CN111615674B - 缩放工具 - Google Patents

Abstract

本申请总体上涉及缩放生产化学、药物和/或生物技术产品的生产过程和/或缩放相应生产设备的生产状态。特别地，提供了一种缩放生产化学、药物和/或生物技术产品的生产过程的计算机实现的方法，该缩放是从源规模到目标规模，其中生产过程由控制生产过程的执行的一个或多个过程参数所指定的多个步骤限定，该方法包括：(a)检索：描述过程参数的时间演化的参数演化信息；多个配方模板，其中配方包括限定生产过程的多个步骤，并且其中配方模板是指定多个步骤的过程参数中的至少一个是可变的且一开始没有预定值的参数的配方；(b)接收：用于在源规模执行生产过程的源机构的源机构规格，源机构规格包括源规模值；用于在目标规模执行生产过程的目标机构的目标机构规格，目标机构规格包括目标规模值；限定源规模下的生产过程的源配方；限定源规模和/或目标规模下的所述过程参数的值的条件的至少一个可接受性函数；(c)使用源机构规格、源配方和参数演化信息来模拟生产过程在源规模下的执行；(d)根据模拟来确定过程参数的一个或多个源轨迹，其中轨迹对应于在模拟生产过程的执行期间可记录的值的基于时间的曲线；(e)执行目标确定步骤，该目标确定步骤包括：从多个配方模板中选择与生产过程相关的配方模板；为所选择的配方模板中的至少一个可变参数提供输入值；使用目标机构规格、所选择的配方模板、至少一个可变参数的输入值和参数演化信息来模拟生产过程在目标规模下的执行；根据模拟来确定过程参数的一个或多个目标轨迹；将源轨迹与目标轨迹进行比较；基于比较和至少一个可接受性函数来计算所选择的配方模板的可接受性得分；通过优化可接受性得分和/或计算至少一个可变参数的可接受范围来计算所选择的配方模板中的至少一个可变参数的最佳值；(f)如果存在至少另一个相关配方模板，则针对至少另一个相关配方模板重复目标确定步骤；(g)基于针对一个或多个配方模板计算的可接受性得分来选择多个配方模板中的至少一个和可变参数的对应计算值作为目标配方。

Description

缩放工具

技术领域

以下描述涉及用于生产化学、药物和/或生物技术产品的过程。具体地，本申请的各方面涉及在两个或更多个规模上缩放过程。

背景技术

用于生产化学、药物和/或生物技术产品的过程是规模相关的；换句话说，与大规模(例如，在生产中)相比，过程在小规模(例如，在实验室中)上至少部分地表现不同。通常，先在小规模上然后在相继更大的规模上执行过程。

然而，在每次规模转换时，存在将损失过程性能的风险。这个损失可能是较大规模上的灾难性故障，或者只是产品质量或滴定度的降低。过程性能出现问题是因为不可能在各规模上保持所有过程和物理参数不变。例如，混合时间作为就生物反应器中的细胞所见的微环境而言的重要驱动因素，往往随着规模而增加。为了补偿这一点，可以在较大的规模上选择较大的搅拌速度。然而，这将显著地增加具体的功率输入，而这本质上可能不利于细胞或产品。类似地，在较小规模上，与在较大规模上相比，蒸发和采样包括更大比例的生物反应器体积。

因此，存在与如何最好地按比例放大已经被发现为在小规模上最佳的过程相关的问题，或者换句话说，如何可能通过中间目标规模最好地将过程从源规模转变到目标规模。

在用于在各规模之间转变的当前方法中，将规模无关参数用作不同规模之间的中介或连接。从用于源机构配置的一组已知参数(诸如生物反应器的搅拌速度、填充体积和出气速率)开始，通过将已知参数相结合来导出规模无关参数(例如，每体积的功率输入)。然后，针对目标机构配置来设定给定的参数(例如，期望的填充体积)。最终，计算目标机构配置的剩余参数(例如，搅拌速度和出气速率)以匹配规模无关参数的先前获得的值。

然而，上述规模转换方法受若干问题影响：

-仅使用单个规模无关变量作为各规模之间的中介，然而这些过程需要多个变量之间的谨慎妥协。

-处理规模转变就像这些规模转变仅仅是单步转变，即，从一个源规模直接转变到单个目标规模，然而经常在多个规模上发生规模转变(所谓的“缩放队列”)。换句话说，在典型的方法中，每个转变一次仅考虑两个规模，而没有考虑到可能的后续转变。因此，如果第一转变因为没有考虑到最终目标而导致“死胡同”，则后续转变(例如，转变到甚至更大的规模)就可能成问题。“死胡同”是就失败的转变的前景而言后续缩放有风险的配置。例如，从小规模到中间规模的转变可能有利于中间规模上的极低搅拌速度(例如，以在细胞环境中维持低剪切力)，但是这样的低搅拌速度然后可能因为混合时间的结果而无法转变到大规模。

-未能考虑到各规模之间的变量差异的结果可能是不对称的事实。例如，混合时间考虑是高度不对称的：减少混合时间通常不是问题，但增加混合时间就可能是问题。类似地，过程可以免于kLa的增加，但不能免于其减少。

-没有提供让关于构成最佳过程的内容的先验信息(例如，在大规模上减少能量输入的期望、在小规模上频繁地采样的期望)可以与匹配各规模之间的某些条件的需要整合的方式。这个先验信息包括两个方面。第一，就期望如何运行生物反应器的约束而言的目标。例如，使用者可能想要用特定约束(例如，5％到95％的最大搅拌速度)来运行生物反应器。第二，关于有机体或过程的敏感性的知识，例如，特定的有机体或过程可能高度需要氧、高度pH敏感等并且转变需要考虑到这一点。类似地，特定的有机体、产品或过程可能是剪切敏感的，并且因此在转变时就叶尖速度/涡旋大小/等而言需要考虑到这一点。在典型的方法中，缩放时没有考虑到先验过程知识。相反，它是事后才引入的，从而导致不现实的过程参数值。-提供关于目标规模的一个或多个参数的二元结果，即，好/可接受或坏/不可接受。实际上，存在与降低过程性能的较低或较高风险相关联的可能值范围。换句话说，现有技术方法没有提供调查过程对一个或多个参数的敏感性的方式。

-没有提供通过将过程作为整体考虑来将过程从一个规模缩放到另一规模的方式，反而集中于过程内的单个时间点。如果没有整体考虑过程，则该过程内的某些时间点的优化对于其他时间点来说可能是不利的。

因此，需要一种降低与规模转换相关联的风险的缩放方法。特别地，需要识别大规模下的适当过程条件以降低与后续较大规模下的差过程性能相关的风险。

发明内容

本发明的目标是就过程的成功而言以在各规模之间最大化过程的相似度的方式将(用于生产化学、药物和/或生物技术产品的)过程从源规模转移到目标规模。如果根据先验知识确定的性能的重要预测(例如，就生产率或滴定度而言)本身在源过程与目标过程之间是相似的，则该过程在不同规模下是相似的。

例如，如果源规模下的过程在整个过程中导致低百分比的溶解氧(DO)，则目标规模下的良好转变将典型地例如通过调整搅拌速度或出气而在整个过程中维持低百分比的DO。已知DO的百分比通常是有机体的性能的预测并且也是生产率和质量的预测。尽管在一些情况下，较高的DO百分比在目标规模下的生产率或质量方面可能更好，但导致较高DO百分比的缩放将被认为不好，因为过程之间的相似度较低。然而，如果已知有机体对DO百分比不敏感，则将基于实际影响产品的其他方面来评估过程之间的相似度。

特别地，缩放不应仅仅优化过程在目标规模下的结果，例如，产品的质量和产量。相反，还在不同规模之间的相似度方面优化过程本身。因此，从过程本身和产品两个角度来找到源规模下的过程与目标规模下的过程之间的最佳匹配。

换句话说，本发明的目标是识别如何在给定的规模(例如，较大规模)下运行过程以最大化获得在另一个规模(例如，较小规模)下获得的相同性能的机会。本发明的目标还是识别如何鉴于另一个规模(例如，较大规模)下的预期部署来在给定的规模(例如，较小规模)下运行过程。特别地，设想识别可以在较小规模下运行的过程变体的范围，其中合理地期待它们在一个或多个较大规模下表现类似。因此，当在小规模下优化过程(通过在确定的范围内进行实验)时，经优化的过程然后很好地转变回到较大规模。

本发明的另一个目标是在硬件上部署之前识别计算机中的过程的问题，以及找到克服这些问题的过程替代方案。

在独立权利要求中阐述了实现根据本发明的这些目标。本发明的进一步发展是从属权利要求的主题。

根据一方面，提供了一种缩放生产化学、药物和/或生物技术产品的生产过程的计算机实现的方法。

根据本申请的过程的示例是工业过程、特别是生物制药过程。其他示例包括研究与开发过程或科学研究。

用于根据本申请的生产过程的输入或原料的示例可以包括生物材料，即，包括生物系统的材料，诸如细胞、细胞成分、细胞产品和其他分子，以及从生物系统导出的材料，诸如蛋白质、抗体和生长因子。其他原料可以包括化学化合物和各种基质。

输入的示例可以包括气体和液体。气体是空气、氧气、氮气、富氧空气和二氧化碳中的任一个或全部。液体典型地是：

-介质(缓冲液中的营养物混合物，例如，葡萄糖+氨基酸+盐+水)

-接种物(介质中的相对高密度的有机体)

-碱(用于调节pH，例如，氢氧化铵溶液)

-酸(用于调节pH，例如，HCl溶液)

-营养物补料(缓冲液中的高浓度营养物混合物)

-诱导物(调节有机体的行为)。

本申请的生产过程可以涉及材料的化学或微生物转换以及质量、热量和动量的转移。该过程可以包括同质或异质化学和/或生物化学反应。该过程可以包括但不限于混合、过滤、净化、离心和/或细胞培养。生产过程可以涉及要花时间完成的化学或生物反应，例如，对于大肠杆菌微生物分批来说要6小时并且对于哺乳动物灌注过程来说要60天。

特别地，“生产”化学、药物和/或生物技术产品指示对输入的任何处理，包括但不限于修改任一输入的状态(例如，改变其温度、氧含量等)、可逆地或不可逆地组合任一输入、使用输入来创建新材料。

可能的产品可以包括转化的基质、面包酵母、乳酸发酵剂、脂肪酶、转化酶、凝乳酶。可以根据本申请中描述的技术生产的其他示例性生物制药产品包括以下：重组和非重组蛋白、疫苗、基因载体、DNA、RNA、抗生素、次级代谢产物、生长因子、用于细胞疗法或再生医药的细胞、半合成产品(例如，人工器官)。可以使用各种生产系统来促成过程，例如，基于细胞的系统，诸如动物细胞(例如CHO、HEK、PerC6、VERO、MDCK)、昆虫细胞(例如SF9、SF21)、微生物(例如大肠杆菌、S.ceravisae、P.pastoris等)、藻类、植物细胞、无细胞表达系统(细胞抽提物、重组核蛋白体系统等)、原始细胞、干细胞、自然和基因操纵的患者特定细胞、基于基质的细胞系统。

示例性地，生产过程可以是分批过程，其中提供用于对有机体进行布料的具体量的补料介质作为初始条件，然后接着是控制时期。

生产过程可以是补料分批过程。补料分批过程可以涉及培养，其中基础介质支持初始细胞培养，并且一旦初始营养物被耗尽，就添加补料介质来支持进一步生长或产品生产。换句话说，补料分批过程可以涉及分批时期接着是补料时期。

生产过程可以是灌注过程，其中分批时期之后是补料时期，其中例如通过过滤来连续移除产品。

本申请中描述的技术可以用于生物反应器过程，并且用于在其他生产水平执行的过程。

生产过程由控制生产过程的执行的一个或多个过程参数所指定的多个步骤限定。

生产过程由被执行以便达成产品的步骤序列限定。一些步骤可以彼此同时地发生，并且其他步骤可以按时间序列一个接一个地发生。步骤可以对应于在生产过程期间执行的动作，其中动作可以是被动的，诸如等待事件发生(诸如含氧量因培养处于不活动状态而增加)，或者是主动的，诸如致使事件发生(例如，搅拌或添加流体)或设定给定量的值和/或曲线。

示例性地，在生物反应器中的生产过程内执行动作的步骤可以由以下非详尽列表表示：

-就搅拌、气体供应、气体混合、温度而言，设定设定点

-就搅拌、气体供应、气体混合、温度而言，执行描绘的变化

-将选择的液体添加到生物反应器容器

-从生物反应器容器移除液体

-指定特定流体与生物反应器的连接和此类流体的成分。

此外，过程可以包括描述执行的流程的步骤类型，例如，指定事件如何/何时发生，诸如：执行一个或多个步骤直到满足条件为止；和/或针对指定数量的迭代，取决于生物反应器的状态而在各种选项之间选择；等待直到条件变为真为止(例如，在开始补料之前等待直到溶解氧上升以指示分批阶段结束为止)；同时执行一个或一组步骤(例如，在温度控制的同时执行pH控制)。

多个步骤的执行由一个或多个过程参数控制。示例性地，多个步骤可以由多个参数指定，其中每个步骤由一个或多个过程参数限定。

换句话说，生产过程可以包括对过程的性能(例如，产品滴定量、质量属性)和由过程产生的产品有影响的至少一个过程参数(即，可以根据该过程参数来执行)。

从过程参数影响过程的进程的意义上随后，过程参数控制过程的执行，但它们中的至少一些也可能反过来受过程影响。此外，过程参数可以彼此影响。

具体地，一些过程参数可以是可控制的，即，在执行过程之前和/或期间，可以具体地调整至少一些过程参数的值。换句话说，过程参数中的至少一个可以由例如操作者或控制系统设定。特别地，这些参数可以是描述和/或管理用于生产过程的设备(例如，生物反应器)的状态和/或行为的参数。在下文中，这些参数也可以被称为“配方参数”，因为它们可以在配方中设定，如下文解释。

因此，可调整的过程参数可以是过程参数的适当子集。在生物反应器的情况下，这些可以包括但不限于：

-与生物反应器中的干预直接相关的一个或多个参数，例如在采样步骤中移除的液体量；

-向控制回路提供输入的一个或多个参数，例如生物反应器中的氧的设定点(生物反应器系统中的控制回路然后将监测氧并且调整例如搅拌或出气以达到设定点)；

-向曲线提供输入的一个或多个参数，例如，补料的指数增加中的速率指数；和/或

-指定要满足的条件的一个或多个参数(例如，在补料阶段可以开始之前，溶解氧必须达到90％)。

示例性地，生物反应器的配方参数可以是或包括搅拌速度、温度、出气、液体添加、采样、相对曲线以及关于添加哪些液体的指示。

特别地，可调整参数可以被给予由给定数字表达的恒定固定值或者被表达为自变数的函数的值，其中自变数可以是另一个过程参数(具有恒定值或变化值)或另一个量，诸如时间。因此，可调整参数的值可以在生产过程开始执行时设定，或者可以在生产过程期间动态地确定。例如，可以动态地确定设定点和曲线，以考虑到在生产过程期间发生的事件。

过程参数还可以包括描述生产的状态的一个或多个参数，其当然至少部分地由设备的行为以及设备的详情和所使用的输入(例如，有机体)确定。这些参数的值可以是生产过程所固有的并且不可直接调整。然而，它们可以通过修改影响它们的因素来间接地调整，诸如配方参数。

这些参数的值可以在生产过程期间改变，并且因此在下文中，它们可以被称为“动态参数”。在过程(在现实世界中执行或模拟)期间的给定时间测量到的动态参数的值对应于通常所称的“过程值”或“过程变量”。

