JP7328465B2 - 演算装置、制御装置、培養システム、及び培養システムの設計方法 - Google Patents

Description

本発明は、培養対象物を培養する培養槽を制御するための演算装置、制御装置、培養システム、及び培養システムの設計方法に関する。

動物細胞や微生物などの培養対象物を培養槽において培養する場合、培養槽内の溶存酸素量(Dissolved Oxygen：ＤＯ)が制御される。ＤＯ制御は、長時間において連続的に行われるものであり、時間経過と共に培養対象物が増殖するのに従って酸素消費量が増大するという性質がある（例えば、特許文献１参照）。培養槽におけるＤＯ制御においては、機械的な制御と異なり、酸素を供給する制御量に対して溶存酸素量がすぐに目標値に追従するものではなく、目標値に対して実際に被制御量が現れるまでのむだ時間が発生する。また、ＤＯ制御においては、与える制御量である酸素供給量に対して被制御量であるＤＯ値が現れるまで大きな応答遅れが発生するという性質がある。

日本国特開２００８－１６１８５０号公報

培養槽において培養対象物に必要な溶存酸素量の制御値を算出するために、実際の培養槽を用いて実験をする場合、実験規模が大規模となり、多大な費用を要すると共に、データの取得に長期間を要するという課題がある。

本発明は、実際の培養槽における培養対象物の培養実験を行うことなく、培養槽における溶存酸素量の制御値を算出することができる演算装置、制御装置、培養システム、及び培養システムの設計方法を提供することを目的とする。

本発明は、培養対象物を培養する第１培養槽に貯留された培養液中において検出されたＤＯ値と任意の制御方法により制御された酸素供給量との関係を示す経時的な培養データを取得し、前記培養データに基づいて、経時的に増加する前記培養対象物に対する前記酸素供給量と前記ＤＯ値との関係を示す培養モデルを同定し、前記培養モデル及び第２培養槽において前記酸素供給量に基づいて前記培養対象物を培養する培養制御方法を用いて、仮想的に前記第２培養槽において前記培養対象物を培養するシミュレーションを実行し、シミュレーション結果に基づいて前記培養制御方法に用いられるパラメータを算出する演算部を備える、演算装置である。

本発明によれば、第１培養槽において得られた培養データに基づいて培養モデルを同定し、培養モデルに基づいて第２培養槽を制御するシミュレーションを実行することで、実際に第２培養槽における培養対象物の培養実験を行うことなく、第２培養槽における制御方法のパラメータを調整することができ、実験に必要なコストを大幅に低減することができる。

また、本発明の前記演算部は、前記シミュレーションを繰り返し実行し、仮想的に前記制御方法に基づいて制御される前記酸素供給量と前記第２培養槽において検出される前記ＤＯ値との関係に基づいて前記パラメータを調整してもよい。

本発明によれば、実際に第２培養槽における培養対象物の培養実験を行うことなく、シミュレーション上で制御方法に用いられるパラメータを回数に制限無く調整し、適切なパラメータを取得することができ、実験に必要なコストを大幅に低減することができる。

また、本発明は、前記演算装置における前記培養制御方法を実行するプログラムがインストールされた制御装置であって、前記パラメータが入力された後、実際の前記第２培養槽において、前記パラメータが適用された前記培養制御方法に基づいて前記酸素供給量を制御し、前記第２培養槽おける前記ＤＯ値を予め設定された設定値に調整する制御部を備える制御装置である。

本発明によれば、実際の第２培養槽を制御する制御装置は、予め演算装置により制御方法のパラメータが調整されているため、実際の第２培養槽における培養実験を行うこと無く、第２培養槽の稼働開始と共に正確に第２培養槽を制御することができる。

また、本発明の前記制御部は、前記第２培養槽内に微細気泡を放出するスパージャを制御し前記酸素供給量を調整してもよい。

本発明によれば、制御装置がスパージャを制御することにより、第２培養槽内のＤＯ値を調整することができる。

また、本発明は、前記演算装置と、前記制御装置と、前記第２培養槽と、前記第２培養槽内に設けられ前記前記制御装置により制御される微細気泡を放出するスパージャと、を備える培養システムである。

本発明によれば、小規模な第１培養槽において取得された培養データに基づいて実行されたシミュレーション結果を実際の第２培養槽内に設けられたスパージャを制御装置により制御し、実際に第２培養槽における培養対象物の培養実験を行う必要が無く実験に必要なコストを大幅に低減することができる。

また、本発明の前記制御方法は、ＰＦＣ制御であってもよい。

本発明によれば、第２培養槽を制御する制御方法に一次遅れとむだ時間が存在するプロセス制御に適したＰＦＣ制御を用いることにより、ＰＩＤ制御において発生するハンチング現象を抑制しつつ、設定値付近でＤＯ値を安定的に制御することができる。

本発明は、培養対象物を培養する第１培養槽に貯留された培養液中において検出されたＤＯ値と任意の制御方法により制御された酸素供給量との関係を示す経時的な培養データを取得する工程と、前記培養データに基づいて、経時的に増加する前記培養対象物に対する前記酸素供給量とＤＯ値との関係を示す培養モデルを同定する工程と、第２培養槽において前記酸素供給量に基づいて前記培養対象物を培養する制御方法を実行するプログラムがインストールされた演算装置を用いて、前記培養モデル及び前記制御方法に基づいて、仮想的に前記第２培養槽において前記培養対象物を培養するシミュレーションを実行し、シミュレーション結果に基づいて前記制御方法のパラメータを算出する工程と、を備える、培養システムの設計方法である。

