TW202229244A - 新化合物 - Google Patents

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米契爾 范古爾
約瑟夫 萊納斯
麥克 穆拉托雷
蓋瑞 卓沙頓
穆罕默德 蘭凱菲
尼那 凡奧登博斯
羅伯特 亨德里克斯
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Abstract

本發明關於用作NLRP3炎症小體產生的抑制劑的新穎化合物，其中這樣的化合物如藉由具有式 (I) 之化合物所定義
Figure 110135274-A0101-11-0001-1
並且其中整數R 1、R 2和R 3在說明書中定義，並且其中該等化合物可以用作藥劑，例如用於治療與NLRP3炎症小體活性相關的疾病或障礙。

Description

新化合物
本發明關於可用作NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎症小體途徑抑制劑之新穎三𠯤酮。本發明還關於製備所述化合物之方法、包含所述化合物的藥物組成物、使用所述化合物治療各種疾病和障礙之方法和含有它們的藥劑，以及它們在由NLRP3介導的疾病和障礙中之用途。
炎症小體被認為係先天免疫系統的中樞傳訊樞紐，係多蛋白複合物，該等多蛋白複合物在多種病原體-或危險-相關分子模式（PAMP或DAMP）激活一組特定的細胞內模式識別受體（PRR）後組裝。迄今為止，已經表明炎症小體可以由核苷酸結合寡聚化結構域（NOD）樣受體（NLR）以及含有膿素-和HIN200-結構域的蛋白質形成（Van Opdenbosch N和Lamkanfi M. Immunity[免疫力], 2019年6月18日; 50 (6): 1352-1364）。NLRP3炎症小體在檢測到環境晶體、污染物、宿主衍生的DAMP和蛋白質聚集體後組裝（Tartey S和Kanneganti TD. Immunology[免疫學], 2019年4月; 156 (4): 329-338）。與NLRP3接合的臨床相關DAMP包括導致痛風和動脈粥樣硬化的尿酸和膽固醇晶體、阿茲海默氏症中的具有神經毒性的澱粉樣蛋白β原纖維和導致間皮瘤之石棉顆粒（Kelley等人, Int J Mol Sci[國際分子科學雜誌] ,2019年7月 6; 20 (13)）。此外，NLRP3被以下激活：感染因子，例如霍亂弧菌；真菌病原體，例如煙麯黴和白色念珠菌；腺病毒、甲型流感病毒和SARS-CoV-2（Tartey和Kanneganti，2019（見上文）；Fung等人 Emerg Microbes Infect[新現微生物感染], 2020年3月14日; 9 (1): 558-570）。
雖然確切的NLRP3激活機制仍不清楚，但對於人類單核細胞，有人建議一步激活就足夠了，而在小鼠中則係兩步機制。鑒於觸發因素眾多，NLRP3炎症小體需要在轉錄和轉錄後水平進行附加調節（Yang Y等人, Cell Death Dis[細胞死亡與疾病], 2019年2月12日; 10 (2): 128）。
NLRP3蛋白由以下組成：N末端的膿素結構域，然後是核苷酸結合位點結構域（NBD）和位於C末端的富含白胺酸之重複（LRR）模體（Sharif等人, Nature[自然], 2019年6月；570 (7761): 338-343）。在識別PAMP或DAMP後，NLRP3與銜接蛋白、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）和蛋白酶半胱天冬酶-1聚集形成功能性炎症小體。激活後，半胱天冬酶-1酶原進行自體蛋白水解，從而切割焦孔素（gasdermin）D（Gsdmd）以產生N末端Gsdmd分子，其最終將導致質膜中的孔形成和細胞死亡之裂解形式，稱為細胞焦亡。可替代地，半胱天冬酶-1切割促炎細胞介素pro-IL-1β和pro-IL-18，以允許藉由細胞焦亡釋放其生物活性形式（Kelley等人, 2019-見上文）。
NLRP3炎症小體或其下游介質的失調與以下相關：免疫/炎性疾病、自體免疫/自身炎性疾病（冷吡啉相關週期性綜合症（Miyamae T. Paediatr Drugs[兒科藥物] ,2012年4月1日; 14 (2): 109-17）；鐮狀細胞疾病；全身性紅斑狼瘡（SLE））到肝臟障礙（例如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、慢性肝病、病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病）（Szabo G和Petrasek J. Nat Rev Gastroenterol Hepatol[自然綜述胃腸病學和肝病學] ,2015年7月；12 (7): 387-400）和炎性腸病（例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎）（Zhen Y和Zhang H. Front Immunol [免疫學前沿], 2019年2月28日; 10: 276）。此外，炎性關節障礙（例如痛風、假痛風（軟骨鈣質沈著病）、關節病、骨關節炎和類風濕性關節炎（Vande Walle L等人, Nature[自然], 2014年8月7日; 512 (7512): 69-73）與NLRP3相關聯。此外，腎臟相關疾病（高草酸尿症（Knauf等人, Kidney Int[國際腎臟學], 2013年11月; 84 (5): 895-901）、狼瘡性腎炎、高血壓腎病（Krishnan 等人, Br J Pharmacol[英國藥理學會雜誌] ,2016年2月；173 (4): 752-65）、血液透析相關炎症和糖尿病腎病（其係糖尿病（1型、2型和糖尿病）的腎臟相關併發症，也稱為糖尿病腎疾病（Shahzad等人, Kidney Int[國際腎臟學], 2015年1月；87 (1): 74-84）與NLRP3炎症小體激活相關。報告將神經炎症相關障礙（例如腦感染、急性損傷、多發性硬化症、阿茲海默氏症）和神經退行性疾病（巴金森氏病）的發生和進展與NLRP3炎症小體激活聯繫起來（Sarkar等人, NPJ Parkinsons Dis[NPJ巴金森氏病] ,2017年10月17日；3: 30）。此外，心血管或代謝失調（例如心血管風險降低（CvRR）、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病變）、外周動脈疾病（PAD）、急性心臟衰竭和高血壓（Ridker等人, CANTOS試驗組 N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌] ,2017年9月21日；377 (12): 1119-1131；以及Toldo S和Abbate A . Nat Rev Cardiol[自然綜述心臟病學], 2018年4月；15 (4): 203-214）最近與NLRP3相關聯。此外，還描述了皮膚相關疾病（例如傷口癒合和疤痕形成；炎性皮膚病，例如痤瘡、化膿性汗腺炎（Kelly等人 , Br J Dermatol[英國皮膚病學雜誌] ,2015年12月；173 (6)）。此外，呼吸系統病症與NLRP3炎症小體活性有關（例如氣喘、類肉瘤病、 嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）（Nieto-Torres等人, Virology[病毒學], 2015年11月; 485: 330-9））以及與年齡相關的黃斑點退化（Doyle等人, Nat Med[自然醫學], 2012年5月；18 (5): 791-8）。描述了幾種與NLRP3相關的癌症相關疾病/障礙（例如骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症（MOS）、骨髓纖維化、肺癌、大腸癌（Ridker等人, Lancet[柳葉刀], 2017年10月21日; 390 (10105): 1833-1842；Derangere等人, Cell Death Differ[細胞死亡與分化]. 2014年12月; 21 (12): 1914-24；Basiorka等人, Lancet Haematol[柳葉刀血液學], 2018年9月; 5 (9): e393-e402，Zhang等人, Hum Immunol[人免疫學], 2018年1月; 79 (1): 57-62）。
多項專利申請描述了NLRP3抑制劑，最近的專利申請包括例如國際專利申請WO 2020/018975、WO 2020/037116、WO 2020/021447、WO 2020/010143、WO 2019/079119、WO 2019/0166621和WO 2019/121691，其公開了一系列特定化合物。
需要NLRP3炎症小體途徑的抑制劑來為本文提及的疾病/障礙提供新的和/或可替代的治療。
本發明提供抑制NLRP3炎症小體途徑之化合物。
因此，在本發明之一個方面，現在提供具有式 (I) 化合物，
Figure 02_image001
或其藥學上可接受的鹽，其中： R 1代表： (i)      C 3-6環烷基，其視需要被一個或多個獨立地選自-OH、-C 1-3烷基和羥基C 1-3烷基的取代基取代； (ii)     芳基或雜芳基，其各自視需要被1至3個獨立地選自鹵代、=O、-OH、-O-C 1-3烷基、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、鹵代C 1-3烷氧基的取代基取代；或者 (iii)    雜環基，其視需要被1至3個獨立地選自=O、C 1-3烷基和C 3-6環烷基的取代基取代； R 2代表： (i)      C 1-3烷基，其視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、-OH和-OC 1-3烷基的取代基取代； (ii)     C 3-6環烷基；或者 (iii)    C 2-4烯基，其視需要被-OC 1-3烷基取代； R 3代表： (i)      鹵代； (ii)     C 1-4烷基，其視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、-OH和-OC 1-3烷基的取代基取代； (iii)    C 2-4烯基，其視需要被-OC 1-3烷基取代； (iv)    C 3-6環烷基；或者 (v)     -OC 1-3烷基， 該化合物在此處可以被稱為「本發明之化合物」。
在另一方面，提供了用作藥劑的本發明化合物。在另一方面，提供了包含治療有效量的本發明化合物的藥物組成物。
在另一方面，提供了用於以下用途的本發明化合物（和/或包含這樣的化合物的藥物組成物）：用於治療與NLRP3活性（包括炎症小體活性）相關的疾病或障礙；用於治療其中NLRP3傳訊促成所述疾病/障礙的病理學和/或症狀和/或進展的疾病或障礙；用於抑制NLRP3炎症小體活性（包括在有需要的受試者中）；和/或用作NLRP3抑制劑。特定的疾病或障礙可在本文中提及，並且可例如選自炎症小體相關的疾病或障礙、免疫性疾病、炎性疾病、自體免疫性疾病或自身炎性疾病。
在另一方面，提供了本發明化合物（和/或包含這樣的化合物的藥物組成物）在以下中之用途：用於治療與NLRP3活性（包括炎症小體活性）相關的疾病或障礙；用於治療其中NLRP3傳訊促成所述疾病/障礙的病理學和/或症狀和/或進展的疾病或障礙；用於抑制NLRP3炎症小體活性（包括在有需要的受試者中）；和/或用作NLRP3抑制劑。
在另一方面，提供了本發明化合物（和/或包含這樣的化合物的藥物組成物）在製造藥劑中之用途，該藥劑用於：治療與NLRP3活性（包括炎症小體活性）相關的疾病或障礙；治療其中NLRP3傳訊促成所述疾病/障礙的病理學和/或症狀和/或進展的疾病或障礙；和/或抑制NLRP3炎症小體活性（包括在有需要的受試者中）。
在另一方面，提供了治療疾病或障礙之方法（其中NLRP3傳訊促成所述疾病/障礙的病理學和/或症狀和/或進展），該方法包括例如向受試者（有需要）施用治療有效量的本發明化合物。在另一方面，提供了抑制受試者（有需要）的NLRP3炎症小體活性之方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本發明化合物。
在另一方面，提供了與一種或多種治療劑（例如如本文所述）組合（包括藥物組合）的本發明化合物。這樣的組合也可提供用於如本文關於本發明化合物所述之用途，或如本文關於本發明化合物所述之這樣的組合之用途。還可以提供如本文所述之關於本發明化合物之方法，但其中該方法包括施用治療有效量的這樣的組合。
本發明提供了具有式 (I) 之化合物，
Figure 02_image001
或其藥學上可接受的鹽，其中： R 1代表： (i)      C 3-6環烷基，其視需要被一個或多個獨立地選自-OH、-C 1-3烷基和羥基C 1-3烷基的取代基取代； (ii)     芳基或雜芳基，其各自視需要被1至3個獨立地選自鹵代、=O、-OH、-O-C 1-3烷基、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、鹵代C 1-3烷氧基的取代基取代；或者 (iii)    雜環基，其視需要被1至3個獨立地選自=O、C 1-3烷基和C 3-6環烷基的取代基取代； R 2代表： (i)      C 1-3烷基，其視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、-OH和-OC 1-3烷基的取代基取代； (ii)     C 3-6環烷基；或者 (iii)    C 2-4烯基，其視需要被-OC 1-3烷基取代； R 3代表： (i)      鹵代； (ii)     C 1-4烷基，其視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、-OH和-OC 1-3烷基的取代基取代； (iii)    C 2-4烯基，其視需要被-OC 1-3烷基取代； (iv)    C 3-6環烷基；或者 (v)     -OC 1-3烷基。
如上所述，這樣的化合物在本文中可稱為「本發明之化合物」。
藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽和鹼加成鹽。可以藉由常規手段，例如，藉由將本發明之的化合物的游離酸或游離鹼形式與一個或多個當量的適當的酸或鹼、視需要在溶劑中或在該鹽不可溶於其中的介質中進行反應，隨後使用標準技術（例如，在真空中，藉由冷凍乾燥或藉由過濾）去除所述溶劑或所述介質來形成這樣的鹽。鹽還可以藉由將以鹽形式的本發明之化合物的反離子與另一種反離子進行交換來製備，例如使用適合的離子交換樹脂。
藥學上可接受的酸加成鹽可以用無機酸和有機酸形成。
可衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
藥學上可接受的鹼加成鹽可以用無機鹼和有機鹼形成。
可衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和週期表第I至第XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺、包括天然存在的取代胺在內的取代胺、環胺、鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和胺丁三醇
出於本發明之目的，本發明化合物的溶劑化物、前驅藥、N-氧化物和立體異構物也包括在本發明之範圍內。
本發明之相關化合物的術語「前驅藥」包括任何化合物，其在口服或腸胃外施用後，在體內被代謝以形成實驗上-可檢測的量的化合物，並且是在預定的時間（例如在6和24小時之間的給藥間隔（即每天一次至四次））之內。為免生疑問，術語「腸胃外的」施用包括除了口服施用外所有的施用形式。
本發明之化合物的前驅藥可以按以下的方式藉由修飾存在於該化合物上的官能基來製備，該方式使得當向哺乳動物受試者施用這樣的前驅藥時，該等修飾在體內被切割。通常，藉由合成具有前驅藥取代基的母體化合物來完成該等修飾。前驅藥包括本發明之化合物，其中在本發明之化合物中的羥基、胺基、巰基、羧基或羰基基團被結合到在體內可以被切割的任何基團上以分別再生出游離的羥基、胺基、巰基、羧基或羰基基團。
前驅藥之實例包括但不局限於，羥基官能基的酯和胺基甲酸酯、羧基官能基的酯基、N-醯基衍生物和N-曼尼希鹼。有關前驅藥的一般資訊可以例如在Bundegaard, H. 「Design of Prodrugs [前驅藥的設計]」 第l-92頁, 紐約牛津愛思唯爾出版社 (Elesevier, New York-Oxford) (1985) 中找到。
本發明之化合物可以包含雙鍵並且因此可以存在為關於每個單獨雙鍵的 E（ 異側）和 Z（ 同側）幾何異構物。位置異構物也可以被包括在本發明之該等化合物中。所有這樣的異構物（例如，如果本發明之化合物包含一個雙鍵或稠環，則包括順式和反式形式）及其混合物都包括在本發明之範圍之內（例如，單一的位置異構物和位置異構物的混合物都可以包括在本發明之範圍之內）。
本發明之化合物還可以展示出互變異構現象。所有的互變異構形式（或互變異構物）及其混合物都包括在本發明之範圍之內。術語「互變異構物」或「互變異構形式」指的是具有不同能量的結構異構物，該等異構物可經由低能量勢壘相互轉換。例如，質子互變異構物（也稱作質子移變互變異構物）包括經由質子移變產生的相互轉換，諸如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構物包括由一些成鍵電子的重組產生的相互轉換。
本發明之化合物還可以包含一個或多個不對稱碳原子並且因此可以展示出旋光和/或非鏡像異構現象。可以使用常規技術，例如，層析法或分步結晶來分離非鏡像異構物。可以藉由使用常規技術，例如分步結晶或HPLC，對該等化合物的外消旋混合物或其他混合物進行分離來分選不同的立體異構物。可替代地，所希望的旋光異構物可以藉由適當的旋光起始材料在不會引起外消旋作用或差向異構作用（epimerisation）的條件（即一種「手性池」（「chiral pool」）方法）下的反應；藉由衍生化作用（即，拆分，包括動態拆分）適當的起始材料與一種可以在適合的階段被去除的「手性助劑」（例如與一種純手性酸）反應，隨後藉由常規手段（例如層析法）分離非鏡像異構物衍生物；或者藉由與一種適當的手性試劑或手性催化劑反應來製備，所有都在熟悉該項技術者已知的條件下。
所有的立體異構物（包括但不局限於非鏡像異構物、鏡像異構物和阻轉異構物）及其混合物（例如，外消旋混合物）都包含在本發明之範圍之內。
在此示出的該等結構中，在任何具體的手性原子的立體化學都未指明的情況下，那麼所有的立體異構物都被認為係本發明之化合物並且包括在本發明之化合物中。在立體化學藉由表示一個具體組態的實楔形線或虛線被指明的情況下，那麼該立體異構物係所指明和定義的。
當指定絕對組態時，它係根據卡恩-英戈爾德-普雷洛格（Cahn-Ingold-Prelog）系統。不對稱原子處的組態由R或S指定。絕對組態未知的已拆分的化合物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由 (+) 或 (-) 指定。
當鑒定特定的立體異構物時，這意指所述立體異構物基本上不含其他異構物，即與小於50%、較佳的是小於20%、更較佳的是小於10%、甚至更較佳的是小於5%，特別是小於2%並且最較佳的是小於1%的其他立體異構物相關聯。因此，當具有式 (I) 之化合物例如被指定為 (R) 時，這意指該化合物基本上不含 (S) 異構物。
本發明之該等化合物能以非溶劑化的形式連同與藥學上可接受的溶劑（諸如水、乙醇等）的溶劑化的形式存在，並且意在表明本發明包括溶劑化的以及非溶劑化的形式兩者。
本發明還包括本發明之同位素標記的化合物，該等同位素標記的化合物與在此列舉的那些相同，但是事實上一個或多個原子由具有原子質量或質量數不同於自然中通常發現（或自然中發現的最多的那一個）的原子質量或質量數的原子所代替。在此指明的任何具體的原子或元素的所有同位素都被認為係在本發明之該等化合物的範圍之內。可以包含在本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15O、 17O、 18O、 32P、 33P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、及 125I。本發明之某些同位素標記的化合物（例如，用 3H和 14C標記的那些）在化合物中是有用的並且用於底物組織分佈測定。氚化（ 3H）和碳-l4（ 14C）同位素係有用的，因為它們易於製備和檢測。此外，用更重同位素（諸如氘）（即， 2H）取代可以提供由於更大的代謝穩定性而產生的某些治療優點（例如，增加的體內半衰期或降低的劑量需求）並且因此在一些環境下可以是較佳的。正電子發射同位素（例如 15O、 13N、 11C和 18F）可用於正電子發射斷層術（PET）以檢查底物受體佔用率。一般可以藉由與在說明書/或在下文的實例中描述的那些類似的以下程序、藉由用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備本發明之同位素標記的化合物。
除非另外指明，在此定義的C 1-q烷基基團（其中q係該範圍的上限）可以是直鏈的，或者，當存在足夠數目（即，如果適當的話，最少兩個或三個）的碳原子時，可以是支鏈的。這樣的基團藉由單鍵連接到分子的其餘部分。
C 2-q烯基當在本文中使用時（同樣，其中q係範圍的上限）係指烷基基團，該烷基基團包含不飽和度，即至少一個雙鍵。
C 3-q環烷基（其中q係範圍的上限）係指環狀烷基基團，例如環烷基基團可以是單環的，或者如果有足夠的原子，可以是雙環的。在一個實施方式中，這樣的環烷基基團係單環的。這樣的環烷基基團係不飽和的。多個取代基可以附接在該環烷基基團上的任何位點處。
術語「鹵代」，當在此使用時，較佳的是包含氟、氯、溴和碘。
C 1-q烷氧基（其中q係範圍的上限）係指式-OR a的基團，其中R a係如本文所定義的C 1-q烷基。
鹵代C 1-q烷基（其中q係範圍的上限）基團係指C 1-q烷基基團，如本文所定義，其中該基團被一個或多鹵代取代。羥基C 1-q烷基（其中q係範圍的上限）係指C 1-q烷基基團，如本文所定義，其中該基團被一個或多個（例如一個）羥基（-OH）基團取代（或一個或多個，例如一個氫原子被-OH取代）。類似地，鹵代C 1-q烷氧基和羥基C 1-q烷氧基代表分別被一個或多個鹵代取代的或被一個或多個（例如一個）羥基取代的相應-OC 1-q烷基。
