TWI819820B - 用於治療與alpk1活性相關的病症的化合物和組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及化學實體，例如式(X)化合物(例如，調節(例如，激動) α激酶1 (ALPK1)的化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽，和/或水合物，和/或共晶，和/或互變異構體，和/或立體異構體，和/或穩定同位素形式，和/或前藥，和/或藥物組合)，其可用於例如治療病症、疾病或障礙，其中ALPK1活性降低或升高(例如，降低，例如，與抑制或受損的ALPK1訊號相關的病症、疾病或障礙)導致受試者(例如人)中病症、疾病或障礙(例如，癌症；或例如免疫和/或炎症相關疾病(例如IBD))的病理學和/或症狀和/或進展。本發明還涉及組合物以及使用和製造組合物的其它方法。

Description

用於治療與ALPK1活性相關的病症的化合物和組合物
本發明涉及化學實體(例如，調節(例如，激動(agonize)) α激酶1 (ALPK1)的化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽，和/或水合物，和/或共晶，和/或互變異構體，和/或立體異構體，和/或穩定同位素形式，和/或前藥，和/或藥物組合)，其可用於例如治療病症、疾病或障礙，其中ALPK1活性降低或升高(例如，降低，例如，與抑制或受損的ALPK1訊號相關的病症、疾病或障礙)導致受試者(例如人)中病症、疾病或障礙(例如，癌症；或例如免疫和/或炎症相關疾病(例如IBD))的病理學和/或症狀和/或進展。本發明還涉及組合物以及使用和製造組合物的其它方法。
先前已經確定α激酶1 (ALPK1)在免疫系統對細菌感染的反應中具有關鍵作用。ALPK1是一種宿主細胞溶質蛋白，在LPS的生物合成過程中作為ADP-Heptose (一種天然細菌產物)的受體。當ADP-Heptose與ALPK1結合時，ALPK1的激酶活性被活化，誘導具有叉頭相關域(TIFA)的TRAF相互作用蛋白磷酸化。最終，NF-κB通路被活化並增強細胞因子轉錄，導致活化宿主免疫系統。(Gaudet等人，2015；Milivojevic等人，2017；Zimmermann等人，2017；Zhou等人，2018；PfannkuCH等人，2019)
許多研究和臨床試驗已經表明，增強免疫反應使患有疾病(例如癌症和免疫和/或炎症性疾病)的患者受益。儘管一些免疫活化劑已被批准用於臨床，但仍需要新的治療選擇。
WO 2019/238024、US 2019/0367553、WO 2020/216327和WO 2019/080898 (均以全文引用的方式併入本文)公開了ALPK1的調節劑。
本發明涉及化學實體(例如，調節(例如，激動) α激酶1 (ALPK1)的化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽，和/或水合物，和/或共晶，和/或互變異構體，和/或立體異構體，和/或穩定同位素形式，和/或前藥，和/或藥物組合)，其可用於例如治療病症、疾病或障礙，其中ALPK1活性降低或升高(例如，降低，例如，與抑制或受損的ALPK1訊號相關的病症、疾病或障礙)導致受試者(例如人)中病症、疾病或障礙(例如，癌症；或例如免疫和/或炎症相關疾病(例如IBD))的病理學和/或症狀和/或進展。本發明還涉及組合物以及使用和製造組合物的其它方法。
在一個方面，本發明涉及式(X)化合物：
式(X)
或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體，其中：
R X，R Y，R 1，R 2，R 3，R 3a，R 4a，R 4b，R 5a，R 5b，R 6，R 7，A，L 1，L 2，L 3，Y 0，Y 1，Y 2和Y 3可以如本文任何地方所定義。
在一個方面，涉及藥物組合物，其包括本發明的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組合物)和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
在一個方面，涉及調節(例如，激動) ALPK1活性的方法，其包括使ALPK1與本發明的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組合物)接觸。方法包括體外方法，例如，使包含一種或多種包含ALPK的細胞(例如，先天免疫細胞，例如，肥大細胞、巨噬細胞、樹突細胞(DCs)和自然殺傷細胞)的樣品與所述化學實體接觸。在一些情況下，接觸可以誘導足以殺死一種或多種癌細胞中的至少一種的免疫反應。方法還可以包括體內方法；例如，向患有疾病的受試者(例如人)給藥所述化學實體，其中所述疾病中抑制或受損的ALPK1訊號導致疾病(例如，癌症；例如，難治性癌症)的病理學和/或症狀和/或進展。
在另一個方面，涉及治療免疫和/或炎症相關疾病的方法，其包括向需要這種治療的受試者給藥有效量的本發明的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組合物)。在一些實施方案中，免疫和/或炎症相關疾病為炎性腸病。在一些實施方案中，所述免疫和/或炎症相關疾病為潰瘍性結腸炎。在一些實施方案中，所述免疫和/或炎症相關疾病為克羅恩病(Crohn’s disease)。
在又一個方面，涉及治療癌症的方法，其包括向需要這種治療的受試者給藥有效量的本發明的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組合物)。在一些實施方案中，所述癌症選自：腦癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、結直腸癌、血癌、肺癌和骨癌。在具體實施方案中，所述癌症選自：小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌。
在另一個方面，涉及提高疫苗效力的方法，其包括向需要這種治療的受試者給藥有效量的本發明的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組合物)。在一些實施方案中，所述疫苗為癌症疫苗。在一些實施方案中，所述疫苗為細菌疫苗。在一些實施方案中，所述疫苗為病毒疫苗。在一些實施方案中，所述疫苗為寄生蟲疫苗。在一些實施方案中，本發明的化學實體為佐劑。
在又一個方面，涉及增強先天免疫的方法，其包括向需要這種治療的受試者給藥有效量的本發明的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組合物)。
在另一個方面，涉及在有需要的受試者中誘導免疫反應(例如，先天免疫反應)的方法，其包括向所述受試者給藥有效量的本發明的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組合物)。
在又一個方面，涉及在有需要的受試者中促進全身免疫反應的方法，其包括向受試者給藥有效量的本發明的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組合物)。
在另一個方面，涉及在需要的受試者中誘導細胞因子產生和/或NF-κB通路活化的方法，其包括向受試者給藥有效量的本發明的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組合物)。
在又一個方面，涉及治療疾病的方法，其中抑制或受損的ALPK1訊號導致疾病的病理學和/或症狀和/或進展，其包括向需要這種治療的受試者給藥有效量的本發明的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組合物)。
在另一個方面，涉及治療方法，其包括向患有疾病的受試者給藥有效量的本發明的化學實體(例如，本文一般性或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組合物)，其中抑制或受損的ALPK1訊號導致疾病的病理學和/或症狀和/或進展。
在又一個方面，涉及治療方法，其包括向受試者給藥本發明的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或含有它們的組合物)，其中所述化學實體以有效治療疾病的量給藥，從而治療疾病，其中抑制或受損的ALPK1訊號導致疾病的病理和/或症狀和/或進展。
實施方案可以包括以下特徵中的一個或多個。
本發明的化學實體可以與一種或多種額外的治療劑組合給藥。例如，本發明的化學實體可以與一種或多種免疫治療劑一起給藥。所述一種或多種免疫治療劑可以包括小分子、抗體、和/或細胞因子。在一些實施方案中，所述免疫治療劑為抑制性(包括共抑制性)免疫檢查點的抑制劑/拮抗劑。在一些實施方案中，所述免疫治療劑為抑制/共抑制免疫檢查點的拮抗劑。在一些實施方案中，所述免疫治療劑為刺激/共刺激受體的激動劑。
免疫檢查點的非限制性實例包括PD-1和PD-L1。在一些實施方案中，所述免疫治療劑是治療性單克隆抗體。在一些實施方案中，所述抗體選自納武單抗(nivolumab)，派姆單抗(pembrolizumab)，匹地利珠單抗(pidilizumab)，西米普利單抗(cemiplimab)，卡瑞利珠單抗(camrelizumab)，替雷利珠單抗(tislelizumab)，BMS-936559，阿替利珠單抗(atezolizumab)，度伐利尤單抗(durvalumab)和阿維魯單抗(avelumab)。在一些實施方案中，所述抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施方案中，所述免疫檢查點為CTLA-4。在一些實施方案中，所述抗體為伊匹木單抗(ipilimumab)。在一些實施方案中，所述免疫檢查點為TIGIT。在一些實施方案中，所述抗體為TIGIT的抑制性抗體。
在一些實施方案中，所述免疫治療劑為免疫細胞(例如，T細胞)上的刺激(包括共刺激)訊號的活化劑/激動劑。用於本發明聯合療法的刺激/共刺激蛋白在本文中注明。在一些實施方案中，刺激蛋白包括但不限於4-1BB或OX40。在一些實施方案中，激動劑是特異性活化4-1BB或OX40的治療性單克隆抗體。
受試者可能患有癌症，例如，受試者已經經歷和/或正在經歷和/或將經歷一種或多種癌症治療。
癌症的非限制性實例包括黑色素瘤，宮頸癌，乳腺癌，卵巢癌，肝細胞癌，前列腺癌，睾丸癌，尿路上皮癌，膀胱癌，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肉瘤，結直腸腺癌(colorectal adenocarcinoma)，胃腸道間質瘤，胃食管癌，結直腸癌，胰腺癌，腎癌，肝細胞癌，惡性間皮瘤，白血病，淋巴瘤，骨髓增生異常綜合症，多發性骨髓瘤，移行細胞癌，神經母細胞瘤(neuroblastoma)，漿細胞腫瘤，威爾姆氏瘤(Wilm’s tumor)或肝細胞癌。在具體實施方案中，所述癌症可為復發性癌症。
所述化學實體可以通過包括肌肉內、腹膜內或靜脈內給藥方式來給藥。
所述化學實體可以瘤內給藥。
所述方法還可以包括識別受試者。
其他實施方案包括在發明詳述和/或在申請專利範圍中描述的那些實施方案。
其他定義
為了便於理解本發明的公開內容，以下定義了多個其他術語。通常，本文所用的命名法和本文所述的有機化學、藥物化學和藥理學中的實驗操作是本領域公知和常用的，例如，命名法可以通過使用軟件ChemDraw生成。除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語通常具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。本說明書和所附附錄中提及的每一項專利、申請、已公開的申請和其他出版物均以整體引用方式併入本文。
術語“包括(comprising和including)”、“具有(having)”或“包含(containing)”是指“包括但不限於”以及“由……組成”，例如“包括(comprising)”X的組合物可以僅由X組成，也可以包括一些額外的東西，例如X + Y。此外，每當在實施方案中使用“包括(comprising)”或另一個開放式術語時，應當理解，可以使用中間術語“基本上由……組成(consisting essentially of)”或封閉術語“由…組成(consisting of)”更狹義地要求保護該實施方案。如本文所用，冠詞“一(a和an)”是指冠詞的語法對象中的一個或多於一個(例如，至少一個)。術語“或”在本文中用於表示術語“和/或”，並且可以與術語“和/或”互換使用，除非上下文另有明確說明。
如本文所用，術語“ALPK1激動劑”是指可以活化ALPK1的激酶活性並因此增加和/或刺激免疫反應的任何化合物。ALPK1 激酶活性通過如本文所述的TIFA(具有叉頭相關結構域的TRAF相互作用蛋白)磷酸化測定來測量。非限制性實例包括：UDPS-庚糖、ADPS-庚糖或CDPS-庚糖。在一些實施方案中，所述化合物選自式(X)、式(I-h)、式(I-h-1)、式(I-h-2)、式(I-h-3)、式(I-h-4)、式(I-h-5)、式(I-k)、式(I-k-1)、式(I-k-2)、式(I-k-3)、式(I-k-4)或式(I-k-5) (以下簡稱“本發明的通式”)的化合物。
如本文所用，“免疫治療劑”或“免疫調節劑”是指小分子藥物、抗體或其他生物分子。在一些實施方案中，所述調節劑用於抑制T細胞和/或其他免疫細胞(如樹突細胞)上的抑制性免疫受體訊號。在一些實施方案中，所述調節劑用於增強和/或刺激T細胞和/或其他免疫細胞(如樹突細胞)上的共刺激免疫受體訊號。在一些實施方案中，所述生物免疫調節劑包括但不限於癌症疫苗、抗體和細胞因子。在一些實施方案中，所述抗體為單克隆抗體。在另一個方面，所述單克隆抗體是人源化的。
在治療疾病(disease)、障礙(disorder)或病症(condition)的上下文中，術語“治療(treat、treating和treatment)”意在包括減輕或消除障礙、疾病或病症，或與該障礙、疾病或病症相關的一種或多種症狀；或減緩疾病、障礙或病症或其一種或多種症狀的進展、擴散或惡化。通常，受試者從治療劑中獲得的有益效果不會導致疾病、障礙或病症的完全治癒。在一些實施方案中，術語“治療(treat、treating和treatment)”包括病毒學上治癒病毒障礙、疾病或病症；減少病毒脫落；降低病毒RNA載量(例如，通過PCR測量)；縮短住院時間；縮短在傳染病病房和/或重症監護病房的停留時間；或減緩(包括停止)呼吸(或其他嚴重)症狀的進展/發展。
“治療癌症”是指以下一種或多種作用：(1)在一定程度上抑制腫瘤生長，包括(i)減緩和(ii)完全停止生長；(2)減少腫瘤細胞數量；(3)維持腫瘤大小；(4)減小腫瘤大小；(5)抑制，包括(i)減少，(ii)減緩或(iii)完全防止腫瘤細胞向外周器官浸潤；(6)抑制，包括(i)減少，(ii)減緩或(iii)完全預防轉移；(7)增強抗腫瘤免疫反應，其可能導致(i)維持腫瘤大小，(ii)減小腫瘤大小，(iii)減緩腫瘤生長，(iv)減少、減緩或防止侵襲和/或(8)在一定程度上減輕與疾病相關的一種或多種症狀的嚴重程度或數量。
術語“治療有效量”是指藥物或其他藥劑(例如，本發明化合物)的量，其將引發例如研究人員或臨床醫生正在尋求的組織、系統、動物或人(例如，受試者或患者)的生物和/或醫學反應。此外，術語“治療有效量”是指與未接受該量的相應受試者(例如，患者)相比，足以降低正在治療的病症或障礙的一種或多種症狀的進展速度、防止其發展或在某種程度上緩解的任何量。治療有效量將根據化合物、疾病及其嚴重程度，以及待治療哺乳動物的年齡、體重等而變化。此外，治療有效量可以以一次或多次給藥、應用或用藥，並且不旨在限於特定的製劑或給藥途徑。
如本文所用，本文可互換使用的術語“受試者或患者”是指動物，包括但不限於靈長類動物(例如人)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠或小鼠。在一些實施方案中，所述受試者是待通過本發明的方法和組合物治療的人。在一些實施方案中，本文所述的方法更包括識別需要這種治療的受試者(例如，患者)的步驟(例如，通過活檢、內窺鏡檢查或本領域已知的其他常規方法)。在一些實施方案中，本發明的化學實體、方法和組合物可以給藥於某些治療抵抗的患者群體(例如，對檢查點抑制劑抵抗的患者；例如，患有一種或多種冷腫瘤的患者，例如，缺乏T細胞或耗盡T細胞的腫瘤)。
術語“疫苗”是指給予人或動物以在該人或動物中引發或增強對一種或多種抗原的特異性免疫反應和/或保護的生物製劑。在一些實施方案中，疫苗是針對癌細胞的一種或多種抗原的癌症疫苗。
術語“佐劑”是指與主要治療物質一起(以任何順序依次，或同時)給藥的次要治療物質，以實現某種補充、協同或其他有益效果，而這是單獨使用主要治療物質無法實現的。佐劑可以與疫苗、化療或其他治療物質一起使用。佐劑可增強主要治療物質的功效，降低主要治療物質的毒性或副作用，或為接受主要治療物質治療的受試者提供某種保護，例如但不限於改善免疫系統功能。
如本文所用，術語“癌症”是指受試者的生理狀況，其特徵在於不受調節或失調的細胞生長或死亡。術語“癌症”包括實體瘤和血源性腫瘤，無論是惡性的還是良性的。
如本文所用，關於製劑、組合物或成分的術語“可接受的”是指對接受治療的受試者的總體健康沒有持續的有害影響。
“API”是指藥物活性成分。
術語“賦形劑”或“藥學上可接受的賦形劑”是指藥學上可接受的材料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、載體、溶劑或包封材料。在一個實施方案中，在與藥物製劑的其他成分相容的意義上，每個成分都是“藥學上可接受的”，並且適合與人和動物的組織或器官接觸使用而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應、免疫原性或其他問題或複雜情況，並匹配合理的收益/風險比。參見 ，例如 ， Remington ： The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia, PA, 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.；Rowe等人, Eds.；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009； Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.；Ash and Ash Eds.；Gower Publishing Company：2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.；Gibson Ed.；CRC Press LLC：Boca Raton, FL, 2009。
術語“藥學上可接受的鹽”是指一種化合物配方，其不會對給藥該化合物的生物體造成顯著刺激，也不會消除該化合物的生物活性和性質。在具體情況下，藥學上可接受的鹽通過使本發明化合物與酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等)反應而獲得。在一些情況下，藥學上可接受的鹽是通過使本發明的具有酸性基團的化合物與堿反應形成鹽而獲得，如銨鹽、鹼金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、有機堿(如二環己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺)的鹽，和與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸)等的鹽，或通過先前確定的其他方法獲得。藥理學上可接受的鹽沒有特別限制，只要它可以用於藥物。本發明化合物與堿形成的鹽的實例包括：與無機堿(如鈉、鉀、鎂、鈣和鋁)形成的鹽；與有機堿(如甲胺、乙胺和乙醇胺)形成的鹽；與鹼性氨基酸(如賴氨酸和鳥氨酸)形成的鹽；和銨鹽。所述鹽可以是酸加成鹽，其具體示例為與以下物質形成的酸加成鹽：無機酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有機酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。
本發明化合物可以包括一個或多個不對稱中心，因此可以以各種立體異構形式存在，例如對映異構體和/或非對映異構體。例如，本發明化合物可以是單個對映異構體、非對映異構體或幾何異構體(例如順式和反式異構體)的形式，或者可以是立體異構體的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一種或多種立體異構體的混合物。異構體可以通過本領域技術人員已知的方法從混合物中分離，包括手性高壓液相色譜(HPLC)和手性鹽的形成和結晶；或優選的異構體可以通過不對稱合成來製備。
此外，前藥也包括在本發明的範圍內。如本文所用，術語“前藥”是指通過例如血液中的水解在體內轉化為其具有醫學作用的活性形式的化合物。藥學上可接受的前藥描述於T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130，每篇均以引用的方式併入本文。
前藥是任何共價鍵合的載體，當給予患者時，其在體內釋放式(I)化合物。前藥通常通過修飾官能團來製備，使得修飾可以通過常規操作或在體內裂解以產生母體化合物。前藥包括，例如，其中羥基、氨基或巰基與任何基團鍵合的本發明化合物，當其給藥給患者時，這些基團可以裂解形成羥基、氨基和巰基。因此，前藥的代表性實例包括但不限於式(I)化合物的醇、巰基和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情況下，可以使用酯(如甲酯、乙酯等)。酯本身可以是活性的和/或可以在人體條件下水解。合適的藥學上可接受的體內可水解酯基團包括那些在人體內容易分解以釋放母體酸或其鹽的基團。
本文還公開了本發明化合物的所有合適的同位素衍生物。本發明化合物的同位素衍生物定義為其中至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量與自然界中通常存在的原子質量不同的原子取代。可列為本發明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、氟和氯同位素，例如分別為 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S和 36Cl。本發明化合物的某些同位素衍生物，如 3H和 14C的放射性同位素，也在其中，並可用於藥物和底物的組織分佈實驗。氚(即 3H)和碳-14(即 14C)更容易製備和檢測，是同位素的首選。此外，用氘(即 2H)等同位素替代，由於其良好的代謝穩定性，例如體內半衰期增加或劑量減少，在某些治療中具有優勢，因此在某些情況下可以優先考慮。本發明化合物的同位素衍生物可以通過常規方法製備，例如通過描述性方法或通過以下實施例中描述的製備，使用合適試劑的合適同位素衍生物來製備。術語“穩定同位素”是指那些在自然界中穩定存在的同位素。
術語“藥物組合物”是指本發明化合物與其他化學成分(本文統稱為“賦形劑”)的混合物，其他化學成分例如載體、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑和/或增稠劑。藥物組合物有助於將化合物給藥到生物體。本領域存在多種給藥化合物的技術，包括但不限於：直腸、口服、靜脈、氣霧劑、腸胃外、眼部、肺部和局部給藥。
術語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語“烷基”是指飽和的無環烴基，其可以是直鏈或支鏈，包含指定數量的碳原子。例如，C 1-10表示基團中可以有1-10 (包括本數)個碳原子。烷基可以是未取代的或被一個或多個取代基取代。非限制性實例包括甲基、乙基、異丙基、叔丁基、正己基。在本文中使用的術語“飽和”是指組成碳原子之間僅存在單鍵，並且其他可用價鍵由氫和/或本文定義的其他取代基佔據。
術語“鹵代烷基”是指烷基，其中一個或多個氫原子被獨立選擇的鹵素替換。
術語“烷氧基”是指-O-烷基(例如，-OCH 3)。
術語“伸烷基”是指二價烷基(例如，-CH 2-)。
術語“烯基”是指可以具有一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的無環烴鏈。烯基部分包含指定數量的碳原子。例如，C 2-6表示該基團中可能有2到6 (包括本數)個碳原子。烯基可以是未取代的或被一個或多個取代基取代。術語“烯基”更包括具有累積二烯的無環烴鏈，即存在兩個相鄰的碳-碳雙鍵並且一個碳原子被兩個碳-碳雙鍵共用。
術語“炔基”是指具有一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的無環烴鏈。炔基部分包含指定數量的碳原子。例如，C 2-6表示該基團中可能有2到6 (包括本數)個碳原子。炔基可以是未取代的或被一個或多個取代基取代。
術語“芳基”是指6-20個碳的單環、雙環、三環或多環基團，其中系統中的至少一個環是芳香的(例如，6-碳單環、10-碳雙環或14-碳三環芳環系統)；並且其中每個環的0、1、2、3或4個原子可以被取代基取代。芳基的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、二氫-1H-茚基等。
如本文所用，術語“環烷基”是指具有例如3-20個環碳，優選3-16個環碳，更優選3-12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳的環狀飽和烴基，其中環烷基可以任選地被取代。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。環烷基可以包括多個稠環和/或橋環。稠環環烷基和/或橋環環烷基的非限制性實例包括：雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.1.1]己基、環[3.2.0]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[4.2.0]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基等。環烷基更包括螺環(例如螺環雙環，其中兩個環僅通過一個原子連接)。螺環環烷基的非限制性實例包括螺[2.2]戊基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.5]壬基、螺[3.5]壬基、螺[4.4]壬基、螺[2.6]壬基、螺[4.5]癸基、螺[3.6]癸基、螺[5.5]十一烷基等。在本文中使用的術語“飽和”是指在組成碳原子之間僅存在單鍵。
如本文所用，術語“環烯基”是指具有3-20個環碳，優選3-16個環碳，更優選3-12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳的部分不飽和環狀烴基，其中環烯基可任選被取代。環烯基的實例包括但不限於環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基。作為部分不飽和的環狀烴基，環烯基可以具有任何程度的不飽和度，條件是環中存在一個或多個雙鍵，環系統中的環都不是芳香的，並且環烯基總體上不是完全飽和的。環烯基可以包括多個稠環和/或橋環和/或螺環。
如本文所用，術語“雜芳基”是指具有5至20個環原子，或者5、6、9、10或14個環原子的單環、雙環、三環或多環基團；並且在環陣列中共享6、10或14個pi電子；其中系統中的至少一個環是芳香的，並且系統中的至少一個環包含一個或多個獨立地選自N、O和S的雜原子(但不必是包含雜原子的環，例如四氫異喹啉基，例如四氫喹啉基)。雜芳基可以未被取代或被一個或多個取代基取代。雜芳基的實例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基(thiodiazolyl)，吡唑基、異噁唑基，噻二唑基(thiadiazolyl)、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、苯並噻吩基、苯並噁二唑基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並三唑基、噌啉基(cinnolinyl)、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘基、嘌呤基、噻吩並吡啶基、吡啶並[2,3- d]嘧啶基、吡咯並[2,3- b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩並[2,3- c]吡啶基、吡唑並[3,4- b]吡啶基、吡唑並[3,4- c]吡啶基、吡唑並[4,3- c]吡啶基、吡唑並[4,3- b]吡啶基、四唑基、苯並二氫吡喃基、2,3-二氫苯並[ b][1,4]二氧六環基、苯並[ d][1,3]二氧戊環基、苯並[d]噻唑基、2,3-二氫苯並呋喃、四氫喹啉基、2,3-二氫苯並[ b][1,4]氧硫雜己二烯基、二氫吲哚基、異吲哚啉等。在一些實施方案中，雜芳基選自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、異吲哚啉基、吡喃基、吡嗪基和嘧啶基。
術語“雜環基”是指具有3-16個環原子的單環、雙環、三環或多環飽和環系統(例如，5-8元單環、8-12元雙環或11-14元三環體系)，如果是單環則具有1-3個雜原子，如果是雙環則有1-6個雜原子，或者如果是三環或多環則具有1-9個雜原子，所述雜原子選自O、N或S(例如，如果分別為單環、雙環或三環，則具有碳原子和1-3、1-6或1-9個N、O或S的雜原子)，其中每個環的0、1、2或3個原子可以被取代基取代。雜環基的實例包括呱嗪基、吡咯烷基、二氧六環基、嗎啉基、四氫呋喃基等。雜環基可以包括多個稠環和橋環。稠合雜環基/橋接雜環基的非限制性實例包括：2-氮雜雙環[1.1.0]丁基、2-氮雜雙環[2.1.0]戊基、2-氮雜雙環[1.1.1]戊基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、5-氮雜雙環[2.1.1]己基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、八氫環戊[c]吡咯基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、7-氮雜雙環[4.2.0]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜雙環[1.1.0]丁基、2-氧雜雙環[2.1.0]戊基、2-氧雜雙環[1.1.1]戊基、3-氧雜雙環[3.1.0]己基、5-氧雜雙環[2.1.1]己基、3-氧雜雙環[3.2.0]庚基、3-氧雜雙環[4.1.0]庚基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚基、6-氧雜雙環[3.1.1]庚基、7-氧雜雙環[4.2.0]辛基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛基等。雜環基更包括螺環(例如螺雙環，其中兩個環僅通過一個原子連接)。螺環雜環基的非限制性實例包括2-氮雜螺[2.2]戊基、4-氮雜螺[2.5]辛基、1-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[3.5]壬基、7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[4.4]壬基、6-氮雜螺[2.6]壬基、1,7-二氮雜螺[4.5]癸基、7-氮雜螺[4.5]癸基、2,5-二氮雜螺[3.6]癸基、3-氮雜螺環[5.5]十一烷基、2-氧雜螺[2.2]戊基、4-氧雜螺[2.5]辛基、1-氧雜螺[3.5]壬基、2-氧雜螺[3.5]壬基、7-氧雜螺[3.5]壬基、2-氧雜螺[4.4]壬基、6-氧雜螺[2.6]壬基、1,7-二氧雜螺[4.5]癸基、2,5-二氧雜螺[3.6]癸基、1-氧雜螺[5.5]十一烷基、3-氧雜螺[5.5]十一烷基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基等。如本文所用，術語“飽和的”是指在組成環原子之間僅存在單鍵，並且其他可用化合價被氫和/或本文定義的其他取代基佔據。
如本文所用，術語“雜環烯基”是指具有3-16個環原子的部分不飽和環狀環系統(例如，5-8元單環、8-12元雙環或11-14元三環系統)，如果是單環則具有1-3個雜原子，如果是雙環則有1-6個雜原子，或者如果是三環或多環則具有1-9個雜原子，所述雜原子選自O、N或S(例如，如果分別為單環、雙環或三環，則具有碳原子和1-3、1-6或1-9個N、O或S的雜原子)，其中每個環的0、1、2或3個原子可以被取代基取代。雜環烯基的實例包括但不限於四氫吡啶基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噻吩基。作為部分不飽和的環狀基團，雜環烯基可以具有任何程度的不飽和度，條件是環中存在一個或多個雙鍵，環系統中的環都不是芳香的，並且雜環烯基總體上不是完全飽和的。雜環烯基可以包括多個稠合和/或橋接和/或螺環。
如本文所用，當環被描述為“芳香的”時，意味著所述環具有連續的、離域的π-電子系統。通常，平面外π電子的數量對應於Hückel規則(4n+2)。這種環的實例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡啶酮、吡咯、吡唑、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑等。
如本文所用，當環被描述為“部分不飽和的”時，意味著所述環具有一個或多個額外的不飽和度(除了環本身的不飽和度；例如，組成環原子之間的一個或多個雙鍵或三鍵)，前提是該環不是芳香的。這種環的實例包括：環戊烯、環己烯、環庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩等。
為避免疑義，除非另有說明，環和環狀基團(例如，本文所述的芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、環烯基、環烷基等)包含足夠數量的環原子以形成雙環或更高級環系統(例如，三環、多環系統)，應當理解此類環和環狀基團包括具有稠合環的環，包括其中稠合點位於以下的那些：(i)在相鄰環原子上(例如，[x.x.0]環系統，其中0表示零原子橋(例如， ))；(ii)在單個環原子上(螺稠環系統)(例如， 、 或 )，或(iii)在連續的環原子陣列(所有橋長度均＞0的橋環系統)(例如， 、 或 )。
此外，構成本實施方案的化合物的原子旨在包括這些原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括具有相同原子序數但不同質量數的那些原子。作為一般示例而非限制，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括 13C和 14C。
此外，本文一般或具體公開的化合物旨在包括所有互變異構形式。因此，舉例來說，含有 部分的化合物涵蓋含有 部分的互變異構形式。類似地，被描述為任選被羥基取代的吡啶基或嘧啶基部分包括吡啶酮或嘧啶酮互變異構形式。作為進一步的非限制性實例，含有 部分的化合物涵蓋含有 部分的互變異構形式。
本發明的一個或多個實施方案的細節在以下的說明書中闡述。本發明的其他特徵和優點將從說明書和申請專利範圍中顯而易見。
發明詳述
本發明涉及化學實體(例如，調節(例如，激動) α激酶1 (ALPK1)的化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽，和/或水合物，和/或共晶，和/或互變異構體，和/或立體異構體，和/或穩定同位素形式，和/或前藥，和/或藥物組合)，其可用於例如治療病症、疾病或障礙，其中ALPK1活性降低或升高(例如，降低，例如，與抑制或受損的ALPK1訊號相關的病症、疾病或障礙)導致受試者(例如人)中病症、疾病或障礙(例如，癌症；或例如免疫和/或炎症相關疾病(例如IBD))的病理學和/或症狀和/或進展。本發明還涉及組合物以及使用和製造組合物的其它方法。
本發明的化學實體可促進全身免疫反應和/或細胞因子產生。此外，所述化學實體可作為疫苗佐劑促進OVA (卵清蛋白)特異性免疫球蛋白(IgG)。
實施方案的詳細描述
在一個方面，本發明提供了式(X)所示化合物:
式(X)
或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體，其中：
R X為：
(A) 具有式(X-Ia)，(X-Ib)或(X-Ic)的基團:
(X-Ia)； (X-Ib)；或 (X-Ic)，其中：
X 1選自：C(=O)，C-OH，C=S，C-SH，C-NH 2和C(=NH)；
X 3，X 5和X 6各自獨立地選自：N，NH，N(R Xn)，CH，CR Xc，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)；
X 4為N或C；
R X2為-H或R Xn，或者當NR X2和相鄰的環原子之間存在雙鍵時R X2不存在；和
每個 獨立地為單鍵或雙鍵；
前提是式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)各包括1至2個環內雙鍵；
前提是當X 4為C時，X 4和相鄰的環原子之間存在雙鍵；以及
前提是當式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)的每個僅包括1個環內雙鍵時，則X 4為N和/或X 3、X 5和X 6中的一個或多個各自獨立地選自：N，NH，N(R Xn)，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)；
(B)  吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，其中的每一個任選地被1至3個R Xc取代，前提是與(B)的環氮鄰位或對位的R Xc不是-OH，-SH或NH 2；
(C)  具有式(X-II)的基團:
(X-II)，其中：
X 7為C或N；
X 8，X 9，X 10和X 11各自獨立地選自：CH，C(R Xc)，N，N(H)，N(R Xn)，O，S，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)；和
每個 獨立地為單鍵或雙鍵，
前提是X 7-X 11中的1至4個獨立地選自：C，CH，C(R Xc)，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)，並且(X-II)是芳香性的；
(D)  C 6-10芳基，其任選地被1至4個R Xc取代；或
(E)   具有8-12個環原子的雙環雜芳基，其中1至5個環原子為各自獨立地選自以下的雜原子：N，N(H)，N(R Xn)，O和S(=O) 0-2，並且其中雜芳基的一個或多個環碳原子任選地被1至4個各自獨立地選自氧代和R Xc的取代基取代；
每個R Xc獨立地選自：R c，R b和–(L b) b-R b；
每個R Xn獨立地選自：R d，R b和–(L b) b-R b；
R Y，R 4a，R 4b，R 5a和R 5b各自獨立地選自:
-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基；
C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
C 1-4烷氧基或C 1-4烷硫基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
-OR 9，-NR eR f；
-R b或-(L b) b-R b；
-OP(=O)(OR’)(OR”)；和
–OC(=O)(C 1-6烷基)，其任選地被1至6個R a取代；或
L 1，L 2，L 3和A各自獨立地選自：-O-，-S-，-NR L1-和-C(R L2)(R L2)-；
Y 1和Y 2各自獨立地選自：O和S；
Y 0和Y 3各自獨立地選自：-OH，-OR 9，-SH和–SR 9，
R 1，R 2，R 6和R 7各自獨立地選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f，-NR eC(=O)R 9，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 9，C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基和–OR 8；
R 3選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，-C(=O)OH，-C(=O)O(C 1-4烷基)，-C(=O)NR’R”，-OR 10，-OC(=O)R 10，-NR eR f，-NR eC(=O)R 10，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 10，C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基和–OR 8；
R 3a選自：-OH，-SH，-H，鹵素，氰基，C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，-C(=O)OH，-C(=O)O(C 1-4烷基)，-C(=O)NR’R”，-OP(=O)(OR’)(OR”)，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基，–OR 8和–NR eR f；
每個R 8獨立地選自：
-C(=O)C 1-20烷基，其任選地被1至10個獨立地選自以下的取代基取代：R a，R b和–(L b) b-R b；
-C(=O)-(R b2) m1-R 8b，其中每個R b2獨立地為二價的R b基團，m1為從1至6的整數和R 8b為-H或R c；
或 ，其中：
m2為從1至10的整數；
每個R 8c獨立地選自：-H；C 1-6烷基，其任選地被1至4個選自以下的取代基取代：R a；-R b；和–(C 1-6伸烷基)-R b；
R 8d選自：-H，-OH，-C 1-4烷氧基和NR eR f；和
R 8e選自：-H，C 1-4烷基，C(=O)C 1-4烷基和C(=O)OC 1-4烷基；
每個R 9獨立地選自：C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基，C 2-6鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基或5-10元雜芳基；
每個R 10獨立地選自：C 1-20烷基，C 1-20鹵代烷基，C 2-20烯基，C 2-20鹵代烯基，C 2-20炔基，C 2-20鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基或5-10元雜芳基；
每個R L1獨立地選自：-H；C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；
每個R L2獨立地選自：-H；鹵素；-OH；-OR 9；C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；
每個R a獨立地選自：-H，–OH，鹵素，–NR eR f，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基，-C(=O)O(C 1-4烷基)，-C(=O)(C 1-4烷基)，-C(=O)OH，-C(=O)NR’R’’，-S(=O) 1-2NR’R’’，-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)和氰基；
每個R b獨立地選自：
C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中的每一個任選地被1至4個R c取代；
具有3至10個環原子的雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，每個雜原子獨立地選自：N，N(H)，N(R d)，O和S(=O) 0-2，其中所述雜環基或雜環烯基任選地被1至4個R c取代；
具有5-10個環原子的雜芳基，其中1至3個環原子為雜原子，每個雜原子獨立地選自：N，N(H)，N(R d)，O和S(=O) 0-2，其中所述雜芳基任選地被1至4個R c取代；以及
C 6-10芳基，其任選地被1至4個R c取代；
每個L b獨立地選自：-O-，-NH-，-NR d，-S(=O) 0-2，C(=O)和任選地被1至3個R a取代的C 1-3伸烷基；
每個b獨立地為1，2，3或4；
每個R c獨立地選自：鹵素；氰基；C 1-10烷基，其任選地被1至6個獨立選擇的R a取代；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)；-NR eR f；–OH；-SH；-S(=O) 1-2NR’R’’；-C 1-4烷硫基；-NO 2；-OC(=O)(C 1-4烷基)；-OC(=O)H；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)H；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；和-C(=O)NR’R’’；
每個R d獨立地選自：任選被1至3個獨立選擇的R a取代的C 1-6烷基；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)NR’R’’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；和C 1-4烷氧基；
每個R e和R f獨立地選自：-H；C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，鹵素，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)R’；-C(=O)OR’；-C(=O)NR’R’’；C(=NR”)NR’R”；-C(=O)C(=O)R’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2R’；-OH；和C 1-4烷氧基；或
R e和R f與連接它們的氮原子一起形成飽和或不飽和的3-7元雜環基；和
每個R’和R’’獨立地選自：-H；C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素，氰基，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基和–OH；
前提是以下至少一項為真：
a) R 4a選自：C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；
b) R 4b為NR eR f。
變量 R X
在一些上述實施方案中，R X為(A) 具有式 (X-Ia)； (X-Ib)；或 (X-Ic)的基團。
在一些上述實施方案中，R X為 (X-Ia)。
在一些上述實施方案中(當R X為(X-Ia)或式(I-1)時)，X 1為C(=O)或C-OH。例如，X 1可以為C(=O)。
在一些上述實施方案中(當R X為(X-Ia)或式(I-1)時)，X 1為C(=NH)或C-NH 2。例如，X 1可以為C-NH 2。
在一些上述實施方案中(當R X為(X-Ia)或式(I-1)時)，X 3為C(=O)。
在一些上述實施方案中(當R X為(X-Ia)或式(I-1)時)，X 4為N。
在式(I)的具體實施方案中(當R X為(X-Ia)或式(I-1)時)，X 3為C(=O)；和X 4為N。
在一些上述實施方案中(當R X為(X-Ia)或式(I-1)時)，R X2為-H或不存在。在式(I)的具體實施方案中(當R X為(X-Ia)或式(I-1)時)，X 1為C(=O)；和R X2為-H。在具體實施方案中，X 1為C-NH 2；和R X2不存在。在這些實施方案的具體實施方案中，X 3為C(=O)；和X 4為N。
在一些上述實施方案中(當R X為(X-Ia)或式(I-1)時)，X 5和X 6各自獨立地為CH或CR Xc，如CH或CR c。
在一些上述實施方案中(當R X為(X-Ia)或式(I-1)時)，R X選自： 和 。
在這些實施方案的具體實施方案中，R X選自： ， ， ，和 。
在一些上述實施方案中(當R X為(X-Ia)或式(I-1)時)，R X選自： 和 。
在這些實施方案的具體實施方案中，R X選自： ， ， 和 。
在一些上述實施方案中，R X為：(B) 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，其中的每一個任選地被1至3個R Xc取代，前提是與(B)的環氮鄰位或對位的R Xc不是-OH，-SH或NH 2。
在具體實施方案中，R X為 ，其中R Xa選自：
-OH，-C 1-4烷氧基，-C 1-4鹵代烷氧基，-OR b或-O-(C 1-3伸烷基)-R b,
-NR eR f，-NHR b或-NH-(C 1-3伸烷基)-R b；
-C(O)NR’R”，-C(O)NHR b或–C(O)NH-(C 1-3伸烷基)-R b；
-C(O)OC 1-4烷基，-C(O)OH，-C(=O)OR b或–C(=O)O-(C 1-3伸烷基)-R b；
-OC(O)C 1-4烷基，-OC(=O)R b或-OC(=O)-(C 1-3伸烷基)-R b；和
-NHC(=O)R b或–NHC(=O)-(C 1-3伸烷基)-R b；
X 2B，X 3B，X 5B和X 6B各自獨立地為N，CH或CR Xc，前提是X 2B，X 3B，X 5B和X 6B中的1至3個為CH；以及X 2B，X 3B，X 5B和X 6B中的1至2個為N，
進一步的前提是，當X 2B和X 6B中的一個或兩個為N時，則R Xa不是–OH或NH 2。
在一些上述實施方案中，R X為 (X-II)。
在這些實施方案的具體實施方案中，X 10is CR Xc。
在前述實施方案的具體實施方案中，R X為 ，其中：X 7為N或C；X 8，X 9和X 11各自獨立地選自：N，N(H)，N(R Xn)，CH，CR Xc，O和S；和
R Xa選自：
-OH，-C 1-4烷氧基，-C 1-4鹵代烷氧基，-OR b或-O-(C 1-3伸烷基)-R b；
-NR eR f，-NHR b或-NH-(C 1-3伸烷基)-R b；
-C(O)NR’R”，-C(O)NHR b或–C(O)NH-(C 1-3伸烷基)-R b；
-C(O)OH，-C(O)OC 1-4烷基，-C(=O)OR b或–C(=O)O-(C 1-3伸烷基)-R b；
-OC(O)C 1-4烷基，-OC(=O)R b或-OC(=O)-(C 1-3伸烷基)-R b；和
-NHC(=O)R b或–NHC(=O)-(C 1-3伸烷基)-R b。
在具體實施方案中(當R X為(X-II)時)，X 7為N。
在具體實施方案中(當R X為(X-II)時)，X 11為N或CH。
在具體的其他實施方案中(當R X為(X-II)時)，X 11為CR Xc，其中X 11不為C-NH 2。
R Xa選自：-C(O)NR’R”，-C(O)NHR b和–C(O)NH-(C 1-3伸烷基)-R b。
在前述實施方案的具體實施方案中，R Xa為C(O)NR’R”，例如其中R Xa為-C(O)NH 2。
作為當R X為(X-II)時的非限制性示例，R X可以選自： ， 和 。
在一些上述實施方案中，R X為C 6-10芳基，其任選地被1至4個R Xc取代。在這些實施方案中的具體實施方案中，R X為被1至4個R Xc取代的苯基。
在前述實施方案的具體實施方案中，R X為被R Xa取代並進一步任選被1至2個R c取代的苯基，其中：
R Xa選自：
-OH，-C 1-4烷氧基，-C 1-4鹵代烷氧基，-OR b或-O-(C 1-3伸烷基)-R b；
-NR eR f，-NHR b或-NH-(C 1-3伸烷基)-R b；
-C(O)NR’R”，-C(O)NHR b或–C(O)NH-(C 1-3伸烷基)-R b；
-C(O)OH，-C(O)OC 1-4烷基，-C(=O)OR b或–C(=O)O-(C 1-3伸烷基)-R b；
-OC(O)C 1-4烷基，-OC(=O)R b或-OC(=O)-(C 1-3伸烷基)-R b；和
-NHC(=O)R b或–NHC(=O)-(C 1-3伸烷基)-R b。
在式(I)的具體實施方案中，R X為 或 ，其中m1為0，1或2。
在式(I)的具體實施方案中，R X為 or ，其中R Xb為-H，C 1-4烷基，R b或–(C 1-3伸烷基)-R b；和m1為0，1或2。
在式(I)的具體實施方案中，R X為 or ，其中R Xb為-H，C 1-4烷基，R b或–(C 1-3伸烷基)-R b；和m1為0，1或2。
在式(I)的具體實施方案中，R X為 ， ， 或 ，其中R Xb為-H，C 1-4烷基，R b或–(C 1-3伸烷基)-R b；和m1為0，1或2。
在具體實施方案中，式R X為 ， ， 或 ，其中R Xb為-H，C 1-4烷基，R b或–(C 1-3伸烷基)-R b；和m1為0，1或2。
在一些上述實施方案中，R X為具有8-12個環原子的雙環雜芳基，其中1至5個環原子為各自獨立地選自以下的雜原子：N，N(H)，N(R Xn)，O和S(O) 0-2，並且其中雜芳基的一個或多個環碳原子任選地被1至4個各自獨立地選自氧代和R Xc的取代基取代。
在這些實施方案中的具體實施方案中，R X為具有9-10個(例如，9個)環原子的雙環雜芳基，其中1至5個環原子為各自獨立地選自以下的雜原子：N，N(H)，N(R Xn)，O和S(O) 0-2，並且其中雜芳基的一個或多個環碳原子任選地被1至4個各自獨立地選自氧代和R Xc的取代基取代。
在一些上述實施方案中，R X為 ，其中：環B為具有5個環原子的雜芳基，其中1-3個環原子為各自獨立地選自以下的雜原子：N，N(H)，N(R Xn)，O和S，並且其中環B任選地被R Xc取代；
R Xn2為-H或R Xn(例如，-H)；和
R Xc2為-H或R Xc(例如，-H)。
在這些實施方案中的具體實施方案中，R Xn2為-H。在前述的實施方案的具體實施方案中，R Xc2為-H。
在前述的實施方案的具體實施方案中，R X選自：
。
例如，R X可以為 。
在一些上述實施方案中，R X選自：
其中：環B為具有5個環原子的雜芳基，其中1-2個環原子為各自獨立地選自以下的雜原子：N，N(H)，N(R Xn)，O和S，並且其中環B任選地被R Xc取代。
例如，R X可以選自：
。
在一些上述實施方案中，R X選自：
其中：環B為具有5個環原子的雜芳基，其中1-2個環原子為各自獨立地選自以下的雜原子：N，N(H)，N(R Xn)，O和S，並且其中環B任選地被R Xc取代。
例如，R X可以選自：
。
R X的非限制性實例包括：
， ， ， ， ， , ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 和 。
在R X的一個具體實施方案中，R X選自：
， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 和 。
在R X的另一個具體實施方案中，R X選自：
， ， ， ， ， ， ， ， 和 。
在R X的另一個具體實施方案中，R X選自：
， ， ， ， ， ， ， 和 。
在R X的另一個具體實施方案中，R X選自：
。
在R X的另一個具體實施方案中，R X選自：
， 和 。
在R X的另一個具體實施方案中，R X選自：
， ， ， ， 和 。
在R X的另一個具體實施方案中，R X選自：
和 ，優選 。
在R X的另一個具體實施方案中，R X選自：
， ， ， 和 。
在R X的另一個具體實施方案中，R X選自：
， 和 ，優選 。
在R X的另一個具體實施方案中，R X為 。
在R X的另一個具體實施方案中，R X為 。
在R X的另一個具體實施方案中，R X為 。
變量R Y
在一些上述實施方案中，R Y為-H。在一些上述實施方案中，R Y為-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基。在一些上述實施方案中，R Y為C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代。在一些上述實施方案中，R Y為鹵素。在一些上述實施方案中，R Y為C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基。在一些上述實施方案中，R Y為C 1-6烷基。
變量 L 1 ， L 2 和 L 3
在一些上述實施方案中，L 1為–O-。
在一些上述實施方案中，L 3為–O-。
在一些上述實施方案中，L 2為–O-。在一些上述實施方案中，L 2為-S-。在一些上述實施方案中，L 2為-NR L1-。在一些上述實施方案中，L 2為-C(R L2)(R L2)-。
變量 Y 0
在一些上述實施方案中，Y 0為–SH。
變量 Y 1 ， Y 2 ， Y 3
在一些上述實施方案中，Y 1、Y 2為O，Y 3為–OH。
變量 R 4a ， R 4b ， R 5a 和 R 5b
在一些上述實施方案中，R 4a選自：C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；以及
R 4b選自：
-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基；
C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
C 1-4烷氧基或C 1-4烷硫基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
-OR 9，-NR eR f；
-R b或-(L b) b-R b；
-OP(=O)(OR’)(OR”)；和
–OC(=O)(C 1-6烷基)，其任選地被1至6個R a取代。
在一些上述實施方案中，R 4a選自：含有1至3個雙鍵或三鍵C 2-6烯基、C 2-6鹵代烯基、C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基。
在一些上述實施方案中，R 4a選自：含有累積雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基。
在一些上述實施方案中，R 4a選自：含有共軛雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基。
在一些上述實施方案中，R 4a選自：含有獨立雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基。
在一些上述實施方案中，R 4a選自：乙烯基，丙烯基，乙炔基和丙炔基。
在一些上述實施方案中，R 4a選自：乙烯基和乙炔基。
在一些上述實施方案中，R 4b選自：-H，–OH，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f和鹵素。
在一些上述實施方案中，R 4b選自：-F，-OH，-OR 9和-NR eR f。
在一些上述實施方案中，R 4b選自：-F，-OH，-OMe和-NH 2。
在一些上述實施方案中，R 4b選自：-F，-OH和–OMe。
在一些上述實施方案中，R 4a選自：C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；和R 4b選自：-H，–OH，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f和鹵素。
在一些上述實施方案中，R 4a選自：C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；和R 4b選自：–OH，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f和鹵素。
在一些上述實施方案中，R 4a選自：C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；和R 4b選自:–OH和鹵素。
在一些上述實施方案中，R 4a為C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；和R 4b選自：–OH和–F。
在一些上述實施方案中，R 4b為-NR eR f；以及
R 4a和R 5b獨立地選自:
-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基；
C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
C 1-4烷氧基或C 1-4烷硫基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
-OR 9，-NR eR f；
-R b或-(L b) b-R b；
-OP(=O)(OR’)(OR”)；和
–OC(=O)(C 1-6烷基)，其任選地被1至6個R a取代。
在一些上述實施方案中，R 4b為-NR eR f；以及
R 4a和R 5b獨立地選自:
-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基；
C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
C 1-4烷氧基或C 1-4烷硫基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
-OR 9，-NR eR f；
–OC(=O)(C 1-6烷基)，其任選地被1至6個R a取代。
在一些上述實施方案中，R 4b為-NR eR f；R 4a選自：-H，鹵素，C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；和R 5b獨立地選自:
-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基；
C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
-OR 9，-NR eR f；
在一些上述實施方案中，R 4b為-NR eR f；R 4a選自：-H，鹵素，C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；和R 5b選自：–OH，-OR 9，-NR eR f和鹵素。
在一些上述實施方案中，R 4b為-NR eR f；R 4a選自：-H，鹵素，C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；和R 5b選自：–OH，-OR 9和-NR eR f。
在一些上述實施方案中，R 4b為-NR eR f；R 4a為-H或Me，優選-H；和R 5b選自：–OH，-NH 2，-NHMe，-NMe 2和–NHAc。
在一些上述實施方案中，R 5b為-NR eR f；和R 4b和R 5a獨立地選自:
-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基；
C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
C 1-4烷氧基或C 1-4烷硫基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
-OR 9，-NR eR f；
-R b或-(L b) b-R b；
-OP(=O)(OR’)(OR”)；和
–OC(=O)(C 1-6烷基)，其任選地被1至6個R a取代。
變量 R 1 ， R 2 ， R 3 ， R 6 和 R 7
在一個具體實施方案中，R 2選自：H；D；鹵素；–OH；-SH；氰基；-OR 9；-OC(=O)R 9；-NR eR f；-NR eC(=O)R 9；-OP(=O)(OR’)(OR’’)；-OS(=O) 1-2R 9；C 1-6烷基；C 1-6鹵代烷基；和–OR 8。
在另一個具體實施方案中，R 2選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f，-NR eC(=O)R 9，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 9，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基。
在另一個具體實施方案中，R 2選自：鹵素，–OH，-OR 9和-OC(=O)R 9。
在另一個具體實施方案中，R 2選自：鹵素，–OH或-OC(=O)R 9。
在另一個具體實施方案中，R 2選自：–OH或-OC(=O)R 9。
在另一個具體實施方案中，R 2選自：–OH或-OC(=O)C 1-6烷基。
在另一個具體實施方案中，R 2選自：-F，-OH和–OAc。
在另一個具體實施方案中，R 2選自：-OH和–OAc。
在另一個具體實施方案中，R 2選自：-OH；鹵素；和-NR eR f。
在另一個具體實施方案中，R 2為–OH或NR eR f。
在另一個具體實施方案中，R 2為–OH。
在另一個具體實施方案中，R 3選自：H；D；鹵素；–OH；-SH；氰基；-C(=O)OH；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)NR’R”；-OR 10；-OC(=O)R 10；-NR eR f；-NR eC(=O)R 10；-OP(=O)(OR’)(OR’’)；-OS(=O) 1-2R 10；C 1-6烷基；C 1-6鹵代烷基；和–OR 8。
在另一個具體實施方案中，R 3選自：-OH；-SH；-H；-鹵素；氰基；-C(=O)OH；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)NR’R”；-OP(=O)(OR’)(OR”)；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；–OR 8；和–NR eR f。
在另一個具體實施方案中，R 3選自：-OH，鹵素(例如，-F)，-OP(=O)(OR’)(OR”)(例如，-OP(=O)(OH) 2)，C(=O)OH，NR eR f(例如，NH 2)，-C(=O)NR’R”和–OR 8(例如，-OC(=O)(C 1-4烷基))。
在另一個具體實施方案中，R 3選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，–OR 10，-OC(=O)R 10，-NR eR f，-NR eC(=O)R 10，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 10，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基。
在另一個具體實施方案中，R 3選自：–OH，-OR 10和-OC(=O)R 10。
在另一個具體實施方案中，R 3為–OH或–OR 8。
在另一個具體實施方案中，R 3為–OH或-OC(=O)C 1-20烷基,
在另一個具體實施方案中，R 3為-OH或–OAc。
在另一個具體實施方案中，R 3為–OH。
在另一個具體實施方案中，R 1，R 6和R 7各自獨立地選自：-OH；-SH；-H；鹵素；氰基；-NR eR f；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-OP(=O)(OR’)(OR”)；和–OR 8。
在另一個具體實施方案中，R 1，R 6和R 7各自獨立地選自：–OH，-OR 9和-OC(=O)R 9。
在另一個具體實施方案中，R 1，R 6和R 7各自為–OH或-OC(=O)R 9。
在另一個具體實施方案中，R 1，R 6和R 7各自為–OH或-OC(=O)C 1-6烷基,
在另一個具體實施方案中，R 1，R 6和R 7各自為–OH或–OAc。
在另一個具體實施方案中，R 1，R 6和R 7為–OH。
在實施方案中，本發明化合物為本申請實施例中所述的化合物，如表1中所述的化合物。