本発明によれば、第１培養槽において得られた培養データに基づいて培養モデルを同定し、培養モデルに基づいて第２培養槽を制御するシミュレーションを実行することで、実際に第２培養槽における培養対象物の培養実験を行うことなく、第２培養槽における制御方法のパラメータを調整することができ、実験に必要なコストを大幅に低減することができる。

また、本発明は、前記演算装置を用いて前記シミュレーションを繰り返し実行し、仮想的に前記制御方法に基づいて制御される前記酸素供給量と前記第２培養槽において検出されるＤＯ値との関係に基づいて前記パラメータを調整する工程を有していてもよい。

本発明によれば、実際に第２培養槽における培養対象物の培養実験を行うことなく、シミュレーション上で制御方法に用いられるパラメータを回数に制限無く調整することができ、実験に必要なコストを大幅に低減することができる。

また、本発明は、前記制御方法を実行するプログラムがインストールされた制御装置に前記パラメータを入力する工程と、実際の前記第２培養槽において、前記制御装置を用いて前記パラメータが適用された前記制御方法に基づいて前記酸素供給量を制御し、前記第２培養槽おける前記ＤＯ値を予め設定された設定値に調整する工程を有していてもよい。

本発明によれば、実際の第２培養槽を制御する制御装置は、予め演算装置により制御方法のパラメータが調整されているため、実際の第２培養槽における培養実験を行うこと無く、第２培養槽の稼働開始と共に正確に第２培養槽を制御することができる。

本発明によれば、実際の培養槽における培養対象物の培養実験を行うことなく、培養槽における溶存酸素量の制御値を算出することができる。

培養システムの構成を示すブロック図である。 制御対象培養槽の構成を概略的に示す図である。 培養モデルの同定方法を概念的に示す図である。 演算装置において実行されるシミュレーションを概念的に示す図である。 シミュレーションの結果の一例を示す図である。 演算装置において実行されるＰＦＣ制御のシミュレーションの各処理を示すフローチャートである。

動物細胞や微生物などの培養対象物を培養槽において培養する場合、様々な問題が生じる。例えば、培養槽におけるＤＯ制御は、目標値に対して実際に被制御量が現れるまでのむだ時間のあるプロセス制御であり、プラント等の制御において一般的に使用されているＰＩＤ制御（Proportional-Integral-Differential Controller）を適用することが困難である。ＰＩＤ制御は、フィードバック制御の一種であり、培養槽におけるＤＯ制御に適用する場合、時間経過と共に増大する酸素消費量に対して１つのパラメータで対応することには不向きだからである。

その他の培養制御方法として、ＯＮ／ＯＦＦ制御が知られている。ＯＮ／ＯＦＦ制御は、例えば、培養槽内のＤＯ設定値に対してＤＯ測定値を比較し、ある一定時間経過してもＤＯ設定値に到達しない場合は、任意の量の酸素供給量を増加させ、或いは減少させるように制御する。しかしながら、ＯＮ／ＯＦＦ制御に基づくＤＯ制御は、制御精度が非常に悪くなり、酸素を過剰に供給することに起因して、泡立ちが発生しやすくなる場合がある。培養槽において、通気により培養界面での発泡が生じると、微生物や、動物細胞の増殖を悪化させる原因となる場合がある。

発泡は、例えば、培養液中の炭酸ガスの排出を阻害し、培養槽の排気からの泡が漏出すると排気フィルターを閉塞し、培養槽中において微小粒子であるマイクロキャリアを用いた培養においてマイクロキャリアを浮上させ、微生物、動物細胞から泡沫を分離させ、微生物、動物細胞への酸素供給を低減させる等の悪影響を及ぼす。培養槽における泡立ちの解消のため、消泡剤を添加すると、消泡剤により培養対象物の増殖を阻害し、精製工程への負荷を発生させる可能性もある。そのため、培養槽においては消泡剤をなるべく使用せず、且つ、通気制御に基づいて発泡を抑制することが望ましい。

更に、培養槽におけるＤＯ制御の制御値を算出するために、実際の培養槽において培養実験を行うと、実験規模が大規模となり、多大な費用を要すると共に、データの取得に長期間を要する。発明者らは、大規模な実験を行うことなく、培養槽における適切なＤＯ制御を行うことについて鋭意研究を行ってきた。以下、本発明の実施形態に係る培養管理装置について説明する。

図１及び図２に示されるように、培養システム１は、実験用の培養槽２（第１培養槽）と、実際に培養対象物を培養するための制御対象培養槽２０（第２培養槽）と、培養槽２の実験結果に基づいて制御対象培養槽２０を制御するシミュレーションを実行する演算装置１０と、制御対象培養槽２０を制御する制御装置３０とを備えている。培養槽２は、例えば、ＤＯ制御に基づいて、培養対象物を培養し培養データを測定するための実験室レベルの小規模な培養設備である。培養槽２は、現在稼働中の実際の培養設備であってもよいし、制御対象培養槽２０であってもよい。即ち、培養槽２は、培養対象物の培養データが取得可能であれば任意の培養槽が用いられてもよい。

培養槽２は、例えば、培養対象物を培養する培養液を収容する容器を有している。培養槽２には、培養液中の溶存酸素量（ＤＯ値）を検出する検出部３が設けられている。検出部３は、例えば、容器内に設けられた溶存酸素センサを有している。また、培養槽２には、培養液中に酸素を供給するＤＯ調整装置４が設けられている。ＤＯ調整装置４は、例えば、酸素を供給するマスフローコントローラ（不図示）とスパージャ（不図示）とを有している。マスフローコントローラは、酸素供給ラインを介して気体酸素をスパージャに供給する。スパージャは、気体酸素を培養槽２内の培養液中に拡散する。

