模擬結果算出於所述培養控制方法中為了控制所述氧供給量及/或所述溶存氧量值所使用的參數。
2. 如請求項1所述的運算裝置，其中所述運算部對若輸入所述氧供給量則於規定時間後算出藉由一階延遲響應所檢測的所述溶存氧量值的所述培養模型進行鑑定，反覆執行以根據伴隨所述培養對象物的虛擬的增減而增減的氧消耗量來使所述第二培養槽內所需的氧供給量增減的方式進行控制，並且控制所述氧供給量以將所述第二培養槽內的溶存氧量值保持為預先設定的設定值的所述模擬，基於虛擬地根據所述培養控制方法所控制的所述氧供給量與所述第二培養槽中所檢測的所述溶存氧量值的關係，對所述參數進行調整。
3. 一種控制裝置，其安裝有執行如請求項1或請求項2所述的所述運算裝置中的所述培養控制方法的程式，所述控制裝置包括控制部，所述控制部於被輸入所述參數後，於實際的所述第二培養槽中，基於應用所述參數的所述培養控制方法控制所述氧供給量，將所述第二培養槽中的所述溶存氧量值調整為預先設定的設定值。
4. 如請求項3所述的控制裝置，其中所述控制部控制向所述第二培養槽內釋放出微細氣泡的噴霧器而調整所述氧供給量。
5. 一種培養系統，包括：如請求項1或請求項2所述的所述運算裝置；如請求項3或請求項4所述的所述控制裝置；所述第二培養槽；以及噴霧器，設置於所述第二培養槽內，釋放由所述控制裝置所控制的微細氣泡。
6. 如請求項5所述的培養系統，其中所述培養控制方法為預測函數控制。
7. 一種培養系統的設計方法，包括：獲得表示在貯存於對培養對象物進行培養的第一培養槽中的培養液中所檢測到的溶存氧量值與藉由任意的控制方法所控制的氧供給量的關係的經時性的培養資料的步驟；基於所述培養資料，對表示伴隨於經時性增加的所述培養對 象物而增加或減少的所述氧供給量與溶存氧量值的關係的培養模型進行鑑定的步驟；以及使用安裝有執行於第二培養槽中基於所述氧供給量培養所述培養對象物的培養控制方法的程式的運算裝置，基於所述培養模型及所述培養控制方法，虛擬地執行於所述第二培養槽中控制所述氧供給量以將所述第二培養槽內的溶存氧量值保持為預先設定的設定值及培養所述培養對象物的模擬，並基於模擬結果算出於所述培養控制方法中為了控制所述氧供給量及/或所述溶存氧量值所使用的參數的步驟。
8. 如請求項7所述的培養系統的設計方法，包括：使用所述運算裝置對若輸入所述氧供給量則於規定時間後算出藉由一階延遲響應所檢測的所述溶存氧量值的所述培養模型進行鑑定，反覆執行以根據伴隨所述培養對象物的虛擬的增減而增減的氧消耗量來使所述第二培養槽內所需的氧供給量增減的方式進行控制，並且控制所述氧供給量以將所述第二培養槽內的溶存氧量值保持為預先設定的設定值的所述模擬，基於虛擬地根據所述培養控制方法所控制的所述氧供給量與所述第二培養槽中所檢測的溶存氧量值的關係，調整所述參數的步驟。
9. 如請求項8所述的培養系統的設計方法，包括：向安裝有執行所述培養控制方法的程式的控制裝置輸入所述參數的步驟；以及於實際的所述第二培養槽中，使用所述控制裝置，基於應用 所述參數的所述培養控制方法控制所述氧供給量，將所述第二培養槽中的所述溶存氧量值調整為預先設定的設定值的步驟。