本發明的化合物可以使用方案1至11中描述的一般方法以及示例性實施方案中描述的技術來製備。
在實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，其包含如本發明化合物和藥學上可接受的載體。
在更詳細的實施方案中，本發明涉及以下技術方案：
1. 式(X)化合物:
式(X)
或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體，其中：
R X為：
(A) 具有式(X-Ia)，(X-Ib)或(X-Ic)的基團:
(X-Ia)； (X-Ib)；或 (X-Ic)，其中：
X 1選自：C(=O)，C-OH，C=S，C-SH，C-NH 2和C(=NH)；
X 3，X 5和X 6各自獨立地選自：N，NH，N(R Xn)，CH，CR Xc，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)；
X 4為N或C；
R X2為-H或R Xn，或者當NR X2和相鄰的環原子之間存在雙鍵時R X2不存在；和
每個 獨立地為單鍵或雙鍵；
前提是式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)各包括1至2個環內雙鍵；
前提是當X 4為C時，X 4和相鄰的環原子之間存在雙鍵；以及
前提是當式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)的每個僅包括1個環內雙鍵時，則X 4為N和/或X 3、X 5和X 6中的一個或多個各自獨立地選自：N，NH，N(R Xn)，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)；
(B)  吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，其中的每一個任選地被1至3個R Xc取代，前提是與(B)的環氮鄰位或對位的R Xc不是-OH，-SH或NH 2；
(C)  具有式(X-II)的基團:
(X-II)，其中：
X 7為C或N；
X 8，X 9，X 10和X 11各自獨立地選自：CH，C(R Xc)，N，N(H)，N(R Xn)，O，S，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)；和
每個 獨立地為單鍵或雙鍵，
前提是X 7-X 11中的1至4個獨立地選自：C，CH，C(R Xc)，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)，並且(X-II)是芳香性的；
(D)  C 6-10芳基，其任選地被1至4個R Xc取代；或
(E)   具有8-12個環原子的雙環雜芳基，其中1至5個環原子為各自獨立地選自以下的雜原子：N，N(H)，N(R Xn)，O和S(=O) 0-2，並且其中雜芳基的一個或多個環碳原子任選地被1至4個各自獨立地選自氧代和R Xc的取代基取代；
每個R Xc獨立地選自：R c，R b和–(L b) b-R b；
每個R Xn獨立地選自：R d，R b和–(L b) b-R b；
R Y，R 4a，R 4b，R 5a和R 5b各自獨立地選自:
-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基；
C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
C 1-4烷氧基或C 1-4烷硫基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
-OR 9，-NR eR f；
-R b或-(L b) b-R b；
-OP(=O)(OR’)(OR”)；和
–OC(=O)(C 1-6烷基)，其任選地被1至6個R a取代；或
L 1，L 2，L 3和A各自獨立地選自：-O-，-S-，-NR L1-和-C(R L2)(R L2)-；
Y 1和Y 2各自獨立地選自：O和S；
Y 0和Y 3各自獨立地選自：-OH，-OR 9，-SH和–SR 9，
R 1，R 2，R 6和R 7各自獨立地選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f，-NR eC(=O)R 9，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 9，C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基和–OR 8；
R 3選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，-C(=O)OH，-C(=O)O(C 1-4烷基)，-C(=O)NR’R”，-OR 10，-OC(=O)R 10，-NR eR f，-NR eC(=O)R 10，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 10，C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基和–OR 8；
R 3a選自：-OH，-SH，-H，鹵素，氰基，C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，-C(=O)OH，-C(=O)O(C 1-4烷基)，-C(=O)NR’R”，-OP(=O)(OR’)(OR”)，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基，–OR 8和–NR eR f；
每個R 8獨立地選自：
-C(=O)C 1-20烷基，其任選地被1至10個獨立地選自以下的取代基取代：R a，R b和–(L b) b-R b；
-C(=O)-(R b2) m1-R 8b，其中每個R b2獨立地為二價的R b基團，m1為從1至6的整數，並且R 8b為-H或R c；
或 ，其中：
m2為從1至10的整數；
每個R 8c獨立地選自：-H；C 1-6烷基，其任選地被1至4個選自以下的取代基取代：R a；-R b；和–(C 1-6伸烷基)-R b；
R 8d選自：-H，-OH，-C 1-4烷氧基和NR eR f；和
R 8e選自：-H，C 1-4烷基，C(=O)C 1-4烷基和C(=O)OC 1-4烷基；
每個R 9獨立地選自：C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基，C 2-6鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基或5-10元雜芳基；
每個R 10獨立地選自：C 1-20烷基，C 1-20鹵代烷基，C 2-20烯基，C 2-20鹵代烯基，C 2-20炔基，C 2-20鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基或5-10元雜芳基；
每個R L1獨立地選自：-H；C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；
每個R L2獨立地選自：-H；鹵素；-OH；-OR 9；C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；
每個R a獨立地選自：-H，–OH，鹵素，–NR eR f，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基，-C(=O)O(C 1-4烷基)，-C(=O)(C 1-4烷基)，-C(=O)OH，-C(=O)NR’R’’，-S(=O) 1-2NR’R’’，-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)和氰基；
每個R b獨立地選自：
C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中的每一個任選地被1至4個R c取代；
具有3至10個環原子的雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，每個雜原子獨立地選自：N，N(H)，N(R d)，O和S(=O) 0-2，其中所述雜環基或雜環烯基任選地被1至4個R c取代；
具有5-10個環原子的雜芳基，其中1至3個環原子為雜原子，每個雜原子獨立地選自：N，N(H)，N(R d)，O和S(=O) 0-2，其中所述雜芳基任選地被1至4個R c取代；以及
C 6-10芳基，其任選地被1至4個R c取代；
每個L b獨立地選自：-O-，-NH-，-NR d，-S(=O) 0-2，C(=O)和任選地被1至3個R a取代的C 1-3伸烷基；
每個b獨立地為1，2，3或4；
每個R c獨立地選自：鹵素；氰基；C 1-10烷基，其任選地被1至6個獨立選擇的R a取代；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)；-NR eR f；–OH；-SH；-S(=O) 1-2NR’R’’；-C 1-4烷硫基；-NO 2；-OC(=O)(C 1-4烷基)；-OC(=O)H；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)H；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；和-C(=O)NR’R’’；
每個R d獨立地選自：任選被1至3個獨立選擇的R a取代的C 1-6烷基；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)NR’R’’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；和C 1-4烷氧基；
每個R e和R f獨立地選自：-H；C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，鹵素，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)R’；-C(=O)OR’；-C(=O)NR’R’’；C(=NR”)NR’R”；-C(=O)C(=O)R’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2R’；-OH；和C 1-4烷氧基；或
R e和R f與連接它們的氮原子一起形成飽和或不飽和的3-7元雜環基；和
每個R’和R’’獨立地選自：-H；C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素，氰基，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基和–OH；
前提是以下至少一項為真：
a) R 4a選自：C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；
b) R 4b為NR eR f。
2. 技術方案1的化合物，其中R X為具有8-12個環原子的雙環雜芳基，其中1至5個環原子為各自獨立地選自以下的雜原子：N，N(H)，N(R Xn)，O和S(=O) 0-2，並且其中雜芳基的一個或多個環碳原子任選地被1至4個各自獨立地選自氧代和R Xc的取代基取代。
3. 技術方案1-2中任一項的化合物，其中R X為具有9-10(例如，9)個環原子的雙環雜芳基，其中1至5個環原子為各自獨立地選自以下的雜原子：N，N(H)，N(R Xn)，O和S(=O) 0-2，並且其中雜芳基的一個或多個環碳原子任選地被1至4個各自獨立地選自氧代和R Xc的取代基取代。
4. 技術方案1-3中任一項的化合物，其中R X為 ，其中：環B為具有5個環原子的雜芳基，其中1至3個環原子為各自獨立地選自以下的雜原子：N，N(H)，N(R Xn)，O和S，並且環B任選地被R Xc取代；R Xn2為-H或R Xn(例如，-H)；和R Xc2為-H或R Xc(例如，-H)。
5. 技術方案1-4中任一項的化合物，其中R Xn2為–H；優選地，R Xc2為-H。
6. 技術方案1-5中任一項的化合物，其中R X選自：
， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 和 ；
優選 ， ， ， ， ， ， ， ， 和 。
7. 技術方案1-6中任一項的化合物，其中R Y為H。
8. 技術方案1-7中任一項的化合物，其中L 1為–O-。
9. 技術方案1-8中任一項的化合物，其中L 2為–O-。
10. 技術方案1-9中任一項的化合物，其中L 3為–O-。
11. 技術方案1-10中任一項的化合物，其中Y 0為–SH。
12. 技術方案1-11中任一項的化合物，其中R 1選自：-OH，鹵素(例如，-F)，-OP(=O)(OR’)(OR”)和–OR 8；優選為–OR 8。
13. 技術方案1-12中任一項的化合物，其中R 1為–OH。
14. 技術方案1-13中任一項的化合物，其中R 6和R 7獨立地選自：-OH，-SH，鹵素(例如，-F)，-NR eR f(例如，NH 2)，-OP(=O)(OR’)(OR”)和–OR 8；優選為–OR 8。
15. 技術方案1-14中任一項的化合物，其中R 6和R 7各自為–OH。
16. 技術方案1-15中任一項的化合物，其中R 2為–OH，鹵素(例如，-F)，-OP(=O)(OR’)(OR”)，–OR 8或NR eR f；優選為–OR 8。
17. 技術方案1-16中任一項的化合物，其中R 2為–OH。
18. 技術方案1-17中任一項的化合物，其中R 2所連接的碳具有( S)-立體化學構型。
19. 技術方案1-18中任一項的化合物，其中R 3選自：-OH，鹵素(例如，-F)，-OP(=O)(OR’)(OR”)(例如，-OP(=O)(OH) 2)，C(=O)OH，NR eR f(例如，NH 2)，-C(=O)NR’R”和–OR 8(例如，-OC(=O)(C 1-4烷基)。
20. 技術方案1-19中任一項的化合物，其中R 3為–OH或–OR 8；優選為–OR 8。
21. 技術方案1-20中任一項的化合物，其中R 3為–OH。
22. 技術方案1-21中任一項的化合物，其中所述基團 選自:
。
23. 技術方案1-22中任一項的化合物，其中Y 1和Y 2為O。
24. 技術方案1-23中任一項的化合物，其中Y 3為–OH。
25. 技術方案1-24中任一項的化合物，其中R 4a選自：C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；
R 4b選自：–OH，-OR 9和鹵素。
26. 技術方案1-25中任一項的化合物，其中所述基團 選自:
。
27. 技術方案1-26中任一項的化合物，其中所述基團 選自:
。
28. 式(I-h)，(I-h-1)，(I-h-2)，(I-h-3)，(I-h-4)或(I-h-5)化合物：
式(I-h)
式(I-h-1)
式(I-h-2)
式(I-h-3)
式(I-h-4)
式(I-h-5)
或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體，其中：
R X為：
(A) 具有式(X-Ia)，(X-Ib)或(X-Ic)的基團:
(X-Ia)； (X-Ib)；或 (X-Ic)，其中：
X 1選自：C(=O)，C-OH，C=S，C-SH，C-NH 2和C(=NH)；
X 3，X 5和X 6各自獨立地選自：N，NH，N(R Xn)，CH，CR Xc，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)；
X 4為N或C；
R X2為-H或R Xn，或者當NR X2和相鄰的環原子之間存在雙鍵時R X2不存在；和
每個 獨立地為單鍵或雙鍵；
前提是式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)各包括1至2個環內雙鍵；
前提是當X 4為C時，X 4和相鄰的環原子之間存在雙鍵；以及
前提是當式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)的每個僅包括1個環內雙鍵時，則X 4為N和/或X 3、X 5和X 6中的一個或多個各自獨立地選自：N，NH，N(R Xn)，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)；
(B)  吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，其中的每一個任選地被1至3個R Xc取代，前提是與(B)的環氮鄰位或對位的R Xc不是-OH，-SH或NH 2；
(C)  具有式(X-II)的基團:
(X-II)，其中：
X 7為C或N；
X 8，X 9，X 10和X 11各自獨立地選自：CH，C(R Xc)，N，N(H)，N(R Xn)，O，S，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)；和
每個 獨立地為單鍵或雙鍵，
前提是X 7-X 11中的1至4個獨立地選自：C，CH，C(R Xc)，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)，並且(X-II)是芳香性的；
(D)  C 6-10芳基，其任選地被1至4個R Xc取代；或
(E)   具有8-12個環原子的雙環雜芳基，其中1至5個環原子為各自獨立地選自以下的雜原子：N，N(H)，N(R Xn)，O和S(=O) 0-2，並且其中雜芳基的一個或多個環碳原子任選地被1至4個各自獨立地選自氧代和R Xc的取代基取代；
每個R Xc獨立地選自：R c，R b和–(L b) b-R b；
每個R Xn獨立地選自：R d，R b和–(L b) b-R b；
R 4a選自：C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；
R 4b和R 5b各自獨立地選自：
-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基；
C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
C 1-4烷氧基或C 1-4烷硫基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
-OR 9，-NR eR f；
-R b或-(L b) b-R b；
-OP(=O)(OR’)(OR”)；和
–OC(=O)(C 1-6烷基)，其任選地被1至6個R a取代；或
L 2選自：-O-，-S-，-NR L1-和-C(R L2)(R L2)-；
Y 0選自：–OH和–SH；
R 3選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，–OR 10，-OC(=O)R 10，-NR eR f，-NR eC(=O)R 10，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 10，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
R 1，R 2，R 6和R 7各自獨立地選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f，-NR eC(=O)R 9，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 9，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
每個R 9獨立地選自：C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基，C 2-6鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基和5-10元雜芳基；
每個R 10獨立地選自：C 1-20烷基，C 1-20鹵代烷基，C 2-20烯基，C 2-20鹵代烯基，C 2-20炔基，C 2-20鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基和5-10元雜芳基；
每個R L1獨立地選自：-H；C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；
每個R L2獨立地選自：-H；鹵素；-OH；-OR 9；C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；
每個R a獨立地選自：-H，–OH，鹵素，–NR eR f，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基，-C(=O)O(C 1-4烷基)，-C(=O)(C 1-4烷基)，-C(=O)OH，-C(=O)NR’R’’，-S(=O) 1-2NR’R’’，-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)和氰基；
每個R b獨立地選自：
C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中的每一個任選地被1至4個R c取代；
具有3至10個環原子的雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，每個雜原子獨立地選自：N，N(H)，N(R d)，O和S(=O) 0-2，其中所述雜環基或雜環烯基任選地被1至4個R c取代；
具有5-10個環原子的雜芳基，其中1至3個環原子為雜原子，每個雜原子獨立地選自：N，N(H)，N(R d)，O和S(=O) 0-2，其中所述雜芳基任選地被1至4個R c取代；以及
C 6-10芳基，其任選地被1至4個R c取代；
每個L b獨立地選自：-O-，-NH-，-NR d，-S(=O) 0-2，C(=O)和任選地被1至3個R a取代的C 1-3伸烷基；
每個b獨立地為1，2，3或4；
每個R c獨立地選自：鹵素；氰基；C 1-10烷基，其任選地被1至6個獨立選擇的R a取代；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)；-NR eR f；–OH；-SH；-S(=O) 1-2NR’R’’；-C 1-4烷硫基；-NO 2；-OC(=O)(C 1-4烷基)；-OC(=O)H；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)H；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；和-C(=O)NR’R’’；
每個R d獨立地選自：任選被1至3個獨立選擇的R a取代的C 1-6烷基；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)NR’R’’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；和C 1-4烷氧基；
每個R e和R f獨立地選自：-H；C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，鹵素，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)R’；-C(=O)OR’；-C(=O)NR’R’’；C(=NR”)NR’R”；-C(=O)C(=O)R’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2R’；-OH；和C 1-4烷氧基；以及
每個R’和R’’獨立地選自：-H；C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素，氰基，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基和–OH。
29. 技術方案28的化合物，其中：
R x選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 和 ，優選地， ， ， ， ， ， ， ， ， 和 ，優選地， ， ， ， ， ， ， ， 和 ，優選地， ， ， ， ， ， ， ， 和 ，優選地， ， ， ， ， 和 ，優選地， ， ， 和 ，優選地， ， 和 ，優選地， 和 ，優選地， ，優選地， 和 ；
R 4a選自：C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基，優選地，含有1至3個雙鍵或三鍵C 2-6烯基、C 2-6鹵代烯基、C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基，優選含有累積雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基，優選含有共軛雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基，優選含有獨立雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基，優選地，乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基，優選地，乙烯基和乙炔基；
R 4b選自：-H，–OH，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f和鹵素，優選地，-F，-OH，-OR 9和-NR eR f，優選地，-F，-OH，-OMe和-NH 2，優選地，-F，-OH和-OMe；
R 5b獨立地選自:
-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基；
C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
C 1-4烷氧基或C 1-4烷硫基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
-OR 9，-NR eR f；
–OC(=O)(C 1-6烷基)，其任選地被1至6個R a取代；
優選地，R 5b為-OH；
L 2選自：-O-，-S-，-NR L1-和-C(R L2)(R L2)-，優選地，-O-；
Y 0選自：–OH和–SH，優選地，-SH；
R 3選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，–OR 10，-OC(=O)R 10，-NR eR f，-NR eC(=O)R 10，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 10，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
R 1，R 2，R 6和R 7各自獨立地選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f，-NR eC(=O)R 9，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 9，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
優選地，R 2為鹵素，–OH或-OC(=O)R 9，優選地，–OH或-OC(=O)R 9，優選地，–OH或-OC(=O)C 1-6烷基，優選地，-OH；
優選地，R 3選自：–OH，-OR 10和-OC(=O)R 10，優選地，–OH或-OC(=O)C 1-20烷基，優選地，-OH；
優選地，R 1，R 6和R 7各自獨立地為–OH或-OC(=O)R 9，優選地，–OH或-OC(=O)C 1-6烷基，優選地，-OH；
每個R 9獨立地選自：C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基，C 2-6鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基或5-10元雜芳基；
每個R 10獨立地選自：C 1-20烷基，C 1-20鹵代烷基，C 2-20烯基，C 2-20鹵代烯基，C 2-20炔基，C 2-20鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基或5-10元雜芳基；
每個R L1獨立地選自：-H；C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；
每個R L2獨立地選自：-H；鹵素；-OH；-OR 9；C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；
每個R a獨立地選自：-H；–OH；鹵素；–NR eR f；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)NR’R’’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)；和氰基；
每個R e和R f獨立地選自：-H；C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，鹵素，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)R’；-C(=O)OR’；-C(=O)NR’R’’；C(=NR”)NR’R”；-C(=O)C(=O)R’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2R’；-OH；和C 1-4烷氧基；以及
每個R’和R’’獨立地選自：-H；C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素，氰基，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基和–OH。
30. 技術方案28的化合物，其中：
R X如技術方案29所定義；
R 4a選自：C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基，優選地，含有1至3個雙鍵或三鍵C 2-6烯基、C 2-6鹵代烯基、C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基，優選含有累積雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基，優選含有共軛雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基，優選含有獨立雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基，優選地，乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基，優選地，乙烯基和乙炔基；
R 4b選自：-H，–OH，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f和鹵素，優選地，-F，-OH，-OR 9和-NR eR f，優選地，-F，-OH，-OMe和-NH 2，優選地，-F，-OH和-OMe；
R 5b獨立地選自:
-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基；
C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
-OR 9，-NR eR f；
優選地，R 5b為-OH；
L 2選自：-O-，-S-，-NH-，-N(C 1-3烷基)-，-CH 2-，-CF 2-，–CHF-，-CH(C 1-3烷基)-和-C(C 1-3烷基)OH-，優選地，-O-；
Y 0選自：–OH和–SH，優選地，-SH；
R 2選自：鹵素，–OH，-OR 9和-OC(=O)R 9，優選地，鹵素，–OH或-OC(=O)R 9，優選地，–OH或-OC(=O)R 9，優選地，–OH或-OC(=O)C 1-6烷基，優選地，-OH；
R 3選自：–OH，-OR 10和-OC(=O)R 10，優選地，–OH或-OC(=O)C 1-20烷基，優選地，-OH；
R 1，R 6和R 7各自獨立地選自：–OH，-OR 9和-OC(=O)R 9，優選地，–OH或-OC(=O)C 1-6烷基，優選地，-OH；
每個R 9獨立地選自：C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
每個R 10獨立地選自：C 1-20烷基，C 1-20鹵代烷基，C 2-20烯基，C 2-20鹵代烯基，C 2-20炔基，C 2-20鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基和5-10元雜芳基；
每個R a獨立地選自：-H；–OH；鹵素；–NR eR f；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)NR’R’’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)；和氰基；
每個R e和R f獨立地選自：-H；C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，鹵素，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)R’；-C(=O)OR’；-C(=O)NR’R’’；C(=NR”)NR’R”；-C(=O)C(=O)R’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2R’；-OH；和C 1-4烷氧基；以及
每個R’和R’’獨立地選自：-H；C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素，氰基，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基和–OH。
31. 技術方案28的化合物，其中：
R X如技術方案29所定義；
R 4a選自：C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基，優選地，含有1至3個雙鍵或三鍵C 2-6烯基、C 2-6鹵代烯基、C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基，優選含有累積雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基，優選含有共軛雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基，優選含有獨立雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基，優選地，乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基，優選地，乙烯基和乙炔基；
R 4b選自：–OH，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f和鹵素；
R 5b選自：–OH，-OR 9，-NR eR f和鹵素；
L 2為–O-；
Y 0選自：–OH和–SH；
R 3選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，–OR 10，-OC(=O)R 10，-NR eR f，-NR eC(=O)R 10，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 10，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
R 1，R 2，R 6和R 7各自獨立地選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f，-NR eC(=O)R 9，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 9，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
每個R 9獨立地選自：C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基，C 2-6鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基和5-10元雜芳基；
每個R 10獨立地選自：C 1-20烷基，C 1-20鹵代烷基，C 2-20烯基，C 2-20鹵代烯基，C 2-20炔基，C 2-20鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基和5-10元雜芳基；
每個R e和R f獨立地選自：-H；C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，鹵素，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；以及
每個R’和R’’獨立地選自：-H；C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素，氰基，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基和–OH。
32. 技術方案28的化合物，其中：
R X如技術方案29所定義；
R 4a選自：C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基，優選地，含有1至3個雙鍵或三鍵C 2-6烯基、C 2-6鹵代烯基、C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基，優選含有累積雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基，優選含有共軛雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基，優選含有獨立雙鍵的C 2-6烯基和C 2-6鹵代烯基，優選地，乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基，優選地，乙烯基和乙炔基；
R 4b選自：–OH，-OR 9，-NR eR f和鹵素，優選–OH和鹵素；
R 5b選自：–OH，-OR 9和-NR eR f；
L 2為–O-；
Y 0選自：–OH和–SH；
R 2選自：鹵素，–OH，-OR 9和-OC(=O)R 9；
R 3選自：–OH，-OR 10和-OC(=O)R 10；
R 1，R 6和R 7各自獨立地選自：–OH，-OR 9和-OC(=O)R 9；
每個R 9獨立地選自：C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
每個R 10獨立地選自：C 1-20烷基，C 1-20鹵代烷基，C 2-20烯基，C 2-20鹵代烯基，C 2-20炔基，C 2-20鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基和5-10元雜芳基；
每個R e和R f獨立地選自：-H；C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，鹵素，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；以及
每個R’和R’’獨立地選自：-H；C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素，氰基，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基和–OH。
33. 技術方案28的化合物，其中：
R X如技術方案29所定義；
R 4a為C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，優選地，含有1至3個雙鍵或三鍵C 2-6烯基、C 2-6鹵代烯基、C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，優選含有累積雙鍵的C 2-6烯基或C 2-6鹵代烯基，優選含有共軛雙鍵的C 2-6烯基或C 2-6鹵代烯基，優選含有獨立雙鍵的C 2-6烯基或C 2-6鹵代烯基，優選地，乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基，優選地，乙烯基或乙炔基；
R 4b選自：–OH，-OMe，-NH 2和–F，優選地，–F；
R 5b選自：–OH，-NH 2，-NHMe，-NMe 2和-NHAc，優選地，-OH；
L 2為–O-；
Y 0選自：–OH和–SH，優選-SH；
R 2選自：-F，-OH和-OAc，優選–OH或-OAc，優選地，-OH；
R 3選自：-OH和–OC(=O)C 1-20烷基，優選-OH和-OAc，優選地，-OH；
R 1，R 6和R 7各自獨立地選自：-OH和–OAc，優選地，-OH。
34. 技術方案28的化合物，其中：
R x選自： ， ， ， ， ， ， ， ， 和 ，優選地， ， ， ， ， ， 和 ，優選地， ， ， 和 ，優選地， ， 和 ；
R 4a為C 2-6烯基或C 2-6鹵代烯基，優選地，乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基，優選地，乙烯基或乙炔基，優選地，乙烯基；
R 4b選自：H，–OH，-OMe，-NH 2和–F，優選地，–OH和–F，優選地，–OH；
R 5b選自：–OH，-NH 2，-NHMe，-NMe 2和-NHAc，優選地，-OH；
L 2為–O-；
Y 0選自：–OH和–SH，優選-SH；
R 2選自：-F，-OH和–OC(=O)C 1-6烷基，優選–OH或-OAc，優選地，-OAc；
R 3選自：-OH和–OC(=O)C 1-20烷基，優選-OH和-OAc，優選地，-OAc；
R 1，R 6和R 7各自獨立地選自：-OH和–OAc，優選地，–OAc。
35. 式(I-k)，(I-k-1)，(I-k-2)，(I-k-3)，(I-k-4)或(I-k-5)化合物：
式(I-k)
式(I-k-1)
式(I-k-2)
式(I-k-3)
式(I-k-4)
式(I-k-5)
或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體，其中：
R X為：
(A) 具有式(X-Ia)，(X-Ib)或(X-Ic)的基團:
(X-Ia)； (X-Ib)；或 (X-Ic)，其中：
X 1選自：C(=O)，C-OH，C=S，C-SH，C-NH 2和C(=NH)；
X 3，X 5和X 6各自獨立地選自：N，NH，N(R Xn)，CH，CR Xc，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)；
X 4為N或C；
R X2為-H或R Xn，或者當NR X2和相鄰的環原子之間存在雙鍵時R X2不存在；和
每個 獨立地為單鍵或雙鍵；
前提是式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)各包括1至2個環內雙鍵；
前提是當X 4為C時，X 4和相鄰的環原子之間存在雙鍵；以及
前提是當式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)的每個僅包括1個環內雙鍵時，則X 4為N和/或X 3、X 5和X 6中的一個或多個各自獨立地選自：N，NH，N(R Xn)，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)；
(B)  吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，其中的每一個任選地被1至3個R Xc取代，前提是與(B)的環氮鄰位或對位的R Xc不是-OH，-SH或NH 2；
(C)  具有式(X-II)的基團:
(X-II)，其中：
X 7為C或N；
X 8，X 9，X 10和X 11各自獨立地選自：CH，C(R Xc)，N，N(H)，N(R Xn)，O，S，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)；和
每個 獨立地為單鍵或雙鍵，
前提是X 7-X 11中的1至4個獨立地選自：C，CH，C(R Xc)，C(=O)，C(=S)，C(=NH)和C(=NR Xn)，並且(X-II)是芳香性的；
(D)  C 6-10芳基，其任選地被1至4個R Xc取代；或
(E)   具有8-12個環原子的雙環雜芳基，其中1至5個環原子為各自獨立地選自以下的雜原子：N，N(H)，N(R Xn)，O和S(=O) 0-2，並且其中雜芳基的一個或多個環碳原子任選地被1至4個各自獨立地選自氧代和R Xc的取代基取代；
每個R Xc獨立地選自：R c，R b和–(L b) b-R b；
每個R Xn獨立地選自：R d，R b和–(L b) b-R b；
R 4a和R 5b獨立地選自:
-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基；
C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
C 1-4烷氧基或C 1-4烷硫基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
-OR 9，-NR eR f；
-R b或-(L b) b-R b；
-OP(=O)(OR’)(OR”)；和
–OC(=O)(C 1-6烷基)，其任選地被1至6個R a取代；
L 2選自：-O-，-S-，-NR L1-和-C(R L2)(R L2)-；
Y 0選自：–OH和–SH；
R 3選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，–OR 10，-OC(=O)R 10，-NR eR f，-NR eC(=O)R 10，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 10，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
R 1，R 2，R 6和R 7各自獨立地選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f，-NR eC(=O)R 9，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 9，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
每個R 9獨立地選自：C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基，C 2-6鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基和5-10元雜芳基；
每個R 10獨立地選自：C 1-20烷基，C 1-20鹵代烷基，C 2-20烯基，C 2-20鹵代烯基，C 2-20炔基，C 2-20鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基和5-10元雜芳基；
每個R L1獨立地選自：-H；C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；
每個R L2獨立地選自：-H；鹵素；-OH；-OR 9；C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；
每個R a獨立地選自：-H；–OH；鹵素；–NR eR f；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)NR’R’’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)；和氰基；
每個R b獨立地選自：
C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中的每一個任選地被1至4個R c取代；
具有3至10個環原子的雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，每個雜原子獨立地選自：N，N(H)，N(R d)，O和S(=O) 0-2，其中所述雜環基或雜環烯基任選地被1至4個R c取代；
具有5-10個環原子的雜芳基，其中1至3個環原子為雜原子，每個雜原子獨立地選自：N，N(H)，N(R d)，O和S(=O) 0-2，其中所述雜芳基任選地被1至4個R c取代；以及
C 6-10芳基，其任選地被1至4個R c取代；
每個L b獨立地選自：-O-，-NH-，-NR d，-S(=O) 0-2，C(=O)和任選地被1至3個R a取代的C 1-3伸烷基；
每個b獨立地為1，2，3或4；
每個R c獨立地選自：鹵素；氰基；C 1-10烷基，其任選地被1至6個獨立選擇的R a取代；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)；-NR eR f；–OH；-SH；-S(=O) 1-2NR’R’’；-C 1-4烷硫基；-NO 2；-OC(=O)(C 1-4烷基)；-OC(=O)H；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)H；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；和-C(=O)NR’R’’；
每個R d獨立地選自：任選被1至3個獨立選擇的R a取代的C 1-6烷基；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)NR’R’’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；和C 1-4烷氧基；
每個R e和R f獨立地選自：-H；C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，鹵素，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)R’；-C(=O)OR’；-C(=O)NR’R’’；C(=NR”)NR’R”；-C(=O)C(=O)R’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2R’；-OH；和C 1-4烷氧基；或
R e和R f與連接它們的氮原子一起形成飽和或不飽和的3-7元雜環基；以及
每個R’和R’’獨立地選自：-H；C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素，氰基，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基和–OH。
36. 技術方案35的化合物，其中：
R x選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 和 ，優選地， ， ， ， ， ， ， ， ， 和 ，優選地， ， ， ， ， ， ， ， 和 ，優選地， ， ， ， ， ， ， ， 和 ，優選地， ， ， ， ， 和 ，優選地， ， 和 ，優選地， 和 ，優選地， ，優選地， 和 ；
R 4a和R 5b獨立地選自:
-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基；
C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
C 1-4烷氧基或C 1-4烷硫基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
-OR 9，-NR eR f；
–OC(=O)(C 1-6烷基)，其任選地被1至6個R a取代；
優選地，R 4a為-H和R 5b為-OH；
L 2選自：-O-，-S-，-NR L1-和-C(R L2)(R L2)-；
Y 0選自：–OH和–SH；
R 3選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，–OR 10，-OC(=O)R 10，-NR eR f，-NR eC(=O)R 10，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 10，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
R 1，R 2，R 6和R 7各自獨立地選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f，-NR eC(=O)R 9，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 9，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
每個R 9獨立地選自：C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基，C 2-6鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基或5-10元雜芳基；
每個R 10獨立地選自：C 1-20烷基，C 1-20鹵代烷基，C 2-20烯基，C 2-20鹵代烯基，C 2-20炔基，C 2-20鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基或5-10元雜芳基；
每個R L1獨立地選自：-H；C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；
每個R L2獨立地選自：-H；鹵素；-OH；-OR 9；C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；
每個R a獨立地選自：-H；–OH；鹵素；–NR eR f；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)NR’R’’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)；和氰基；
每個R e和R f獨立地選自：-H；C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，鹵素，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)R’；-C(=O)OR’；-C(=O)NR’R’’；C(=NR”)NR’R”；-C(=O)C(=O)R’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2R’；-OH；和C 1-4烷氧基；或
R e和R f與連接它們的氮原子一起形成飽和或不飽和的3-7元雜環基；以及
每個R’和R’’獨立地選自：-H；C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素，氰基，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基和–OH；
優選地，R e和R f都為C 1-6烷基，例如-Me。
37. 技術方案35的化合物，其中：
R X如技術方案36所定義；
R 4a選自：-H，鹵素，C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；
R 5b獨立地選自:
-H，-OH，-SH，鹵素，氰基或疊氮基；
C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基或C 2-6鹵代炔基，其中的每一個任選地被1至6個R a取代；
-OR 9，-NR eR f；
優選地，R 4a為-H和R 5b為-OH；
L 2選自：-O-，-S-，-NH-，-N(C 1-3烷基)-，-CH 2-，-CF 2-，–CHF-，-CH(C 1-3烷基)-和-C(C 1-3烷基)OH-；
Y 0選自：–OH和–SH；
R 2選自：鹵素，–OH，-OR 9和-OC(=O)R 9；
R 3選自：–OH，-OR 10和-OC(=O)R 10；
R 1，R 6和R 7各自獨立地選自：–OH，-OR 9和-OC(=O)R 9；
每個R 9獨立地選自：C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
每個R 10獨立地選自：C 1-20烷基，C 1-20鹵代烷基，C 2-20烯基，C 2-20鹵代烯基，C 2-20炔基，C 2-20鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基和5-10元雜芳基；
每個R a獨立地選自：-H；–OH；鹵素；–NR eR f；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)NR’R’’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2(C 1-4烷基)；和氰基；
每個R e和R f獨立地選自：-H；C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，鹵素，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；-C(=O)R’；-C(=O)OR’；-C(=O)NR’R’’；C(=NR”)NR’R”；-C(=O)C(=O)R’；-S(=O) 1-2NR’R’’；-S(=O) 1-2R’；-OH；和C 1-4烷氧基；以及
每個R’和R’’獨立地選自：-H；C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素，氰基，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基和–OH；
優選地，R e和R f都為C 1-6烷基，例如-Me。
38. 技術方案35的化合物，其中：
R X如技術方案36所定義；
R 4a選自：-H，鹵素，C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；
R 5b選自：–OH，-OR 9，-NR eR f和鹵素；
L 2為–O-；
Y 0選自：–OH和–SH；
R 3選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，–OR 10，-OC(=O)R 10，-NR eR f，-NR eC(=O)R 10，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 10，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
R 1，R 2，R 6和R 7各自獨立地選自：H，D，鹵素，–OH，-SH，氰基，-OR 9，-OC(=O)R 9，-NR eR f，-NR eC(=O)R 9，-OP(=O)(OR’)(OR’’)，-OS(=O) 1-2R 9，C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
每個R 9獨立地選自：C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基，C 2-6鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基和5-10元雜芳基；
每個R 10獨立地選自：C 1-20烷基，C 1-20鹵代烷基，C 2-20烯基，C 2-20鹵代烯基，C 2-20炔基，C 2-20鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基和5-10元雜芳基；
每個R e和R f獨立地選自：-H；C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，鹵素，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；以及
每個R’和R’’獨立地選自：-H；C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素，氰基，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基和–OH；
優選地，R e和R f都為C 1-6烷基，例如-Me。
39. 技術方案35的化合物，其中：
R X如技術方案36所定義；
R 4a選自：-H，鹵素，C 1-6烷基，C 1-6鹵代烷基，C 2-6烯基，C 2-6鹵代烯基，C 2-6炔基和C 2-6鹵代炔基；
R 5b選自：–OH，-OR 9和-NR eR f；
L 2為–O-；
Y 0選自：–OH和–SH；
R 2選自：鹵素，–OH，-OR 9和-OC(=O)R 9；
R 3選自：–OH，-OR 10和-OC(=O)R 10；
R 1，R 6和R 7各自獨立地選自：–OH，-OR 9和-OC(=O)R 9；
每個R 9獨立地選自：C 1-6烷基和C 1-6鹵代烷基；
每個R 10獨立地選自：C 1-20烷基，C 1-20鹵代烷基，C 2-20烯基，C 2-20鹵代烯基，C 2-20炔基，C 2-20鹵代炔基，C 3-7環烷基，3-7元雜環基，C 6-10芳基和5-10元雜芳基；
每個R e和R f獨立地選自：-H；C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：NR’R’’，-OH，鹵素，C 1-4烷氧基和C 1-4鹵代烷氧基；和-C(=O)R’；以及
每個R’和R’’獨立地選自：-H；C 1-4烷基或C 1-4鹵代烷基，其任選地被1至3個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素，氰基，C 1-4烷氧基，C 1-4鹵代烷氧基和–OH；
優選地，R e和R f都為C 1-6烷基，例如-Me。
40. 技術方案35的化合物，其中：
R X如技術方案36所定義；
R 4a為-H或Me，優選-H；
R 5b選自：–OH，-NH 2，-NHMe，-NMe 2和-NHAc，優選-OH；
L 2為–O-；
Y 0選自：–OH和–SH，優選-SH；
R 2選自：-F，-OH和-OAc，優選-OH；
R 1，R 3，R 6和R 7各自獨立地選自：-OH和–OAc，優選-OH；
每個R e和R f為-H；C 1-6烷基或-C(=O)C 1-4烷基，優選-H或C 1-6烷基；優選地，R e和R f都為C 1-6烷基，例如-Me。
41. 技術方案35的化合物，其中：
R x選自： 和 ，優選 ；
R 4a為-H或Me，優選-H；
R 5b選自：–OH，-NH 2，-NHMe，-NMe 2和-NHAc，優選-OH；
L 2為–O-；
Y 0選自：–OH和–SH，優選-SH；
R 2選自：-F，-OH和-OAc，優選–OAc；
R 3選自：-OH和–OC(=O)C 1-20烷基，優選-OH和-OAc，優選地，-OAc；
R 1，R 6和R 7各自獨立地選自：-OH和–OAc，優選–OAc；
每個R e和R f為-H；C 1-6烷基或-C(=O)C 1-4烷基，優選-H或C 1-6烷基；優選地，R e和R f都為C 1-6烷基，例如-Me。
42. 化合物，其選自表1所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體。
43. 一種藥物組合物，包括：
根據技術方案1-42中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體；
藥學上可接受的賦形劑；和
任選地，一種或多種其他治療劑。
44. 一種試劑盒，包括：
第一容器，其包含根據技術方案1-42中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體；和
任選地，包含一種或多種其他治療劑的第二容器；和
任選地，包含用於稀釋或懸浮所述化合物和/或其他治療劑的藥學上可接受的賦形劑的第三容器。
45. 根據技術方案1-42中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體在製備用於治療免疫和/或炎症相關疾病的藥物中的用途。
46. 根據技術方案1-42中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體，用於治療免疫和/或炎症相關疾病。
47. 一種在有需要的受試者中治療免疫和/或炎症相關疾病的方法，包括向所述受試者給藥治療有效量的根據技術方案1-42中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體。
48. 技術方案45的用途或技術方案46的化合物的用途或技術方案47的方法，其中所述免疫和/或炎症相關疾病為炎性腸病。
49. 技術方案45的用途或技術方案46的化合物的用途或技術方案47的方法，其中所述免疫和/或炎症相關疾病為潰瘍性結腸炎。
50. 技術方案45的用途或技術方案46的化合物的用途或技術方案47的方法，其中所述免疫和/或炎症相關疾病為克羅恩病(Crohn’s disease)。
51. 根據技術方案1-42中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體在製備用於治療癌症的藥物中的用途。
52. 根據技術方案1-42中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體，用於治療癌症。
53. 一種在有需要的受試者中治療癌症的方法，包括向所述受試者給藥治療有效量的根據技術方案1-42中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體。
54. 技術方案51的用途或技術方案52的化合物的用途或技術方案53的方法，其中所述癌症選自腦癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、結直腸癌、血癌、肺癌和骨癌。
55. 技術方案51的用途或技術方案52的化合物的用途或技術方案53的方法，其中所述癌症選自：小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌。
56. 根據技術方案1-42中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體在製備用於提高疫苗效力的藥物中的用途。
57. 根據技術方案1-42中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體，用於提高疫苗效力。
58. 一種在有需要的受試者中提高疫苗效力的方法，包括向受試者給藥治療有效量的根據技術方案1-42中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體。
59. 技術方案56的用途或技術方案57的化合物的用途或技術方案58的方法，其中所述疫苗為癌症疫苗。
60. 技術方案56的用途或技術方案57的化合物的用途或技術方案58的方法，其中所述疫苗為細菌疫苗。
61. 技術方案56的用途或技術方案57的化合物的用途或技術方案58的方法，其中所述疫苗為病毒疫苗。
62. 技術方案56的用途或技術方案57的化合物的用途或技術方案58的方法，其中所述疫苗為寄生蟲疫苗。
63. 技術方案56的用途或技術方案57的化合物的用途或技術方案58的方法，其中所述化合物為佐劑。