スパージャは、マスフローコントローラに接続された酸素供給ラインの先端に設けられ、培養槽２内に配置されている。スパージャは、例えば、ＳＰＧ膜、セラミック膜、焼結金属等の多孔質体により形成されている。スパージャは、多孔質体に形成された無数の細孔を介して溶液中に酸素の微細な気泡（マイクロバブル）を供給し、溶液と酸素との接触面積を増大させ、溶液中に酸素を溶解しやすくするように構成されている。

制御対象培養槽２０は、実際に培養対象物を培養する大規模な培養設備である。制御対象培養槽２０は、新たに設計される培養槽や、制御システムを更改する予定の既存の培養槽である。制御対象培養槽２０は、例えば、培養対象物を培養する培養液を収容する収容容器に構築されている。制御対象培養槽２０には、培養液中の溶存酸素量を検出する検出部２１が設けられている。検出部２１は、例えば、容器内に設けられた溶存酸素センサを有している。また、制御対象培養槽２０には、水中に酸素を供給するＤＯ調整装置２２が設けられている。ＤＯ調整装置２２は、例えば、酸素を供給するマスフローコントローラとスパージャ２２Ａとを有している。マスフローコントローラは、酸素供給ラインを介して気体酸素をスパージャ２２Ａに供給する。スパージャ２２Ａは、上述した構成を有し気体酸素を制御対象培養槽２０内の培養液中に拡散する。

演算装置１０は、大規模な制御対象培養槽２０を稼働させる前に仮想的に制御対象培養槽２０において培養対象物を培養するシミュレーションを実行するシミュレーション装置である。演算装置１０は、パーソナルコンピュータ、タブレット型端末、スマートフォン等の制御装置を含む情報処理端末装置により実現される。演算装置１０は、培養槽２に通信可能に接続されている。演算装置１０は、ネットワークＷを介して培養槽２に接続されていてもよい。ネットワークＷは、例えば、公衆網、構内ＬＡＮ（Local Area Network）により構成されている。演算装置１０は、ネットワークＷに接続されたサーバ装置であってもよい。演算装置１０は、ネットワークＷに接続されたクラウド上のシステムであってもよい。演算装置１０は、培養槽２から培養データを取得する。演算装置１０は、培養槽２に接続されていなくてもよく、データが記録された記録媒体に基づいて、培養槽２から培養データを取得してもよい。

培養データは、培養対象物を培養する任意の培養槽２に貯留された培養液中において、時刻ｔにおいて検出されたＤＯ値と酸素供給量との関係を示す経時的なデータである。培養データは、細胞増殖のデータが含まれている必要はなく、培養対象物の培養において、ＤＯ値と、従来方式のＯＮ／ＯＦＦ制御等の任意の制御方法により制御された酸素供給量との関係を示すものでよい。即ち、培養データは、培養対象物を培養する過程で得られたものであり、時刻ｔにおける酸素供給量とＤＯ値が連続的に示され、且つ、時間経過と共に酸素供給量が増大していく状態が示されているデータであれば、制御方法を問わず利用可能である。従って培養データは、実験データに限らず現在稼働中の培養槽から取得されたデータや過去に培養槽から取得されたデータであってもよい。

演算装置１０は、培養槽２において培養された培養対象物の培養データを取得部１２から取得する。取得部１２は、通信データを送受信する通信インタフェース、データが記録された記憶媒体を読み込み可能なドライブ装置等により構成されている。取得部１２から取得されたデータは、記憶部１６に記憶される。記憶部１６には、演算や制御に用いられるデータやプログラムが記憶されている。記憶部１６は、ハードディスクドライブ（ＨＤＤ）や、フラッシュメモリ、ソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）等の記憶媒体により構成されている。記憶部１６は、ネットワークＷに接続されたクラウド上の仮想サーバ装置であってもよい。

記憶部１６に記憶されたデータは、演算部１４により読み出され、演算が実行される。演算部１４は、例えば、取得された培養データに基づいて、経時的に増加する培養対象物に供給する酸素供給量と仮想ＤＯ値との関係を経時的に示す培養モデルを同定する。培養モデルは、例えば、酸素供給量を入力すると所定時間後に一次遅れ応答にて検出される仮想ＤＯ値を算出する、簡単な式で近似した経時的なモデルである。培養モデルは、酸素供給量と仮想ＤＯ値との関係を経時的に再現できればどのようなものを用いてもよい。

培養モデルは、実際の酸素供給量データを入力して算出された仮想ＤＯ値をＤＯ値の実測値に近づくように所定の式に含まれるパラメータを調整することにより同定される。培養モデルの調整は、培養データに基づいて、人的に行ってもよいし、多数の培養データを教師データとする機械学習に基づいて演算部１４が自動的に行ってもよい。

演算部１４は、同定した培養モデル及び予め設定された所定の培養制御方法を用いて、仮想的に制御対象培養槽２０において培養対象物を培養するシミュレーションを実行する。培養制御方法は、培養対象物を培養するように酸素供給量を調整しＤＯ値を設定値に近づくように所定のアルゴリズムに基づいて制御するものである。培養制御方法は、例えば、培養槽における一次遅れ＋むだ時間が存在するプロセス制御に適したＰＦＣ制御（Predictive Functional Control）が用いられる。

ＰＦＣ制御は様々種類が存在するモデル予測制御（ＭＰＣ：Model Predictive Control）のうちの一手法である。ＰＦＣ制御は、制御対象であるＤＯ値の出力が入力（酸素供給量：ＭＶ値）に対して一時遅れ応答をすると仮定して、制御対象（ＤＯ値）の動きを予測し、システム（培養量）が安定的に動作するように最適化する制御方式である。