例如，生物反应器中的生产过程的动态参数可以被分类为：

a.作为生物反应器的几何形状和能力的结果的配方参数的可计算连锁效应，例如，叶尖速度、作为最大生物反应器搅拌速度的一部分的搅拌速度、表面气体速度；

b.可以从先前的经验研究中获得的连锁效应，例如，kLa、混合时间、功率输入、最小涡旋大小；

c.可以根据点(b)中的那些以及生物反应器的属性计算的变量，例如每单位体积的功率；

d.因过程中的控制回路而由来自模拟的生物反应器属性的反馈和过程的各方面产生的变量，例如，出气速率、气体混合和搅拌速度；

e.在受例如搅拌速度、出气等的影响时由生物反应器内的氧气或其他气体的动力学所引起的变量，例如，DO、二氧化碳的分压(ppCO2)；

f.由有机体的动力学所引起的变量，如由有机体模型以及上面和下面的其他变量所决定(例如，细胞计数、细胞活动、细胞代谢)；

g.由液体添加或移除所引起的可根据配方参数(例如，填充体积)和可能地蒸发模型计算的变量，

h.由液体添加和移除的组合以及还有有机体的动力学所引起的变量，例如分析物的浓度。

示例性地，过程参数包括配方参数和动态参数两者。

基于以上内容，过程参数的示例可以包括但不限于：温度(影响细胞生长)、体积、pH(影响细胞生长)、具体缓冲能力(影响pH变化速率)、细胞密度、细胞活动状态(平均)、细胞代谢状态(平均)、kLa(影响氧传递)、雷诺数(影响混合时间和细胞生长)、弗劳德数、混合时间、功率输入、每体积的功率输入、搅拌速度、叶尖速度、作为系统中的最大可能叶尖速度的一部分的叶尖速度、出气速率、出气混合、最小涡旋大小(可能影响细胞健康)、表面气体速度、抽提的营养物的浓度(例如一次碳源、二次碳源、废产物、产品、碱、酸、一次氮源、二次氮源)、诱导物、关键分析物(例如产品质量、细胞碎片)、蛋白质浓度(例如，可以影响泡沫生产)、细胞参数(例如，细胞亚群)、生物反应器异质性(例如，生物反应器内的温度的变化)、流体动态属性(例如，处于高剪切环境的时间细胞的比例)相对没有搅拌的生物反应器的比例(死区)、每单位时间被叶轮扫掠的生物反应器的比例、二氧化碳和碳酸动态、止泡剂浓度(与kLa和其他气体转移相互作用)，以及泡沫累积参数(例如，SGV以及蛋白质浓度的函数)。

在源规模与目标规模之间执行过程的缩放。

规模特别地是指配置，例如，用于执行生产过程的机构的大小，其中配置尤其决定生产过程的吞吐量和成本。示例性地，对于用生物反应器执行的生产过程，规模值可以是指生物反应器的体积和/或其一个或多个部件，诸如叶轮(例如其类型和/或大小)。典型地执行生产过程的规模的范围包括2mL(例如，在微流体示例中)、小于15ml、15mL、250mL、2L、10L、50L、200L、1000L和2000L。在这些规模下操作的生物反应器包括Sartorius产品，诸如

和BIOSTAT

规模可以分成三组：小规模、中间规模和大规模。一些规模可以属于不止一个组。例如，2L可以是小规模和中间规模两者，而50L可以是中间规模和大规模两者。

将过程缩放指示在源规模下设计和/或测试的过程被适配成用于目标规模，使得过程仍成功。可以例如基于以下项来评估过程的成功情况：所生产的产品的量(滴定度)、产品的质量(例如化学成分，包括糖基化，以及蛋白质的折叠模式)，以及介质中的导致下游难以净化的其他因素的存在/不存在。例如，质量属性可以用于评估成功情况，其中质量属性可以是应在适当的极限、范围或分布内的物理、化学、生物或微生物性质，以确保期望的产品质量。

在缩放过程时，可以修改多个步骤中的一个或多个，特别地可以改变指定步骤的过程参数中的一个或多个、特别是配方参数。此外，在一些示例中，可以通过添加或移除一个或多个步骤来修改多个步骤，例如通过添加对条件的依赖性来修改动作，和/或改变步骤的顺序。

在给定的规模下执行生产过程然后进行缩放的原因如下。在大规模下执行生产过程是昂贵的，例如，每次运行超过10000欧元。很多变量有助于生产的成功，但这些不是每个过程先验地已知的。因此，执行小规模实验以识别生产有机体(克隆体)并且在转移到大规模之前优化生产过程。根据实现生产过程的典型工作流程如下：

-极小规模(例如，15ml或更小)：在大量试验(例如，48至1000次)的情况下识别代表性过程中的克隆体；

-小规模(例如，250ml或2L)：在中间数量的试验(例如，24至96次)的情况下改进过程，其中目的是修改过程直到最大化成功因素为止；

-中间规模(例如，50L)：初始过程转移，潜在的其他过程改进；

-制造规模(例如，1000L)：产品的重复生产。

在每一阶段都存在一定程度的优化，诸如基于最佳表现的克隆体来选择克隆体或者选择最佳出气条件。在每个阶段转变中，并非所有的参数都可以在各规模之间匹配，因为转变是非线性的。具体地：

-每个阶段的需求可能不同，例如，所要求的样本量在小规模下较小(很少的测试)并且之后较大(例如，>1mL)，但实际上相对于总生物反应器大小而言较小，或者最小化能量输入在小规模下不是问题，而在较大规模下可能是问题；

-机会可能不同，因为在小规模下进行大量的运行更便宜，并且在小规模下自动改变过程参数是相对容易的；

-约束可能不同：pH控制I出气的准确性在较小规模下可能较低，分析的可用性随规模而增加，对干预(例如，采样)耐受性朝向制造规模而降低，在给定的规模下生物反应器的各方面改变可以实现的内容(例如，在较大规模下，越来越难以从微生物培养中去除适当的热量和/或混合时间趋向于增加)。

鉴于以上问题，需要使小规模尽可能代表大规模，使过程转变中的每个阶段尽可能地低风险(即，最小化改变成功标准的风险)，还要考虑到后续步骤的风险。

在一些示例中，源规模可以小于目标规模，例如，源规模可以是250mL并且目标规模可以是2L。在其他示例中，源规模可以与目标规模相同，但对生产过程的约束可以不同，例如可能期望较短的过程时间。或者，规模可以相同，但设备的配置可以不同，例如，带有3叶片叶轮和6叶片叶轮的BIOSTAT

50与带有两个3叶片叶轮的BIOSTAT

50。在此类情况下，缩放的目标之一可以是最小化在较大规模下获得在较小规模下获得的相同性能的机会。

在另外的其他示例中，源规模可以大于目标规模。如果在较小规模下，用于优化过程的一些操作可以更快且以更低成本完成，则情况可以是这样。因此，从在较大规模下实际执行的过程开始，缩放的目标可以是确定可以在较小规模下运行并且然后在良好性能的情况下缩放回到原始较大规模的过程变体(就步骤和/或参数而言)的范围。例如，可以使用按比例缩小过程来在不同的克隆体之间进行选择，即，目标是找到在按比例放大时将表现良好的克隆体。实际上，可以在小规模下测试若干克隆体(例如，在<15mL的规模下大约数千个，或者在15mL的规模下约50个)。

该方法包括检索描述过程参数的时间演化的参数演化信息。

参数演化信息表征一个或多个过程参数如何随时间变化，包括过程参数的初始条件。特别地，参数演化信息可以包括从生产过程的先前执行中以经验导出的关系和/或通过关于生产过程的演化的理论模型导出的方程。演化信息可以包括一个或多个参数对时间的显式依赖性以及将过程参数彼此连接的关系。参数演化信息还可以包括关于没有直接地指定生产过程的步骤但间接地影响过程参数和因此生产过程的执行的变量的信息。

参数演化信息可以具有许多组成部分，例如，与细胞动态、生物反应器动态和/或在生物反应器内发生的化学反应相关的参数演化信息。

例如，参数演化信息可以包括配方参数(诸如，搅拌速度、出气速率和填充体积)与动态参数(诸如，混合时间、kLa和功率输入)之间的经验导出的映射。另外地或替代地，参数演化信息可以包括细胞培养模型的理论导出的或经验导出的方程和起始点。

参数演化信息还可以描述与可以严格地被认为是生产过程本身的内容相关和超越此的事件。特别地，参数演化信息还可以描述生物反应器外发生的情况，例如，所采取的样本的时间演化，或在二次反应器容器中或者在下游处理设施(例如，净化单元)中和/或在一件分析设备中发生的情况。

在一个示例中，使用描述“细胞过程”的分层次常微分方程组来对细胞培养进行建模，其中任一单独的细胞过程尤其描述细胞过程的依赖性，即，其速率如何取决于各种营养物的pH、DO、温度和浓度，以及由于该过程处于活动状态而引起的该过程的结果，即，细胞计数、滴定度、pH、DO等发生的变化。

允许给定的细胞过程A取决于一个或多个驱动过程X、Y……，使得计算A的速率并且然后乘以X、Y的速率的总和或乘积。给定的细胞过程可以取决于无驱动细胞过程或任何数量的驱动细胞过程，并且给定的细胞过程可以不驱动其他细胞过程或者驱动任何数量的其他细胞过程。

在极简单的情况下，例如，在只有一种依赖性(依赖于温度)和一个结果(细胞生长)的情况下，这相当于解出微分方程：

其中ρ为细胞密度，t为时间，rg为最大生长速率，T为温度，Topt为最佳生长温度，Tsens指示生长对温度的敏感性，并且N(x，s)指示正态分布的值，其中在x处的标准偏差为s。

更典型的情况将具有相当多的依赖性(例如，对关键营养物的依赖性)和结果(例如，DO因细胞活动而减少、温度在微生物细胞活动的情况下升高、营养物的量减少等)。另外，许多此类细胞过程可以伴随累加效应，例如，基本生长、因毒素存在引起的死亡、产品累积等。

细胞生长的参数演化信息便相当于描述“细胞过程”参数和对彼此的依赖性。这可以采取若干形式：

a.列表数据(诸如可以存在于电子表格中)，由此每一个细胞过程本身具有一行，并且在每一行内，提供各种潜在依赖性的参数(关于依赖性的函数形式的硬编码储库)

b.数据库表，例如，其中可以存在用于以下项的表：

DB_CELL_CULTURE_MODEL，

DB_CELL_CULTURE_PROCESS，

DB_CELL_CULTURE_PROCESS_LINK，

DB_CELL_CULTURE_PROCESS_DEPENDENCY，

DB_CELL_CULTURE_PROCESS_DEPENDENCY_PARAMETER，

其中DB_CELL_CULTURE_MODEL编入然后可以由软件引用的命名模型，DB_CELL_CULTURE_PROCESS编入任一模型内的细胞培养过程，DB_CELL_CULTURE_PROCESS_LINk将DB_CELL_CULTURE_PROCESS中的条目联系在一起以指示一些过程驱动其他过程的事实，DB_CELL_CULTURE_PROCESS_DEPENDENCY指示特定依赖性(例如，通过指示依赖性的轨迹变量和依赖性的形式)等等。

c.结构化数据格式，诸如XML或同样地JSON或者专有形式。

这些数据然后可以按若干方式存储：

a.在负责执行规模转换的软件内，例如，嵌入在DLL或可执行文件内

b.在可用于the文件系统上的s/w的文件中(文件可以提供这些形式中的任一个)

c.在数据库实例内

然后可以进一步存储和访问数据：

a.在执行转换的软件本地，例如在相同的文件系统上，或者由构建到s/w中、可能在存储器、SD卡、硬盘驱动器、CDROM、DVDROM等内的数据库引擎访问

b.在可供软件访问的a网络上的文件共享内

c.在客户端/服务器(例如网络服务)系统上，其中客户端与服务器物理地分离，也就是说，靠近软件定位(物理地)，或者可由软件在网络上访问，在后一种情况下存储在一个位置或分布在多个位点。

除了细胞培养外，参数演化信息中描述了过程的物理动态。这包括参数在某一时间点如何彼此相关以及每个参数如何随时间演化。

就像细胞培养模型一样，物理动态的模型可以存储为XML、数据库表等，并且数据的基底可以是DVD、CDROM、硬盘等，并且数据的位置是在本地或不同的，并且数据的分布是在一个位置或分布的。

概括而言，可以根据多个不同的实现方式来检索表示参数演化信息的数据。特别地，数据可以在检索之前已经这样存储，或者它们可以在需要时动态计算。

该方法包括检索多个配方模板。

配方包括限定生产过程的多个步骤。换句话说，配方是生产过程(例如，生物反应器的活动)的结构化表示。这意味着，以结构化方式(例如，以可以被机器解译的格式)来表达多个步骤。

如已经在上文解释，存在指示动作(被动或主动)的步骤和控制流程的步骤，例如，序列(按顺序执行所包含的步骤)、重复(重复所包含的步骤直到满足条件或给定的次数为止)和选择(根据条件，执行一个步骤或另一个步骤)。

如所讨论，在(实际或模拟)执行期间的步骤的实际行为，即，发生的情况由过程参数中的一个或多个决定，其中这些包括配方参数和动态参数两者。然而，配方可以只包括配方参数，即，可以实际设定以便运行过程的那些。过程参数可以被表达为数字、代数表达式或其他变量的函数。

因此，配方特别地包括多个步骤以及制定步骤的配方参数的一个或多个值。换句话说，配方特别地提供可以在执行生产过程时直接实现并且指示如何随时间来控制过程设备的明确限定的过程。值可以在执行期间动态地馈送到配方，但在任一情况下，预先确定将馈送哪些值。

相反，配方模板特别地是指定多个步骤的配方过程参数中的至少一个是可变的且一开始没有预定值的参数的配方。

因此，配方模板涉及关于如何执行生产过程的一个或多个自由度。至少一个可变参数的不同值导致从给定的模板中产生不同的配方。差异可能仅仅是过程参数的值或者也可能是步骤的序列，例如，如果模板内的路径取决于可变参数的话。多个参数在一个配方模板内可以是自由的。

将自由变化的示例性参数(即，可变参数)可以包括但不限于以下各项中的一个或多个：

-关于生物反应器系统的附加物

·分批介质中的一次碳源的浓度

·补料介质中的一次氮源的浓度

·附加用于最先控制pH的酸的pH

·分批介质的缓冲能力

·接种物中的细胞密度

·富氧空气中的氧的百分比

-关于曲线和设定点

·分批阶段中的恒定出气的供应速率

·分批阶段中搅拌速度随时间递增的速率

·用于出气控制的PI反馈回路中的P或I参数

·在补氧发生之前的最大空气流动速率

·指数补料曲线中的指数系数

·指数补料曲线中的初始补料速率

·补料曲线中的平台阶段的持续时间(例如，在指数时期之后)

·在诱导的温度变化期间温度下降速率

·分批阶段期间的温度设定点

-关于配方中的离散事件

·生物反应器填充体积(作为总生物反应器体积的一部分)

·接种物体积(作为例如生物反应器填充体积的一部分)

-关于配方结构和流程控制

·DO控制中的级联顺序(例如，搅拌然后出气然后是O2补充；或

者出气然后搅拌然后是O2补充)

·一次碳源和/或溶解氧(DO)的阈值以开始补料阶段

·采样的频率

·每次采取样本时样本的体积

·样本中的阈值一次碳源以致使补料补充

·阈值样本密度以开始收获。

在不同有机体、克隆体或生产过程、部署系统(例如，一次性相对于不锈钢可重复使用的生产生物反应器)的粒度上可以使用不同的配方模板。如果反馈缩放在特定配方模板下工作更好或更糟，则可以进一步改进。

配方模板还可以在组织之间共享或者在仓库中在网络上分类。它们可以基于关于缩放成功或失败的使用者反馈进行选择。

配方模板可以是储库的一部分，并且可以类似于参数演化信息那样检索。例如，配方模板可以以结构化数据格式(例如，由XML的序列化器保持)进行存储。配方模板可以同样地存储在数据库、电子表格中，以及本地存储在组织文件系统中、在组织内的数据库中或在云上(远程)。

配方和因此配方模板可以包括标识生产过程的具体部分的标记。示例性地，开始标记和结束标记可以围住过程的一部分。标记可以区分生产过程的例如在缩放时更相关或关键的部分，如下文将参考可接受性函数和轨迹比较来解释。

参数演化信息和配方模板两者可以在多个不同的规模转变中使用，前提是讨论中的生产过程被参数演化信息和配方模板中所考虑的步骤和过程参数所覆盖。

方法所要求的其他输入反而可以针对每次具体转变来提供。实际上，方法还包括接收：用于在源规模执行生产过程的源机构的源机构规格，源机构规格包括源规模值；用于在目标规模执行生产过程的目标机构的目标机构规格，目标机构规格包括目标规模值；限定源规模下的生产过程的源配方。