64. 根據技術方案1-42中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體在製備用於增強先天免疫的藥物中的用途。
65. 根據技術方案1-42中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體，用於增強先天免疫。
66. 一種在有需要的受試者中增強先天免疫的方法，包括向受試者給藥治療有效量的根據技術方案1-42中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、穩定同位素形式、前藥或互變異構體。
67. 技術方案64的用途或技術方案65的化合物的用途或技術方案66的方法，其中給藥包括肌肉內、腹膜內、瘤內或靜脈給藥。
68. 技術方案64的用途或技術方案65的化合物的用途或技術方案66的方法，其中給藥更包括一種或多種免疫治療劑。
69. 技術方案64的用途或技術方案65的化合物的用途或技術方案66的方法，其中所述一種或多種免疫治療劑包括小分子、抗體或細胞因子。
藥物組合物和給藥
一般說明
在一些實施方案中，化學實體(例如，調節(例如，激動)ALPKl的化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或水合物，和/或共晶體，和/或穩定同位素形式，和/或前藥，和/或藥物組合)作為藥物組合物給藥，所述藥物組合物包含化學實體和一種或多種藥學上可接受的賦形劑，以及任選地一種或多種如本文所述的額外的治療劑。
在一些實施方案中，所述化學實體可以與一種或多種常規藥用賦形劑組合給藥。藥學上可接受的賦形劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物遞送系統(SEDDS) (例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用於藥物劑型的表面活性劑(例如吐溫、泊洛沙姆或其他類似的聚合物遞送基質)、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽、三羥甲基氨基甲烷(tris)、甘氨酸)、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物和羊毛脂。環糊精(例如α-，β和γ-環糊精)，或化學修飾的衍生物(例如羥烷基環糊精，包括2-和3-羥丙基-β-環糊精)，或其他溶解的衍生物也可用于增強本發明化合物的遞送。可以製備包含0.005%至100%範圍內的本發明的化學實體和餘量由無毒賦形劑構成的劑型或組合物。預期的組合物可包含0.001%-100%的本發明的化學實體，在一個實施方案中為0.1-95%，在另一個實施方案中為75-85%，在進一步的實施方案中為20-80%。製備此類劑型的實際方法對於本領域技術人員來說是已知的或是顯而易見的；例如，參見 Remington ： The Science and Practice of Pharmacy, 22 ndEdition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。
給藥途徑和組合物成分
在一些實施方案中，本發明的化學實體或其藥物組合物可以通過任何可接受的給藥途徑給予有需要的受試者。可接受的給藥途徑包括但不限於口腔、皮膚、宮頸管、鼻竇內、氣管內、腸內、硬膜外、間質、腹膜內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、導管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食管內、胃內、牙齦內、回腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內、脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、管內、瘤內、宮內、血管內、靜脈內、鼻、鼻胃、口服、腸胃外、經皮、硬膜外、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、局部、透皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道和陰道。在具體實施方案中，優選的給藥途徑是腸胃外(例如，瘤內)。
組合物可配製用於腸胃外給藥，例如配製用於通過靜脈內、肌肉內、皮下或甚至腹膜內途徑注射。通常，此類組合物可以製備為可注射劑，或者作為液體溶液或懸浮液；也可以製備適用於在注射前加入液體後製備溶液或懸浮液的固體形式；製劑也可以乳化。鑒於本發明，此類製劑的製備對於本領域技術人員是已知的。
適合注射使用的藥物形式包括無菌水溶液或分散液；配方包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液；以及用於當場製備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，該形式必須是無菌的，並且必須是流體以使其易於注射。它還應該在製造和儲存條件下是穩定的，並且必須保存以防諸如細菌和真菌等微生物的污染。
載體還可以是溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、及其合適混合物和植物油。適當的流動性可以例如通過使用包衣(例如卵磷脂)、通過在分散體的情況下保持所需的粒度以及通過使用表面活性劑來保持。可以通過各種抗菌劑和抗真菌劑來防止微生物的作用，例如對羥基苯甲酸酯、三氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在許多情況下，優選包括等滲劑，例如糖或氯化鈉。可通過在組合物中使用延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來延長可注射組合物的吸收。
無菌注射溶液通過將所需量的活性化合物與上述各種其他成分(根據需要)加入適當的溶劑中，然後過濾滅菌來製備。通常，通過將各種滅菌的活性成分加入含有基本分散介質和上述所需其他成分的無菌載體中來製備分散體。在用於製備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下，優選的製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥技術，其產生活性成分的粉末以及來自其先前無菌過濾溶液的任何額外的所需成分。
瘤內注射，例如，在Lammers等人, “Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems” Neoplasia. 2006, 10, 788–795中被討論。
在直腸組合物中可用作凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑的藥理學上可接受的賦形劑包括但不限於可可脂、甘油酯、合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)、PEG(如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、不同分子量的聚乙二醇和聚乙二醇凡士林脂肪酸酯的混合物、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨醇、苯甲酸鈉、抗氧化劑SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧乙醇中的對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、二乙胺、卡波姆(carbomers)、卡波普(carbopol)、羥基苯甲酸甲酯(methyloxybenzoate)、聚乙二醇十六烷基醚、椰油醯基辛酸酯、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、黃原膠、羧基焦亞硫酸鈉、乙二酸鈉、苯甲酸鈉、焦亞硫酸鉀、葡萄柚籽提取物、二甲基碸(methyl sulfonyl methane，MSM)、乳酸、甘氨酸、維生素(如維生素A和E)以及乙酸鉀。
在具體實施方案中，栓劑可以通過將本發明的化學實體與合適的非刺激性賦形劑或載體(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，這些賦形劑或載體在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，因此在直腸融化並釋放活性化合物。在其他實施方案中，用於直腸給藥的組合物是灌腸劑的形式。
在其他實施方案中，本文所述的化合物或其藥物組合物適合通過口服給藥(例如，固體或液體劑型)局部遞送至消化道或胃腸道。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒劑。在這種固體劑型中，將所述化學實體與一種或多種藥學上可接受的賦形劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或：a)填料或填充劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉，e)溶液緩聚劑(solution retarding agents)如石蠟，f)吸收促進劑如季銨化合物，g)潤濕劑如十六醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如高嶺土和膨潤土黏土，以及i)潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物混合。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包括緩衝劑。類似類型的固體組合物也可用作軟硬填充的明膠膠囊中的填料，使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑。
在一個實施方案中，組合物將採用單位劑型例如丸劑或片劑的形式，因此該組合物可以與本文提供的化學實體一起，包含稀釋劑例如乳糖、蔗糖或磷酸二鈣等；潤滑劑，如硬脂酸鎂等；以及黏合劑，如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷、明膠、纖維素、纖維素衍生物等。在另一種固體劑型中，粉末、marume丸、溶液或懸浮液(例如，在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酯中)被封裝在膠囊(明膠或纖維素基膠囊)中。還考慮了其​​中一種或多種本文提供的化學實體或額外的活性劑物理分離的單位劑型；例如，含每種藥物的顆粒的膠囊(或膠囊中的片劑)；兩層片劑；兩格凝膠帽等。腸溶包衣或延遲釋放口服劑型也被考慮。
其他生理上可接受的化合物包括潤濕劑、乳化劑、分散劑或防腐劑，它們特別適用於防止微生物的生長或作用。各種防腐劑是眾所周知的，包括例如苯酚和抗壞血酸。
在具體實施方案中，賦形劑是無菌的並且通常不含不希望的物質。這些組合物可以通過常規的、眾所周知的滅菌技術進行滅菌。對於各種口服劑型賦形劑，例如片劑和膠囊劑，不需要無菌。USP/NF標準通常是足夠的。
在具體實施方案中，固體口服劑型還可包括一種或多種成分，其在化學和/或結構上使組合物易於將化學實體遞送至胃或下消化道；例如，升結腸和/或橫結腸和/或遠端結腸和/或小腸。示例性製劑技術描述於例如Filipski, K.J.等人, Current Topics in Medicinal Ch emistry,2013 , 13,776 -802，其通過引用整體併入本文。
實例包括上消化道靶向技術，例如手風琴丸(Accordion Pill) (Intec Pharma)、浮動膠囊和能夠黏附到黏膜壁的材料。
其他實例包括下消化道靶向技術。為了靶向腸道中的各個區域，有幾種腸溶/pH反應包衣和賦形劑可供選擇。這些材料通常是設計成在特定pH範圍內溶解或侵蝕的聚合物，該pH範圍是根據所需藥物釋放的消化道區域選擇的。這些材料還起到保護酸性不穩定藥物不受胃液影響，或在活性成分可能刺激上消化道的情況下限制暴露的作用(例如，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素系列、Coateric(聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)和Marcoat)。其他技術包括對胃腸道局部菌群有反應的劑型、壓力控制的結腸輸送膠囊和脈衝帽(Pulsincap)。
眼用組合物可以包括但不限於以下任何一種或多種：黏稠劑(例如羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如，Pluronic(三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如苯紮氯銨、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨醇和氯化鋅；Alcon Laboratories，Inc.)、Purite(穩定的氧氯錯合物；Allergan，Inc.))。
局部組合物可以包括軟膏和乳膏。軟膏是半固體製劑，通常基於凡士林或其他石油衍生物。含有所選活性劑的乳膏通常是黏性液體或半固體乳液，通常為水包油或油包水。乳膏基質通常是可水洗的，並且包含油相、乳化劑和水相。油相，有時也稱為“內”相，通常由凡士林和脂肪醇如鯨蠟醇或硬脂醇組成；水相通常(儘管不是必須的)體積超過油相，並且通常含有保濕劑。乳膏製劑中的乳化劑通常是非離子、陰離子、陽離子或兩性表面活性劑。與其他載體或載劑一樣，軟膏基應該是惰性的、穩定的、無刺激性和無致敏性的。
在任何前述實施方案中，本文所述的藥物組合物可包括以下一種或多種：脂質、雙層間交聯的多層囊泡、可生物降解的聚(D，L-乳酸-共-羥基乙酸)[PLGA]基或聚酸酐基奈米顆粒或微粒，以及奈米多孔顆粒支撐的脂質雙層。
劑量
劑量可以根據患者的需要、正在治療的病症的嚴重程度和所使用的特定化合物而變化。特定情況下合適劑量的確定可由醫學領域的技術人員確定。每日總劑量可以在一天中分成幾部分或通過提供連續遞送的方式給藥。
在一些實施方案中，本文所述的化合物以約0.001mg/Kg至約500mg/Kg(例如，約0.001mg/Kg至約200mg/Kg；約0.01mg/Kg至約200mg/Kg；約0.01mg/Kg至約150mg/Kg；約0.01mg/Kg至約100mg/Kg；約0.01mg/Kg至約50mg/Kg；約0.01mg/Kg至約10mg/Kg；約0.01mg/Kg至約5mg/Kg；約0.01mg/Kg至約1mg/Kg；約0.01mg/Kg至約0.5mg/Kg；約0.01mg/Kg至約0.1mg/Kg；約0.1mg/Kg至約200mg/Kg；約0.1mg/Kg至約150mg/Kg；約0.1mg/Kg至約100mg/Kg；約0.1mg/Kg至約50mg/Kg；約0.1mg/Kg至約10mg/Kg；約0.1mg/Kg至約5mg/Kg；約0.1mg/Kg至約1mg/Kg；約0.1mg/Kg至約0.5mg/Kg)的劑量給藥。
方案
上述劑量可以每天給藥(例如，作為單次劑量或兩次或多次分開的劑量)或非每日給藥(例如，每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、兩週一次、每兩週一次、每月一次)。
在一些實施方案中，本文所述化合物的給藥時間段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更長。在進一步的實施方案中，停止給藥的時間段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更長。在一個實施方案中，將治療化合物給藥於個體一段時間，然後是隔開的一段時間。在另一個實施方案中，在第一個時間段給藥治療化合物，以及在第一個時間段之後的第二個時間段停止給藥，隨後是開始給藥治療化合物的第三個時間段，然後在第三個時間段之後的第四個時間段停止給藥。在該實施方案的一個方面，將治療性化合物的給藥時間段隨後是停止給藥的時間段重複確定或不確定的一段時間。在進一步的實施方案中，給藥期為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更長時間。在另一個實施方案中，停止給藥的時間段是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更長。
免疫原性組合物
在另一個方面，本發明提供了免疫原性組合物(例如，疫苗)，其包括(i)一種或多種在受試者(例如人或動物受試者)中引發免疫應答的試劑(例如，一種或多種抗原)和(ii)一種或多種具有本發明通式的佐劑。
在另一個方面，本發明提供了免疫原性組合作為一種或多種試劑盒或包裝。在具體實施方案中，所述試劑盒或包裝包括兩個或多個單獨包含/包裝的組分，例如兩個組分，當混合時，它們提供如本文所述的所希望的免疫原性組合物。在這些實施方案中的具體實施方案中，雙組分系統包括第一組分和第二組分，其中：(i)第一組分是疫苗和(ii)第二組分包括一種或多種具有本發明通式的佐劑。
在一些實施方案中，觀察到的免疫反應大於在不存在一種或多種佐劑的情況下觀察到的免疫學反應。
在一些實施方案中，免疫反應刺激受試者(例如，人或動物受試者)的免疫系統，以產生對特定疾病或病症的免疫。
在一些實施方案中，免疫應答可以是針對本文所述的免疫原性組合物的細胞和/或抗體介導的免疫應答。例如，“免疫應答”包括但不限於以下一種或多種效應：抗體、B細胞、輔助性T細胞、抑制性T細胞和/或細胞毒性T細胞和/或γ-δ T細胞的產生或活化，其特異性針對包括在本文所述的免疫原性組合物中的一種或多種抗原。優選地，受試者將顯示保護性免疫應答或治療有效應答。
“保護性免疫應答”可以通過受感染宿主正常表現出的臨床體征的減少或缺乏、更快的恢復時間和/或感染持續時間的降低或受感染宿主的組織或體液或排泄物中病原體滴度的降低來證明。
在一些實施方案中，所述一種或多種在受試者中引發免疫應答的試劑為一種或多種抗原。
在一些實施方案中，所述“疫苗”是用於預防感染目的的藥物製劑，並且含有失活或減毒的抗原。疫苗在給藥於人或動物受試者時可以誘導免疫應答，並防止疫苗中所含抗原的感染(包括過敏反應)和誘導後感染的加重。疫苗通常含有類似於致病微生物的藥劑，通常由弱化或殺死形式的微生物、其毒素或其表面蛋白之一製成。雖然不希望受到理論的束縛，但據信該藥劑會刺激身體的免疫系統將該藥劑識別為威脅，摧毀它，並進一步識別和摧毀將來可能遇到的與該藥劑相關的任何微生物。疫苗可以是預防性的(預防或改善未來自然或“野生”病原體感染的影響)，也可以是治療性的(對抗已經發生的疾病，如癌症)。
如本文所用，術語“佐劑”是指與抗原一起給藥的物質，從而提高抗原的抗原性以促進誘導免疫應答。
如本文所用，術語“抗原”是指外來物質或其一部分的總稱，其從外部進入活體並在活體中引起免疫應答(例如，毒素或其他外來物質，其在體內誘導免疫應答，特別是抗體的產生)。抗原包括引起各種感染的外源性病原體，如細菌和病毒，以及引起花粉、食物等的過敏反應的過敏原。
抗原
當給藥於受試者時，抗原通常與免疫系統的抗原識別分子(例如免疫球蛋白(抗體)或T細胞抗原受體(TCR))特異性相互作用，以引發免疫應答，導致產生細胞應答(例如記憶細胞(例如記憶B細胞和T細胞)或細胞毒性細胞)和/或體液(抗體)應答。
本文所用的“抗原”是指，但不限於，在宿主中引發對包含這種抗原或其免疫活性成分的免疫原性組合物或感興趣疫苗的免疫應答的成分。所述抗原或免疫活性成分可以是整個微生物(滅活或修飾的活體形式)，或其任何片段或部分，如果給藥於宿主，可以在宿主中引起免疫應答。所述抗原可以是或可以包含原始形式的完整活生物體，也可以是所謂的改良活疫苗(MLV)中的減毒生物體。抗原可進一步包含所述生物體的適當基本部分(次單位疫苗)，這些基本部分通過破壞整個生物體或這種生物體的生長培養物，和隨後產生所需結構的純化步驟來產生，或通過適當操作合適的系統(例如但不限於細菌，昆蟲、哺乳動物或其它物種)誘導的合成過程，以及任選地隨後的分離和純化過程來產生，或通過使用合適的藥物組合物(多聚核苷酸疫苗接種)直接摻入遺傳物質，在需要疫苗的動物中誘導所述合成過程來產生。抗原可以包括通過適當方法在所謂的滅活疫苗(KV)中滅活的整個生物體。如果生物體是細菌，那麼滅活的疫苗被稱為菌苗(bacterin)。
本文所述的組合物、組合和方法可與任何類型的抗原一起使用，例如但不限於整個病原體(例如細胞、病毒)或其片段或部分(例如蛋白質、多肽、肽、核酸、脂質等)。病原體可以是能夠感染動物(例如人、禽類(例如雞、火雞、鴨、鴿子等)、犬、貓、牛、豬或馬)的任何藥劑。抗原可以是例如整個病原體，即天然表達的“表面抗原”，例如在病原體或感染或患病(例如腫瘤)細胞的表面上。
更具體地，抗原可以是任何病原微生物，也可以不是微生物，例如病毒、細菌、任何其他寄生蟲或抗原。這些微生物可以是活的、減毒的、滅活的或殺死的微生物、整個微生物或微生物次單位、滅活的嵌合或重組微生物、破壞的微生物、突變微生物、缺陷微生物或其組合。抗原還可以是或包括整個微生物結構(例如病毒、細菌或寄生蟲)的一個或多個表位或抗原部分，例如來自病原體的抗原蛋白製劑，重組蛋白，優選病毒抗原，例如病毒衣殼蛋白，細胞壁蛋白，肽或細菌或寄生蟲結構的部分，例如多糖，脂多糖和糖蛋白。抗原也可以是DNA或重組DNA。抗原可以以純化或未純化的形式提供。
當抗原是減毒微生物(如病毒、細菌或其他病原體)時，減毒病原體保留免疫原性並且基本上沒有致病性。減毒可以來自自然或人工減毒過程，例如在活體動物或各種自然介質(包括器官、細胞、胚胎卵等)中的傳代。人工衰減也可以通過化學處理、乾燥、老化、適應低溫或特定培養條件、基因缺失等獲得。
抗原還可以包括被殺死的滅活微生物。用於疫苗接種的滅活病毒的製備通常通過化學或物理方法實現。化學滅活可以通過例如用酶、甲醛、β-丙內酯、二元乙烯亞胺或其衍生物處理病毒來實現。如此獲得的滅活病毒可在隨後中和或穩定。物理滅活可以通過使病毒經受高能量的輻射(例如UV光、X射線或γ射線)來進行。
細菌，包括孢子，可以通過加熱、加壓和/或使用通常被稱為殺菌劑的化學試劑來滅活。例如，腐蝕性組合物，例如甲醛和次氯酸鈉(漂白劑)，已用於滅活細菌。或者，細菌的滅活可以通過環氧乙烷暴露、γ射線照射、蒸汽滅菌或使用近臨界和超臨界二氧化碳處理來實現。細菌也可以通過對一個或多個與致病性有關的基因進行基因修飾而被滅活或變為無毒(avirulant)。例如在WO2012/092226中公開了這種遺傳修飾的實例。
這種減毒或滅活的微生物，例如病毒、細菌或其他禽類寄生蟲也可以從商業來源購買。
抗原可以是同源或異源類型。
本發明的疫苗或組合物可包含活抗原、合成抗原、其片段或部分的組合。該組合物還可以包含來自各種病原體的抗原，以提供廣泛的免疫反應。
抗原可以是(衍生自)導致常見疾病的病毒，如G.D.Butcher、J.P.Jacob和F.B.Mather(PS47，獸醫大動物臨床科學部，佛羅里達合作推廣服務處，佛羅里達大學食品與農業科學研究所(Veterinary Medicine-Large Animal Clinical Sciences Department, Florida Cooperative Extension Service, Institute of Food and Agricultural Sciences, University of Florida)；1999年5月)所描述的，如禽痘(Avian Pox)、新城疫(Newcastle Disease)、傳染性支氣管炎(Infectious Bronchitis)、鵪鶉支氣管膜炎(Quail Bronchitis)，淋巴性白血病、馬立克氏病(Marek's Disease)、傳染性法氏囊病、傳染性喉氣管炎、落卵綜合征(Egg Drop Syndrome)、重組病毒病、傳染性腱鞘炎、禽腦脊髓炎、腫頭綜合征、土耳其鼻氣管炎或禽流感，來自引起支原體病、巴氏桿菌病、沙門氏菌病、博德氏菌病等的細菌，和/或來自引起球蟲病、彎曲桿菌病的其他禽類寄生蟲。用於本發明疫苗組合物的優選疫苗包括全減毒活病毒株。
病毒抗原的非限制性實例包括至少一種選自以下的病毒的滅活或減毒製劑：流感病毒、諾如病毒(norovirus)、輪狀病毒、人乳頭瘤病毒、水痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、脊髓灰質炎病毒、腺病毒、皰疹病毒、人冠狀病毒、風疹病毒、HIV、天花病毒、埃博拉病毒、肝炎病毒、日本腦炎病毒、細小病毒、冠狀病毒、寨卡病毒(Zika)和牛痘病毒，或其部分或成分。
在一些實施方案中，抗原是來自至少一種引起人類手足口病的病毒的抗原，如EV71、CA6和CA16。有利的是，抗原可包括至少一種適應突變，其允許在培養的非人細胞系(如Vero細胞)中產生。此外，如本文公開的，本發明的疫苗和免疫原性組合物已被證明可誘導對引起人類手足口病的病毒的保護性免疫應答。
在一些實施方案中，抗原是PPV病毒蛋白2(VP2)抗原。
在一些實施方案中，抗原是冠狀病毒抗原。MERS-CoV抗原包括由結構蛋白基因刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣殼(N)編碼的病毒抗原。MERS-CoV也表達聚合酶。刺突(S)蛋白組裝成三聚體，在病毒顆粒表面形成包膜突起(peplomer)，冠狀病毒科由此得名。通常，含有本發明的靶向CD40的多肽(在抗原呈遞細胞上定向或靶向CD40的多肽)的免疫原或疫苗將僅包含病毒S蛋白，或僅S1蛋白表位，例如，它將省略其他MERS-CoV抗原的表位，而S1特異性免疫原將省略S2表位。然而，在一些實施方案中，這樣的疫苗可以替代或包括一種或多種其他抗原或非S1 MERS-CoV抗原的表位，作為靶向CD40的多肽的一部分或作為免疫原性組合物或疫苗的單獨成分。
除MERS CoV外，其他類型的人類冠狀病毒也是已知的。它們是229E(α冠狀病毒)、NL63(α冠狀病毒)、OC43(β冠狀病毒)，HKU1(β冠狀病毒)和SARS-CoV(導致嚴重急性呼吸綜合征(或SARS)的β冠狀病毒)以及SARS-CoV-2(導致COVID-19的冠狀病毒)。參與從這些其他冠狀病毒識別、附著和侵襲的人類宿主細胞的病毒蛋白(例如冠狀病毒S蛋白)可以替代本發明多肽中MERS CoV的S或S1蛋白。與CD40配體組合，這些多肽可提供對冠狀病毒的實質性免疫，並降低與疫苗接種相關的副作用的嚴重性，如疫苗誘導的炎症或對外源性抗原的免疫超敏反應。
動物冠狀病毒包括引起禽傳染性支氣管炎的傳染性支氣管炎病毒(IBV)；豬冠狀病毒(豬的傳染性胃腸炎冠狀病毒，TGEV)；牛冠狀病毒(BCV)，其導致小牛出現嚴重的大量腸炎(profuse enteritis)；貓冠狀病毒(FCoV)，其會導致貓輕度腸炎以及嚴重的貓傳染性腹膜炎(同一病毒的其他變體)；兩種犬冠狀病毒(CCoV)(一種引起腸炎，另一​​種在呼吸道疾病中發現)；火雞冠狀病毒(TCV)，其會導致火雞腸炎；雪貂腸道冠狀病毒，其引起雪貂流行性卡他性腸炎；雪貂全身性冠狀病毒，其在雪貂中引起FIP樣全身綜合征；泛熱帶犬冠狀病毒；豬流行性腹瀉病毒(PED或PEDV)，其已在世界範圍內出現。它的經濟重要性尚不清楚，但在仔豬中表現出很高的死亡率。在一些實施方案中，本發明涉及含有靶向CD40的配體和來自另一種冠狀病毒的S1蛋白類似物的免疫原性多肽，其替代靶向CD40的MERS-CoV S1融合蛋白中的MERS-CoV S1決定簇。
其他病毒抗原或其片段或其變體包括但不限於來自以下科之一的病毒：腺病毒科(Adenoviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、冠狀病毒科(Coronaviridae)、絲狀病毒科(Filoviridae)、嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、皰疹病毒科(Herpesviridae)、正黏病毒科(Orthomyxoviridae)、乳多空病毒科(Papovaviridae)、副黏病毒科(Paramyxoviridae)、細小病毒科(Parvoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、逆轉錄病毒科(Retroviridae)、彈狀病毒科(Rhabdoviridae)或披膜病毒科(Togaviridae)。病毒抗原可以來自人乳頭瘤病毒(human papillomoa virus, HPV)、人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)、脊髓灰質炎病毒(polio virus)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)、天花病毒(smallpox virus, 主要和次要天花病毒)、牛痘病毒(vaccinia virus)、流感病毒、鼻病毒(rhinoviruses)、登革熱病毒(dengue fever virus)、馬腦炎病毒(equine encephalitis viruses)、風疹病毒(rubella virus)、黃熱病病毒(yellow fever virus)、諾沃克病毒(Norwalk virus)、甲型肝炎病毒(hepatitis A virus)、人類T細胞白血病病毒(human T-cell leukemia virus, HTLV-I)、毛細胞白血病病毒(hairy cell leukemia virus, HTLV-II)、加利福尼亞腦炎病毒(California encephalitis virus)、漢坦病毒(Hanta virus, 出血熱)、狂犬病病毒(rabies virus)、埃博拉熱病毒(Ebola fever virus)、馬爾堡病毒(Marburg virus)、麻疹病毒(measles virus)、腮腺炎病毒(mumps virus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)、單純皰疹病毒1(herpes simplex 1)、單純皰疹病毒2(herpes simplex 2)、水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus)、巨細胞病毒(cytomegalovirus, CMV)、愛潑斯坦-巴爾病毒 (Epstein-Barr virus, EBV)、黃病毒(flavivirus)、口蹄疫病毒(foot and mouth disease virus)、基孔肯雅病毒(chikungunya virus)、拉沙病毒(lassa virus)、沙粒病毒(arenavirus)、尼帕病毒(Nipah virus)、拉沙病毒(Lassa virus)或致癌病毒。
疫苗中使用的流感病毒株因季節而異。在當前的大流行期間，疫苗通常包括兩種甲型流感毒株(H1N1和H3N2)和一種乙型流感毒株，且三價疫苗是典型的。本發明還可以使用來自大流行毒株(即對疫苗接受者和普通人類群體未免疫(immunologically naive)的毒株)的病毒，例如H2、H5、H7或H9亞型毒株(特別是甲型流感病毒)，並且用於大流行毒株的流感疫苗可以是單價的，也可以是以普通三價疫苗為基礎，輔以大流行毒株。然而，根據季節和疫苗中所含抗原的性質，本發明可以預防甲型流感病毒血凝素亞型H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15或H16中的一種或多種。本發明可以預防甲型流感病毒NA亞型N1、N2、N3、N4、N5、N6、N7、N8或N9中的一種或多種。
本發明的佐劑組合物不僅適於免疫大流行期間出現的毒株(inter-pandemic strains)，還可用於免疫大流行毒株。流感毒株的特徵使其有可能導致大流行暴發：(a)與目前流行的人類毒株中的血凝素相比，它含有一種新的血凝蛋白，即在人類群體中十多年都不明顯的一種(如H2)，或以前從未在人類群體中發現的一種血凝素(如H5、H6或H9，通常僅在鳥類種群中發現)，使得人類種群對該菌株的血凝素是未免疫的；(b)它能夠在人類群體中水平傳播；以及(c)它對人類具有致病性。具有H5血凝素類型的病毒優選用於免疫大流行性流感，如H5N1毒株。其他可能的毒株包括H5N3、H9N2、H2N2、H7N1和H7N7，以及任何其他可能出現的大流行毒株。在H5亞型中，病毒可分為HA分支1、HA分支1’、HA分支2或HA分支3，分支1和3特別相關。
可有用地包含在組合物中的其他菌株是對抗病毒治療有抗性(例如對奧司他韋(oseltamivir)[22]和/或紮那米韋(zanamivir)有抗性)的菌株，包括具有抗性的大流行菌株。
本發明的組合物可包括來自一種或多種(例如1、2、3、4或多種)流感病毒株的抗原，包括甲型流感病毒和/或乙型流感病毒。單價疫苗不是優選的，並且在疫苗包括多於一種流感毒株的情況下，不同的毒株通常分開培養，並在收穫病毒和製備抗原後混合。因此，本發明的方法可以包括混合來自多於一種流感毒株的抗原的步驟。優選三價疫苗，包括兩種甲型流感病毒株和一種乙型流感病毒株。
在本發明的一些實施方案中，組合物可以包括來自單一甲型流感病毒株的抗原。在一些實施方案中，組合物可以包括來自兩種甲型流感病毒株的抗原，條件是這兩種病毒株不是H1N1和H3N2。在一些實施方案中，組合物可以包括來自多於兩種甲型流感病毒株的抗原。
流感病毒可能是重配毒株，並且可能已經通過反向遺傳學技術獲得。反向遺傳學技術[例如24-28]允許使用質粒在體外製備具有所期望的基因組片段的流感病毒。通常，它涉及表達(a)編碼所期望病毒RNA分子DNA分子，例如來自polII啟動子和(b)編碼病毒蛋白的DNA分子，例如來自polII啟動子，因此兩種類型的DNA在細胞中的表達導致完整的感染性病毒粒子的組裝。DNA優選提供所有的病毒RNA和蛋白質，但也可以使用輔助病毒來提供一些RNA和蛋白質。使用單獨的質粒生產每種病毒RNA的基於質粒的方法是優選的[29-31]，這些方法還將涉及使用質粒來表達所有或部分(例如，僅PB1、PB2、PA和NP蛋白)病毒蛋白，在一些方法中使用了12種質粒。
除了包括白喉類毒素(diphtheria toxoid)、破傷風類毒素(tetanus toxoid)、百日咳類毒素(pertussis toxoid)和/或脊髓灰質炎病毒抗原(poliovirus antigens)之外，本發明的免疫原性組合物還可以包括來自其他病原體的抗原。例如，這些抗原可以是HBsAg、綴合的Hib莢膜糖(conjugated Hib capsular saccharide)、綴合的腦膜炎奈米菌莢膜糖(conjugated N.meningitidis capsular saccharide)(血清組A、C、W135和/或Y中的一種或多種)或結合的肺炎鏈球菌莢膜糖(conjugated S.pnetimonide capsular saccharide)。例如，可以使用PEDIARIX、MENVEO、MENACTRA、NIMENRIX、PREVNAR或SYNFLORIX的任何合適的抗原組分。
抗原是或來源於細胞病原體，特別是來自細菌或真菌，例如胸膜肺炎放線桿菌(Actinobaccilus pleuropneumoniae)、多殺性巴氏桿菌(Pasteurella multocida)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、大腸桿菌(E. coli)、沙門氏菌(Salmonella)、志賀氏菌(Shigella)、耶爾森氏菌(Yersinia)、彎曲桿菌(Campylobacter)、梭狀芽孢桿菌(Clostridium)、弧菌(Vibrio)和賈第鞭毛蟲(Giardia)、內阿米巴(Entamoeba)和隱孢子蟲(Cryptosporidium)。
在一個具體實施方案中，至少一種抗原包括細菌細胞，優選活的、減毒的或滅活的細菌。在本發明的上下文中，細菌細胞可以包括全細胞、細胞次組分或其碎片或團塊(pellets)。
在一個實施方案中，細菌細胞是沙門氏菌(salmonella bacterium)，優選選自腸炎沙門氏菌(Salmonella enteritidis)、肯塔基沙門氏菌(Salmonella kentucky)、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)、海德堡沙門氏菌(Salmonella heidelberg)或其組合的菌株。更具體地，抗原包括幾種不同細菌細胞的組合，更優選不同沙門氏菌菌株和/或其次組分的組合。在一個優選的實施方案中，抗原包含至少兩種不同的沙門氏菌細胞，選自腸炎沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌和肯塔基沙門氏菌。
細菌抗原的非限制性實例包括選自以下的至少一種細菌的滅活或減毒製劑：流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、百日咳桿菌(Bordetella pertussis)、破傷風桿菌(tetanus bacilli)、白喉棒桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、結核桿菌(Tubercle bacilli)、大腸桿菌(Escherichia coli)，例如腸出血性大腸桿菌(enterohemorrhagic Escherichia coli)、霍亂弧菌(Vibrio Cholerae)、沙門氏菌(salmonellae)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)或其部分或組分。
過敏原的非限制性實例包括花粉(雪松花粉、禾本科花粉、菊科花粉等)、真菌、昆蟲、食物(大豆、雞蛋、牛奶等)和藥物(青黴素等)。
根據本發明的另一個實施方案，抗原來源於選自以下的病原體：細菌(如衣原體(Chlamydia)、梭狀芽胞桿菌(Clostridia)、布魯氏菌(Brucella)、耶爾森氏菌(Yersinia))或病毒，具體地選自外膜蛋白2(outer membrane protein 2, OMP2)，I類可及蛋白1 (class I accessible protein 1, Cap1)、富含半胱氨酸的蛋白A (cysteine-rich protein A, CrpA)、衣原體多態性膜蛋白(Chlamydia polymorphic membrane proteins, Pmps)，特別是PmpA至PmpI、衣原體熱休克蛋白60 (Chlamydia heat shock protein 60, HSP60)、衣原體熱休克蛋白10 (HSP10)、衣原體蛋白酶樣活性因子(Chlamydia protease-like activity factor, CPAF)、假結核耶爾森菌(Yersinia pseudotuberculosis, YopD)或其同源物、烯醇化酶、精氨酸結合蛋白(arginine binding protein, ArtJ)、V型ATP合酶亞基A (V-type ATP synthase subunit A, AtpA)、肽醯-脯氨醯順反異構酶(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, Mip)、糖原合酶(glycogen synthase, GIgA)、鐵結合蛋白(iron binding protein, YtgA)、V型ATP合酶亞基E (Vtype ATP synthase subunit E, AtpE)、III型分泌伴侶蛋白(type III secretion chaperone, SycD)、III型分泌蛋白SctC或SctJ(type III secretion proteins SctC or SctJ)、破傷風類毒素(tetanus toxoid)、單純皰疹病毒(herpes simplex virus)、水痘帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus)或任何組合，或其片段或衍生物。
癌症疫苗旨在通過免疫系統增強人體保護自身的自然能力來治療癌症。它一直代表著一種非常有吸引力的治療方法，特別是考慮到傳統手術、放射和化學療法在癌症管理中的許多缺點。然而，由於癌症糖類抗原的低免疫原性以及許多合成疫苗主要誘導IgM和較小程度的IgG抗體的事實，這種癌症疫苗的有效性仍然很低。已經探索了各種方法，例如使用佐劑來幫助免疫識別和活化。
在所報道的腫瘤相關多糖中，糖脂抗原Globo H (Fuc.alpha.1.fwdarw.2 Gal.beta.1.fwdarw.3 GalNAc.beta.1.fwdarw.3 Gal.alpha.1.fwdarw.4 Gal.beta.1.fwdarw.4 Glc)於1984年由Hakomori等人從乳腺癌MCF-7細胞中首次分離和鑒定(Bremer E G等人, (1984) J Biol Chem 259:14773-14777)。使用抗Globo H單克隆抗體的進一步研究表明，Globo H存在於許多其他癌症，包括前列腺癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌和結腸癌，並且僅在免疫系統不易接近的正常分泌組織的管腔表面上有極少量的表達(Ragupathi G等人, (1997) Angew Chem Int Ed 36:125-128)。此外，已經證實乳腺癌患者的血清中含有高水平的抗Globo H抗體(Gilewski T等人, (2001) Proc Natl Acad Sci USA 98:3270-3275；Huang C-Y等人, (2006) Proc Natl Acad Sci USA 103:15-20；Wang C-C等人, (2008) Proc Natl Acad Sci USA 105(33):11661-11666)以及Globo H陽性腫瘤患者與Globo H陰性腫瘤患者相比顯示出更短的生存期(Chang, Y-J等人 (2007) Proc Natl Acad Sci USA 104(25):10299-10304)。這些發現使 Globo H(一種六糖表位)成為一種有吸引力的腫瘤標誌物和癌症疫苗開發的可行靶標。
可用于本文所述的組合物、組合和方法的其他疫苗和其中包含的抗原包括：
·腺病毒 ·炭疽(Anthrax) - AVA (BioThrax) ·霍亂(Cholera) - VaxChora ·白喉(Diphtheria) - DTap (Daptacel, Infanrix) - Td (Tenivac, generic) - DT (-generic-) - Tdap (Adacel, Boostrix) - DTaP-IPV (Kinrix, Quadracel) - DTaP-HepB-IPV (Pediarix) - DTaP-IPV/Hib (Pentacel) ·甲型肝炎 - HepA (Havrix, Vaqta) - HepA-HepB (Twinrix) ·乙型肝炎 - HepB (Engerix-B, Recombivax HB, Heplisav-B) - DTaP-HepB-IPV (Pediarix) - HepA-HepB (Twinrix) ·B型流感嗜血桿菌( Hib) - Hib (ActHIB, PedvaxHIB, Hiberix) - DTaP-IPV/Hib (Pentacel) ·人乳頭瘤病毒(HPV) - HPV9 (Gardasil 9) (對於科學論文，優選縮寫為9vHPV) ·季節性流感(Flu)僅包括： - IIV* (Afluria, Fluad, Flublok, Flucelvax, FluLaval, Fluarix, Fluvirin, Fluzone, Fluzone High-Dose, Fluzone Intradermal) *滅活流感疫苗有多種首字母縮寫詞：IIV3, IIV4, RIV3, RIV4和ccIIV4 - LAIV (FluMist) ·日本腦炎(Japaneses Encephalitis) - JE (Ixiaro) ·麻疹(Measles) - MMR (M-M-R II) - MMRV (ProQuad) ·腦膜炎球菌(Meningococcal) - MenACWY (Menactra, Menveo) - MenB (Bexsero, Trumenba) ·腮腺炎(Mumps) - MMR (M-M-R II) - MMRV (ProQuad) ·百日咳 - DTaP (Daptacel, Infanrix) - Tdap (Adacel, Boostrix) - DTaP-IPV (Kinrix, Quadracel) - DTaP-HepB-IPV (Pediarix) - DTaP-IPV/Hib (Pentacel) ·肺炎球菌(Pneumococcal) - PCV13 (Prevnar 13) - PPSV23 (Pneumovax 23) ·脊髓灰質炎(Polio) - Polio (Ipol) - DTaP-IPV (Kinrix, Quadracel) - DTaP-HepB-IPV (Pediarix) - DTaP-IPV/Hib (Pentacel) ·狂犬病 - Rabies (Imovax Rabies, RabAvert) ·輪狀病毒 - RV1 (Rotarix) - RV5 (RotaTeq) ·風疹(Rubella) - MMR (M-M-R II) - MMRV (ProQuad) ·帶狀皰疹(Shingles) - RZV (Shingrix) ·天花(Smallpox) - Vaccinia (ACAM2000) ·破傷風(Tetanus) - DTap (Daptacel, Infanrix) - Td (Tenivac, generic) - DT (-generic-) - Tdap (Adacel, Boostrix) - DTaP-IPV (Kinrix, Quadracel) - DTaP-HepB-IPV (Pediarix) - DTaP-IPV/Hib (Pentacel) ·肺結核(Tuberculosis) ·傷寒(Typhoid Fever) - Typhoid Oral (Vivotif) - Typhoid Polysaccharide (Typhim Vi) ·水痘(Varicella) - VAR (Varivax) - MMRV (ProQuad) ·黃熱病(Yellow Fever) - YF (YF-Vax)
其他佐劑和成分
其他佐劑可以與本文所述的並且具有例如式I的化學實體結合使用，包括氫氧化鋁和磷酸鋁、皂苷，例如Quil A、QS-21 (Cambridge Biotech Inc.，Cambridge Mass.)、GPI-0100 (Galenica Pharmaceuticals, Inc., Birmingham, Ala.)，油包水乳劑、水包油乳劑、水包油包水乳劑。該乳液尤其可以基於輕質液體石蠟油(歐洲藥典類型)；類異戊二烯油，例如角鯊烷或角鯊烯；烯烴(特別是異丁烯或癸烯)的低聚產生的油；含有直鏈烷基的酸或醇的酯，更特別是植物油、油酸乙酯、丙二醇二(辛酸酯/癸酸酯)、甘油三(辛酸酯/癸酸酯)或丙二醇二油酸酯；支鏈脂肪酸或醇的酯，特別是異硬脂酸酯。該油與乳化劑結合使用以形成乳液。乳化劑優選為非離子表面活性劑，特別是山梨醇酐酯、甘露醇酯(例如脫水甘露醇油酸酯)、乙二醇酯、聚甘油酯、丙二醇酯、油酸酯、異硬脂酸酯、蓖麻油酸酯或羥基硬脂酸酯(其任選地被乙氧基化)，以及聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物嵌段，特別是Pluronic產品，特別是L121。參見Hunter 等人, The Theory and Practical Application of Adjuvants (Ed.Stewart-Tull, D. E. S.). JohnWiley and Sons, NY, pp 51-94 (1995)以及Todd 等人, Vaccine 15:564-570 (1997)。例如，可以使用由M. Powell和M. Newman，Plenum出版社于1995年編輯的“Vaccine Design, The Subunit and Adjuvant Approach”第147頁描述的SPT乳劑，以及該書第183頁所描述的乳液MF59。其他合適的佐劑包括但不限於RIBI佐劑系統(Ribi Inc.)、嵌段共聚物(CytRx, Atlanta GA)、SAF-M (Chiron, Emeryville CA)、單磷醯脂質A、阿夫立定(Avridine)脂質-胺佐劑、來自大腸桿菌的不耐熱腸毒素(heat-labile enterotoxin from E. coli，重組或其他)、霍亂毒素、IMS 1314或胞壁醯二肽(muramyl dipeptide)等。在馬來酸酐和烯基衍生物的共聚物中，包括馬來酸酐和乙烯的共聚物EMA(Monsanto)。這些聚合物在水中的溶解導致酸溶液被中和，優選被中和至生理pH，以便得到佐劑溶液，免疫原性、免疫學或疫苗組合物本身將被摻入其中。
在本發明的一個方面中，藥物可接受的載體是選自以下的佐劑：氫氧化鋁、磷酸鋁、皂苷、油包水乳液、水包油乳液、水包油包水乳液、丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物、馬來酸酐和烯基衍生物的共聚物、RIBI佐劑體系、嵌段共聚物、SAF-M、單磷醯基脂質A、阿夫立定脂質胺、來自大腸桿菌的不耐熱腸毒素(重組或其他)、霍亂毒素、IMS 1314、胞壁醯二肽及其組合。因此，根據一個方面，本申請提供了一種免疫原性組合物，其包含a)豬支原體(M. hyorhinis)的一種或多種抗原；和羊膜支原體(M. hyosynoviae)的一種或多種抗原；和b)藥學上可接受的載體，其中所述藥學上可以接受的載體是選自以下的佐劑：氫氧化鋁、磷酸鋁、皂苷、油包水乳劑、水包油乳劑、水包油包水乳液、丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物、馬來酸酐和烯基衍生物的共聚物、RIBI佐劑體系、嵌段共聚物、SAF-M、單磷醯脂質A、阿夫立定脂質胺、來自大腸桿菌的不耐熱腸毒素(重組或其他)、霍亂毒素、IMS 1314、胞壁醯二肽及其組合。這種疫苗還可以包含豬肺炎支原體(M. hyopneumoniae)的一種或多種抗原。此外，如上所述，這種支原體物種的一種或多種支原體抗原可以作為整體滅活細菌提供。
佐劑的另一個實例是選自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物以及馬來酸酐和烯基衍生物的共聚物的化合物。有利的佐劑化合物是交聯的丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物，尤其是與糖或多元醇的聚烯烴醚交聯。這些化合物已知為卡波姆(Pharmeuropa Vol. 8, No. 2, June 1996)。本領域技術人員還可以參考美國專利US 2,909,462，其描述了與具有至少3個羥基、優選不超過8個羥基的多羥基化化合物交聯的丙烯酸聚合物，其中至少三個羥基的氫原子被具有至少2個碳原子的不飽和脂族基團取代。優選的基團是含有2至4個碳原子的基團，例如乙烯基、烯丙基和其他烯屬不飽和基團。不飽和基團本身可能含有其他取代基，如甲基。以CARBOPOL.RTM. (BF Goodrich，Ohio，USA)名稱銷售的產品特別合適。它們是與聚烯烴醚或二乙烯基二醇交聯或與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯的丙烯酸聚合物。其中，可能會提到CARBOPOL.RTM. 974P、934P和971P。最優選使用CARBOPOL.RTM. 971P。
表面活性劑通常在為製劑提供適當的親水-親油平衡(HLB)的條件下選擇、組合或使用。表面活性劑或表面活性劑的組合的HLB是其親水或親油程度的量度，如Griffin所述通過計算分子不同區域的值來確定(Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 1949, 1(5), 311-26和Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 1954, 5(4), 249-56)。
用於乳液疫苗的表面活性劑的實例包括但不限於山梨糖醇酐單油酸酯(Span 80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(Tween 80)、山梨糖醇酐倍半油酸酯(Span 83)、卵磷脂和甘露醇單油酸酯或其混合物。
本發明的疫苗和組合物任選地進一步包含一種或幾種鹽。添加鹽可以抑制水滲透到油性顆粒中並進一步穩定油性顆粒。此類鹽的實例包括但不限於氯化鈉、氯化鎂、硫酸鈉或硫酸鎂。在一個具體實施方案中，所述鹽是氯化鈉。
本發明的組合物還可包含一種或多種獸醫領域可接受的防腐劑。無限制地，合適的防腐劑的例子包括：酸，例如苯甲酸、山梨酸及其鈉鹽或鉀鹽；酯類，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯；醇類，例如氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇，酚類，例如氯甲酚和鄰苯基苯酚；汞化合物，例如硫柳汞、硝基苯汞、硝酸苯汞和乙酸苯汞；季銨化合物，例如苯紮氯銨和氯化十六烷基吡啶。在一個優選的實施方案中，防腐劑是硫柳汞溶液，通常是10%的硫柳汞溶液。
治療方法
在一些實施方案中，本發明提供了用於在有需要的受試者中促進免疫應答的方法，包括向受試者給藥治療有效量的組合物，所述組合物包括本發明的化學實體(例如，本發明通式的化合物)，或其藥學上可接受的鹽，水合物，溶劑合物或前藥。在一些實施方案中，所述化合物選自：UDPS-庚糖，CDPS-庚糖和ADPS-庚糖。
本發明的化學實體(例如，UDPS-庚糖)的瘤周注射抑制了幾種小鼠腫瘤模型中的腫瘤生長。本發明的化學實體(例如，UDPS-庚糖)也表現出全身免疫促進功能。ALPK1在人類中廣泛表達 (https://www.proteinatlas.org/ENSG00000073331-ALPK1/tissue)。因此，不希望受理論束縛，據信通過活化ALPK1，本發明的化學實體可在治療多種類型的癌症中具有有益效果。
相應地，在一些實施方案中，本發明提供了使用例如本發明通式的化合物中描述的化學實體來治療癌症的方法，所述化學實體包括UDPS-庚糖、ADPS-庚糖和CDPS-庚糖(例如，用作ALPK1激動劑)。該方法包括向有需要的患者給藥治療有效量的ALPK1激動劑，其選自本發明的化學實體(例如，本發明通式的化合物)或其藥學上可接受的鹽或前藥。在一些實施方案中，所述ALPK1激動劑選自UDPS-庚糖，ADPS-庚糖和CDPS-庚糖。
本發明的化學實體(例如，本發明通式的化合物)或其藥學上可接受的鹽的給藥可以通過任何可接受的給藥方式進行，包括但不限於口服，皮下，靜脈內，鼻內，局部，經皮，腹膜內(intraperitoneally)，肌肉內，肺內，陰道，直腸，本體(ontologically)，神經耳科，眼內，結膜下，通過前眼腔注射，玻璃體內，腹腔內(intraperitoneally)，鞘內，囊內(intracystically)，胸膜內，通過傷口沖洗，頰內，腹內(intra-abdominally)，內關節內，耳內，支氣管內，囊內(intracapsularly)，腦膜內，通過吸入，通過氣管內或支氣管內滴注，通過直接滴注到肺腔中，脊柱內，滑膜內，胸腔內，通過開胸沖洗，硬膜外，鼓室內，腦池內，血管內，腦室內(intraventricularly)，骨內，通過沖洗受感染的骨，或通過應用作為與假肢裝置的任何混合物的一部分。在一些實施方案中，給藥方法包括口服或腸胃外給藥。
本文提供了在有需要的受試者中治療癌症的方法，包括與一種或多種癌症免疫治療劑/免疫調節劑組合，向受試者給藥治療有效量的本發明的化學實體(例如，本發明通式的化合物)或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥。本文使用的癌症免疫治療劑可有效增強、刺激和/或上調受試者的免疫應答。本發明的化合物與癌症免疫治療劑的給藥可以在癌症治療中具有協同作用。
在一些實施方案中，所述免疫治療劑是對免疫細胞(包括但不限於T細胞、樹突細胞和自然殺傷細胞)的刺激性(包括共刺激性)受體的激動劑或抑制性(包括共抑制性)訊號的拮抗劑，這兩種細胞都會導致放大抗原特異性T 細胞應答(通常稱為免疫檢查點調節劑)。
在一些實施方案中，所述免疫治療劑包括但不限於小分子藥物、抗體或其他生物分子。在一些實施方案中，所述生物免疫治療劑包括但不限於癌症疫苗、抗體、治療性工程免疫細胞。在一些實施方案中，所述治療性工程化免疫細胞是嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)、嵌合抗原受體自然殺傷細胞(CAR-NK)或T細胞受體工程-T細胞(TCR-T)。在一些實施方案中，所述生物免疫治療劑是抗體。在一些實施方案中，所述抗體是單克隆抗體。在一些實施方案中，所述單克隆抗體是人源化的。
在一些實施方案中，所述抗體是免疫細胞上的刺激(包括共刺激)配體/受體的激動劑。在一些實施方案中，所述抗體是免疫細胞上抑制性(包括共抑制性)配體/受體的拮抗劑。
在一些實施方案中，刺激性或抑制性配體/受體包括但不限於B7家族的成員，其包括B7-1，B7-2，B7-H1 (PD-L1)，B7-DC (PD-L2)，B7-H2 (ICOS-L)，B7-H3，B7-H4，B7-H5 (VISTA)，B7-H6和B7-H7。
在一些實施方案中，刺激性或抑制性配體/受體包括但不限於TNF/TNF受體家族的成員，其包括CD40和CD40L，OX-40，OX-40L，CD70，CD27L，CD30，CD30L，4-1BBL，CD137 (4-1BB)，TRAIL/Apo2-L，TRAILR1/DR4，TRAILR2/DR5，TRAILR3，TRAILR4，OPG，RANK，RANKL，TWEAKR/Fnl4，TWEAK，BAFFR，EDAR，XEDAR，TACI，APRIL，BCMA，LIGHT，DcR3，HVEM，VEGI/TL1A，TRAMP/DR3，EDAR，EDA1，XEDAR，EDA2，TNF-R1，淋巴毒素α/ΤΝFβ (Lymphotoxin α/ΤΝFβ)，TNFR2，TNFa，LTBR，淋巴毒素a1β2 (Lymphotoxin a1β2)，FAS，FASL，RELT，DR6，TROY，NGFR。
T細胞應答可由本文所述的抗CD40抗體(例如3C3和3G5)和一種或多種抑制T細胞活化的蛋白(例如，免疫檢查點抑制劑)的拮抗劑(抑制劑或阻斷劑)(如上文所述的CTLA-4，PD-1，PD-L1，PD-L2和LAG-3)以及以下蛋白中的組合來刺激：TIM-3，Galectin 9，CEACAM-1，BTLA，CD69，Galectin-1，TIGIT，CD113，GPR56，VISTA，B7-H3，B7-H4，2B4，CD48，GARP，PD1H，LAIR1，TIM-1和TIM4-4和/或一種或多種刺激T細胞活化的蛋白激動劑，如B7-1，B7-2，CD28，4-1BB (CD137)，4-1BBL，ICOS，ICOS-L，OX40，OX40L，CD70，CD27，CD40，DR3和CD28H。
在一些實施方案中，所述抑制性配體/受體選自PD-1，PD-L1，PD-L2，CTLA4，LAG-3，TIM-3，VISTA和TIGIT。在一些實施方案中，所述抑制性配體/受體選自PD-1，PD-L1和CTLA4。在具體實施方案中，所述抑制性配體/受體選自PD-1或PD-L1。
在一些實施方案中，所述刺激性配體/受體選自B7-1，B7-2，CD28，4-1BB (CD137)，4-1BBL，ICOS，ICOS-L，OX40，OX40L，GITR，GITRL，CD70，CD27，CD40，DR3和CD28H。在具體實施方案中，所述刺激性配體/受體為4-1BB (CD137)，4-1BBL，OX40或OX40L。
在一些實施方案中，所述抗體選自納武單抗，派姆單抗，匹地利珠單抗，西米普利單抗，卡瑞利珠單抗，替雷利珠單抗，BMS-936559，阿替利珠單抗，度伐利尤單抗和阿維魯單抗。在一些實施方案中，所述抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施方案中，所述免疫檢查點為CTLA-4。在一些實施方案中，所述抗體為伊匹木單抗。在一些實施方案中，所述免疫檢查點為TIGIT。
在一些實施方案中，所述免疫治療劑是治療性工程免疫細胞，是嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)、嵌合抗原受體自然殺傷細胞(CAR-NK)或T細胞受體工程T細胞(TCR-T)。在一些實施方案中，所述CAR-T療法是Kymriah (司利弗明(tisagenlecleucel))，Yescarta (阿基侖賽(axicabtagene ciloleucel))或Tecartus (brexucabtagene autoleucel)。
調節上述蛋白之一並可與本文所述那些組合用於治療癌症的示例性免疫治療劑包括：Yervoy™ (伊匹木單抗)或曲美木單抗(針對CTLA-4)，加利昔單抗(針對B7.1)，BMS-936558/納武單抗 (針對PD-1)，MK-3475/派姆單抗(針對PD-1)，AMP224 (針對B7DC)，BMS-936559 (針對B7-H1)，MPDL3280A/阿替利珠單抗(針對B7-H1)，MEDI-570 (針對ICOS)，AMG557 (針對B7H2)，MGA271 (針對B7H3)，IMP321 (針對LAG-3)，BMS-663513 (針對CD137)，PF-05082566 (針對CD137)，CDX-1127 (針對CD27)，抗-OX40 (Providence Health Services)，huMAbOX40L (針對OX40L)，Atacicept (針對TACI)，CP-870893 (針對CD40)，盧卡木單抗(針對CD40)，達西組單抗(針對CD40)，莫羅單抗-CD3 (針對CD3)，伊匹單抗(針對CTLA-4)。
在一些實施方案中，所述化合物選自本發明通式的化合物或其藥學上可接受的鹽，水合物，溶劑合物或前藥。在一些實施方案中，所述ALPK1 激動劑選自：UDPS-庚糖，ADPS-庚糖和CDPS-庚糖。
相應地，在一些實施方案中，癌症的類型包括但不限於：
1) 乳腺癌，包括例如ER+乳腺癌、ER-乳腺癌、her2-乳腺癌、her2+乳腺癌、間質瘤如纖維腺瘤(fibroadenomas)、葉狀瘤(phyllodes tumors)和肉瘤(sarcomas)，以及上皮腫瘤(epithelial tumors)如大導管乳頭狀瘤(large duct papillomas)；乳腺原位癌，包括原位(非侵襲性)癌( in situ(noninvasive) carcinoma)，包括導管原位癌(ductal carcinoma in situ)(包括佩吉特病(Paget's disease))和小葉原位癌(lobular carcinoma in situ)，以及侵襲性(浸潤性)癌(invasive (infiltrating) carcinoma)，包括但不限於浸潤性導管癌(invasive ductal carcinoma)、浸潤性小葉癌(invasive lobular carcinoma)、髓樣癌(medullary carcinoma)、膠體(黏液)癌(colloid (mucinous) carcinoma)、乳腺小管癌(tubular carcinoma)和浸潤性乳頭狀癌(invasive papillary carcinoma)；和各種惡性腫瘤。乳腺癌的其他例子可以包括luminal A型，luminal B型，basal A型，basal B型和三陰性乳腺癌，其為雌激素受體陰性(ER-)、孕酮受體陰性和her2陰性(her2-)的。在一些實施方案中，乳腺癌可能具有高風險Oncotype評分。
2) 心臟癌(Cardiac cancers)，包括例如肉瘤，例如血管肉瘤(angiosarcoma)、纖維肉瘤(fibrosarcoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)和脂肪肉瘤(liposarcoma)；黏液瘤(myxoma)；橫紋肌瘤(rhabdomyoma)；纖維瘤(fibroma)；脂肪瘤(lipoma)和畸胎瘤(teratoma)。
3) 肺癌，包括例如支氣管癌(bronchogenic carcinoma)，例如鱗狀細胞癌(squamous cell)、未分化小細胞癌(undifferentiated small cell)、未分化大細胞癌(undifferentiated large cell)和腺癌(adenocarcinoma)；肺泡(alveolar)和細支氣管癌(bronchiolar carcinoma)；支氣管腺瘤(bronchial adenoma)；肉瘤；淋巴瘤；軟骨瘤樣錯構瘤(chondromatous hamartoma)；和間皮瘤(mesothelioma)。
4) 胃腸道癌，包括例如食道癌，例如鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、腺癌、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)和淋巴瘤；胃癌，例如癌、淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，例如導管腺癌(ductal adenocarcinoma)、胰島素瘤(insulinoma)、胰高血糖素瘤(glucagonoma)、胃泌素瘤(gastrinoma)、類癌瘤(carcinoid tumors)和血管活性腸肽瘤(vipoma)；小腸癌，例如腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤(leiomyoma)、血管瘤(hemangioma)、脂肪瘤(lipoma)、神經纖維瘤(neurofibroma)和纖維瘤(fibroma)；大腸癌，例如腺癌、管狀腺瘤(tubular adenoma)、絨毛狀腺瘤(villous adenoma)、錯構瘤(hamartoma)和平滑肌瘤。
5) 泌尿生殖道癌症(Genitourinary tract cancers)，包括例如，腎癌，例如腺癌、威爾姆氏瘤(Wilm’s tumor) (腎母細胞瘤(nephroblastoma))、淋巴瘤和白血病；膀胱癌和尿道癌，例如鱗狀細胞癌、移行細胞癌和腺癌；前列腺癌，例如腺癌和肉瘤；睾丸癌，例如精原細胞瘤(seminoma)、畸胎瘤、胚胎癌(embryonal carcinoma)、畸胎癌(teratocarcinoma)、絨毛膜癌(choriocarcinoma)、肉瘤、間質細胞癌(interstitial cell carcinoma)、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤和脂肪瘤。
6) 肝癌(Liver cancers)，包括例如肝癌(hepatoma)，例如，肝細胞癌；膽管癌(cholangiocarcinoma)；肝胚細胞瘤(hepatoblastoma)；血管肉瘤；肝細胞腺瘤(hepatocellular adenoma)；和血管瘤。
7) 骨癌，包括例如成骨肉瘤(osteogenic sarcoma)(骨肉瘤(osteosarcoma))、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤(malignant fibrous histiocytoma)、軟骨肉瘤(chondrosarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(malignant lymphoma)(網狀細胞肉瘤(reticulum cell sarcoma))、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤(malignant giant cell tumor chordoma)、骨軟骨瘤(osteochrondroma)(骨軟骨外生骨瘤(osteocartilaginous exostoses))、良性軟骨瘤(benign chondroma)、軟骨母細胞瘤(chondroblastoma)、軟骨黏液纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨瘤(osteoid osteoma)和巨細胞瘤(giant cell tumors)。