ＰＦＣ制御においては、制御目標となる設定値が設定される。本実施形態において設定値は、目標とするＤＯ値である。次に、設定値に対して現在のＤＯ値を理想的に近づける参照軌道と呼ばれる曲線が定義される。参照軌道は、例えば、指数関数により設定される。参照軌道の軌道上には、一致点と呼ばれる点が設定される。ＰＦＣ制御は、一致点において制御対象値の予測値と参照軌道の値との差を最小化するように酸素供給量に基づく最適制御を行う。

培養制御方法は、酸素供給量を制御するものであればＯＮ／ＯＦＦ制御、ＰＩＤ制御等の他のアルゴリズムが用いられてもよい。演算部１４は、ＤＯ調整装置２２を制御して酸素供給量を調整するための制御プログラムに基づく培養制御方法を用いてシミュレーションを実行する。演算部１４は、入力された制御対象培養槽２０の設計値、制御対象培養槽２０に収容される培養液の液量、ＤＯ調整装置２２の制御量等の設定値に基づいてシミュレーションを実行する。演算部１４は、シミュレーションにおいて培養制御方法に基づいて酸素供給量（ＭＶ値）を制御し、ＤＯ値を目標値（設定値）に保つ制御を実行する。

演算部１４は、シミュレーションにおいて、培養モデルに基づいて、制御対象培養槽２０に供給した仮想的な酸素供給量（ＭＶ値）に対する仮想的に検出されるＤＯ値を算出する。演算部１４は、仮想的に検出されるＤＯ値に対して、培養制御方法に基づいて仮想的なＤＯ値を目標値に制御するように仮想的な酸素供給量を算出する。演算部１４は、算出した仮想的な酸素供給量を制御対象培養槽２０に供給するシミュレーションを実行し、仮想的に検出されるＤＯ値を算出する。演算部１４は、シミュレーションを実行する。演算部１４は、上記処理を繰り返すシミュレーションを繰り返し実行し、仮想的に培養制御方法に基づいて制御される酸素供給量と制御対象培養槽２０において検出されるＤＯ値との関係に基づいてパラメータを調整する。

演算装置１０によれば、実際に制御対象培養槽２０を稼働させる前に事前にシミュレーションを行うことにより、大規模な培養実験を行うことなく、培養対象物の培養予測を行うことができる。演算装置１０によれば、シミュレーションを実行し、大規模な培養実験を行うことなく、培養制御方法に使用されるパラメータを調整することができる。調整されたパラメータのデータは、例えば、ネットワークＷを介して実際の制御対象培養槽２０を制御するために制御装置３０に入力される。

制御装置３０は、例えば、ネットワークＷを介して制御対象培養槽２０に接続されている。制御装置３０は、例えば、パーソナルコンピュータ、タブレット型端末、スマートフォン、プログラマブルロジックコントローラ（ＰＬＣ）等の制御装置を含む情報処理端末装置、制御対象機器を制御するシーケンサ等により実現される。制御装置３０は、パラメータを入出力部３２から取得する。入出力部３２は、通信データを送受信する通信インタフェースや、データ信号を入出力する装置、データが記録された記憶媒体を読み込み可能なドライブ装置等により構成されている。

入出力部３２は、また、制御対象培養槽２０の検出部２１から検出された培養液中の溶存酸素量（ＤＯ値）のデータを取得し、記憶部３６に記憶する。入出力部３２から取得されたデータは、記憶部３６に記憶される。記憶部３６には、更に演算や制御に用いられるデータやプログラムが記憶されている。記憶部３６は、ハードディスクドライブ（ＨＤＤ）や、フラッシュメモリ、ソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）等の記憶媒体により構成されている。

記憶部３６に記憶されたデータは、制御部３４により読み出され、実際の制御対象培養槽２０を制御する。記憶部３６には、培養制御方法を実行するプログラムがインストールされている。制御部３４は、記憶部３６からプログラムを読み出し、培養制御方法を実行する。制御部３４は、実際の制御対象培養槽２０において、入力されたパラメータが適用された培養制御方法に基づいて酸素供給量を制御する。制御部３４は、検出部２１のＤＯ値の検出値に基づいて、培養制御方法に基づいて酸素供給量を制御し、制御対象培養槽２０におけるＤＯ値を予め設定された設定値に調整する。

制御部３４は、ＤＯ調整装置２２を制御するための制御信号を生成する。制御信号は、ＤＯ調整装置２２を制御するための信号である。制御部３４は、制御信号を入出力部３２から出力し、ＤＯ調整装置２２を制御し、制御対象培養槽２０に供給する酸素供給量を調整する。具体的に制御部３４は、制御対象培養槽２０に微細気泡を放出するスパージャ２２Ａを制御し培養液中の酸素供給量を調整する。制御部３４は、記憶部３６に記憶されたプログラムに基づいてＤＯ調整装置２２を制御する。制御部３４は、制御対象培養槽２０においてＰＦＣ制御に基づいて培養対象物を培養する。

制御対象培養槽２０には、検出部２１が設けられている。検出部２１は、ＤＯ計２１Ａを用いて制御対象培養槽２０内の溶存酸素量（ｍｇ／Ｌ）を測定し、演算装置１０に検出値を出力する。演算装置１０において演算部１４は、設定したＤＯ設定値と検出部３により検出されたＤＯ測定値とを比較し、ＰＦＣ制御を用いて酸素供給量（ｍＬ／ｍｉｎ）を算出する。