可以被提及的雜環基基團包括非芳香族單環和二環的雜環基基團，其中在該環系統中的該等原子中的至少一個（例如，一至四個）係除碳外（即一個雜原子），並且其中在該環系統中的原子的總數在3與20之間（例如，在三和十之間，例如，在3和8之間，諸如5-至8-）。這樣的雜環基基團還可以是橋接的。這樣的雜環基基團係飽和的。可以被提及的C 2-q雜環基基團包括7-氮雜二環[2.2.1]庚基、6-氮雜二環[3.1.1]庚基、6-氮雜二環[3.2.1]-辛基、8-氮雜二環-[3.2.1]辛基、吖環丙烷基、氮雜環丁烷基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫吡咯基（包括2,5-二氫吡咯基）、二氧戊環基（包括1,3-二氧戊環基）、二㗁𠮿基（包括1,3-二㗁𠮿基和1,4-二㗁𠮿基）、二噻𠮿基（包括1,4-二噻𠮿基）、二硫戊環基（包括1,3-二硫戊環基）、咪唑啶基、咪唑啉基、𠰌啉基、7-氧雜二環[2.2.1]庚基、6-氧雜二環-[3.2.1]辛基、氧雜環丁烷基、環氧乙烷基、哌𠯤基、哌啶基、非芳香族的哌喃基、吡唑啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、吡咯啉基、口昆啶基、環丁碸基、3-丁二烯碸基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、四氫吡啶基（例如1,2,3,4-四氫吡啶基和1,2,3,6-四氫吡啶基）、硫雜環丁烷基、硫雜環丙烷基、硫雜環戊烷基、硫代𠰌啉基、三噻𠮿基（包括1,3,5-三噻𠮿基）、托烷基等。在適當的情況下，雜環基基團上的取代基位於該環系統中的任何原子（包括雜原子）上。雜環基基團的附接點可以是經由該環系統中的任何原子（在適當的情況下），包括雜原子（諸如氮原子），或在可以作為該環系統的部分存在的任何稠合的碳環上的原子。雜環基基團還可以處於 N-或 S-氧化的形式。在一個實施方式中，本文提及的雜環基基團係單環的。
可以被提及的芳基基團包括C 6-20，諸如C 6-12（例如，C 6-10）芳基基團。這樣的基團可以是單環的、二環的或三環的並且具有6與12（例如，6與10）個之間的環碳原子，其中至少一個環係芳香族的。C 6-10芳基基團包括苯基、萘基以及類似基團，例如1,2,3,4-四氫萘基。芳基基團的附接點可以是經由該環系統的任何原子。例如，當該芳基基團係多環的時候，該附接點可以是經由原子，包括非芳香族環的原子。然而，當芳基基團係多環（例如，二環或三環）的時候，它們較佳的是經由一個芳香族環連接到該分子的其餘部分上。當芳基基團係多環時，在一個實施方式中，每個環係芳香族的。在一個實施方式中，本文提及的芳基基團係單環的或雙環的。在另外的實施方式中，本文提及的芳基基團係單環的。
「雜芳基」當在此使用時指的是包含一個或多個雜原子（例如一個至四個雜原子）的芳香族基團，該一個或多個雜原子較佳的是選自N、O和S。雜芳基基團包括具有5員和20員之間（例如，5員和10員之間）的那些，並且可以是單環的、二環的或三環的，其條件係該等環中至少一個係芳香族的（這樣形成，例如，單-、二-或三環的雜芳基）。當該雜芳基基團係多環的時，該附接點可以是經由任何原子，包括非芳香族環的原子。然而，當雜芳基基團係多環（例如，二環或三環）的時，它們較佳的是經由一個芳香族環連接到該分子的其餘部分上。在一個實施方式中，當雜芳基基團係多環時，則每個環係芳香族的。可以被提及的雜芳基包括3,4-二氫-1 H-異喹啉基、1,3-二氫異吲哚基、1,3-二氫異吲哚基（例如，3,4-二氫-1 H-異喹啉-2-基、1,3-二氫異吲哚-2-基、1,3-二氫異吲哚-2-基；即，經由一個非芳環連接的雜芳基），或者，較佳的是，吖啶基、苯并咪唑基、苯并二㗁𠮿基、苯并二氧雜環庚基、苯并二氧雜環戊烯基（包括1,3-苯并二氧雜環戊烯基）、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基（包括2,1,3-苯并噻二唑基）、苯并噻唑基、苯并㗁二唑基（包括2,1,3-苯并㗁二唑基）、苯并㗁𠯤基（包括3,4-二氫-2 H-1,4-苯并㗁𠯤基）、苯并㗁唑基、苯并𠰌啉基、苯并硒雜二唑基（包括2,1,3-苯并硒雜二唑基）、苯并噻吩基、咔唑基、色滿基、口辛啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、吲唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異硫代色滿基（isothiochromanyl）、異㗁唑基、口奈啶基（包括1,6-口奈啶基或者，較佳的是，1,5-口奈啶基和1,8-口奈啶基）、㗁二唑基（包括1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基和1,3,4-㗁二唑基）、㗁唑基、吩𠯤基、吩噻𠯤基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹𠯤基、喹㗁啉基、四氫異喹啉基（包括1,2,3,4-四氫異喹啉基和5,6,7,8-四氫異喹啉基）、四氫喹啉基（包括1,2,3,4-四氫喹啉基和5,6,7,8-四氫喹啉基）、四唑基、噻二唑基（包括1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基）、噻唑基、硫代色滿基、硫代乙氧苯基、噻吩基、三唑基（包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和1,3,4-三唑基）以及類似基團。在適當的情況下，雜芳基基團上的取代基位於該環系統中的任何原子（包括雜原子）上。雜芳基基團的附接點可以是經由該環系統中的任何原子（在適當的情況下），包括雜原子（諸如氮原子），或在可以作為該環系統的部分存在的任何稠合的碳環上的原子。雜芳基還可以處於 N-或 S-氧化的形式。當雜芳基基團係其中存在一個非芳香族環的多環時，該非芳香族環可以由一個或多個=O基團取代。在一個實施方式中，本文提及的雜芳基基團可以是單環或雙環的。在另外的實施方式中，本文提及的雜芳基基團係單環的。
可以被提及的雜原子包括磷、矽、硼，並且較佳的是氧、氮和硫。
為免生疑問，在此指出一個基團可以由一個或多個取代基（例如，選自C 1-6烷基）取代的情況下，那麼該等取代基（例如烷基基團）係彼此獨立的。即，這樣的基團可以由相同的取代基（例如相同的烷基取代基）或不同的（例如烷基）取代基取代。
在此提及的所有個體特性（例如，較佳的特徵）可以獨立地或與在此提及的任何其他特徵（包括較佳的特徵）組合地採用（因此，較佳的特徵可以與其他較佳的特徵結合或獨立於它們地採用）。
技術人員將理解為本發明主題之本發明之化合物包括穩定的那些。即，本發明之化合物包括足夠魯棒以承受從例如一種反應混合物分離至一個有用純度的那些。
現在將描述本發明之各種實施方式，包括本發明之化合物的實施方式。
在一個實施方式中，本發明之化合物包括以下那些，其中R 1代表：(i) C 3-6環烷基；(ii) 芳基或雜芳基；或 (iii) 或雜環基，所有該等都視需要如本文所定義地被取代。在一個特定實施方式中，R 1代表：(i) C 3-6環烷基；或 (ii) 芳基或雜芳基，所有該等都視需要如本文所定義地被取代。
在一個實施方式中，當R 1代表視需要被取代的C 3-6環烷基時，則它代表視需要被一個或兩個選自C 1-3烷基（例如甲基）、-OH和羥基C 1-3烷基（例如-C（CH 3） 2OH）的取代基取代的C 3-6環烷基（或在一個實施方式中，C 3-4環烷基）。在另外的實施方式中，R 1代表環丙基（例如未取代的）或環丁基。在另外的實施方式中，R 1代表環己基。在又另外的實施方式中，R 1代表未取代的環丙基或被-OH和甲基（例如在相同碳原子處）取代的環丁基。在又另外的實施方式中，R 1代表環己基，例如被-OH（例如被一個-OH基團）取代。因此，在一個實施方式中，R 1代表：
Figure 02_image004
其中每個R 1a代表一個或兩個視需要的選自以下的取代基：-OH、C 1-3烷基（例如甲基）和羥基C 1-3烷基（例如被-OH取代的2-丙基，因此形成例如2-羥基-2-丙基基團）。在該方面的一個特定實施方式中，R 1代表C 3-6環烷基，例如視需要被取代的環己基、視需要被取代的環丁基或未取代的（或視需要被取代的）環丙基，例如：
Figure 02_image006
其中每個R 1ab代表一個或兩個視需要的選自由R 1a定義的那些的取代基，並且在一個實施方式中，代表一個視需要的選自-OH的取代基；
Figure 02_image008
其中每個R 1aa代表一個或兩個視需要的選自由R 1a定義的那些的取代基，並且在一個實施方式中，R 1aa代表兩個取代基，甲基和-OH並且在另一個實施方式中，R 1aa表示一個取代基-C(CH 3) 2(OH)；或者
Figure 02_image010
其中R 1a如上所定義，但在特定實施方式中，它不存在。
在一個實施方式中，在R 1代表如本文所定義視需要被取代的芳基或雜芳基時，則它可以代表：(i) 苯基；(ii) 5員或6員單環雜芳基基團；或 (iii) 9員或10員雙環雜芳基基團，所有該等基團視需要被一到三個如本文定義的取代基取代。在一個實施方式中，上述芳基和雜芳基基團視需要被一個或兩個（例如一個）選自以下的取代基取代：鹵代（例如氟、碘）、=O、-OH、C 1-3烷基（例如甲基）、-OC 1-3烷基和-鹵代C 1-3烷基（例如-CF 3）。在一個實施方式中，R 1代表苯基或單環6-員雜芳基並且在另一個實施方式中它可以代表9員或10員（例如9員）雙環雜芳基基團。因此，在一個實施方式中，R 1可以代表：
Figure 02_image012
其中R 1b代表一個或兩個選自以下的視需要取代基：鹵代（例如氟、碘）、=O、-OH、C 1-3烷基（例如甲基）、鹵代C 1-3烷基（例如-CF 3），並且R b、R c、R d、R e和R f中的至少一個代表氮雜原子（並且其他代表CH）。在一個實施方式中，R b、R c、R d、R e和R f中的一個或兩個代表氮雜原子，例如，R d代表氮，並且視需要，R b代表氮，或者，R c代表氮。在一個方面中：(i) R b和R d代表氮；(ii) R d代表氮；(iii) R c代表氮；或 (iv) R b和R c代表氮。因此，R 1可以代表吡啶基（例如3-吡啶基或4-吡啶基）、嘧啶基（例如4-嘧啶基）或嗒𠯤基（例如3-嗒𠯤基或6-嗒𠯤基），所有該等都視需要如本文所定義地被取代；因此，在一個實施方式中，這樣的基團可以被鹵代（例如氟、碘）、=O、-OH、C 1-3烷基（例如甲基）、鹵代C 1-3烷基（例如-CF 3）取代或這樣的基團可以是未取代的。
在另一個實施方式中，R 1可以代表：
Figure 02_image014
其中R 1b如上定義（即代表一個或兩個如上定義的視需要取代基，例如選自鹵代、=O、C 1-3烷基（例如甲基）和鹵代C 1-3烷基（例如-CF 3）），雙環系統的至少一個環係芳香族的（如所描繪），R k代表N或C原子，R g代表N或C原子以及R h、R i和R j中的任意一個或兩個（例如R i和R j中的一個或兩個）代表N並且其他一個或多個代表C（前提係，作為技術人員會理解，遵守化合價規則；例如，當（雜）芳香族環的原子之一表示C時，則應理解它可以帶有H原子）。因此，例如，R 1可以代表：
Figure 02_image016
在一個實施方式中，R 1代表：
Figure 02_image018
其中：R b和R d表示氮原子；R c表示氮原子；或R b和R c代表氮原子（和其他R b-R f部分，例如R e和R f，代表碳原子），並且R 1b代表一個或多個如本文定義的視需要取代基。鑒於R 1b可代表=O取代基，則還包括以下基團：
Figure 02_image020
在另一個實施方式中，R 1代表：
Figure 02_image022
其中R i和R j中的一個代表N，並且另一個代表C，或者R i和R j都代表N，並且在一個實施方式中，存在一個或兩個獨立的R 1b取代基，或者在另一實施方式中，不存在R 1b取代基。鑒於R 1b可以代表=O，則R 1也可以代表：
Figure 02_image024
在一個實施方式中，R 2代表：(i) C 1-3烷基，其視需要被一個或多個獨立地選自鹵代（例如氟）、-OH和-OC 1-2烷基的取代基取代；(ii) C 3-6環烷基；或 (iii) C 2-4烯基，其視需要被-OC 1-2烷基取代。在另外的實施方式中，R 2代表視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、-OH和-OC 1-2烷基的取代基取代的C 1-3烷基。在又另外的實施方式中，R 2代表未取代的C 1-3烷基。
在一個特定實施方式中，R 2代表未取代的異丙基或未取代的乙基。
在一個實施方式中，R 3代表 (i) 鹵代（例如溴）；(ii) C 1-4烷基，其視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、-OH和-OC 1-2烷基的取代基取代；或 (iii) C 3-6環烷基（例如環丙基）。在另外的實施方式中，R 3代表：鹵代（例如溴）；C 1-3烷基，其視需要（並且較佳的是）被一個或多個氟原子取代（如此形成，例如-CF 3）；或C 3-6（例如C 3-4）環烷基（例如環丙基）。
在一個實施方式中，當R 3代表視需要被取代的C 1-4烷基時，則它代表視需要被一個或多個氟原子取代的C 1-3烷基。在一個實施方式中，當R 3代表C 3-6環烷基時，則它代表環丙基。在一個實施方式中，當R 3代表-OC 1-3烷基時，則它代表-OC 1-2烷基（例如-OCH 3）。
在一個特定實施方式中，R 3代表鹵代（例如溴）、甲基、乙基、異丙基-CF 3、-CHF 2或環丙基。例如，R 3代表溴、-CF 3或環丙基。
本發明之化合物的名稱係根據由化學文摘服務社（CAS）認同的命名法法則、使用先進化學開發公司（Advanced Chemical Development, Inc.）軟體（ACD/產物命名版本（Name product version）10.01，Build 15494，2006年12月1日）或根據由國際理論和應用化學聯合會（International Union of Pure and Applied Chemistry（IUPAC））認同的命名法法則、使用先進化學開發公司軟體（ACD/產物命名版本10.01.0.14105，2006年10月）而產生的。在互變異構形式的情況下，產生該結構的描繪的互變異構形式的名稱。其他未描繪的互變異構形式也被包括在本發明之範圍內。 化合物的製備
在本發明之一個方面，提供了製備本發明化合物之方法，其中在此提及如本文定義的具有式 (I) 之化合物。
具有式 (I) 之化合物可以藉由以下來製備： (i)     將具有式 (II) 之化合物，
Figure 02_image026
或其衍生物（例如其鹽或酯，例如C 1-3烷基酯），其中R 2和R 3如前所定義，與具有式 (III) 化合物， H 2N-R 1(III) 或其衍生物，其中R 1如上文所定義，進行反應，該反應係在形成醯胺的反應條件下（也稱為醯胺化），例如在合適的偶合劑（例如丙基膦酸酐，1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽（ O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽）、1,1’-羰基二咪唑、 N, N’-二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺（或其鹽酸鹽）、 N, N’-二琥珀醯亞胺碳酸酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、2-(1 H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（即 O-(1H-苯并三唑-1-基)- N,N,N´,N´-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽）、苯并三唑-1-基氧基三-吡咯啶鏻六氟磷酸鹽、溴-三-吡咯啶鏻六氟磷酸鹽、2-(1 H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟碳酸酯、1-環己基碳二亞胺-3-丙基氧基甲基聚苯乙烯、 O-苯并三唑-1-基- N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽）存在下，視需要在合適的鹼（例如氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、吡啶、三乙胺、二甲基胺基吡啶、二異丙胺、氫氧化鈉、三級丁醇鉀和/或二異丙基胺基鋰（或其變體）和適當的溶劑（例如四氫呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿，乙腈、二甲基甲醯胺、三氟甲基苯、二㗁𠮿或三乙胺）存在下。這樣的反應可以在另外的添加劑（諸如1-羥基苯并三唑水合物）存在下進行。可替代地，羧酸基團可以在標準條件下被轉化為相應的醯氯（例如在SOCl 2或草醯氯存在下），然後例如在與上述那些相似的條件下，該醯氯與具有式 (II) 之化合物反應； (ii)       將具有式 (IV) 之化合物，
Figure 02_image028
或其衍生物（例如鹽），其中R 1和R 3如上文所定義，與具有式 (V) 之化合物進行反應， R 2-LG a(V) 其中LG a代表合適的脫離基（例如鹵代，例如碘、氯）並且R 2如本文所定義，該反應係在合適的反應條件下，例如在適當的鹼（例如Cs 2CO 3、K 2CO 3或LiHMDS等）存在下，或可替代的烷基化反應條件（儘管通常例如對式 (IV) 化合物的衍生物或式 (II) 之化合物的衍生物（或本文所述之其他中間體）進行反應，其中羧酸基團可被保護）； (iii)      藉由將某個具有式 (I) 之化合物轉化（這樣的轉化步驟也可以對中間體進行）轉化為另一個，例如： -     對於含有烯烴的具有式 (I) 之化合物，在還原條件下還原為相應的含有烷烴的具有式 (I) 之化合物，例如在合適的催化劑例如鈀碳存在下，在合適的反應惰性溶劑例如乙醇或甲醇中用氫氣還原； -     偶合以將鹵代或三氟甲磺酸酯基團轉化為例如烷基、烯基或環烷基基團，例如在合適的偶合劑存在下，例如其中偶合劑包含連接到合適基團（例如-B(OH) 2、-B(OR wx) 2、鋅酸鹽（例如包括-Zn(R wx) 2、-ZnBrR wx）或-Sn(R wx) 3，其中每個R wx獨立地代表C 1-6烷基基團，或在-B(OR wx) 2的情況下，各個R wx基團可以連接在一起以形成4員至6員環狀基團（例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基基團）上的烷基、烯基或芳基/雜芳基基團，從而形成例如皮那醇（pinacol）硼酸酯基團。該反應可以在適合的催化系統的存在下進行，例如金屬（或鹽或其錯合物）（諸如Pd、CuI、Pd/C、PdCl 2、Pd(OAc) 2、Pd(Ph 3P) 2Cl 2、Pd(Ph 3P) 4（即四(三苯基膦)鈀）、Pd 2(dba) 3和/或NiCl 2（較佳的催化劑包括RuPhos Pd G3、XPhos Pd 和雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)）以及視需要的配位基（諸如PdCl 2(dppf).DCM、 t-Bu 3P、(C 6H 11) 3P、Ph 3P、AsPh 3、P( o-Tol) 3、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、2,2'雙(二-三級丁基膦基)-1,1'-二苯基、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二-萘基、1,1’-雙(二苯基-膦基-二茂鐵)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、xantphos或其混合物），與適合的鹼（諸如Na 2CO 3、K 3PO 4、Cs 2CO 3、NaOH、KOH、K 2CO 3、CsF、Et 3N、( i-Pr) 2NEt、 t-BuONa或 t-BuOK（或其混合物；較佳的鹼包括Na 2CO 3和K 2CO 3）一起，在適合的溶劑（諸如二㗁𠮿、甲苯、乙醇、二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚，水、二甲基亞碸、乙腈、二甲基乙醯胺、 N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃或其混合物（較佳的溶劑包括二甲基甲醯胺和二甲氧基乙烷））中 - 作為實例，其中R 3代表鹵代的化合物可以轉化為其中R 3代表如上文所定義的烷基、烯基或環烷基的相應化合物； -     在合適的還原條件（例如NaBH 4或類似物）存在下，將酮還原為醇； -     藉由合適的格氏試劑（例如，烷基MgBr）的反應將C(O)烷基部分轉化為-C(OH)(烷基)(烷基)部分； -     烯烴=CH 2部分向羰基=O部分的轉化，例如，在AD-mix-α和甲烷磺醯胺的存在下，例如-CH=CH 2部分可以轉化為-C(O)H部分（例如藉由與四氧化鋨反應），其又可以藉由與DAST反應轉化為-CHF 2基團； -     酮轉化為醇-OH部分； -     在適當的反應條件下，-OH部分的烷基化（至-O-烷基）。
具有式 (II) 之化合物可以藉由以下來製備：氧化相應的具有式 (VI) 之化合物，
Figure 02_image030
或其衍生物，其中R 2和R 3如上文所定義，在例如本文所述之適當的氧化反應條件下，例如使用鐘斯試劑。可替代地，具有式 (II) 之化合物可以藉由以下來製備：氧化相應的具有式 (VII) 之化合物，
Figure 02_image032
或其衍生物，其中R 2和R 3如上文所定義，在例如本文所述之適當的氧化反應條件下，例如在適當的溶劑系統中，在磷酸一鈉、2-甲基-2-丁烯和亞氯酸鈉的混合物中反應。
具有式 (VII) 之化合物可藉由具有式 (VI) 化合物在氧化條件下例如與戴斯-馬丁高碘烷反應下氧化來製備。
可能需要保護具有式 (VI) 化合物（隨後在合成中的適當點去保護）。例如，用矽基保護基團（例如三異丙基矽基）保護的具有式 (VI) 化合物可以被去保護，例如藉由與TBAF等反應。
被保護（例如被矽基保護基團（例如三異丙基矽基基團）保護）的具有式 (VI) 之化合物可以藉由以下來製備：將相應的具有式 (VIII) 之化合物
Figure 02_image034
或其衍生物，其中PG代表合適的保護基團（如果需要，例如矽基保護基團，例如三異丙基-矽基），與具有式 (IX) 之化合物進行反應， R 2-LG                                     (IX)