8) 神經系統癌症，包括例如顱骨癌症(cancers of the skull)，例如骨瘤(osteoma)、血管瘤、肉芽腫(granuloma)、黃色瘤(xanthoma)和變形性骨炎(osteitis deformans)；腦膜癌(cancers of the meninges)，例如腦膜瘤(meningioma)、腦膜肉瘤(meningiosarcoma)和神經膠質瘤病(gliomatosis)；腦癌，例如星形細胞瘤(astrocytoma)、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、腦膠質瘤(glioma)、室管膜瘤(ependymoma)、生殖細胞瘤(germinoma)(松果體瘤(pinealoma))、多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiform)、少突膠質細胞瘤(oligodendroglioma)、神經鞘瘤(schwannoma)、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)和先天性腫瘤(congenital tumors)；和脊髓癌症，例如神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤(glioma)和肉瘤。
9) 婦科癌症，包括例如子宮癌，例如子宮內膜癌(endometrial carcinoma)；宮頸癌症(cancers of the cervix)，例如宮頸癌(cervical carcinoma)和瘤前宮頸發育不良(pre tumor cervical dysplasia)；卵巢癌症(cancers of the ovaries)，例如卵巢癌(ovarian carcinoma)，包括漿液性囊腺癌(serous cystadenocarcinoma)、黏液性囊腺癌(mucinous cystadenocarcinoma)、未分類癌(unclassified carcinoma)、顆粒膜細胞瘤(granulosa theca cell tumors)、支持間質細胞瘤(Sertoli Leydig cell tumors)、無性細胞瘤(dysgerminoma)和惡性畸胎瘤；外陰癌症，例如鱗狀細胞癌、上皮內癌(intraepithelial carcinoma)、腺癌、纖維肉瘤和黑色素瘤；陰道癌症，例如透明細胞癌(clear cell carcinoma)、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(botryoid sarcoma)和胚胎性橫紋肌肉瘤(embryonal rhabdomyosarcoma)；以及輸卵管癌症，例如癌(carcinoma)。
10) 血液學癌症(Hematologic cancers)，包括例如血液癌症，例如急性髓性白血病(acute myeloid leukemia)、慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia)，急性淋巴細胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia)、慢性淋巴細胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia)、骨髓增生性疾病(myeloproliferative diseases)、多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(惡性淋巴瘤)和瓦爾登斯特羅姆巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)。
11) 皮膚癌和皮膚疾病，包括例如惡性黑色素瘤和轉移性黑色素瘤、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、痣發育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤(angioma)、皮膚纖維瘤(dermatofibroma)、瘢痕疙瘩(keloids)和硬皮病(scleroderma)。
12) 腎上腺癌(Adrenal gland cancers)，包括例如成神經細胞瘤。
癌症也可能以彌漫性組織的形式發生，如白血病。因此，如本文所述的術語“腫瘤細胞”包括患有上述任何一種疾病的細胞。
在具體實施方案中，所述癌症是轉移性的。在具體實施方案中，所述癌症是難治性的。
在具體實施方案中，所述癌症選自神經母細胞瘤、腸癌如直腸癌(rectal carcinoma)、結腸癌(colon carcinomas)、常見的腺瘤性息肉病癌(adenomatous polyposis carcinoma)和遺傳性非息肉病性結直腸癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer)、食管癌(esophageal carcinoma)、唇癌(labial carcinoma)、喉癌(larynx carcinoma)、鼻咽癌(nasopharyngeal cancers)、口腔癌(oral cavity cancers)、唾液腺癌(salivary gland carcinoma)、腹膜癌(peritoneal cancers)、軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma)、尿路上皮癌(urothelial cancers)、汗腺癌(sweat gland carcinoma)、胃癌(gastric carcinoma)、腺癌、甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma)、甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma)、腎癌(renal carcinoma)、腎實質癌(kidney parenchymal carcinoma)、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌(uterine corpus carcinoma)、子宮內膜癌、胰腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、睾丸癌、包括HER2陰性的乳腺癌、泌尿癌(urinary carcinoma)、黑色素瘤、腦腫瘤如膠質母細胞瘤(glioblastoma)、星形細胞瘤(astrocytoma)、腦膜瘤、髓母細胞瘤(medulloblastoma)和周圍神經外胚層腫瘤(peripheral neuroectodermal tumors)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、布爾基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、急性淋巴性白血病(acute lymphatic leukemia, ALL)、慢性淋巴性白血病(chronic lymphatic leukemia, CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、成人T細胞白血病性淋巴瘤(adult T-cell leukemia lymphoma)、彌漫性大B細胞性淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)、肝細胞癌、多發性骨髓瘤、精原細胞瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肛管癌(anal canal cancers)、腎上腺皮質癌(adrenal cortex carcinoma)、脊索瘤(chordoma)、輸卵管癌(fallopian tube cancer)、胃腸道間質瘤、骨髓增生性疾病、間皮瘤(mesothelioma)、膽道癌(biliary tract cancers)、尤文肉瘤及其他罕見腫瘤類型。
在具體實施方案中，所述癌症選自：腦癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、結直腸癌、血癌、肺癌和骨癌。在具體實施方案中，所述癌症選自：小細胞肺癌、非小細胞肺癌，結直腸癌、黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤或膀胱癌。
在具體實施方案中，本文所述的方法可進一步包括給藥一種或多種額外的癌症療法。所述一種或多種額外的癌症療法可以包括但不限於手術、放療、化療、毒素治療、免疫治療、冷凍治療、癌症疫苗(例如，HPV疫苗、乙型肝炎疫苗、Oncophage、Provenge)和基因治療，以及它們的組合。免疫療法包括但不限於過繼細胞療法、幹細胞和/或樹突狀細胞的衍生、輸血、灌洗和/或其他治療，包括但不僅限於冷凍腫瘤。
在一些實施方案中，本發明提供了在有需要的受試者中治療免疫或炎症相關疾病的方法，包括向受試者給藥治療有效量的組合物，所述組合物包括本發明的化學實體(例如，本發明通式的化合物)，或其藥學上可接受的鹽，水合物，溶劑合物或前藥(例如，UDPS-庚糖，ADPS-庚糖，CDPS-庚糖，TDPS-庚糖或其衍生物)。在一些實施方案中，所述化合物選自UDPS-庚糖，CDPS-庚糖和ADPS-庚糖。
免疫或炎症相關疾病的非限制性實例包括類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、多發性硬化(multiple sclerosis)、包括克羅恩病(Crohn disease, CD)和潰瘍性結腸炎(UC)的炎性腸病(IBDs)，它們是具有多基因易感性的慢性炎性病症。在具體實施方案中，所述疾病是炎性腸病(IBD)。在具體實施方案中，所述疾病是克羅恩病、自身免疫性結腸炎(autoimmune colitis)、醫源性自身免疫性結腸炎(iatrogenic autoimmune colitis)、潰瘍性結腸炎、由一種或多種化療劑誘導的結腸炎、由過繼細胞療法治療誘導的結腸炎、與一種或多種同種免疫疾病相關的結腸炎(例如移植物抗宿主病(graft-vs-host)，例如急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)、放射性腸炎(radiation enteritis)、膠原性結腸炎(collagenous colitis)、淋巴細胞性結腸炎(lymphocytic colitis)、顯微鏡下結腸炎(microscopic colitis)和放射性腸炎。在這些實施方案的具體實施方案中，所述病症是同種免疫疾病(例如移植物抗宿主病(graft-vs-host disease)，例如急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)、乳糜瀉(celiac disease)、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome)、類風濕性關節炎、狼瘡(lupus)、硬皮病、銀屑病(psoriasis)、皮膚T細胞淋巴瘤、葡萄膜炎(uveitis)和黏膜炎(mucositis)(例如口腔黏膜炎(oral mucositis)、食道黏膜炎(esophageal mucositis)或腸黏膜炎(intestinal mucositis))。
在具體實施方案中，所述免疫或炎症相關疾病是自身免疫疾病。自身免疫性疾病的非限制性實例包括：關節炎(包括類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、骨關節炎(osteoarthritis)、銀屑病關節炎(psoriatic arthritis))、多發性硬化、重症肌無力(myasthenia gravis)、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis)(例如橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis))、皮炎(dermatitis)(包括特應性皮炎(atopic dermatitis)和濕疹性皮炎(eczematous dermatitis))、銀屑病、乾燥綜合征(Sjogren's Syndrome)(包括乾燥綜合征繼發的乾燥性角結膜炎(keratoconjunctivitis sicca)、斑禿(alopecia areata)、節肢動物咬傷反應引起的過敏反應、克羅恩病、阿弗他潰瘍(aphthous ulcer)、虹膜炎(iritis)、結膜炎(conjunctivitis)、角膜結膜炎(keratoconjunctivitis)、潰瘍性結腸炎、哮喘(asthma)、過敏性哮喘、皮膚狼瘡紅斑(cutaneous lupus erythematosus)、硬皮病、陰道炎(vaginitis)、直腸炎(proctitis)、藥疹(drug eruptions)、麻風逆轉反應(leprosy reversal reactions)、麻風結節性紅斑(erythema nodosum leprosum)、自身免疫性葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎(allergic encephalomyelitis)、急性壞死性出血性腦病(acute necrotizing hemorrhagic encephalopathy)、特發性雙側進行性感覺神經性聽力損失(idiopathic bilateral progressive sensorineural hearing loss)、再生障礙性貧血(aplastic anemia)、純紅細胞性貧血(pure red cell anemia)、特發性血栓紅細胞減少症(idiopathic thrombocytopenia)、多軟骨炎、韋格納肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、慢性活動性肝炎(chronic active hepatitis)、史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome)、特發性口炎(idiopathic sprue)、扁平苔蘚(lichen planus)、克羅恩病、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)、結節病(sarcoidosis)、原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)、後葡萄膜炎(uveitis posterior)和間質性肺纖維化(interstitial lung fibrosis)。
在一些實施方案中，本發明提供了在有需要的受試者中促進全身免疫反應的方法，包括向受試者給藥有效量的本發明的化學實體(例如，本發明通式的化合物)，或其藥學上可接受的鹽，水合物，溶劑合物或前藥 (例如，UDPS-庚糖，ADPS-庚糖，CDPS-庚糖，TDPS-庚糖或其衍生物)。
在一些實施方案中，本發明提供了在需要的受試者中誘導細胞因子產生和/或NF-κB通路活化的方法，包括向受試者給藥有效量的本發明的化學實體(例如，本發明通式的化合物)，或其藥學上可接受的鹽，水合物，溶劑合物或前藥(例如，UDPS-庚糖，ADPS-庚糖，CDPS-庚糖，TDPS-庚糖或其衍生物)。
相應地，在一些實施方案中，本發明提供了在有需要的受試者中治療與NF-κB、p38和/或JNK細胞訊號通路相關的疾病或障礙的方法。在具體實施方案中，抑制或受損的NF-κB通路、p38和JNK細胞訊號傳導導致疾病的病理學和/或症狀和/或進展。
在具體實施方案中，所述疾病或障礙選自：自身免疫性疾病，例如慢性風濕病(chronic rheumatism)、骨關節炎、系統性紅斑狼瘡、系統性硬皮病、多發性肌炎(polymyositis)、乾燥綜合征(Sjoegren's syndrome)、血管炎綜合征(vasculitis syndrome)、抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome)、斯蒂爾病(Still's disease)、白塞病(Behcet's disease)、動脈周圍炎結節病(periarteritis nodosa)、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、活動性慢性肝炎(active chronic hepatitis)、腎小球腎炎(glomerulonephritis)、慢性腎炎(chronic nephritis)、慢性胰腺炎(chronic pancreatitis)、痛風(gout)、動脈粥樣硬化(atherosclerosis)、多發性硬化、動脈硬化(arteriosclerosis)、內皮肥大(endothelial hypertrophy)、銀屑病、銀屑病關節炎、接觸性皮炎(contact dermatitis)、特應性皮炎、花粉症(pollinosis)等過敏性疾病、哮喘、支氣管炎(bronchitis)、間質性肺炎(interstitial pneumonia)、涉及肉芽腫的肺病(lung disease involving granuloma)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive lung disease)、慢性肺血栓栓塞症(chronic pulmonary thromboembolism)、炎症性結腸炎(inflanimatory colitis)、胰島素抵抗(insulin resistance)、肥胖症(obesity)、糖尿病(diabetes)及其併發症(腎病(nephropathy)、視網膜病(retinopathy)、神經症(neurosis)、高胰島素血症(hyperinsulinemia)、動脈硬化(arteriosclerosis)、毛囊炎(hypercentiona)、外周血管阻塞(peripheral vessel obstruction)等)、涉及異常血管增生的疾病，如高脂血症(hyperlipemia)、視網膜病、肺炎(pneumonia)、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)、腦脊髓炎(encephalomyelitis)、急性肝炎(acute hepatitis)、慢性肝炎(chronic hepatitis)、藥物性中毒性肝病(drug induced toxic hepatopathy)、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis)、病毒性肝炎(viral hepatitis)、黃疸(icterus)、肝硬化(cirrhosis)、肝功能不全(hepatic insufficiency)、心房黏液瘤(atrial myxoma)、卡斯勒曼綜合征(Caslemann's syndrome)、系膜腎炎(mesangial nephritis)、腎癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、子宮癌、胰腺癌、其他實體癌、肉瘤、骨肉瘤、轉移性浸潤癌(metastatic invasion of cancer)、炎性灶的癌化(carceration of inflanimatory focus)、癌性惡病質(cancerous cachexia)、癌轉移(metastasis of cancer)、白血病如急性成髓細胞性白血病(acute myeloblastic leukemia)、多發性骨髓瘤、倫納特氏淋巴瘤(Lennert's lymphoma)、惡性淋巴瘤(malignant lymphoma)、癌症的抗癌耐藥性的發展(development of carcinostatic resistance of cancer)、病灶癌變(carciration of foci)(如病毒性肝炎和肝硬化)、結腸息肉癌變(carciration from polyp of colon)、腦瘤、神經瘤、內毒素休克(endotoxic shock)、膿毒症(sepsis)、細胞瘤(cytome)、病毒性肺炎(galoviral pneumonia)、巨細胞病毒性視網膜病變(cytomegaloviral retinopathy)、腺病毒感冒(adenoviral cold)、腺病毒病毒池熱(adenoviral pool fever)、腺病毒性眼炎(adenoviral ophthalmia)、結膜炎、艾滋病(AIDS)、葡萄膜炎、其他細菌、病毒和黴菌感染引起的疾病或併發症、手術後併發症，如全身炎症症狀，經皮管狀冠狀動脈整形手術後的再狹窄(restenosis after percutaneous tubal coronary artery plastic surgery)、血管閉塞開放後的再灌注障礙(disorders after vascular occulusion opening)，如缺血再灌注障礙(ischemia reperfusion disorders)、器官移植排斥(organ transplantation rejection)和心臟、肝臟、腎臟等的灌注障礙(perfusion disorders)、瘙癢(itch)、厭食(anorexia)、不適(malaise)和慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome)。
在具體實施方案中，所述疾病或障礙選自肺結核、腦膜炎、肺炎、潰瘍(ulcer)、膿毒症、鼻炎(rhinitis)、哮喘、過敏、COPD、炎性腸病、關節炎、肥胖症、放射性炎症、銀屑病、特應性皮炎、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、阿爾茨海默病、系統性狼瘡、紅斑狼瘡(SLE)，自身免疫性甲狀腺炎(Grave’s disease)、多發性硬化、強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、大皰性疾病(bullous diseases)、光化性角化病(actinic keratoses)、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、斑禿以及由丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)或人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的疾病和障礙。
在一些實施方案中，本發明提供了治療其中抑制或受損的ALPK1訊號導致疾病的病理學和/或症狀和/或進展的疾病的方法，包括向需要這種治療的受試者給藥有效量的本發明的化學實體(例如，本發明通式的化合物)，或其藥學上可接受的鹽，水合物，溶劑合物或前藥(例如，UDPS-庚糖，ADPS-庚糖，CDPS-庚糖，TDPS-庚糖或其衍生物)。所述疾病的非限制性實例包括如本文任何地方所述的癌症或免疫或炎症相關疾病。
在一些實施方案中，本發明提供了治療方法，包括向患有其中抑制或受損的ALPK1訊號導致疾病的病理學和/或症狀和/或進展的疾病的受試者給藥有效量的本發明的化學實體(例如，本發明通式的化合物)，或其藥學上可接受的鹽，水合物，溶劑合物或前藥(例如，UDPS-庚糖，ADPS-庚糖，CDPS-庚糖，TDPS-庚糖或其衍生物)。所述疾病的非限制性實例包括如本文任何地方所述的癌症或免疫或炎症相關疾病。
在一些實施方案中，本發明提供了治療方法，包括向受試者給藥所述化學實體(例如，本發明通式的化合物)，或其藥學上可接受的鹽，水合物，溶劑合物或前藥(例如，UDPS-庚糖，ADPS-庚糖，CDPS-庚糖，TDPS-庚糖或其衍生物)，其中所述化學實體以有效治療其中抑制或受損的ALPK1訊號導致疾病的病理和/或症狀和/或進展的疾病的量給藥，從而治療該疾病。所述疾病的非限制性實例包括如本文任何地方所述的癌症或免疫或炎症相關疾病。
提高疫苗效力
在另一個方面，本發明提供了提高疫苗效力的方法，包括給藥治療有效量的本發明的化學實體(例如，本發明通式的化合物)，或其藥學上可接受的鹽，水合物，溶劑合物或前藥。在一些實施方案中，所述化合物選自：UDPS-庚糖，CDPS-庚糖和ADPS-庚糖。在一些實施方案中，所述疫苗是癌症疫苗。在一些實施方案中，所述疫苗是細菌疫苗。在一些實施方案中，所述疫苗是病毒疫苗。在一些實施方案中，所述疫苗是寄生蟲疫苗。
本文還提供了在有需要的受試者中增強先天免疫的方法，包括向受試者給藥治療有效量的本文描述的化學實體(例如，本發明通式的化合物)，或其藥學上可接受的鹽，水合物，溶劑合物或前藥。在一些實施方案中，所述化合物選自：UDPS-庚糖，CDPS-庚糖和ADPS-庚糖。
本文還提供了在有需要的受試者中增強先天免疫的方法，包括向受試者給藥治療有效量的本文描述的化學實體(例如，本發明通式的化合物)，或其藥學上可接受的鹽，水合物，溶劑合物或前藥。在一些實施方案中，所述化合物選自：UDPS-庚糖，CDPS-庚糖和ADPS-庚糖。
在一些實施方案中，所述疫苗是一種組合物，包括但不限於傳染性病原體的抗原，例如傳染性細菌、病毒或寄生蟲病原體，包括屬於奈瑟球菌屬(genus Neisseria)的革蘭氏陰性細菌病原體(Gram-negative bacterial pathogens)(包括腦膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrohoeae))、大腸桿菌屬(Escherichia)(包括大腸桿菌(Escherichia coli))、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)(包括肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae))、沙門氏菌屬(Salmonella)(包括鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium))、志賀氏菌屬(Shigella)(包括痢疾志賀菌(Shigella dysenteriae)、福氏志賀菌(Shigella flexneri)、松內志賀氏菌屬(Shigella sonnei))、弧菌屬(Vibrio)(包括霍亂弧菌(Vibrio cholerae))、螺桿菌屬(Helicobacter)(包括幽門螺杆菌(Helicobacter pylori))、假單胞菌屬(Pseudomonas)(包括銅綠假單胞菌(Pseudo onas aeruginosa))、伯克氏菌屬(Burkhoideria)(包括多食性伯克氏菌(Burkhoideria multivorans))、嗜血桿菌屬(Haemophilus)(包括流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae))、莫拉菌屬(Moraxella)(包括卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis))、博德特氏菌屬(Bordetella)(包括百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis))、弗朗西斯氏菌屬(Francisella)(包括土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis))、巴氏桿菌屬(Pasteurella)(包括多殺性巴氏桿菌(Pasteurella multocida)、軍團菌屬(Legionella)(包括嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila))、疏螺旋體屬(Borrelia)(包括丁伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi))、彎曲桿菌屬(Campylobacter)(包括空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni))、耶爾森氏菌屬(Yersinia)(包括鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)和小腸結腸炎耶爾森氏菌(Yersinia enterocolitica))、立克次氏體屬(Rickettsia)(包括立克次氏體(Rickettsia rickettsii))、密螺旋體屬(Treponema)(包括梅毒螺旋體(Treponema pallidum))、衣原體屬(chlamydia)(包括沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae))和布魯氏菌屬(Brucella spp.)，並且包括屬於葡萄球菌屬(genus Staphylococcus)(包括金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的革蘭氏陽性細菌病原體、鏈球菌屬(Streptococcus)(包括肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes))、李斯特菌屬(Listeria)(包括單核細胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes))、棒狀桿菌屬(Corynebacterium)(包括白喉棒桿菌(Corynebacterium diphtheriae))、腸球菌屬(Enterococcus)(包括糞腸球菌(Enterococcus faecalis))、梭菌屬屬(Clostridium spp.)和分枝桿菌屬(Mycobacterium)(包括結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、禽分枝桿菌(Mycobacterium avium))。
在一些實施方案中，疫苗是一種組合物，包括但不限於感染因子的抗原，例如病原體病毒，包括腺病毒科(Adenoviridae)(包括腺病毒(Adenovirus))、皰疹病毒科(Herpesviridae)(包括愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、單純皰疹病毒(Herpes Simplex Viruses)、巨細胞病毒(Cytomegalovirus)、水痘帶狀皰疹病毒(Varicella Zoster virus))、乳頭狀病毒科(Papillomviridae)、痘病毒科(Poxvi idae)(包括乳頭瘤病毒(Papillomavirus))、肝炎病毒科(Hepadnaviridae)(包括乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus))、細小病毒科(Parvoviridae)、星狀病毒科(Astroviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)(包括柯薩奇病毒(Coxsackievirus)、甲型肝炎病毒(Hepatitis A virus)、脊髓灰質炎病毒(Poliovirus)、冠狀病毒科(Coronaviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)(包括丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)、登革熱病毒(Dengue virus))、披膜病毒科(Togaviridae)(包括風疹病毒(Rubella virus))、肝炎病毒科(Hepeviridae)、逆轉錄病毒科(Retroviridae)(包括HIV)、正黏病毒科(Orthomyxoviridae)(包括流感病毒(influenza virus))、沙粒病毒科(Arenaviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、絲狀病毒科(Filoviridae))、副黏病毒科(Paramyxoviridae)(包括麻疹病毒(Measles virus)、腮腺炎病毒(Mumps virus)、副流感病毒(Parainfluenza virus)、呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial virus))、彈狀病毒科(Rhabdoviridae)(包括狂犬病病毒(Rabies virus))或呼腸孤病毒科(Reoviridae)。
在一些實施方案中，本發明通式的化合物用作疫苗佐劑，用於治療或預防炭疽(anthrax)、齲齒(caries)、肺炎球菌病(pneumococcal disease)、脊髓灰質炎(polio)、狂犬病(rabies)、風疹、南美錐蟲病(chagas disease)、嚴重急性呼吸綜合征(SARS)、帶狀皰疹、天花、登革熱梅毒(syphilis dengue)、白喉(diphtheria)、埃立克體病(ehrlichiosis)、甲型或乙型肝炎、皰疹(herpes)、季節性流感、日本腦炎(Japanese encephalitis)、麻風病(leprosy)、萊姆病(lyme disease)、瘧疾(malaria)、麻疹(measles)、腮腺炎(mumps)、腦膜炎球菌病(meningococcal disease)，包括腦膜炎和敗血症(septicemia)、盤尾絲蟲病(Onchocerciasis)、河盲症(river blindness)、百日咳(pertussis或whooping cough)、血吸蟲病(schistosomiasis)、破傷風、肺結核(tuberculosis)、土拉菌病(tularemia)、蜱傳腦炎病毒(tick-bome encephalitis virus)、傷寒、錐蟲病(trypanosomiasis)、黃熱病或內臟利什曼病(visceral leishmaniasis)。
根據任何這些實施方案，本發明通式的化合物及其前藥、類似物和衍生物可用作疫苗組合物的佐劑，用於治療或預防由傳染原引起的疾病或病症，或用於治療如本文所述的癌症，或用於治療可以用疫苗組合物治療的另一種疾病或病症，包括例如阿爾茨海默病。在實施方案中，抗原選自治療阿爾茨海默病的澱粉樣蛋白。在實施方案中，抗原選自用於治療癌症的糖蛋白100(glycoprotein 100, gp100)、黏蛋白1(mucin 1, MUC1)和黑色素瘤相關抗原3 (melanoma-associated antigen 3, MAGEA3)。在實施方案中，所述癌症選自乳腺癌、卵巢癌、肝細胞癌或前列腺癌。在實施方案中，所述癌症是HTLV-1 T淋巴細胞性白血病(HTLV-1 T-lymphotropic leukemia)。
在一些實施方案中，疫苗是一種組合物，包括但不限於傳染原的抗原，例如致病性真菌感染，包括由念珠菌(Candida)、曲黴菌(Aspergillus)、隱球菌(Cryptococcus)、組織胞漿菌(Histoplasma)、肺孢子菌(Pneumocystis)或球孢子菌(Coccidioides)引起的那些。
在用於治療或預防傳染病的一些實施方案中，本文所述的通式的化合物及其前藥、類似物和衍生物用作疫苗組合物的佐劑，用於治療或預防由腺病毒、柯薩奇B病毒(Coxsackie B virus)、b型流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae type b, Hib)、丙型肝炎病毒(HCV)、皰疹病毒、巨細胞病毒、東部馬腦炎病毒(eastern equine encephalitis virus)、鉤蟲(hookworm)、馬爾堡病毒(Marburg virus)、諾如病毒(norovirus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)、輪狀病毒(rotavirus)、埃博拉病毒(Ebola virus)、腸道病毒71(enterovirus 71)、愛潑斯坦-巴爾病毒、人類免疫缺陷病毒 (HIV)、人類乳頭瘤病毒 (HPV)、傷寒沙門氏菌( Salmonella typhi)、金黃色葡萄球菌( Staphylococcus aureus)、化膿性鏈球菌( Streptococcus pyogenes)、水痘、西尼羅河病毒(West Nile virus)、鼠疫耶爾森氏菌( Yersinia pestis)和寨卡病毒(Zika virus)引起的疾病或病症。
聯合療法
本公開內容涵蓋了單一療法方案以及聯合療法方案。在一些實施方案中，本文所述的方法可以，與本文所述的化合物的給藥組合，進一步包括給藥一種或多種額外的療法(例如，一種或多種額外的治療劑或方案(例如，一種或多種免疫治療劑和/或一種或多種免疫治療方案))。一種或多種額外的治療劑和/或方案(例如，免疫治療劑和/或一種或多種免疫治療方案)可以包括本文任何地方一般或具體描述的實例。
在具體實施方案中，本文所述的方法還可包括給藥一種或多種額外的癌症療法。
一種或多種另外的癌症療法可以包括但不限於手術、放射療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷凍療法、癌症疫苗(例如，HPV疫苗、乙型肝炎疫苗、Oncophage、Provenge)和基因療法，以及其組合。免疫療法，包括但不限於過繼細胞療法、幹細胞和/或樹突細胞的衍生、輸血、灌洗和/或其他治療，包括但不限於冷凍腫瘤。
在一些實施方案中，所述一種或多種額外的癌症療法是化學療法，其可包括給藥一種或多種額外的化學治療劑。在一些實施方案中，一種或多種額外的癌症療法是免疫療法，其可包括給藥一種或多種額外的免疫治療劑。
在具體實施方案中，所述額外的免疫治療劑是免疫調節劑，例如免疫檢查點抑制劑。在這些實施方案中的具體實施方案中，所述免疫檢查點抑制劑靶向選自以下的免疫檢查點受體：CTLA-4，PD-1，PD-L1，PD-1 – PD-L1，PD-1 – PD-L2，白介素-2(interleukin‑2, IL‑2)，吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)，IL‑10，轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGFβ)，T細胞免疫球蛋白和黏蛋白3(T cell immunoglobulin and mucin 3, TIM3或HAVCR2)，Galectin 9 – TIM3，磷脂醯絲氨酸 – TIM3 (Phosphatidylserine – TIM3)，淋巴細胞活化基因3蛋白(lymphocyte activation gene 3 protein, LAG3)，MHC II類 – LAG3，4‑1BB–4‑1BB配體，OX40–OX40配體，GITR，GITR配體– GITR，CD27，CD70-CD27，TNFRSF25，TNFRSF25–TL1A，CD40L，CD40–CD40配體，HVEM–LIGHT–LTA，HVEM，HVEM – BTLA，HVEM – CD160，HVEM – LIGHT，HVEM–BTLA–CD160，CD80，CD80 – PDL-1，PDL2 – CD80，CD244，CD48 – CD244，CD244，ICOS，ICOS–ICOS配體，B7‑H3，B7‑H4，VISTA，TMIGD2，HHLA2，TMIGD2，Butyrophilins，包括BTNL2，Siglec家族，TIGIT和PVR家族成員，KIRs，ILTs和LIRs，NKG2D和NKG2A，MICA和MICB，CD244，CD28，CD86 – CD28，CD86 – CTLA，CD80 – CD28，CD39，CD73腺苷–CD39–CD73(CD73 Adenosine–CD39–CD73)，CXCR4–CXCL12，磷脂醯絲氨酸(Phosphatidylserine)，TIM3，磷脂醯絲氨酸– TIM3 (Phosphatidylserine – TIM3)，SIRPA–CD47，VEGF，Neuropilin，CD160，CD30和CD155；例如，CTLA-4或PD1或PD-L1)。參見例如Postow, M. J. Clin. Oncol. 2015, 33, 1。
在這些實施方案中的具體實施方案中，所述免疫檢查點抑制劑選自：烏瑞蘆單抗(Urelumab)，PF‑05082566，MEDI6469，TRX518，伐立魯單抗(Varlilumab)，CP‑870893，派姆單抗(PD1)，納武單抗(PD1)，阿替利珠單抗(原MPDL3280A) (PDL1)，MEDI4736 (PD-L1)，阿維魯單抗(PD-L1)，PDR001 (PD1)，BMS‑986016，MGA271，利瑞魯單抗(Lirilumab)，IPH2201，依米妥珠單抗(Emactuzumab)，INCB024360，Galunisertib，烏洛魯單抗 (Ulocuplumab)，BKT140，巴維昔單抗(Bavituximab)，CC‑90002，貝伐珠單抗(Bevacizumab)，MNRP1685A和MGA271。
在具體實施方案中，所述額外的化療劑是烷化劑。烷化劑之所以如此命名，是因為它們能夠在細胞(包括但不限於癌細胞)中存在的條件下將許多親核官能團烷基化。在進一步的實施方案中，烷化劑包括但不限於順鉑(Cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、氮芥(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)和/或奧沙利鉑(oxaliplatin)。在一個實施方案中，烷化劑可以通過與生物學重要分子中的氨基、羧基、巰基和磷酸基團形成共價鍵來削弱細胞功能而發揮作用，或者它們可以通過修飾細胞的DNA起作用。在進一步的實施方案中，烷化劑是合成的、半合成的或衍生的。
在具體實施方案中，所述額外的化療劑是抗代謝物。抗代謝物偽裝成嘌呤或嘧啶(DNA的組成部分)，通常會阻止這些物質在(細胞週期的)“S”期摻入DNA中，從而阻止正常發育和分裂。抗代謝物也會影響RNA合成。在一個實施方案中，抗代謝物包括但不限於硫唑嘌呤和/或巰基嘌呤。在進一步的實施方案中，抗代謝物是合成的、半合成的或衍生的。
在具體實施方案中，所述額外的化療劑是植物生物鹼和/或萜類化合物。這些生物鹼來源於植物，通常通過阻止微管功能來阻止細胞分裂。在一個實施方案中，植物生物鹼和/或萜類化合物是長春花生物鹼(vinca alkaloid)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)和/或紫杉烷(taxane)。通常，長春花生物鹼與微管蛋白上的特定位點結合，抑制微管蛋白組裝成微管，通常是在細胞週期的M期。在一個實施方案中，長春花生物鹼非限制性地衍生自馬達加斯加長春花(Madagascar periwinkle)、長春花(Catharanthus roseus)(以前稱為長春花(Vinca rosea))。在一個實施方案中，長春花生物鹼包括但不限於長春新堿(Vincristine)、長春堿(Vinblastine)、長春瑞濱(Vinorelbine)和/或長春地辛(Vindesine)。在一個實施方案中，紫杉烷包括但不限於紫杉醇(Taxol或Paclitaxel)和/或多西紫杉醇(Docetaxel)。在進一步的實施方案中，植物生物鹼或萜類化合物是合成的、半合成的或衍生的。在進一步的實施方案中，鬼臼毒素是但不限於依託泊苷(etoposide)和/或替尼泊苷(teniposide)。在一個實施方案中，紫杉烷是但不限於多西紫杉醇和/或奧他紫杉醇(ortataxel)。在一個實施方案中，癌症治療劑是拓撲異構酶(topoisomerase)。拓撲異構酶是維持DNA拓撲結構的必需酶。I型或II型拓撲異構酶的抑制通過擾亂適當的DNA超螺旋來干擾DNA的轉錄和複製。在進一步的實施方案中，拓撲異構酶是但不限於I型拓撲異構酶抑制劑或II型拓撲異構酶抑制劑。在一個實施方案中，I型拓撲異構酶抑制劑是但不限於喜樹堿(camptothecin)。在另一個實施方案中，喜樹堿是但不限於艾沙替康(exatecan)、伊立替康(irinotecan)、魯托替康(lurtotecan)、拓撲替康(topotecan)、BNP 1350、CKD 602、DB 67 (AR67)和/或ST 1481。在一個實施方案中，II型拓撲異構酶抑制劑是但不限於，表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)。在進一步的實施方案中，表鬼臼毒素是但不限於安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposid)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)和/或替尼泊苷(teniposide)。在進一步的實施方案中，拓撲異構酶是合成的、半合成的或衍生的，包括在自然界中發現的那些，例如但不限於表鬼臼毒素，天然存在於美國五月果(Podophyllum peltatum)的根中的物質。
在具體實施方案中，所述額外的化療劑是二苯乙烯類化合物。在另一個實施方案中，二苯乙烯類化合物包括但不限於白藜蘆醇(Resveratrol)、白皮杉醇(Piceatannol)、赤松素(Pinosylvin)、蝶甾二烯(Pterostilbene)、α-葡萄素(Alpha Viniferin)、白蘞素A (Ampelopsin A)、白蘞素E (Ampellopsin E)、Diptoindonesin C、Diptioindonesin F、ε-葡萄素(Epsilon-Vinferin)、Flexuosol A、Gnetin H、雪膽醇D (Hemsleyanol D)、Hopeaphenol、反式-Diptoindonesin B、白皮杉醇葡萄糖苷(Astringin)、皮賽德(Piceid)和Diptoind A。在進一步的實施方案中，二苯乙烯類化合物是合成的、半合成的或衍生的。
在具體實施方案中，所述額外的化療劑是細胞毒性抗生素。在一個實施方案中，細胞毒性抗生素是但不限於放線菌素(actinomycin)、蒽二酮(anthracenedione)、蒽環類(anthracycline)、沙利度胺(thalidomide)、二氯乙酸(dichloroacetic acid)、煙酸(nicotinic acid)、2-脫氧葡萄糖和/或氯法齊明(chlofazimine)。在一個實施方案中，放線菌素是但不限於放線菌素D、桿菌肽(bacitracin)、黏菌素(colistin)(多黏菌素E(polymyxin E))和/或多黏菌素B(polymyxin B)。在另一個實施方案中，蒽二酮是但不限於米托蒽醌(mitoxantrone)和/或匹蒽醌(pixantrone)。在進一步的實施方案中，蒽環類藥物是但不限於博來黴素(bleomycin)、阿黴素(doxorubicin或Adriamycin)、柔紅黴素(daunorubicin或daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)、普卡黴素(plicamycin)和/或伐柔比星(valrubicin)。在另一個實施方案中，細胞毒性抗生素是合成的、半合成的或衍生的。
在具體實施方案中，所述額外的化療劑選自醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)、阿曲他明(altretamine)、脫水長春堿(anhydrovinblastine)、奧瑞他汀(auristatin)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、BMS 184476、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、博來黴素(bleomycin)、N,N-二甲基-L-纈氨醯-L-纈氨醯-N-甲基-L-纈氨醯-L-脯氨酸-1-L脯氨酸-叔丁基醯胺、惡病質素(cachectin)、西馬多丁(cemadotin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、3′,4′-二去氫-4'-去氧-8'-去甲長春花堿(norvin-caleukoblastine)、多西紫杉醇、多西他賽(doxetaxel)、環磷醯胺、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、順鉑、隱藻素(cryptophycin)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine, DTIC)、更生黴素(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱多拉司他丁(decitabine dolastatin)、阿黴素(doxorubicin或adriamycin)、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、非那雄胺(finasteride)、氟他胺(flutamide)、羥基脲(hydroxyurea)和羥基脲紫杉烷(hydroxyureataxanes)、異環磷醯胺(ifosfamide)、利阿唑(liarozole)、洛尼達明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine, CCNU)、MDV3100、甲氯乙胺(mechlorethamine)(氮芥(nitrogen mustard))、美法侖(melphalan)、羥乙基磺酸米沃布林(mivobulin isethionate)、根瘤菌素(rhizoxin)、塞替尼夫(sertenef)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、絲裂黴素、甲氨蝶呤(methotrexate)、紫杉烷類、尼魯米特(nilutamide)、奧那司酮(onapristone)、紫杉醇、潑尼莫司丁(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、RPR109881、磷酸曲莫司汀(stramustine phosphate)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那明(tasonermin)、紫杉醇、維甲酸(vinblastine)、長春堿、長春新堿、硫酸長春地新(vindesine sulfate)和長春氟寧(vinflunine)。
在具體實施方案中，所述額外的化療劑是鉑、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、甲氯乙胺、環磷醯胺、氯丁嘧啶、硫唑嘌呤、巰基嘌呤，長春新堿、長春堿、長春瑞濱、長春地辛、依託泊苷和替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、拓撲替康、安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷、替尼泊甙、5-氟尿嘧啶、亞葉酸(leucovorin)、甲氨蝶呤、吉西他濱(gemcitabine)、紫杉烷、亞葉酸、絲裂黴素C(mitomycin C)、替加氟尿嘧啶(tegafur-uracil)、依達比星、氟達拉濱(fludarabine)、米托蒽醌、異環磷醯胺和阿黴素。額外的試劑包括mTOR抑制劑(雷帕黴素(rapamycin)的哺乳動物靶點)，包括但不限於雷帕黴素、依維莫司(everolimus)、西羅莫司(temsirolimus)和德福莫司(deforolimus)。
在其他實施方案中，所述額外的化療劑可以選自美國專利7,927,613中描述的那些，該專利通過引用整體併入本文。
在具體實施方案中，所述額外的治療劑是化學治療劑和/或免疫治療劑，其選自內皮抑素(endostatin)、血管生成素(angiogenin)、血管生成抑制素(angiostatin)、趨化因子(chemokines)、血管阻滯素(angioarrestin)、血管抑制素(angiostatin)(纖溶酶原片段(plasminogen fragment))、基底膜膠原衍生的抗血管生成因子(basement-membrane collagen-derived anti-angiogenic factors)(tumstatin、canstatin或arrestin)、抗血管生成抗凝血酶III(anti-angiogenic antithrombin III)、訊號轉導抑制劑(signal transduction inhibitors)、軟骨衍生抑制劑(cartilage-derived inhibitors, CDI)、CD59補體片段(CD59 complement fragment)、纖連蛋白片段(fibronectin fragment)、gro-β、肝素酶(heparinases)、肝素六糖片段(heparin hexasaccharide fragment)、人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)、干擾素α/β/γ、干擾素誘導蛋白(interferon inducible protein, IP-10)、白介素12(interleukin-12)、kringle 5 (纖溶酶原片段(plasminogen fragment))、金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)、2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol)、胎盤核糖核酸酶抑制劑(placental ribonuclease inhibitors)、纖溶酶原活化劑抑制劑(plasminogen activator inhibitors)、血小板因子4 (platelet factor-4, PF4)、催乳素16 kD片段(prolactin 16 kD fragment)、增殖素相關蛋白(proliferin-related protein, PRP)、各種類視黃醇、四氫皮質醇-S(tetrahydrocortisol-S)、血小板反應蛋白-1 (thrombospondin-1, TSP-1)、轉化生長因子-β(transforming growth factor-beta, TGF-β)、血管抑制素(vasculostatin)、血管抑制因子(vasostatin)(鈣網蛋白片段(calreticulin fragment))等。
在具體實施方案中，所述額外的治療劑是抗癌抗體。非限制性示例包括在下表中一般性或具體描述的那些。
人類抗原 抗體(商業名或科學名)
CD2 西利珠單抗(Siplizumab)
CD3 UCHTl
CD4 HuMax-CD4
CD19 SAR3419，MEDI-551
CD19和CD3或CD22 雙特異性抗體，例如博納吐單抗(Blinatumomab)，DT2219ARL
CD20 利妥昔單抗(Rituximab)，維妥組單抗(Veltuzumab), 托西莫單抗(Tositumomab)，奧法木單抗(Ofatumumab)，替伊莫單抗(Ibritumomab)，奧比妥珠單抗(Obinutuzumab),
CD22 (SIGLEC2) 奧英妥珠單抗(Inotuzumab)，tetraxetan，CAT-8015，DCDT2980S，貝妥莫單抗(Bectumomab)
CD30 維布妥昔單抗(Brentuximab vedotin)
CD33 Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)
CD37 TRU-016
CD38 達雷妥尤單抗(Daratumumab)
CD40 魯卡木單抗(Lucatumumab)
CD52 阿侖單抗(Alemtuzumab (Campath))
CD56 (NCAM1) 洛沃妥珠單抗(Lorvotuzumab)
CD66e (CEA) 拉貝珠單抗(Labetuzumab)
CD70 SGN-75
CD74 米拉組單抗(Milatuzumab)
CD138 (SYND1) BT062
CD152 (CTLA-4) 伊匹木單抗
CD221 (IGF1R) AVE1642，IMC-A12，MK-0646，R150，CP 751871
CD254 (RANKL) 地舒單抗(Denosumab)
CD26 l (TRAILR1) 馬帕木單抗(Mapatumumab)
CD262 (TRAILR2) HGS-ETR2，CS-1008
CD326 (Epcam) 依決洛單抗(Edrecolomab)，17-lA，IGN101，卡妥索單抗(Catumaxomab)，阿德木單抗(Adecatumumab)
CD309 (VEGFR2) IM-2C6，CDP791
CD319 (SLAMF7) HuLuc63
CD340 (HER2) 曲妥珠單抗(Trastuzumab)，帕妥珠單抗(Pertuzumab)，恩美曲妥珠單抗(Ado-trastuzumab emtansine)
CAIX (CA9) cG250
EGFR 西妥昔單抗(Cetuximab)，帕尼單抗(Panitumumab)，尼妥珠單抗(nimotuzumab)和806
EPHA3 (HEK) KB004，IIIA4
Episialin 西依匹莫單抗(Epitumomab)
FAP 西羅珠單抗(Sibrotuzumab)和F19
HLA-DR beta 阿泊珠單抗(Apolizumab)
FOLR-1 法妥組單抗(Farletuzumab)
5T4 馬安那莫單抗(Anatumomab)
GD3/GD2 3F8，CH14.18，KW-2871
gpA33 huA33
GPNMB 格巴妥木單抗(Glembatumumab)
HER3 MM-121
Integrin αVβ3 伊瑞西珠(Etaracizumab)
Integrin α5βl 伏洛昔單抗(Volociximab)
Lewis-Y antigen hu3S193，lgN311
MET(HGFR) AMG 102，METMAB
Mucin-1/CanAg 彭妥姆單抗(Pemtumomab)，奧戈伏單抗(oregovomab)，坎妥珠單抗(Cantuzumab)
PSMA ADC J591
Phosphatidylserine 巴維昔單抗
TAG-72 明瑞莫單抗(Minretumomab)
Tenascin 81C6
VEGF 貝伐珠單抗
PD-L1 阿維魯單抗
CD274 度伐利尤單抗
在具體實施方案中，在接觸或給藥化學實體之前(例如，約1小時前、或約6小時前、或約12小時前、或約24小時前、或約48小時前、或約1周前、或約1個月前)向受試者給藥額外的治療劑或方案。
在其他實施方案中，額外的治療劑或方案在與接觸或給藥化學實體大約相同的時間給藥於受試者。例如，額外的治療劑或方案和化學實體在相同的劑型中同時提供給受試者。作為另一個例子，額外的治療劑或方案和化學實體以分開的劑型同時提供給受試者。
在另一些實施方案中，在接觸或給藥化學實體之後(例如，約1小時後、約6小時後、或約12小時後、或約24小時後、或者約48小時後、大約1周後、或約1個月後)向受試者給藥額外的治療劑或方案。
患者選擇
在一些實施方案中，本文所述的方法更包括識別需要這種治療的受試者(例如，患者)的步驟(例如，通過活檢、內窺鏡檢查或本領域已知的其他常規方法)。在具體實施方案中，ALPK1蛋白可以用作某些類型癌症的生物標誌物，例如肝細胞癌、結腸癌和前列腺癌。在其他實施方案中，識別受試者可以包括分析患者的腫瘤微環境中是否不存在T細胞和/或是否存在耗盡的T細胞，例如患有一種或多種冷腫瘤的患者。此類患者可包括對檢查點抑制劑治療有抗性的患者。在具體實施方案中，可以用本文的化學實體治療此類患者，例如以將T細胞募集到腫瘤中，並且在一些情況下，例如一旦T細胞耗盡，則用一種或多種檢查點抑制劑進一步治療。
在一些實施方案中，本發明的化學實體、方法和組合物可給藥於某些治療抗性的患者群體(例如，對檢查點抑制劑有抗性的患者；例如，具有一個或多個冷腫瘤(例如，缺乏T細胞或耗盡T細胞的腫瘤)的患者)。
化合物製備
如本領域技術人員可以理解的，合成本文所述的通式的化合物的方法對於本領域普通技術人員將是顯而易見的。例如，本文所述的化合物可以例如使用本文所述的一種或多種方法合成。可用于合成本文所述化合物的合成化學轉化和保護基方法學(保護和脫保護)是本領域已知的，包括例如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley和Sons (1991)；L. Fieser和M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley和Sons (1994)；及L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續版本中描述的那些。用於製備本文所述化合物的起始原料是已知的、可通過已知方法製備或可商購獲得。本領域技術人員還將認識到本文所述的條件和試劑可以與可替代的本領域公認的等效物互換。例如，在許多反應中，三乙胺可以與其他堿互換，例如非親核堿(例如二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環十一烷-7-烯、2,6-二叔丁基吡啶或四丁基磷腈)。
本領域技術人員將認識到可用于表徵本文所述化合物的多種分析方法，包括例如 1H NMR、異核NMR、質譜法、液相色譜法和紅外光譜法。上述列表是本領域技術人員可用的表徵方法的子集，並非旨在限制。
一般合成方案
例如，式(X)和子通式化合物可以如方案1至11所示合成。
式I化合物和示例性化合物的製備
式I化合物(化合物I)可以通過如方案1所示的一般合成方法製備。化合物I-b (R表示保護基)可以通過化合物I-a在鹼性條件下與被保護的氯化磷酸酯反應得到，或者在Mitsunobu反應條件下與適當的被保護的磷酸酯反應得到。化合物I-b可以作為α和β異構體的混合物獲得，其可以在矽膠色譜上分離。將化合物I-b的β異構體在1-4 atm H 2下由Pd/C或PtO 2催化脫保護，得到化合物I-c。將化合物I-c和1,1'-羰基二咪唑(CDI)在適當的溶液如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中偶聯，得到化合物I-d。將化合物I-e和化合物I-d在適當的溶液如DMF中與合適的催化劑如氯化鋅(II)在室溫偶聯，得到化合物I。可以從化合物I-a的立體異構體開始獲得其中R 2具有不同立體化學的化合物I。
方案1
式I化合物(化合物II)可以通過如方案2所示的一般合成方法製備。化合物1中未受保護的羥基可以在氧化試劑存在下氧化，得到化合物2，其採用格氏試劑處理形成化合物3。所得羥基可用BzCl保護形成化合物4，其與HR x(其中R X例如是堿基團)偶聯，形成化合物5。化合物5中的保護基可以在鹼性條件下被去除，得到化合物6，其用PSCl 3處理形成硫代磷酸酯化合物7。最後在室溫將化合物7和化合物8在適當的溶液如DMF中與合適的催化劑例如氯化鋅(II)偶聯，得到化合物II。
方案2
式I化合物(化合物III)可以通過如方案3所示的一般合成方法製備。化合物1中的兩個羥基可以被保護形成化合物2，其在DMAP存在下用Tf 2O處理生成化合物3。化合物3中的OTf基團用疊氮化鈉處理生成化合物4，然後在氟試劑存在下脫去保護基得到化合物5。硫代磷酸酯化合物6可以由化合物5和PSCl 3在低溫下形成，其與化合物8偶聯形成化合物7。疊氮基被還原為氨基，形成最終產物化合物III。
方案3
式I化合物(化合物IV)可以通過如方案4所示的一般合成方法製備。將市售化合物1在低溫下用PSCl 3處理以形成化合物2，其在催化劑存在下與化合物8偶聯形成最終化合物IV。
方案4
具有2’-F雙取代(化合物V)，2’-OMe雙取代(化合物VI)，3’-取代(化合物VII)，4’-F和2’-雙取代(化合物VIII)，4’-Me和2’-雙取代(化合物IX)，2’-雙取代(化合物X)，和2’-雙取代和3’-取代(化合物XI)的化合物的製備如下方案5至11所示。
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
製備實施例
1H NMR波譜在Varian儀器上記錄，頻率為400 MHz。使用CDCl 3，CD 2Cl 2，CD 3OD，D 2O，d 6-DMSO，d 6-丙酮或(CD 3) 2CO作為溶劑，以及四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘留溶劑(CDCl 3：7.25 ppm；CD 3OD：3.31 ppm；D 2O：4.79 ppm；d 6-DMSO：2.50 ppm；d 6-丙酮或(CD 3) 2CO：2.05)作為參考標準獲得 1H NMR波譜。報告峰多重性時，使用以下縮寫：s (單峰)，d (二重峰)，t (三重峰)，q (四重峰)，qn (五重峰)，sx (六重峰)，m (多重峰)，br (寬峰)，dd (雙二重峰)，dt (雙三重峰)。給出耦合常數時，以赫茲 (Hz)為單位來報告。除試劑外的所有化合物名稱均由Chemdraw 12.0版本生成。
在以下實施例中，使用了以下縮寫：
AcOH 乙酸
aq 水溶液
Brine 飽和氯化鈉水溶液
CH 2Cl 2 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
Dppf 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
eq 當量
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et 2O或乙醚 二乙醚
g 克
h或hr 小時
HATU 2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HCl 鹽酸
HPLC 高效液相色譜
IPA或i-PrOH 2-丙醇
mg 毫克
mL或ml 毫升
mmol 毫莫耳
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Min 分鐘
ms或MS 質譜
Na 2SO 4 硫酸鈉
PPA 多聚磷酸
PPh 3 三苯基膦
PSCl 3 三氯硫磷醯
Rt 保留時間
rt 室溫
TEAB 三乙基碳酸氫銨
TFA 三氟乙酸
THF TLC 四氫呋喃 薄層色譜
TMSCl 三甲基氯矽烷
μL或μl 微升
實施例1C
實施例1C的合成
步驟1：化合物2的合成
向化合物1 (13 g, 30.63 mmol)的吡啶(65 mL)溶液中加入DMAP (374 mg, 3.06 mmol)，隨後加入Ac 2O (6.25 g, 61.25 mmol)，將混合物在室溫攪拌2h，根據LCMS發現所需產物。向反應中加入EA (100 mL)，將其用1N HCl (100 mL ×2)洗滌，乾燥，濃縮，柱層析純化(PE/EA=3/1)得到標題化合物(14 g, 93% )，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.41 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.38 – 7.33 (m, 2H), 7.31 – 7.26 (m, 1H), 5.96 – 5.86 (m, 1H), 5.44 – 5.39 (m, 1H), 5.27 – 5.17 (m, 2H), 4.79 – 4.71 (m, 2H), 4.64 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.87 (dd, J= 10.2, 3.0 Hz, 1H), 3.67 – 3.61 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
步驟2：化合物3的合成
將化合物2 (14 g, 30 mmol)在DCM/MeOH=1:1 (280 mL)中的混合物在-78 °C在O 3氛圍下攪拌40 min，然後用(CH 3) 2S (11.2 mL)淬滅，並將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物濃縮並溶解於MeOH:H 2O=2:1 (240 mL)，在0 °C加入NaBH 4(4.5 g, 120 mmol)，然後溫熱至室溫，攪拌2 h，根據LCMS發現所需產物，將反應混合物濃縮並用DCM (100 mL ×2)萃取，將合併的有機層乾燥並濃縮，得到標題化合物(13 g, 90%)，為無色油狀物。MS (ESI) m/z[M+H] +450.9。