制御部３４は、酸素供給量の算出値に基づいて制御信号を生成し、ＤＯ調整装置２２に設けられた酸素供給ラインのマスフローコントローラに制御信号を出力する。マスフローコントローラは、酸素供給ラインを介して気体酸素をスパージャ２２Ａに供給する。気体酸素は、スパージャ２２Ａから制御対象培養槽２０内の培養液中に拡散される。

本実施形態では、ＰＦＣ制御において、モデル予測制御ソフトウェアを使用せずにモデル予測制御の計算式を直接、制御部３４に接続されたシーケンサのプログラムに書き込み処理を行っている。シーケンサは、数ミリ秒の周期で演算処理することができる。本実施形態におけるシーケンサは、例えば、１秒周期で演算処理するように構成されている。そのため、シーケンサは、制御対象培養槽２０内において時間経過に伴って細胞の増殖に応じて酸素流量（細胞による酸素消費量）が増加した場合、１秒周期で適切な酸素流量を計算する。これにより、制御部３４は、酸素流量を制御しているマスフローコントローラにほぼリアルタイムに操作量を出力することができる。実際の制御対象培養槽２０を用いて培養対象物を培養する際の初期の所定期間においては、培養制御方法に用いられるパラメータをＤＯ値の検出値に基づいて適宜調整される。

培養システム１によれば、７～１０日間程度行う培養工程においても、培養期間中は継続して、ＤＯ設定値に対して±０．１～０．２ｍｇ／Ｌ程度（実績値）の制御精度で制御することができる。

次に培養システム１における培養管理方法の各工程について説明する。

図３に示されるように、制御対象培養槽２０のＤＯ制御にＰＦＣ制御を適用する場合、制御対象培養槽２０を稼働させる事前に実験室レベルの小スケールの培養槽２を用いた培養試験に基づいて、時刻ｔにおける酸素供給量とＤＯ値との関係を示す培養データＤを取得する。演算部１４は、時刻ｔにおける酸素供給量ｘ（ｔ）を供給した際に仮想ＤＯ値を算出する培養モデルＭを同定する。培養モデルＭは、時刻ｔにおける酸素供給量に基づいて仮想ＤＯ値を算出するように初期パラメータが設定されている。

演算部１４は、例えば、培養データＤに基づいて、時刻ｔにおける酸素供給量ｘ（ｔ）を取得する。演算部１４は、取得した酸素供給量ｘ（ｔ）を初期パラメータが設定された培養モデルＭに入力し、仮想ＤＯ値y_sim(t)を算出する。演算部１４は、培養データＤに基づいて得られた時刻ｔにおける酸素供給量ｘ（ｔ）に対して検出された実測ＤＯ値y(t)と、算出された仮想ＤＯ値y_sim(t)とが近似するように培養モデルＭの初期パラメータを調整し、培養モデルＭを同定する。初期パラメータは、例えば、ＤＯ値y(t)と仮想ＤＯ値y_sim(t)との誤差を最小とするように調整される。

次に、演算部１４は、仮想的な制御対象培養槽２０において培養モデルを用いて培養対象物の増殖を再現しつつ、ＰＦＣ制御に基づいて仮想的に培養対象物を培養するシミュレーションを実行する。ＰＦＣ制御には、任意に設定可能な複数のパラメータが存在している。実際に制御対象培養槽２０において培養対象物を培養する前に、対象プロセスに合わせてＰＦＣ制御において用いられるパラメータを調整する必要がある。

通常のプラント設備においては、水等を使用した試運転時にパラメータをチューニングし、その後、実液を用いた運転の過程でパラメータの微調整を行い、パラメータを最適化する。しかし、培養対象物を培養する培養工程において用いられる溶存酸素制御は、酸素を消費する細胞を用いて実験を行わない限り、制御の挙動を再現することができない。また、培地や細胞は非常に高価であり、実際に培養対象物を培養しながら培養制御方法のパラメータのチューニング作業を実施することは困難である。

そのため、培養システム１においては、事前に演算装置１０においてＰＦＣ制御に基づいて培養対象物を培養するシミュレーションを実行し、制御装置３０と制御対象培養槽２０とがオフラインの状態においてＰＦＣ制御に用いられるパラメータを調整する。ＰＦＣ制御に用いられるパラメータは、実際に培養対象物を培養した実験結果に基づいて再度培養モデルを構築し、ＰＦＣ制御に基づくシミュレーションを実施することにより最適化されてもよい。

図４には、演算部１４により実行されるＰＦＣ制御に基づくシミュレーションのフローが示されている。演算部１４は、仮想的な制御対象培養槽２０において、ＰＦＣ制御に基づいて時刻ｔにおいて検出されるＤＯ値に対する酸素供給量（ＭＶ値）を算出する。演算部１４は、次の周期における計算時に用いるため、算出したＭＶ値を記憶部１６に記憶する。演算部１４は、算出した計算ＭＶ値を培養モデルＭに適用し、仮想的に培養対象物を増殖させ検出部２１において検出されると予測される仮想ＤＯ値を算出する。

演算部１４は、前回算出したＭＶ値を記憶部１６から読み出し、算出した仮想ＤＯ値と前回算出したＭＶ値とに基づいて新たなＭＶ値を算出し、培養モデルに適用し、新たな仮想ＤＯ値を算出する。演算部１４は、シミュレーションにおいて上記演算を繰り返し実行し、結果を出力する。ＰＦＣ制御に基づくシミュレーションの結果は、グラフで可視化することで安定制御できていることを確認できる。