机构规格包括关于用于执行生产过程的过程设备的机构的信息，首先是设备的规模值，例如，用公升表达的生物反应器的容量。此外，机构规格可以包括机构的部件中的至少一个及其特性，例如，指定设备包括叶轮以及可选地哪种叶轮等等。另外，可以通过参考产品的型号(例如，

)来指示设备的其他特性。换句话说，机构规格描述了用于在给定的规模执行生产过程的设备，特别是提供了模拟过程所必要的信息，如下文将讨论。

特别地，机构规格可以指定在部署配方之前必须馈送到配方和/或根据此可以选择具体的参数演化信息或配方模板的一个或多个过程参数的值(例如，最大填充体积、最小填充体积、最大搅拌速度、最大出气速率、最小出气速率、下部叶轮高度、上部叶轮高度、液体横截面积)。

源机构规格和目标机构规格的示例分别是：带有标准分布器和哺乳动物叶轮的

250生物反应器，以及带有环形分布器和两个3叶片叶轮的Sartorius

50。

另外，提供源配方。鉴于上文给出的配方的定义，源配方恰恰是包括限定如在源规模下进行的过程的多个步骤(和过程参数的相对值)的配方。

源配方的示例可以对应于以下过程：“用0.2L的给定介质填充生物反应器；加热到35度；用克隆体接种至1e6细胞mL-1的密度；以600rpm孵育搅拌36小时；利用底部和顶部控制将pH控制到7.4，即，根据需要添加酸或碱以将pH推回到7.4；维持温度；利用空气以每分钟0.1总体积的速率出气；利用复合补料进行补料36小时；继续监测和控制pH、温度；利用搅拌和出气来控制DO；添加诱导物以触发生产。36小时之后收获。”

此外，该方法包括接收限定源规模和/或目标规模下的过程参数的值的条件的至少一个可接受性函数。可接受性函数可以限定配方参数和动态参数两者的条件。

可接受性函数是从过程参数或过程参数的组合到指示可接受性的值的参数化函数映射。可接受性的值可以是0与1之间的实数，即，等于0或1或者大于0且小于1。因此，从值被视为接受或不接受的意义来说，针对过程参数的值限定的条件可以是二元条件，但它们也可以是更细微的条件，其中表达给定的值的可接受性程度。换句话说，可接受性函数可以表达关于允许哪些值的精确约束和/或指示对给定值的拟合程度如何。

示例性地，可接受性函数可以分成两类：绝对和相对。

相对可接受性函数提供对在相对于其他量考虑过程参数的值(示例性地，相同的过程参数在另一个规模下的值)时该值的可接受程度的评估。特别地，相对可接受性函数可以考虑源规模和目标规模下的过程参数的值。可以相对于彼此以不同方式放置源值和目标值，例如，考虑到差异或比率。

如果混合时间在源处比在目标处少，则相对可接受性函数的示例将混合时间的源值与目标值之间差异映射到0，否则映射到1。另一个示例将源规模和目标规模下的每体积功率(PPV)值之间的差异映射到正态分布。

在其他示例中，可接受性函数可以是两个或更多个过程参数的函数。例如，源规模与目标规模之间的细胞密度和细胞活动的产物的差异可以映射到正态分布。

相反，绝对可接受性函数提供对在独立地考虑过程参数的值时该值的可接受程度的评估。

绝对可接受性函数的示例将最大可能搅拌速度(鉴于目标生物反应器)的0％与5％之间或者95％与100％之间的搅拌速度映射到0，并且将最大可能搅拌速度的5％与95％之间的搅拌速度映射到1。另一个示例将PPV映射到给定的最大值附近的正态分布。

示例性，至少一个可接受性函数可以是包括至少一个绝对可接受性函数和至少一个相对可接受性函数的多个可接受性函数。

可接受性函数可以根据它们适用的规模进行分组，例如根据三个组：小规模组、中间规模组和大规模组。如上所述，某些规模可以分到一个以上组。可以存在三个以上不同的规模组。

可以从外部来源(例如，使用者和/或被配置成执行生产过程的控制系统)接收机构规格、源配方和一个或多个可接受性函数作为输入。

方法还包括：使用源机构规格、源配方和参数演化信息来模拟生产过程在源规模下的执行；以及根据模拟来确定过程参数的一个或多个源轨迹，其中轨迹对应于在模拟生产过程的执行期间可记录的值的基于时间的曲线。

生产过程的执行的模拟是借助于计算机系统执行的对生产过程在现实世界中执行的模仿。源机构规格和源配方提供模拟的初始条件和要模拟的过程的描述，而参数演化信息对过程随时间的演化建模。

特别地，有可能在过程演化期间的不同时间导出过程参数的值以便获得轨迹。因此，可以获得与如在源规模下执行过程时演化的多个过程参数相对应的多个源轨迹。在一些示例中，可以针对配方参数和动态参数两者来确定轨迹。在其他示例中，可以仅针对动态参数来确定轨迹。

每个轨迹可以被理解为概括并提供相关联的过程参数的概述。每个轨迹可以被实现为描述在模拟生产过程的执行期间过程参数的时间演化的曲线或曲线图。特别地，每个轨迹可以包括表示与不同时刻相对应的参数的值的多个点。例如，连续点之间的时间单位可以是一个小时。

方法还包括执行目标确定步骤，其中在目标规模下模拟生产过程的执行。为了执行模拟，选择多个配方模板中的一个，并且提供所选择的配方模板中的至少一个可变参数的输入值。

所选择的配方模板和可变参数的输入值的组合提供可以用于模拟的目标规模的配方，类似于源配方如何用于在源规模下进行模拟。当存在多个可变参数时，提供对应的多个输入值，即，每个可变参数的输入值，使得完全地指定配方。

配方模板可以在所有可用的配方模板之间选择或者在与特定缩放相关的配方模板的子组内选择。此处的“相关”可以意味着：基于组织知识和/或过程知识，适合于部署过程或适合于有机体。选择可以由使用者执行或者根据例如存在于配方模板中且指示它们的适合性的标志自动地执行。

输入值可以是基于过程知识的据理猜测，并且它可以是关联到具体配方模板的一组可能值的部分。例如，配方模板可以包括一个或多个候选值以及每个值的测试范围，使得输入值可以被选择为在候选值附近的间隔内的任一值。因此，可以连同配方模板一起检索候选值。替代地，输入值可以由使用者供应。

使用目标机构规格、所选择的配方模板、至少一个可变参数的输入值和参数演化信息来模拟生产过程在目标规模下的执行。类似于对源规模所做的，然后确定过程参数的一个或多个轨迹。

目标确定步骤还包括将源轨迹与目标轨迹进行比较。如果仅确定了给定的过程参数的一个源轨迹，则可以仅确定相同过程参数的对应目标轨迹，并且可以将这两者进行比较。如果确定了源规模和目标规模的多个轨迹，则成对地比较轨迹，即，将给定的过程参数的源轨迹与相同过程参数的目标轨迹进行比较。

示例性地，可以通过将目标轨迹上的点与源轨迹上的对应点进行比较来执行该比较。每个轨迹表示过程参数随时间的数值描述，使得轨迹上的每个点是特定时间的过程参数的值。

比较可以例如包括计算目标轨迹中的点值与相同参数的源轨迹中的对应(即，同时)点值之间的差异。可以执行比较的其他定量评价，诸如取得值的比率或者根据给定的关系将值进行组合。

目标确定步骤还包括基于比较和至少一个可接受性函数来计算所选择的配方模板的可接受性得分。特别地，将可接受性得分分配到所选择的配方模板和至少一个可变参数的提供的(初始)值的组合。

可接受性得分指示目标规模下的生产过程与可接受性函数的条件的符合程度。换句话说，根据可接受性函数中设定的可接受性标准，可接受性得分提供对配方模板和可变参数的值的组合的评估。

如上文所解释，可接受性函数将过程参数或其组合映射到可接受性值。因此，将一个或多个适用的可接受性函数应用于对应的过程参数的目标轨迹，以便获得配方模板和可变参数的值的组合的可接受性得分。换句话说，经由过程参数轨迹来评价配方模板的适合性加上用于在目标规模下执行过程的可变参数的值。

“适用的”意味着可接受性函数限定与源轨迹和/或目标轨迹相对应的过程参数的条件。应注意，轨迹的过程参数可以或可以不与可变参数一致。换句话说，可接受性得分可以以间接方式表达对可变参数的值的评价，前提是轨迹过程参数与可变参数之间存在关系，即，它们没有完全地独立于彼此。

特别地，当将绝对可接受性函数应用于目标轨迹时，可以不需要与源轨迹比较，即，“基于比较”可以是计算可接受性得分(的至少部分)的可选特征。换句话说，可以将绝对可接受性函数应用于与轨迹中的点相对应的值。当将相对可接受性函数应用于目标轨迹时，可以将可接受性函数应用于目标轨迹与对应的源轨迹之间的比较。换句话说，可以将相对可接受性函数应用于与轨迹中的点相对应的值之间的比较，诸如成对差异。此外，可以存在要求多个源轨迹(例如，pH和DO)与对应的(即，也是pH和DO)目标轨迹之间的比较的更高维数的可接受性函数。

具体地，如果仅存在一个适用的可接受性函数，则将这应用于目标轨迹以获得可接受性得分。在一些实现方式中，这包括计算目标轨迹中的每个时间点的可接受性值以及将不同时间点的可接受性值累积以获得可接受性得分。F例如，通过考虑可接受性得分的平均值(代数或几何)或中值或乘积来完成累积，例如，可接受性得分可以是S1＝<S(t)>t。其他组合可以是可能的。

当存在一个以上适用的可接受性函数时，在将单个可接受性函数应用于目标轨迹时获得的可接受性得分可以是部分可接受性得分。将所有适用的可接受性函数应用于目标轨迹，并且将由它们中的每一个获得的部分可接受性得分累积，其中可以按上文讨论的任一方式完成累积。例如，可接受性得分可以是。

如果仅存在一个目标轨迹，则通过应用所有适用的可接受性函数而获得的可接受性得分表示整体的目标配方的可接受性得分。

当存在一个以上目标轨迹时，可以进一步累积可接受性得分。换句话说，在多个轨迹的情况下，针对每个目标轨迹来计算可接受性得分，并且然后将这些累积以获得所选择的配方模板和可变参数的提供的值的可接受性得分。

示例性地，通过计算轨迹上的得分的对数的平均值的指数来累积针对不同轨迹获得的得分。换句话说，。这确保对于培养的任一部分而言没有表现(可接受性得分＝0)的任何过程将具有0的累积可接受性得分，并且对于所有的培养而言完美地表现(可接受性得分＝1)的任何过程将具有1的累积可接受性得分。存在计算配方模板的累积可接受性得分的替代方式，诸如上文讨论的方式。

在一些示例中，除了配方模板的总累积可接受性得分是例如实数x(其中0≤x≤1)外，可以针对轨迹中的每个时间点来计算可接受性值，并且可以针对每个时间点单独地完成累积。结果将是函数x(t)。

概括地说，当接收到多个可接受性函数并且计算多个目标轨迹时，计算可接受性得分可以包括：针对多个目标轨迹中的每个目标轨迹，通过以下方式来获得第二部分可接受性得分：

-选择一个或多个适用的可接受性函数；

-针对每个适用的可接受性函数，执行以下计算步骤：

--针对目标轨迹中的每个时间点，基于可接受性函数来计算可接受性值；

--将不同时间点的可接受性值累积以获得第一部分可接受性得分；

-如果存在单个适用的可接受性函数，则将第二部分可接受性得分设定为第一部分可接受性得分；

-如果存在多个适用的可接受性函数，则将所有适用的可接受性函数的第一部分可接受性得分累积以获得第二部分可接受性得分；

以及将所有目标轨迹的第二部分可接受性得分累积以获得可接受性得分。

如上文所解释，配方模板可以包括标识生产过程的具体部分的标记。示例性地，开始标记和结束标记可以围住过程的一部分。标记允许可接受性函数应用于轨迹的部分或全部。

例如，在配方模板中，可以标记分批阶段的开始和分批阶段的结束。当标记存在于配方模板中时，应当应用可接受性函数的全部或子集，例如仅应用于开始分批与结束分批到目标轨迹之间的间隔。换句话说，一些可接受性函数可以仅应用于一个阶段，例如分批阶段，并且其他可接受性函数可以仅应用于另一个阶段，例如补料阶段。例如，在分批阶段期间，出气可以设定为在配方模板中是恒定的，并且使可接受性得分依赖于溶解氧的百分比的可接受性函数仅应用于轨迹中的分批阶段间隔，因为目标是在分批阶段期间的类似溶解氧环境中确保恒定的出气结果。

当将(相对)可接受性函数应用于两个标记之间的源轨迹与目标轨迹之间的比较时，在源轨迹与目标轨迹之间可选地缩放时间，使得标记之间的间隔是相同的。

例如，在源规模下的模拟中，分批阶段在t＝2处开始并且在t＝12处结束；在目标规模下，分批阶段在t＝2处开始并且在t＝22处结束。在这些标记之间的轨迹比较中，将源轨迹中的t＝5与目标轨迹中的t＝5进行比较(即，没有缩放)，或者将源轨迹中的t＝5与目标轨迹中的t＝8进行比较(即，进行缩放，目标中的每个单位值源中的2，在分批的开始之间已经经过了3个时间单位)。

最终，目标确定步骤包括通过优化可接受性得分和/或计算至少一个可变参数的可接受范围来计算所选择的配方模板中的至少一个可变参数的最佳值，其中可接受范围内的值产生高于具体阈值的可接受性得分。

如上文所解释那样计算的可接受性得分产生数字，该数字的值尤其依赖于被分配到所选择的配方模板中的可变参数的值。因此，可接受性得分可以被视作一个或多个可变参数的函数，下文称为“得分函数”。在存在于所选择的配方模板中的多个可变参数的情况下，得分函数是可变参数的多变量函数。

得分函数可以进行优化以找到可变参数的最佳输入值，即，其中目标规模下的过程与源规模下的过程最相似并且根据可接受性函数所指定的标准是最成功的那些值。找到可变参数的最佳值是优化问题，其中通过从允许的组内系统地选择输入值并且计算得分函数的值来最大化或最小化得分函数。根据可变参数的数量，优化问题可以是多维问题。允许的组可以在配方模板中指定，如上所述，或者可以另外地确定。在一些情况下，可以存在优化得分函数的一个以上最佳值。如果得分函数采取0与1之间的实值，并且1被分配到完美可接受性，那么必须最大化得分函数。优化算法的示例是Nelder-Mead法和最陡下降法。优化的结果是找到了为所选择的配方模板给出最好(例如，最高得分)的参数值或参数值的组合。在一些情况下，可能有必要使用多个初始值进行优化，因为被探索的空间是高度非线性的并且可以呈现多个局部最优。

除了或代替找到可变参数的最佳值，可以通过约束得分函数来找到可接受范围，以取得高于具体预定或可预定的阈值的值。可以存在给定的可变参数的一个以上可接受范围。阈值可以由使用者输入或者基于可针对可接受性得分获得的最佳值来设定或导出，例如，最佳值的一小部分，诸如70％、80％或90％，或者基于可接受性得分的绝对标准来设定，例如，必须是至少0.5或0.6或0.7。特别地，术语“范围”应被广泛地解释为涵盖多维结果。

因此，目标确定步骤的结果可以是可变参数空间中的单个点和/或可变参数空间中的曲线或表面。从数学上来说，在示例性情况下，这将对应于一组任意维流形的组合。

然而，如上文所解释，给定的可接受性得分不仅是馈送到所选择的配方模板的输入值的结果，而且是配方模板本身的选择。因此，如果存在一个以上相关配方模板，则可以针对至少另一个配方模板来重复目标确定步骤。因此，“针对至少另一个相关配方模板来重复目标确定步骤”的步骤可以是可选的。特别地，目标确定步骤可以针对库中的所有配方模板重复或者仅针对上文所讨论的相关配方模板的子集中的配方模板重复。

方法还包括基于针对一个或多个配方模板计算的可接受性得分来选择多个配方模板中的至少一个作为目标配方。特别地，连同最佳输入值和/或输入值的可接受范围来选择被选作目标配方的一个或多个配方模板。

一旦已经针对所有配方模板完成了应该要执行的目标确定步骤，每个配方模板就具有与最佳输入值相关联的(最佳)可接受性得分和/或高于与输入值的范围相关联的给定的阈值的多个可接受性得分。