其中R 2如上文所定義且LG代表合適的脫離基，例如鹵代（例如碘、氯），例如在反應條件下和使用例如本文所述之那些試劑，例如在合適的鹼例如K 2CO 3、NaH等存在下。
具有式 (VIII) 之化合物可藉由具有式 (X) 之化合物的保護來製備，
Figure 02_image036
其中R 3如上文所定義，例如在標準保護條件下，例如在矽基保護基團的情況下，在適當的矽基氯（例如三異丙基矽基氯）存在下反應。
具有式 (X) 化合物可以藉由以下來製備：環化相應的具有式 (XI) 化合物，
Figure 02_image038
或其衍生物，其中R 3如上文所定義，例如酸（例如H 2SO 4）存在下（在去離子水中），然後添加亞硝酸鈉（在去離子水中）。
具有式 (XI) 之化合物可以藉由以下來製備：將相應的具有式 (XII) 化合物，
Figure 02_image040
或其衍生物，其中R 3如上文所定義且LG 1代表合適的脫離基（例如鹵代（例如碘）），與具有式 (XIII) 之化合物進行反應， H-C≡C-CH 2CH 2-OH                       (XIII)
其中所述反應可以如下進行：在合適的偶合劑和反應條件（例如關於製備具有式 (I) 之化合物所描述的那些）存在下（製程步驟 (iii)，其中鹵代或三氟甲磺酸酯基團轉化為烷基、烯基或環烷基基團）例如存在例如金屬（或其鹽或錯合物），例如Pd、CuI、Pd/C、PdCl 2、Pd(OAc) 2、Pd(Ph 3P) 2Cl 2、Pd(Ph 3P) 4（即四三苯基膦鈀）、Pd 2(dba) 3和/或NiCl 2（較佳的催化劑包括RuPhos Pd G3、XPhos Pd和雙(三三級丁基膦)鈀(0)）以及視需要存在合適的鹼（例如Et 3N）。
某些中間體化合物可以是可商購的，可以在文獻中是已知的，或可以藉由與在此所描述的程序類似或藉由常規的合成程序、根據標準的技術、使用適當的試劑和反應條件從可獲得的起始材料中來獲得。
在本發明之最終化合物或相關的中間體上/中的某些取代基可以在以上所述之程序之後或過程中，藉由那些熟悉該項技術者所熟知之方法被修飾一次或多次。這樣之方法的實例包含取代、還原、氧化、烷化、醯化、水解、酯化、醚化、鹵化、硝化或偶合。
本發明之化合物可以使用常規技術（例如重結晶，適當時在標準的條件下）從它們的反應混合物中分離。
熟悉該項技術者將理解，在上述和在下文程序中，可能需要藉由保護基對中間體化合物的官能基進行保護。
這樣的保護的需要將取決於遠端官能度的性質和製備方法的條件而變化（並且該需求可以由熟悉該項技術者容易確定）。適合的胺基保護的基團包括乙醯基、三氟乙醯基、三級丁氧基羰基（BOC）、苯甲氧基羰基（CBz）、9-茀基亞甲基氧基羰基（Fmoc）和2,4,4-三甲基戊烷-2-基（其可以在酸存在下（例如在水/乙醇（例如MeOH）中的HCl，或類似物），藉由反應而去保護）。對這種保護的需要易於由熟悉該項技術者確定。例如-C(O)O-三級丁酯基團可以用作對於-C(O)OH基團的保護基團，並且因此前者例如藉由在一種弱酸（例如TFA，或類似物）存在下反應可以被轉化為後者。
官能基的保護和去保護可以在上述方案中的反應步驟之前或之後進行。
保護基團可以根據熟悉該項技術者所熟知的和如在下文中所描述的技術而去除。例如，在此所描述的經保護的化合物/中間體可以使用標準的去保護技術被化學轉化為未保護的化合物。
所關於的化學類型將指示保護基團的需求和類型以及用於完成合成的次序。
保護基團的使用被完全描述於「 Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]」，第3版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz，威力跨學科出版社（Wiley-Interscience）（1999）。
如上文所述之方法製備的本發明之化合物可合成為鏡像異構物的外消旋混合物形式，該等鏡像異構物可依照本領域已知的拆分程序彼此分離。那些以外消旋形式獲得的本發明之化合物可以藉由與合適的手性酸發生反應而轉化成相應的非鏡像異構物鹽形式。所述非鏡像異構鹽形式接著例如藉由選擇性或分步結晶而分離，並且鏡像異構物藉由鹼由其釋放。分離本發明之化合物的鏡像異構形式的替代方式關於使用手性固定相的液相層析法。所述純立體化學異構形式還可以來源於適當原材料的相應的純立體化學異構形式，條件係反應立體定向地發生。較佳的是，如果一種具體的立體異構物係所希望的，那麼所述化合物將藉由立體專一的製備方法得以合成。該等方法將有利地採用鏡像異構物純的原材料。 藥理學
有證據表明NLRP3誘導的IL-1和IL-18在與多種不同障礙相關發生或作為其結果的炎症應答中發揮作用（Menu等人 , Clinical and Experimental Immunology[臨床和實驗免疫學], 2011, 166, 1-15; Strowig等人 , Nature[自然] ,2012, 481, 278-286）。已發現NLRP3突變導致一組稱為CAPS的罕見自身炎性疾病（Ozaki 等人 , J. Inflammation Research[炎症研究雜誌] ,2015, 8, 15-27; Schroder等人 , Cell[細胞] ,2010, 140: 821-832; Menu等人 , Clinical and Experimental Immunology[臨床和實驗免疫學], 2011, 166, 1-15）。CAPS係一種以反復發熱和炎症為特徵的遺傳性疾病，由形成臨床連續體的三種自身炎性障礙構成。該等疾病按嚴重程度依次為家族性感冒自身炎症綜合症（FCAS）、穆-韋（Muckle-Wells）綜合症（MWS）和慢性嬰兒皮膚神經關節綜合症（CINCA；也稱為新生兒多系統炎性疾病，NOMID），並且都已被證明係由NLRP3基因中的功能獲得性突變引起的，這導致IL-1β的分泌增加。NLRP3還與許多自身炎性疾病有關，包括化膿性關節炎、壞疽性膿皮病和痤瘡（PAPA）、斯威特綜合症（Sweet's syndrome）、慢性非細菌性骨髓炎（CNO）和尋常痤瘡（Cook等人 , Eur. J. lmmunol.[歐洲免疫學雜誌] ,2010, 40, 595-653）。
許多自體免疫性疾病已被證明關於NLRP3，尤其包括多發性硬化症、1型糖尿病（T1D）、牛皮癬、類風濕性關節炎（RA）、白塞氏病（Behcet's disease）、施尼茨勒綜合症（Schnitzler syndrome）、巨噬細胞活化綜合症（Braddock等人 , Nat. Rev. Drug Disc.[自然綜述藥物發現] 2004, 3, 1-10； Inoue等人 , Immunology[免疫學] , 2013,139, 11-18; Coll等人 , Nat. Med.[自然醫學] 2015, 21 (3), 248-55; Scott等人 , Clin. Exp. Rheumatol.[臨床和實驗風濕病學] 2016, 34 (1), 88-93），全身性紅斑狼瘡及其併發症例如狼瘡性腎炎（Lu等人 , J. lmmunol.[免疫學雜誌] ,2017, 198 (3), 1119-29）和系統性硬化症（Artlett等人 , Arthritis Rheum.[風濕性關節炎] 2011, 63 (11), 3563-74）。NLRP3也已被證明在許多肺部疾病中發揮作用，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、氣喘（包括類固醇耐藥性氣喘）、石棉沈著病和矽肺病（De Nardo等人 , Am. J. Pathol.[美國病理學雜誌] , 2014,184: 42-54; Kim等人 , Am. J. Respir. Crit. Care Med[美國呼吸與危重症醫學雜誌] ,2017, 196 (3), 283-97）。NLRP3還被認為在許多中樞神經系統病症中發揮作用，包括多發性硬化症（MS）、巴金森氏病（PD）、阿茲海默氏症（AD）、癡呆症、亨廷頓病、腦型瘧疾、肺炎球菌腦膜炎引起的腦損傷（Walsh等人 , Nature Reviews[自然綜述] , 2014,15, 84-97; 和Dempsey等人 ,Brain. Behav. lmmun. [腦行為與免疫學] 2017, 61, 306-16）、顱內動脈瘤（Zhang等人 , J. Stroke and Cerebrovascular Dis.[中風與腦血管病雜誌], 2015, 24, 5, 972-9）和創傷性腦損傷（Ismael等人 , J. Neurotrauma.[神經創傷雜誌], 2018, 35 (11), 1294-1303）。NLRP3活性也已被證明關於各種代謝疾病，包括2型糖尿病（T2D）及其器官特異性併發症、動脈粥樣硬化、肥胖、痛風、假痛風、代謝症候群（Wen等人 , Nature Immunology[自然免疫學], 2012, 13, 352-357; Duewell等人 , Nature[自然], 2010, 464, 1357-1361; Strowig等人 , Nature[自然], 2014, 481, 278- 286）和非酒精性脂肪性肝炎（Mridha等人 , J. Hepatol.[肝病學雜誌] 2017, 66 (5), 1037-46）。也已經提出NLRP3藉由IL-1β在以下中發揮作用：動脈粥樣硬化、心肌梗塞（van Hout等人 , Eur. Heart J.[歐洲心臟病學雜誌] 2017, 38 (11), 828-36）、心臟衰竭（Sano等人 , J. Am. Coll. Cardiol.[美國心臟病學會雜誌] 2018, 71 (8), 875-66）、主動脈瘤和夾層（Wu等人 , Arteriosc/er. Thromb. Vase. Biol.,2017,37 (4), 694-706）和其他心血管事件（Ridker等人, N. Engl. J. Med.[新英格蘭醫學雜誌], 2017, 377 (12), 1119-31）。
已顯示NLRP3關於的其他疾病包括：眼部疾病，例如濕性和乾性年齡相關黃斑點退化（Doyle等人 , Nature Medicine[自然醫學], 2012, 18, 791-798；Tarallo等人 , Cell[細胞] 2012, 149 (4), 847-59）、糖尿病視網膜病變（Loukovaara等人 , Acta Ophthalmol.[眼科學報], 2017, 95 (8), 803-8）、非感染性眼色素層炎和視神經損傷（Puyang等人 , Sci. Rep.[科學報導] 2016, 6, 20998）；肝臟疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和急性酒精性肝炎（Henao-Meija等人 , Nature[自然], 2012, 482, 179-185）；肺和皮膚的炎性反應（Primiano等人 , J. lmmunol.[免疫學雜誌] 2016, 197 (6), 2421-33），包括接觸性超敏反應（例如大皰性類天皰瘡（Fang等人 , J Dermatol Sci.[皮膚科學雜誌] 2016, 83 (2), 116-23））、特應性皮炎（Niebuhr等人 , Allergy[過敏反應], 2014, 69 (8), 1058-67）、化膿性汗腺炎（Alikhan等人 , J. Am. Acad. Dermatol.[美國皮膚病學會雜誌], 2009 ,60 (4), 539-61）和類肉瘤病（Jager等人 , Am. J. Respir. Crit. Care Med.[美國呼吸與危重症醫學雜誌], 2015, 191, A5816）；關節中的炎性反應（Braddock等人 , Nat. Rev. Drug Disc[自然綜述藥物發現], 2004, 3, 1-10）；肌萎縮側索硬化症（Gugliandolo等人 , Int. J. Mo/. Sci.[國際分子科學雜誌], 2018, 19 (7), E1992）；囊性纖維化（lannitti等人 , Nat. Commun.[自然通訊], 2016, 7, 10791）；中風（Walsh等人 , Nature Reviews[自然綜述], 2014, 15, 84-97）；慢性腎病（Granata等人 , PLoS One[公共科學圖書館·綜合] 2015, 10 (3), eoi22272）；和炎性腸病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病（Braddock等人 , Nat. Rev. Drug Disc[自然綜述藥物發現], 2004, 3, 1-10；Neudecker等人, J. Exp. Med.[實驗醫學雜誌] 2017, 214 (6), 1737-52；Lazaridis等人 , Dig. Dis. Sci.[消化系統疾病和科學] 2017, 62 (9), 2348-56）。已發現NLRP3炎症小體響應氧化應激而被激活。NLRP3也被證明關於炎性痛覺過敏（Dolunay等人 , Inflammation[炎症], 2017, 40, 366-86）。
NLRP3炎症小體的激活已被證明可以增強一些病原體感染，例如流感和利什曼病（Tate等人 , Sci Rep.[科學報導], 2016, 10 (6), 27912-20；Novias等人 , PLOS Pathogens[公共科學圖書館·病原體] 2017, 13 (2), e1006196）。
NLRP3還與許多癌症的發病機制有關（Menu等人 , Clinical and Experimental Immunology[臨床和實驗免疫學], 2011,166, 1-15）。例如，之前的幾項研究表明IL-1β在癌症侵襲、生長和轉移中的作用，並且一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，用卡那單抗抑制IL-1β可降低肺癌的發病率和總癌症死亡率（Ridker等人, Lancet.[柳葉刀], 2017, 390 (10105), 1833-42）。NLRP3炎症小體或IL-1β的抑制也已顯示可以在體外抑制肺癌細胞的增殖和遷移（Wang等人 , Onco/ Rep.[腫瘤學報導], 2016, 35 (4), 2053-64）。也已經提出NLRP3炎症小體在以下中的作用：骨髓增生異常綜合症、骨髓纖維化和其他骨髓增生性腫瘤以及急性髓系白血病（AML）（Basiorka等人 , Blood[血液], 2016, 128 (25), 2960-75.）以及包括神經膠質瘤在內的各種其他癌症的致癌作用（Li等人 , Am. J. Cancer Res.[美國癌症研究雜誌] 2015, 5 (1), 442-9）、炎症誘導的腫瘤（Allen等人 , J. Exp. Med.[實驗醫學雜誌] 2010, 207 (5), 1045-56；Hu等人 , PNAS[美國國家科學院院刊]., 2010, 107 (50), 21635-40）、多發性骨髓瘤（Li等人 , Hematology[血液學] ,2016 21 (3), 144-51）和頭頸部鱗狀細胞癌（Huang等人 , J. Exp. Clin. Cancer Res.[實驗與臨床癌症研究雜誌], 2017, 36 (1), 116）。NLRP3炎症小體的激活也已顯示介導腫瘤細胞對5-氟尿嘧啶的化學抗性（Feng等人 , J. Exp. Clin. Cancer Res.[實驗與臨床癌症研究雜誌], 2017, 36 (1), 81），並且周圍神經中NLRP3炎症小體的激活促成化療誘導的神經性疼痛（Jia等人 , Mol. Pain.[分子疼痛] ,2017, 13, 1-11）。NLRP3也顯示係有效控制病毒、細菌和真菌所必需的。
NLRP3的激活導致細胞焦亡，這一特徵在臨床疾病的表現中起著重要作用（Yan-gang等人 , Cell Death and Disease[細胞死亡和疾病], 2017, 8 (2), 2579；Alexander等人 , Hepatology[肝臟病學], 2014, 59 (3), 898-910；Baldwin等人 , J. Med. Chem.[藥物化學雜誌], 2016, 59 (5), 1691- 1710；Ozaki等人 , J. Inflammation Research[炎症研究雜誌], 2015, 8, 15-27；Zhen等人 , Neuroimmunology Neuroinflammation[神經免疫學神經炎症], 2014, 1 (2), 60-65；Mattia等人 , J. Med. Chem.[藥物化學雜誌], 2014, 57 (24), 10366-82；Satoh等人 , Cell Death and Disease[細胞死亡與疾病], 2013, 4, 644）。因此，預計NLRP3抑制劑將阻斷細胞焦亡以及促炎細胞介素（例如IL-1β）從細胞中的釋放。
因此，如本文所述（例如在本文所述之任何實施方式中，包括藉由實例和/或以本文所述之任何形式，例如鹽形式或游離形式等）的本發明之化合物表現出有價值的藥理特性，例如NLRP3對NLRP3炎症小體通路的抑制特性，例如如本文提供的體外測試所示，因此適用於療法或用作研究化學品，例如作為工具化合物。本發明之化合物可用於治療選自以下的適應症：炎症小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎性疾病、自體免疫性疾病或自身炎性疾病，例如NLRP3傳訊促成病理學和/或症狀和/或進展的疾病、障礙或病症，和/或根據本文所述之任何方法/用途（例如藉由使用或施用本發明之化合物）可能對NLRP3抑制有應答並且可能被治療或預防的疾病、障礙或病症因此，在一個實施方式中，這樣的適應症可包括： I.  炎症，包括由炎性障礙引起的炎症（例如自身炎性疾病）、作為非炎性障礙的症狀發生的炎症、作為感染結果發生的炎症、或繼發於外傷、損傷或自體免疫的炎症。可以治療或預防的炎症的實例包括與以下相關地發生、或作為以下的結果發生的炎性應答： a.       皮膚病症，例如接觸性過敏症、大皰性類天皰瘡、曬傷、牛皮癬、特異反應性皮炎、接觸性皮炎、過敏性接觸性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、硬皮病、天皰瘡、大皰性表皮松解症、蕁麻疹、紅斑、或脫髮； b.      關節病症，例如骨關節炎、全身型幼年特發性關節炎、成人斯蒂爾病（Still's disease）、復發性多軟骨炎、類風濕性關節炎、幼年慢性關節炎、晶體誘導關節病（例如假痛風、痛風）、或血清陰性脊柱關節病（例如強直性脊柱炎、牛皮癬關節炎或瑞特氏病（Reiter's disease））； c.       肌肉病症，例如多肌炎或重症肌無力； d.      胃腸道病症，例如炎性腸病（包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎）、胃潰瘍、乳糜瀉、直腸炎、胰腺炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多症、抗磷脂綜合症、或食物相關過敏，所述食物相關過敏的影響可能遠離腸道（例如、偏頭痛、鼻炎或濕疹）； e.       呼吸系統病症，例如慢性阻塞性肺病（COPD）、氣喘（包括支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性氣喘、尤其是慢性或頑固性氣喘、例如晚期氣喘和氣道高反應性）、支氣管炎、鼻炎（包括急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、藥物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎（例如花粉熱、和血管運動性鼻炎）、鼻竇炎、特發性肺纖維化（（IPF）、類肉瘤病、農民肺、矽肺病、石棉肺、成人呼吸窘迫綜合症、過敏性肺炎、或特發性間質性肺炎； f.      血管病症，例如動脈粥樣硬化、白塞氏病、血管炎、或韋格納肉芽腫； g.      免疫性病症，例如自體免疫性病症、例如全身性紅斑狼瘡（SLE）、乾燥綜合症、全身性硬皮病、橋本甲狀腺炎、I型糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、或格雷夫斯病； h.      眼部病症，例如眼色素層炎、過敏性結膜炎、或春季卡他性結膜炎； i.       神經系統病症，例如多發性硬化症或腦脊髓炎； j.       感染或感染相關病症，例如獲得性免疫缺陷綜合症（AIDS）、急性或慢性細菌感染、急性或慢性寄生蟲感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、腦膜炎、肝炎（A、B或C、或其他病毒性肝炎）、腹膜炎、肺炎、會厭炎、瘧疾、登革出血熱、利什曼病、鏈球菌肌炎、結核分枝桿菌、胞內分枝桿菌、卡氏肺囊蟲肺炎、睾丸炎/附睾炎、軍團菌、萊姆病、甲型流感、艾普斯登－巴爾病毒（epstein-barr virus）、病毒性腦膜炎/無菌性腦膜炎、或盆腔炎性疾病； k.      腎病症，例如系膜增生性腎小球腎炎、腎病綜合症、腎炎、腎小球腎炎、急性腎衰竭、尿毒癥、或腎炎綜合症； l.       淋巴系統病症，例如卡斯爾曼病（Castleman's disease）； m.     免疫系統的病症或關於免疫系統的病症，例如高lgE綜合症、瘤型麻風、家族性噬血細胞綜合症、或移植抗宿主病； n.      肝臟病症，例如慢性活動性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、酒精性脂肪性肝病（AFLD）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）或原發性膽汁性肝硬化； o.      癌症，包括下文列出的那些； p.      燒傷、傷口、外傷、出血或中風； q.      輻射暴露； r.       肥胖；和/或 s.       疼痛，例如炎性痛覺過敏； II.     炎性疾病，包括由炎性障礙引起的炎症，例如自身炎性疾病，例如冷吡啉相關週期性綜合症（CAPS）、肢痛綜合症（Muckle-Wells syndrome，MWS）、家族性感冒自身炎症綜合症（FCAS）、家族性地中海熱（FMF）、新生兒多系統炎性疾病（NOMID）、馬吉德綜合症（Majeed syndrome）、化膿性關節炎、壞疽性膿皮病和痤瘡綜合症（PAPA）、成人斯蒂爾病（AOSD）、A20單倍型不足（HA20）、小兒肉芽腫性關節炎（PGA）、PLCG2相關抗體缺乏和免疫失調（PLAID）、PLCG2相關自身炎性、抗體缺乏和免疫失調（APLAID）、或鐵粒細胞性貧血伴B細胞免疫缺陷、週期性發熱和發育遲緩（SIFD）； III.      