図５には、ＰＦＣ制御に基づくシミュレーションの結果の一例が示されている。シミュレーションは、例えば８．３時間（３００００秒）分行われている。図示するように、培養モデルに基づいて、経時的に培養対象物（細胞）が増殖し、それに伴い酸素消費量が増大する状態がシミュレーションにより再現される。通常のＰＩＤ制御の場合、酸素流量の立ち上がり時のオーバーシュートやその後のハンチング現象が発生する。それに対してＰＦＣ制御は、ＤＯ値の制御に適用された場合、ＰＩＤ制御において発生するハンチング現象を抑制しつつ、設定値付近でＤＯ値を安定的に制御することができる。

ＤＯ値は、ＤＯ値は、初期状態から所定時間経過後は、３．００ｍｇ／Ｌの目標値に対して、２．９４ｍｇ／Ｌの値に安定的に制御される。これは、０から１０ｍｇ／Ｌの設定レンジに対して制御精度が０．６％のフルスケール精度において制御されていることを示す。図示するようにＰＦＣ制御は、時間経過に伴って制御対象物が増殖して酸素消費量が増加した場合でも、ＤＯ値を目標値に近い値に安定的に制御することができる。ＰＦＣ制御によれば、酸素供給量を適正化し、培養液中への過剰な酸素供給に基づく発泡を防止することができる。

図６には、演算装置１０において実行されるＰＦＣ制御に基づくシミュレーションの各工程が示されている。以下に示すＰＦＣ制御は、シミュレーションにおいて実行されると共に、実際の制御対象培養槽２０の制御においても実行される。実施形態のＰＦＣ制御は、制御対象（ＤＯ値）が一時遅れ応答をすると仮定して、制御対象（ＤＯ値）の動きを予測し、安定的な動作をするように酸素供給量（ＭＶ値）の算出を繰り返し行い、パラメータを最適化する。制御対象培養槽２０のＤＯ制御においては、例えば、「積分＋１次遅れむだ時間プロセス」用のＰＦＣ制御の計算式が採用されている。実施形態のＰＦＣ制御は、以下に示すように酸素供給量（ＭＶ値）を経時的に繰り返し算出する。

演算部１４は、ＰＦＣ制御に基づく酸素供給量（ＭＶ値）の算出において、１周期目の計算時はＭＶ値の初期値として任意のパラメータで設定したデータを取得し、１周期前のＭＶ値が存在する場合には、１周期前のＭＶ値のデータを取得する（ステップＳ１００）。演算部１４は、ＭＶ値の初期値を培養モデルに入力し制御対象培養槽２０における仮想的なＤＯ値を算出すると共に（図４参照）、ＰＦＣ制御に基づいて仮想的なＤＯ値に対する酸素供給量（ＭＶ値）を計算ＭＶ値として算出する（ステップＳ１０２）。算出された計算ＭＶ値は、ＰＦＣ制御が起動した直後や、外乱発生時は安定せず、１周期前のＭＶ値に比して過剰に増大し、或いは過剰に減少する場合がある。

そのため、演算部１４は、計算ＭＶ値をそのまま出力せず、任意に設定可能なパラメータであるＭＶ上限値（＝ＭＶｍａｘ）と計算ＭＶ値とを比較し、計算ＭＶ値がＭＶ上限値より大きいか否かを判定する（ステップＳ１０４）。演算部１４は、計算ＭＶ値がＭＶ上限値より大きい場合、ＭＶ上限値を出力ＭＶ値として出力する（ステップＳ１０６）。演算部１４は、計算ＭＶ値がＭＶ上限値以下である場合（ステップＳ１０４：Ｎｏ）、計算ＭＶ値と任意に設定可能なパラメータであるＭＶ下限値（＝ＭＶｍｉｎ）とを比較し、計算ＭＶ値がＭＶ下限値未満であるか否かを判定する（ステップＳ１０８）。

演算部１４は、計算ＭＶ値がＭＶ下限値未満である場合（ステップＳ１０８：Ｙｅｓ）、ＭＶ下限値を出力ＭＶ値として出力する（ステップＳ１１０）。演算部１４は、計算ＭＶ値がＭＶ下限値以上である場合（ステップＳ１０８：Ｎｏ）、計算ＭＶ値を出力ＭＶ値として出力する（ステップＳ１１２）。演算部１４は、出力した出力ＭＶ値と１周期前のＭＶ値との差分と、任意に設定できるパラメータＤＭＶとを比較し、差分がＤＭＶに比して大きいか否かを判定する（ステップＳ１１４）。

演算部１４は、出力ＭＶ値と１周期前のＭＶ値との差分がＤＭＶに比して大きい場合（ステップＳ１１４：Ｙｅｓ）、出力ＭＶ値にＤＭＶを加算（または減算）した値を本周期のＭＶ値として出力する（ステップＳ１１６）。演算部１４は、出力ＭＶ値と１周期前のＭＶ値との差分がＤＭＶ以下の場合（ステップＳ１１４：Ｎｏ）、出力ＭＶ値を本周期のＭＶ値として出力する（ステップＳ１１８）。演算部１４は、出力した本周期のＭＶ値を１周期前のＭＶ値としてシーケンサ内のメモリに格納し、次周期のＰＦＣ制御計算式に使用する（ステップＳ１２０）。演算部１４は、処理をステップＳ１００に戻し、上記シミュレーションのステップを繰り返し実行し、経時的なシミュレーションデータを蓄積する（図５参照）。