因此，可以基于在优化时和/或在设定最小阈值时计算的可接受性得分在配方模板与输入值的组合之中选择将针对实际部署来指定如何在目标规模下执行过程的目标配方的一个或多个候选。在一些示例中，可以选择单个目标配方，而在其他示例中，可以给出多个目标配方。特别地，带有用于单个可变参数的多个可接受输入值(例如，一个以上最佳值或可接受范围)的单个配方模板可以引起多个目标配方。类似地，带有良好可接受性得分的多个配方模板可以引起多个目标配方。

根据示例性实现方式，方法还可以包括以配方模板加输入值的形式输出一个或多个目标配方。另外地，可以输出目标规模下的对应的“最佳”预测轨迹和/或可接受性得分。特别地，如果也已经计算出依赖时间的可接受性得分x(t)，如上文所讨论，则也可以输出这个。

在一些实现方式中，通过上文解释的选择获得的目标配方可以按以下方式铸造：自动化系统可以处理例如

15或

250的“实验草案”。方法还可以包括：将目标配方提供到目标控制系统；以及由目标控制系统基于目标配方在目标规模下执行生产过程。所识别的缩放过程条件可以手动地或自动地在生物反应器配置之间转移。

换句话说，如通过上述方法选择的带有相对输入值的目标配方可以直接馈送到目标控制系统，该目标控制系统被配置成控制目标机构设备来在目标规模下实施过程。如果将一个以上目标配方(见上文)提供到目标控制系统，则目标控制系统可以例如基于某些先验(诸如目标机构的现有配置)而仅选择一个目标配方，或者可以多次执行生产过程。

当在现实世界中在目标规模下执行生产过程时，结果可以用来提供反馈。在一些实现方式中，方法还可以包括：评估生产过程在目标规模下的性能；以及基于评估来修改至少一个可接受性函数。

可以例如通过使用上文定义的质量属性来评估生产过程的性能。基于评估来修改至少一个可接受性函数可以包括将权重分配到可接受性函数，使得它们在确定可接受性得分时变得更相关或不太相关。例如，如果缩放导致良好的性能，则所涉及的可接受性函数可以被给予较大权重。相反，如果缩放导致较差的性能，则所涉及的可接受性函数可以被给予较低权重。在其他示例中，可以例如通过用不同的分布替换正态分布或通过改变被可接受性函数映射到0的过程参数的值的范围来修改可接受性函数的形式。

用于反馈的另一个示例是使用预测的目标轨迹和实际轨迹，并且当预测的轨迹与实际轨迹之间存在差异时修改用于模拟的参数。修改这些参数的方法是非线性拟合，即，最小化观察到的与预期的之间的差异。

可以实现又一个反馈机制，诸如以便改进参数评估信息。

在一些实现方式中，可以通过以下方式来获得限定源规模下的生产过程的源配方：

限定表征源规模下的生产过程的目标量；

由源控制系统在改变过程参数和/或过程步骤的同时在源规模下多次执行生产过程；

为了限定源配方而基于由过程参数和过程步骤给出的目标量的结果来选择过程。

目标量可以与产品和/或过程的其他方面相关。例如，目标量可以是一个质量参数或质量参数的组合，或者可以另外定义。生产过程可以重复多次，因为例如在小规模下，并不太昂贵，以便找到由给定的过程参数指定的过程步骤的最佳组合，其中最佳组合是优化(例如，最大化)目标量的组合。

将被最大化的目标量的示例包括但不限于以下各项中的一个或多个：

-总量或每单位体积的量

-质量(产品的化学成分、蛋白质结构(一级、二级和三级结构)、糖基化模式)

-纯度(产品相对于相似分子的量)

-产品从细胞壁、细胞质或其他细胞室的释放

-有益于产品释放到介质中的细胞溶解的释放

-生产量(也就是，循环时间的倒数，也就是最小化培养期)

-及早检测到过程偏差并校正的能力(例如，可能指向增加的采样)

将被最小化的目标量的示例包括但不限于以下各项中的一个或多个：

-细胞碎片

-分子、细胞成分或干扰净化的细胞的存在

-对产品的剪切或化学损伤

-介质成本(所使用的总介质或介质的昂贵成分)

-能量成本(特别是在较大规模下)

-过程失败的风险(例如，例如生物反应器或细胞性能的小波动可能会使过程离开操作区域的程度)

上文所说明的用于从源规模缩放到目标规模的配方缩放方法可以针对所谓的队列缩放进行推广，即，通过一个或多个中间目标规模从源规模缩放到最终目标规模。常规地，单独地处理队列缩放中的每个转变。相反，根据本发明并且特别是由于可接受性函数，考虑到同时从一个规模到另一个规模的所有传递来执行队列缩放。换句话说，队列缩放被视为单个复合过程，而不是人工地将其分为成对缩放。因此，过程在任一后续规模下成功执行的机会增加。

如上所述的方法自然地扩展到队列缩放情形。当将缩放方法应用于包括一个或多个中间目标规模的队列缩放时，需要针对一个或多个中间目标规模来运行一个或多个附加的模拟，从而要求对应的中间目标机构以及特别是配方模板中的可变参数的对应输入值。实际上，用于队列缩放的方法的目标之一是针对中间目标规模和最终目标规模中的每一个来获得目标配方。这意味着，一旦选择了相关配方模板，其一个或多个可变参数就分别由一组或多组输入值暂时地填充。换句话说，针对每个可变参数，提供多个输入值，每个均对应于目标规模。例如，在源规模与最终目标规模之间具有两个中间目标规模的情况下，为可变参数提供第一输入值、第二输入值和第三输入值；第一输入值可以提供对可变参数在第一中间目标规模下的值的据理猜测，第二输入值可以提供对可变参数在第二中间目标规模下的值的据理猜测，并且第三输入值可以提供对可变参数在最终目标规模下的值的据理猜测。因此，针对每个规模运行的模拟是基于配方模板和为该规模提供的对应输入值的组合。

基于多个模拟，除了源规模和最终目标规模的那些轨迹之外，还确定中间目标规模的轨迹。然后成对地并且也以更高基数的组合比较不同规模下的轨迹(例如，共同比较三个不同规模下的三个轨迹，或者共同比较四个不同规模下的四个轨迹等等)。例如，三个轨迹的比较可以例如包括计算最终目标轨迹中的点值与相同参数的源轨迹和中间目标轨迹中的对应(即，同时)点值的总和之间的差异。可以执行比较的其他定量评价。

用于队列缩放的至少一个可接受性函数可以特别限定任一单个规模和/或任何数量个规模下的过程参数的值的条件。特别地，可以存在限定单独的任一单个规模下的过程参数的条件的绝对可接受性函数，和/或可以存在限定关于两个或更多个不同规模下的值之间的关系的相对可接受性函数。在这种情况下，得分将被导出为来自多个规模组合的可接受性函数的输出的累积。

最后，类似于两规模转变，解决了优化问题。差别在于优化问题的维数在队列缩放中更高。如果考虑所选择的配方模板仅有一个可变参数的简单示例，则该配方模板的接受得分函数的优化问题的维数为一。在队列缩放的情况下，维数根据中间目标规模的数量而增加。如果存在一个中间目标规模，则优化过程必须同时找到中间目标规模的可变参数的最佳值和最终目标规模的可变参数的最佳值，即，存在一个中间目标规模就使问题的维数增加一。如果存在两个中间目标规模，则对于上文的简单示例来说，维数增加二。一般地，如果两规模转变中的优化问题的维数为D1并且中间目标规模加最终目标规模的数量为T，则具有T-1个中间目标规模的队列缩放中的优化问题的维数将是D2＝D1*T。因此，由可接受性函数施加的“约束”的数量必须足以使得确定优化问题。例如，这可以转变为同时优化至少两个可接受性得分函数，这可以例如通过乘法进行组合。它还可以导致优化的输出是中间规模的可能性的范围，它们全部都共享累积得分的最大值。

在应得差异的情况下，类似的考虑适用于可接受范围。

因此，用于队列缩放的方法的至少一个结果是针对中间目标规模和最终目标规模中的每一个来提供一个或多个目标配方。在适用的情况下，可以针对队列缩放来实现针对两规模转变所说明的所有其他方面，诸如输出目标配方并且还输出可接受性得分和预测的轨迹，以及反馈机制。

下文发现了在一个中间目标规模的情况下队列缩放的方法的翻新，然而，显然它可以扩展到任何数量的中间目标规模。

一种缩放生产化学、药物和/或生物技术产品的生产过程的计算机实现的方法，缩放是从源规模到中间目标规模再到最终目标规模，其中生产过程由控制生产过程的执行的一个或多个过程参数所指定的多个步骤限定，该方法包括：

-检索：

--描述过程参数的时间演化的参数演化信息；

--多个配方模板，其中：

配方包括限定生产过程的多个步骤，并且

配方模板是指定多个步骤的过程参数中的至少一个是可变的且一开始没有预定值的参数的配方；

-接收：

--用于在源规模执行生产过程的源机构的源机构规格，源机构规格包括源规模值；

--用于在中间目标规模执行生产过程的中间目标机构的中间目标机构规格，中间目标机构规格包括中间目标规模值；

--用于在最终目标规模执行生产过程的最终目标机构的最终目标机构规格，最终目标机构规格包括最终目标规模值；

--限定源规模下的生产过程的源配方；

--至少一个可接受性函数，该可接受性函数当单一地考虑源规模、中间目标规模和最终目标规模中的任一个下的过程参数的值时和/或当相对于任何另一个或多个规模下的对应值来考虑任一规模下的值时限定关于值的条件；

-使用源机构规格、源配方和参数演化信息来模拟生产过程在源规模下的执行；

-根据模拟来确定过程参数的一个或多个源轨迹，其中轨迹对应于在模拟生产过程的执行期间可记录的值的基于时间的曲线；

-执行目标确定步骤，该目标确定步骤包括：

--从所述多个配方模板中选择与所述生产过程相关的配方模板；

--为所选择的配方模板中的至少一个可变参数提供第一输入值；

--为所选择的配方模板中的至少一个可变参数提供第二输入值；

--使用中间目标机构规格、所选择的配方模板、至少一个可变参数的第一输入值和参数演化信息来模拟生产过程在中间目标规模下的执行；

--根据模拟来确定过程参数的一个或多个中间目标轨迹；

--使用最终目标机构规格、所选择的配方模板、至少一个可变参数的第二输入值和参数演化信息来模拟生产过程在最终目标规模下的执行；

--根据模拟来确定过程参数的一个或多个最终目标轨迹；

--在源轨迹、中间目标轨迹与最终目标轨迹中的任两个之间进行第一、第二和第三成对比较，并且在源轨迹、中间目标轨迹与最终目标轨迹之间进行三方比较；

-基于至少两个比较和至少一个可接受性函数来计算可接受性得分；

-通过优化可接受性得分来计算至少一个可变参数的第一最佳值和第二最佳值，和/或

计算至少一个可变参数的第一可接受范围和第二可接受范围，其中第一可接受范围内的值和第二可接受范围内的值产生高于具体阈值的可接受性得分；

-如果存在至少另一个相关配方模板，则针对至少另一个相关配方模板重复目标确定步骤；

-基于针对一个或多个配方模板计算的可接受性得分来选择多个配方模板中的至少一个和可变参数的对应计算值作为目标配方。

特别地，计算可接受性得分可以包括计算以下项的任何组合：

-基于第一成对比较和至少一个可接受性函数的所选择的配方模板的第一可接受性得分；

-基于第二成对比较和至少一个可接受性函数的所选择的配方模板的第二可接受性得分；

-基于第三成对比较和至少一个可接受性函数的所选择的配方模板的第三可接受性得分；

-基于三方比较和至少一个可接受性函数的所选择的配方模板的第四可接受性得分；

并且计算最佳值/可接受范围可以包括：

通过同时优化第一可接受性得分、第二可接受性得分、第三可接受性得分和第四可接受性得分中的至少两个来计算所选择的配方模板中的至少一个可变参数的第一最佳值和第二最佳值，和/或

计算至少一个可变参数的第一可接受范围和第二可接收范围，其中第一可接受范围内的值产生高于相应的第一具体阈值、第二具体阈值、第三具体阈值或第四具体阈值的第一可接受性得分、第二可接受性得分、第三可接受性得分和第四可接受性得分中的任一个，并且第二可接受范围内的值产生高于相应的第一具体阈值、第二具体阈值、第三具体阈值或第四具体阈值的第一可接受性得分、第二可接受性得分、第三可接受性得分和第四可接受性得分中的任何另一个。

为了更好地说明队列缩放方法如何只是两规模方法的扩展，参考以下措辞。

用于从源规模转变到目标规模的计算机实现的方法，其中：

-目标规模是最终目标规模；

-存在中间目标规模；

-至少一个可接受性函数进一步或替代地限定中间目标规模下的过程参数的值和/或任两个规模下的过程参数的值相对于彼此和/或所有规模下的过程参数的值相对于彼此的条件；

-至少一个可变参数的输入值是第一输入值；

-源轨迹与最终目标轨迹之间的比较是第一成对比较；

-至少一个可变参数的最佳值是第一最佳值，并且至少一个可变参数的可接受范围是第一可接受范围；

其中该方法还包括：

-检索用于在中间目标规模执行生产过程的中间目标机构的中间目标机构规格，中间目标机构规格包括中间目标规模值；并且

目标确定步骤还包括：

--为所选择的配方模板中的至少一个可变参数提供第二输入值；

--使用目标机构规格、所选择的配方模板、至少一个可变参数的第二输入值和参数演化信息来模拟生产过程在中间目标规模下的执行；

-根据模拟来确定过程参数的一个或多个中间目标轨迹；

-进行源轨迹与中间目标轨迹之间的第二成对比较，并且进行中间目标轨迹与最终目标轨迹之间的第三成对比较，并且进行源轨迹、中间目标轨迹与最终目标轨迹之间的三方比较；

其中基于第一成对比较、第二成对比较、第三成对比较和三方比较的任何组合来执行计算可接受性得分，并且

其中通过优化可接受性得分与所选择的配方模板中的至少一个可变参数的第二最佳值同时地/连同其一起来计算第一最佳值，和/或

与至少一个可变参数的第二可接受范围同时地/连同其一起来计算第一可接受范围，其中第一可接受范围内的值和第二可接受范围内的值产生高于具体阈值的可接受性得分。

在本发明的另一方面，提供了一种缩放用于生产过程的生产设备的状态以生产化学、药物和/或生物技术产品的计算机实现的方法，缩放是从源规模到目标规模，其中状态由描述生产设备的状况和/或行为的一组状态参数限定。该方法也被称为瞬时或时间点缩放并且实现识别一个规模下与另一个规模下的过程之间的给定时间点的最佳匹配参数的目标。

生产设备的状态可以指示静态或动态状况，例如，生物反应器被填充了多少，和/或生产设备的行为，例如，叶轮操作的搅拌速度。状态参数是限定此类状况/行为的量，特别是通过在采取给定的值时进行量化。由于生产设备的状态也受其环境影响，因此在一些情况下，参数的状态可以包括通过描述环境而与生产设备间接地相关的参数。

状态参数可以由例如操作者或控制系统设定。示例性地，生物反应器的状态参数可以包括但不限于：搅拌速度、出气、填充体积和关于添加哪些气体的指示。特别地，状态参数可以抑制或者是上文定义的配方参数的适当子集。

尽管在下文中，将主要提及多个状态参数，但该组也可以具有维数1，即，可以仅存在一个状态参数。

该方法包括检索映射信息，该映射信息描述状态参数如何与一组导出参数相关。

映射信息可以包括将一个或多个状态参数联系到一个或多个导出参数的理论方程和/或拟合关系。尽管状态参数反而与如何设置生产设备相关，但在用生产设备执行生产过程的背景下，导出参数更与生产设备相关。换句话说，导出参数可以是在生产过程期间出现并且可以不被外部输入控制的量。

示例性地，生物反应器的导出参数可以包括但不限于以下一个或多个：叶尖速度、kLa、混合时间、功率输入、雷诺数、弗劳德数、最小涡旋大小和表面气体速度。特别地，导出参数可以抑制或者是上文定义的动态参数的适当子集。