免疫性疾病，例如自體免疫性疾病，例如急性播散性腦炎、艾迪生氏病（Addison's disease）、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合症（APS）、抗合成酶抗體綜合症、再生障礙性貧血、自體免疫性腎上腺炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性多腺體衰竭、自體免疫甲狀腺炎、乳糜瀉、克羅恩氏病、1型糖尿病（T1D）、古德帕斯丘綜合症（Goodpasture's syndrome）、格雷夫斯氏病、格林-巴厘綜合症（Guillain-Barre syndrome，GBS）、橋本甲狀腺炎、原發性血小板減少性紫癜、川崎病、紅斑狼瘡（包括全身性紅斑狼瘡（SLE））、多發性硬化（MS）（包括原發性進行性多發性硬化（PPMS））、繼發性進行性多發性硬化（SPMS）和復發性緩解性多發性硬化（RRMS）、重症肌無力、肌陣攣綜合症（OMS）、視神經炎、奧德氏甲狀腺炎（Ord's thyroiditis）、天皰瘡、惡性貧血、多關節炎、原發性膽汁性肝硬化、類風濕性關節炎（RA）、牛皮癬關節炎、青少年特發性關節炎或斯蒂爾病、難治性痛風性關節炎、萊特爾氏綜合症（Reiter's syndrome）、乾燥綜合症（Sjogren's syndrome）、系統性硬化（一種系統性結締組織疾病）、多發性大動脈炎、顳動脈炎、溫熱自體免疫性溶血性貧血、韋格納肉芽腫病、全身脫毛、布里爾氏病（Beliefs disease）、恰加斯氏病（Chagas' disease）、家族性自主神經異常、子宮內膜異位症、化膿性汗腺炎（HS）、間質性膀胱炎、神經性肌強直、牛皮癬、類肉瘤病、硬皮病、潰瘍性結腸炎、施尼茨勒綜合症（Schnitzler syndrome）、巨噬細胞活化綜合症、Blau綜合症、巨細胞顳動脈炎、白斑病或外陰痛； IV.      癌症，包括肺癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、朗格漢斯細胞組織細胞增生症（LCH）、骨髓增生性腫瘤（MPN）、胰臟癌、胃癌、骨髓增生異常綜合症（MOS）、白血病（包括急性淋巴細胞性白血病（ALL）和急性髓細胞白血病（AML）、前髓細胞白血病（APML、或APL））、腎上腺癌、肛門癌、基底和鱗狀細胞皮膚癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦和脊髓腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、慢性淋巴球性白血病（CLL）、慢性粒細胞白血病（CML）、慢性粒單核細胞白血病（CMML）、結直腸癌、子宮內膜癌、食管癌、尤因肉瘤家族（Ewing family of tumours）、眼癌、膽囊癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道間質瘤（GIST）、妊娠滋養細胞疾病、神經膠質瘤、何杰金氏淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、腎癌、喉癌和下嚥癌、肝癌、肺類癌腫瘤、淋巴瘤（包括皮膚T細胞淋巴瘤）、惡性間皮瘤、黑色素瘤皮膚癌、默克爾細胞皮膚癌、多發性骨髓瘤、鼻腔和鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌（包括未分化甲狀腺癌）、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、華氏巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglobulinemia）、和腎母細胞瘤（Wilms tumour）； V.     感染，包括病毒感染（例如來自流感病毒和人類免疫缺陷病毒（HIV））、甲病毒屬（如基孔肯雅熱病毒（Chikungunya）和羅斯河病毒（Ross River virus））、黃病毒屬（如登革熱病毒和寨卡病毒）、皰疹病毒（如艾普斯登－巴爾病毒、巨細胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒、和KSHV）、痘病毒（例如痘苗病毒（改良型痘苗病毒安卡拉（Ankara））和黏液瘤病毒）、腺病毒（例如腺病毒5）、乳頭瘤病毒、或SARS-CoV-2）細菌感染（例如來自金黃色葡萄球菌、幽門螺桿菌、炭疽桿菌、百日咳博代氏桿菌（Bordatella pertussis）、類鼻疽伯克氏菌、白喉棒狀桿菌、破傷風芽孢梭菌、肉毒桿菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、單核細胞增生李斯特菌、流感嗜血桿菌、多殺性巴氏桿菌、痢疾桿菌、結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌、肺炎支原體、人支原體、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、立氏立克次體、嗜肺軍團菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、痤瘡丙酸桿菌、梅毒螺旋體、沙眼衣原體、霍亂弧菌、減毒沙門氏菌、傷寒沙門氏菌、伯氏疏螺旋體或鼠疫耶爾森菌）、真菌感染（例如來自念珠菌屬或曲黴菌屬物種）、原生動物感染（例如來自瘧原蟲屬、巴貝蟲屬、賈弟蟲屬、內變形蟲屬、利什曼原蟲屬或錐蟲）、蠕蟲感染（例如來自血吸蟲、蛔蟲、絛蟲或吸蟲）、和朊病毒感染； VI.      中樞神經系統疾病，例如巴金森氏病、阿茲海默氏症、癡呆、運動神經元病、亨廷頓氏舞蹈病、腦型瘧疾、肺炎球菌腦膜炎造成的腦損傷、顱內動脈瘤、創傷性腦損傷、多發性硬化、和肌萎縮側索硬化； VII.     代謝疾病，例如2型糖尿病（T2D）、動脈粥樣硬化、肥胖、痛風、和假痛風； VIII.    心血管疾病，例如高血壓、局部貧血、再灌注損傷（包括MI後缺血再灌注損傷）、中風（包括缺血性中風）、短暫性腦缺血發作、心肌梗死（包括復發性心肌梗死）、心臟衰竭（包括充血性心臟衰竭和射血分數保留的心臟衰竭）、栓塞、動脈瘤（包括腹主動脈瘤）、心血管風險降低（CvRR）、和心包炎（包括德雷斯勒綜合症（Dressler's syndrome））； IX.      呼吸系統疾病，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、氣喘（例如過敏性氣喘和類固醇抵抗性氣喘）、石棉肺、矽肺病、奈米顆粒誘導的炎症、囊性纖維化、和特發性肺纖維化； X.     肝臟疾病，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）（包括晚期纖維化期F3和F4）、酒精性脂肪性肝病（AFLD）、和酒精性脂肪性肝炎（ASH）； XI.      腎病，包括急性腎病、高草酸尿症、慢性腎病、草酸鹽腎病、腎鈣質沈著症、腎小球腎炎、和糖尿病腎病； XII.     眼部疾病，包括眼上皮疾病、年齡相關黃斑點退化（AMO）（乾性和濕性）、眼色素層炎、角膜感染、糖尿病性視網膜病變、視神經損傷、乾眼症、和青光眼； XIII.    皮膚病，包括皮炎（例如接觸性皮炎和特應性皮炎）、接觸性超敏反應、曬傷、皮膚損傷、化膿性汗腺炎（HS）、其他引起囊腫的皮膚病、和聚合性痤瘡； XIV.   淋巴病症，例如淋巴管炎、和卡斯爾曼病（Castleman's disease）； XV.     心理障礙，例如抑鬱症、和心理壓力； XVI.   移植物抗宿主病； XVII.    骨骼病，包括骨質疏鬆症、骨硬化症； XVIII.  血液病，包括鐮狀細胞病； XIX.     異常性疼痛，包括機械性異常性疼痛；以及 XX.     被確定攜帶NLRP3種系或體細胞非緘默突變的任何疾病。
更具體地本發明之化合物可用於治療選自以下的適應症：炎症小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎性疾病、自體免疫性疾病、或自身炎性疾病、（例如、自身炎性發熱綜合症（例如、冷吡啉相關週期性綜合症）、鐮狀細胞病、全身性紅斑狼瘡（SLE））、肝臟相關疾病/障礙（例如慢性肝病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝病）、炎性關節炎相關障礙（例如痛風、假痛風（軟骨鈣質沈著症）、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病（例如急性、慢性））、腎臟相關疾病（例如高草酸尿症、狼瘡性腎炎、I/II型糖尿病和相關併發症（例如腎病、視網膜病變）、高血壓腎病、血液透析相關炎症）、神經炎症相關疾病（例如多發性硬化、腦感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症）、心血管/代謝性疾病/障礙（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病（PAD）、急性心臟衰竭）、炎性皮膚病（例如化膿性汗腺炎、痤瘡）、傷口癒合和疤痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症（MOS）、骨髓纖維化）。特別地，自身炎性發熱綜合症（例如CAPS）、鐮狀細胞病、I型/II型糖尿病和相關併發症（例如腎病、視網膜病變）、高草酸尿症、痛風、假痛風（軟骨鈣質沈著症）、慢性肝病、NASH、神經炎症相關障礙（例如多發性硬化、腦感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症）、動脈粥樣硬化和心血管風險（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓）、化膿性汗腺炎、傷口癒合和疤痕形成、以及癌症（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症（MOS）、骨髓纖維化）。
特別地，本發明之化合物可用於治療選自以下的疾病或障礙：自身炎性發熱綜合症（例如CAPS）、鐮狀細胞病、I型/II型糖尿病和相關併發症（例如腎病、視網膜病變）、高草酸尿症、痛風、假痛風（軟骨鈣質沈著症）、慢性肝病、NASH、神經炎症相關疾病（例如多發性硬化、腦感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症）、動脈粥樣硬化和心血管風險（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓）、化膿性汗腺炎、傷口癒合和疤痕形成、以及癌症（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症（MOS）、骨髓纖維化）。因此，作為另一方面，本發明提供了本發明之化合物（因此，包括藉由本文的任何實施方式/形式/實例所定義的化合物）在療法中之用途。在另外的實施方式中，療法選自可藉由抑制NLRP3炎症小體來治療的疾病。在另一個實施方式中，疾病如本文任何列表中所定義。因此，提供了本文所述（包括任何實施方式/形式/實例）的本發明化合物的任何一種，用於治療本文所述之任何疾病或障礙（例如，如上述列表中所述）。 藥物組成物和組合
在一個實施方式中，本發明還關於一種組成物，該組成物包含藥學上可接受的載體以及作為活性成分的、治療有效量的本發明之化合物。本發明之化合物可以被配製為用於施用目的的不同藥物形式。可引用通常用於全身性施用藥物的所有組成物作為適當的組成物。為製備本發明之藥物組成物，將有效量的視需要呈鹽形式的具體化合物作為活性成分與藥學上可接受的載體組合於緊密混合物中，該載體可採用眾多種形式，這取決於施用所希望的製劑形式。所希望地是，該等藥物組成物處於單位劑型，具體地是適用於經口施用或藉由注射劑施用的單位劑型。例如，在製備呈口服劑型的組成物時，可採用任何常見藥物介質，在口服液體製劑（如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液）的情況下，例如採用水、二醇、油、醇等；或者在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況中，固體載體諸如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑以及類似物。因為其容易施用，片劑和膠囊劑代表了最有利的口服單位劑型，在該情況下顯然使用固體藥物載體。對於腸胃外組成物而言，載體通常將至少在很大程度上包含無菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性。例如可製備可注射溶液，其中載劑包含鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以製備可注射懸浮液，在這種情況下可以採用適當的液體載劑、助懸劑等。還包括旨在使用前不久轉化為液體形式製劑的固體形式製劑。
在一個實施方式中，並且取決於施用的模式，該藥物組成物將較佳的是包括按重量計從0.05%至99%，更較佳的是按重量計從0.1%至70%，甚至更較佳的是按重量計從0.1%至50%的這種或該等活性成分，以及按重量計從1%至99.95%，更較佳的是按重量計從30%至99.9%，甚至更較佳的是按重量計從50%至99.9%的一種藥學上可接受的載體，所有的百分數都基於組成物的總重量。
該藥物組成物另外可以包含本領域已知的不同其他成分，例如，潤滑劑、穩定劑、緩衝劑、乳化劑、黏度調節劑、表面活化劑、防腐劑、香味劑或著色劑。
為了易於施用和劑量的均一性，將上述藥物組成物配製成單位劑型係特別有利的。如本文所用的單位劑型係指適合作為單位劑量的物理離散單位，每個單位含有預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算會與所需藥物載體相結合而產生所需治療效果。這樣的單位劑型的實例係片劑（包括刻痕或包衣的片劑）、膠囊劑、丸劑、粉末包（powder packet）、糯米紙囊劑（wafer）、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，及其分離多倍劑（segregated multiple）。
當然，根據本發明之化合物的每日劑量將隨著所採用的化合物、施用模式、所希望的治療以及所針對的分枝桿菌疾病而變化。然而，一般而言，當根據本發明之化合物以不超過1克（例如，在從10 mg/kg至50 mg/kg體重的範圍內）的每日劑量施用時，將獲得令人滿意的結果。
在一個實施方式中，提供了一種組合，其包含治療有效量的根據本文所述之任一實施方式的本發明化合物和另一治療劑（包括一種或多種治療劑）。在另外的實施方式中，提供了這樣的組合，其中另一治療劑選自（並且當存在多於一種治療劑時，各自獨立地選自）：菌綠烯醇X受體（FXR）促效劑；抗脂變（anti-steatotics）；抗纖維化；JAK抑制劑；檢查點抑制劑，包括抗PD1抑制劑、抗LAG-3抑制劑、抗TIM-3抑制劑或抗POL1抑制劑；化學療法、放射療法和外科手術；降尿酸療法；合成代謝和軟骨再生療法；IL-17的阻斷；補體抑制劑；布魯頓酪胺酸激酶抑制劑（BTK抑制劑）；Toll樣受體抑制劑（TLR7/8抑制劑）；CAR-T療法；抗高血壓劑；膽固醇降低劑；白三烯A4水解酶（LTAH4）抑制劑；SGLT2抑制劑；132-促效劑；抗炎劑；非甾體類抗炎藥（「NSAID」）；乙醯水楊酸藥（ASA），包括阿司匹林；撲熱息痛；再生療法治療；囊性纖維化治療；或動脈粥樣硬化治療。在另外的實施方式中，還提供了用於如本文所述之關於本發明化合物使用的一個或多個組合，例如用於治療其中NLRP3傳訊促成所述疾病/障礙的病理學和/或症狀和/或進展的疾病或障礙，或與NLRP3活性（包括NLRP3炎症小體活性）相關的疾病或障礙，包括抑制NLRP3炎症小體活性，並且在這方面，本文提到的特定疾病/障礙在此同樣適用。還可以提供如本文所述之關於本發明化合物之方法，但其中該方法包括施用治療有效量的這樣的組合（並且，在一個實施方式中，這樣之方法可以是在抑制NLRP3炎症小體活性的背景下治療本文提及的疾病或障礙）。本文提及的組合可以在單一制劑中或者它們可以被配置為分開的製劑，這樣使得它們可以同時地、分開地或順序地施用。因此，在一個實施方式中，本發明還關於一種組合產品，其包含 (a) 根據本文所述之任一實施方式的本發明之化合物，和 (b) 一種或多種其他治療劑（其中這樣的治療劑如本文所述），作為組合製劑在治療與抑制NLRP3炎症小體活性相關的疾病或障礙中同時、單獨或順序使用（並且其中疾病或障礙可以是本文所述之那些中的任一種），例如，在一個實施方式中，該組合可以是成套套組（kit）。這樣的組合可稱為「藥物組合」。作為組合組分的本發明化合物的施用途徑可以與跟其組合的一種或多種其他治療劑相同或不同。其他治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，當將該治療劑與本發明之化合物組合施用至患者時，該治療劑具有治療活性或增強治療活性。
當作為一個組合給出時，熟悉該項技術者可以確定 (a) 根據本發明之化合物以及 (b) 一種或多種其他抗治療劑的重量比。如熟悉該項技術者所熟知的，所述比率以及精確的劑量以及施用的頻率取決於根據本發明之具體化合物以及所使用的一種或多種其他抗細菌劑、正治療的具體病症、正治療的病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、施用的時間以及總體身體健康狀況、施用模式連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯而易見的是，該有效日用量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的應答和/或取決於給出本發明之化合物處方的醫生的評估。本發明之化合物與另一種抗細菌劑的具體重量比可以在從1/10到10/1、更尤其從1/5到5/1、甚至更尤其從1/3到3/1的範圍內。
對於約50 kg-70 kg的受試者，本發明之藥物組成物或組合可以處於具有約1 mg-1000 mg的一種或多種活性成分的單位劑量，或約1 mg-500 mg或約1 mg-250 mg或約1 mg-150 mg或約1 mg-100 mg或約1 mg-50 mg的活性成分。化合物、藥物組成物或其組合的治療有效劑量取決於受試者的種類、體重、年齡和個體狀況、所治療的障礙或疾病或其嚴重程度。具有普通技能的內科醫師、臨床醫師或獸醫可以容易地確定預防、治療或抑制障礙或疾病進展所需的每種活性成分的有效量。
以上引用的劑量特性可藉由有利地使用哺乳動物例如小鼠、大鼠、狗、猴或其分離的器官、組織和製品的體外和體內試驗證明。本發明之化合物可以溶液的形式（例如，水溶液）活體外施用，及腸內、非經腸、有利地靜脈內，例如，作為懸浮液或在水溶液中活體內施用。體外劑量可以在約10- 3莫耳和10- 9莫耳的濃度之間的範圍內。體內治療有效量的範圍取決於施用途徑，在約0.1-500 mg/kg之間，或在約1-100 mg/kg之間。
如本文所用，術語「藥物組成物」係指本發明之化合物、或其藥學上可接受的鹽與至少一種藥學上可接受的載體一起，呈適合口服或腸胃外施用的形式。
如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」係指在製備或使用藥物組成物中有用的物質並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料及其組合，如熟悉該項技術者已知的（參見，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓藥學的科學與實踐], 第22版. Pharmaceutical Press [藥學出版社], 2013, 第1049-1070頁）。
如本文所用，術語「受試者」係指動物，較佳的是哺乳動物，最較佳的是人類，例如該受試者係或已經成為治療、觀察或實驗的對象。
如本文所用，術語「治療有效量」係指本發明之化合物（包括，在適用的情況下，包含本發明之這樣的化合物的形式、組成物、組合）引起受試者的生物學或醫學應答（例如，酶或蛋白活性的減小或抑制，或改善症狀、緩解病症、減慢或延遲疾病進展或預防疾病等）的量。在一個非限制性實施方式中，術語「治療有效量」係指當施用至受試者時在下列方面起效的本發明之化合物的量：(1) 至少部分緩解、抑制、防止和/或改善 (i) 由NLRP3介導的，(ii) 與NLRP3活性相關的，或 (iii) 以NLRP3的活性（正常或異常）為特徵的病症或障礙或疾病；或 (2) 減少或抑制NLRP3活性；或 (3) 減少或抑制NLRP3表現。在另一個非限制性實施方式中，術語「治療有效量」係指當被施用至細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質時，有效地至少部分降低或抑制NLRP3活性；或至少部分地降低或抑制NLRP3的表現。
如本文所用，術語「抑制（inhibit、inhibition或inhibiting）」係指減少或抑制給定的病症、症狀、或障礙、或疾病，或生物活性或過程的基礎活性的顯著降低。具體地，抑制NLRP3或抑制NLRP3炎症小體通路包括降低NLRP3或NLRP3炎症小體通路誘導IL-1和/或IL-18產生的能力。這可以藉由包括但不限於滅活、去穩定和/或改變NLRP3分佈的機制來實現。
如本文所用，術語「NLRP3」意指包括但不限於核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有義和反義多核苷酸鏈、互補序列、肽、多肽、蛋白質、同源和/或直系同源NLRP分子、同種型、先質、突變體、變體、衍生物、剪接變體、等位基因、不同物種、及其活性片段。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療」（treat、treating或treatment）」係指緩解或改善疾病或障礙（即，減慢或阻止疾病或其至少一種臨床症狀的發展）；或緩解或改善至少一種與疾病或障礙相關的物理參數或生物標誌物，包括患者可能無法辨別的那些。
如本文所用，術語「治療」（prevent、preventing或prevention）」任何疾病或障礙係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展。
如本文所用，如果受試者將在生物學、醫學或生活品質方面受益於治療，則這樣的受試者「需要」這樣的治療。