蓄積されたシミュレーション結果は、演算装置１０においてグラフに出力されて可視化され、検証される。演算装置１０において、シミュレーション結果を検証し、ＰＦＣ制御に基づいて制御されるＭＶ値と制御対象培養槽２０において検出される仮想的なＤＯ値との関係に基づいて、仮想的なＤＯ値が安定的に制御されるようにＰＦＣ制御に基づくパラメータが適宜調整される。演算装置１０において調整されたパラメータは、実際の制御対象培養槽２０が施工された後、制御装置３０に入力され、制御対象培養槽２０において培養対象物を実際に培養し、検証される。

制御装置３０には、ＰＦＣ制御を実行するプログラムがインストールされる。制御装置３０には、調整されたパラメータが入力される。制御装置３０は、パラメータが入力された後、実際の制御対象培養槽２０において、パラメータが適用されたＰＦＣ制御に基づいて制御対象培養槽２０内に微細気泡を放出するスパージャ２２Ａを制御し酸素供給量（ＭＶ値）を制御する。制御装置３０は、検出部２１に検出されたＤＯ値に基づいて、スパージャ２２Ａを制御して酸素供給量（ＭＶ値）を調整し、制御対象培養槽２０おけるＤＯ値を予め設定された設定値に調整する。検出結果は、検証期間の間、記憶部３６に記憶される。

蓄積された実験結果は、演算装置１０に入力される。演算装置１０は、実験結果をグラフに出力し可視化する。演算装置１０において、実験結果を検証し、ＰＦＣ制御に基づいて制御されるＭＶ値と制御対象培養槽２０において検出される実際のＤＯ値との関係に基づいて、実際のＤＯ値が安定的に制御されるようにＰＦＣ制御に基づくパラメータが再度微調整される。

培養システム１によれば、ＰＦＣ制御を培養対象物の培養に適用することで、ＯＮ／ＯＦＦ制御等の従来の制御方式に比して、制御対象培養槽２０において酸素を安定的且つ連続的に供給することができる。培養システム１によれば、細胞や微生物の増加に伴う酸素消費量の増加に対して、酸素供給量を徐々に増加させることで、ＤＯ値をハンチングさせることなく設定値付近で高精度に制御できる。

培養システム１によれば、酸素供給量を細胞に必要な最小限の量で供給することができ、酸素供給による培養槽内の泡立ちを抑制することができる。具体的には、酸素を培養液に効率よく溶け込ませるために、酸素は、マイクロバブル等の微細気泡の状態で供給されるのが好ましい。例えば、本実施形態では、酸素は、気泡径が０．５～数１００μｍの微細気泡の状態でスパージャから供給される。しかしながら、酸素を微細気泡とすることで泡立ち易くなる。そのため、微細気泡の酸素は、必要最小限の量で供給されるのがより重要である。培養システム１によれば、ＰＦＣ制御を使用することにより、酸素供給量を高精度に調整（必要量だけ供給）することができるため、酸素を微細気泡の状態で供給しても泡立ちを抑えることができる。また、これに伴い、酸素消費量を抑えることもできる。培養システム１によれば、泡立ちを抑制することでマイクロキャリアを使用した細胞培養においてもマイクロキャリアが泡に巻き込まれることを回避することができる。

培養システム１によれば、実験室レベルの小規模な培養槽２から得られた培養データに基づいて培養モデルを同定することができる。培養システム１によれば、演算装置１０においてＰＦＣ制御に基づく培養対象物を培養するシミュレーションを実行することにより、制御パラメータをオフラインで検討することができる。培養システム１によれば、シミュレーションにおいて得られたパラメータに基づいて実際の培養において高精度に制御することができる。培養システム１によれば、大規模な制御対象培養槽２０において実験を行うことを不要とし、実際に培養対象物を培養するまでのコストを大幅に低減することができる。

培養システム１によれば、培養槽の規模や制御方法を問わず、培養データに基づいて培養モデルを同定し、シミュレーションを実行することができる。培養システム１によれば、現在稼働中の制御対象培養槽２０の規模を拡張する他の培養槽（第３培養槽）を設計することができる。即ち、培養システム１によれば、第２培養槽において培養対象物を培養して得られた培養データに基づいて、第２培養槽を拡張する第３培養槽におけるシミュレーションを実行し、シミュレーション結果に基づいて第３培養槽の性能を評価することができる。この場合、第３培養槽は、第２培養槽と同じ規模に限らず、任意の規模において設定されてもよい。

上述した演算装置１０の構成要素のうち、一部又は全部は、例えば、ＣＰＵ（Central Processing Unit）などのハードウェアプロセッサがプログラム（ソフトウェア）を実行することにより実現される。これらの構成要素のうち一部または全部は、ＬＳＩ（Large Scale Integration）やＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuit）、ＦＰＧＡ（Field-Programmable Gate Array）、ＧＰＵ（Graphics Processing Unit）などのハードウェア（回路部；circuitryを含む）によって実現されてもよいし、ソフトウェアとハードウェアの協働によって実現されてもよい。

プログラムは、予めＨＤＤ（Hard Disk Drive）、ＳＳＤ、フラッシュメモリなどの記憶装置に格納されていてもよいし、ＤＶＤ、ＣＤ－ＲＯＭ、フラッシュメモリなどの着脱可能な非一時的な記憶媒体に格納されており、記憶媒体がドライブ装置に装着されることでインストールされてもよい。また、このコンピュータプログラムを通信回線によってコンピュータに配信し、この配信を受けたコンピュータが当該プログラムを実行するようにしても良い。

以上、本発明を実施するための形態について実施形態を用いて説明したが、本発明はこうした実施形態に何等限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々の変形及び置換を加えることができる。例えば、演算部１４は、ＰＦＣ制御だけでなく他の培養制御方法に基づいてシミュレーションを実行すると共に、制御対象培養槽２０を制御してもよい。演算部１４は、培養データに基づいて、機械学習を行い、学習結果に基づいてシミュレーションを実行すると共に、制御対象培養槽２０を制御してもよい。