应注意，导出参数提供静态描述，即，在给定的时间点考虑它们的值而不是在过程期间演化。因此，导出参数表示过程的“快照”。在这种操作模式下的规模转变中，使用者可以利用过程内的一系列时间点或“快照”，并且确保所有这些中的规模转变的准确性。

另外，该组导出参数可以具有维数1。

映射信息可以示例性地依赖于具体生产设备，使得它可以包括例如相同的状态参数与相同的导出参数之间的多个关系，其中每个不同的关系应用于具体的生产设备。

可以按关于参数演化信息所说明的任一方式来检索映射信息。

该方法还包括接收：

-用于在源规模执行生产过程的源机构的源机构规格，源机构规格包括源规模值；

-用于在目标规模执行生产过程的目标机构的目标机构规格，目标机构规格包括目标规模值；

-源规模下的第一组状态参数；

-目标规模下的第二组状态参数，其中目标规模下的状态参数中的至少一个是可变的且一开始没有预定值的参数；

-至少一个可接受性函数，该至少一个可接受性函数限定关于源规模和/或目标规模下的状态参数的值和/或导出参数的值的条件。

机构规格与上文针对配方缩放讨论的那些相同。另外，可接受性函数的范围和形式与上文所讨论的相同，特别是可以存在相对和绝对可接受性函数。相对可接受性函数可以限定关于源规模和目标规模下的状态参数的值的条件和/或关于源规模和目标规模下的导出参数的值的条件。

此外，提供了第一组状态参数(即，其值)，这描述了源规模下的生产设备的状态。类似地，提供了用于目标规模的第二组状态参数。然而，没有完全地确定目标规模下的状态，因为该方法的目标之一是找到目标规模下的与源规模下的状态相对应的一个或多个最佳状态。因此，从状态参数的值不是固定的而是可以修改以便达成最佳解决方案的意义上，第二组中的用于目标规模的状态参数中的至少一个是自由的。该组状态参数中的可变参数的作用与上文的配方模板中的可变参数的作用相同。

该方法还包括：使用第一组状态参数、源机构规格和映射信息来计算源规模下的第一组导出参数；为第二组状态参数中的至少一个可变参数提供输入值；使用第二组状态参数、输入值、目标机构规格和映射信息来计算目标规模下的第二组导出参数。

如所解释的，映射信息允许根据状态参数来导出导出参数。因此，使用映射信息和源机构规格，可以计算出源规模下的第一组导出参数。可以分析地或借助于数值模拟来执行计算。

对于为给定的源生产设备选择适当的关系来说，可能需要源机构规格。此外或替代地，可以基于机构规格中所包含的特征/量来获得导出参数中的一些，诸如关于生产设备的几何形状。

类似地，将第二组状态参数与一个或多个可变参数的一个或多个“猜测”输入值一起使用以导出第二组导出参数。

该方法还包括将第一组状态参数与第二组状态参数进行比较和/或将第一组导出参数与第二组导出参数进行比较。

比较可以例如包括计算第二组中的状态参数(即，在目标规模下)与第一组中的相同参数(即，在源规模下)之间的差异。对于导出参数也是如此。可以执行比较的其他定量评价，诸如取得相对差，即，(源中的值-目标中的值)/(最大(源中的值，目标中的值))的绝对值、值的比率或者根据给定的关系将值进行组合。

最后，该方法包括：基于比较和至少一个适用的可接受性函数来计算第二组状态参数的可接受性得分；通过优化可接受性得分和/或计算至少一个可变参数的可接受范围来计算至少一个可变参数的最佳值，其中可接受范围内的值产生高于具体阈值的可接受性得分。

可接受性得分函数的优化对应于针对配方缩放描述的优化。在这种情况下，可接受性得分函数是第二组状态参数中的至少一个可变参数的函数。由于不存在轨迹，因此可接受性得分的计算被简化。

如果存在多个可接受性函数和多个可变参数，则计算可接受性得分包括：

针对多个可变参数中的每个相关可变参数，通过以下方式来获得部分可接受性得分：

-选择一个或多个适用的可接受性函数；

-针对每个适用的可接受性函数，计算可接受性值；

-如果存在单个适用的可接受性函数，则将可接受性值设定为部分可接受性得分；

-如果存在多个适用的可接受性函数，则将所有适用的可接受性函数的可接受性值累积以获得部分可接受性得分；并且将所有可变参数的部分可接受性得分累积以获得可接受性得分。

累积可以如先前解释的那样完成，例如，通过取得算术或几何平均值来完成。

因此，该方法的结果之一是用于目标规模的经优化的一组状态参数。这可以输出并且例如自动地馈送到控制系统以便在目标规模下设置生产设备。可以输出的其他结果包括目标规模下的第二组导出参数和可接受性得分。

显然，时间点缩放可以被描述为配方缩放的特殊情况，其中应用一些特殊的条件。特别地，参数演化信息仅包括参数之间的关系而没有用于时间演化的方程，配方和配方模板仅包括参数而不包括过程步骤。

因此，上文所解释的相同原理适用于将时间点缩放扩展到队列缩放。在一个中间目标规模的特殊情况下，该方法将包括：

-检索映射信息，该映射信息描述状态参数如何与一组导出参数相关；

-接收：

--用于在源规模执行生产过程的源机构的源机构规格，源机构规格包括源规模值；

用于在中间目标规模执行生产过程的中间目标机构的中间目标机构规格，中间目标机构规格包括中间目标规模值；

--用于在最终目标规模执行生产过程的最终目标机构的最终目标机构规格，最终目标机构规格包括最终目标规模值；

--源规模下的第一组状态参数；

--中间目标规模下的第二组状态参数，其中中间目标规模下的状态参数中的至少一个是可变的且一开始没有预定值的第一参数；

--最终目标规模下的第三组状态参数，其中最终目标规模下的状态参数中的至少一个是可变的且一开始没有预定值的第二参数；

--至少一个可接受性函数，该至少一个可接受性函数限定关于源规模和/或中间目标规模和/或最终目标规模下的状态参数的值和/或导出参数的值的约束；

-使用第一组状态参数、源机构规格和映射信息来计算源规模下的第一组导出参数；

-为第二组状态参数中的至少一个第一可变参数提供第一输入值；

-使用第二组状态参数、第一输入值、中间目标机构规格和映射信息来计算中间目标规模下的第二组导出参数；

-为第三组状态参数中的至少一个第二可变参数提供第二输入值；

-使用第三组状态参数、第二输入值、最终目标机构规格和映射信息来计算最终目标规模下的第三组导出参数；

-在第一组状态参数、第二组状态参数和第三组状态参数的所有成对的任两个内和/或在第一组导出参数、第二组导出参数和第三组导出参数的所有成对的任两个内进行多个成对比较，并且在第一组状态参数、第二组状态参数和第三组状态参数之间和/或在第一组导出参数、第二组导出参数和第三组导出参数之间进行至少一个三方比较；

-基于至少两个比较和至少一个可接受性函数来计算可接受性得分；

-通过优化可接受性得分来计算至少一个第一可变参数的第一最佳值和至少一个第二可变参数的第二最佳值，和/或

计算至少一个第一可变参数的第一可接受范围和至少一个第二可变参数的第二可接受范围，其中第一可接受范围内的值和第二可接受范围内的值产生高于具体阈值的可接受性得分。

显然，以上方法可以推广至任何的任意数量个中间目标规模。

根据另一个方面，提供了一种计算机程序产品。计算机程序产品包括计算机可读指令，所述计算机可读指令在计算机系统上加载并执行时致使计算机系统执行如上所述的操作。计算机程序产品可以有形地体现在计算机可读介质中。

根据本发明的又一个方面，提供了一种计算机系统，所述计算机系统可操作来将生产过程从源规模缩放到目标规模以生产化学、药物和/或生物技术产品。生产过程由控制生产过程的执行的一个或多个过程参数所指定的多个步骤限定，并且计算机系统包括：

-检索模块，该检索模块被配置成检索：

--描述过程参数的时间演化的参数演化信息；

--多个配方模板，其中：

配方包括限定生产过程的多个步骤，并且

配方模板是指定多个步骤的过程参数中的至少一个是可变的且一开始没有预定值的参数的配方；

-接收模块，该接收模块被配置成接收：

--用于在源规模执行生产过程的源机构的源机构规格，源机构规格包括源规模值；

--用于在目标规模执行生产过程的目标机构的目标机构规格，目标机构规格包括目标规模值；

--限定源规模下的生产过程的源配方；

--限定源规模和/或目标规模下的过程参数的值的条件的至少一个可接受性函数；以及

-计算模块，该计算模块被配置成：

-使用源机构规格、源配方和参数演化信息来模拟生产过程在源规模下的执行；

-根据模拟来确定过程参数的一个或多个源轨迹，其中轨迹对应于在模拟生产过程的执行期间可记录的值的基于时间的曲线；

-执行目标确定步骤，该目标确定步骤包括：

--选择多个配方模板中的一个；

--为所选择的配方模板中的至少一个可变参数提供输入值；

--使用目标机构规格、所选择的配方模板、至少一个可变参数的输入值和参数演化信息来模拟生产过程在目标规模下的执行；

--根据模拟来确定过程参数的一个或多个目标轨迹；

--将源轨迹与目标轨迹进行比较；

--基于比较和至少一个可接受性函数来计算所选择的配方模板的可接受性得分；

--通过优化可接受性得分和/或计算至少一个可变参数的可接受范围来计算所选择的配方模板中的至少一个可变参数的最佳值，其中可接受范围内的值产生高于具体阈值的可接受性得分；

-基于针对一个或多个配方模板计算的可接受性得分来选择多个配方模板中的至少一个作为目标配方。

计算机系统可以特别地包括存储器和处理器以用于操作模块。检索模块、接收模块和计算模块可以是单独的实体或者可以至少部分地彼此重叠。

此外，计算机系统可以被配置成经由网络、共享磁盘或数据库系统与目标控制系统和/或源控制系统介接，其中控制系统控制生产过程在现实世界中在源规模和目标规模下的执行。介接口可以特别地允许数据和/或命令的传递。

在一些示例中，计算机系统可以与目标控制系统和源控制系统中的至少一个一致。

上述计算机系统加以必要修改也可以适合于实施如上文所说明的配方队列缩放、时间点缩放和时间点队列缩放。

总而言之，本发明特别提供了将过程作为整体处理的缩放方式，使得各规模之间的匹配的优化不会以整体为代价来利于过程的部分。对于配方缩放和时间点缩放而言，情况都是这样。此外，通过可接受性得分来提供评价潜在操作空间上的风险的方式，而不仅仅是目标规模下的过程参数的最佳值。

可接受性函数特别允许表达敏感性，即，关于对过程参数来说重要的知识，并且在缩放过程中进行考虑。此外，参数演化信息特别地将实验生物反应器数据与细胞培养模型集合在一起，以便准确地模拟涉及若干过程参数的生产过程。

最后，有可能同时调节多个规模。实际上，可以一下子优化整个缩放队列，使得在缩放期间部署到硬件上的每个阶段，建立了在成功的情况下能够进一步继续的良好前景。

本申请中描述的主题可以实现为方法或在装置上实现，可能是一个或多个计算机程序产品的形式。本申请中描述的主题可以在数据信号中实现或在机器可读介质上实现，其中介质体现在一个或多个信息载体中，诸如CD ROM、DVD ROM、半导体存储器或硬盘。此类计算机程序产品可以致使数据处理设备执行本申请中描述的一个或多个操作。

另外，本申请中描述的主题可以被实现为系统，该系统包括处理器和耦合到处理器的存储器。存储器可以对一个或多个程序进行编码以致使处理器执行本申请中描述的方法中的一个或多个。此外，本申请中描述的主题可以使用各种机器来实现。

附图说明

下文参考示例性附图来阐述示例性实施例的细节。根据描述、附图和权利要求，其他特征将是显而易见的。附图应被理解为示例性而非限制性的，因为本发明的范围由权利要求限定。

图1示出了用于缩放生产化学、药物或生物技术产品的生产过程的计算机系统。

图2示出了用于生产过程的配方缩放的方法。

图3示出了指示配方缩放的输入和输出的框图。

图4示出了用于配方缩放的示例性输入的部分。

图5示出了随时间变化的可接受性得分。

图6示出了示例性目标轨迹。

图7示出了用于生产设备的状态的时间点缩放的方法。

图8示出了指示时间点缩放的输入和输出的框图。

图9示出了用于时间点缩放的示例性输入的部分。

具体实施方式

在下文中，将参考附图给出示例的详细描述。应理解，可以对示例进行各种修改。特别地，一个示例的一个或多个元素可以在其他示例中组合和使用以形成新的示例。

图1示出了用于缩放生产过程以生产化学、药物或生物技术产品的计算机系统10。

计算机系统10可以包括处理单元、系统存储器和系统总线。系统总线将包括系统存储器的各种系统部件耦合到处理单元。处理单元可以通过访问系统存储器来执行算术、逻辑和/或控制操作。系统存储器可以存储信息和/或指令以便与处理单元结合使用。系统存储器可以包括易失性和非易失性存储器，诸如随机存取存储器(RAM)和只读存储器(ROM)。

计算机系统10还可以包括用于从硬盘(未示出)读取和写入硬盘的硬盘驱动器以及用于从可移除单元读取或写入可移除单元的外部单元驱动器。驱动器及其相关联的计算机可读介质提供计算机可读指令、数据结构、程序模块以及个人计算机920的其他数据的非易失性存储。数据结构可以包括用于实施如上所述的方法的相关数据。

许多程序模块可以存储在硬盘、外部磁盘、ROM或RAM上，包括操作系统(未示出)、一个或多个应用程序、其他程序模块(未示出)以及程序数据。应用程序可以包括如下文所述的功能性的至少一部分。

使用者可以通过输入装置(诸如键盘和鼠标)将命令和信息输入到计算机系统10中。监视器或其他类型的显示装置也经由诸如视频输入/输出的接口连接到系统总线。

计算机系统10可以与其他电子装置通信。为了通信，计算机系统10可以在网络环境中使用与一个或多个电子装置的连接进行操作。

特别地，计算机系统可以与源控制系统20和目标控制系统30介接和通信。计算机系统10可以操作(可能地连同其他装置一起操作)以缩放生产过程。

源控制系统20可以连接到构成源设备的生物反应器40，以用于在源规模上执行生产过程。类似地，目标制系统30可以连接到构成目标设备的生物反应器50，以用于在目标规模上执行生产过程。尽管生物反应器40被示为小于生物反应器50，但该情况可以倒过来。

源控制系统20和目标控制系统30可以位于相同的生产设施中或者位于不同位置的不同生产设施中。源控制系统20和目标控制系统30可以是不同的实体或者可以一致，即，是单个实体(未示出)。

控制系统20、30和计算机系统10可以位于相同设施的不同室中或者位于企业校园的不同建筑物中。计算机系统10可以是与控制系统20、30分开的实体。在其他示例(未示出)中，计算机系统10可以与源控制系统20和目标控制系统30中的至少一个一致。

在一些示例中，可以提供数据库60。数据库可以连接到网络，使得数据库可由多个装置/使用者访问。数据库可以被实施为云数据库，即，在云计算平台上运行的数据库。换句话说，可以经由使共享数据资源和数据可供计算机和其他装置在需要时使用的提供商通过互联网来访问数据库。数据库可以使用虚拟机图像或数据库服务来实施。数据库可以使用基于SQL的或NoSQL数据模型。

数据库60可以存储以下任一个：处理参数的值集、配方、配方模板、参数评估信息、机构规格、可接受性函数。可以经由互联网从过程控制装置503访问数据库501。数据库60与计算机系统10之间的通信可以例如经由互联网协议安全(IPSEC)或其他安全协议进行保护。还可以使用虚拟专用网络(VPN)。

数据库60可以由服务提供商托管(可能在虚拟机上)，并且可以由各种使用者从可能地位于世界各地的多种不同地理位置的多个组织访问。或者，数据库60可以本地托管，例如在计算机系统10中。因此，计算机系统10和数据库60可以或可以不物理接近地定位。特别地，数据库60可以位于地理上远离计算机系统(例如，在另一大陆上)的位置。

通过计算机系统10进行缩放的生产过程的示例可以是包括以下阶段的补料分批过程：

-将介质添加到生物反应器

-条件(设定温度，pH)

-添加接种物

-允许在分批阶段生长(控制pH、DO、温度；按间隔采样)