「組合」係指一種劑量單位形式的固定組合，或組合施用（其中本發明之化合物與組合配伍體（partner）（例如下文所解釋的另一種藥物，也稱為「治療劑」或「共同藥劑（co-agent）」）可以同時地獨立地施用或在時間間隔內分開施用。單個組分可以包裝在套組中或分開包裝。可在施用之前將一種或兩種組分（例如粉末或液體）重構或稀釋至所希望的劑量。如本文所用，術語「共同施用」或「組合施用」等意在涵蓋將所選擇的組合配伍體施用至對其有需要的單個受試者（例如患者），並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的施用途徑施用或同時施用的治療方案。
如本文所用，術語「藥物組合」意指由多於一種治療劑的混合或組合所產生的產品，並且包括治療劑的固定和非固定組合兩者。如本文所用，術語「藥物組合」係指在一個劑量單位形式中的固定組合、或用於組合施用的非固定組合或成套套組，其中兩種或多種治療劑可以同時地獨立地施用或在時間間隔內分開施用。術語「固定組合」意指治療劑（例如本發明之化合物和組合配伍體）以單一實體或劑量的形式同時地施用至患者。術語「非固定組合」意指治療劑（例如本發明之化合物和組合配伍體）作為分開的實體同時地、並行地或依序地（沒有特定的時間限制）施用至患者，其中這樣的施用在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種治療劑的施用。
術語「組合療法」係指施用兩種或更多種治療劑以治療本公開中所述之治療病症或障礙。這樣的施用涵蓋以基本上同時的方式共同施用該等治療劑，如以具有固定比率的活性成分的單個膠囊施用。可替代地，這樣的施用也涵蓋在每種活性成分的多個容器中或分開的容器（例如片劑，膠囊、粉末和液體）中共同施用。可以將粉末和/或液體在施用之前重構或稀釋到所期望的劑量。另外，這樣施用也涵蓋在大致相同的時間或在不同的時間順序使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文描述的病症或障礙方面提供藥物組合的有益作用。 藥理學、用途、組成物和組合的總結
在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，其包含治療有效量的根據本文所述之任一實施方式的本發明化合物和藥學上可接受的載體（包括一種或多種藥學上可接受的載體）。
在一個實施方式中，提供了根據本文所述之任一實施方式的本發明化合物，用作藥劑。
在一個實施方式中，提供了根據本文所述之任一實施方式的本發明之化合物（和/或包含根據本文所述之任一實施方式的本發明之這樣的化合物的藥物組成物），用於在以下中使用：用於治療與NLRP3活性（包括炎症小體活性）相關的疾病或障礙；用於治療其中NLRP3傳訊促成所述疾病/障礙的病理學和/或症狀和/或進展的疾病或障礙；用於抑制NLRP3炎症小體活性（包括在有需要的受試者中）；和/或用作NLRP3抑制劑。
在一個實施方式中，提供了根據本文所述之任一實施方式的本發明之化合物（和/或包含根據本文所述之任一實施方式的本發明之這樣的化合物的藥物組成物）在以下中之用途：用於治療與NLRP3活性（包括炎症小體活性）相關的疾病或障礙；用於治療其中NLRP3傳訊促成所述疾病/障礙的病理學和/或症狀和/或進展的疾病或障礙；用於抑制NLRP3炎症小體活性（包括在有需要的受試者中）；和/或用作NLRP3抑制劑。
在一個實施方式中，提供了根據本文所述之任一實施方式的本發明之化合物（和/或包含根據本文所述之任一實施方式的本發明之這樣的化合物的藥物組成物）在製造藥劑中之用途，該藥劑用於：治療與NLRP3活性（包括炎症小體活性）相關的疾病或障礙；治療其中NLRP3傳訊促成所述疾病/障礙的病理學和/或症狀和/或進展的疾病或障礙；和/或抑制NLRP3炎症小體活性（包括在有需要的受試者中）。
在一個實施方式中，提供了治療疾病或障礙之方法（其中NLRP3傳訊促成所述疾病/障礙的病理學和/或症狀和/或進展），該方法包括例如向受試者（有需要）施用治療有效量的根據本文所述之任一實施方式的本發明之化合物（和/或包含根據本文所述之任一實施方式的本發明之這樣的化合物的藥物組成物）。在另外的實施方式中，提供了一種抑制受試者（有需要）的NLRP3炎症小體活性之方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的根據本文所述之任一實施方式的本發明之化合物（和/或包含根據本文所述之任一實施方式的本發明之這樣的化合物的藥物組成物）。
在本發明之所有相關實施方式中，在提及疾病或障礙（例如上文）（例如其中NLRP3傳訊促成疾病/障礙的病理學、和/或症狀、和/或進展的疾病或障礙，或與NLRP3活性（包括NLRP3炎症小體活性）相關的疾病或障礙，包括抑制NLRP3炎症小體活性）時，則這樣的疾病可包括炎症小體相關疾病或障礙、免疫性疾病、炎性疾病、自體免疫性疾病或自身炎性疾病。在另外的實施方式中，這樣的疾病或障礙可包括自身炎性發熱綜合症（例如冷吡啉相關週期性綜合症）、肝臟相關疾病/障礙（例如慢性肝病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性脂肪性肝病）、炎性關節炎相關障礙（例如痛風、假痛風（軟骨鈣質沈著病）、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性）、腎臟相關疾病（例如高草酸尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病變）、高血壓腎病、血液透析相關炎症）、神經炎症相關疾病（例如多發性硬化、腦感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症）、心血管/代謝疾病/障礙（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病（PAD）、急性心臟衰竭）、炎性皮膚病（例如化膿性汗腺炎、痤瘡）、傷口癒合和疤痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、和癌症相關疾病/障礙（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症（MOS）、骨髓纖維化）。在特定方面，這樣的疾病或障礙選自自身炎性發熱綜合症（例如CAPS）、鐮狀細胞病、I型/II型糖尿病和相關併發症（例如腎病、視網膜病變）、高草酸尿症、痛風、假痛風（軟骨鈣質沈著病）、慢性肝病、NASH、神經炎症相關障礙（例如多發性硬化、腦感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症）、動脈粥樣硬化和心血管風險（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓）、化膿性汗腺炎、傷口癒合和疤痕形成、和癌症（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症（MOS）、骨髓纖維化）。在一個特定實施方式中，與抑制NLRP3炎症小體活性相關的疾病或障礙選自炎症小體相關疾病和障礙、免疫性疾病、炎性疾病、自體免疫性疾病、自身炎性發熱綜合症、冷吡啉相關週期性綜合症、慢性肝病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、炎性關節炎相關障礙、痛風、軟骨鈣質沈著病、骨關節炎、類風濕性關節炎、慢性關節病、急性關節病、腎臟相關疾病、高草酸尿症、狼瘡性腎炎、I型和II型糖尿病、腎病、視網膜病變、高血壓腎病、血液透析相關炎症、神經炎症相關疾病、多發性硬化、腦感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症、心血管疾病、代謝疾病、心血管風險降低、高血壓、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病、急性心臟衰竭、炎性皮膚病、痤瘡、傷口癒合和疤痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症和骨髓纖維化。
在一個實施方式中，提供了一種組合，其包含治療有效量的根據本文所述之任一實施方式的本發明化合物和另一治療劑（包括一種或多種治療劑）。在另外的實施方式中，提供了這樣的組合，其中另一治療劑選自（並且當存在多於一種治療劑時，各自獨立地選自）：菌綠烯醇X受體（FXR）促效劑；抗脂變（anti-steatotics）；抗纖維化；JAK抑制劑；檢查點抑制劑，包括抗PD1抑制劑、抗LAG-3抑制劑、抗TIM-3抑制劑或抗POL1抑制劑；化學療法、放射療法和外科手術；降尿酸療法；合成代謝和軟骨再生療法；IL-17的阻斷；補體抑制劑；布魯頓酪胺酸激酶抑制劑（BTK抑制劑）；Toll樣受體抑制劑（TLR7/8抑制劑）；CAR-T療法；抗高血壓劑；膽固醇降低劑；白三烯A4水解酶（LTAH4）抑制劑；SGLT2抑制劑；132-促效劑；抗炎劑；非甾體類抗炎藥（「NSAID」）；乙醯水楊酸藥（ASA），包括阿司匹林；撲熱息痛；再生療法治療；囊性纖維化治療；或動脈粥樣硬化治療。在另外的實施方式中，還提供了用於如本文所述之關於本發明化合物使用的一個或多個組合，例如用於治療其中NLRP3傳訊促成所述疾病/障礙的病理學和/或症狀和/或進展的疾病或障礙，或與NLRP3活性（包括NLRP3炎症小體活性）相關的疾病或障礙，包括抑制NLRP3炎症小體活性，並且在這方面，本文提到的特定疾病/障礙在此同樣適用。還可以提供如本文所述之關於本發明化合物之方法，但其中該方法包括施用治療有效量的這樣的組合（並且，在一個實施方式中，這樣之方法可以是在抑制NLRP3炎症小體活性的背景下治療本文提及的疾病或障礙）。本文提及的組合可以在單一制劑中或者它們可以被配置為分開的製劑，這樣使得它們可以同時地、分開地或順序地施用。因此，在一個實施方式中，本發明還關於一種組合產品，其包含 (a) 根據本文所述之任一實施方式的本發明之化合物，和 (b) 一種或多種其他治療劑（其中這樣的治療劑如本文所述），作為組合製劑在治療與抑制NLRP3炎症小體活性相關的疾病或障礙中同時、單獨或順序使用（並且其中疾病或障礙可以是本文所述之那些中的任一種）。
本發明之化合物（包括包含本發明之化合物的形式和組成物/組合），無論是用於上述適應症或其他適應症可以具有比先前技術已知化合物更有效、毒性更低、作用時間更長、更強效、產生更低副作用、更容易吸收，和/或具有更佳的藥物動力學特性（例如更高的口服生體可用度和/或更低的清除率）的優點，和/或具有優於先前技術已知化合物的其他有用的藥理、生理或化學性質。
例如，本發明之化合物可具有這樣的優點，即它們具有良好或改良的熱動力學溶解度（例如相較於先前技術中已知的化合物；及例如以已知之方法和/或本文中所述之方法來測定）。本發明之化合物可具有以下優點：它們將阻斷細胞焦亡以及促炎細胞介素（例如IL-1β）從細胞中的釋放。本發明之化合物還可具有避免副作用的優點，例如與先前技術的化合物相比，這可能是由於NLRP3抑制的選擇性。本發明之化合物也可具有以下優點：它們具有良好或改善的體內藥物動力學及口服生體可用度。它們還可具有這樣的優點，即它們具有良好或改良的體內療效。具體而言，當在下文概述的測試中（例如在實例C和D中）進行比較時，本發明之化合物也可以具有優於先前技術化合物的優點。 通用製備和分析過程
根據本發明之該等化合物通常可以藉由一系列步驟進行製備，其中的每個步驟可以是熟練人員已知的或在此處所描述的。
顯然在前述和以下反應中，該等反應產物可以從該反應介質中分離出，並且，如果需要的話，根據本領域中通常已知之方法學（諸如，萃取、結晶和層析）進行進一步純化。更加顯然，以多於一種鏡像異構物的形式存在的反應產物可以藉由已知的技術（具體地是製備型層析，諸如製備型HPLC、手性層析）從它們的混合物中分離。還可以藉由超臨界流體層析（SFC）獲得單獨的非鏡像異構物或單獨的鏡像異構物。
該等起始材料以及中間體係可商購的化合物或根據本領域中通常已知的常規反應程序可以製備的化合物。 分析部分 LC-MS（液相層析/質譜法） 通用程序
使用LC泵、二極體陣列（DAD）或UV檢測器以及如在對應之方法中所指定的柱進行高效液相層析法（HPLC）測量。如果必要的話，包括其他檢測器（參見下文之方法表格）。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀（MS）。設置調諧參數（例如掃描範圍、停留時間等）以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量（MW）的離子在技術人員的知識內。利用適當的軟體進行數據獲取。
藉由其實驗保留時間（R t）和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H] +（質子化的分子）和/或[M-H] -（去質子的分子）。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物類型（即[M+NH 4] +、[M+HCOO] -等）。對於具有多種同位素模式的分子（Br、Cl等）來說，報導的值係針對最低同位素質量獲得的值。獲得的所有結果具有通常與所使用之方法相關的實驗不確定性。
在下文中，「SQD」意指單四極檢測器，「MSD」意指質量選擇檢測器，「RT」意指室溫，「BEH」意指橋接的乙基矽氧烷/二氧化矽雜合物，「DAD」意指二極體陣列檢測器，「HSS」意指高強度二氧化矽。
[表]：LCMS方法代碼（以mL/min表示流量；以°C表示柱溫度（T）；以分鐘表示執行時間）。
方法代碼 儀器 柱 流動相 梯度 流量 ------ 柱溫 執行時間
方法1 沃特斯：Acquity ®UPLC ®-DAD和SQD 沃特斯：BEH （1.7 µm，2.1*100 mm） A：10 mM NH 4HCO 3於95% H 2O + 5% CH 3CN中 B：CH3CN 2.10 min內 從100% A至5% A，0.9 min內至0% A，0.5 min內至5% A 0.6 ------- 55 3.5
方法2 沃特斯：Acquity ®UPLC ®-DAD和SQD 沃特斯：BEH（1.7 µm，2.1*100 mm） A：10 mM CH 3COONH 4於95% H2O + 5% CH 3CN中 B：CH3CN 2.10 min內從100% A至5% A，0.90 min內至0% A 0.5 min內至5% A 0.6 ------- 55 3.5
方法3   沃特斯：Acquity ®UPLC ®- DAD和SQD 沃特斯：BEH （1.7 µm，2.1*50 mm） A：0.1% NH 4HCO 3於95% H 2O + 5% CH 3CN中 B：CH 3CN 1.3 min內從100% A至5% A，保持0.7 min 0.8 ------- 55 2.0
方法4   沃特斯：Acquity ®UPLC ®-DAD和SQD 沃特斯：BEH C18 （1.7 µm，2.1*50 mm） A：10 mM CH 3COONH 4於95% H2O + 5% CH 3CN中 B：CH3CN 1.3 min內從95% A至5% A，保持0.7 min 0.8 ------- 55 2.0
方法5   沃特斯：Acquity ®UPLC ®-DAD和SQD 沃特斯：BEH （1.7 µm，2.1*50 mm） A：10 mM CH 3COONH 4於95% H 2O + 5% CH 3CN中 B：CH 3CN 1.3 min內從95% A至5% A，保持0.7 min 0.8 ------- 55 2.0
方法6 安捷倫1290 Infinity DAD LC/MS 6120（G1948B） 賽默科技（Thermo Scientific）Accucore AQ C18（50 x 2.1 mm，2.6 μm） A：0.1% HCOOH在H 2O中 B：CH 3CN 在1.5 min內從95% A至5% A，保持0.3 min，在0.1 min內至95% A。 1.5 ------- 35 2.0
方法7 安捷倫1100 HPLC DAD LC/MS G1956A YMC-pack ODS-AQ C18（50 x 4.6 mm，3 μm） A：0.1% HCOOH在H 2O中 B：CH 3CN 在4.8 min內從95% A至5% A，保持1.0 min，在0.2 min內至95% A 2.6 ---- 35 6.2
方法8 安捷倫1290 Infinity II HPLC DAD LC/MSD iQ G6160A 菲羅門（Phenomenex）Kinetex C18（50 x 2.1 mm，1.7 μm） A：0.1% HCOOH在H 2O中 B：CH 3CN 在1.6 min內從90% A至10% A，保持0.4 min，在0.2 min內至90% A。 1.2 ------- 60 2.2
方法9   沃特斯：Acquity ®IClass UPLC ®-DAD和Xevo G2-S QTOF 沃特斯：BEH C18（1.7 µm，2.1 x 50 mm） A：95% CH 3COONH 46.5 mM + 5% CH 3CN, B: CH 3CN 在4.6 min內從95% A至5% A，保持0.4 min 1 ---- 50 5
NMR
對於許多化合物， 1H NMR光譜如下記錄：在Bruker Avance III光譜儀上以300或400 MHz運行，在Bruker Avance III-HD上以400 MHz運行，在Bruker Avance NEO光譜儀上以400 MHz運行，在Bruker Avance Neo光譜儀上以500 MHz運行，或在Bruker Avance 600光譜儀上以600 MHz運行，使用氯仿- d（氘代氯仿，CDCl 3）、DMSO- d 6（氘代DMSO，二甲基-d6亞碸）、甲醇- d 4 （氘代甲醇）、苯- d 6（氘代苯，C 6D 6）或丙酮- d 6（氘代丙酮、(CD 3) 2CO）作為溶劑。化學位移（δ）被報告為相對於四甲基矽烷（TMS）（用作內部標準）的百萬分率（ppm）。 熔點
值係峰值或熔融範圍，並且所獲得的值具有通常與這種分析方法相關的實驗不確定性。
方法A：對於多種化合物，用DSC823e（梅特勒-托利多（Mettler-Toledo））裝置來確定熔點。使用10°C/分鐘的溫度梯度來測量熔點。標準最高溫度為300°C。
方法B：對於多種化合物，在梅特勒-托利多MP50上在開管毛細管中確定熔點。使用10°C/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300°C。從數字顯示器讀取熔點數據並且從視頻記錄系統進行檢查 實驗部分
術語「m.p.」表示熔點，「aq.」表示水性，「r.m.」表示反應混合物，「rt」表示室溫，「DIPEA」表示 N,N-二異丙基乙胺，「DIPE」表示二異丙基醚，「THF」表示四氫呋喃，「DMF」表示二甲基甲醯胺，「DCM」表示二氯甲烷，「EtOH」表示乙醇「EtOAc」表示乙酸乙酯，「AcOH」表示乙酸，「iPrOH」表示異丙醇，「iPrNH 2」表示異丙胺，「MeCN」或「ACN」表示乙腈，「MeOH」表示甲醇，「Pd(OAc) 2」表示二乙酸鈀(II)，「rac」表示外消旋，「sat.」表示飽和，「SFC」表示超臨界流體層析，「SFC-MS」表示超臨界流體層析/質譜，「LC-MS」表示液相層析/質譜，「GCMS」表示氣相層析/質譜，「HPLC」表示高效液相層析，「RP」表示反相，「UPLC」表示超高效液相層析，「R t」（或「RT」）表示保留時間（以分鐘為單位），「[M+H] +」表示化合物的游離鹼的質子化質量，「DAST」表示二乙胺基硫三氟化物，「DMTMM」表示4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基𠰌啉鎓氯化物，「HATU」表示 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽），「Xantphos」表示(9,9-二甲基-9H-𠮿口星-4,5-二基)雙[二苯基膦]，「TBAT」表示四丁基三苯基二氟矽酸銨，「TFA」表示三氟乙酸，「Et 2O」表示二乙醚，「DMSO」表示二甲基亞碸，「SiO 2」表示二氧化矽，「XPhos Pd G3」表示(2-二環己基膦-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)乙磺酸鹽，「CDCl 3」表示氘代氯仿，「MW」表示微波或分子量，「min」表示分鐘，「h」表示小時，「rt」表示室溫，「quant」表示定量，「nt」表示未測試，「Cpd」表示化合物，「POCl 3」表示氧氯化磷 (V)。
對於關鍵中間體、連同一些最終化合物，手性中心的絕對組態（表示為 R和/或 S）經由與已知組態的樣品進行比較或使用適用於測定絕對組態的分析技術如VCD（振動圓二色法）或X-射線結晶學來確定。當手性中心的絕對組態係未知的時，任意地指定為R*。 實例 - 實例 A 中間體的製備
4-(2-胺基-4-溴苯基)丁-3-炔-1-醇（ I-1）的合成
Figure 02_image042
向5-溴-2-碘苯胺[64085-52-5]（11.5 g，38.6 mmol）、碘化銅(I)（147.0 mg，0.77 mmol）和四(三苯基膦)鈀(0)（446.1 mg，0.39 mmol）在脫氣DI水（187 mL）中的溶液中並且在氮氣下藉由注射器同時添加3-丁炔-1-醇（3.07 mL，40.5 mmol）和三乙胺（8.05 mL，57.9 mmol）。將混合物在室溫劇烈攪拌18小時。將反應混合物用EtOAc（4 x 80 mL）萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將獲得的棕色殘餘物藉由柱層析（用Hept/EtOAc（4 : 1至0 : 1）梯度洗脫）純化，得到呈濃棕色油狀物的4-(2-胺基-4-溴苯基)丁-3-炔-1-醇 I-1，（9.35 g，定量）。
1H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.99 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.82 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.27 (br s, 2 H), 6.78 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。
LCMS(Rt = 1.63 min，96% (UV)，m/z (ES+) = 240.1；m/z (ES-) = N.D.方法1.