步驟3：化合物4的合成
向化合物3 (13.6 g, 31.74 mmol)的吡啶(100 mL)溶液中加入DMAP (388 mg, 3.17 mmol)，隨後加入Ac 2O (9.7 g, 95.22 mmol)。將混合物在室溫攪拌3 h，根據TLC (PE/EA=1:1)找到所需產物，加入EA (100 mL)，用1 N HCl (100 mL ×2)洗滌，並將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並將粗產物(16 g)用於下一步而不進一步純化。
步驟4：化合物5的合成
將來自步驟3的粗產物(16 g)溶解在DCM (250 mL)中，向其中加入TFA (50 mL)和水(5 mL)，攪拌2h，濃縮並將殘餘物溶解在EtOH (200 mL)中，加入Pd/C (1.6 g, 10% wt)並將混合物在H 2氣氛下在室溫攪拌過夜，過濾並濃縮，並將殘餘物用CombiFlash (40 g, EA/PE 0~40%)純化，得到標題化合物(5.6 g, 54%(兩步))，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.45 – 5.37 (m, 1H), 4.77 – 4.74 (m, 1H), 4.40 – 4.28 (m, 2H), 3.99 – 3.94 (m, 1H), 3.87 – 3.79 (m, 1H), 3.72 – 3.67 (m, 1H), 3.58 – 3.51 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
步驟5：化合物6的合成
在0 °C向化合物5 (5.6 g, 18.16mmol)的Ac 2O (25 mL)溶液中加入濃H 2SO 4(0.25 mL)，然後將混合物在室溫攪拌3h，通過TLC (PE/EA=2/3)監測，加入水(50 mL)，用EA (50 mL ×2)萃取，合併有機層並用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥，濃縮並用於下一步而不進一步純化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.10 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.36 – 5.31 (m, 2H), 5.28 – 5.22 (m, 2H), 4.27 (dd, J= 11.6, 5.1 Hz, 1H), 4.21 – 4.14 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (d, J= 1.6 Hz, 6H), 2.00 (s, 3H)。
步驟6：化合物7的合成
向化合物6 (8 g, 17.3 mmol)的DMF (50 mL)溶液中加入乙酸肼 (2.4 g, 25.95 mmol)。將混合物在室溫攪拌2h。用水(100 mL)淬滅反應，用EA (50 mL ×2)萃取。合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥並濃縮。將粗產物溶解在DCM (140 mL)中，加入DCM (140 mL)中的DMAP (8.4 g, 68.51 mmol)，隨後在6h內加入在DCM (100 mL)中的氯磷酸二苯酯 (4.8 g, 17.98 mmol)。然後將混合物在室溫攪拌過夜，通過TLC監測，濃縮並用Flash (80 g, EA/PE 0~30%)純化，得到標題化合物(900 mg, 8%)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39 – 7.27 (m, 6H), 7.25 – 7.19 (m, 2H), 7.18 – 7.13 (m, 2H), 5.57 (dd, J= 7.0, 1.1 Hz, 1H), 5.52 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.35 – 5.30 (m, 1H), 5.28 – 5.24 (m, 1H), 5.06 (dd, J= 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J= 11.5, 5.2 Hz, 1H), 4.15 – 4.11 (m, 1H), 3.83 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J= 0.7 Hz, 6H), 2.02 (d, J= 2.0 Hz, 6H), 1.98 (s, 3H)。
步驟7：化合物8的合成
向化合物7 (900 mg, 1.38 mmol)的EtOH/EA =1/1 (18 mL)溶液中加入PtO 2(156 mg)，將混合物於室溫在H 2氛圍下攪拌過夜，過濾並濃縮，得到標題化合物(600 mg)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.58 – 5.55 (m, 1H), 5.52 – 5.48 (m, 1H), 5.35 – 5.32 (m, 1H), 5.30 – 5.26 (m, 1H), 5.20 – 5.15 (m, 1H), 4.48 – 4.42 (m, 1H), 4.23 – 4.17 (m, 1H), 3.91 (dd, J= 9.9, 2.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
步驟8：Key Int 1的合成
向充有N 2的化合物8 (600 mg, 0.93 mmol)的DMF (5 mL)溶液中加入CDI (1.5 g, 9.32 mmol)，將混合物在室溫攪拌3h，根據LCMS發現所需產物完全轉化。用MeOH (1 mL)淬滅反應並在室溫攪拌10 min，濃縮，並將粗產物用於下一步而不進一步純化。MS (ESI) m/z[M+H] +550.9；[M-H] -549.1。
步驟9：化合物10的合成
在25 °C向化合物9 (5 g, 8.6 mmol)和6-氯-9H-嘌呤(1.3 g, 8.6 mmol)的乙腈(80 mL)溶液中加入N,O-雙(三甲基甲矽基)乙醯胺(5.6 g, 27.5 mmol)。在0 °C向該溶液中加入TMSOTf (8.23 g, 37 mmol)。將混合物在25°C攪拌1 h，然後在60 °C攪拌1 h，根據LCMS發現所需產物。用碳酸氫鈉水溶液(20 mL)淬滅反應，用EA (30 mL ×3)萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮並用柱層析純化 (EA/PE 0~50%)，得到標題化合物(3 g, 51.1%)，為黃色油狀物。MS (ESI) m/z[M+H] +612.6。
步驟10：化合物11的合成
向化合物10 (1.4 g, 2.28 mmol)的二氧六環(15 mL)溶液中加入NH 3 .H 2O (45 mL)。將混合物在密封管中於110 °C攪拌過夜。將混合物濃縮得到粗品，將其用DCM洗滌，得到標題化合物(1.2 g, 93%)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.44 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.04 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.91 – 3.85 (m, 1H), 3.82 – 3.77 (m, 1H), 3.69 – 3.63 (m, 1H), 0.73 (s, 3H)。MS (ESI) m/z[M+H] +282.0。
步驟11：化合物12的合成
向化合物11 (630 mg, 2.23 mmol)的吡啶(10 mL)溶液中加入TrtCl (1.56 g, 5.6 mmol)和DMAP (219 mg,1.79 mmol)。將反應在80 °C攪拌16h。然後將其濃縮並用柱層析純化 (EA/PE 0~100%)，得到標題化合物(950 mg, 47%)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 – 7.17 (m, 30H), 5.99 (s, 1H), 5.33 – 5.17 (m, 2H), 4.28 – 4.16 (m, 1H), 4.14 – 4.05 (m, 1H), 0.84 (s, 3H)。MS (ESI) m/z[M+H] +765.7。
步驟12：化合物13的合成
向化合物12 (950 mg, 1.24 mmol)的丙酮(45 mL)溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(9 mL)和 p-TsOH .H 2O (282.8 mg, 1.45 mmol)。將反應混合物在25°C攪拌過夜。然後將其用飽和氯化鈉水溶液稀釋並用飽和NaHCO 3(30 mL)小心淬滅，用EtOAc (50 mL ×3)萃取。將合併的有機層用MgSO 4乾燥，過濾並將濾液濃縮並用柱層析純化 (EA/PE 0~80%)，得到標題化合物(550 mg, 70%)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.29 – 7.08 (m, 15H), 6.19 (s, 1H), 4.55 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.29 – 4.17 (m, 1H), 3.85 – 3.75 (m, 1H), 3.72 – 3.66 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.12 – 1.04 (m, 3H)。MS (ESI) m/z[M+H] +563.8。
步驟13：化合物14的合成
向化合物13 (320 mg, 0.56 mmol)的吡啶(5 mL)溶液中加入膦酸二苯酯(532 mg, 2.27 mmol)。將反應在25 °C攪拌2h。然後加入TEA (344 mg, 3.4 mmol)和水(122.7 mg, 2.8 mmol)並在25 °C攪拌0.5h。將所得混合物濃縮得到粗品。將殘餘物上樣到矽膠柱上，用DCM/MeOH (10/1)洗脫，得到標題化合物(1.5 g, 純度20%，84%)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.55 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.32 – 7.16 (m, 15H), 6.22 (s, 1H), 4.67 – 4.56 (m, 1H), 4.36 – 4.29 (m, 1H), 4.03 – 3.85 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.27 – 1.20 (m, 3H)。MS (ESI) m/z[M+H] +627.8。
步驟14：化合物15的合成
向化合物14 (600 mg, 0.95 mol)的吡啶(6 mL)和TEA (6mL)溶液中加入TMSCl (830.8 mg, 7.65 mmol)。將反應在0 °C攪拌2h，然後加入S 8(290.6 mg, 9.08 mmol)。將混合物在0 °C攪拌1h。將其用水淬滅，然後濃縮並通過prep-HPLC (含有0.5% TFA的水/MeCN = 75%至40%)純化，得到標題化合物(300 mg, 45%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 – 7.10 (m, 15H), 6.20 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.02 – 3.84 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.19 – 1.09 (m, 3H)。MS (ESI) m/z[M+H] +659.6。
步驟15：化合物16的合成
向化合物15 (30 mg, 0.04 mmol)和Key Int 1 (28 mg, 0.05 mmol)在DMF (1.5 mL)中的混合物中加入ZnCl 2(78.1 mg, 0.57 mmol)。將混合物在25 °C攪拌過夜。然後將其濃縮並用Prep-HPLC (10 mM NH 4HCO 3水溶液/MeCN= 70%至40%)純化，得到標題化合物(40 mg, 68%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.70 – 8.55 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.47 – 7.02 (m, 15H), 6.22 (s, 1H), 5.75 – 5.55 (m, 1H), 5.48 – 5.29 (m, 1H), 5.22 – 4.95 (m, 3H), 4.88 – 4.62 (m, 1H), 4.44 – 4.27 (m, 2H), 4.23 – 3.90 (m, 4 H), 2.14 – 1.80 (m, 12H), 1.52 (s, 3H), 1.36 – 1.00 (m, 6H)。MS (ESI) m/z[M+H] +1141.7。
步驟16：實施例1C的合成
向化合物16 (40 mg, 0.035 mmol)的水(2 mL)溶液中加入TFA (3 mL)。將混合物在室溫攪拌1 h。用TEA將反應溶液調節pH=7，用prep-HPLC (10 mM NH 4HCO 3水溶液/MeCN =90%至70%)純化得到實施例1C (10 mg, 30%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 – 8.64 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.15 – 6.05 (m, 1H), 5.71 – 5.49 (m, 2H), 5.33 – 5.20 (m, 1H), 5.20 – 5.06 (m, 2H), 4.61 – 4.49 (m, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 4.33 – 4.21 (m, 2H), 4.20 – 4.11 (m, 1H), 4.02 – 3.78 (m, 1H), 2.24 – 2.07 (m, 3H), 2.07 – 1.99 (m, 3H), 1.98 – 1.85 (m, 9H), 0.96 – 0.84 (m, 3H)。MS (ESI) m/z[M+H] +860.0。
實施例1D
實施例1D的合成
將實施例1C (5 mg, 0.0044 mmol)的0.1M TEAB/MeOH/TEA=4:3:0.05 (1.5 mL)溶液在25 °C攪拌6h。將溶液冷凍乾燥得到粗品，然後通過prep-HLPC (0.1% FA的水溶液/MeCN= 98%至95%)純化得到實施例1D (2.7 mg, 88.6%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.59 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.18 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.41 – 4.34 (m, 1H), 4.31 – 4.23 (m, 2H), 4.20 – 4.13 (m, 1H), 4.04 – 3.98 (m, 1H), 3.84 – 3.80 (m, 1H), 3.72 – 3.66 (m, 1H), 3.67 – 3.55 (m, 3H), 3.28 – 3.23 (m, 1H), 0.86 (s, 3H)。MS (ESI) m/z[M-H] -647.6。
實施例1A
實施例1A的合成
步驟1：化合物2的合成
向化合物1 (450 g, 2.32 mol)的DMF (4.5 L)溶液中加入1H-咪唑(346.7 g, 5.1 mol)，然後在0 °C加入TBDPSCl (764 g, 2.78 mol)。將混合物在室溫攪拌過夜，根據LCMS發現所需產物，加入水(5 L)，並用EA (5 L ×2) 萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，濃縮並用柱層析純化 (PE/EA =從 5/1至2/1)，得到標題化合物(700 g, 69%)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 – 7.72 (m, 4H), 7.46 – 7.37 (m, 6H), 4.70 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J= 10.8，1.8 Hz, 1H), 3.87 – 3.81 (m, 2H), 3.70 – 3.64 (m, 2H), 3.61 – 3.54 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.05 (s, 9H)。
步驟2：化合物3的合成
在0 °C向化合物2 (700 g, 1.62 mol)和(溴甲基)苯(1.1 L，9.72 mmol )在DMF (7 L)中的混合物中加入NaH (388.8 g, 60%)。將混合物在室溫攪拌過夜，根據LCMS發現所需產物，加入水(10 L)，並且用EA (1 L ×2) 萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥，濃縮並用柱層析純化 (EA/PE 0~9%)，得到標題化合物(700 g, 59.7%)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, MeOD ) δ 7.72 – 7.64 (m, 4H), 7.41 – 7.37 (m, 4H), 7.35 – 7.24 (m, 13H), 7.21 – 7.18 (m, 2H), 7.12 – 7.10 (m, 2H), 4.85 – 4.78 (m, 2H), 4.73 – 4.66 (m, 2H), 4.60 – 4.52 (m, 3H), 4.04 – 3.96 (m, 1H), 3.87 – 3.80 (m, 4H), 3.59 – 3.53 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.01 (s, 9H)。
步驟3：化合物4的合成
向化合物3 (700 g, 0.99 mol)的THF (7 L)溶液中加入1M TBAF (1.99 L，1.99 mol)。將混合物在室溫攪拌過夜，通過TLC監測，濃縮並用柱層析純化 (EA/PE 0~30%)，得到標題化合物(350 g, 71.87%)，為無色油狀物。MS (ESI) m/z[M+Na] +486.8。
步驟4：化合物5的合成
在-70 °C向草醯氯(205 g, 1.6 mol)的THF (2.2 L)溶液中加入在THF (540 mL)中的DMSO (252 g, 3.2 mol)，在此溫度下攪拌15 min，加入在THF (1.5 L)中的化合物4 (300 g, 0.65 mol)，在-60 °C攪拌1h。加入三甲胺 (654 g, 6.5 mmol)，將混合物溫熱至室溫，攪拌1h。冷卻至-70 °C，緩慢加入乙烯基溴化鎂(3.23 L，3.23 mol)，在-70 °C攪拌2h。加入飽和NH 4Cl (3000 mL)，用EA (3 L ×2)萃取。將合併的有機層乾燥，濃縮並用柱層析純化(PE/EA=10/1至5/1)，得到標題化合物(190 g, 56.97%)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38 – 7.28 (m, 15H), 6.04 – 5.96 (m, 1H), 5.37 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.77 – 4.65 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.42 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.17 – 4.10 (m, 1H), 3.90 (dd, J= 9.4，3.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J= 2.5，2.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 9.7，1.3 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H)。
步驟5：化合物6的合成
向化合物5 (220 g, 0.45 mol )的吡啶(2.2 L)溶液中加入Ac 2O (91.5 g, 0.9 mol)，隨後加入DMAP (5.5 g, 45 mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，根據LCMS發現所需產物。將反應混合物濃縮並加入水(3 L)，用EA (1.5 L ×2)萃取。將合併的有機層乾燥，濃縮並用柱層析純化(PE/EA=4/1)，得到標題化合物(220 g, 87.5%)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35 – 7.26 (m, 15H), 6.02 – 5.94 (m, 1H), 5.78 (dd, J= 6.5，1.3 Hz, 1H), 5.39 – 5.34 (m, 1H), 5.29 – 5.25 (m, 1H), 4.86 (dd, J= 27.7，5.8 Hz, 2H), 4.79 – 4.71 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.48 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.92 – 3.86 (m, 2H), 3.81 – 3.77 (m, 1H), 3.67 (dd, J= 9.3，1.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
步驟6：化合物7的合成
將化合物6 (22 g ×10，0.41 mol)在DCM/MeOH=1/1 (220 mL x10)的混合物在-78 °C在O 3氛圍下攪拌40 min，然後用(CH 3) 2S淬滅，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後將其濃縮並溶解在MeOH/H 2O=2/1 (2.1 L)中，在0 °C加入NaBH 4(62.50 g, 1.65 mol)，然後溫熱至室溫，並攪拌3h。將混合物濃縮並用DCM (2 L ×2)萃取。將合併的有機層乾燥，濃縮並用柱層析純化 (PE/EA=2/1)，得到標題化合物(206 g, 95%)，為無色油狀物。MS (ESI) m/z[M+Na] +512.2。
步驟7：化合物8的合成
向化合物7 (190 g, 0.38 mol)在DCM (2 L)中的混合物中加入TEA (78 g, 0.76 mmol)和DMAP (24 g, 0.19 mol)，隨後加入三苯甲基氯(214 g, 0.76 mol)。將混合物在50 °C攪拌24 h。然後將其濃縮並用柱層析純化 (1% TEA/PE至PE/EA=10/1至4/1)，得到標題化合物(200 g, 67.1%)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36 – 7.19 (m, 30H), 4.97 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.73 (dd, J= 11.7，5.7 Hz, 2H), 4.67 – 4.59 (m, 4H), 4.13 – 4.09 (m, 2H), 3.90 (dd, J= 9.4，3.1 Hz, 1H), 3.75 – 3.70 (m, 2H), 3.37 (dd, J= 9.1，6.4 Hz, 1H), 3.10 – 3.06 (m, 1H), 3.06 (s, 3H)。
步驟8：化合物9的合成
向化合物8 (200 g, 0.28 mol )的二氯甲烷(2 L)溶液中加入4A 分子篩(200 g)和NMO (158 g, 1.4 mol)，室溫下攪拌0.5 h，在0 °C加入TPAP (9.54 g, 0.028 mol)，將混合物在室溫攪拌2h。然後將其過濾，濃縮並用柱層析純化 (石油醚中的1% TEA /乙酸乙酯=20/1至5/1)，得到標題化合物(140 g, 70%)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33 – 7.22 (m, 30H), 4.74 – 4.64 (m, 4H), 4.62 – 4.50 (m, 3H), 4.22 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.10 – 4.05 (m, 1H), 4.02 – 3.98 (m, 2H), 3.82 (dd, J= 8.3，3.0 Hz, 1H), 3.68 (t, J= 2.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H)。
步驟9：化合物10的合成
在0 °C向化合物9 (140 g, 0.19 mol)的THF (1.4 L)溶液中加入Zn(BH 4) 2(1 M，209 mL)，將混合物在0 °C攪拌1h，根據LCMS發現所需產物，加入水(1.5 L)，並且用EA (1 L ×2)萃取。將合併的有機層乾燥，濃縮並用柱層析純化 (EA/PE = 0~20%)，得到標題化合物(100 g, 70%)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44 – 7.39 (m, 4 H), 7.28 – 7.20 (m, 26H), 4.87 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.70 – 4.59 (m, 3H), 4.55 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 4.40 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.16 – 4.08 (m, 1H), 3.95 – 3.84 (m, 2H), 3.73 – 3.69 (m, 1H), 3.66 (dd, J= 9.2，4.1 Hz, 1H), 3.36 (dd, J= 9.9，7.0 Hz, 1H), 3.29 – 3.24 (m, 1H), 3.19 (s, 3H)。
步驟10：化合物11的合成
在0 °C向化合物10 (100 g, 0.135 mol)的DCM(1 L)溶液中加入DAST (109 g, 0.67 mol)和吡啶(106.6 g, 1.35 mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。然後將其濃縮並用柱層析純化 (EA/含有1% TEA的PE= 0~80%)，得到標題化合物(50 g, 49.6%)，為無色油狀物。MS (ESI) m/z[M+Na] +761.3。
步驟11：化合物12的合成
向化合物11 (50 g, 67.6 mmol)的DCM (500 mL)溶液中加入TFA (100 mL)。將混合物在室溫攪拌1h。然後將其濃縮並用柱層析純化 (PE/EA=10/1至1/1)，得到標題化合物(21 g, 62.5%)，為黃色油狀物。MS (ESI) m/z[M+H 2O+H] +514.2。
步驟12：化合物13的合成
在0 °C向化合物12 (21 g, 42.29 mmol)的AcOH (105 mL)和Ac 2O (105 mL)溶液中加入濃H 2SO 4(9.4 mL)。將混合物在0 °C攪拌1 h，通過LCMS監測，加入EA (200 mL)，倒入冰水中，並且用EA (200 mL ×2)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥，濃縮並用柱層析純化 (PE/EA=10/1至5/1)，得到標題化合物(12 g, 47%)，為無色油狀物。MS (ESI) m/z[M+H 2O+H] +584.2。
步驟13：化合物14的合成
向化合物13 (700 mg, 1.24 mmol)的MeOH/THF/H 2O/AcOH=10:5:1:0.25 (10 ml)溶液中加入Pd(OH) 2/C (700 mg)。將混合物於40 °C在H 2氛圍下攪拌48h。然後將其過濾並濃縮，得到標題化合物(500 mg, 粗品)，為無色油狀物。MS (ESI) m/z[M+H 2O+H] +314.1。
步驟14：化合物15的合成
向化合物14 (500 mg, 1.69 mmol)的吡啶(5 mL)溶液中加入Ac 2O (861 mg, 8.44 mmol)和DMAP (103 mg, 0.84 mmol)。將混合物在室溫攪拌30 min，加入水(10 mL)，並且用EA(10 mL ×2)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥，濃縮並用Flash (12 g, EA/PE = 0~25%)純化，得到標題化合物(500 mg, 66%)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.10 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.60 – 5.50 (m, 1H), 5.39 – 5.31 (m, 1H), 5.26 – 5.24 (m, 1H), 4.75 – 4.55 (m, 1H), 4.44 – 4.35 (m, 1H), 4.34 – 4.22 (m, 1H), 4.01 – 3.92 (m, 1H), 2.20 – 2.16 (m, 6H), 2.09 (dd, J= 6.6，3.6 Hz, 6H), 2.01 (s, 3H)。
步驟15：化合物16的合成
向化合物15 (500 mg, 1.18 mmol)的DMF (5 mL)溶液中加入乙酸肼 (164 mg, 1.78 mmol)。將混合物在室溫攪拌30 min，加入水(10 mL)，並且用EA (10 mL ×2)萃取。將合併的有機層乾燥，濃縮並用Flash (EA/PE 0~60%)純化，得到標題化合物(230 mg, 48%)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.52 – 5.47 (m, 1H), 5.44 – 5.39 (m, 1H), 5.30 – 5.22 (m, 2H), 4.78 – 4.60 (m, 1H), 4.43 – 4.25 (m, 2H), 4.11 – 4.04 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
步驟16：化合物17的合成
在30 min內向化合物15 (230 mg, 0.6 mmol)和4-二甲氨基吡啶(362 mg, 2.96 mmol)在DCM (12 mL)中的混合物中加入氯膦酸二苯酯(481 mg, 1.79 mmol)的DCM (12 mL)溶液。然後將混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將反應物濃縮並通過Flash (EA/PE 0~30%)純化，得到標題化合物(160 mg, 41%)，為無色油狀物。MS (ESI) m/z[M+Na] +635.1。
步驟17：化合物18的合成
向化合物17 (160 mg, 0.26 mmol)的EA/EtOH=1/1 (5 mL)溶液中加入PtO 2(44 mg, 0.6 eq)。將混合物於室溫在H 2氛圍下攪拌48h。將所得混合物過濾並濃縮，得到三乙酸(2S,3S,5S,6S)-2-((S)-2-乙醯氧基-1-氟乙基)-6-(膦醯氧基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(120 mg, 粗品)，為無色油狀物，其用於下一步而不進一步純化。
步驟18：key Int 2的合成
向化合物18 (120 mg, 0.26 mmol)的DMF (1 mL)溶液中加入CDI (420 mg, 2.6 mmol)。將混合物在室溫攪拌1h，根據LCMS發現所需產物，並緩慢加入MeOH (0.13 mL)。將混合物濃縮並用於下一步而不進一步純化。MS (ESI) m/z[M-H] -509.0。
步驟19和20：實施例1A的合成
標題化合物(24 mg, 50%)採用與實施例1C所述的類似的操作從key Int 2得到，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.63 (d, J= 34.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.66 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J= 6.7，3.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 10.1，3.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.53 – 4.27 (m, 4H), 4.25 – 4.19 (m, 1H), 4.09 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.82 – 3.73 (m, 1H), 2.06 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 1.94 (dd, J= 6.1，3.7 Hz, 6H), 1.84 (s, 3H), 0.83 (d, J= 5.6 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z[M+H] +820.0。
實施例8C
實施例8C的合成
步驟1：化合物2的合成
向化合物1 (0.2 g, 0.78 mmol)的磷酸三甲酯(3 mL)溶液中充入氬氣3次並用冰水冷卻至0 oC，依次加入吡啶(0.123 g, 1.56 mmol)和PSCl 3(0.39 g, 2.34 mmol)。然後將混合物在0 °C攪拌2 h。將混合物用H 2O淬滅，用DCM萃取，乾燥並濃縮。粗產物通過prep-HPLC (Daisogel-C18-5-100，100%水，保留時間：10-20 min)純化，隨後冷凍乾燥，得到所需產物 (0.2 g, 73%)，為淡黃色固體。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ = 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.86 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.16 – 4.09 (m, 1H), 4.03 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.00 – 3.93 (m, 2H), 1.09 (s, 3H)。MS (ESI) m/z [M-H] -353.0。
步驟2：實施例8C的合成
向化合物2 (0.15 g, 0.42 mmol)和Key Int 1 (0.3 g粗品，0.42 mmol)的DMF (2 mL)溶液中充入氬氣3次。逐滴加入ZnCl 2(4.2 mL, 1M的THF溶液，4.2 mmol)並將混合物在室溫攪拌16 h。將混合物用H 2O淬滅，通過prep-HPLC (Daisogel-C18-5-100，25%乙腈水溶液，保留時間：25-35 min)純化，隨後冷凍乾燥，得到所需產物(80 mg, 22.6%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.94 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 5.95 – 5.82 (m, 2H), 5.51 (d, J= 14.3 Hz, 2H), 5.27 – 5.12 (m, 2H), 5.00 (dd, J= 19.9 Hz, 9.8，1H), 4.36 (ddd, J= 23.2 Hz, 15.8，6.4，2H), 4.26 – 4.09 (m, 2H), 4.08 – 3.98 (m, 2H), 3.90 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.87 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。MS (ESI) m/z[M-H] -834.8。
實施例59C
實施例59C的合成
步驟1：化合物2的合成
在25 °C向化合物1 (44.0 g, 165 mmol)的吡啶(300 mL)溶液中加入TIPDSCl (57.1 g, 181 mmol, 57.9 mL)，將反應混合物在25°C攪拌14 hrs。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1/2)顯示原料消耗並形成了一個主要的新點。將反應混合物用飽和NaHCO 3(600 mL)和EtOAc (900 mL)稀釋，分離有機相，用水(300 mL × 2)和飽和氯化鈉水溶液(300 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物(65.0 g, 72.9%)，為黃色固體。將粗產物用於下一步而不進一步純化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.20 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.09 (br s, 2H), 4.62 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.04 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.90 – 3.80 (m, 1H), 1.20 – 1.00 (m, 28H)。
步驟2：化合物3的合成
在-30至-50 °C向化合物2 (56.5 g, 111 mmol)的DCM (600 mL)溶液中加入DMAP (40.6 g, 333 mmol)，攪拌30 mins後，然後在-30至-50 °C加入Tf 2O (39.1 g, 139 mmol, 22.9 mL)的DCM (100 mL)溶液，並將反應混合物在25°C攪拌5.5 h。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1/2)顯示形成了一個主要的新點。將反應混合物用20%的檸檬酸溶液(100 mL × 5)洗滌並將有機層用飽和氯化鈉水溶液 (50 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物(70.0 g, 69.8%)，為黃色油狀物。將粗產物用於下一步而不進一步純化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.33 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.69 (br s, 2H), 5.51 – 5.46 (m, 1H), 5.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.27 – 4.19 (m, 1H), 4.09 (dd, J= 3.3，12.3 Hz, 1H), 3.97 (br dd, J= 3.6，6.8 Hz, 1H), 1.12 – 1.04 (m, 28H)。
步驟3：化合物4的合成
在25 °C向化合物3 (23.0 g, 35.8 mmol)的DMF (140 mL)溶液中加入NaN 3(4.14 g, 63.7 mmol)，然後將反應混合物在25°C攪拌28 hrs。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 2/1)顯示形成了一個主要的新點。將反應混合物用水(2.50 L)和EtOAc (1.00 L)稀釋，用EtOAc (600 mL × 3)萃取。合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液(500 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮得到殘餘物。將殘餘物通過柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 50/1至5/1，石油醚/乙酸乙酯= 2/1)純化，得到標題化合物(25.6 g, 44.5%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.38 (br s, 2H), 5.83 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J= 6.0，8.4 Hz, 1H), 5.01 (dd, J= 1.2, 6.0 Hz, 1H), 4.08 – 3.90 (m, 3H), 1.15 – 0.98 (m, 28H)。
步驟4：化合物5的合成
在25 °C向化合物4 (25.6 g, 47.9 mmol)的MeOH (250 mL)溶液中加入NH 4F (21.3 g, 574 mmol)，然後將反應混合物在60 °C攪拌5 h。TLC (二氯甲烷/甲醇= 10/1)顯示形成了一個主要的新點。將反應混合物減壓濃縮除去溶劑。將粗產物在25 °C用石油醚(100 mL)研磨1 h，將混合物過濾並將濾餅用水(100 mL)在25°C研磨1h，將混合物過濾，得到標題化合物(10.5 g, 35.9 mmol, 75.0%)，為白色固體。將粗產物用於下一步而不進一步純化。 1H NMR (400 MHz DMSO- d 6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.09 - 5.99 (m, 2H), 5.29 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.48 (m, 1H), 3.99 (q, J= 3.6 Hz, 1H), 3.74 – 3.63 (m, 1H), 3.58 (br dd, J= 4.0, 6.4 Hz, 1H)。
步驟5：化合物6的合成
在0 °C向化合物5 (5.00 g, 17.1 mmol)和2,6-二甲基吡啶(7.40 g, 68.4 mmol)的磷酸三甲酯(35.0 mL)溶液中逐滴加入PSCl 3(5.80 g, 34.2 mmol)。將反應混合物在25°C攪拌4 h。LCMS顯示形成了一個主要產物峰。將反應混合物用冰水(5.00 mL)淬滅。用飽和NaHCO 3將反應混合物調節pH= 6。將殘餘物通過prep-HPLC (柱：Nano 100*250*10um；流動相：[H 2O-1M TEAB]；B%：1%-100%,20min)純化，得到標題化合物(1.70 g, 包含2當量的TEA，16.2%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.08 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.80 – 4.73 (m, 2H), 4.32 (br s, 1H), 4.01 (br dd, J= 2.4，5.2 Hz, 2H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.37。MS (ESI) m/z[M-H] -387.0。
步驟6：實施例59C的合成
標題化合物(10.6 mg, 5%)採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.75 – 8.72 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.23 – 6.21 (m, 1H), 5.68 – 5.60 (m, 2H), 5.32 – 5.26 (m, 2H), 5.15 – 5.09 (m, 1H), 4.48 – 4.40 (m, 2H), 4.37 – 4.24 (m, 3H), 4.17 – 4.12 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 – 2.14 (m, 3H), 2.06 – 2.05 (m, 3H), 2.03 – 2.01 (m, 3H), 1.97 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 44.04，-15.22。MS (ESI) m/z[M-H] -868.8。
實施例59A
實施例59A的合成
標題化合物(35 mg, 41.4%)採用與實施例59C所述的類似的操作從key Int 2得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.71 – 8.68 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.65 – 5.54 (m, 2H), 5.35 – 5.22 (m, 2H), 4.90 – 4.85 (m, 1H), 4.81 – 4.77 (m, 2H), 4.46 – 4.33 (m, 3H), 4.26 – 4.14 (m, 2H), 4.08 – 3.94 (m, 1H), 2.16 – 2.15 (m, 3H), 2.08 – 2.03 (m, 6H), 1.95 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.71，-15.29。 19F NMR (376 MHz, D 2O) δ -206.38。MS (ESI) m/z[M-H] -828.8。
實施例104C
實施例104C的合成
化合物3採用與實施例110C所述的相同的操作獲得。
步驟3：化合物4的合成
向甲基三苯基溴化鏻(3.57 g, 9.99 mmol)的THF (50 mL)溶液中充入N 23次，在0 °C逐滴加入雙(三甲基甲矽烷基)氨基鉀(1 M，9.99 mL)並攪拌20 min，加入化合物3 (2.42 g, 4.99 mmol)的THF溶液。將混合物在室溫攪拌2 h，然後在35 °C攪拌3 h。在LCMS上觀察到產物為主峰。混合物用NH 4Cl水溶液淬滅，用EA萃取，分離有機層並用無水Na 2SO 4乾燥。過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠Combiflash (EA/PE = 0~40%)純化，得到標題化合物，為白色泡沫(1.2 g, 49.8%)。MS (ESI) m/z[M+Na] +505.2。
步驟4：化合物5的合成
向化合物4 (1 g, 2.07 mmol)的N-疊氮-4-甲基-苯磺醯胺(4.90 g, 24.86 mmol)溶液中加入4,6,17,19-四叔丁基-11,11,12,12-四甲基-2,21-二氧雜-10,13-二氮雜-1-鈷五環[11.8.0.01,10.03,8.015,20]二十一碳-3(8),4,6,9,13,15(20),16,18-八烯(62.74 mg, 0.10 mmol)。將混合物在室溫攪拌30 min，加入三乙基矽烷(1.20 g, 10.36 mmol, 1.65 mL)的乙醇(5 mL)溶液。將所得混合物在50 °C攪拌16 h。向混合物中加入EA (50 mL)，用Na 2CO 3水溶液(40 mL)、水(50 mL)和飽和氯化鈉水溶液 (50 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過矽膠CombiFlash (EA/PE = 0~50%)純化，得到標題化合物，為黃色固體(235 mg, 21.6%)。MS (ESI) m/z[M+H] +526.3
步驟5：化合物6的合成
向40 mL小瓶中抽真空並用氮氣沖洗三次，加入化合物5 (200 mg, 0.38 mmol)、TBAF (298.39 mg, 1.14 mmol, 330.44 μL)和THF (1.83 mL)。將所得溶液在25 °C攪拌1 h。將所得溶液減壓濃縮，殘餘物通過flash矽膠柱層析(MeOH/EA = 0~25%)純化，得到標題化合物(90 mg, 83.5%)，為白色固體。MS (ESI) m/z[M+H] +284.0。
步驟6和7:實施例104C的合成
標題化合物(32 mg, 11.7% (兩步))採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.96 (d, J= 8.1Z Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.58 – 5.47 (m, 2H), 5.24 – 5.16 (m, 2H), 5.03 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 4.42 – 4.35 (m, 1H), 4.34 – 4.28 (m, 1H), 4.27 – 4.21 (m, 1H), 4.18 – 4.12 (m, 1H), 4.09 – 4.02 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95 – 1.94 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。MS (ESI) m/z[M-H] -860.0。
實施例21C
實施例21C的合成
步驟1：化合物2的合成
向化合物1 (5 g, 17.44 mmol)的吡啶(50 mL)溶液中加入1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二矽氧烷(5.5 g, 17.44 mmol)，將混合物在室溫攪拌4h，根據LCMS發現所需產物，然後真空除去溶劑。粗產物通過矽膠柱層析(EtOAc/PE = 0~60%)純化，得到標題化合物(5 g, 54%)，為灰白色固體。MS (ESI) m/z[M+H] +528.9。
步驟2：化合物3的合成
向化合物2 (5 g, 9.45 mmol)的MeCN (50 mL)溶液中加入IBX (5.82 g, 20.66 mmol)，然後將混合物在80 °C攪拌5h，TLC (PE/EA= 3/1)顯示完全轉化。過濾並將濾液濃縮，得到標題化合物(4.5 g, 90%)，為白色固體。MS (ESI) m/z[M+H] +526.7。
步驟3：化合物4的合成
在-78 °C向三甲基甲矽烷基乙炔(4.2 g, 42.8 mmol)的THF (75 mL)溶液中加入 n-BuLi (17.8 mL, 2.4 M的己烷溶液)，將溶液在-78 °C攪拌30 min，然後溫熱至-55 °C並攪拌20 min，然後冷卻至-78 °C，加入THF (20 mL)中的化合物3 (4.5 g, 8.56 mmol)，將混合物在-78 °C攪拌1h，然後溫熱至-30 °C並攪拌2h，通過TLC監測直至起始原料完全轉化。將反應冷卻至-78 °C，緩慢加入飽和NH 4Cl (100 mL)，用EA (100 mL ×2)萃取，將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，並將殘餘物用CombiFlash (矽膠40 g, EA/PE = 0~12%)純化，得到標題化合物(3 g, 85%)，為灰白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.17 – 4.05 (m, 3H), 1.17 – 1.03 (m, 28H), 0.20 – 0.16 (m, 9H)。MS (ESI) m/z[M+H] +625.2。
步驟4：化合物5的合成
在-20 °C向化合物4 (3 g, 4.8 mmol)的甲苯(60 mL)溶液中加入DAST (4.6 g, 28.4 mmol)，然後將混合物在室溫攪拌1.5 h，TLC顯示完全轉化。加入EA (60 mL)，將混合物倒入NaHCO 3(60 mL)，攪拌5 min，用EA (60 mL ×2)萃取，將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，並將殘餘物用CombiFlash (40 g, EA/PE = 0~10%)純化，得到標題化合物(1.6 g, 53%)，為黃色油狀物。MS (ESI) m/z[M+H] +626.8。
步驟5：化合物6的合成
向化合物5 (1.6 g, 2.56 mmol)的MeOH (12 mL)溶液中加入NH 4F (1.2 g, 33.28 mmol)，將混合物在70 °C攪拌2h，根據LCMS發現所需產物，濃縮並將殘餘物用CombiFlash (24 g, MeOH/DCM = 0~9%)純化，得到標題化合物(700 mg, 87%)，為黃色固體。MS (ESI) m/z [M+H] +312.8。
步驟6：化合物7的合成
將化合物6 (760 mg, 2.43 mmol)的7M NH 3的MeOH (15 mL)在密封管中於90 °C攪拌4h，根據LCMS發現所需產物，濃縮並將殘餘物用CombiFlash (4 g, MeOH/DCM = 0~15%)純化，得到標題化合物(200 mg, 32%)，為灰白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.34 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.31 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.73 – 4.59 (m, 1H), 3.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J= 12.4，4.8，1.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.75 – 3.68 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -158.34。MS (ESI) m/z[M+H] +294.1。
步驟7和8:實施例21C的合成
標題化合物(42.5 mg, 14% (兩步))採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.63 – 8.60 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.49 – 6.44 (m, 1H), 5.57 – 5.52 (m, 2H), 5.21 – 5.15 (m, 2H), 5.02 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 4.46 – 4.33 (m, 2H), 4.33 – 4.18 (m, 3H), 4.06 – 4.02 (m, 1H), 2.95 – 2.93 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.91 – 1.90 (m, 3H), 1.87 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 44.07,43.69；-15.13，-15.29。 19F NMR (376 MHz, D 2O) δ -159.90, -160.05。MS (ESI) m/z[M-H] -828.1。
實施例21D
實施例21D的合成
標題化合物(1.6 mg, 10.8%)採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例21C得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.84 – 8.73 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.67 – 6.62 (m, 1H), 5.41 – 5.31 (m, 1H), 5.03 – 4.88 (m, 1H), 4.59 – 4.52 (m, 1H), 4.47 – 4.39 (m, 2H), 4.18 – 4.15 (m, 1H), 3.98 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 3.90 – 3.66 (m, 4H), 3.42 – 3.39 (m, 1H), 3.11 – 3.08 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, D 2O) δ -159.66。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.41，-14.22。MS (ESI) m/z[M-H] -660.0。
實施例22C
實施例22C的合成
步驟1：化合物2的合成
向化合物1 (25 g, 0.102 mol)的乾燥吡啶(100 mL)溶液中加入1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二矽氧烷(32.3 g, 0.102 mol)。將所得溶液在室溫攪拌4 h，然後真空除去溶劑。粗產物經矽膠柱層析(EA/PE = 0~40%)純化，得到標題化合物(33 g, 62.8%)，為白色固體。MS (ESI) m/z[M+H] +486.9。
步驟2：化合物3的合成
向化合物2 (33 g, 67.8 mmol)的乾燥乙腈(160 ml)溶液中加入IBX (37.9 g, 135.6 mmol)。將所得溶液在80 °C攪拌5 h。冷卻至室溫，過濾掉固體。將濾液在真空下濃縮，得到標題化合物(33g 粗品)，將其用於下一步而不進一步純化。MS (ESI) m/z[M+H] +485.0。
步驟3：化合物4a和化合物4b的合成
在-78 °C向乙炔基三甲基矽烷 (10.1 g, 20.8 mmol)的THF (100 mL)溶液中加入 n-BuLi (43 mL, 2.4M)，在-78 °C攪拌30 min，然後在-55 °C攪拌30 min。逐滴加入化合物3 (10 g, 20.63 mmol)的THF (40 mL)溶液，攪拌2 h。向混合物中加入飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)並用EA (300 mL)萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，將濾液濃縮並通過flash色譜(EA/PE = 0~60%)純化，得到化合物4a (400 mg, 3.3%)為棕色油狀物，和化合物4b (5 g, 41.2%)為灰白色固體。MS (ESI) m/z[M+H] +583.3。
步驟4：化合物5的合成
將化合物4b (0.5 g, 0.86 mmol)的甲苯 (9.73 mL)溶液充入N 23次，然後冷卻至-78 °C。然後逐滴加入DAST (414.79 mg, 2.57 mmol)並攪拌2 h。混合物在-78 °C用Na 2CO 3水溶液(30 mL)淬滅，然後用EA (50 mL)萃取，有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物通過矽膠CombiFlash (EA/PE = 0~40%)純化，得到標題化合物，為黃色油狀物 (0.4 g, 79.7%)。MS (ESI) m/z[M+H] +585.3，[M+Na] +607.3。
步驟5：化合物6的合成
向化合物5 (0.4 g, 0.68 mmol)的THF溶液中加入四丁基氟化銨三水合物(431.5 mg, 1.37 mmol)。將混合物在室溫攪拌3 h然後濃縮，並將殘餘物通過矽膠柱(MeOH/EA= 1~10%)純化，得到標題化合物(0.1 g, 54.11%)，為黃色油狀物。MS (ESI) m/z[M+H] +271.1，[M+Na] +293.1。
步驟6和7：實施例22C的合成
標題化合物(35 mg, 11% (兩步))採用實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.87 – 7.85 (m, 1H), 6.19 – 6.15 (m, 1H), 5.87 – 5.85 (m, 1H), 5.51 – 5.47 (m, 2H), 5.19 – 5.11 (m, 2H), 5.01 – 4.96 (m, 1H), 4.38 – 4.26 (m, 3H), 4.22 – 4.17 (m, 1H), 4.16 – 4.06 (m, 2H), 4.00 – 3.98 (m, 1H), 3.25 – 3.24 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.93 – 1.89 (m, 6H), 1.85 (s, 3H)。MS (ESI) m/z[M-H] -847.1。
實施例22D
實施例22D的合成
標題化合物(1 mg, 8%)採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例22C得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.87 – 7.85 (m, 1H), 6.20 – 6.16 (m, 1H), 5.87 – 5.85 (m, 1H), 5.15 – 5.14 (m, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 2H), 4.17 – 4.11 (m, 2H), 4.00 – 3.98 (m, 1H), 3.81 – 3.79 (m, 1H), 3.69 – 3.53 (m, 4H), 3.26 – 3.23 (m, 2H)。MS (ESI) m/z[M-H] -637.1。
實施例25C
實施例25C的合成
步驟1：化合物2的合成
向化合物1 (30 g, 65 mmol)的乙腈(300 mL)溶液中加入IBX (36.35 g, 0.13 mol)。將反應在80 °C攪拌3h。然後將其冷卻至室溫，過濾並將濾液不經純化直接濃縮，得到標題化合物(27 g, 90.3%)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.18 – 8.03 (m, 6H), 7.66 – 7.55 (m, 3H), 7.52 – 7.36 (m, 6H), 6.40 (s, 1H), 5.37 – 5.29 (m, 1H), 4.74 – 4.66 (m, 1H), 4.65 – 4.52 (m, 2H)。MS (ESI) m/z[M+H 2O+Na] +500.8。
步驟2：化合物3的合成
在-78 °C向化合物2 (12 g, 26 mmol)的THF (120 mL)溶液中加入(乙炔)溴化鎂(188 mL, 94 mmol)。將溶液在-78 °C攪拌0.5 h，然後倒入冰冷的飽和NH 4Cl溶液(300 mL)。用EtOAc (100 mL ×3)萃取後，將合併的有機物用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物，為黃色油狀物 (12 g)。MS (ESI) m/z[M+Na] +508.8。
步驟3：化合物4的合成
在0 °C向化合物3 (11.5 g, 23.6 mmol)的DCM (120 mL)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(5.77 g, 47.2 mmol)，TEA (7.15 g, 70.8 mmol)和BzCl (9.95 g, 70.8 mmol)。將溶液在25 °C攪拌16 h，然後將其用飽和氯化鈉水溶液稀釋並用飽和NaHCO 3(80 mL)小心淬滅。用EtOAc (100 mL ×3)萃取後，將合併的有機物用Na 2SO 4乾燥，蒸發得到粗品並用柱層析純化 (EA/PE = 0~60%)，得到標題化合物(8.6 g, 55.5%)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.20 – 8.08 (m, 5H), 8.04 – 7.95 (m, 2H), 7.93 – 7.88 (m, 1H), 7.62 – 7.39 (m, 9H), 7.35 – 7.25 (m, 2H), 7.22 – 7.10 (m, 2H), 6.47 – 5.95 (m, 1H), 5.05 – 4.82 (m, 1H), 4.80 – 4.60 (m, 2H), 4.60 – 4.42 (m, 1H), 2.78 – 2.71 (m, 1H)。MS (ESI) m/z[M+Na] +612.7。
步驟4：化合物5的合成
在0 °C向化合物4 (8.6 g, 14.56 mmol)和6-氯-9 H-嘌呤(4.5 g, 29.12 mmol)的乙腈(90 mL)溶液中加入DBU (12.4 g, 81.5 mmol)並攪拌15 min。在0 °C向該溶液中加入TMSOTf (25.9 g, 116.5 mmol)。將溶液在0 °C攪拌15 mins然後在70 °C攪拌16 h。將所得反應混合物用飽和氯化鈉水溶液稀釋並用飽和NaHCO 3(100 mL)小心淬滅。用EtOAc (100 mL ×3)萃取後，將合併的有機物用Na 2SO 4乾燥，蒸發得到粗品並用柱層析純化 (EA/PE = 0~70%)，得到標題化合物(2.8 g, 27.8%)，為黃色固體。MS (ESI) m/z[M+H] +623.0。
步驟5：化合物6的合成
向化合物5 (2 g, 3.21 mmol)的二氧六環(20 mL)溶液中加入NH 3 .H 2O (60 mL)。將混合物在密封管中於110 °C攪拌過夜，然後將其濃縮得到粗品。將殘餘物用DCM/MeOH (10:1)上樣到矽膠柱上，得到標題化合物(760 mg, 73%)，為棕色固體。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.09 – 3.94 (m, 2H), 3.86 – 3.77 (m, 1H), 2.65 (s, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +292.1。
步驟6和7：實施例25C的合成
標題化合物(11 mg, 4% (兩步))採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.56 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 5.27 – 5.17 (m, 2H), 5.03 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.42 – 4.36 (m, 2H), 4.28 – 4.20 (m, 3H), 4.09 – 4.04 (m, 1H), 2.58 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 44.00，-14.81。MS (ESI) m/z[M-H] -867.8。