-当营养物耗尽时，移动到补料阶段

-允许在补料阶段生长(控制pH、DO、温度；按间隔采样；供应另外的营养物)

-收获产品。

特别地，计算机系统10可以根据两种方法来执行缩放：配方缩放，其中在各规模之间转换整个过程；以及瞬时或时间点缩放，其中在各规模之间转换过程期间的给定时间点的设置。

配方缩放

图2示出了用于生产过程的配方缩放的示例性方法。将结合图3描述所述方法，该图示出了指示配方缩放的输入和输出的框图。

生产过程由多个过程参数所指定的多个步骤限定，所述多个过程参数包括配方参数和动态参数。在下文中，将针对要从源规模缩放到目标规模的生物反应器中的生产过程来描述所述方法。

配方参数的示例包括但不限于：搅拌速度(rpm)、填充体积(L)、总出气速率(L/hr)、O2的气体百分比(％)、CO2的气体百分比(％)以及限定出气曲线、填充曲线、温度曲线、接种和诱导特性及采样模式的参数。曲线可以是：

-恒定速率(例如，恒定速率补料)

-指数(例如，补料以指数方式增加，这典型地大致对应于有机体将进行的动作)

-多项式(例如，3阶多项式，以对应于特定的有机体生长模式)；

并且可以通过一个或多个配方参数进行参数化。

动态参数的示例包括但不限于：叶尖速度(mps)、混合时间(s)、k_La(hr^-1)、功率输入(W)、每体积的功率输入(Wm-3)、雷诺数、弗劳德数、最小涡旋大小(μm)、表面气体速度、细胞密度、细胞代谢状态度量、碳源可用性、氮源可用性、二次氮源可用性、抑制剂(毒素)浓度、pH、溶解氧(％)、溶解CO2(％)。

各规模之间的转变的示例性情形可以如下。在

250规模下建立小规模过程，并且意图是将所述过程作为单个步骤转移到50L以生产大量的产品来评估下游处理问题(例如，净化/过滤)。在另一情形下，在组织中以给定的大规模(诸如50L)建立制造过程，并且需要按比例缩小至例如

15或

250规模以执行最初的克隆选择；按比例缩小过程需要是“代表性的”，否则，将选择错误的克隆并且在往回按比例放大至大规模时生产将受损。

所述方法在S101处开始，并且S103处的第一步骤是检索参数演化信息200和配方模板201。在当前的实施方式中，通过示例，从软件中的一组硬编码公式、结合存储在可供软件访问的文件系统上的XML格式的结构化数据来检索参数演化信息。

参数演化信息200表征过程参数如何随事件变化，示例性地包括过程参数的初始条件和过程参数之间的关系。参数演化信息200描述了就描述生物反应器状态(例如，填充体积)或如由生物反应器确定的生产状态(例如，每体积功率)的参数而言的生物反应器的物理建模，以及生物反应器中的细胞培养的生物建模(例如，就生长、氧消耗和pH降低而言)。

特别地，参数演化信息200可以包括从生产过程的先前执行中按经验导出的关系以及通过关于生产过程的演化的理论模型导出的方程。

例如，参数演化信息200包括实验生物反应器数据拟合，所述实验生物反应器数据拟合是配方参数(诸如，搅拌速度、出气速率和填充体积)与动态参数(诸如，混合时间、kLa和功率输入)之间的按经验导出的映射。实验生物反应器数据拟合将两个或更多个过程参数彼此连接。

另外地，参数演化信息包括细胞培养模型和生物反应器物理模型两者的理论导出的方程和起始点。细胞培养模型的起始点的示例可以是：生长速率0.02hr-1；最适温度36，其中每减少一度，生长降低80％；最适pH 7.4，其中每减少单位的1/10，生长降低50％；缩放至单位的具体1C消耗速率；1C源的生长速率饱和函数。在替代的实施方式中，细胞培养模型可以是经验统计模型。

生物反应器物理模型可以涵盖填充体积、温度、分析物浓度、pH、kLa、混合时间、功率输入和溶解氧。以下提供关于这些过程参数中的每一个的细节：

填充体积

填充体积的初始值为零。体积因液体添加和药丸状液体添加而累积，并且因采样而减少。下文没有考虑蒸发，但可能是例如实施标准蒸发模型，由此假设输入气体没有水，并且假设排出气体是饱和的(在没有冷凝器的情况下)。

对于体积为v_b的药丸添加，填充体积被视为瞬时更新，使得：

v_new＝v_old+V_b

对于因采样的体积减小，在样本体积为v_s的情况下，填充体积被视为瞬时更新，使得：

v_new＝v_old-v_s

在以速率曲线r(t)进行连续液体添加期间，填充体积根据以下表达式更新：

温度

所述温度由以下温度促成：

-对加热/冷却套管或空气流进行建模的外部温度；

-因供应液体而产生的温度变化。

温度的连续变化取决于单个生物反应器类型的参数，所述参数指示外部温度与内部温度之间的热传递速率：

其中T_int是液体温度，k_T是热传递系数，并且T_ext(t)是外部温度。

因供应液体(药丸供应或成型供应)而产生的温度变化的方程类似于分析物浓度的那些方程(见下文)。

分析物浓度

分析物浓度因液体添加和药丸状液体添加而改变。

对于体积为v_b,的药丸状液体添加，针对药丸中的在浓度c_b下的任何给定的分析物，分析物浓度被视为瞬时更新，使得：

其中v_old是药丸状液体添加之前的体积。

对于以速率曲线r(t)进行的连续液体添加，其中填充体积被表达为v(t)，供应液体中的在浓度c_a下的任何给定的分析物c的浓度根据以下表达式更新：

pH

以下是简化的缓冲模型，其旨在给出代表性结果，而无需详细地指定介质的详细缓冲性质。这通过跟踪pH和缓冲能力(作为两个不同的变量)来实现。

液体添加和药丸状液体添加两者都会影响pH。尚未考虑介导的二氧化碳(或介导的碳酸)对pH的影响，但对于可能包括的文献中的那些，存在可能的理论方程组。

介质的缓冲能力被视为类似于分析物，因此遵循上文给出的分析物浓度的方程。

对于将体积为v_b的药丸状液体(其中pH为p_b且缓冲能力为b_b)添加到体积为v_m、pH为p_m且缓冲能力为b_m的介质中，新的介质pH近似为：

溶解氧

溶解氧因来自气体供应源的氧气的转移而在生物反应器中不断地变化，如由k_La所决定，使得：

其中O*是供应气体中的氧相对于空气中的氧的分压。

细胞培养的生物模型旨在使得大范围的生物过程的简要描述能够突出搅拌的生物反应器培养。以下模型没有解决例如：

-细胞的详细代谢方面：这些仅仅是相关的，因为它们在与生物反应器的相互作用或最终产品方面影响细胞的行为；

-生物反应器中的异质性：假设通过在实用工具方面惩罚大混合时间来充分地处理异质性的考虑；

-任何单独过程的详情和细节：例如，目标是获得广泛但近似的覆盖而不是关于特定细胞类型或产品的高度细节。

生物模型反而集中于：

-生物反应器相关的培养影响，诸如pH降低或升高(这可以触发生物反应器系统加碱或加酸)和氧利用率(这可以经由DO控制回路的中介来影响气体流动或搅拌速度)；

-最终产品相关的培养动态，诸如细胞活动的修改或者细胞代谢的大规模变化，例如用于生产而远离生长；

-生物反应器相关的培养影响，诸如pH、DO或营养物浓度影响。

所述模型在许多“培养模型过程”方面进行结构化；这些附加地组合以产生常微分方程组。每个培养模型过程具有管理其总体速率的许多组成部分乘以对于该过程来说恒定的最大速率。组成部分是临界变量的函数，并且这些函数的输出以乘法方式组合。

例如，速率可以被确定为温度T和一次碳源浓度c_1C的函数：

r＝f_T(T)f_[c1c](c_1c)

函数f_T和f_[DO]选自(小)组库的生物学突出形式，其中最大值为一个单位并且最小值为零。例如，温度依赖性可以通过下式来描述：

以指示最适温度处于37度，但偏离该温度的灵敏度相对较低。类似地，一次碳源浓度依赖性可以通过下式来描述：

以指示饱和最大值，其中针对0.5gL^-1的一次碳源浓度实现最大速率的一半。

这个速率然后决定受培养模型过程影响的一组变量的变化速率。例如，所述速率可以驱动细胞密度的生长，使得：

细胞生长速度的充分表达式然后将变成：

在以上示例中，培养模型过程具有两个依赖性(依赖于一次碳环和温度)但只产生单个影响(影响细胞生长速率)。单个培养模型过程可以产生多个影响，例如影响细胞生长速率和一次碳源消耗，这立即导致方程组。

培养模型过程就其速率而言可以取决于层级结构中的一个或多个驱动过程。在这种情况下，驱动过程的速率可以相加(例如，考虑驱动过程分别与依赖营养物生长和生产有关并且被驱动过程是营养物消耗的情况)，或者相乘。以下章节涵盖响应和速率的详情。

培养过程响应：

温度

培养过程(诸如生长、产生或静止/死亡)可以取决于介质温度。假设过程将独立于外部(套管、驱动)温度，将此除外是因为这调节介质温度。

设想温度依赖性将典型地包括正态分布，如上所述，或者更通常地，不对称正态分布，即，

对于Cho细胞的生长，例如，正态分布(其中μ＝37并且σ＝2)将是良好的起始点。

pH

培养过程(诸如生长、产生或静止/死亡)可以取决于介质pH。设想pH依赖性将典型地包括正态分布或不对称的正态分布。

对于Cho细胞的生长，例如，正态分布(其中μ＝7.4并且σ＝0.5)将是良好的起始点。

DO

培养过程(诸如生长、产生或静止/死亡)可以取决于介质内的溶解氧饱和度。设想DO依赖性将反映饱和或S形动力学，即，

或者

对于Cho细胞的生长，例如，饱和动力学(其中k_crit＝15％并且k_sens＝5％)将是良好的起始点

细胞代谢状态响应

单个代谢状态变量用于概括细胞的代谢状态的相关性质。这个变量的意义将是依赖培养的，但主要意图在对生长和产生的相对能量投入方面概括细胞的行为。例如：

-代谢状态＝-1，指示将100％能量投入生长

-代谢状态＝1，指示将100％能量投入产生。

模拟在代谢状态设定为零的情况下开始并且所述状态在从-1到1(不包括在内)的间隔内保持。

显然，这是实际培养中的动态的巨大简化。然而，就细胞密度(或其他)的进一步放大而言，对诱导的效果和因此连锁效应进行建模是足够的。

设想与生产和生长相关的培养模型过程的响应分别采取S形或倒S形(即，1-S形)的形式。

细胞活动响应

单个细胞活动状态变量用于概况细胞活动的相关性质，特别是静止或从迟缓中恢复，按适用于讨论中的培养而定。

模拟在细胞活动设定为零的情况下开始，并且细胞活动在从-1到1(不包括在内)的间隔内持续。

在培养表现出恢复成分的情况下，设想生长表现出对细胞活动状态变量的S形响应，其中其他过程负责增加细胞活动；在这种情况下，高细胞活动状态指示细胞已经大部分从例如解冻中恢复。

在培养表现出死亡或静止成分的情况下，设想生长(和可能地还有生产)将表现出对细胞活动状态变量的反S形响应，其中其他过程负责增加细胞活动；在这种情况下，高细胞活动状态指示大量的静止或衰老细胞。

营养物响应

细胞与介质之间的相互作用是复杂的。不管已经涵盖的对pH的响应如何，对介质的生物响应可以描画为：

-通过介质来支持生长，例如，因为提供了足够的基本营养成分，典型地足够的碳和氮供应；

-通过介质来支持生产(最终产品)，其中标准相同；

-通过介质来抑制生长，例如，因为存在有毒介质成分；

-通过介质来促进细胞衰老或死亡，例如，因为存在有毒介质成分；

-促进从迟滞阶段中恢复，例如，因为存在支持性营养环境；

-促进从生长转变到生产。

在很多情况下，这些驱动因素可以被建模为对特定营养物的浓度的饱和动力或S形响应，例如，

-生长对一次碳源的饱和动力响应

-生长对一次氮源的饱和动力响应

-代谢状态变化对诱导物浓度的S形动力响应

-对有毒产品或毒素的反S形或饱和动力响应。

在一些情况下，营养物响应主要依赖于介质的两种成分的比率。当存在多个碳源时，情况尤其是这样，并且优先于一个碳源来使用另一个碳源。

在这种情况下，细胞培养过程速率依赖于成分的浓度的商的函数(诸如S形、饱和或反S形)。

培养过程效应：

生长速率

生长或死亡细胞培养过程影响细胞密度ρ的变化：

其中r_g是与细胞培养过程相关联的生长速率系数，并且其与细胞培养过程的速率的乘积(即，R，来自细胞过程响应)指示具体生长速率。因此，恒定的非零R将导致细胞密度的指数生长(R>1)、死亡(R<1)。

培养模拟期间的细胞密度的总变化源于由相关细胞培养过程引起的生长和死亡、稀释的变化(例如，因液体药丸或成型液体添加而引起)以及因供应接种物而引起的变化(即，因为在非零接种物浓度的情况下添加液体)。

pH抑制速率

细胞培养过程可以抑制介质pH。框架提供了两种对pH的抑制进行建模的方式：

-通过细胞培养过程直接进行pH抑制

-由于细胞培养过程消耗或产生酸或碱介质成分而间接进行pH抑制。

在细胞培养动态被认为处于高水平(例如，利用任意碳源)的情况下，更适当的是采用前一种方法。

在这种情况下，根据以下表达式来调节pH：

其中r_[pH]是细胞培养过程的pH抑制系数，R是细胞培养过程在给定的时间的速率，并且B是介质的具体缓冲能力。

O2消耗速率

生长、维护和其他代谢细胞活动消耗来自介质的氧。涉及摄氧的细胞培养过程调节介质DO，如下：

其中r_[DO]是细胞培养过程的DO摄取系数，并且R是细胞培养过程在给定的时间的速率。

CO₂产生速率

类似地，代谢活动并且特别是氧化代谢产生二氧化碳。涉及二氧化碳演化的细胞培养过程调节介质ppCO₂，如下：

细胞活动修改速率

如先前所描述，在框架内，细胞活动状态描述细胞移动离开迟滞阶段，或者进入静止/衰老。细胞活动状态是在-1与1(不包括在内)之间的细胞活动的度量。为了在这个间隔内维持状态，调节状态的细胞培养过程这样做，如下：

其中A是细胞活动状态，r_A是细胞活动状态的细胞培养过程速率系数，并且R是细胞培养过程在给定的时间的速率。没有假设依赖于细胞密度的效应，因为活动状态被视为同样地应用于培养中的所有细胞。

细胞代谢状态修改速率

细胞代谢状态修改反映了细胞活动修改，也就是说：

其中M是细胞代谢状态，r_M是细胞代谢状态的细胞培养过程速率系数，并且R同上。

营养物产生速率

细胞培养过程可以产生或消耗介质的成分。例如：

-细胞生长和维护典型地消耗碳源以及可能地不同的氮源；

-细胞代谢可以产生产物

-细胞代谢可以有毒副产物。

任何给定的细胞培养过程可以具有零或更多的营养物产生速率系数，其中每一者都指示对于讨论中的营养物i而言：

其中r_ci是速率系数。

说明性培养过程

以下说明性培养过程展示了上述框架的许多方面。

此外，在步骤S103处检索配方模板201。配方可以被认为是规定生物反应器如何随时间表现的指令集。配方模板被视作具有自由或可变参数的配方。这些可变参数可以导致从给定的模板产生极不同的配方(例如，如果模板内的路径取决于自由变量的话)。配方模板可以包含基于可变参数以及基于它们运行的过程内的其他过程参数的计算。上文列出的配方参数中的任一个可以是可变参数。例如，用于被描绘为A+B t+C t²的补料速率的曲线参数A、B和C可以自由地变化，其中t是时间。

可以检索配方模板201的库，其中不同的配方模板可以包括不同的步骤或指令和/或可以具有不同的可变参数。

配方模板201可以包括标识生产过程的阶段的标记，所述标记与可接受性函数一起使用，如下文解释。

在步骤S105处，接收可接受性函数250。在示例性实现方式中，软件供应使用者接口，由此可以从库中选择可接受性函数并且然后进行参数化，或者以图形方式进行设计。在这种情况下，库提供尤其指示(a)范围、(b)单个点、(c)正态分布的可接受性函数。至于其他示例，见下文的规范形式。可接受性函数限定源规模和/或目标规模下的过程参数的值的条件，特别地它们限定这些值在单独或相对于彼此来看时的可接受程度如何。可接受性的值可以是0与1(包括边界)之间的实数。