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
起始材料 產物
Figure 02_image044
[105202-02-6]
Figure 02_image046
I-2
Figure 02_image048
[6828-35-9]
Figure 02_image050
I-3
7-溴-3-(2-羥基乙基) 口辛啉-4(1H)-酮（ I-4）的合成
Figure 02_image052
向4-(2-胺基-4-溴苯基)丁-3-炔-1-醇 I-1（9.35 g，38.9 mmol）中添加H2SO4（8.3 mL，155.8 mmol）在DI水（75 mL）中的溶液。將混合物冷卻至0°C持續10分鐘，然後在0°C經45 min滴加亞硝酸鈉（4.03 g，58.4 mmol）在DI水（112 mL）中的溶液。添加後，使混合物緩慢升溫至室溫。（從冰浴中取出冰塊，但將水保持在0°C以緩慢升溫至室溫）並整體攪拌6小時。濾出淺褐色懸浮液，用DI水（2 x 10 mL）洗滌，將濕糊狀物在50°C真空乾燥16 h，得到呈淺棕色固體的7-溴-3-(2-羥基乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮 I-4（9.35 g，產率89%）。
1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 13.23 (s, 1 H)。
LCMSRt = 1.22 min，100% (UV)，m/z (ES+) = 269.0/271.0；m/z (ES-) = 267.0/269.0，方法1。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image046
I-2
Figure 02_image054
I-5
Figure 02_image050
I-3
Figure 02_image056
I-6
7-溴-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮（ I-7）的合成
Figure 02_image058
向7-溴-3-(2-羥基乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮 I-4（9.35 g，34.7 mmol）和咪唑（2.84 g，41.7 mmol）在乾DMF（80.7 mL）中的懸浮液中在氮氣下和在0°C滴加三異丙基矽基氯（7.8 mL，36.5 mmol）。添加後，移除冰浴並使混合物升溫至室溫並攪拌16小時。將混合物濃縮至約10-15 mL溶液並倒入鹽水（100 mL）中並用EtOAc（5 x 100 mL）萃取。在真空中濃縮合併的有機萃取物，將獲得的殘餘物重新溶解在DCM中並在Na2SO4墊上過濾。將溶液濃縮以獲得呈棕色固體的7-溴-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1H)-酮 I-7（15.9 g，92% wt純度，產率99%），其無需進一步純化即可使用。
1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 0.96 - 1.08 (m, 21 H), 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.42 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)。
LCMSRt = 2.59 min，98% (UV)， m/z(ES+) = 425.2/427.2； m/z(ES-) = 423.3/425.3，方法1。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image054
I-5
Figure 02_image060
I-8
Figure 02_image056
I-6
Figure 02_image062
I-9
7-環丙基-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮（ I-10）的合成
Figure 02_image064
將 I-7（5.012 g，11.781 mmol）、環丙基硼酸[411235-57-9]（3.106 g，36.159 mmol）、碳酸銫[534-17-8]（12.9 g，39.592 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2[95464-05-4]（1.46 g，1.788 mmol）裝入250 mL置於氮氣下（3次真空/氮氣循環）的圓底燒瓶中。將1,4-二㗁𠮿（60 mL）和DI水（20 mL）添加到固體，並將所得反應混合物在氮氣下在90°C攪拌過夜。然後將其在EtOAc（約100 mL）和鹽水（約300 mL）之間分配。收集有機層，並且將水層進一步用EtOAc（3 x 約100 mL）萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥、過濾並在40°C在減壓下濃縮。將粗材料藉由快速柱層析法（Hept/EtOAc 1 : 0至3 : 2）純化，得到呈白色固體的 I-10（2.885 g，產率61%）。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.76 - 0.84 (m, 2 H), 0.89 - 1.04 (m, 22 H), 1.04 - 1.11 (m, 2 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 2.91 (t, J = 7.04 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.93 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J = 8.58, 1.54 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 1.54 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.58 Hz, 1 H)。
LCMSRt = 2.57 min，96% (UV)， m/z(ES+) = 387； m/z(ES-) = 385，方法1。 1-異丙基-7-(三氟甲基)-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基)- 口辛啉-4(1H)-酮（ I-11）的合成
Figure 02_image066
將7-(三氟甲基)-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮 I-8（15.8 g，37.73 mmol）、2-碘丙烷[75-30-9]（4.52 mL，45.28 mmol）和K 2CO 3[584-08-7]（10.43 g，75.47 mmol）在乾乙腈[75-05-8]（98 mL）中的混合物攪拌並在壓力管中在90°C加熱18 h。將溶劑蒸發，並且將殘餘物吸收進水中，並用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並過濾。將溶劑蒸發，將殘餘物藉由柱層析（用Hept/EtOAc（1 : 0至85 : 15）梯度洗脫）純化，得到呈黃色油狀物的1-異丙基-7-(三氟甲基)-3-(2-((三異丙基矽基)-氧基)乙基) 口辛啉-4(1H)-酮 I-11（10.99 g，產率63%）。
1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.91 - 1.00 (m, 21 H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.30 - 5.46 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 2 H)。
LCMSRt = 1.62 min，99% (UV)， m/z(ES+) = 457； m/z(ES-) = -，方法6。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
試劑 底物 產物
Figure 02_image068
[4736-60-1]
Figure 02_image070
I-7
Figure 02_image072
I-12
Figure 02_image074
[75-30-9]
Figure 02_image070
I-7
Figure 02_image076
I-13
Figure 02_image068
[4736-60-1]
Figure 02_image078
I-8
Figure 02_image080
I-14
Figure 02_image082
[513-48-4]
Figure 02_image078
I-8
Figure 02_image084
I-15
Figure 02_image068
[4736-60-1]
Figure 02_image086
I-9
Figure 02_image088
I-16
Figure 02_image074
[75-30-9]
Figure 02_image086
I-9
Figure 02_image090
I-17
1-環丙基-7-(三氟甲基)-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮（ I-18）的合成
Figure 02_image092
將吡啶[110-86-1]（3.5 mL，43.451 mmol）添加至100 mL圓底燒瓶中 I-8（5.02 g，12.11 mmol）和乙酸銅(II)[142-71-2]（6.67 g，36.722 mmol）在1,4-二㗁𠮿（40 mL）中的懸浮液中，並將混合物在110°C攪拌15 min。然後使混合物冷卻至室溫並添加環丙基硼酸[411235-57-9]（2.75 g，32.015 mmol）。然後將反應混合物在110°C攪拌過夜。添加另外部分的環丙基硼酸[411235-57-9]（3.02 g，35.158 mmol）和乙酸銅(II)[142-71-2]（1.1 g，6.056 mmol）並將反應在110°C攪拌4 h。添加環丙基硼酸[411235-57-9]（908 mg，10.571 mmol）和乙酸銅(II)[142-71-2]（3.08 g，16.957 mmol），並將反應在120°C攪拌1 h，然後在室溫過夜。使反應混合物冷卻至室溫並在5 min內用氧氣沖洗。並且添加最後部分的環丙基硼酸[411235-57-9]（1.26 g，14.668 mmol）和乙酸銅(II)[142-71-2]（2.5 g，13.764 mmol）並將反應在110°C攪拌3 h。將反應混合物用水（約150 mL）和EtOAc（約50 mL）的混合物淬滅，並且將產物用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥、過濾並在40°C在減壓下濃縮。將粗材料藉由快速柱層析法（Hept/EtOAc 1 : 0至7 : 3）純化，得到 I-17（4.2 g，產率76%）。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.86 - 1.06 (m, 21 H), 1.08 - 1.16 (m, 2 H), 1.20 - 1.29 (m, 2 H), 2.93 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.92 (tt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H)。
LCMSRt = 2.89 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 455.4； m/z(ES-) = -，方法1。 7-溴-1-環丙基-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1H)-酮（ I-19）的合成
Figure 02_image094
將乙酸銅(II)[142-71-2]（4.7 g，25.81 mmol）和環丙基硼酸[411235-57-9]（1.8 g，21.51 mmol）添加到開敞系統中7-溴-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮 I-7（3.7 g，8.60 mmol）和吡啶（2.1 mL）在1,4-二㗁𠮿（36.7 mL）中的溶液中。將冷凝器和氧氣氣球安裝在反應裝置上，將系統抽真空並用氧氣回填三次。將淡綠色反應混合物回流加熱（110°C）10.5 h並在室溫攪拌過週末。然後將反應混合物用水和25%氨水溶液（1 mL）淬滅並用DCM萃取三次。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱層析法（DCM）純化棕色粗產物，得到呈橙色固體的7-溴-1-環丙基-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮 I-19（3.5 g，產率87%）。
1 H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.96 - 1.11 (m, 22 H), 1.24 (d, J = 5.3 Hz, 5 H), 3.05 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 7.47 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H)。
LCMSRt = 2.98 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 465.3/467.3； m/z(ES-) = -，方法2。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
底物 產物
Figure 02_image096
I-10
Figure 02_image098
I-20
7-環丙基-1-乙基-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮（ I-21）的合成
Figure 02_image100
在氮氣下向 I-12（2 g，4.41 mmol）在乾THF（24.05 mL）中的脫氣溶液中添加Pd( t Bu 3P) 2[53199-31-8]（225.4 mg，0.44 mmol），然後是 cPr-ZnBr在Me-THF[126403-68-7]中的可商購溶液（22.05 mL，0.5 M，11.03 mmol）。將反應混合物在惰性氣氛下在室溫攪拌3 h。藉由添加DI水（20 mL）然後添加NH 4Cl（200 mL）的飽和水溶液將其淬滅，倒入鹽水（100 mL）中並用EtOAc（3 x 80 mL）萃取。將合併的有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，將殘餘物藉由FCC（Hept/EtOAc 7 : 3至0 : 1）純化，以給出呈白色固體的 I-21，其按照原樣用於下一步。 LCMSRt = 1.61 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 415.4； m/z(ES-) = -，方法5。7-環丙基-1-異丙基-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮（ I-22）的合成
Figure 02_image102
將 I-13（8 g，17.11 mmol）溶解在1,4-二㗁𠮿和DI水（80 mL）的3 : 1混合物中。將溶液在密封管中用N 2噴射5 min。然後，將環丙基硼酸[411235-57-9]（1.76 g，20.53 mmol）、碳酸銫[534-17-8]（12.27 g，37.65 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2[95464-05-4]（2.096 g，2.57 mmol）依次添加。將所得混合物用N 2噴射5 min後，在90°C攪拌16 h。然後用DI水稀釋混合物並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥（MgSO 4），過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析法（Hept/EtOAc 1 : 0至4 : 1）純化粗產物以產生呈淺黃色油狀物的 I-22（5.25 g，產率72%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.90 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 2 H), 0.91 - 1.02 (m, 21 H), 1.06 - 1.12 (m, 2 H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 2.02 - 2.27 (m, 1 H), 2.92 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.01 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 5.23 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)。
LCMSRt = 1.79 min，99% (UV)， m/z(ES+) = 429.3； m/z(ES-) = -，方法8。 7-(1-乙氧基乙烯基)-1-乙基-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮（ I-23）的合成
Figure 02_image104
將 I-12（7.1 g，15.66 mmol）和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)[13965-03-2]（1.1 g，1.57 mmol）在1,4-二㗁𠮿（125 mL）中的混合物用N 2噴射10 min。然後添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫[97674-02-7]（7.93 mL，23.48 mmol）並將混合物在100°C加熱4 h。使粗混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將所得材料用飽和NaHCO 3水溶液處理並用EtOAc（2 x 200 ml）萃取。將合併的有機層真空蒸發並藉由快速柱層析法（Hept/EtOAc 1 : 0至4 : 1）純化以產生呈黃色油狀物的 I-23（6.01 g，產率86%）。
LCMSRt = 1.68 min，99% (UV)， m/z(ES+) = 445； m/z(ES-) = -，方法4。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image106
I-13
Figure 02_image108
I-24
Figure 02_image110
I-19
Figure 02_image112
I-25
1-乙基-7-(丙-1-烯-2-基)-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮（ I-26）的合成
Figure 02_image114
將 I-12（4 g，8.82 mmol）溶解在1,4-二㗁𠮿（72 mL）和DI水（24 mL）的混合物中。將溶液在密封管中用N 2噴射5 min。然後，將異丙烯基三氟硼酸鉀[395083-14-4]（1.57 g，10.58 mmol）、碳酸銫[534-17-8]（6.32 g，19.4 mmol）和Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2[95464-05-4]（1.08 g，1.32 mmol）依次添加。在用N 2再噴射5 min後，將混合物在90°C攪拌16 h。然後用DI水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4），過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析法（Hept/EtOAc 1 : 0至4 : 1）純化粗產物以產生呈無色油狀物的 I-26（2.8 g，產率77%）。
LCMSRt = 1.64 min，95% (UV)， m/z(ES+) = 415； m/z(ES-) = -，方法5。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image116
I-13
Figure 02_image118
I-27
Figure 02_image120
I-19
Figure 02_image122
I-28
1-乙基-7-異丙基-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮（ I-29）的合成
Figure 02_image124
將Pd/C（10% wt，718.6 mg，0.68 mmol）添加到250 mL氫化燒瓶中 I-26（2.8 g，6.75 mmol）在EtOH（40 mL）中的溶液中。將反應容器用氫氣吹掃（3次氫氣/真空循環）並置於氫氣氣氛下。將反應在室溫攪拌直至藉由LCMS觀察到完成。然後將固體在矽藻土墊上過濾，濃縮濾液，所得殘餘物無需純化即可使用。 注意： 觀察到TIPS的部分去保護。
LCMSRt = 1.66 min，37% (UV)， m/z(ES+) = 417.4； m/z(ES-) = - & Rt = 0.82 min，53% (UV)， m/z(ES+) = 261.2； m/z(ES-) = -，方法5。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image118
I-27
Figure 02_image126
I-30
Figure 02_image122
I-28
Figure 02_image128
I-31
1-乙基-7-(2-羥基丙-2-基)-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮（ I-32）的合成
Figure 02_image130
將 I-26（1.9 g；4.6 mmol）、4-硝基苯磺醯氯[98-74-8]（1.3 g；5.9 mmol）、NaHCO 3[144-55-8]（770 mg；9.2 mmol）和Fe(acac) 3[14024-18-1]（40 mg；0.1 mmol）溶解/懸浮於密封管中的乾MeOH（35 mL））中。將混合物用N 2噴射5 min，然後冷卻至0°C。然後在0°C添加苯基矽烷[694-53-1]（1.7 mL；13.7 mmol）並使混合物緩慢升溫至室溫並在室溫攪拌16 h。在真空下除去溶劑以獲得黃色固體，將其藉由快速柱層析法（Hept/EtOAc 1 : 0至0 : 1）純化以產生呈黃色油狀物的 I-32（373 mg；約80%純度，產率15%）。
1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.95 - 1.00 (m, 21 H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.50 (s, 6 H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.96 - 4.07 (m, 2 H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)。
LCMSRt = 1.27 min，80% (UV)， m/z(ES+) = 433.2； m/z(ES-) = -，方法6。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image118
I-27
Figure 02_image132
I-33
7-溴-3-(2-羥基乙基)-1-異丙基口辛啉-4(1 H)-酮（ I-34）的合成
Figure 02_image134
向7-溴-1-異丙基-3-(2-((三異丙基矽基)氧基)乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮 I-13（5.1 g，10.91 mmol）在乾THF（16 mL）中的溶液中在氮氣下和在0°C經5 min滴加TBAF（在THF中1M）（16 mL，16 mmol）。將反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。除去液體，將粗品藉由柱層析（用Hept/EtOAc（1 : 0至1 : 1）梯度洗脫液洗脫）純化，得到呈白色粉末的7-溴-3-(2-羥基乙基)-1-異丙基口辛啉-4(1 H)-酮 I-34（2.78 g，收率82%）。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.67 - 3.79 (m, 2 H), 4.56 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.14 - 5.29 (m, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)。
LCMSRt = 1.67 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 311； m/z(ES-) = -，方法1。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image136
I-12
Figure 02_image137
I-35
Figure 02_image139
I-19
Figure 02_image141
I-36
Figure 02_image143
I-11
Figure 02_image145
I-37
Figure 02_image147
I-8
Figure 02_image149
I-38
Figure 02_image151
I-15
Figure 02_image153
I-39
Figure 02_image155
I-12
Figure 02_image157
I-40
Figure 02_image159
I-16
Figure 02_image161
I-41
Figure 02_image163
I-17
Figure 02_image165
I-42
Figure 02_image167
I-21
Figure 02_image169
I-43
Figure 02_image171
I-22
Figure 02_image173
I-44
Figure 02_image098
I-20
Figure 02_image175
I-45
Figure 02_image177
I-29
Figure 02_image179
I-46
Figure 02_image181
I-30
Figure 02_image183
I-47
Figure 02_image185
I-31
Figure 02_image187
I-48
Figure 02_image189
I-32
Figure 02_image191
I-49
Figure 02_image193
I-33
Figure 02_image195
I-50
7-乙醯基-1-乙基-3-(2-羥基乙基) 口辛啉-4(1 H)-酮（ I-51）的合成
Figure 02_image197
將2M HCl水溶液（67.6 mL，135.2 mmol）添加到 I-23（6.01 g，13.52 mmol）在1,4-二㗁𠮿（67 mL）中的溶液中）。將該反應混合物在室溫下攪拌16 h。然後用飽和NaHCO 3水溶液處理並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將所得殘餘物在150 ml DIPE中攪拌，過濾固體並真空乾燥以產生呈淡黃色固體 I-51（3.3 g，產率94%）。
LCMSRt = 0.57 min，92% (UV)， m/z(ES+) = 261； m/z(ES-) = -，方法4。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image108
I-24
Figure 02_image200
I-52
Figure 02_image202
I-25
Figure 02_image204
I-53
7-溴-3-(2-羥基乙基)-1-異丙基口辛啉-4(1 H)-酮（ I-54）的合成
Figure 02_image206
在0°C將鐘斯試劑[65272-70-0]（42 mL，84 mmol）的可商購2M溶液滴加至 I-35（8.32 g，28 mmol）在丙酮[67-64-1]（514.6 mL）中的溶液中。添加完成後，使混合物達到室溫並攪拌30 min。然後將其傾倒在DI水（1.5 L）上並將所得溶液/懸浮液攪拌30-60 min。將固體濾出，用水（2x）和庚烷（2x）洗滌並在50°C真空乾燥，得到呈白色固體的 I-54（9.17 g，95%純度，產率82%）。
1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.62 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 12.45 (s, 1 H)。
LCMSRt = 0.84 min，95% (UV)， m/z(ES+) = 311.1； m/z(ES-) = -，方法6。根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image208
I-34
Figure 02_image210
I-55
Figure 02_image212
I-36
Figure 02_image214
I-56
Figure 02_image216
I-37
Figure 02_image218
I-57
Figure 02_image220
I-38
Figure 02_image222
I-58
Figure 02_image224
I-39
Figure 02_image226
I-59
Figure 02_image228
I-40
Figure 02_image230
I-60
Figure 02_image161
I-41
Figure 02_image233
I-61
Figure 02_image165
I-42
Figure 02_image235
I-62
Figure 02_image169
I-43
Figure 02_image238
I-63
Figure 02_image173
I-44
Figure 02_image241
I-64
Figure 02_image175
I-45
Figure 02_image244
I-65
Figure 02_image179
I-46
Figure 02_image247
I-66
Figure 02_image183
I-47
Figure 02_image249
I-67
Figure 02_image187
I-48
Figure 02_image252
I-68
Figure 02_image191
I-49
Figure 02_image255
I-69
Figure 02_image195
I-50
Figure 02_image258
I-70
Figure 02_image260
I-51
Figure 02_image262
I-71
Figure 02_image264
I-52
Figure 02_image266
I-72
Figure 02_image268
I-53
Figure 02_image270
I-73
乙基2-(7-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙酸酯（ I-74）的合成
Figure 02_image272
將1-丙烷膦酸酐[68957-94-8]（在EtOAc中50% wt，1.2 mL，2.016 mmol）添加到 I-55（300 mg，0.793 mmol）和Et 3N[121-44-8]（0.4 mL，2.878 mmol）在EtOH（4.5 mL）中的溶液中。在rt下將該反應攪拌過夜。將粗混合物在40°C減壓濃縮並藉由快速柱層析法（Hept/EtOAc 1 : 0至0 : 1）純化產物，得到呈無色油狀物的 I-74（229 mg，產率82%）。
LCMSRt = 2.03 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 353； m/z(ES-) = -，方法1。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image214
I-56
Figure 02_image274
I-75
Figure 02_image218
I-57
Figure 02_image277
I-76
Figure 02_image222
I-58
Figure 02_image280
I-77
Figure 02_image230
I-60
Figure 02_image283
I-78
Figure 02_image238
I-63
Figure 02_image286
I-79
Figure 02_image241
I-64
Figure 02_image289
I-80
Figure 02_image244
I-65
Figure 02_image292
I-81
Figure 02_image247
I-66
Figure 02_image295
I-82
Figure 02_image252
I-68
Figure 02_image297
I-83
Figure 02_image262
I-71
Figure 02_image299
I-84
Figure 02_image266
I-72
Figure 02_image301
I-85
Figure 02_image270
I-73
Figure 02_image303
I-86
甲基2-(7-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙酸酯（ I-87）的合成
Figure 02_image305
在室溫將碘甲烷[74-88-4]（1.74 mL，27.94 mmol）添加到 I-54（7.56 g，24.3 mmol）和碳酸銫[534-17-8]（10.29 g，31.59 mmol）在DMF中的攪拌溶液中。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液稀釋並且用EtOAc萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗材料藉由快速柱層析法（Hept/EtOAc 1 : 0至4 : 1）純化以產生呈黃色固體的 I-87（6.32 g，產率79%）。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1 H),8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)。
LCMSRt = 2.96 min，99% (UV)， m/z(ES+) = 311.1； m/z(ES-) = -，方法7。根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image307
I-55
Figure 02_image309
I-88
Figure 02_image214
I-56
Figure 02_image311
I-89
Figure 02_image222
I-58
Figure 02_image313
I-90
Figure 02_image315
I-59
Figure 02_image317
I-91
Figure 02_image241
I-64
Figure 02_image319
I-92
Figure 02_image255
I-69
Figure 02_image321
I-93
Figure 02_image258
I-70
Figure 02_image323
I-94
乙基2-(7-(1,1-二氟乙基)-1-乙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙酸酯（ I-95）的合成
Figure 02_image325
在室溫將DAST [38078-09-0]（5.9 mL，44.65 mmol）和(HF) 3·Et 3N [73602-61-6]（4.37 mL，26.79 mmol）添加到 I-84（2.7 g，8.93 mmol）在乾DCM（20 ml）中的溶液中。添加後，將混合物在47°C攪拌24小時。然後用冰浴冷卻並用飽和NaHCO 3水溶液（滴加）淬滅。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。將粗材料藉由快速柱層析法（Hept/EtOAc 1 : 0至3 : 2）純化以產生呈灰白色固體的 I-95（2.7 g，產率93%）。