實施例25D
實施例25D的合成
標題化合物(1.58 mg, 10.4%)採用實施例1D所述的類似的操作從實施例25C得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.40 – 4.36 (m, 1H), 4.31 – 4.22 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.84 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 3.78 – 3.64 (m, 2H), 3.64 – 3.54 (m, 2H), 3.29 – 3.26 (m, 1H), 3.09 (q, J= 7.3 Hz, 5H), 2.58 (s, 1H), 1.17 (t, J= 7.3 Hz, 7H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.77，-14.25。MS (ESI) m/z[M-H] -658.0。
實施例26C
實施例26C的合成
起始原料化合物4a在實施例22C的步驟3中分離得到。
步驟4：化合物5的合成
向化合物4a (400 mg, 0.69 mmol)的MeOH (10 mL)溶液中加入氟化銨(254 mg, 6.9 mmol)。將所得溶液在70 °C攪拌3 h。然後真空除去溶劑。粗產物通過矽膠柱層析(MeOH/DCM 0~10%)純化，得到標題化合物(139 mg, 74.2%)，為灰白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.31 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.10 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.88 – 3.83 (m, 1H), 3.79 – 3.73 (m, 1H), 3.66 – 3.54 (m, 3H)。MS (ESI) m/z[M+H] +268.9。
步驟5和6：實施例26C的合成
標題化合物(7.5 mg, 1.7% (兩步))採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.97 – 7.93 (m, 1H), 5.93 – 5.92 (m, 1H), 5.85 – 5.83 (m, 1H), 5.52 – 5.47 (m, 2H), 5.17 – 5.12 (m, 2H), 5.00 – 4.95 (m, 1H), 4.39 – 4.33 (m, 1H), 4.32 – 4.25 (m, 1H), 4.20 – 4.17 (m, 2H), 4.13 – 4.02 (m, 2H), 4.00 – 3.96 (m, 1H), 2.88 – 2.87 (m, 1H), 2.10 – 2.09 (m, 3H), 2.01 – 2.00 (m, 3H), 1.92 – 1.91 (m, 3H), 1.90 – 1.89 (m, 3H), 1.85 – 1.84 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 44.11，-14.63。MS (ESI) m/z[M-H] -844.9。
實施例26E
實施例26E的合成
起始原料化合物4b在實施例22C的步驟3中分離得到，標題化合物(9 mg, 8.8%)按照與實施例26C所述的相同的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.53 – 5.47 (m, 2H), 5.23 – 5.14 (m, 2H), 5.02 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 4.44 – 4.35 (m, 1H), 4.28 – 4.11 (m, 4H), 4.08 – 4.03 (m, 1H), 3.98 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.97 – 1.92 (m, 6H), 1.89 (s, 3H)。MS (ESI) m/z[M-H] -845.0。
實施例31C
實施例31C的合成
步驟1：化合物2的合成
向化合物1 (從實施例25C的步驟3得到，1 g, 1.6 mmol)的EtOAc (10 mL)溶液中，加入Lindlar催化劑(20%，20 mg)。將混合物在H 2氛圍下於室溫劇烈攪拌2 h，然後通過過濾催化劑淬滅。將有機濾液減壓濃縮，得到標題化合物 (900 mg, 89%)，將其直接用於下一步而不進一步純化。MS (ESI) m/z[M+Na] +615.0。
步驟2：化合物3的合成
向化合物2 (900 mg, 1.5 mmol)和6-氯-9H-嘌呤(255 mg, 1.65 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中，依次加入DBU (770 mg, 5 mmol)，TMSOTf (1.3 g, 5.8 mmol)，將粗品混合物在80 oC劇烈攪拌2h，然後將反應冷卻至室溫並通過加入飽和NaHCO 3溶液(15 mL)淬滅，將混合物用水(30 mL)和飽和氯化鈉水溶液(30 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，通過層析(EA/PE = 25%)純化，得到標題化合物，為無色油狀物。MS (ESI) m/z[M+H] +625.0。
步驟3：化合物4的合成
向化合物3 (700 mg, 1.21 mmol)的EtOAc (1 mL)溶液中，加入NH 3(7 M的甲醇溶液，1.7 mL)。將混合物在密封管中於100 oC劇烈攪拌12 h，然後減壓濃縮。將殘餘物通過flash柱層析(EA/MeOH = 10/1)純化，得到標題化合物，為白色固體 (250 mg, 70%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.42 – 5.01 (m, 3H), 4.59 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.14 – 3.80 (m, 3H)。MS (ESI) m/z[M+H] +294.0。
步驟4和5：實施例31C的合成
標題化合物(9.7 mg, 3.3% (兩步))採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.71 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.66 – 5.51 (m, 2H), 5.43 – 5.14 (m, 4H), 5.08 – 5.03 (m, 2H), 4.60 – 4.58 (m, 1H), 4.47 – 4.40 (m, 2H), 4.37 – 4.21 (m, 3H), 4.13 – 4.01 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.96 – 1.91 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.85，-15.16。MS (ESI) m/z[M-H] -870.1。
實施例31D
實施例31D的合成
標題化合物(9 mg, 59%)採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例31C得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.77 – 8.61 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.19 – 6.07 (m, 1H), 5.41 – 5.16 (m, 3H), 5.04 – 5.01 (m, 1H), 4.63 – 4.60 (m, 1H), 4.50 – 4.42 (m, 1H), 4.38 – 4.31 (m, 2H), 4.10 – 4.02 (m, 1H), 3.90 – 3.86 (m, 1H), 3.78 – 3.55 (m, 4H), 3.33 – 3.31 (m, 1H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.54，-14.32。MS (ESI) m/z[M-H] -660.1。
實施例31E
實施例31E的合成
標題化合物(90 mg, 19.7%)採用與實施例31C所述的類似的操作得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.16 – 6.09 (m, 1H), 5.50 – 5.43 (m, 2H), 5.34 – 5.23 (m, 2H), 5.20 – 5.10 (m, 2H), 5.06 – 4.97 (m, 2H), 4.57 – 4.52 (m, 1H), 4.43 – 4.19 (m, 5H), 3.99 – 3.91 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 11.20，-14.14。MS (ESI) m/z[M-H] -854.1。
實施例31F
實施例31F的合成
標題化合物(2.8 mg, 3.6%)採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例31E得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.31 – 5.15 (m, 2H), 5.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.94 (dd, J= 8.0，1.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.36 – 4.30 (m, 1H), 4.25 – 4.16 (m, 2H), 3.93 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.81 – 3.76 (m, 1H), 3.69 – 3.49 (m, 4H), 3.22 – 3.18 (m, 1H)。MS (ESI) m/z[M-H] -644.1。
實施例31K
實施例31K的合成
實施例31C (70 mg, 80.31 μmol)、異丁酸碘甲酯(36.62 mg, 160.61 μmol)和碳酸銀(26.57 mg, 96.37 μmol)在DMF (1.5 mL)中的混合物在室溫攪拌10 min。過濾除去銀鹽，將濾液通過prep-HPLC用ACN/水(0.1% FA) 0~40%純化，得到標題化合物(7.2 mg, 9.2%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.40 – 8.24 (m, 1H), 8.13 – 8.12 (m, 1H), 5.98 – 5.94 (m, 1H), 5.62 – 5.57 (m, 1H), 5.49 – 5.39 (m, 2H), 5.37 – 5.19 (m, 4H), 5.16 – 5.04 (m, 2H), 4.99 – 4.90 (m, 1H), 4.51 – 4.44 (m, 1H), 4.34 – 4.29 (m, 1H), 4.25 – 4.20 (m, 1H), 4.16 – 4.01 (m, 3H), 2.62 – 2.54 (m, 1H), 2.14 – 2.11 (m, 3H), 2.02 – 2.01 (m, 3H), 1.98 – 1.91 (m, 6H), 1.90 – 1.88 (m, 3H), 1.12 – 1.06 (m, 6H)。MS (ESI) m/z[M-H] -970.1。
實施例31L
實施例31L的合成
標題化合物(1.2 mg, 8.2%)通過採用與實施例31K所述的類似的操作、使用碘甲基異丙基碳酸酯代替異丁酸碘甲基酯得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.61 – 8.53 (m, 1H), 8.23 – 8.22 (m, 1H), 6.20 – 6.19 (m, 1H), 5.76 – 5.62 (m, 3H), 5.60 – 5.57 (m, 1H), 5.43 – 5.40 (m, 1H), 5.38 – 5.35 (m, 1H), 5.25 – 5.21 (m, 1H), 5.12 – 5.03 (m, 3H), 4.92 – 4.86 (m, 1H), 4.67 – 4.62 (m, 1H), 4.61 – 4.57 (m, 1H), 4.45 – 4.38 (m, 2H), 4.35 – 4.32 (m, 1H), 4.26 – 4.20 (m, 1H), 3.97 – 3.87 (m, 1H), 2.24 – 2.22 (m, 3H), 2.12 – 2.09 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03 – 1.98 (m, 6H), 1.33 – 1.27 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 45.91 – 45.67 (m, 1P)，-17.84 – -18.17 (m, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -986.1。
實施例31H
實施例31H的合成
步驟1：化合物2的合成
向充有N 2的化合物1 (1 g, 1.02 mmol)的DCM (10 mL)溶液中加入DMAP (370.52 mg, 3.03 mmol)、EDCI (465.13 mg, 2.43 mmol)和肉豆蔻酸(554.10 mg, 2.43 mmol)，將混合物在室溫攪拌10 h。用MeOH (1 mL)淬滅反應並在室溫攪拌1 h，然後減壓濃縮，將殘餘物在矽膠色譜上用PE/EA= 6/1純化，得到標題化合物(1.04 g, 72%)，為黃色油狀物。MS (ESI) m/z[M+Na] +727.1。
步驟2：化合物3的合成
向化合物2 (250 mg, 354.65 μmol)的AcOH (1 mL)溶液中加入Ac 2O (724.11 mg, 7.09 mmol)和H 2SO 4(208.70 mg, 2.13 mmol)。將混合物在室溫攪拌24 h，然後倒入冰水中並用EA萃取，有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物在矽膠色譜上用PE/EA= 4/1純化，得到標題化合物(1.04 g, 72%)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.31 – 5.13 (m, 4H), 4.22 – 4.17 (m, 1H), 4.13 – 4.01 (m, 2H), 2.20 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.56 – 1.44 (m, 2H), 1.27 – 1.14 (m, 20H), 0.81 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z[M+Na] +653.1。
步驟3：化合物4的合成
向化合物3 (150 mg, 237.82 μmol)的DMF (3 mL)溶液中加入N 2H 4 .AcOH (32.85 mg, 356.74 μmol)，將混合物在室溫攪拌0.5 h，然後將反應通過加入10 mL水淬滅並用乙酸乙酯萃取，將有機層用無水Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮。將殘餘物在矽膠色譜上用PE/EA=2/1純化，得到標題化合物(120 mg, 85%)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.35 – 5.29 (m, 1H), 5.27 – 5.15 (m, 4H), 4.38 – 4.31 (m, 1H), 4.19 – 4.14 (m, 1H), 4.13 – 4.07 (m, 1H), 2.23 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.58 – 1.44 (m, 2H), 1.26 – 1.12 (m, 20H), 0.81 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z[M+Na] +611.1。
步驟4：化合物5的合成
向化合物4 (127 mg, 215 μmol)的DCM (10 mL)溶液中緩慢加入DMAP (52.71 mg, 431.47 μmol)和氯亞磷酸二苯酯(115.91 mg, 431.47 μmol)的DCM (5 mL)溶液。將反應在25 °C攪拌12 h，然後將混合物分散在DCM和水中，分離有機層並減壓濃縮。將殘餘物用PE/EA= 4/1純化，得到標題化合物(110 mg, β/ α=6/1，62%)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34 – 7.02 (m, 10H), 5.50 (dd, J= 7.0，1.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 5.29 – 5.17 (m, 2H), 4.99 (dd, J= 10.1，3.3 Hz, 1H), 4.27 – 4.13 (m, 1H), 4.07 – 4.00 (m, 1H), 3.75 (dd, J= 10.0，2.4 Hz, 1H), 2.18 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.94 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.55 – 1.43 (m, 2H), 1.26 – 1.13 (m, 20H), 0.80 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z[M+Na] +844.1。
步驟5：化合物6的合成
向化合物5 (150 mg, 179 μmol)的EA (3 mL)和EtOH (3 mL)溶液中加入PtO 2(7.1 mg, 31 μmol)。將反應於25 °C在H 2氛圍下攪拌24 h，然後將混合物過濾並將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(96 mg, 80%)，為白色固體。MS (ESI) m/z[M+H] +669.1
步驟6和7：實施例31H的合成
標題化合物採用與實施例31C所述的類似的操作得到。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (s, 1H), 8.23 – 8.18 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.72 – 5.59 (m, 2H), 5.44 – 5.37 (m, 1H), 5.34 – 5.26 (m, 2H), 5.22 – 5.16 (m, 2H), 4.97 – 4.92 (m, 1H), 4.65 – 4.48 (m, 3H), 4.45 – 4.31 (m, 2H), 4.28 – 4.21 (m, 1H), 4.06 – 3.98 (m, 1H), 2.22 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.56 – 1.48 (m, 2H), 1.35 – 1.24 (m, 20H), 0.89 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z[M-H] -1038.0。
實施例31M
實施例31M的合成
標題化合物(60 mg, 39.6% (兩步))通過採用與實施例31H所述的類似的操作、使用異丁酸代替肉豆蔻酸得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.64 – 8.61 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.05 – 6.01 (m, 1H), 5.55 – 5.45 (m, 2H), 5.32 – 5.08 (m, 5H), 4.97 – 4.92 (m, 2H), 4.49 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.41 – 4.33 (m, 2H), 4.28 – 4.19 (m, 3H), 4.03 – 3.97 (m, 1H), 2.57 – 2.48 (m, 1H), 2.40 – 2.29 (m, 1H), 2.08 – 2.05 (m, 1H), 1.92 – 1.89 (m, 3H), 1.83 – 1.80 (m, 3H), 1.07 – 1.04 (m, 3H), 1.01 – 0.98 (m, 3H), 0.92 – 0.86 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 44.26 – 43.57 (m, 1P)，-15.02 – -15.26 (m, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -926.2。
實施例31O
實施例31O的合成
或
標題化合物從實施例31C中用prep-HPLC (C18柱，0.1% FA的水溶液/MeCN=95%至70%)分離得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.63 – 5.60 (m, 1H), 5.47 – 5.41 (m, 1H), 5.40 – 5.31 (m, 1H), 5.29 – 5.23 (m, 2H), 5.15 – 5.08 (m, 2H), 4.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.52 – 4.46 (m, 2H), 4.43 – 4.29 (m, 3H), 4.15 – 4.10 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。MS (ESI) m/z[M-H] -870.1。
實施例31P
實施例31P的合成
或
標題化合物從實施例31C用prep-HPLC (C18柱，0.1% FA的水溶液/MeCN=95%至70%)分離得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.72 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.63 – 5.60 (m, 1H), 5.47 – 5.41 (m, 1H), 5.41 – 5.32 (m, 1H), 5.31 – 5.25 (m, 2H), 5.17 – 5.09 (m, 2H), 4.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.51 – 4.44 (m, 2H), 4.39 – 4.30 (m, 3H), 4.17 – 4.13 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。MS (ESI) m/z[M-H] -870.1。
實施例31Q
實施例31Q的合成
或
標題化合物從實施例31D用prep-HPLC (C18柱，0.1% FA的水溶液/MeCN=100%至95%)分離得到，為TEA鹽(1當量)。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.72 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.45 – 5.39 (m, 1H), 5.37 (dd, J= 2.4，10.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.56 – 4.49 (m, 1H), 4.47 – 4.37 (m, 2H), 4.16 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.85 – 3.66 (m, 4H), 3.39 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.21 (d, J= 7.3 Hz, 7H), 1.28 (t, J= 7.3 Hz, 11H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.64 (d, J= 28 Hz, 1P), -14.21 (d, J= 28 Hz, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -660.1。
實施例31R
實施例31R的合成
或
標題化合物從實施例31D中用prep-HPLC (C18柱，0.1% FA的水溶液/MeCN= 100%至95%)分離得到，為TEA鹽(1當量)。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.43 – 5.36 (m, 1H), 5.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.31 – 5.22 (m, 1H), 5.06 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.58 – 4.53 (m, 1H), 4.45 – 4.36 (m, 2H), 4.16 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.87 – 3.69 (m, 4H), 3.42 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.20 (d, J= 7.3 Hz, 5H), 1.28 (t, J= 7.3 Hz, 8H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.52 (d, J= 27 Hz, 1P), -14.29 (d, J= 27 Hz, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -660.1。
實施例33C
實施例33C的合成
向實施例59C (50 mg, 0.057 mmol)的THF/H 2O (1 mL/1 mL)溶液中加入TECP (66 mg, 0.23 mmol)。將混合物在室溫攪拌2 h。將混合物通過prep-HPLC (Daisogel-C18-5-100，0~20% 乙腈/0.1% FA的水溶液，保留時間：25-35 min)純化，隨後冷凍乾燥得到標題化合物(42 mg, 87%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.70 – 8.63 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.64 – 5.54 (m, 2H), 5.28 – 5.18 (m, 2H), 5.10 – 5.03 (m, 1H), 4.82 – 4.80 (m, 1H), 4.60 – 4.55 (m, 1H), 4.52 – 4.48 (m, 1H), 4.43 – 4.36 (m, 1H), 4.32 – 4.18 (m, 3H), 4.11 – 4.03 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 – 2.08 (m, 3H), 2.04 – 2.00 (m, 3H), 1.99 – 1.95 (m, 3H), 1.93 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.85，-15.22。MS (ESI) m/z[M-H] -842.8。
實施例33E
實施例33E的合成
將實施例33C (20 mg, 0.23 mmol)的Ac 2O (2 mL)溶液在25 °C攪拌4 h。減壓濃縮並將殘餘物通過prep-HPLC用ACN/H 2O 0~25%純化，得到標題化合物(1.2 mg, 5.5%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.55 – 5.49 (m, 2H), 5.20 – 5.14 (m, 2H), 5.05 – 4.98 (m, 1H), 4.92 – 4.87 (m, 1H), 4.53 – 4.49 (m, 1H), 4.41 – 4.32(m, 2H), 4.26 – 4.14 (m, 3H), 4.04 – 3.98 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)。MS (ESI) m/z[M-H] -843.1。
實施例34C
實施例34C的合成
步驟1：化合物2的合成
在25 °C向化合物1 (44.0 g, 165 mmol)的吡啶(300 mL)溶液中加入TIPDSCl (57.1 g, 181 mmol, 57.9 mL)，將反應混合物在25°C攪拌12 hrs。將反應混合物用飽和NaHCO 3(600 mL)和EtOAc (900 mL)稀釋，分離有機相，用水(300 mL ×2)和飽和氯化鈉水溶液 (300 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物(65.0 g, 72.9%)，為黃色固體。並將粗產物用於下一步而不進一步純化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.20 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.09 (brs，2H), 4.62 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.04 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.90 – 3.80 (m, 1H), 1.20 – 1.00 (m, 28H)。
步驟2：化合物3的合成
在-30至-50 °C向化合物2 (56.5 g, 111 mmol)的DCM (600 mL)溶液中加入DMAP (40.6 g, 333 mmol)，攪拌30 mins後，然後在-30至-50 °C加入DCM (100 mL)中的Tf 2O (39.1 g, 139 mmol, 22.9 mL)，並將反應混合物在25°C攪拌2 h。將反應混合物用20%的檸檬酸溶液(100 mL × 5)洗滌並將有機層用飽和氯化鈉水溶液 (50 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物(70.0 g, 69.8%)，為黃色油狀物。將粗產物用於下一步而不進一步純化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.33 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.69 (br s, 2H), 5.51 – 5.46 (m, 1H), 5.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.27 – 4.19 (m, 1H), 4.09 (dd, J= 3.3，12.3 Hz, 1H), 3.97 (br dd, J= 3.6，6.8 Hz, 1H), 1.12 – 1.04 (m, 28H)。
步驟3：化合物4的合成
將化合物3 (3 g, 4.67 mmol)和2M甲胺的THF溶液 (14 mL)的混合物在密封管中於90 °C攪拌24 h。然後將反應冷卻至室溫，並真空除去溶劑。粗產物通過矽膠柱層析(MeOH/DCM 0~10%)純化，得到標題化合物(1.11 g, 41.9%)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.85 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.01 – 4.96 (m, 1H), 3.99 – 3.95 (m, 2H), 3.92 – 3.85 (m, 1H), 3.48 – 3.44 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.05 – 0.99 (m, 28H)。MS (ESI) m/z[M+H] +522.9。
步驟4：化合物5的合成
在室溫向化合物4 (250 mg, 0.48 mmol)的MeOH (4 mL)溶液中加入氟化銨(178 mg, 4.8 mmol)，然後將反應混合物在60 °C攪拌6 h。蒸發後，將粗產物通過柱層析(MeOH/EA 0~30%)純化，得到標題化合物(70 mg, 52.2%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.76 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.29 (dd, J= 5.1，1.9 Hz, 1H), 4.00 – 3.97 (m, 1H), 3.70 – 3.63 (m, 2H), 3.59 – 3.52 (m, 1H), 2.22 (s, 3H)。MS (ESI) m/z[M+H] +281.1。
步驟5和6：實施例34C的合成
標題化合物(24 mg, 11.2% (兩步))採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.42 – 6.40 (m, 1H), 5.47 – 5.42 (m, 2H), 5.12 – 5.10 (m, 1H), 5.06 – 5.03 (m, 1H), 4.98 – 4.92 (m, 1H), 4.79 – 4.77 (m, 1H), 4.47 – 4.44 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.31 – 4.27 (m, 1H), 4.18 – 4.02 (m, 3H), 3.90 – 3.88 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.11 – 2.07 (m, 3H), 2.04 – 1.97 (m, 3H), 1.93 – 1.91 (m, 3H), 1.86 – 1.83 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.94，-15.25。MS (ESI) m/z[M-H] -857.1。
實施例34D
實施例34D的合成
標題化合物的兩種異構體採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例34C得到。
異構體1 (3.5 mg, 23.2%)： 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.58 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.69 – 4.61 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.35 – 4.18 (m, 2H), 4.11 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.82 – 3.63 (m, 4H), 3.38 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.67，-14.24。MS (ESI) m/z[M-H] -647.0。
異構體2 (1.9 mg, 12.6%)： 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.74 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J= 5.3，1.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 7.6，5.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.35 – 4.20 (m, 2H), 4.11 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.94 (td， J= 6.5，1.6 Hz, 1H), 3.83 – 3.65 (m, 4H), 3.38 (dd, J= 9.7，1.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.52，-14.31。MS (ESI) m/z[M-H] -647.1。
實施例35C
實施例35C的合成
步驟1：化合物2的合成
在25°C向化合物1 (44.0 g, 165 mmol)的吡啶(300 mL)溶液中加入TIPDSCl (57.1 g, 181 mmol, 57.9 mL)，將反應混合物在25°C攪拌12 hrs。將反應混合物用飽和NaHCO 3(600 mL)和EtOAc (900 mL)稀釋，分離有機相，用水(300 mL ×2)和飽和氯化鈉水溶液 (300 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物(65.0 g, 72.9%)，為黃色固體。將粗產物用於下一步而不進一步純化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.20 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.09 (brs，2H), 4.62 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.04 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.90 – 3.80 (m, 1H), 1.20 – 1.00 (m, 28H)。
步驟2：化合物3的合成
在-30至-50 °C向化合物2 (56.5 g, 111 mmol)的DCM (600 mL)溶液中加入DMAP (40.6 g, 333 mmol)，攪拌30 mins後，然後在-30至-50 °C加入Tf 2O (39.1 g, 139 mmol, 22.9 mL)的DCM (100 mL)溶液，並將反應混合物在25°C攪拌2 h。將反應混合物用20%的檸檬酸溶液(100 mL × 5)洗滌並將有機層用飽和氯化鈉水溶液 (50 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物(70.0 g, 69.8%)，為黃色油狀物。將粗產物用於下一步而不進一步純化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.33 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.69 (br s, 2H), 5.51 – 5.46 (m, 1H), 5.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.27 – 4.19 (m, 1H), 4.09 (dd, J= 3.3，12.3 Hz, 1H), 3.97 (br dd, J= 3.6，6.8 Hz, 1H), 1.12 – 1.04 (m, 28H)。
步驟3：化合物4的合成
將化合物3 (1.4 g, 2.2 mmol)加入到2M二甲胺的THF溶液 (14 mL)中。將所得溶液在密封管中在90 °C攪拌24 h，然後真空除去溶劑。粗產物通過矽膠柱層析純化，使用MeOH/DCM (0~10%)作為洗脫液，得到標題化合物(1 g, 85.4%)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.15 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.19 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.09 – 4.00 (m, 1H), 3.91 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.88 – 3.84 (m, 1H), 2.51 (s, 6H), 1.10 – 1.01 (m, 28H)。MS (ESI) m/z[M+H] +537.0。
步驟4：化合物5的合成
向化合物4 (1 g, 1.9 mmol)的MeOH (10 ml)溶液中加入NH 4F (700 mg, 1.9 mmol)。將所得溶液在60 °C攪拌6 h，然後真空除去溶劑。粗產物通過矽膠柱層析純化，使用MeOH/DCM (0~20%)作為洗脫液，得到標題化合物(321.3 mg, 57.9%)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 2.9 Hz, 1H), 3.84 – 3.73 (m, 2H), 3.66 (dd, J= 8.4，4.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H)。MS (ESI) m/z[M+H] +295.0。
步驟5和6：實施例35C的合成
標題化合物(30 mg, 16.8% (兩步))採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.82 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.65 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.65 – 5.57 (m, 2H), 5.31 – 5.17 (m, 2H), 5.08 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.83 (dd, J= 8.1，4.9 Hz, 1H), 4.53 – 4.49 (m, 1H), 4.44 – 4.38 (m, 1H), 4.33 – 4.20 (m, 2H), 4.16 – 4.09 (m, 2H), 2.84 (brs，6H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.93 (s, 3H) 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.66，-14.98。MS (ESI) m/z[M-H] -871.1。
實施例35D
實施例35D的合成
標題化合物(7.6 mg, 19.8%)採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例35C得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.77 – 4.73 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.28 – 4.17 (m, 1H), 4.15 – 3.98 (m, 2H), 3.86 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 3.76 – 3.58 (m, 4H), 3.31 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 2.77 (brs，6H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.53，-14.23。MS (ESI) m/z[M-H] -661.2。
實施例35E
實施例35E的合成
標題化合物(340 mg, 64.6%)從實施例35C的製備中獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.45 – 5.40 (m, 2H), 5.20 – 5.15 (m, 1H), 5.14 – 5.09 (m, 1H), 5.02 – 4.94 (m, 1H), 4.83 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.74 – 4.68 (m, 1H), 4.43 – 4.39 (m, 1H), 4.32 – 4.26 (m, 1H), 4.22 – 4.15 (m, 1H), 4.14 – 4.08 (m, 1H), 4.07 – 3.98 (m, 2H), 2.74 (brs，6H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.83 (s, 3H) 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ -11.52 (d, 1P)，-14.10 (d, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -855.1。
實施例35F
實施例35F的合成
標題化合物(49 mg, 64.9%)採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例35E得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.58 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.52 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.74 – 4.67 (m, 1H), 4.18 – 4.01 (m, 2H), 3.94 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.86 – 3.78 (m, 1H), 3.72 – 3.64 (m, 1H), 3.64 – 3.52 (m, 3H), 3.30 – 3.22 (m, 1H), 2.73 (brs，6H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ -11.56 (d, 1P)，-13.16。MS (ESI) m/z[M-H] -645.1。
實施例35G
實施例35G的合成
或
標題化合物從實施例35C中用prep-HPLC (C18柱，0.1% FA的水溶液/MeCN=95%至70%)分離得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.58 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.53 – 5.46 (m, 2H), 5.18 – 5.10 (m, 2H), 5.01 – 4.94 (m, 1H), 4.87 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.72 – 4.67 (m, 1H), 4.44 – 4.41 (m, 1H), 4.33 – 4.27 (m, 1H), 4.21 – 4.12 (m, 2H), 4.06 – 3.98 (m, 2H), 2.74 (brs，6H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.94，-15.09。MS (ESI) m/z[M-H] -871.1。
實施例35H
實施例35H的合成
或
標題化合物從實施例35C中用prep-HPLC (C18柱，0.1% FA的水溶液/MeCN=95%至70%)分離得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.56 – 5.49 (m, 2H), 5.20 – 5.11 (m, 2H), 5.03 – 4.96 (m, 1H), 4.86 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.77 – 4.72 (m, 1H), 4.44 – 4.40 (m, 1H), 4.35 – 4.29 (m, 1H), 4.24 – 4.11 (m, 2H), 4.08 – 4.00 (m, 2H), 2.75 (brs，6H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.50，-15.11。MS (ESI) m/z[M-H] -871.1。
實施例35I
實施例35I的合成
或
標題化合物從實施例35D中用prep-HPLC (C18柱，0.1% FA的水溶液/MeCN = 98%至90%)分離得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.81 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.76 – 4.71 (m, 1H), 4.47 – 4.42 (m, 1H), 4.23 – 4.15 (m, 1H), 4.10 – 4.03 (m, 1H), 3.99 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 3.85 – 3.77 (m, 1H), 3.72 – 3.52 (m, 4H), 3.26 (dd, J= 9.7，1.6 Hz, 1H), 2.74 (brs，6H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.79 (d, 1P)，-14.17 (d, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -661.1。
實施例35J
實施例35J的合成
或
標題化合物從實施例35D中用prep-HPLC (C18柱，0.1% FA的水溶液/MeCN = 98%至90%)分離得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.56 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.79 – 4.74 (m, 1H), 4.45 – 4.41 (m, 1H), 4.22 – 4.15 (m, 1H), 4.09 – 4.03 (m, 1H), 3.99 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 3.86 – 3.77 (m, 1H), 3.71 – 3.54 (m, 4H), 3.26 (dd, J= 9.7，1.6 Hz, 1H), 2.76 (brs，6H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.56 (d, 1P)，-14.20 (d, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -661.1。
實施例35K
實施例35K的合成
或
標題化合物採用與實施例35C所述的類似的操作從key Int 2製備並用prep-HPLC (C18柱，0.1% FA的水溶液/MeCN=95%至70%)分離得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.73 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.41 – 5.29 (m, 2H), 5.03 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.90 – 4.85 (m, 1H), 4.60 – 4.58 (m, 1H), 4.51 – 4.47 (m, 1H), 4.45 – 4.41 (m, 1H), 4.38 – 4.31 (m, 1H), 4.23 – 4.16 (m, 1H), 4.14 – 4.03 (m, 1H), 2.94 (brs，6H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.89 (d, 1P)，-15.26 (d, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -831.1。
實施例35L
實施例35L的合成
或
標題化合物採用與實施例35C所述的類似的操作從key Int 2製備並用prep-HPLC (C18柱，0.1% FA的水溶液/MeCN=95%至70%)分離得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.71 (s, 1H), 8.32 – 8.28 (m, 1H), 6.56 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.56 – 5.50 (m, 2H), 5.26 – 5.12 (m, 2H), 4.85 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.77 – 4.73 (m, 1H), 4.70 – 4.65 (m, 1H), 4.43 – 4.39 (m, 1H), 4.37 – 4.22 (m, 2H), 4.18 – 4.10 (m, 1H), 4.07 – 3.99 (m, 1H), 3.99 – 3.87 (m, 1H), 2.74 (brs，6H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.69 (d, 1P)，-15.19 (d, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -831.1。
實施例36C
實施例36C的合成
標題化合物(1.5 mg, 0.4%)通過採用與實施例34C所述的類似的操作、使用氮雜環丁烷代替甲胺得到。MS (ESI) m/z[M-H] -883.1。
實施例37C
實施例37C的合成
標題化合物(50 mg, 34.8%)通過採用與實施例34C所述的類似的操作、使用吡咯烷代替甲胺得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.74 – 8.75 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.59 – 5.52 (m, 2H), 5.26 – 5.12 (m, 2H), 5.05 – 4.99 (m, 1H), 4.88 – 4.83 (m, 1H), 4.67 – 4.62 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.40 – 4.31 (m, 1H), 4.28 – 4.17 (m, 2H), 4.15 – 4.03 (m, 2H), 3.83 (brs，1H), 3.33 (brs，1H), 3.11 (brs，1H), 2.55 (brs，1H), 2.12 (s, 3H), 2.06 – 2.05 (m, 3H), 2.01 – 1.72 (m, 13H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.79 (dd, J= 28.1，10.2 Hz, 1P)，-15.24 (dd, J= 28.0，14.3 Hz, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -897.1。
實施例37D
實施例37D的合成
標題化合物(6 mg, 31.3%)採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例37C得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.79 – 8.67 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.53 – 6.48 (m, 1H), 5.19 – 5.13 (m, 1H), 4.86 – 4.80 (m, 1H), 4.70 – 4.65 (m, 1H), 4.45 – 4.41 (m, 1H), 4.24 – 4.14 (m, 1H), 4.13 – 4.04 (m, 1H), 3.99 – 3.96 (m, 1H), 3.86 – 3.73 (m, 2H), 3.71 – 3.53 (m, 4H), 3.39 – 3.19 (m, 2H), 3.12 – 2.96 (m, 1H), 2.47 (brs，1H), 2.00 – 1.65 (m, 4H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.68，-14.20。MS (ESI) m/z[M-H] -687.1。
實施例39E
實施例39E的合成
標題化合物(4 mg, 3.3%)通過採用與實施例40C所述的類似的操作、使用N-甲基乙醯胺代替甲胺得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.04 – 7.93 (m, 1H), 6.40 – 6.33 (m, 1H), 5.96 – 5.91 (m, 1H), 5.64 – 5.46 (m, 2H), 5.34 – 5.17 (m, 2H), 5.08 – 5.02 (m, 1H), 4.77 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 4.49 – 4.37 (m, 2H), 4.31 – 4.25 (m, 2H), 4.25 – 4.12 (m, 2H), 4.11 – 4.05 (m, 1H), 3.12 – 2.97 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 – 2.07 (m, 6H), 2.02 – 1.95 (m, 6H), 1.93 – 1.89 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 44.34 – 43.76 (m, 1P)，-15.11 – -15.42 (m, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -986.1。
實施例40C
實施例40C的合成
標題化合物(21 mg, 13%)通過採用與實施例34C所述的類似的操作、使用二甲胺代替甲胺以及使用1-((2R,3S,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮作為起始原料得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.01 (dd, J= 28.4，8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.65 – 5.47 (m, 2H), 5.26 – 5.20 (m, 2H), 5.00 – 5.00 (m, 1H), 4.78 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 4.40 – 4.00 (m, 7H), 2.99 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 – 2.03 (m, 3H), 1.99 – 1.96 (m, 3H), 1.95 – 1.92 (m, 3H), 1.90 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.95 – 43.61，-15.15 – -15.52。MS (ESI) m/z[M-H] -848.0。
實施例40D
實施例40D的合成
標題化合物(2.8 mg, 47%)採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例40C得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.01 (dd, J= 26.8，8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.16 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.26 – 4.09 (m, 2H), 4.09 – 3.96 (m, 2H), 3.85 – 3.79 (m, 1H), 3.71 – 3.52 (m, 4H), 3.29 – 3.23 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.63, -14.27。MS (ESI) m/z[M-H] -638.1。
實施例41C
實施例41C的合成
步驟1：化合物2的合成
在室溫將Lindlar催化劑(400.78 mg, 954.81 μmol)加入到實施例21C的化合物7 (280 mg, 954.81 μmol)的乙酸乙酯(10 mL)和甲醇(10 mL)溶液中，將反應混合物於室溫在H 2下攪拌5 min，過濾，減壓除去溶劑，得到標題化合物(220 mg, 78%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.24 – 6.19 (m, 1H), 5.73 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.42 – 5.36 (m, 2H), 5.28 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 5.18 – 5.14 (m, 1H), 4.71 – 4.61 (m, 1H), 4.01 – 3.99 (m, 1H), 3.90 – 3.84 (m, 1H), 3.79 – 3.69 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -169.87。MS (ESI) m/z[M+H] +296.1。
步驟2和3:實施例41C的合成
標題化合物(90 mg, 13.7% (兩步))採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.66 – 8.65 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.41 – 6.37 (m, 1H), 5.63 – 5.55 (m, 2H), 5.51 – 5.46 (m, 1H), 5.44 – 5.36 (m, 1H), 5.28 – 5.16 (m, 3H), 5.10 – 5.04 (m, 1H), 4.51 – 4.47 (m, 1H), 4.45 – 4.27 (m, 5H), 4.11 – 4.07 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.97 – 1.96 (m, 3H), 1.92 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 44.16 – 43.59 (m) ,43.69；-14.19 – -15.20 (m)。 19F NMR (376 MHz, D 2O) δ -171.86，-171.92。MS (ESI) m/z[M-H] -872.1。
實施例41D
實施例41D的合成
標題化合物的兩種異構體採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例41C得到。
異構體1 (5.1 mg, 16.8%)： 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.44 – 6.35 (m, 1H), 5.52 – 5.36 (m, 2H), 5.27 – 5.17 (m, 2H), 4.54 – 4.44 (m, 1H), 4.43 – 4.32 (m, 2H), 4.09 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.90 – 3.87 (m, 1H), 3.82 – 3.71 (m, 2H), 3.71 – 3.57 (m, 3H), 3.33 (d, J= 8.7 Hz, 1H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.92，-14.26。MS (ESI) m/z[M-H] -662.1。
異構體2 (3.3 mg, 10.9%)： 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.66 – 8.65 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.45 – 6.38 (m, 1H), 5.53 – 5.35 (m, 2H), 5.28 – 5.15 (m, 2H), 4.82 – 4.73 (m, 1H), 4.54 – 4.45 (m, 1H), 4.38 – 4.33 (m, 2H), 4.07 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 3.90 – 3.87 (m, 1H), 3.82 – 3.56 (m, 4H), 3.33 – 3.30 (m, 1H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.54 (d, J= 27.6 Hz, 1P)，-14.26 (d, J= 27.6 Hz, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -662.1。
實施例42C
實施例42C的合成
標題化合物(76.5 mg, 71.9%)通過採用與實施例41C所述的類似的操作、使用實施例22C的製備中的化合物6作為起始原料得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.91 – 7.88 (m, 1H), 6.09 – 6.05 (m, 1H), 5.86 – 5.83 (m, 1H), 5.70 – 5.58 (m, 1H), 5.51 – 5.38 (m, 3H), 5.36 – 5.31 (m, 1H), 5.18 – 5.12 (m, 2H), 4.98 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 4.38 – 4.25 (m, 3H), 4.22 – 4.12 (m, 3H), 4.01 – 3.96 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 44.04 – 43.61，-15.17 – -15.34。MS (ESI) m/z[M-H] -849.1。