可以存在绝对和相对可接受性函数。

绝对可接受性函数从相同规模下的一个或多个过程参数映射到评估。绝对可接受性函数的示例限定以下参数的条件：

-雷诺数(Rn)：对于低Rn来说为0，随着Rn移动到动荡区而增加至1，然后都是1；

-k_La：对于低k_La来说为0，随着k_La增加而作为饱和函数增加至1；

-混合时间：对于低混合时间来说为1，并且然后当混合时间超过20s时，等于20s/混合时间(即，朝向0降低)；

-表面气体速度(SGV)：对于低SGV来说为1，其中随着SGV增加而呈S形下降，对于较大SGV，朝向0，以反映随着SGV增加，起泡的风险增加

-每体积的功率：围绕某一最大值的正态分布；

-搅拌速度：对于生物反应器搅拌速度的0……5％和95％……100％来说为0，否则为1(优选在系统不处于其极限的情况下运行)；或者从0％处的0线性增加至5％处的1，然后平坦直到95％，然后线性下降至100％处的0；

-涡旋大小：对于大于5x有机体大小的涡旋大小来说为1，然后对于2x有机体大小线性地变为0，以反映随着涡旋大小降低对有机体的风险增加；

-收获时的产物浓度：对于0来说为0，其中随着滴定度增加，饱和增加(在产物浓度趋向于无穷时趋向于1)；

-DO：对于0……10％来说为0，然后在10％与2,0％之间呈S形曲线直至1，并且然后对于>20％来说为1，以在敏感区域中确保用于有机体的适当氧气；

-SGV+蛋白质浓度：对于低SGV或低蛋白质浓度来说为1，随着任一者变大而降至0；类似地，搅拌速度+SGV也可以影响起泡的风险：

-每体积功率+细胞密度：围绕某一最佳值的正态分布，但随着细胞密度增加，最佳值从每体积低功率变为每体积大功率(反映出细胞对其他细胞的保护效应)；

-产物浓度+产物质量：如果任一者为0，则为0，然后与浓度和质量的乘积成比例增加。

相对可接受性函数从源规模下的(一个或多个)过程参数和目标规模下的对应(一个或多个)过程参数的组合映射到评估。例如，将不同规模下的两个对应的过程参数进行组合的方式是计算它们的差或相对差，即，(源中的值-目标中的值)/(最大(源中的值，目标中的值))的绝对值。相对可接受性函数的示例限定以下条件：

-如果源规模下的混合时间小于目标规模，则为0，否则为1(确保在规模上升时不损失混合)；

-PPV围绕0的增量的正态分布(确保PPV，在各规模之间保持用于匹配的典型参数)；

-对于在目标规模下大于源规模的k_La来说为1，否则随着k_La逐渐地不同而S形降至0；

-n围绕0的正态分布，对于细胞密度而言标准偏差为0.2，(确保在源与目标之前保持生长曲线)。

一般地，可接受性函数可以是一维的、二维的或具有更高维数。下文报告了一维和二维可接受性函数的规范形式的一些示例。

一维可接受性函数可以采取以下规范形式中的一个：

-除了在给定的确切值处，始终为零，在该值处为一(这表达了需要将解空间约束到精确值，例如，如果在小规模下需要特定填充体积的话)；

-正态分布(这表达了诸如k_La的参数值具有最佳值的想法，但在这个问题上还有回旋余地)；在某一范围内为一，在该范围外为零(这表达了参数值应保持在这个范围内的想法，例如，混合时间应小于给定的最大值)

二维可接受性函数可以采取以下规范形式中的一个：

-f(x，y)＝0，除非x＝y，在这种情况下，f(x，y)＝1(这表达了需要找到规模之间的确切匹配，例如，对于每体积的功率输入而言)；

-f(x，y)＝0，除非x≥y，在这种情况下，f(x，y)＝1(这表达了需要将解空间约束到在目标规模下参数值超过在源规模下的情形，例如，就氧传递而言)

-f(x，y)＝0，除非x≤y，在这种情况下，f(x，y)＝1(这表达了需要将解空间约束到在目标规模下参数值小于在源规模下的情形，例如，就混合时间而言)

-f(x，y)＝N(x-y；m，s)(这表达了尽可能接近但未必是规模之间的完美匹配的益处，例如，对于每体积的功率而言)

-f(x，y)＝N((x-y)/max(x，y)；m，s)(同上，但是比率计)。

在配方缩放情况下，可接受性函数可以附加到过程模板的指定部分。例如，过程模板可以指定“分批的开始”和“分批的结束”，并且可接受性函数然后将附加到这两个路径点之间的间隔并被视为仅适用于过程的那些部分。例如，在分批阶段中，只可以应用没有将可接受性值设定为依赖于细胞密度的那些可接受性函数，因为在分批阶段中，随着细胞生长以用尽它们的营养物，可以存在一些变化。相反，在补料阶段中，只可以应用可接受性值依赖于细胞密度的那些可接受性函数，因为在补料阶段开始时，因初始接种物引起的变化应该“持平”，这是因为它们在分批阶段中全都具有相同量的营养物。在另一个示例中，在收获阶段只可以应用可接受性值依赖于产物滴定度(浓度)的那些可接受性函数，因为在收获点之前，滴定度是不相关的。

在步骤S105处，还接收源机构规格220和目标机构规格230。在示例性实现方式中，使用者从列表中选择源和目标机构。软件从XML文件中的结构化数据检索关于给定的源或目标机构的信息，包括准许的配置、最小搅拌速度、最大搅拌速度、混合性质等，该XML文件存储在文件系统上的可供软件访问的位置。

机构规格是规模的描述，也就是，源规模和目标规模下的设备的描述，指定了例如设备部件的体积和数量/类型。源机构规格220可以是例如带有哺乳动物叶轮的

250，并且目标机构规格230可以是例如2L UniVessel、带有3+6叶轮和联合分布器的50LSTR、带有3+6叶轮和联合分布器的2000L STR中的任一个。

此外，在步骤S105，还接收用于源规模的配方240。在示例性实现方式中，软件提供使用者接口，由此使用者可以通过相继地添加和移除步骤并且通过将步骤参数化来设计配方或配方模板。软件使用Microsoft.net序列化器来将配方模板保持在基于XML的储库中，以将在内部表示为对象的配方的对象模型保持在软件实现方式内。

源配方240的示例可以对应于以下过程：“用0.2L的给定介质填充生物反应器；加热到35度；用克隆体接种至1e6细胞mL-1的密度；以600rpm孵育搅拌36小时；利用底部和顶部控制将pH控制到7.4，即，根据需要添加酸或碱以将pH推回到7.4；维持温度；利用空气以每分钟0.1总体积的速率出气；利用复合补料进行补料36小时；继续监测和控制pH、温度；利用搅拌和出气来控制DO；添加诱导物以触发生产。36小时之后收获。”

然后在步骤S107处，使用源机构规格220、源配方240和参数演化信息200的组合来在源规模下模拟生产过程的执行。源机构规格220提供用于模拟的一种框架，而源配方240和参数演化信息200限定过程如何发展。

模拟生产过程的物理、化学和/或生物方面。特别地，过程模拟包括(例如，对填充体积的)纯物理建模、从生物反应器的物理表征导出的生物反应器建模(例如，从填充体积和搅拌速度映射到每体积的功率)，以及有机体的生物建模(就生长、氧消耗和pH抑制而言)。

根据源规模下的模拟，在S109处确定过程参数的源轨迹。这意味着在模拟期间的不同时间记录过程参数的值，使得可以确定过程参数的时间依赖性。可以拟合数据点以获得参数的时间演化的拟合函数。图6示出了轨迹的示例，这将在下文讨论。

之后，在步骤S111和S113处，选择试验性的目标配方。在多个配方模板210之中选择配方模板，并且为所选择的配方模板中的可变参数提供一些输入值。所选择的配方模板和所提供的输入值的组合提供了可以试验性的目标配方，该试验性的目标配方可以在步骤S115处用于在目标规模下模拟生产过程，类似于步骤S107。

图4示出了用于配方缩放的示例性输入的部分，其中参数演化信息200、源配方240、所选择的配方模板210的输入值和可接受性函数250是可见的，而未示出源机构规格和目标机构规格。

此外，在步骤S117处，确定与目标规模下的过程参数的时间演化相对应的目标轨迹270，正如对源轨迹一样。

然后在步骤S119处，修改由输入值提供的可变参数的初始猜测，以“最好地”满足由可接受性函数250给出的条件。特别地，模拟可以运行多次以探索可用于可变参数的空间，直到找到空间中的优选点或表面为止，即，使目标轨迹270最符合可接受性函数250的点或表面。目标轨迹270符合可接受性函数250由可接受性得分280指示。可能感兴趣的是不同的符合程度，诸如仅考虑将可接受性得分280最大化的可变参数的值，或者还考虑产生高于某一阈值的可接受性得分280的多个值。多个值可以形成单个(可能地多维)范围或非邻近范围。

在步骤S121处，检查是否存在可以用作目标配方的基础的其他适用的配方模板，并且如果存在的话，则重复步骤S111至S115。

最后，在步骤S123处，在测试的试验性目标配方之中选择一个或多个目标配方260，即，具有可变参数的对应值的配方模板。选择是基于可接受性得分280并且可以使得只考虑具有最高可接受性得分280的试验性目标配方，或者考虑具有高于某一阈值的可接受性得分280的更多试验性目标配方。

该方法在S125处结束。

在一些情况下，可以输出目标配方260，例如，作为文件。指示目标配方260的输出的示例可以是：“在ambr 250上，使用名称为“增加搅拌速度”的配方模板，其中将初始接种物设定为总体积的0.2％并且始终将DO控制到35％”。也可以输出可接受性得分280，例如，作为文本“这将给出从您50L配方的最佳转变的80％得分”或者作为时间函数的曲线图，如图5所示。此外，可以输出模拟的目标轨迹270，例如，作为曲线图。

图5示出了随时间变化的可接受性得分，并且图6示出了示例性目标轨迹。

可以看出，图5中的可接受性得分280在第4小时和第6小时附近具有两个谷。输出目标轨迹270的优点是可以容易识别这些阶段中的较差性能的原因。例如，考虑图6的针对细胞密度的上班部分中的目标轨迹，显然，细胞密度在源规模下和在目标规模下类似地演化。由于目标之一是最大化不同规模下的过程之间的相似性，则细胞密度将得分较高。相反，图6的针对k_La的下半部分中的目标轨迹示出，k_La在目标规模下的演化与在源规模下的演进不相似。因此，k_La可以至少部分是整个可接受性得分280中的谷的原因。

概括地说，该方法涉及通过评估由在讨论中的每个规模下模拟配方引起的轨迹来将一个规模下的配方映射到经受一些约束的第二规模下的配方。特别地，使用根据可接受性函数匹配最佳的轨迹来推断适当地填充配方模板的值。

该方法可以推广至涉及任意数量个规模的队列缩放，即，从源规模开始并且通过经过多个中间目标规模并针对每个中间目标规模进行转变而到达最终目标规模的转变。

当应用图2的配方缩放方法时，在S105处接收用于中间目标规模的机构规格，并且可接受性函数250覆盖所有规模，即，限定所有规模的条件。另外，针对每个中间目标规模，还必须执行步骤S113、S115和S117。此外，步骤S119涉及针对所有目标规模(即，一个或多个中间目标规模和最终目标规模)的“最好”值(最佳值或范围)的同时搜索。

队列缩放的示例性情形可以从

15到

2L到

50L到

1000L再到

2000L。特别地，这些规模中的每一个可以属于规模组，如下：

-配置1：

250，附属于小规模组

-配置2：

2L，附属于小规模和中间规模组

-配置3：

50，附属于中间规模和大规模组

-配置4：

1000，附属于大规模组

-配置5：

2000，附属于大规模组

针对各组限定以下可接受性函数250：

1)小规模组：

-相对可接受性函数：k_La的增量的正常函数，其中平均值为0，标准偏差为1 hr^-1；

-相对可接受性函数：PPV的增量的正常函数，其中平均值为0，标准偏差为0.2 Wm^-3；

-绝对可接受性函数：当在0与5％和95％与100％之间时，值为0，否则为1(将生物反应器的搅拌速度定为最大值的％)；

-绝对可接受性函数：S形函数，其中针对溶解氧，对于0而言值为0，在20附近激增至1。

2)中间规模组：

相对可接受性函数：PPV的增量的正常函数，其中平均值为0，标准偏差为0.1 Wm^-3；

3)大规模组：

-相对可接受性函数：PPV的增量的正常函数，其中平均值为0，标准偏差为0.1 Wm^-3

绝对可接受性函数：1 kW/(1 kW+功率输入)

可以看出，在队列缩放中，特别地，可接受性函数250将不同的规模联系起来，使得针对每个规模缩放该过程，从而还考虑到接下来的规模将出现的要求。

队列缩放可以是计算昂贵的，然而当探索可变参数的空间时，可以使用可接受性函数。

例如，可以考虑具有3个目标规模A、B和C的简单情况。A和B可以通过在k_La相差超过1hr^-1的情况下降至低于0.5的可接受性函数联系起来，而将B和C联系起来的可接受性函数使得如果B与C之间的k_La完全不同，则降至0，否则为1。可变参数是搅拌速度，因此规模A的搅拌速度、规模B的搅拌速度和规模C的搅拌速度需要输入值。为最终可接受性得分设定0.5的阈值，并且通过考虑可接受性得分的乘积来将可接受性得分函数进行组合。

在选择了规模A下的搅拌速度的输入值并且选择了规模B下的搅拌速度的输入值之后，可以基于搅拌速度值来计算k_La，并且特别是A与B之间的k_La差。将仅存在k_La相差不超过1hr^-1并且因此可接受性得分大于0.5的某些区域。由于按照定义，可接受性得分全部低于或等于1，并且由于可接受性得分函数被组合为乘积，因此可以容易推断出，不在上述区域中的B的任何值将导致低于阈值的最终可接受性得分。因此，基于A的输入值给出B的一系列可行输入值。

反过来，在提出了规模B的候选搅拌速度后，这可以立即传播到规模C，因为只可接收在规模C下给出相同k_La的搅拌速度(使用与前面相同的逻辑)。

结论就是应主要在A的值上执行优化，并且根据A的候选搅拌速度来减小用于优化的B值的范围，并且不需要在C上进行优化，因为它自动地源于B。这向优化器给出一组适当的线索以使得它能够迅速地得到解决方案，而不是探索在A、B和C下的搅拌速度的所有可能值。

时间点缩放

图7示出了用于生产设备的状态的时间点缩放的示例性方法。将结合图8描述所述方法，该图示出了指示时间点缩放的输入和输出的框图。

在下文中，将针对包括生物反应器的生产设备来描述该方法，该生物反应器可以用于执行参考配方缩放所讨论的任一生产过程。

生物反应器配置的示例包括但不限于：

15发酵、

15细胞培养、

250哺乳类、

250微生物、UniVessel

2L、带有环形分布器和2x3叶片叶轮的

50、带有微型分布器和3+6叶片叶轮的

200，以及带有环形分布器和2x3叶片叶轮的

1000。

生产设备的状态由状态参数限定，所述状态参数可以包括但不限于：搅拌速度(rpm)、填充体积(L)、总出气速率(L hr^-1)、O2的气体百分比(％)和CO2的气体百分比(％)。

所述方法在S701处开始，并且S703处的第一步骤是检索映射信息800。在示例性实现方式中，映射信息与生物反应器配置一起存储在可供软件访问的XML文件中。

映射信息800表征了状态参数如何与导出参数相关，所述导出参数表征生产过程期间的给定的时间点。导出参数包括但不限于：叶尖速度(mps)、k_La(hr^-1)、混合时间(s)、功率输入(W)、每体积的功率输入(W/m³)、雷诺数、弗劳德数、最小涡旋大小(μm)和表面气体速度。