LCMSRt = 0.96 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 325； m/z(ES-) = -，方法5。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image301
I-85
Figure 02_image327
I-96
Figure 02_image303
I-86
Figure 02_image329
I-97
甲基2-(1-乙基-7-(2-氟丙-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙酸酯（ I-98）的合成
Figure 02_image331
在室溫將DAST [38078-09-0]（220 uL，1.7 mmol）和(HF) 3·Et 3N [73602-61-6]（102 µL，0.6 mmol）添加到密封的塑膠管中 I-93（127 mg，0.4 mmol）在乾DCM（4 mL）中的混合物中。將混合物在50°C攪拌16 h。將粗反應混合物冷卻至0°C並用飽和NaHCO 3水溶液淬滅。然後用DCM萃取，將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由快速柱層析法（Hept/EtOAc 1 : 0至1 : 1）純化以產生呈黃色固體的 I-98（109 mg，產率84%）。
1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.72 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.55 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)。
LCMSRt = 0.81 min，99% (UV)， m/z(ES+) = 307.2； m/z(ES-) = -，方法6。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image333
I-94
Figure 02_image335
I-99
甲基2-(7-環丁基-1-乙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙酸酯（ I-100）的合成
Figure 02_image337
將CataCXium® A [321921-71-5]（57.3 mg，0.16 mmol）添加到 I-87（520 mg，1.6 mmol）、環丁基三氟硼酸鉀[1065010-88-9]（285 mg，1.76 mmol）、碳酸銫[534-17-8]（1.56 g，4.8 mmol）和Pd(OAc) 2[3375-31-3]（35.9 mg，0.16 mmol）在甲苯（6.4 mL）和DI水（0.6 mL）的混合物中的攪拌溶液中，同時噴射N 2。將所得的混合物在100°C加熱16 h。將反應混合物用DI水稀釋，並且將雙相混合物用DCM萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由快速柱層析法（Hept/EtOAc 1 : 0至7 : 3）純化以產生呈白色固體的 I-100（209 mg，95%純度，產率41%）。
LCMSRt = 1.21 min，95% (UV)， m/z(ES+) = 301.1； m/z(ES-) = -，方法6。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image339
I-88
Figure 02_image341
I-101
2-(7-環丁基-1-乙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙酸（ I-102）的合成
Figure 02_image343
在室溫將LiOH·H 2O [1310-66-3]（33.9 mg，0.81 mmol）添加到 I-100（202 mg，0.67 mmol）在THF（6.84 mL）和DI水（1.69 mL）的混合物中的溶液中。將反應混合物在30°C攪拌16 h。添加1M HCl水溶液直至pH = 4。將混合物用DI水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生呈黃色固體的 I-102（195 mg，純度98%，產率99%）。將粗產物不經進一步純化而用於下個步驟。
1 H NMR(300 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.86 (dd, J = 10.8, 9.3 Hz, 1 H), 1.99 - 2.13 (m, 1 H), 2.15 - 2.30 (m, 2 H), 2.32 - 2.45 (m, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.64 - 3.85 (m, 1 H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 12.17 (s, 1 H)。
LCMSRt = 0.97 min，98% (UV)， m/z(ES+) = 287.2； m/z(ES-) = -，方法6。根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image341
I-101
Figure 02_image345
I-103
Figure 02_image347
I-98
Figure 02_image349
I-104
Figure 02_image335
I-95
Figure 02_image351
I-105
2-(7-(1,1-二氟乙基)-1-乙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙酸（ I-106）的合成
Figure 02_image353
將1M NaOH水溶液[1310-73-2]（11.1 mL，11.1 mmol）添加到 I-95（1.8 g，5.55 mmol）在1 : 1 THF/DI水（11.1 mL : 11.1 mL）中的攪拌的溶液中。將所得混合物在室溫攪拌2 h。然後用1M HCL水溶液（11.1 ml）中和並濃縮揮發物。將殘餘物用Di水（20 mL）稀釋並用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾並真空濃縮以產生呈灰白色固體的 I-106（1.6 g，產率97%）。
LCMSRt = 0.52 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 297； m/z(ES-) = -，方法5。根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
Figure 02_image327
I-96
Figure 02_image355
I-107
Figure 02_image357
I-97
Figure 02_image359
I-108
乙基6-碘咪唑并[1,5- a]吡啶-1-甲酸酯（ I-109）的合成
Figure 02_image361
在N 2下，將無水DMF（50 mL）添加在裝有NaH（在礦物油中的60%分散體）[7646-69-7]（2,24 g，56.06 mmol）的小瓶中。將混合物冷卻至0°C。滴加異氰基乙酸乙酯[2999-46-4]（6.13 mL，56.06 mmol），30 min後，將2-氟-5-碘-吡啶[171197-80-1]（10.0 g，44.85 mmol）分三部分添加。使反應升溫至室溫，然後在60°C加熱16小時。使反應冷卻至室溫並用EtOAc（500 mL）和DI水（300 mL）稀釋。將有機層分離並用鹽水（2 x 100 mL）洗滌。將合併的水層用EtOAc（200 mL）萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由FCC（Hept/EtOAc 1 : 0至3 : 7）純化以獲得呈灰白色固體的 I-109（2.94 g，產率21%）。
LCMSRt = 0.84 min，97% (UV)， m/z(ES+) = 317.0； m/z(ES-) = -，方法4。 6-碘咪唑并[1,5- a]吡啶-1-甲酸（ I-110）的合成
Figure 02_image363
將1M NaOH水溶液[1310-73-2]（36 mL，36 mmol）添加到 I-109（3.75 g，11.86 mmol）在THF（35 mL）中的溶液中。將反應在60°C攪拌2小時。然後將其在減壓下濃縮，然後用1M HCl水溶液處理直至pH呈微酸性。將固體沈澱物濾出，用水洗滌，然後在50°C真空乾燥以產生呈灰白色固體的 I-110（3.25 g，產率95%）。 6-碘咪唑并[1,5- a]吡啶-1-羰基氯（ I-111）的合成
Figure 02_image365
將SOCl 2[7719-09-7]（4.1 mL，56.5 mmol）滴加至 I-110（3.25 g，11.28 mmol）在乾MeCN（30 mL）中的懸浮液中。將反應在60°C攪拌1小時。在減壓下除去揮發物並且將粗產物 I-111（3.45 g，定量的）不經進一步處理用於下一步驟。 6-碘咪唑并[1,5- a]吡啶-1-甲酸（ I-112）的合成
Figure 02_image367
將粗 I-111（3.45 g，11.26 mmol）在DCM（50 mL）中的懸浮液冷卻至0°C。分批添加NH 3的28% wt水溶液[7664-41-7]（50 mL，740 mmol），並使混合物升溫至室溫並攪拌1小時。將反應混合物過濾，將固體濾餅用水洗滌，然後在50°C真空乾燥16小時以獲得呈棕色固體的 I-112（2.29 g，產率71%）。
LCMSRt = 0.60 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 288.0； m/z(ES-) = -，方法4。 6-碘咪唑并[1,5- a]吡啶-1-甲腈（ I-113）的合成
Figure 02_image369
將POCl 3[10025-87-3]（815 µL，8.77 mmol）滴加至 I-112（2.29 g，7.98 mmol）在無水DMF（23 mL）中的溶液中在0°C攪拌。使反應升溫至室溫並攪拌30 min。將反應混合物用冰（約50 mL）淬滅並用EtOAc（400 mL）和DI水（150 mL）稀釋。將有機層分離，並且將水層再次用EtOAc（100 mL）萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生期望的呈棕色固體的 I-113（2.09 g，產率97%）。
LCMSRt = 0.76 min，99% (UV)， m/z(ES+) = 270.1； m/z(ES-) = -，方法4。 6-((二苯基亞甲基)胺基)咪唑并[1,5- a]吡啶-1-甲腈（ I-114）的合成
Figure 02_image371
將 I-113（695 mg，2.58 mmol）、二苯甲酮亞胺[1013-88-3]（0.65 mL，3.875 mmol）、BINAP[98327-87-8]（322 mg，0.517 mmol）和三級-丁醇鈉[865-48-5]（397 mg，4.133 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（28 mL）中的混合物用N 2噴射幾分鐘。添加Pd 2(dba) 3[51364-51-3]（237 mg，0.258 mmol）並將反應在60°C加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫並通過Celite®過濾（用EtOAc洗滌）。將濾液在減壓下濃縮以給出棕色糊狀物。將粗產物藉由FCC（Hept/EtOAc 1 : 0至3 : 2）純化以獲得呈黃色固體的 I-114（360 mg，產率43%）。
LCMSRt = 1.08 min，99% (UV)， m/z(ES+) = 323.2； m/z(ES-) = -，方法4。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
 
Figure 02_image373
I-117
Figure 02_image375
I-118
6-胺基咪唑并[1,5- a]吡啶-1-甲腈（ I-115）的合成
Figure 02_image377
將1M HCl水溶液（5.6 mL，5.6 mmol）添加到 I-114（360 mg，1.12 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中。將反應在室溫攪拌1小時。將反應用DCM（10 ml）稀釋，收集有機層，將水層用固體K 2CO 3處理直至飽和，然後用DCM（5 x 20 mL）。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮以產生呈淺棕色固體的 I-115（130 mg，產率74%）。
LCMSRt = 0.96 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 159.1； m/z(ES-) = 157.1，方法2
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
 
Figure 02_image375
I-118
Figure 02_image379
I-119
 
Figure 02_image381
I-125
Figure 02_image383
I-126
Figure 02_image385
I-127
Figure 02_image387
I-128
N'-((5-溴吡啶-2-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼（ I-116）的合成
Figure 02_image389
將4-甲基苯磺醯肼[1576-35-8]（1.0 g，5.38 mmol）添加到5-溴吡啶-2-甲醛[31181-90-5]（1.0 g，5.38 mmol）在DCM（10 mL）和MeOH（10 mL）中的溶液中。將反應在室溫攪拌1小時。在減壓下除去揮發物並且所獲得的固體 I-116無需純化即可用於以下步驟。
LCMSRt = 0.90 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 354.0/356.0； m/z(ES-) = -，方法4。 6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶（ I-117）的合成
Figure 02_image391
將 I-116（上一步假設定量的粗品，5.71 g，16.12 mmol）和𠰌啉[110-91-8]（25 mL，289.8 mmol）的混合物在90°C攪拌1小時。使反應冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC（Hept/EtOAc 1 : 0至2 : 3）純化以獲得呈白色固體的 I-117（3.08 g，產率96%）。
LCMSRt = 0.61 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 198.0/200.0； m/z(ES-) = -，方法4。 3-氯-1-(二氟甲基)-5-硝基吡啶-2(1 H)-酮（ I-120）的合成
Figure 02_image393
在室溫在氮氣下將NaH（在礦物油中的60%分散體）[7646-69-7]（0.5 g，12.5 mmol）添加到3-氯-2-羥基-5-硝基吡啶[22353-38-4]（2 g，11.46 mmol）在DMSO（20 mL）中的溶液中。使混合物在室溫反應15分鐘並添加氯二氟乙酸鈉[1895-39-2]（2 g，13.12 mmol）。然後將所得溶液在60°C加熱16小時。使其冷卻至室溫並藉由添加DI水淬滅。所得溶液用EtOAc（3x）萃取，將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由FCC（Hept/EtOAc 1 : 0至3 : 2）純化以獲得呈白色固體的 I-120（390 mg，產率15%）。
LCMSRt = 1.50 min，100% (UV)， m/z(ES+) = -； m/z(ES-) = 223.0，方法2。 5-胺基-3-氯-1-(二氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮（ I-121）的合成
Figure 02_image395
將 I-120（290 mg，1.29 mmol）、鐵粉[7439-89-6]（214 mg，3.83 mmol）、和在EtOH（5 mL）中的7.2M NH 4Cl [12125-02-9]水溶液（1.21 mL，8.73 mmol）的混合物在密封的MW小瓶中在氮氣氛下在80°C加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫並經Dicalite®過濾，用EtOH徹底洗滌。將濾液在減壓下蒸發，懸浮在DCM中並再次過濾。將濾液濃縮並藉由FCC（DCM/MeOH 1 : 0至95 : 5）純化以獲得呈綠色固體的 I-121（110 mg，產率44%）。
LCMSRt = 1.02 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 194.9； m/z(ES-) = -，方法2。 9-甲基-9 H-嘌呤-2-胺（ I-122）的合成
Figure 02_image397
將6-氯-9-甲基-9 H-嘌呤-2-胺[3035-73-2]（500 mg，2.72 mmol）和Pd/C（10% wt, 289.8 mg，0.27 mmol）在MeOH（30 mL）和THF（50 mL）中的混合物將置於氫氣氛（1 atm）下並在室溫攪拌16小時。在Decalite®上濾出催化劑並將濾液濃縮以獲得呈紅色固體的 I-122（780 mg，產率85%）。
LCMSRt = 0.75 min，79% (UV)， m/z(ES+) = 150.0； m/z(ES-) = -，方法2。 5-氯-3-甲基-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶（ I-123）和5-氯-1-甲基-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶（ I-124）的合成
Figure 02_image399
在0°C將NaH（在礦物油中的60%分散體）[7646-69-7]（1.5 g，37.5 mmol）分批添加到5-氯-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶[52090-89-8]（5 g，32.56 mmol）在無水DMF（70 mL）中的攪拌混合物中。使所得混合物升溫至室溫並攪拌30 min，然後滴加MeI [74-88-4]（2.3 mL，36.95 mmol）。2小時後，將混合物用DI水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水（x5）進行洗滌，經MgSO 4進行乾燥，過濾並且在減壓下進行濃縮。將粗產物藉由FCC（DCM/MeOH 1 : 0至97 : 3）純化，得到呈淡橙色固體的 I-123（3.7 g，收率68%）和呈白色固體的 I-124（880 mg，產率16%）。 I-123 ：
LCMSRt = 0.68 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 168.1； m/z(ES-) = -, 方法3. 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 3.93 (s, 3 H), 7.29 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.00 - 8.06 (m, 2 H)。 I-124 ：
LCMSRt = 0.58 min，82% (UV)， m/z(ES+) = 168.1； m/z(ES-) = -, 方法3. 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 3.91 (s, 3 H), 7.29 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H)。 N-(3-甲基-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-5-基)-1,1-二苯基甲胺（ I-125）的合成
Figure 02_image401
將脫氣的1,4-二㗁𠮿（15 mL）添加到 I-123（500 mg，2.98 mmol）、Pd(OAc) 2[3375-31-3]（33.5 mg，0.15 mmol）、XantPhos [161265-03-8]（172.6 mg，0.3 mmol）、二苯甲酮亞胺[1013-88-3]（648.8 mg，3.58 mmol）和碳酸銫[534-17-8]（1.94 g，5.97 mmol）在壓力管中在氮氣下的混合物中並將混合物在100°C加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾固體並用EtOAc洗滌濾餅。將濾液在真空中濃縮，將粗產物藉由FCC（Hept/EtOAc 1 : 0至0 : 1）純化以產生呈灰色固體的 I-125（730 mg，產率78%）。
LCMSRt = 0.94 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 313.2； m/z(ES-) = -，方法5。根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
中間體 產物
 
Figure 02_image403
[7205-46-1]
Figure 02_image385
I-127
三級-丁基(RS)-順-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-甲酸酯（ I-129）的合成
Figure 02_image405
將氯甲酸苄酯[501-53-1]（0.83 mL，5.9 mmol）滴加到三級-丁基3-胺基-4-甲基哌啶-1-甲酸酯鹽酸鹽[1312810-20-0]（1.3 g，4.92 mmol）和K 2CO 3[584-08-7]（2.72 g，20 mmol）在EtOAc（2.5 mL）和DI水（2.5 mL）的混合物中的攪拌懸浮液中。將該混合物在室溫攪拌2小時。用DI水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由FCC（Hept/EtOAc 1 : 0至4 : 1）純化以產生呈無色油狀物的 I-129（1.71 g，產率93%）。
LCMSRt = 1.30 min，93% (UV)， m/z(ES+) = 249.2 (M - Boc)； m/z(ES-) = -, 方法6. 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ ppm 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.26 (t, J = 10.7 Hz, 2 H), 1.43 (d, J = 12.4 Hz, 9 H), 1.79 (s, 1 H), 2.69 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J = 13.4, 2.1 Hz, 1 H), 3.81 (s, 1 H), 4.11 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 4.85 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 5 H)。 苄基( RS)-順式-(4-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸酯（ I-130）的合成
Figure 02_image407
將CF 3CO 2H [76-05-1]（12.5 mL）添加到 I-129（1.71 g，4.91 mmol）在DCM（41.5 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1小時，將揮發物在真空中濃縮以產生呈無色油狀物的 I-130（1.89 g，產率93%）。將粗產物不經進一步純化而用於下個步驟。
LCMSRt = 0.72 min，93% (UV)， m/z(ES+) = 249.2； m/z(ES-) = -，方法6。 苄基( RS)-順式-(1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸酯（ I-131）的合成
Figure 02_image409
將溴乙烷[74-96-4]（1.95 mL，26.1 mmol）和DIPEA[7087-68-5]（10.9 mL，62.6 mmol）添加至 I-130（1.89 g，5.22 mmol）在MeCN（13.6 mL）中的溶液中。將混合物攪拌並在85°C加熱16小時。將反應混合物用DI水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC（Hept/EtOAc 10至4 : 1）純化以產生呈棕色油狀物的 I-131（1.19 g，產率78%）。
LCMSRt = 1.02 min，無UV， m/z(ES+) = 277.2； m/z(ES-) = -，方法6。 ( RS)-順式-1-乙基-4-甲基哌啶-3-胺（ I-132）的合成
Figure 02_image411
將Pd/C（10% wt，137.5 mg，3 mol%）添加到 I-131（1.19 g，4.31 mmol）在MeOH（20 mL）中的攪拌溶液中，並將反應混合物放在常壓氫氣下並在室溫攪拌16小時。將混合物通過Celite®墊過濾（用MeOH洗滌）並將濾液真空濃縮以產生呈黃色固體的 I-132（550 mg，產率87%）。
LCMSRt = 0.27 min，無UV， m/z(ES+) = 143.2； m/z(ES-) = -, 方法7. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.88 (t, J = 9.8 Hz, 3 H), 0.98 (q, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.38 - 1.53 (m, 2 H), 1.61 - 1.77 (m, 1 H), 1.90 - 2.03 (m, 1 H), 2.11 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 2.25 - 2.43 (m, 2 H), 2.67 - 2.84 (m, 2 H), 3.08 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.49 (s, 2 H)。 7-溴口辛啉-4(1 H)-酮（ I-133）的合成
Figure 02_image413
在0°C，將NaNO 2[7632-00-0]（1.44 g，20.9 mmol）在DI水（6 mL）中的0°C溶液添加到1-(2-胺基-4-溴苯基)乙酮[123858-51-5]（3 g，14 mmol）在37% wt HCl水溶液（7.6 mL）中的溶液中。將反應混合物在0°C攪拌2小時並在室溫攪拌16小時。將揮發物在真空中濃縮並添加AcOK [127-08-2]飽和水溶液（6 mL）。藉由過濾收集形成的沈澱物並用DI水洗滌以產生呈棕色固體的 I-133（2.73 g，產率80%）。
LCMSRt = 0.51 min，92% (UV)， m/z(ES+) = 225.0； m/z(ES-) = -, 方法6. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.48 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。未觀察到NH。 7-溴-3-碘口辛啉-4(1 H)-酮（ I-134）的合成
Figure 02_image415
在室溫將碘[7553-56-2]（1.85 g，7.28 mmol）、吡啶[110-86-1]（1.08 mL，13.34 mmol）和PIDA [3240-34-4]（1.95 g，6.07 mmol）添加到 I-133（2.73 g，12.13 mmol）在DCM（70 mL）中的攪拌溶液中。將該混合物在室溫攪拌16小時。藉由過濾收集形成的沈澱物並用DI水洗滌以產生呈淺橙色固體的 I-134（3.3 g，產率74%）。
LCMSRt = 0.71 min，95% (UV)， m/z(ES+) = 350.8； m/z(ES-) = -, 方法6. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.62 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)。未觀察到NH。 7-溴-3-碘-1-異丙基口辛啉-4(1 H)-酮（ I-135）的合成
Figure 02_image417
在0°C將NaH[7646-69-7]（在礦物油中的60%懸浮液，564 mg，14.1 mmol）添加到 I-134（3.3 g，9.4 mmol）在無水DMF（44.8 mL）中的攪拌懸浮液中。然後添加2-碘丙烷[75-30-9]（1.73 mL，15.05 mmol）並將反應混合物攪拌並在75°C加熱6小時。用飽和NaHCO 3水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮溶劑。將粗產物藉由FCC（Hept/EtOAc 1 : 0至4 : 1）純化以產生呈黃色固體的 I-135（1.5 g，產率39%）。
LCMSRt = 1.01 min，95% (UV)， m/z(ES+) = 392.9； m/z(ES-) = -, 方法6. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 5.25 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 1.3 Hz, 1 H)。 三級-丁基(7-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)胺基甲酸酯（ I-136）的合成
Figure 02_image419
在室溫將Xantphos [161265-03-8]（167.8 mg，0.29 mmol）和Pd 2(dba) 3[51364-51-3]（99.6 mg，0.11 mmol）添加至 I-135（1.5 g，3.63 mmol）、三級-丁基胺基甲酸酯[4248-19-5]（467.2 mg，3.99 mmol）和碳酸銫[534-17-8]（1.77 g，5.44 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（50 mL）中的攪拌溶液/懸浮液中。將混合物用氮氣噴射5 min，然後在60°C攪拌和加熱9小時。用飽和NaHCO 3水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發溶劑。將粗產物藉由FCC（Hept/EtOAc 1 : 0至4 : 1）純化以產生呈白色固體的 I-136（768 mg，產率42%）。
LCMSRt = 1.07 min，75% (UV)， m/z(ES+) = 326.0 (M - tBu)； m/z(ES-) = -，方法6。 3-胺基-7-溴-1-異丙基口辛啉-4(1 H)-酮（ I-137）的合成
Figure 02_image421
將HCl在1,4-二㗁𠮿（2 mL，8 mmol）中的4M溶液添加至 I-136（768 mg，2 mmol），並將混合物在室溫攪拌3小時。用飽和NaHCO 3水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥、過濾，並將溶劑在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC（Hept/EtOAc 1 : 0至4 : 1）純化以產生呈黃色固體的 I-137（325 mg，產率57%）。
LCMSRt = 0.82 min，99% (UV)， m/z(ES+) = 282.0； m/z(ES-) = -, 方法6. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 5.11 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 7.28 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H)。 7-溴-3-異氰醯-1-異丙基口辛啉-4(1 H)-酮（ I-138）的合成
Figure 02_image423
將三乙胺[121-44-8]（54 µL，0.39 mmol）、和三光氣[32315-10-9]（53 mg，0.18 mmol）在無水THF（1 mL）中的溶液添加到 I-137（100 mg，0.35 mmol）在無水THF（2 mL）中的溶液中。將該混合物在室溫攪拌3小時。將反應過濾並濃縮濾液以給出粗 I-138（105 mg，產率77%），其無需進一步純化即可用於下一反應。
LCMSRt = 1.03 min，80% (UV)， m/z(ES+) = 308.0； m/z(ES-) = -，方法6。 3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3- b]嗒𠯤-6-胺（ I-139）的合成
Figure 02_image425
將3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒𠯤-6-胺[1150888-24-6]（1.25 g，7.37 mmol）在無水THF（60 mL）中的混合物在室溫攪拌並且藉由噴射氮氣5 min進行脫氣。添加雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)[53199-31-8]（565.1 mg，1.11 mmol）並將反應混合物再次脫氣5 min。然後，滴加MeZnCl在THF中的可商購2M溶液[5158-46-3]（7.37 mL，14.74 mmol），並將反應混合物在氮氣下在90°C攪拌8小時。然後使其冷卻至室溫，藉由添加NH 4Cl的飽和水溶液（10 mL）淬滅，攪拌10 min，最終用飽和NaHCO 3水溶液將pH調節至pH ＞ 8。在真空下除去揮發物並將所得混合物在MeOH（50 mL）中攪拌過夜。過濾固體並將濾液藉由製備型RP-HPLC（固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm，50 x 250 mm，流動相：在水中的0.25% NH 4HCO 3溶液，CH 3CN）純化以產生呈白色固體的 I-139（402 mg，產率37%）。
LCMSRt = 0.31 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 150.1； m/z(ES-) = 148.2，方法4。 最終化合物的製備2-(7-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙醯胺， F-1的合成
Figure 02_image427
將Et 3N [121-44-8]（68 µL，0.73 g/mL，0.49 mmol），然後是在EtOAc中的50% wt T3P溶液[68957-94-8]（0.18 mL，1.07 g/mL，0.31 mmol）添加到2-(7-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙酸 I-55（40 mg，0.12 mmol）和5-胺基-1-甲基-2,3-二氫-1 H-1,3-苯并二唑-2-酮[54732-89-7]（27.1 mg，0.17 mmol）在DCM（1.3 mL）中的懸浮液中。將所得淡褐色溶液在室溫攪拌2 h。將反應混合物在氮氣流下濃縮直至獲得固體，將該固體溶解在最少量的熱乙腈（約17 mL）中並在劇烈攪拌下使熱溶液冷卻至室溫。然後將其冷卻至5°C保持1 h，濾出固體並在55°C真空乾燥20 h，得到呈淺棕色/淡綠色固體的2-(7-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)- N-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙醯胺 F-1（33 mg，產率57%）。
LCMSRt = 1.65 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 470.2/472.2； m/z(ES-) = 468.2/470.2。方法1.