實施例42D
實施例42D的合成
標題化合物(2當量的TEA鹽，3 mg, 8.7%)採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例42C得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.96 – 7.94 (m, 1H), 6.16 – 6.11 (m, 1H), 5.90 – 5.88 (m, 1H), 5.75 – 5.63 (m, 1H), 5.49 – 5.36 (m, 2H), 5.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.45 – 4.36 (m, 2H), 4.27 – 4.20 (m, 2H), 4.04 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.75 – 3.55 (m, 4H), 3.30 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.10 (q, J= 7.2 Hz, 8H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 12H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.67，-14.36。MS (ESI) m/z[M-H] -639.0。
實施例43C
實施例43C的合成
標題化合物(38 mg, 15.2%)通過採用與實施例31C所述的類似的操作、使用實施例22C的製備中的化合物6作為起始原料得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.05 (dd, J= 7.9，3.6 Hz, 1H), 5.96 – 5.89 (m, 2H), 5.66 – 5.52 (m, 2H), 5.44 – 5.36 (m, 1H), 5.34 – 5.16 (m, 3H), 5.07 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 4.51 – 4.36 (m, 3H), 4.31 – 4.16 (m, 4H), 4.13 – 4.04 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.02 – 1.97 (m, 6H), 1.93 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.72, -15.28。MS (ESI) m/z[M-H] -847.1。
實施例43D
實施例43D的合成
標題化合物(1.5當量的TEA鹽，4.4 mg, 29.6%)採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例43C得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.07 – 7.89 (m, 1H), 5.93 – 5.84 (m, 2H), 5.66 – 5.56 (m, 1H), 5.40 – 5.32 (m, 1H), 5.28 – 5.22 (m, 2H), 4.44 – 4.34 (m, 1H), 4.33 – 4.08 (m, 3H), 4.06 – 4.01 (m, 1H), 3.89 – 3.82 (m, 1H), 3.75 – 3.57 (m, 4H), 3.30 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.10 (q, J= 7.3 Hz, 9H), 1.18 (t, J= 7.3 Hz, 14H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.55 – 43.25 (m)，-14.22 – -14.45 (m)。MS (ESI) m/z[M-H] -637.1。
實施例44C
實施例44C的合成
標題化合物(35.8 mg, 31%)通過採用與實施例45C所述的類似的操作、使用6-氯-9H-嘌呤代替1H-嘧啶-2,4-二酮得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.76 – 8.60 (m, 1H), 8.51 – 8.42 (m, 1H), 6.17 – 6.07 (m, 1H), 5.64 – 5.52 (m, 2H), 5.39 – 5.19 (m, 5H), 5.10 – 5.01 (m, 1H), 4.67 – 4.61 (m, 1H), 4.44 – 4.25 (m, 5H), 4.13 – 4.06 (m, 1H), 3.46 – 3.26 (m, 3H), 2.16 – 2.13 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 – 1.92 (m, 3H), 1.89 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.87, -14.32。MS (ESI) m/z[M-H] -884.1。
實施例45C
實施例45C的合成
標題化合物(39.2 mg, 38.4%)採用與實施例41C所述的類似的操作從實施例95C的化合物11得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.97 – 7.91 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.85 – 5.79 (m, 1H), 5.69 – 5.60 (m, 1H), 5.52 – 5.44 (m, 2H), 5.35 – 5.28 (m, 2H), 5.18 – 5.11 (m, 2H), 5.02 – 4.94 (m, 1H), 4.38 – 4.27 (m, 2H), 4.25 – 4.07 (m, 4H), 4.01 – 3.95 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.11 – 2.07 (m, 3H), 2.02 – 1.98 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.91 – 1.87 (m, 3H), 1.85 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.75, -15.29。MS (ESI) m/z[M-H] -861.1。
實施例45E
實施例45E的合成
標題化合物(20 mg, 36%)從實施例45C的製備中分離得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.85 – 7.77 (m, 1H), 6.25 – 6.10 (m, 1H), 6.02 – 5.91 (m, 1H), 5.85 – 5.78 (m, 1H), 5.66 – 5.58 (m, 1H), 5.58 – 5.43 (m, 3H), 5.29 – 5.13 (m, 2H), 5.08 – 5.01 (m, 1H), 4.44 – 4.38 (m, 2H), 4.36 – 4.14 (m, 3H), 4.11 – 3.94 (m, 2H), 3.23 – 3.13 (m, 3H), 2.19 – 2.13 (m, 3H), 2.10 – 2.06 (m, 3H), 2.00 – 1.95 (m, 6H), 1.93 – 1.89 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 44.00, -15.21。MS (ESI) m/z[M-H] -861.1。
實施例94C
實施例94C的合成
標題化合物(48.7 mg, 23.4%)通過採用與實施例95C所述的類似的操作、使用6-氯-9H-嘌呤代替1H-嘧啶-2,4-二酮得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.73 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.66 – 5.49 (m, 2H), 5.26 – 5.17 (m, 2H), 5.09 – 5.00 (m, 1H), 4.58 – 4.50 (m, 1H), 4.44 – 4.22 (m, 5H), 4.11 – 4.03 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.08 – 3.01 (m, 1H), 2.19 – 2.12 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 – 1.92 (m, 6H), 1.89 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 44.01，-15.24。MS (ESI) m/z[M-H] -882.1。
實施例95C
實施例95C的合成
步驟1：化合物2的合成
在0 °C向化合物1 (210 g, 1.40 mol)的MeOH (1.50 L)溶液中加入濃H 2SO 4(13.7 g, 140 mmol, 7.46 mL)。將反應混合物在25°C攪拌16 h。加入固體NaHCO 3以調節pH=7~8。將混合物過濾並將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(459 g, 粗品)，為黃色油狀物。將粗品用於下一步而不進一步純化。 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ 5.01 – 4.91 (m, 1H), 4.16 – 4.01 (m, 3H), 3.80 – 3.62 (m, 2H), 3.44 – 3.41 (m, 3H)。
步驟2：化合物4的合成
在25°C向化合物2 (50.0 g, 305 mmol)和18-C-6 (6.44 g, 24.4 mmol)的THF (500 mL)溶液中加入KOH (256 g, 4.57 mol)。將反應混合物在25°C攪拌1 h，然後在25°C加入到2,4-二氯-1-(氯甲基)苯(268 g, 1.37 mol, 190 mL)的THF溶液中。將所得混合物在25 °C攪拌15 h。過濾並將濾液減壓濃縮得到殘餘物。將殘餘物通過柱層析(EA/PE = 20~50%)純化，得到標題化合物(112 g, 57.1%)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ 7.43 – 7.34 (m, 6H), 7.23 – 7.17 (m, 3H), 5.00 (s, 1H), 4.76 – 4.70 (m, 2H), 4.64 – 4.62 (m, 4H), 4.43 – 4.33 (m, 1H), 4.20 – 4.17 (m, 1H), 3.99 – 3.98 (m, 1H), 3.74 – 3.67 (m, 2H), 3.38 (s, 3H)。
步驟3：化合物5的合成
在0 °C向化合物4 (112 g, 174 mmol)的DCM (560 mL)溶液中加入SnCl 4(46.2 g, 177 mmol, 20.7 mL)，將混合物在25 °C攪拌16 h。將混合物用NaHCO 3水溶液(1.50 L) 中和至pH = 7~8，過濾，將濾液用飽和氯化鈉水溶液 (1.50 L)洗滌。將有機層分離並乾燥得到殘餘物，將其通過柱層析(EA/PE = 2~100%)純化，得到標題化合物(58.0 g, 69.1%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 – 7.32 (m, 3H), 7.27 – 7.17 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.91 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.65 – 4.59 (m, 2H), 4.33 – 4.29 (m, 1H), 4.04 – 4.02 (m, 1H), 3.72 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.63 (s, 1H)。
步驟4：化合物6的合成
在25 °C向化合物5 (58.0 g, 120 mmol)的CH 3CN (410 mL)溶液中加入IBX (50.5 g, 180 mmol)。將混合物在80 °C攪拌16 h，冷卻至室溫並過濾，將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過柱層析(EA/PE = 1~50%)純化，得到標題化合物(57.0 g, 98.7%)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ 7.41 – 7.32 (m, 4H), 7.25 – 7.23 (m, 2H), 5.04 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.70 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.70 – 4.57 (m, 2H), 4.39 – 4.32 (m, 1H), 4.23 – 4.21 (m, 1H), 3.95 (dd, J= 11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H)。
步驟5：化合物7的合成
在-65 °C向化合物6 (57.0 g, 119 mmol)的THF (300 mL)溶液中加入(乙炔)溴化鎂(0.5 M，475 mL)。將混合物在-65 °C攪拌1 h然後溫熱至15 °C攪拌15 h。將反應通過NH 4Cl水溶液(250 mL)淬滅，通過乙酸乙酯(200 mL ×2)萃取，合併有機層並用飽和氯化鈉水溶液洗滌，Na 2SO 4乾燥。蒸發，殘餘物通過柱層析(EA/PE = 1~50%)純化，得到標題化合物(40.7 g, 67.7%)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ 7.41 – 7.33 (m, 4H), 7.26 – 7.22 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.85 – 4.65 (m, 4H), 4.44 – 4.33 (m, 2H), 3.95 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 2.59 (s, 1H)。
步驟6：化合物8的合成
在0 °C向化合物7 (35.4 g, 69.9 mmol)的DMF (250 mL)溶液中加入NaH (3.36 g, 83.9 mmol, 60%純度)，將混合物在0 °C攪拌1 h，然後加入MeI (19.9 g, 140 mmol, 8.71 mL)和TBAI (5.17 g, 14.0 mmol)，將反應混合物在25°C攪拌2 h。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液(20.0 mL)淬滅並用EtOAc (100 mL ×3)萃取，合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(35.0 g, 粗品)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.89 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.65 – 4.55 (m, 2H), 4.34 – 4.28 (m, 1H), 4.03 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.00 – 2.84 (m, 1H), 2.63 (s, 1H)。
步驟7：化合物9的合成
向化合物8 (23.8 g, 45.8 mmol)的AcOH (24.0 mL)和Ac 2O (48.0 mL)溶液中加入H 2SO 4(4.49 g, 45.8 mmol, 2.44 mL)。將混合物在0 °C攪拌2 h。在0 °C用飽和NaHCO 3將反應混合物調節pH=7，然後用EtOAc (300 mL ×3)萃取。合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液(300 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮得到殘餘物，將其通過柱層析(EA/PE = 1~50%)純化，得到標題化合物(17.1 g, 68.2%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ 7.38 – 7.26 (m, 4H), 7.17 – 7.11 (m, 2H), 6.32 – 6.17 (m, 1H), 4.94 – 4.92 (m, 1H), 4.82 – 4.73 (m, 1H), 4.54 – 4.51 (m, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.71 (dd, J= 11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J= 5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.61 – 3.44 (m, 4H), 2.66 – 2.59 (m, 1H), 2.04 – 1.89 (m, 3H)。MS (ESI) m/z[M+Na] +571.0。
步驟8：化合物10的合成
在0 °C向化合物9 (10.0 g, 18.2 mmol)和1H-嘧啶-2,4-二酮(2.04 g, 18.2 mmol)的MeCN (250 mL)溶液中加入TMSOTf (11.8 g, 52.9 mmol, 9.56 mL)和DBU (6.94 g, 45.6 mmol, 6.87 mL)，然後在65 °C攪拌16 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3(80.0 mL)淬滅並用EtOAc (20.0 mL ×3)萃取，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮得到殘餘物，將其通過柱層析(EA/PE = 5~50%)純化，得到標題化合物(6.90 g, 63.0%)，為白色固體。MS (ESI) m/z[M+Na] +601.1。
步驟9：化合物11的合成
在0 °C向化合物10的DCM (100 mL)溶液中加入BCl 3(1 M，130 mL)。將混合物在0 °C攪拌16 h，然後用MeOH (100 mL)淬滅並在0 °C用飽和NH 3 .H 2O (130 mL)調節pH=7，並減壓濃縮得到殘餘物，將其通過柱層析(EA/PE = 3~50%)純化，得到標題化合物(1.74 g, 47.4%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz MeOD) δ 8.09 – 7.68 (m, 1H), 6.36 – 6.11 (m, 1H), 5.71 – 5.67 (m, 1H), 4.40 – 4.23 (m, 1H), 4.21 – 3.64 (m, 3H), 3.63 – 3.53 (m, 3H), 3.31 – 3.25 (m, 1H)。
步驟10和11:實施例95C的合成
標題化合物(23 mg, 12.4% (兩步))採用與實施例8C所述的類似的操作以1’-α和1'-β異構體的非對映異構體混合物形式得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.07 – 7.71 (m, 1H), 6.41 – 6.09 (m, 1H), 5.94 – 5.79 (m, 1H), 5.61 – 5.43 (m, 2H), 5.29 – 5.15 (m, 2H), 5.11 – 5.01 (m, 1H), 4.51 – 4.22 (m, 5H), 4.11 – 3.95 (m, 2H), 3.54 – 3.31 (m, 3H), 3.18 – 3.04 (m, 1H), 2.17 – 2.16 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00 – 1.96 (m, 6H), 1.93 – 1.91 (m, 3H)。MS (ESI) m/z[M-H] -859.1。
實施例96C
實施例96C的合成
標題化合物(77 mg, 37.6%)通過採用與實施例26C所述的類似的操作、使用BrMgC≡CCH 3代替BrMgC≡C得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.05 – 7.99 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.61 – 5.54 (m, 2H), 5.27 – 5.20 (m, 2H), 5.11 – 5.04 (m, 1H), 4.50 – 4.41 (m, 1H), 4.39 – 4.33 (m, 1H), 4.32 – 4.25 (m, 1H), 4.25 – 4.15 (m, 2H), 4.14 – 4.04 (m, 2H), 2.22 – 2.16 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.00 – 1.97 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.74 – 1.68 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.87, -15.24。MS (ESI) m/z[M-H] -859.1。
實施例96D
實施例96D的合成
標題化合物採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例96C得到，為TEA鹽(18.1 mg, 58.9%)。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.05 – 7.96 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.27 – 5.20 (m, 2H), 4.43 – 4.33 (m, 1H), 4.28 – 4.17 (m, 2H), 4.15 – 4.04 (m, 2H), 3.93 – 3.87 (m, 1H), 3.80 – 3.60 (m, 4H), 3.38 – 3.31 (m, 1H), 3.14 (q, J= 7.3 Hz, 11H), 1.70 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.3 Hz, 16H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.51, -14.42。MS (ESI) m/z[M-H] -649.0。
實施例97C
實施例97C的合成
步驟1：化合物2的合成
標題化合物採用與實施例25C所述的相同的操作得到。
步驟2：化合物3的合成
在室溫將3-溴丙-1-炔(736.31 mg, 6.19 mmol)加入到化合物2 (1 g, 2.06 mmol)、SnCl 2(586.82 mg, 3.09 mmol)和LiI (552.29 mg, 4.13 mmol)的DME (15 mL)溶液中，將反應混合物在80 oC攪拌1 h。將粗產物通過flash矽膠色譜(0~25% EA/PE)純化，得到標題化合物(780 mg, 72%)，為油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 – 8.05 (m, 6H), 7.66 – 7.53 (m, 3H), 7.49 – 7.40 (m, 6H), 6.52 (s, 1H), 5.62 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 4.85 – 4.79 (m, 1H), 4.70 (dd, J= 11.9, 4.5 Hz, 1H), 4.65 – 4.57 (m, 1H)。MS (ESI) m/z[M+Na] +522.9。
步驟3：化合物4
將苯甲醯氯(438.13 mg, 3.12 mmol)加入到化合物3 (0.78 g, 1.56 mmol)、DMAP (190.39 mg, 1.56 mmol)和TEA (473.10 mg, 4.68 mmol, 651.65 μL)的DCM (20.18 mL)溶液中。將反應混合物在室溫攪拌5 h。將殘餘物通過柱層析(0~20% EA/PE)純化，得到標題化合物(0.8 g, 84.9%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.17 (dd, J= 7.5, 6.2 Hz, 2H), 8.13 – 8.08 (m, 2H), 8.08 – 8.04 (m, 2H), 7.92 (dd, J= 8.2, 1.1 Hz, 2H), 7.66 – 7.60 (m, 3H), 7.55 – 7.43 (m, 7H), 7.18 (dd, J= 13.9, 6.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.01 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.86 – 4.73 (m, 4H), 4.53 (dd, J= 13.2, 6.0 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z[M+Na] +627.0。
步驟4：化合物5的合成
將三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯(441.13 mg, 1.98 mmol, 383.59 μL)加入到化合物4 (400 mg, 0.66 mmol)和6-氯-9H-嘌呤(203 mg, 1.32 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中。將反應混合物在室溫攪拌5 h。將殘餘物通過柱層析(0~50% EA/PE)純化，得到標題化合物(130 mg, 32%)，為白色固體。MS (ESI) m/z[M+H] +637.0。
步驟5：化合物6的合成
將化合物5 (130 mg, 0.21 mmol)的NH 3(7 M的MeOH溶液，3 mL)溶液在100 oC攪拌6 h。減壓除去溶劑，將粗產物通過柱層析(0~10% EA/MeOH)純化，得到標題化合物(60 mg, 93%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.73 (dd, J= 11.5, 6.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.07 (ddd, J= 14.7, 11.2, 2.5 Hz, 3H), 3.89 (d, J= 2.7 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +306.0。
步驟6和7:實施例97C的合成
標題化合物(30 mg, 11.4% (兩步))採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.65 – 8.55 (m, 1H), 8.33 – 8.32 (m, 1H), 6.14 – 6.11 (m, 1H), 5.61 – 5.49 (m, 2H), 5.20 – 5.11 (m, 2H), 5.04 – 4.97 (m, 1H), 4.80 – 4.73 (m, 2H), 4.63 – 4.54 (m, 1H), 4.46 – 4.41 (m, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 2H), 4.31 – 4.15 (m, 3H), 4.05 – 3.97 (m, 1H), 2.13 – 2.11 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.91 – 1.88 (m, 3H), 1.86 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.57, -15.24。MS (ESI) m/z[M-H] -881.7。
實施例97D
實施例97D的合成
標題化合物的兩種異構體採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例97C得到。
異構體1 (1.0 mg, 8.7%)： 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.20 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.43 – 4.39 (m, 2H), 4.32 – 4.24 (m, 3H), 4.03 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.87 – 3.83 (m, 1H), 3.74 – 3.60 (m, 3H), 3.56 (dd, J= 9.7, 3.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J= 9.8 Hz, 1H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.47, -14.38。MS (ESI) m/z[M-H] -672.1。
異構體2 (1.5 mg, 13.1%)： 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.58 – 4.54 (m, 1H), 4.47 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.43 – 4.39 (m, 1H), 4.29 – 4.24 (m, 2H), 4.00 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 3.85 – 3.80 (m, 1H), 3.71 – 3.52 (m, 4H), 3.56 (dd, J= 9.7, 3.2 Hz, 1H), 3.29 – 3.21 (m, 1H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.38, -14.30。MS (ESI) m/z[M-H] -672.1。
實施例98C
實施例98C的合成
標題化合物(3.7 mg, 10.8%)通過採用與實施例97C所述的類似的操作、使用1H-嘧啶-2,4-二酮代替6-氯-9H-嘌呤獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.95 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.02 – 5.84 (m, 2H), 5.60 – 5.50 (m, 2H), 5.24 – 5.17 (m, 2H), 5.12 – 4.98 (m, 2H), 4.97 – 4.90 (m, 1H), 4.88 – 4.81 (m, 1H), 4.47 – 4.31 (m, 2H), 4.29 – 4.01 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96 – 1.93 (m, 3H), 1.90 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.46, -15.40。MS (ESI) m/z[M-H] -859.1。
實施例108C
實施例108C的合成
標題化合物(42 mg, 23.5%)通過採用與實施例41C所述的類似的操作、使用實施例110C的製備中的化合物7作為起始原料獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 6.84 – 6.81 (m, 1H), 6.01 – 5.91 (m, 3H), 5.55 – 5.38 (m, 4H), 5.22 – 5.14 (m, 2H), 5.03 – 4.96 (m, 1H), 4.36 – 4.29 (m, 1H), 4.27 – 4.18 (m, 2H), 4.05 – 3.94 (m, 2H), 3.90 – 3.72 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.95, -15.21。MS (ESI) m/z[M-H] -872.1。
實施例110C
實施例110C的合成
步驟1：化合物2的合成
向化合物1 (25 g, 0.102 mol)的乾燥吡啶(100 mL)溶液中加入TIDPSCl (32.3 g, 0.102 mol)。將所得溶液在室溫攪拌4 h，然後真空除去溶劑。粗產物通過矽膠柱層析(EA/PE = 0~40%)純化，得到標題化合物(33 g, 62.8%)，為白色固體。MS (ESI) m/z[M+H] +486.9。
步驟2：化合物3的合成
向化合物2 (33 g, 67.8 mmol)的乾燥乙腈(160 mL)溶液中加入IBX (37.9 g, 135.6 mmol)。將所得溶液在80 °C攪拌5 h。過濾掉固體。將濾液在真空下濃縮，得到標題化合物(33g，粗品)，將其用於下一步而不進一步純化。MS (ESI) m/z[M+H] +485.0。
步驟3：化合物4的合成
在-78 °C向乙炔基三甲基矽烷 (10.1 g, 103.1 mmol)的THF (100 mL)溶液中加入 n-BuLi (43 mL, 2.4M)，在-78 °C攪拌30 min，然後在-55 °C攪拌30 min。加入化合物3 (10 g, 20.63 mmol)的THF (40 mL)溶液，將反應攪拌2h。向混合物中加入飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)，用EA (100 mL ×2)萃取。合併有機層並用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，將濾液濃縮並通過flash色譜(EA/PE = 0~60%)純化，得到標題化合物(5 g, 41.5%)，為棕色油狀物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.41 – 11.34 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.55 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.00 – 3.95 (m, 1H), 3.82 – 3.72 (m, 1H), 1.09 – 1.00 (m, 28H), 0.18 – 0.11 (m, 9H)。MS (ESI) m/z[M+H] +583.3。
步驟4：化合物5的合成
在0 °C向化合物4 (5 g, 8.5 mmol)和DMAP (3.14 g, 25.7 mmol)在DCM (50 mL)中的混合物中加入三氟甲磺醯氯(1.4 g, 8.6 mmol)，將所得混合物在0 °C攪拌3h。將反應混合物在冰冷的1% AcOH (200 mL)和DCM (200 mL)之間分配。將有機相用冰冷的飽和NaHCO 3(100 mL)和冰冷的飽和NaCl (100 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾。將濾液濃縮並將殘餘物通過矽膠柱層析(MeOH/DCM = 0~20%)純化，得到標題化合物(5 g,73%)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.03 – 3.88 (m, 1H), 3.84 – 3.80 (m, 1H), 3.27 – 3.17 (m, 1H), 3.07 – 2.98 (m, 1H), 1.00 – 0.83 (m, 28H), 0.04 – -0.06 (m, 9H)。
步驟5：化合物6的合成
在25 °C向化合物5 (5 g, 6.99 mmol)的DMF (40 mL)溶液中加入疊氮化鈉 (2.27 g, 34.96 mmol)，將反應物攪拌3h。用水(100 mL)淬滅，用EA (150 mL)萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，將濾液濃縮並通過flash色譜(MeOH/DCM = 0~20%)純化，得到標題化合物(4 g, 84.7%)，為棕色油狀物。MS (ESI) m/z[M+H] +608.3。
步驟6：化合物7的合成
向化合物6 (3.5 g, 5.76 mmol)的MeOH (30 mL)溶液中加入氟化銨(2.13 g, 57.5 mmol)。將所得溶液在70 °C攪拌1h，然後真空除去溶劑。將粗產物通過CombiFlash純化，得到標題化合物(1.92 g, 96.6%)，為棕色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 1H), 7.00 – 6.95 (m, 1H), 5.02 – 4.97 (m, 1H), 4.63 – 4.58 (m, 1H), 4.20 – 4.17 (m, 1H), 3.40 – 3.34 (m, 2H), 2.88 (s, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +294.0。
步驟7和8:實施例110C的合成
標題化合物(20 mg, 6.7% (兩步))採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.12 – 6.03 (m, 1H), 5.65 – 5.50 (m, 2H), 5.27 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.08 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 4.44 – 4.36 (m, 2H), 4.35 – 4.27 (m, 1H), 4.12 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 4.08 – 4.02 (m, 1H), 3.98 – 3.91 (m, 1H), 3.90 – 3.82 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。MS (ESI) m/z[M-H] -870.1。
實施例112C
實施例112C的合成
標題化合物(16 mg, 38.4%)採用與實施例33C所述的類似的操作從實施例104C得到，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.94 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.93 – 5.90 (m, 1H), 5.61 – 5.52 (m, 2H), 5.26 – 5.16 (m, 2H), 5.08 – 5.02 (m, 1H), 4.43 – 5.37 (m, 1H), 4.34 – 4.27 (m, 2H), 4.25 – 4.22 (m, 1H), 4.21 – 4.16 (m, 1H), 4.15 – 4.11 (m, 1H), 4.09 – 4.04 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.07 – 2.06 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.97 – 1.96 (m, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.78, -15.22。MS (ESI) m/z[M-H] -834.1。
實施例120C
實施例120C的合成
標題化合物(25 mg, 74.3%)通過採用與實施例25C所述的類似的操作、使用3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺代替6-氯-9H-嘌呤得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.49 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.62 – 5.54 (m, 2H), 5.23 – 5.15 (m, 2H), 5.08 – 5.01 (m, 1H), 4.93 – 4.85 (m, 1H), 4.47 – 4.32 (m, 4H), 4.31 – 4.23 (m, 1H), 4.05 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.61 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.10 – 2.07 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)。MS (ESI) m/z[M-H] -869.0。
實施例120D
實施例120D的合成
標題化合物(0.9當量的TEA鹽, 3.6 mg, 23.7%)採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例120C得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.36 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.23 – 5.15 (m, 1H), 4.95 – 4.86 (m, 1H), 4.51 – 4.36 (m, 3H), 4.06 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 3.89 – 3.82 (m, 1H), 3.76 – 3.60 (m, 3H), 3.58 – 3.47 (m, 1H), 3.29 – 3.19 (m, 1H), 3.13 (q, J= 7.2 Hz, 6H), 2.58 (s, 1H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 8H)。 1P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.56, -14.52。MS (ESI) m/z[M-H] -659.1。
實施例122C
實施例122C的合成
標題化合物(55 mg, 41%)通過採用與實施例31C所述的類似的操作、使用3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺代替6-氯-9H-嘌呤得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.43 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.63 – 5.53 (m, 2H), 5.44 – 5.37 (m, 1H), 5.22 – 5.08 (m, 4H), 5.06 – 5.01(m, 1H), 4.83 – 4.77 (m, 1H), 4.50 – 4.34 (m, 4H), 4.30 – 4.22 (m, 1H), 4.04 (dd, J= 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.10 – 2.06 (m, 3H), 2.01 – 1.98 (m, 3H), 1.97 – 1.94 (m, 3H), 1.93 – 1.90 (m, 3H)。 1P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.90 – 43.45, -15.16 – -15.34。MS (ESI) m/z[M-H] -871.1。
實施例122D
實施例122D的合成
標題化合物(0.7當量的TEA鹽，9 mg, 26.4%)採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例122C得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.42 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.44 – 5.36 (m, 1H), 5.24 – 5.07 (m, 2H), 4.88 – 4.80 (m, 1H), 4.51 – 4.36 (m, 3H), 4.09 – 4.04 (m, 1H), 3.89 – 3.83 (m, 1H), 3.77 – 3.54 (m, 4H), 3.32 – 3.23 (m, 1H), 3.13 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。 1P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.41，-14.40。MS (ESI) m/z[M-H] -661.0。
實施例125C
實施例125C的合成
步驟1：化合物2的合成
向Pd/CaCO 3(6.34 g, 30.7 mmol)的EA (400 mL)懸浮液中加入化合物1 (40.0 g, 61.4 mmol)和喹啉(15.9 g, 123 mmol)。將反應脫氣並用H 2吹掃3 次，然後於25 °C在H 2(15 Psi)氛圍下攪拌1 h。然後將反應混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(PE/EA=100/1至0/1)純化，得到標題化合物2 (30.0 g, 45.9 mmol, 74.8%產率，90.0%純度)，為黃色油狀物。MS (ESI) m/z[M+H 2O] +670.2。
步驟2：化合物4的合成
在0 °C向化合物3 (14.2 g, 80.4 mmol)的DME (280 mL)溶液中加入NaH (3.21 g, 80.4 mmol, 60% w/w)。將反應混合物在0 °C攪拌0.5 h，隨後滴加化合物2 (35.0 g, 53.6 mmol)的DME (70.0 mL)溶液。將反應混合物在25°C攪拌15.5 h，然後通過冰的NH 4Cl (200 mL)水溶液淬滅並用EA (150 mL × 3)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液(300 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(PE/EA= 4/1)純化，得到標題化合物4 (33.0 g, 91.1%產率)，為黃色固體。MS (ESI) m/z[M+Na] +695.0。
步驟3：化合物6的合成
向化合物4 (33.0 g, 48.8 mmol)的DMF (330 mL)溶液中加入化合物5 (42.5 g, 244 mmol)。將所得溶液在25 °C攪拌16 h。將反應混合物在25°C通過水(1.0 L)淬滅並用EA (600 mL × 3)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液(1.2 L)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(PE/EA= 3/1)純化，得到標題化合物6 (23.0 g, 59.9%產率，異構體混合物)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 - 7.27 (m, 6H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 6.63 - 6.42 (m, 1H), 5.99 – 5.95 (m, 1H), 5.55 - 5.42 (m, 2H), 5.13 - 4.42 (m, 7H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.91 - 3.68 (m, 2H), 3.08 (d, J= 8.2 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z[M+H] +731.2。
步驟4：化合物7的合成
向化合物6 (20.0 g, 27.4 mmol)的DCM (200 mL)溶液中加入TFA (40 mL)和水(160 mL)。將反應混合物在25°C攪拌16 h。將反應混合物用DCM (150 mL × 2)萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物7 (21.0 g, 粗品)，為黃色固體。MS (ESI) m/z[M+H] +704.1。
步驟5：化合物9的合成
向化合物7 (10.0 g, 14.2 mmol)的DMF (100 mL)溶液中加入化合物8 (5.11 g, 42.6 mmol)和Cs 2CO 3(10.2 g, 31.2 mmol)。將反應混合物在25°C攪拌16 h。進行兩個反應併合並進行後處理。合併的反應混合物在25 °C通過NH 4Cl (500 mL)水溶液淬滅，然後用水(300 mL)稀釋並用EA (600 mL × 2)萃取。合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液 (900 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物9 (21.0 g, 粗品)，為黃色油狀物。MS (ESI) m/z[M+H] +743.2。
步驟6：化合物10的合成
在-60 °C向化合物9 (20.0 g, 26.9 mmol)的THF (200 mL)溶液中逐滴加入LDA (2.00 M，20.2 mL, 40.2mmol)。將反應混合物在-60 °C攪拌2 h，然後通過冰水(1.0 L)在0 °C淬滅並且用EA (600 mL × 2)萃取。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(PE/EA= 4/1)純化，得到標題化合物10 (3.00 g, 24.1%產率，80.3%純度)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.35 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 5.72 - 5.63 (m, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.63 - 4.59 (m, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 2H)。
步驟7：化合物11的合成
向化合物10 (2.00 g, 2.69 mmol)的EtOH (20 mL)溶液中加入乙酸和甲脒(8.40 g, 80.7 mmol)。將反應混合物在100 °C攪拌16 h然後減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(PE/EA=1/2)純化，得到標題化合物11 (0.80 g, 37.4%產率，96.8%純度)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 5.82 - 5.73 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.27 - 5.12 (m, 2H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 4H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 1.91 (s, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +770.2。
步驟8：化合物12的合成
在0 °C向化合物11 (0.90 g, 1.17 mmol)的DCM (9 mL)溶液中逐滴加入BCl 3(1 M，11.7 mL, 11.7 mmol)。將反應混合物在0 °C攪拌16 h，然後用MeOH (10.0 mL)淬滅並在0 °C用飽和NH 3·H 2O (2 mL)調節pH=7，減壓濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC (柱：WelCH Xtimate C18，250 × 100 mm#10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-CAN]；B%：1%-20%，20 min)純化，得到標題化合物12 (73.6 mg, 21.5%產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.20 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 5.63 - 5.49 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.20 (br s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.28 m，1H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +294.1。
步驟9和10:實施例125C的合成
標題化合物(異構體， dr= 1:1)採用與實施例8C所述的類似的操作從化合物12得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.63 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 8.38 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.73 – 5.60 (m, 7H), 5.47 – 5.41 (m, 2H), 5.37 – 5.27 (m, 4H), 5.26 – 5.09 (m, 6H), 4.51 – 4.46 (m, 4H), 4.41 – 4.33 (m, 3H), 4.32 – 4.22 (m, 4H), 4.20 – 4.15 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。 31P NMR (150 MHz, D 2O) δ 44.19, -15.06, -15.26。MS (ESI) m/z[M-H] -870.0。
實施例126C
實施例126C的合成
步驟1：化合物2的合成
將化合物1 (10.0 g, 94.2 mmol)的NH 3·MeOH (100 mL)溶液在25°C攪拌16 h然後減壓濃縮。將殘餘物用異丙基醚(200 mL)在20 °C研磨30 min然後過濾，得到標題化合物2 (5.00 g, 58.2%產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.64 - 7.35 (m, 1H), 7.04 (br s, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.78 (br s, 1H)
步驟2：化合物4的合成
在0 °C向化合物3 (10.0 g, 14.2 mmol)的DCM (300 mL)溶液中加入TEA (4.31 g, 42.6 mmol)和MsCl (2.44 g, 21.3 mmol)。將反應混合物在0°C攪拌1 h，然後用水(200 mL)稀釋並用DCM (200 mL × 2)萃取。將有機相減壓濃縮，得到標題化合物4 (11.0 g, 粗品)，為黃色油狀物。MS (ESI) m/z[M+H] +782.2。
步驟3：化合物5A和5B的合成
向化合物4 (11.0 g, 14.0 mmol)和化合物2 (2.56 g, 28.1 mmol)的EtOH (100 mL)溶液中加入K 2CO 3(9.72 g, 70.3 mmol)。將所得溶液在80 °C 攪拌16 h，然後減壓濃縮。將殘餘物用水(500 mL)稀釋，並用EA (500 mL × 2)萃取。將有機層濃縮並通過矽膠柱層析(PE/EA=1/1)純化，得到標題化合物5A (2.50 g, 45.7%產率)和化合物5B (2.50 g, 3.22 mmol, 45.7%產率)，為黃色固體。化合物5B： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (dd, J= 2.0，8.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.99 (br s, 2H), 6.24 (br s, 2H), 5.68 (dd, J= 11.2，17.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.29 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 6H), 4.48 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H)。
步驟4：化合物6的合成
標題化合物(150 mg, 15.5%產率)採用與實施例125C的合成中的化合物12所述的類似的操作從化合物5B得到，其在-40 °C的溫度下進行。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.41 (s, 1H), 5.53 (dd, J= 10.8，17.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.23 (m, 1H), 5.06 (d, J= 10.8 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +301.0。
步驟5和6:實施例126C的合成
標題化合物(異構體，dr = 5:4)採用與實施例8C所述的類似的操作從化合物6得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.71 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.71 – 5.54 (m, 7H), 5.42 – 5.33 (m, 3H), 5.27 – 5.14 (m, 7H), 5.12 – 4.97 (m, 4H), 4.48 – 4.38 (m, 4H), 4.37 – 4.26 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.89 – 3.79 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 – 2.03 (m, 9H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (s, 6H)。 31P NMR (150 MHz, D 2O) δ 43.75, -15.34。MS (ESI) m/z[M-H] -877.0。
實施例127C
實施例127C的合成
步驟1:化合物2的合成
向化合物1 (54.0 g, 82.9 mmol)的DCM (1.0 L)溶液中加入PCC (39.3 g, 182 mmol)。將反應混合物在25°C攪拌16 h，然後通過矽藻土墊過濾。將濾液用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(PE/EA= 4/1)純化，得到標題化合物2 (37 g, 68.7%產率)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 2H), 4.82 (dd, J= 9.8, 12.0 Hz, 2H), 4.66 - 4.50 (m, 4H), 3.92 (dd, J= 2.2, 11.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J= 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H)。
步驟2：化合物4的合成
在0 °C向化合物3 (6.00 g, 28.0 mmol)的THF (100 mL)溶液中加入MeMgBr (3.00 M，10.3 mL, 30.9 mmol)。將反應混合物在0 °C攪拌30 min，隨後在0 °C加入1,2-雙(氯二甲基甲矽烷基)乙烷(6.64 g, 30.8 mmol)。在0 °C攪拌30 min後，加入額外的MeMgBr (3.00 M，10.3 mL, 30.9 mmol)。將所得混合物在0 °C再攪拌30 min，隨後在0 °C加入 iPrMgCl-LiCl (1.30 M，23.7 mL, 30.9 mmol)。在0 °C再攪拌1.5 h後，將化合物2 (20.0 g, 30.8 mmol)在0°C加入反應混合物中並在25°C攪拌16 h，然後用NH 4Cl水溶液(200 mL)淬滅，用EA (200 mL × 2)萃取。將合併的有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(PE/EA= 1/3)純化，得到標題化合物4 (7.30 g, 33.2%產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.54 - 7.31 (m, 6H), 7.24 - 7.07 (m, 5H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 4.94 - 4.79 (m, 3H), 4.71 - 4.47 (m, 5H), 3.95 - 3.79 (m, 2H)。MS (ESI) m/z[M+H] +806.1。
步驟3：化合物5的合成
在0 °C向化合物4 (5.50 g, 7.01 mmol)和Et 3SiH (4.97 g, 42.8 mmol)的二氧六環(201 mL)溶液中加入BF 3·Et 2O (9.95 g, 70.1 mmol)。將反應混合物在25°C攪拌16 h，然後通過飽和NaHCO 3水溶液(50 mL)淬滅，用EA (50.0 mL × 2)萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(DCM/MeOH = 1/3)純化，得到標題化合物5 (2.60 g, 48.3%產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.25 - 8.12 (m, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 5H), 7.27 - 7.14 (m, 3H), 5.97 - 5.80 (m, 1H), 5.12 - 4.79 (m, 4H), 4.73 - 4.50 (m, 3H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.97 - 3.72 (m, 2H), 2.78 - 2.42 (m, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +768.1。
步驟4：化合物6的合成
標題化合物(500 mg, 94.2%產率)採用與實施例125C的合成中的化合物12所述的類似的操作從化合物5得到。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 1H), 6.19 - 5.97 (m, 1H), 5.57 - 5.33 (m, 2H), 4.33 - 4.13 (m, 1H), 3.84 - 3.50 (m, 2H), 3.35 - 3.13 (m, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +292.2。
步驟5：化合物7的合成
向化合物6 (300 mg, 1.03 mmol)和喹啉(133 mg, 1.03 mmol)的EA (15 mL)和MeOH (15mL)溶液中加入Pd/CaCO 3(127 mg, 618 umol)。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃3次。將反應混合物於25°C在H 2(15.0 Psi)氛圍下攪拌30 min。然後將反應混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC (柱：Waters Xbridge BEH C18，100 × 30 mm#10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：1%-18%，7 min)純化，得到標題化合物7 (500 mg, 94.2%產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.95 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.47 - 5.35 (m, 2H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 4.96 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +294.2。
步驟6和7:實施例127C的合成
標題化合物(異構體， dr= 1:1)採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.18 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 8.07 (s, 2H), 5.64 – 5.55 (m, 4H), 5.48 (s, 2H), 5.46 – 5.27 (m, 5H), 5.20 – 5.11 (m, 4H), 5.07 – 4.96 (m, 4H), 4.22 – 4.31 (m, 6H), 4.30 – 4.17 (m, 7H), 4.04 – 4.95 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.90 (s, 6H)。 31P NMR (150 MHz, D 2O) δ 43.68, -15.13, -15.30。MS (ESI) m/z[M-H] -870.0。
實施例127D
標題化合物採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例127C得到，為TEA鹽(1 eq.)。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 5.62 – 5.26 (m, 4H), 5.08 (dd, J= 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.57 – 4.26 (m, 4H), 4.15 (dd, J= 8.7, 3.3 Hz, 1H), 3.99 – 3.90 (m, 1H), 3.86 – 3.61 (m, 4H), 3.40 – 3.33 (m, 1H), 3.20 (q, J= 7.3 Hz, 6H), 1.28 (t, J= 7.3 Hz, 9H)。MS (ESI) m/z[M-H] -660.0。