特别地，映射信息800可以包括从生产过程的先前执行中导出的实验生物反应器数据拟合和/或通过理论模型导出的方程。

映射信息800可以包括状态参数与导出参数之间的适用于不同生产设备的不同关系。因此，在检索步骤S703中，可以只检索适合于手边的情况的关系。

例如，可以在

250生物反应器与UniVessel

2L生物反应器之间应用时间点缩放。所检索的映射信息800可以包括从搅拌速度、填充体积和出气速率到k_La和PPV的映射，以及将给定几何形状的生物反应器的搅拌速度和叶尖速度联系起来的方程。

在步骤S705处，接收源机构规格810、目标机构规格820和可接受性函数840。在示例性实现方式中，由使用者通过使用者接口从组合框中选择来指定源机构和目标机构。就相关联的参数和映射而言，源机构和目标机构的细节存储在软件可访问的文件系统上的XML文件中。

机构规格是规模的描述，也就是，源规模和目标规模下的设备的描述，指定了例如设备部件的体积和数量/类型。继续上文的示例，源机构规格810可以是

250，并且目标机构规格840可以是

2L。

可接受性函数840可以具有先前说明的规范形式中的任一个。对于上文的示例，可以接收三个可接受性函数840：相对可接受性函数，其为对于源规模和目标规模下的k_La之间的差而言，平均值为0hr^-1且标准偏差为1hr^-1的正态分布；相对接受性函数，其为对于源规模和目标规模下的混合时间之间的差而言，平均值为0s且标准偏差为5s的正态分布；以及绝对可接受性函数，其要求目标规模下的叶尖速度为生物反应器中的最大值的5％(即，对于低于5％的叶尖速度来说为0，并且对于高于5％的叶尖速度来说为1)。

在步骤S705处，还接收在源规模下的第一组状态参数和在目标规模830下的第二组状态参数。上述示例的第一组状态参数可以是：搅拌速度：400rpm；出气速率：0.02L min^-1；填充体积：0.2L；气体：100％空气。第二组状态参数可以是：填充体积：2L；出气速率：0.2Lmin^-1；气体：100％空气，其中搅拌速度是可变参数，这将在之后填充。

图9示出了用于时间点缩放的示例性输入的部分，其中源机构规格810和目标机构规格820、第一组和第二组状态参数830以及可接受性函数840是可见的，而未示出映射信息800。

然后，在步骤S707处，计算源规模的第一组导出参数。在给定的示例中，鉴于搅拌速度为400rpm、出气速率为0.02L min^-1、填充体积为0.2L且气体为100％空气并且使用检索的映射信息800来计算在ambr 250规模下的k_La和混合时间。

然后，在步骤S709处，选择可变参数的输入值。例如，目标规模下的搅拌速度的输入值可以是40rpm，这是UniVessel 2L的最小和最大搅拌速度的中点。使用输入值，在步骤S711处，计算用于目标规模的第二组导出参数860，类似于步骤S707。因此，在给定的示例中，鉴于搅拌速度为40rpm、出气速率为0.2L min^-1、填充体积为2L且气体为100％空气并且使用检索的映射信息800来计算在

2L规模下的k_La和混合时间。此外，根据映射信息800从

2L规模几何形状和候选搅拌速度40rpm来计算叶尖速度。

然后在步骤S713处，修改由输入值提供的可变参数的初始猜测，以“最好地”满足由可接受性函数840给出的条件。特别地，探索可用于可变参数的空间，直到找到空间中的优选点或表面为止，即，使第二组状态参数最符合可接受性函数840的点或表面。

目标规模下的状态参数符合可接受性函数840由可接受性得分870指示。可能感兴趣的是不同的符合程度，诸如仅考虑将可接受性得分870最大化的可变参数的值，或者还考虑产生高于某一阈值的可接受性得分870的多个值。多个值可以形成单个(可能地多维)范围或非邻近范围。如果每个可接受性函数840给出部分可接受性得分，则总可接受性得分可以由所有的部分可接受性得分的乘积或平均值或其他组合给出。

结果是用于目标规模的经优化的第二组状态参数850。

在给定的示例中，每次选择来自搅拌速度的空间的新输入值时，都再次导出k_La、混合时间和叶尖速度并且计算对应的可接受性得分。因此，最终结果是在UniVessel 2L规模下的经优化的搅拌速度或搅拌速度的可接受范围。

该方法在S715处结束。

该方法可以推广至涉及任意数量个规模的队列缩放，即，从源规模开始并且通过经过多个中间目标规模并针对每个中间目标规模进行转变而到达最终目标规模的转变。

当应用图7的时间点缩放方法时，在S705处接收用于中间目标规模的机构规格，并且可接受性函数840覆盖所有规模，即，限定所有规模的条件。另外，针对每个中间目标规模，还必须执行步骤S709和S711。此外，步骤S713涉及针对所有目标规模(即，一个或多个中间目标规模和最终目标规模)的“最好”值(最佳值或范围)的同时搜索。

Claims (13)

1.一种缩放生产化学、药物和/或生物技术产品的生产过程的计算机实现的方法，所述缩放是从源规模到目标规模，其中所述生产过程由控制所述生产过程的执行的一个或多个过程参数所指定的多个步骤限定，所述方法包括：

-检索(S103)：

--描述所述过程参数的时间演化的参数演化信息(200)；

--多个配方模板(210)，其中：

配方包括限定所述生产过程的所述多个步骤，并且

配方模板是指定所述多个步骤的所述过程参数中的至少一个是可变的且一开始没有预定值的参数的配方；

-接收(S105)：

--用于在所述源规模下执行所述生产过程的源机构的源机构规格(220)，所述源机构规格包括源规模值；

--用于在所述目标规模执行所述生产过程的目标机构的目标机构规格(230)，所述目标机构规格包括目标规模值；

--限定所述源规模下的所述生产过程的源配方(240)；

--限定所述源规模和/或所述目标规模下的所述过程参数的值的条件的至少一个可接受性函数(250)；

-使用所述源机构规格(220)、所述源配方(240)和所述参数演化信息(200)来模拟(S107)所述生产过程在所述源规模下的执行；

-根据所述模拟来确定(S109)所述过程参数的一个或多个源轨迹，其中轨迹对应于在模拟所述生产过程的执行期间可记录的值的基于时间的曲线；

-执行目标确定步骤，所述目标确定步骤包括：

--从所述多个配方模板(210)中选择(S111)与所述生产过程相关的配方模板；

--为所选择的配方模板中的至少一个可变参数提供(S113)输入值；

--使用所述目标机构规格(230)、所选择的配方模板、所述至少一个可变参数的所述输入值和所述参数演化信息(200)来模拟(S115)所述生产过程在所述目标规模下的执行；

--根据所述模拟来确定(S117)所述过程参数的一个或多个目标轨迹(270)；

--将所述源轨迹与所述目标轨迹进行比较；

--基于所述比较和所述至少一个可接受性函数(250)来计算所选择的配方模板的可接受性得分(280)；

--通过优化所述可接受性得分(280)和/或计算所述至少一个可变参数的可接受范围来计算(S119)所选择的配方模板中的所述至少一个可变参数的最佳值，其中所述可接受范围内的值产生高于具体阈值的可接受性得分(280)；

-如果存在至少另一个相关配方模板(S121)，则针对至少另一个相关配方模板重复所述目标确定步骤；

-基于针对一个或多个配方模板计算的所述可接受性得分来选择(S123)所述多个配方模板中的至少一个和可变参数的对应计算值作为目标配方(260)。

2.如权利要求1所述的计算机实现的方法，其还包括输出所述目标配方(260)。

3.如权利要求1或2所述的计算机实现的方法，其还包括：

将所述目标配方(260)提供到目标控制系统(30)；

由所述目标控制系统(30)基于所述目标配方(260)在所述目标规模下执行所述生产过程。

4.如权利要求3所述的计算机实现的方法，其还包括：

评估所述生产过程在所述目标规模下的性能；以及

基于所述评估来修改所述至少一个可接受性函数。

5.如前述权利要求中任一项所述的计算机实现的方法，其中接收多个可接受性函数(250)并且计算多个目标轨迹(270)，并且其中计算所述可接受性得分(280)包括：

针对所述多个目标轨迹(270)中的每个目标轨迹，通过以下方式来获得第二部分可接受性得分：

-选择一个或多个适用的可接受性函数；

-针对每个适用的可接受性函数，执行以下计算步骤：

--针对所述目标轨迹中的每个时间点，基于所述可接受性函数来计算可接受性值；

--将不同时间点的所述可接受性值累积以获得第一部分可接受性得分；

-如果存在单个适用的可接受性函数，则将所述第二部分可接受性得分设定为所述第一部分可接受性得分；

-如果存在多个适用的可接受性函数，则将所有适用的可接受性函数的所述第一部分可接受性得分累积以获得所述第二部分可接受性得分；以及

将所有目标轨迹的所述第二部分可接受性得分累积以获得所述可接受性得分。

6.如前述权利要求中任一项所述的计算机实现的方法，其还包括：

限定表征所述源规模下的所述生产过程的目标量；

由源控制系统(20)在改变所述过程参数和/或过程步骤的同时在所述源规模下多次执行所述生产过程；

为了限定所述源配方而基于由所述过程参数和所述过程步骤给出的所述目标量的结果来选择过程。

7.一种缩放生产化学、药物和/或生物技术产品的生产过程的计算机实现的方法，所述缩放是从源规模到中间目标规模再到最终目标规模，其中所述生产过程由控制所述生产过程的执行的一个或多个过程参数所指定的多个步骤限定，所述方法包括：

-检索：

--描述所述过程参数的时间演化的参数演化信息；

--多个配方模板，其中：

配方包括限定所述生产过程的所述多个步骤，并且

配方模板是指定所述多个步骤的所述过程参数中的至少一个是可变的且一开始没有预定值的参数的配方；

-接收：

--用于在所述源规模执行所述生产过程的源机构的源机构规格，所述源机构规格包括源规模值；

--用于在所述中间目标规模执行所述生产过程的中间目标机构的中间目标机构规格，所述中间目标机构规格包括中间目标规模值；

--用于在所述最终目标规模执行所述生产过程的最终目标机构的最终目标机构规格，所述最终目标机构规格包括最终目标规模值；

--限定所述源规模下的所述生产过程的源配方；

--至少一个可接受性函数，所述可接受性函数当单一地考虑所述源规模、所述中间目标规模和所述最终目标规模中的任一个下的所述过程参数的值时和/或当相对于任何另一个或多个规模下的对应值来考虑任一规模下的所述值时限定关于所述值的条件；

-使用所述源机构规格、所述源配方和所述参数演化信息来模拟所述生产过程在所述源规模下的执行；

-根据所述模拟来确定所述过程参数的一个或多个源轨迹，其中轨迹对应于在模拟所述生产过程的执行期间可记录的值的基于时间的曲线；

-执行目标确定步骤，所述目标确定步骤包括：

--从所述多个配方模板中选择与所述生产过程相关的配方模板；

--为所选择的配方模板中的所述至少一个可变参数提供第一输入值；

--为所选择的配方模板中的所述至少一个可变参数提供第二输入值；

--使用所述中间目标机构规格、所选择的配方模板、所述至少一个可变参数的所述第一输入值和所述参数演化信息来模拟所述生产过程在所述中间目标规模下的执行；

--根据所述模拟来确定所述过程参数的一个或多个中间目标轨迹；

--使用所述最终目标机构规格、所选择的配方模板、所述至少一个可变参数的所述第二输入值和所述参数演化信息来模拟所述生产过程在所述最终目标规模下的执行；

--根据所述模拟来确定所述过程参数的一个或多个最终目标轨迹；

--在所述源轨迹、所述中间目标轨迹与所述最终目标轨迹中的任两个之间进行第一成对比较、第二成对比较和第三成对比较，并且在所述源轨迹、所述中间目标轨迹与所述最终目标轨迹之间进行三方比较；

-基于至少两个比较和所述至少一个可接受性函数来计算可接受性得分；

-通过优化所述可接受性得分来计算所述至少一个可变参数的第一最佳值和第二最佳值，和/或

计算所述至少一个可变参数的第一可接受范围和第二可接受范围，其中所述第一可接受范围内的值和所述第二可接受范围内的值产生高于具体阈值的可接受性得分；

-如果存在至少另一个相关配方模板，则针对至少另一个相关配方模板重复所述目标确定步骤；

-基于针对一个或多个配方模板计算的所述可接受性得分来选择所述多个配方模板中的至少一个和可变参数的对应计算值作为目标配方。

8.一种计算机程序产品，其包括计算机可读指令，所述计算机可读指令在计算机系统上加载并执行时致使所述计算机系统执行根据前述权利要求中任一项所述的操作。

9.一种计算机系统(10)，所述计算机系统可操作来将生产化学、药物和/或生物技术产品的生产过程从源规模缩放到目标规模，其中所述生产过程由控制所述生产过程的执行的一个或多个过程参数所指定的多个步骤限定，所述计算机系统包括：

-检索模块，所述检索模块被配置成检索：

--描述所述过程参数的时间演化的参数演化信息(200)；

--多个配方模板(210)，其中：

配方包括限定所述生产过程的所述多个步骤，并且

配方模板是指定所述多个步骤的所述过程参数中的至少一个是可变的且一开始没有预定值的参数的配方；

-接收模块，所述接收模块被配置成接收：

--用于在所述源规模执行所述生产过程的源机构的源机构规格(220)，所述源机构规格包括源规模值；

--用于在所述目标规模执行所述生产过程的目标机构的目标机构规格(230)，所述目标机构规格包括目标规模值；

--限定所述源规模下的所述生产过程的源配方(240)；

--限定所述源规模和/或所述目标规模下的所述过程参数的值的条件的至少一个可接受性函数(250)；以及

-计算模块，所述计算模块被配置成：

-使用所述源机构规格(220)、所述源配方(240)和所述参数演化信息(200)来模拟所述生产过程在所述源规模下的执行；

-根据所述模拟来确定所述过程参数的一个或多个源轨迹，其中轨迹对应于在模拟所述生产过程的执行期间可记录的值的基于时间的曲线；

-执行目标确定步骤，所述目标确定步骤包括：

--从所述多个配方模板(210)中选择与所述生产过程相关的配方模板；

--为所选择的配方模板中的至少一个可变参数提供输入值；

--使用所述目标机构规格(230)、所选择的配方模板、所述至少一个可变参数的所述输入值和所述参数演化信息(200)来模拟所述生产过程在所述目标规模下的执行；

--根据所述模拟来确定所述过程参数的一个或多个目标轨迹(270)；

--将所述源轨迹与所述目标轨迹进行比较；

--基于所述比较和所述至少一个可接受性函数(250)来计算所选择的配方模板的可接受性得分(280)；

--通过优化所述可接受性得分(280)和/或计算所述至少一个可变参数的可接受范围来计算所选择的配方模板中的所述至少一个可变参数的最佳值，其中所述可接受范围内的值产生高于具体阈值的可接受性得分(280)；

-如果存在至少另一个相关配方模板，则针对至少另一个相关配方模板重复所述目标确定步骤；

-基于针对一个或多个配方模板计算的所述可接受性得分(280)来选择所述多个配方模板(210)中的至少一个和可变参数的对应计算值作为目标配方(260)。

10.如权利要求9所述的计算机系统(10)，其还包括输出模块，所述输出模块被配置成输出所述目标配方(260)。

11.如权利要求9或10所述的计算机系统(10)，其还被配置成与目标控制系统(30)介接，所述目标控制系统用于控制目标过程设备，其中：

所述计算模块还被配置成将所述目标配方(260)提供到所述目标控制系统(30)；以及

所述目标控制系统(30)被配置成基于所述目标配方(260)在所述目标规模下执行所述生产过程。

12.如权利要求11所述的计算机系统(10)，其中所述计算模块还被配置成：

评估所述生产过程在所述目标规模下的性能；以及

基于所述评估来修改所述至少一个可接受性函数(250)。

13.如权利要求9至12中任一项所述的计算机系统(10)，其还被配置成与源控制系统(20)介接，所述源控制系统用于控制源过程设备，其中：

所述源控制系统(20)被配置成在改变所述过程参数和/或所述过程步骤的同时在所述源规模下多次执行所述生产过程；以及所述计算模块被配置成限定表征所述源规模下的所述过程的目标量以及为了限定所述源配方而基于由所述过程参数和所述过程步骤给出的所述目标量的结果来选择过程。

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