制御装置３０は、複数の制御対象培養槽２０を制御するものであってもよい。演算装置１０は、統合的に複数の培養槽２や複数の制御対象培養槽２０から培養データを取得してもよい。演算装置１０は、統合的に複数の制御対象培養槽２０に対する複数のシミュレーションを実行してもよい。演算装置１０は、制御対象培養槽２０を稼働させている所定の期間の経過後等の所定のタイミングにおいて記録された培養データに基づいて、適宜シミュレーションを実行し、ＰＦＣ制御に用いられるパラメータを調整してもよい。制御装置３０は、現存する制御対象培養槽２０の制御装置と置き換えられてもよい。

１ 培養システム
２ 培養槽
１０ 演算装置
１４ 演算部
２２Ａ スパージャ
３０ 制御装置
３４ 制御部
Ｄ 培養データ
Ｍ 培養モデル

Claims (9)

1. 培養対象物を培養する第１培養槽に貯留された培養液中において検出されたＤＯ値と任意の制御方法により制御された酸素供給量との関係を示す経時的な培養データを取得し、
   前記培養データに基づいて、経時的に増加する前記培養対象物に伴って増加させ、或いは減少させる前記酸素供給量と前記ＤＯ値との関係を示す培養モデルを同定し、
   前記培養モデル及び第２培養槽において前記酸素供給量に基づいて、前記培養対象物を培養する培養制御方法を用いて、仮想的に前記第２培養槽において前記第２培養槽内のDO値を予め設定された設定値に保つように前記酸素供給量を制御し前記培養対象物を培養するシミュレーションを実行し、
   シミュレーション結果に基づいて前記培養制御方法において酸素供給量及び／又はＤＯ値を制御するために用いられるパラメータを算出する演算部を備える、演算装置。
2. 前記演算部は、前記酸素供給量を入力すると所定時間後に一次遅れ応答にて検出される前記ＤＯ値を算出する前記培養モデルを同定し、前記培養対象物の仮想的な増減に伴い増減する酸素消費量に従って前記第２培養槽内に必要とされる酸素供給量を増減させるように制御しつつ、且つ前記第２培養槽内のDO値を予め設定された設定値に保つように前記酸素供給量を制御する前記シミュレーションを繰り返し実行し、仮想的に前記培養制御方法に基づいて制御される前記酸素供給量と前記第２培養槽において検出される前記ＤＯ値との関係に基づいて前記パラメータを調整する、
   請求項１に記載の演算装置。
3. 請求項１または２に記載の前記演算装置における前記培養制御方法を実行するプログラムがインストールされた制御装置であって、
   前記パラメータが入力された後、実際の前記第２培養槽において、前記パラメータが適用された前記培養制御方法に基づいて前記酸素供給量を制御し、前記第２培養槽おける前記ＤＯ値を予め設定された設定値に調整する制御部を備える、制御装置。
4. 前記制御部は、前記第２培養槽内に微細気泡を放出するスパージャを制御し前記酸素供給量を調整する、
   請求項３に記載の制御装置。
5. 請求項１または２に記載の前記演算装置と、
   請求項３または４に記載の前記制御装置と、
   前記第２培養槽と、
   前記第２培養槽内に設けられ前記前記制御装置により制御される微細気泡を放出するスパージャと、を備える、
   培養システム。
6. 前記培養制御方法は、ＰＦＣ制御である、
   請求項５に記載の培養システム。
7. 培養対象物を培養する第１培養槽に貯留された培養液中において検出されたＤＯ値と任意の制御方法により制御された酸素供給量との関係を示す経時的な培養データを取得する工程と、
   前記培養データに基づいて、経時的に増加する前記培養対象物に伴って増加させ、或いは減少させる前記酸素供給量とＤＯ値との関係を示す培養モデルを同定する工程と、
   第２培養槽において前記酸素供給量に基づいて前記培養対象物を培養する培養制御方法を実行するプログラムがインストールされた演算装置を用いて、前記培養モデル及び前記培養制御方法に基づいて、仮想的に前記第２培養槽において前記第２培養槽内のDO値を予め設定された設定値に保つように前記酸素供給量を制御し前記培養対象物を培養するシミュレーションを実行し、シミュレーション結果に基づいて前記培養制御方法において酸素供給量及び／又はＤＯ値を制御するために用いられるパラメータを算出する工程と、を備える、
   培養システムの設計方法。
8. 前記演算装置を用いて前記酸素供給量を入力すると所定時間後に一次遅れ応答にて検出される前記ＤＯ値を算出する前記培養モデルを同定し、前記培養対象物の仮想的な増減に伴い増減する酸素消費量に従って前記第２培養槽内に必要とされる酸素供給量を増減させるように制御しつつ、且つ前記第２培養槽内のDO値を予め設定された設定値に保つように前記酸素供給量を制御する前記シミュレーションを繰り返し実行し、仮想的に前記培養制御方法に基づいて制御される前記酸素供給量と前記第２培養槽において検出されるＤＯ値との関係に基づいて前記パラメータを調整する工程を有する、
   請求項７に記載の培養システムの設計方法。
9. 前記培養制御方法を実行するプログラムがインストールされた制御装置に前記パラメータを入力する工程と、
   実際の前記第２培養槽において、前記制御装置を用いて前記パラメータが適用された前記培養制御方法に基づいて前記酸素供給量を制御し、前記第２培養槽における前記ＤＯ値を予め設定された設定値に調整する工程を有する、
   請求項８に記載の培養システムの設計方法。

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