實施例128C
實施例128C的合成
步驟1：化合物2的合成
向化合物1 (10.0 g, 13.7 mmol)的EtOH (80 mL)和水(20 mL)的溶液中加入鹽酸肼(4.68 g, 68.4 mmol)。將反應混合物在105 °C攪拌2 h，並且然後用NaHCO 3水溶液(100.0 mL)在20 °C淬滅，並用EA (60 mL × 3)萃取。合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液(120 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(DCM/MeOH = 10/1)純化，得到標題化合物2 (6.40 g, 65.2%產率，98.0%純度)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.12 (m, 4H), 5.97 - 5.67 (m, 1H), 5.47 - 5.25 (m, 2H), 5.11 - 4.88 (m, 1H), 4.84 - 4.57 (m, 6H), 4.46 - 4.28 (m, 1H), 3.92 - 3.72 (m, 2H)。MS (ESI) m/z[M+H] +718.2。
步驟2：化合物4的合成
向化合物2 (6.40 g, 8.91 mmol)的MeOH (64 mL)溶液中加入化合物3 (2.62 g, 26.73 mmol)，將反應混合物在60 °C攪拌6 h，然後減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(PE/EA=1/1)純化，得到標題化合物4 (1.30 g, 31.3%產率，82.6%純度)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 - 7.28 (m, 6H), 7.27 - 7.14 (m, 3H), 6.61 (br s, 2H), 5.78 (dd, J= 11.0, 17.6 Hz, 1H), 5.34 - 5.19 (m, 2H), 4.88 - 4.63 (m, 6H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 2H)。MS (ESI) m/z[M+H] +770.2。
步驟3：化合物5的合成
標題化合物(45 mg, 8.08%產率)採用與實施例125C的合成中的化合物12所述的類似的操作從化合物4得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.57 (dd, J= 10.8, 17.4 Hz, 1H), 5.32 - 5.20 (m, 2H), 5.07 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), MS (ESI) m/z[M+H] +294.2。
步驟4和5:實施例128C的合成
標題化合物(異構體， dr= 1:1)採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 5.57 – 5.37 (m, 6H), 5.28 – 5.17 (m, 2H), 5.14 – 4.90 (m, 10H), 4.36 – 4.05 (m, 12H), 3.93 – 3.83 (m, 2H), 2.09 (s, 3H) 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)。 31P NMR (150 MHz, D 2O) δ 44.09, -15.14, -15.25。MS (ESI) m/z[M-H] -870.0。
實施例142C
實施例142C的合成
步驟1：化合物3的合成
在0 °C向化合物1 (2.00 g, 3.65 mmol)和化合物2 (497 mg, 3.65 mmol)的MeCN (50.0 mL)溶液中加入SnCl 4(2.85 g, 10.9 mmol)。將混合物在25 °C攪拌23 h，然後用水(75 mL)淬滅並用DCM (35 mL × 3)萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液 (15 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物通過prep-HPLC (柱：Phenomenex luna C18，250 × 70mm # 10 μm)純化；流動相：[水(TFA)-ACN]；B%：57%-87%，20min)，得到標題化合物3 (500 mg, 粗品)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.17 (br s, 2H), 5.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.31 (s, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +625.1。
步驟2：化合物4的合成
標題化合物(16.0 mg, 52.2 umol, 7.25%產率，100%純度)採用與實施例125C的合成中的化合物12所述的類似的操作從化合物3得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.24 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.81 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.99 (s, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +307.1。
步驟3和4：實施例142C的合成
標題化合物採用與實施例8C所述的類似的操作得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.53 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.68 – 5.56 (m, 3H), 5.25 – 5.17 (m, 4H), 5.13 – 4.93 (m, 3H), 4.56 – 4.40 (m, 8H), 4.37 – 4.27 (m, 2H), 4.05 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.81 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.99 (s, 6H)。MS (ESI) m/z[M-H] -883.0。
實施例262C
實施例262C的合成
標題化合物(26 mg, 31.3%)通過採用與實施例34C所述的類似的操作、使用1-β-D-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶作為起始原料並使用甲硫醇鈉代替步驟3中的甲胺得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.00 – 7.95 (m, 1H), 6.09 – 6.07 (m, 1H), 5.97 – 5.93 (m, 1H), 5.64 – 5.48 (m, 2H), 5.28 – 5.19 (m, 2H), 5.10 – 5.02 (m, 1H), 4.52 – 4.47 (m, 1H), 4.44 – 4.34 (m, 1H), 4.31 – 4.11 (m, 4H), 4.10 – 4.04 (m, 1H), 3.54 – 3.45 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.11 – 2.04 (m, 6H), 2.02 – 1.94 (m, 6H), 1.91 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.85, -15.30。MS (ESI) m/z[M-H] -851.0。
實施例262D
實施例262D的合成
標題化合物採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例262C得到，為TEA鹽(2.9 mg, 38.5%)。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.00 – 7.95 (m, 1H), 6.10 – 6.08 (m, 1H), 5.95 – 5.93 (m, 1H), 5.24 – 5.17 (m, 2H), 4.56 – 4.51 (m, 1H), 4.28 – 4.23 (m, 1H), 4.21 – 4.12 (m, 2H), 4.07 – 4.02 (m, 1H), 3.90 – 3.84 (m, 1H), 3.77 – 3.58 (m, 4H), 3.56 – 3.48 (m, 1H), 3.35 – 3.29 (m, 1H), 3.11 (q, J= 7.3 Hz, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.19 (t, J= 7.3 Hz, 9H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.12, -13.00。MS (ESI) m/z[M-H] -641.0。
實施例263C
實施例263C的合成
標題化合物(9.3 mg, 13.7%)採用與實施例41C所述的類似的操作從製備實施例96C的相關中間體得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.07 – 7.98 (m, 1H), 5.95 – 5.80 (m, 3H), 5.64 – 5.52 (m, 2H), 5.33 – 5.20 (m, 3H), 5.12 – 5.03 (m, 1H), 4.49 – 4.35 (m, 2H), 4.32 – 4.04 (m, 5H), 2.23 – 2.16 (m, 3H), 2.11 – 2.09 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.00 – 1.97 (m, 3H), 1.95 – 1.91 (m, 3H), 1.62 – 1.57 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 44.01, -14.96。MS (ESI) m/z[M-H] -861.1。
實施例264C
實施例264C的合成
步驟1：化合物3的合成
標題化合物(2.00 g, 7.77%產率)採用與實施例127C的合成中的化合物4所述的類似的操作從化合物1和2得到。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.42 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 4H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 5.38 - 5.06 (m, 2H), 4.94 - 4.81 (m, 2H), 4.77 - 4.66 (m, 2H), 4.59 - 4.44 (m, 3H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 2.48 (s, 1H)。
步驟2：化合物4A和4B的合成
標題化合物採用與實施例127C的合成中的化合物5所述的類似的操作從化合物3得到，其在DCM中進行反應，得到化合物4A (500 mg, 28.5%產率)和化合物4B (700 mg, 39.7%產率)，為白色固體。
化合物4A： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69 - 7.37 (m, 6H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.26 - 4.94 (m, 5H), 4.88 - 4.65 (m, 3H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 1.78 - 1.55 (m, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +784.0。
化合物4B： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69 - 7.37 (m, 6H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.26 - 4.94 (m, 5H), 4.88 - 4.65 (m, 3H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.09 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 1.78 - 1.55 (m, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +784.0。
步驟3：化合物5A和5B的合成
標題化合物5A和5B採用與實施例125C的合成中的化合物12所述的類似的操作分別從化合物4A和4B得到。得到化合物5A (100 mg, 51.1%產率)為白色固體，和化合物5B (120 mg, 51.0%產率)為白色固體。
化合物5A： 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.48 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.82 (br d, J= 2.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +308.1。
化合物5B： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.37 - 5.35 (m, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.75 - 3.50 (m, 2H), 3.05 (s, 1H)。MS (ESI) m/z[M+H] +308.1。
步驟4和5:實施例264C的合成
標題化合物採用與實施例8C所述的類似的操作從化合物5B得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ8.75 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 5.72 – 5.42 (m, 5H), 5.40 – 5.22 (m, 6H), 5.19 – 5.08 (m, 2H), 4.54 – 4.23 (m, 11H), 4.21 – 4.05 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。 31P NMR (150 MHz, D 2O) δ 43.97, -15.08。MS (ESI) m/z[M-H] -884.0。
實施例265C
實施例265C的合成
標題化合物(7.2 mg, 12.9%)採用與實施例31C所述的類似的操作、通過使用7-溴噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-胺代替6-氯-9H-嘌呤得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.58 – 8.53 (m, 1H), 8.34 – 8.29 (m, 1H), 5.56 – 5.44 (m, 2H), 5.35 – 5.26 (m, 1H), 5.24 – 5.16 (m, 2H), 5.16 – 5.09 (m, 2H), 5.00 – 4.88 (m, 2H), 4.40 – 4.28 (m, 2H), 4.26 – 4.08 (m, 4H), 4.00 – 3.92 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 – 3.97 (m, 3H), 1.91 – 1.88 (m, 3H), 1.88 – 1.84 (m, 3H), 1.83 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 45.28, -14.12。MS (ESI) m/z[M-H] -886.0。
實施例271C
實施例271C的合成
標題化合物(60 mg, 37.5%)通過採用與實施例34C所述的類似的操作、使用丙-2-胺代替甲胺得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.72 – 8.67 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.53 – 6.47 (m, 1H), 5.61 – 5.51 (m, 2H), 5.26 – 5.12 (m, 2H), 5.08 – 5.00 (m, 1H), 4.88 – 4.83 (m, 1H), 4.69 – 4.60 (m, 1H), 4.50 – 4.45 (m, 1H), 4.42 – 4.34 (m, 1H), 4.30 – 4.12 (m, 3H), 4.08 – 3.99 (m, 1H), 3.51 – 3.42 (m, 1H), 2.17 – 2.13 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 – 1.93 (m, 3H), 1.92 – 1.89 (m, 3H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.76 – 43.32 (m, 1P), -15.21 – -15.38 (m, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -885.2。
實施例272C
實施例272C的合成
標題化合物(56.4 mg, 45.6%)採用與實施例34C所述的類似的操作得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.83 – 8.72 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.62 – 6.53 (m, 1H), 5.56 – 5.45 (m, 2H), 5.21 – 5.09 (m, 2H), 5.03 – 4.94 (m, 1H), 4.90 – 4.84 (m, 1H), 4.78 – 4.67 (m, 1H), 4.45 – 4.39 (m, 1H), 4.36 – 4.27 (m, 1H), 4.24 – 4.11 (m, 2H), 4.09 – 3.97 (m, 2H), 3.55 – 2.35 (m, 5H), 2.11 – 2.06 (m, 3H), 2.04 – 2.00 (m, 3H), 1.95 – 1.91 (m, 3H), 1.90 – 1.86 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.35 – 0.71 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.94 – 43.57 (m, 1P), -15.11 – -15.28 (m, 1P)。MS (ESI) m/z[M-H] -885.1。
實施例321C
實施例321C的合成
步驟1：化合物2的合成
向(S)-1-((2S,3S,4aR,5R,7S,8S,8aS)-8-(苄氧基)-2,3,7-三甲氧基-2,3-二甲基六氫-5H-吡喃[3,4-b][1,4]二氧六環-5-基)丙-2-烯-1-醇(6 g, 11.66 mmol)的丙酮 (20 mL)和H 2O (20 mL)溶液中加入NMO (4.10 g, 34.98 mmol)和K 2OsO 4(121.99 mg, 583.00 μmol)。將反應在25 °C攪拌12 h，然後向混合物中加入飽和NaS 2O 3溶液(30 mL)。在真空中除去丙酮並將所得含水混合物用EA萃取。有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物(6.1 g, R/S=3/1, 95%)，為黃色油狀物。MS (ESI) m/z[M+Na] +481.1。
步驟2：化合物3的合成
向化合物2 (7 g, 15.27 mmol)的吡啶(20 mL)溶液中加入Ac 2O (6.23 g, 61.07 mmol)和DMAP (1.87 g, 15.27 mmol)。將反應在25 °C攪拌12 h，然後向混合物中加入MeOH (5 mL)並攪拌20 min。將溶液濃縮並將殘餘物分散在水和EA中，分離有機層並用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物用PE/EA=6/1純化，得到標題化合物(7.2 g, R/S=3/1，80%)，為無色油狀物。MS (ESI) m/z[M+Na] +607.1。
步驟3：化合物4的合成
向化合物3 (1 g, 1.71 mmol)的DCM (10 mL)溶液中加入TFA (2.5 mL)和H 2O (1 mL)。將反應在25 °C攪拌12 h，然後將混合物減壓濃縮。將殘餘物分散在H 2O和EA中，分離有機層並用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，將殘餘物用PE/EA=1/1純化，得到標題化合物(624 mg, R/S=3/1，77%)，為黃色固體。MS (ESI) m/z[M+Na] +493.1。
步驟4：化合物5的合成
向化合物4 (600 mg, 1.28 mmol)的MeOH (10 mL)溶液中加入Pd/C (20.43 mg, 192.00 μmol)。將反應於25 °C在H 2氛圍下攪拌12 h，然後將混合物過濾並將濾液減壓濃縮。將殘餘物用PE/EA=1/4純化，得到標題化合物(401 mg, R/S=3/1，82%)，為無色油狀物。MS (ESI) m/z[M+Na] +403.3。
步驟5：化合物6的合成
向化合物5 (500 mg, 1.31 mmol)的Ac 2O (2.68 g, 26.29 mmol)溶液中加入H 2SO 4(386.80 mg, 3.94 mmol)。將反應在25 °C攪拌2 h，然後將混合物倒入冰水中，並用EA萃取，將有機層減壓濃縮。將殘餘物用PE/EA=4/1純化，得到標題化合物(531 mg, R/S=3/1，75%)，為無色油狀物。MS (ESI) m/z[M+Na] +557.1。
步驟6：化合物7的合成
向化合物6 (800 mg, 1.50 mmol)的DMF (5 mL)溶液中加入N 2H 4 .AcOH (206.78 mg, 2.25 mmol)。將反應在25 °C攪拌30 min，然後將混合物分散在EA和水中，分離有機層並減壓濃縮。將殘餘物用PE/EA=4/1純化，得到標題化合物(700 mg, R/S=3/1，94%)，為無色油狀物。MS (ESI) m/z[M+Na] +515.2。
步驟7：化合物8的合成
向化合物7 (700 mg, 1.42 mmol)的DCM (10 mL)溶液中加入DMAP (347.33 mg, 2.84 mmol)然後緩慢加入氯亞磷酸二苯酯(763.74 mg, 2.84 mmol)的DCM (5 mL)溶液。將反應在25 °C攪拌12 h，然後將混合物分散在DCM和水中，分離有機層並減壓濃縮。將殘餘物用PE/EA(4/1)純化，得到標題化合物(1 g, R/S=3/1，87%)，為無色油狀物。MS (ESI) m/z[M+Na] +747.1。
步驟8：化合物9的合成
向化合物8 (450 mg, 621.03 μmol)的EA (5 mL)和EtOH (5 mL)溶液中加入PtO 2(28.20 mg, 124.21 μmol)。將反應於25 °C在H 2氛圍下攪拌24 h，然後將混合物過濾並減壓濃縮，得到標題化合物(267 mg, R/S=3/1，75%產率)，為白色固體。MS (ESI) m/z[M+H] +573.1
步驟9和10：實施例321C的合成
標題化合物(60 mg, 39.6% (兩步))採用與實施例8C所述的類似的操作獲得。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.71 – 8.47 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.06 – 5.97 (m, 1H), 5.60 – 5.47 (m, 2H), 5.32 – 5.07 (m, 5H), 5.00 – 4.84 (m, 2H), 4.53 – 4.44 (m, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 2H), 4.27 – 4.16 (m, 3H), 4.12 – 4.03 (m, 1H), 2.11 – 2.07 (m, 3H), 2.05 – 2.01 (m, 3H), 1.99 – 1.95 (m, 3H), 1.95 – 1.89 (m, 6H), 1.84 – 1.81 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.73, -15.46。MS (ESI) m/z[M-H] -870.1。
實施例25A
實施例25A的合成
標題化合物(48 mg, 32%)採用與實施例25C所述的類似的操作從key Int 2得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.72 – 8.70 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.68 – 5.64 (m, 2H), 5.37 – 5.28 (m, 2H), 4.93 – 4.91 (m, 1H), 4.68 – 4.54 (m, 1H), 4.54 – 4.22 (m, 5H), 4.10 – 4.01 (m, 1H), 2.66 – 2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14 – 2.06 (m, 6H), 1.99 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 44.19, -15.23。 19F NMR (376 MHz, D 2O) δ -206.37, -206.40。MS (ESI) m/z[M-H] -827.8。
實施例25B
實施例25B的合成
標題化合物(48 mg, 32%)採用與實施例1D所述的類似的操作從實施例25A得到。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.67 – 8.59 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.28 – 5.19 (m, 1H), 4.64 – 4.58 (m, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 1H), 4.36 – 4.24 (m, 2H), 4.11 – 4.05 (m, 1H), 3.97 – 3.86 (m, 1H), 3.85 – 3.71 (m, 2H), 3.65 – 3.55 (m, 1H), 3.45 – 3.27 (m, 1H), 2.58 (s, 1H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.67, -14.58。 19F NMR (376 MHz, D 2O) δ -208.48, -208.51。MS (ESI) m/z[M-H] -659.8。
實施例33A
實施例33A的合成
標題化合物的兩種異構體採用與實施例33C所述的類似的操作從實施例59A得到。
異構體1 (2 mg, 10.3%)： 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.48 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.31 – 5.22 (m, 2H), 4.87 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.81 – 4.79 (m, 1H), 4.63 – 4.58 (m, 1H), 4.51 – 4.48 (m, 1H), 4.41 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.39 – 4.30 (m, 1H), 4.26 – 4.12 (m, 2H), 4.03 – 3.94 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.76, -15.32。 19F NMR (376 MHz, D 2O) δ -206.40。MS (ESI) m/z[M-H] -802.8。
異構體2 (3 mg, 15.5%)： 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 8.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.29 – 5.21(m, 1H), 5.18 – 5.15 (m, 1H), 4.83 – 4.79 (m, 1H), 4.75 – 4.73 (m, 1H), 4.53 – 4.49 (m, 1H), 4.44 – 4.41 (m, 1H), 4.39 – 4.28 (m, 2H), 4.20 – 4.08 (m, 2H), 3.96 – 3.87 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。 31P NMR (162 MHz, D 2O) δ 43.48, -15.32。 19F NMR (376 MHz, D 2O) δ -206.32。MS (ESI) m/z[M-H] -802.8。
生物試驗
生物實施例1. 本發明化合物是有效的ALPK1激動劑。
如由NF-κB螢光素酶報告物和TIFA磷酸化所確定的，本發明化合物通過ALPK1-TIFA軸活化NF-κB。對於NF-κB螢光素酶測定，使用Jetprime試劑(Polyplus)將質粒(pNL2.2-BII-5RE-Luc)和對照載體(pRL-TK)轉染到293T細胞中。根據製造商的說明，使用雙螢光素酶測定試劑盒(Promega)測定NF-κB螢光素酶活性。用表1中描述的本發明化合物處理後，用免疫印跡法測定的TIFA磷酸化。簡言之，對於免疫印跡測定，將293T細胞接種在12孔板中並培養16小時，並用所示化合物再處理2小時。隨後，收集細胞並按照常規的蛋白質印跡法取樣，用TIFA磷酸化特異性抗體(ab214815，Abcam)進行免疫印跡。
本發明化合物的EC 50通過NF-κB螢光素酶報告物測定法使用上文所述的293T細胞測定。將具有指定濃度的化合物添加到293T的培養基中，並根據製造商的說明使用雙螢光素酶測定試劑盒(Promega)測定NF-κB螢光素酶活性。結果表明本發明化合物表現出活化ALPK1的活性。因此，鑒於前述，本發明的化學實體表現出對ALPK1的激動活性。這些化學實體誘導免疫調節劑NF-κB的強烈活化。
生物實施例2. Sprague-Dawley大鼠和小鼠中PK/組織分佈的評估。
在SD大鼠和小鼠中進行本發明化合物的組織分佈研究，以評估其肝臟靶向特性。將本發明化合物口服給藥於SD大鼠和小鼠，並在不同時間點在血漿和肝臟中測試化合物及其代謝物的濃度。
大鼠PK研究
在雌性Sprague-Dawley大鼠中通過口服灌胃和靜脈推注(IV)注射給藥後評估本發明化合物的藥代動力學。將測試化合物溶解在0.5%甲基纖維素中用於口服灌胃，以及溶解在30% HP-β-CD中用於IV注射。用來口服給藥的動物在給藥前禁食過夜，並在給藥後4小時餵食正常的每日飼料，但用來IV給藥的動物在研究期間可以自由獲取食物。在給藥前、給藥後0.033(僅IV)、0.083、0.25、0.5、1、2、4、7和24小時收集血漿樣品。在給藥後1、3和6小時收集肝臟樣本。通過LC/MS/MS分析樣品，並確定每個時間點的測試化合物及其代謝物的濃度。使用Pheonix WinNonlin從血漿濃度計算藥代動力學參數。
小鼠PK研究
在雌性C57BL/6小鼠中通過口服灌胃、靜脈推注(IV)注射、腹腔內(IP)注射和皮下(SC)注射給藥後評估本發明化合物的藥代動力學。將測試化合物溶解在0.5%甲基纖維素中用於口服灌胃，並溶解在30% HP-β-CD中用於IV、IP和SC注射。在整個研究過程中，所有動物都可以自由獲取食物。在給藥前、給藥後0.033(僅IV)、0.083、0.25、0.5、1、2、4、7、24和48小時收集血漿樣品。在給藥後1、3和6小時收集肝臟樣本。通過LC/MS/MS分析樣品，並確定每個時間點的測試化合物及其代謝物的濃度。使用Pheonix WinNonlin從血漿濃度計算藥代動力學參數。
結果表明，本發明化合物在肝臟中的濃度高於在血漿中的濃度，尤其是具有乙烯基或胺基的化合物，以及同時具有乙烯基和羥基的化合物。特別地，優選的化合物具有大於2的肝臟濃度與血漿濃度的比率，更優選的化合物具有大於5的肝臟濃度與血漿濃度的比率，最優選的化合物具有大於10的肝臟濃度與血漿濃度的比率。下面給出了代表性化合物和對照化合物ADPS-庚糖在大鼠中的PK特性和組織暴露。
化合物 大鼠中的PK性質 大鼠中的組織暴露
PO給藥後的T 1/2@5 mg/kg，h IV給藥後的CL @1 mg/kg，mL/min/kg 劑量，mg/kg 血漿中的C max，ng/mL 肝臟中的C max，ng/g
實施例31C 1.73 14.6 PO，5 ＜1 30.5
實施例35C 0.45 7.67 PO，5 75.5 1331
實施例41C 0.85 9.76 PO，5 ＜1 18.7
實施例42C 0.63 18.6 PO，5 2.4 31.7
實施例43C 2.34 8.25 PO，5 ＜1 22.4
實施例127C 0.64 17.6 PO，5 0.4 48.5
ADPS-庚糖 0.72 42.9 PO，5 ＜1 2.0
表1：本發明的代表性化合物
實施例 結構
實施例21A
實施例21B
實施例21C
實施例21D
實施例22A
實施例22B
實施例22C
實施例22D
實施例25A
實施例25B
實施例25C
實施例25D
實施例26A
實施例26B
實施例26C
實施例26D
實施例26E
實施例31A
實施例31B
實施例31C
實施例31D
實施例31E
實施例31F
實施例31G
實施例31H
實施例31I
實施例31J
實施例31K
實施例31L
實施例31M
實施例31O 或
實施例31P 或
實施例31Q 或
實施例31R 或
實施例33A
實施例33B
實施例33C
實施例33D
實施例33E
實施例34A
實施例34B
實施例34C
實施例34D
實施例35A
實施例35B
實施例35C
實施例35D
實施例35E
實施例35F
實施例35G 或
實施例35H 或
實施例35I 或
實施例35J 或
實施例35K
實施例35L
實施例36A
實施例36B
實施例36C
實施例36D
實施例37A
實施例37B
實施例37C
實施例37D
實施例38A
實施例38B
實施例38C
實施例38D
實施例39A
實施例39B
實施例39C
實施例39D
實施例39E
實施例40A
實施例40B
實施例40C
實施例40D
實施例41A
實施例41B
實施例41C
實施例41D
實施例41G
實施例41H
實施例41I
實施例41J
實施例42A
實施例42B
實施例42C
實施例42D
實施例42G
實施例42H
實施例42I
實施例42J
實施例43A
實施例43B
實施例43C
實施例43D
實施例43G
實施例43H
實施例43I
實施例43J
實施例44A
實施例44B
實施例44C
實施例44D
實施例44G
實施例44H
實施例44I
實施例44J
實施例45A
實施例45B
實施例45C
實施例45D
實施例45E
實施例45G
實施例45H
實施例45I
實施例45J
實施例94A
實施例94B
實施例94C
實施例94D
實施例95A
實施例95B
實施例95C
實施例95D
實施例96A
實施例96B
實施例96C
實施例96D
實施例97A
實施例97B
實施例97C
實施例97D
實施例98A
實施例98B
實施例98C
實施例98D
實施例99A
實施例99B
實施例99C
實施例99D
實施例100A
實施例100B
實施例100C
實施例100D
實施例101A
實施例101B
實施例101C
實施例101D
實施例102A
實施例102B
實施例102C
實施例102D
實施例103A
實施例103B
實施例103C
實施例103D
實施例108A
實施例108B
實施例108C
實施例108D
實施例109A
實施例109B
實施例109C
實施例109D
實施例110A
實施例110B
實施例110C
實施例110D
實施例111A
實施例111B
實施例111C
實施例111D
實施例112A
實施例112B
實施例112C
實施例112D
實施例113A
實施例113B
實施例113C
實施例113D
實施例114A
實施例114B
實施例114C
實施例114D
實施例115A
實施例115B
實施例115C
實施例115D
實施例116A
實施例116B
實施例116C
實施例116D
實施例117A
實施例117B
實施例117C
實施例117D
實施例118A
實施例118B
實施例118C
實施例118D
實施例119A
實施例119B
實施例119C
實施例119D
實施例120A
實施例120B
實施例120C
實施例120D
實施例122A
實施例122B
實施例122C
實施例122D
實施例123A
實施例123B
實施例123C
實施例123D
實施例124A
實施例124B
實施例124C
實施例124D
實施例125A
實施例125B
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實施例127G 或
實施例127H 或
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實施例259D
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實施例261A
實施例261B
實施例261C
實施例261D
實施例262C
實施例262D
實施例263C
實施例264A
實施例264B
實施例264C
實施例264D
實施例265A
實施例265B
實施例265C
實施例265D
實施例266A
實施例266B
實施例266C
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實施例267A
實施例267B
實施例267C
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實施例268A
實施例268B
實施例268C
實施例268D
實施例269A
實施例269B
實施例269C
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實施例270A
實施例270B
實施例270C
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實施例271C
實施例272C
實施例274A
實施例274B
實施例274C
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實施例275A
實施例275B
實施例275C
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實施例276A
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實施例276C
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實施例280A
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實施例280C
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實施例281A
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實施例282A
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實施例282C
實施例282D
實施例286A
實施例286B
實施例286C
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實施例287A
實施例287B
實施例287C
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實施例288A
實施例288B
實施例288C
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實施例292A
實施例292B
實施例292C
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實施例293A
實施例293B
實施例293C
實施例293D
實施例294A
實施例294B
實施例294C
實施例294D
實施例298A
實施例298B
實施例298C
實施例298D
實施例299A
實施例299B
實施例299C
實施例299D
實施例300A
實施例300B
實施例300C
實施例300D
實施例301A
實施例301B
實施例301C
實施例301D
實施例310A
實施例310B
實施例310C
實施例310D
實施例311A
實施例311B
實施例311C
實施例311D
實施例312A
實施例312B
實施例312C
實施例312D
實施例313A
實施例313B
實施例313C
實施例313D
實施例316A
實施例316B
實施例316C
實施例316D
實施例317A
實施例317B
實施例317C
實施例317D
實施例318A
實施例318B
實施例318C
實施例318D
實施例319A
實施例319B
實施例319C
實施例319D
實施例321C
實施例322C
表2：本文所述的代表性化合物的酶和細胞效力
實施例 酶活性測定(EC 50，nM) 細胞活性測定 (EC 50，nM)
實施例21C    15.17
實施例21D 26 4.08
實施例22C    49.14
實施例22D 64 5.66
實施例25A    244
實施例25C    20
實施例25D 17 8.41
實施例26C    45.50
實施例26E    ＞3000
實施例31C    16.93
實施例31D    16.04
實施例31E    68.28
實施例31H    0.15
實施例31K    57.61
實施例31L    13.83
實施例31M    2.99
實施例31O    21.00
實施例31P    7.23
實施例33C    40.15
實施例33E    433.5
實施例34C    344.9
實施例34D    166.7
實施例35C    18.93
實施例35D    38.67
實施例35E    197.9
實施例35G    16.91
實施例35H    16.72
實施例35I    10.87
實施例35J    10.33
實施例35K    34.24
實施例36C    1624
實施例37C    ＞3000
實施例37D    ＞3000
實施例40C    431.2
實施例40D    713
實施例41C    8.31
實施例41D 4.1 5.71
實施例42C    7.57
實施例42D 11 13.97
實施例43C    20.68
實施例43D 48 18.26
實施例45C    9.58
實施例45E    7.77
實施例95C    34.83
實施例97C    1061
實施例97D    ＞1000
實施例98C    2307
實施例108C    ＞3000
實施例110C    ＞3000
實施例112C    360.4
實施例125C    2.89
實施例126C    230.9
實施例127C    2.94
實施例128C    3.62
實施例262C    36.27
實施例262D    101.2
實施例264C    48.28
實施例265C    45.35
實施例321C    ＞1000
實施例322C    6.76
已經描述了本發明的多個實施方案。然而，應當理解，在不背離本發明的精神和範圍的情況下可以進行各種修改。因此，其他實施方案在所附申請專利範圍的範圍內。
無
無。

Claims (36)

  1. 一種式(X)化合物：
    Figure 111136985-A0305-02-0377-1
     或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中：RX選自：
    Figure 111136985-A0305-02-0377-2
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0377-3
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0377-4
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0377-5
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0377-6
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0377-7
     RY和R5a為-H；R5b為-OH；R4a和R4b各自獨立地選自：-H，-OH，-SH或鹵素； C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6鹵代烯基，C2-6炔基或C2-6鹵代炔基；-OR9，-NReRf；L1，L2，L3和A各自獨立地選自：-O-；Y1和Y2各自獨立地選自：O；Y0選自：-OH和-SH；Y3為-OH；R1，R6和R7各自獨立地選自：-OH，-SH和-OC(=O)R9；R2獨立地選自：鹵素，-OH，-SH和-OC(=O)R9；R3選自：-OH，-SH和-OC(=O)R10；R3a選自：-H；每個R9都獨立地選自：C1-6烷基和C1-6鹵代烷基；每個R10獨立地選自：C1-20烷基和C1-20鹵代烷基；每個Re和Rf獨立地選自：-H；C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；前提是以下至少一項為真：a)R4a選自：C2-6烯基，C2-6鹵代烯基，C2-6炔基和C2-6鹵代炔基；b)R4b為NReRf。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中Y0為-SH。
  3. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中R1選自：-OH和-OC(=O)(C1-4烷基)。
  4. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中R6和R7獨立地選自：-OH和-OC(=O)(C1-4烷基)。
  5. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中R2為-OH或-OC(=O)(C1-4烷基)。
  6. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中R2所連接的碳具有(S)-立體化學構型。
  7. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中R3選自：-OH和-OC(=O)(C1-4烷基)。
  8. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中R3為-OC(=O)(C1-4烷基)。
  9. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中所述基團
    Figure 111136985-A0305-02-0380-8
    選自：
    Figure 111136985-A0305-02-0380-9
  10. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中R4a選自：C2-6烯基，C2-6鹵代烯基，C2-6炔基和C2-6鹵代炔基；R4b選自：-OH，-OC1-6烷基和鹵素。
  11. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中所述基團
    Figure 111136985-A0305-02-0380-10
    選自：
    Figure 111136985-A0305-02-0380-11
  12. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中所述基團
    Figure 111136985-A0305-02-0381-12
    選自：
    Figure 111136985-A0305-02-0381-13
  13. 一種式(I-h)、(I-h-1)、(I-h-2)、(I-h-3)、(I-h-4)或(I-h-5)化合物：
    Figure 111136985-A0305-02-0381-14
    Figure 111136985-A0305-02-0381-15
    Figure 111136985-A0305-02-0381-16
    Figure 111136985-A0305-02-0381-17
    Figure 111136985-A0305-02-0382-18
    Figure 111136985-A0305-02-0382-19
     或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中：RX選自：
    Figure 111136985-A0305-02-0382-21
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0382-23
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0382-24
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0382-25
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0382-26
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0382-27
     R4a選自：C2-6烯基，C2-6鹵代烯基，C2-6炔基和C2-6鹵代炔基；R5b為-OH；R4b各自獨立地選自：-H，-OH，-SH或鹵素； C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；-OR9；L2選自：-O-；Y0選自：-OH和-SH；R3選自：-OH，-SH和-OC(=O)R10；R1，R6和R7各自獨立地選自：-OH，-SH和-OC(=O)R9；R2獨立地選自：鹵素，-OH，-SH和-OC(=O)R9；每個R9獨立地選自：C1-6烷基和C1-6鹵代烷基；每個R10獨立地選自：C1-20烷基和C1-20鹵代烷基。
  14. 如請求項13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中：Rx選自：
    Figure 111136985-A0305-02-0383-29
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0383-30
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0383-31
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0383-32
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0383-33
    和
    Figure 111136985-A0305-02-0383-114
    ，；R4a選自：含有1個雙鍵或三鍵的C2-6烯基、C2-6鹵代烯基、C2-6炔基和C2-6鹵代炔基；R4b選自：-H，-OH，-OR9和鹵素；R5b為-OH；L2選自：-O-；Y0選自：-SH； R3選自：-OH，-SH和-OC(=O)R10；R1，R6和R7各自獨立地選自：-OH，-SH和-OC(=O)R9；R2為鹵素，-OH或-OC(=O)R9；每個R9獨立地選自：C1-6烷基和C1-6鹵代烷基；每個R10獨立地選自：C1-20烷基和C1-20鹵代烷基。
  15. 如請求項13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中：Rx選自：
    Figure 111136985-A0305-02-0384-36
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0384-37
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0384-38
    和
    Figure 111136985-A0305-02-0384-39
    ；R4a選自：乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基；R4b選自：-F，-OH和-OR9；R5b為-OH；L2選自：-O-；Y0選自：-SH；R2選自：鹵素，-OH或-OC(=O)R9；R3選自：-OH和-OC(=O)R10；R1，R6和R7各自獨立地選自：-OH和-OC(=O)R9；每個R9獨立地選自：C1-6烷基和C1-6鹵代烷基；每個R10獨立地選自：C1-20烷基和C1-20鹵代烷基。
  16. 如請求項13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中： Rx選自：
    Figure 111136985-A0305-02-0385-40
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0385-42
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0385-43
    和
    Figure 111136985-A0305-02-0385-44
    ；R4a選自：乙烯基和乙炔基；R4b選自：-OH和-OR9；R5b選自：-OH；L2為-O-；Y0選自：-OH和-SH；R3選自：-OH，-SH和-OC(=O)R10；R1，R6和R7各自獨立地選自：-OH，-SH和-OC(=O)R9；R2選自：鹵素，-OH和-OC(=O)R9；每個R9獨立地選自：C1-6烷基和C1-6鹵代烷基；每個R10獨立地選自：C1-20烷基和C1-20鹵代烷基。
  17. 如請求項13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中：Rx選自：
    Figure 111136985-A0305-02-0385-46
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0385-48
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0385-49
    和
    Figure 111136985-A0305-02-0385-50
    ；R4a為乙烯基；R4b選自：H，-OH，-OMe和-F；R5b選自：-OH；L2為-O-；Y0選自：-SH； R2選自：-OH或-OAc；R3選自：-OH和-OC(=O)C1-20烷基；R1，R6和R7各自獨立地選自：-OH和-OAc。
  18. 一種式(I-k)、(I-k-1)、(I-k-2)、(I-k-3)、(I-k-4)或(I-k-5)化合物：
    Figure 111136985-A0305-02-0386-51
    Figure 111136985-A0305-02-0386-52
    Figure 111136985-A0305-02-0386-53
    Figure 111136985-A0305-02-0386-54
    Figure 111136985-A0305-02-0387-55
    Figure 111136985-A0305-02-0387-56
     或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中：RX選自：
    Figure 111136985-A0305-02-0387-58
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0387-60
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0387-61
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0387-62
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0387-63
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0387-65
     R5b為-OH；R4a獨立地選自：-H，-OH，-SH或鹵素； C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6鹵代烯基，C2-6炔基或C2-6鹵代炔基；L2選自：-O-；Y0選自：-OH和-SH；R3選自：-OH，-SH和-OC(=O)R10；R1，R6和R7各自獨立地選自：-OH，-SH和-OC(=O)R9；R2獨立地選自：鹵素，-OH，-SH和-OC(=O)R9；每個R9獨立地選自：C1-6烷基和C1-6鹵代烷基；每個R10獨立地選自：C1-20烷基和C1-20鹵代烷基；每個Re和Rf獨立地選自：-H；C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
  19. 如請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中：Rx選自：
    Figure 111136985-A0305-02-0388-66
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0388-67
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0388-70
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0388-73
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0388-74
    和
    Figure 111136985-A0305-02-0388-75
    ；R5b為-OH；R4a獨立地選自：-H，-OH，-SH或鹵素；C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；L2選自：-O-； Y0選自：-OH和-SH；R3選自：-OH，-SH和-OC(=O)R10；R1，R6和R7各自獨立地選自：-OH，-SH和-OC(=O)R9；R2獨立地選自：鹵素，-OH，-SH和-OC(=O)R9；每個R9獨立地選自：C1-6烷基和C1-6鹵代烷基；每個R10獨立地選自：C1-20烷基和C1-20鹵代烷基；每個Re和Rf獨立地選自：-H；C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
  20. 如請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中：Rx選自：
    Figure 111136985-A0305-02-0389-77
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0389-78
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0389-80
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0389-81
    ，
    Figure 111136985-A0305-02-0389-83
    和
    Figure 111136985-A0305-02-0389-84
     R4a選自：-H，鹵素，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基；R5b獨立地選自：-OH；L2選自：-O-；Y0選自：-OH和-SH；R2選自：鹵素，-OH和-OC(=O)R9；R3選自：-OH和-OC(=O)R10；R1，R6和R7各自獨立地選自：-OH和-OC(=O)R9； 每個R9獨立地選自：C1-6烷基和C1-6鹵代烷基；每個R10獨立地選自：C1-20烷基和C1-20鹵代烷基；每個Re和Rf獨立地選自：-H；C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
  21. 如請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體，其中：Rx選自：
    Figure 111136985-A0305-02-0390-85
    和
    Figure 111136985-A0305-02-0390-86
    ；R4a為-H或Me；R5b選自：-OH；L2為-O-；Y0選自：-SH；R2選自：-F，-OH和-OAc；R3選自：-OH和-OC(=O)C1-20烷基；R1，R6和R7各自獨立地選自：-OH和-OAc；每個Re和Rf為-H或C1-6烷基。
  22. 一種化合物，其選自以下所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體：
    Figure 111136985-A0305-02-0390-87
    Figure 111136985-A0305-02-0391-89
    Figure 111136985-A0305-02-0392-91
    Figure 111136985-A0305-02-0393-92
    Figure 111136985-A0305-02-0394-93
    Figure 111136985-A0305-02-0395-94
    Figure 111136985-A0305-02-0396-95
    Figure 111136985-A0305-02-0397-96
    Figure 111136985-A0305-02-0398-97
    Figure 111136985-A0305-02-0399-98
    Figure 111136985-A0305-02-0400-99
    Figure 111136985-A0305-02-0401-100
    Figure 111136985-A0305-02-0402-102
    Figure 111136985-A0305-02-0403-104
    Figure 111136985-A0305-02-0404-105
    Figure 111136985-A0305-02-0405-106
    Figure 111136985-A0305-02-0406-108
    Figure 111136985-A0305-02-0407-109
    Figure 111136985-A0305-02-0408-110
    Figure 111136985-A0305-02-0409-111
    Figure 111136985-A0305-02-0410-112
    Figure 111136985-A0305-02-0411-113
  23. 一種藥物組合物，包括：如請求項1-22中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體；藥學上可接受的賦形劑；和任選地，一種或多種其他治療劑。
  24. 一種試劑盒，包括：第一容器，其包含請求項1-22中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體；和任選地，包含一種或多種其他治療劑的第二容器；和 任選地，包含用於稀釋或懸浮所述化合物和/或其他治療劑的藥學上可接受的賦形劑的第三容器。
  25. 一種如請求項1-22中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體在製備用於治療免疫和/或炎症相關疾病的藥物中的用途。
  26. 如請求項25所述的用途，其中所述免疫和/或炎症相關疾病為炎性腸病、潰瘍性結腸炎或克羅恩病。
  27. 一種如請求項1-22中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體在製備用於治療癌症的藥物中的用途。
  28. 如請求項27所述的用途，其中所述癌症選自腦癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、結直腸癌、血癌、肺癌和骨癌。
  29. 如請求項28所述的用途，其中所述癌症選自：小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌。
  30. 一種如請求項1-22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體在製備用於提高疫苗效力的藥物中的用途。
  31. 如請求項30所述的用途，其中所述疫苗為癌症疫苗、細菌疫苗、病毒疫苗或寄生蟲疫苗。
  32. 如請求項30所述的用途，其中所述化合物為佐劑。
  33. 一種如請求項1-22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、氘同位素形式或互變異構體在製備用於增強先天性免疫的藥物中的用途。
  34. 如請求項33所述的用途，其中給藥包括肌肉內、腹膜內、瘤內或靜脈給藥。
  35. 如請求項33所述的用途，其中給藥更包括一種或多種免疫治療劑。
  36. 如請求項33所述的用途，其中所述一種或多種免疫治療劑包括小分子、抗體或細胞因子。
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