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.24 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 5.26 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 10.03 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H)。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。DCM和DMF作為溶劑可以互換使用。
試劑 中間體 最終化合物/產物 N
Figure 02_image429
[592-54-8]
Figure 02_image431
I-55
Figure 02_image433
  		F-2
Figure 02_image435
[1523571-03-0]
Figure 02_image437
I-55
Figure 02_image438
  		F-3
Figure 02_image440
[108244-58-5]
Figure 02_image442
I-55
Figure 02_image443
  		F-4
Figure 02_image445
[1523571-03-0]
Figure 02_image447
I-54
Figure 02_image449
  		F-5
Figure 02_image440
[108244-58-5]
Figure 02_image451
I-54
Figure 02_image452
  		F-6
Figure 02_image429
[592-54-8]
Figure 02_image451
I-54
Figure 02_image454
  		F-7
Figure 02_image429
[592-54-8]
Figure 02_image456
I-63
Figure 02_image458
  		F-8
Figure 02_image460
[1609546-13-5]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image464
  		F-9
Figure 02_image460
[1609546-13-5]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image466
  		F-10
Figure 02_image468
[1251923-84-8]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image470
  		F-11
Figure 02_image472
[1251923-84-8]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image473
  		F-12
Figure 02_image475
[1251923-84-8]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image476
  		F-13
Figure 02_image478
[7169-94-0]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image480
 F-14
Figure 02_image482
[1508379-00-7]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image484
 F-15
Figure 02_image486
[672-42-3]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image488
  		F-16
Figure 02_image490
[1379186-04-5]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image492
 F-17
Figure 02_image494
[13506-28-0]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image496
  		F-18
Figure 02_image498
[54732-89-7]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image500
 F-19
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image504
 F-20
Figure 02_image506
[1523571-03-0]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image508
  		F-21
Figure 02_image429
[592-54-8]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image510
  		F-22
Figure 02_image445
[1523571-03-0]
Figure 02_image512
I-54
Figure 02_image514
  		F-23
Figure 02_image516
[31052-94-5]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image518
  		F-24
Figure 02_image445
[1523571-03-0]
Figure 02_image520
I-61
Figure 02_image522
  		F-25
Figure 02_image445
[1523571-03-0]
Figure 02_image524
I-67
Figure 02_image526
 F-26
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image520
I-61
Figure 02_image528
 F-27
Figure 02_image445
[1523571-03-0]
Figure 02_image530
I-62
Figure 02_image532
 F-28
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image534
I-62
Figure 02_image535
 F-29
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image534
I-62
Figure 02_image539
 F-30
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image541
I-67
Figure 02_image542
 F-31
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image541
I-67
Figure 02_image544
 F-32
Figure 02_image494
[13506-28-0]
Figure 02_image442
I-55
Figure 02_image546
  		F-33
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image548
I-61
Figure 02_image550
 F-34
Figure 02_image552
[235106-53-3]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image554
 F-35
Figure 02_image556
I-115
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image558
 F-36
Figure 02_image560
[1396312-30-3]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image562
 F-37
Figure 02_image564
[421595-81-5]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image566
 F-38
Figure 02_image568
[1249492-45-2]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image570
 F-39
Figure 02_image572
I-119
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image574
 F-40
Figure 02_image576
[1214900-87-4]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image578
 F-41
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image580
I-103
Figure 02_image582
 F-42
Figure 02_image584
 
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image586
 F-43
Figure 02_image588
I-128
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image590
 F-44
       
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image592
I-102
Figure 02_image594
 F-46
Figure 02_image596
I-121
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image598
 F-47
Figure 02_image600
I-122
Figure 02_image602
I-57
Figure 02_image604
 F-48
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image606
I-59
Figure 02_image608
 F-49
Figure 02_image600
I-122
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image610
 F-50
Figure 02_image612
[1511732-39-0]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image614
 F-51
Figure 02_image616
[33630-96-5]
Figure 02_image618
I-107
Figure 02_image620
 F-52
Figure 02_image622
[13506-28-0]
Figure 02_image618
I-107
Figure 02_image624
 F-53
Figure 02_image626
I-126
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image628
 F-54
Figure 02_image630
[6653-96-9]
Figure 02_image632
I-65
Figure 02_image634
 F-55
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image636
I-57
Figure 02_image638
 F-56
Figure 02_image626
I-120
Figure 02_image640
I-57
Figure 02_image642
 F-57
Figure 02_image630
[6653-96-9]
Figure 02_image644
I-68
Figure 02_image646
 F-58
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image632
I-65
Figure 02_image648
 F-59
Figure 02_image630
[6653-96-9]
Figure 02_image640
I-57
Figure 02_image650
 F-60
Figure 02_image630
[6653-96-9]
Figure 02_image652
I-60
Figure 02_image654
 F-61
Figure 02_image630
[6653-96-9]
Figure 02_image656
I-63
Figure 02_image658
 F-62
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image660
I-60
Figure 02_image662
 F-63
Figure 02_image630
[6653-96-9]
Figure 02_image664
I-108
Figure 02_image666
 F-64
Figure 02_image630
[6653-96-9]
Figure 02_image668
I-106
Figure 02_image670
 F-65
Figure 02_image630
[6653-96-9]
Figure 02_image672
I-56
Figure 02_image674
 F-66
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image676
I-108
Figure 02_image677
 F-67
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image679
I-106
Figure 02_image680
 F-68
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image682
I-66
Figure 02_image684
 F-69
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image679
I-106
Figure 02_image686
 F-70
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image688
I-56
Figure 02_image689
 F-71
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image676
I-108
Figure 02_image691
 F-72
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image693
I-54
Figure 02_image695
 F-73
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image697
I-104
Figure 02_image699
 F-74
Figure 02_image502
[108244-58-5]
Figure 02_image701
I-105
Figure 02_image703
 F-75
Figure 02_image705
[1157849-50-7]
Figure 02_image707
I-58
Figure 02_image709
 F-76
在上表中，可以使用通常的分離技術來分開或分離化合物。也可以使用更具體的技術。例如，從 F-11得到的 F-12和 F-13，可以使用以下方法：（ F-11的）純化/分離藉由製備型SFC（固定相：Chiralcel Diacel IH 20 x 250 mm，流動相：CO 2，EtOH + 0.4 iPrNH 2）進行，產生呈白色固體的 F-12和 F-13。技術人員還可以確定其他方法/技術。 2-(7-環丙基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)- N-(嘧啶-4-基)乙醯胺 F-79的合成
Figure 02_image711
經2 min，將環丙基溴化鋅在THF中的0.5M溶液（1.1 mL，0.55 mmol）緩慢添加到2-(7-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)- N-(嘧啶-4-基)乙醯胺 F-2（43 mg，0.107 mmol）和雙(三-三級-丁基膦)鈀(0)（9.8 mg，0.0192 mmol）在THF（1 mL）中和在氮氣下的懸浮液中。將反應在室溫下攪拌3 h。真空除去溶劑，將粗產物藉由快速柱層析法（Hept/EtOAc 1 : 0至0 : 1）純化，得到呈白色固體的2-(7-環丙基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)- N-(嘧啶-4-基)乙醯胺 F-79（26 mg，產率67%）。
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.88 - 0.96 (m, 2 H), 1.07 - 1.17 (m, 2 H), 1.38 - 1.42 (m, 6 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 3.87 (s, 2 H), 5.28 (dt, J = 12.6, 6.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.96 - 8.05 (m, 2 H), 8.63 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 11.09 (s, 1 H)。
LCMSRt = 1.76 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 364.2； m/z(ES-) = 362.2。方法1.
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
底物 最終化合物 N
Figure 02_image713
F-3
Figure 02_image715
  		F-80
Figure 02_image717
F-4
Figure 02_image719
  		F-81
Figure 02_image721
F-6
Figure 02_image723
  		F-82
Figure 02_image725
F-5
Figure 02_image727
  		F-83
2-(1-異丙基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-1,4-二氫口辛啉-3-基)- N-(6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)乙醯胺， F-84的合成
Figure 02_image729
向2-(1-異丙基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙酸 I-58（70 mg，0.22 mmol）和6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-胺[935777-24-5]（61.8 mg，0.38 mmol）在MeCN（1.74 mL）中的攪拌懸浮液中添加1-甲基咪唑（89 µL，1.03 g/mL，1.11 mmol），然後添加固體TCFH [207915-99-9]（125 mg，0.45 mmol）。將混合物在室溫劇烈攪拌5小時。在室溫攪拌5 h後，將反應混合物在冰箱中儲存16 h，然後藉由快速柱層析法（Hept/EtOAc 93 : 7至3 : 2）純化兩次，得到呈深粉色固體的2-(1-異丙基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-1,4-二氫口辛啉-3-基)- N-(6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)乙醯胺 F-84（14.8 mg，約94%純度，產率14%）。
LCMSRt = 2.04-2.06 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 460.2； m/z(ES-) = 458.2。方法1.
1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 4.17 (s, 2 H), 5.08 (spt, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 10.71 (br s, 1 H)。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
試劑 中間體 最終化合物
Figure 02_image731
[187973-60-0]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image733
F-85
Figure 02_image735
[1159814-07-9]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image737
F-86
Figure 02_image739
[1706450-11-4]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image741
F-87
Figure 02_image743
I-132（順式外消旋）  
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image745
F-88（鏡像異構純）  
Figure 02_image747
[925460-91-9]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image749
F-89
Figure 02_image751
[24786-55-8]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image753
F-90
Figure 02_image755
[1622-57-7]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image757
F-91
Figure 02_image759
[141691-42-1]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image761
F-92
Figure 02_image763
[24786-54-7]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image765
F-93
Figure 02_image767
[39860-12-3]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image769
F-94
Figure 02_image771
[945023-34-7]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image773
F-95
Figure 02_image775
[1248916-44-0]
Figure 02_image442
I-55
Figure 02_image777
F-96
Figure 02_image779
[1156928-67-4]
Figure 02_image442
I-55
Figure 02_image782
F-97
Figure 02_image784
[1156928-67-4]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image785
F-98
Figure 02_image775
[1248916-44-0]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image787
F-99
Figure 02_image755
[1622-57-7]
Figure 02_image442
I-55
Figure 02_image789
F-100
Figure 02_image791
[141691-41-0]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image793
F-101
Figure 02_image795
[61-80-3]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image798
F-102
Figure 02_image743
I-132（順式外消旋）  
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image800
F-103（鏡像異構純）
Figure 02_image802
[61-80-3]
Figure 02_image442
I-55
Figure 02_image804
F-104
Figure 02_image806
[852851-86-6]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image809
F-105
Figure 02_image811
[2111465-25-7]
Figure 02_image813
I-57
Figure 02_image815
F-106
Figure 02_image811
[2111465-25-7]
Figure 02_image817
I-60
Figure 02_image819
F-107
Figure 02_image811
[2111465-25-7]
Figure 02_image821
I-108
Figure 02_image823
F-108
Figure 02_image811
[2111465-25-7]
Figure 02_image825
I-65
Figure 02_image827
F-109
Figure 02_image829
[4570-41-6]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image832
F-110
Figure 02_image829
[4570-41-6]
Figure 02_image834
I-55
Figure 02_image836
F-111
Figure 02_image811
[2111465-25-7]
Figure 02_image838
I-58
Figure 02_image815
F-112
Figure 02_image811
[2111465-25-7]
Figure 02_image840
I-56
Figure 02_image842
F-113
Figure 02_image844
[13223-53-5]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image847
F-114
Figure 02_image849
[103748-25-0]
Figure 02_image462
I-58
Figure 02_image851
F-115
N-(6-溴咪唑并[1,2- a]吡𠯤-2-基)-2-(1-異丙基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙醯胺， F-116的合成
Figure 02_image853
在室溫將6-溴咪唑并[1,2- a]吡𠯤-2-胺[1103861-38-6]在DMF（0.23 mmol）中的儲備溶液添加到 I-58在DMF（0.15 mmol）中的儲備溶液中。在室溫攪拌該溶液，並依次添加TCFH [207915-99-9]（0.3 mmol）在DMF中的儲備溶液和1-甲基咪唑[616-47-7]（60 µL，0.75 mmol）（混合物最終總體積約1.5 mL）。將所得的混合物在室溫下攪拌24小時。用DMSO（0.75 mL）稀釋並在真空中濃縮以除去所有DMF。將所得溶液用MeCN/MeOH的1 : 1混合物（2 mL）稀釋並過濾（用0.5 mL的MeCN/MeOH的1 : 1混合物沖洗過濾器），將濾液藉由製備型RP-HPLC（固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm，50 x 250 mm，流動相：在水中的0.25% NH 4HCO 3溶液、CH 3CN或MeOH）純化以產生呈灰白色固體的 F-116（14 mg，產率18%）。
LCMSRt = 1.03 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 509.3/511.3； m/z(ES-) = 507.3/509.3。方法4..
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
試劑 最終化合物
Figure 02_image855
[1245644-68-1]
Figure 02_image857
F-117 
Figure 02_image859
[1640120-88-2]
Figure 02_image861
F-118
Figure 02_image863
[1092394-15-4]
Figure 02_image865
F-119
Figure 02_image867
[885949-41-7]
Figure 02_image869
F-120
Figure 02_image871
[1005785-87-4]
Figure 02_image873
F-121
Figure 02_image875
[1239648-57-7]
Figure 02_image877
F-122
Figure 02_image879
[301331-27-1]
Figure 02_image881
F-123
Figure 02_image883
[88002-33-9]
Figure 02_image885
F-124
Figure 02_image887
 
Figure 02_image889
F-125
Figure 02_image891
[1289267-53-3]
Figure 02_image893
F-126
Figure 02_image895
[118767-91-2]
Figure 02_image897
F-127
Figure 02_image899
 
Figure 02_image901
F-128
Figure 02_image903
 
Figure 02_image905
F-129
N-(6-氟-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(1-異丙基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙醯胺， F-130的合成
Figure 02_image907
在氮氣下將LiHMDS在THF中的可商購1M溶液[4039-32-1]（0.88 mL，0.88 mmol）滴加到乙基2-(1-異丙基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙酸酯 I-77（120 mg，0.35 mmol）和4-胺基-6-氟-1 H-吡啶-2-酮[105252-99-1]（53.9 mg，0.42 mmol）在乾甲苯（2.7 mL）中的懸浮液中。將所得混合物在室溫攪拌2小時。然後藉由添加DI水（2 mL）和飽和NH 4Cl水溶液（3 mL）將其淬滅並用DCM（2 x 3 mL）萃取。將合併的有機層用MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型RP-層析法（固定相：RP Xbridge Prep C18 OBD-10 µm，50 x 250 mm，流動相：在水中的0.25% NH 4HCO 3溶液，CH 3CN）純化以給出呈白色固體的 F-130（55 mg，產率37%）。
熔點242.5°C（方法A）。
LCMSRt = 1.55 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 425.2； m/z(ES-) = 423.1。方法1.
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 3.84 (s, 2 H), 5.42 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 10.68 (s, 1 H), 11.13 (br s, 1 H)。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
試劑 中間體 最終化合物
Figure 02_image909
[1343040-93-6]
Figure 02_image911
I-77
Figure 02_image913
F-131 
Figure 02_image915
[1150888-24-6]
Figure 02_image911
I-77
Figure 02_image917
F-132 
N-([1,2,4]三唑并[4,3- b]嗒𠯤-6-基)-2-(7-環丙基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙醯胺， F-133的合成
Figure 02_image919
在0°C在氮氣下將LiHMDS在THF中的可商購1M溶液（1.95 mL，1.95 mmol）滴加至[1,2,4]三唑并[4,3- b]嗒𠯤-6-胺[19195-46-1]（161.5 mg，1.14 mmol）在無水DMF（3.2 mL）中的溶液中。所得溶液在0°C攪拌2分鐘，於是形成細懸浮液。然後，在0°C經2分鐘滴加 I-81（255 mg，0.81 mmol）在無水THF（2.6 mL）中的溶液。使所得混合物升溫至室溫，並在室溫攪拌7小時。藉由添加DI水（10 mL）然後添加1M HCl水溶液（總共2.1 mL，直到pH呈弱酸性）來淬滅粗混合物，然後添加飽和NaHCO3溶液（10 mL）並且將所得淺棕色混合物用DCM（5 x 10 mL）和DCM/DMF 1 : 1（2 x 10 mL）萃取。將合併的有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將獲得的殘餘物物藉由製備型RP-HPLC（固定相：RP Xbridge Prep C18 OBD-10 µm，50 x 250 mm，流動相：在水中的0.25% NH 4HCO 3溶液，CH 3CN）純化以給出呈灰白色蓬鬆固體的 F-133（129 mg，產率39%）。
LCMSRt = 1.61 min，94% (UV)， m/z(ES+) = 404.3； m/z(ES-) = 402.2。方法1.
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.85 - 0.97 (m, 2 H), 1.05 - 1.17 (m, 2 H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 5.29 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 10.1, 0.7 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 11.28 (br s, 1 H)。
根據上述程序合成另外的類似物，酌情替換試劑。
胺試劑 中間體 最終化合物
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image921
I-74
Figure 02_image923
F-134
Figure 02_image925
I-133
Figure 02_image927
I-77
Figure 02_image929
F-135
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image931
I-100
Figure 02_image933
F-136
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image935
I-82
Figure 02_image937
F-137
Figure 02_image630
[6653-96-9]
Figure 02_image939
I-96
Figure 02_image941
F-138
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image943
I-79
Figure 02_image945
F-139
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image947
I-84
Figure 02_image949
F-140
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image951
I-80
Figure 02_image953
F-141
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image955
I-83
Figure 02_image957
F-142
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image959
I-77
Figure 02_image961
F-143 
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image963
I-75
Figure 02_image965
F-144
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image939
I-96
Figure 02_image967
F-145
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image969
I-91
Figure 02_image971
F-146
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image973
I-99
Figure 02_image975
F-147
Figure 02_image537
[19195-46-1]
Figure 02_image977
I-101
Figure 02_image979
F-148
N-([1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基)-2-(7-(1,1-二氟乙基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫口辛啉-3-基)乙醯胺， F-149 的合成
Figure 02_image981
在N 2下將[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-胺[1082448-58-5]（38.9 mg，0.29 mmol）添加到 I-107（55 mg，0.177 mmol）在乾吡啶（5 ml）中的混合物中。將混合物超音波10 min，然後在室溫攪拌40 min，並在室溫滴加在DCM中的1M氯化鈦(IV)溶液[7550-45-0]（0.71 mL，0.709 mmol）。將混合物在室溫攪拌1小時，然後在80°C加熱24小時。將揮發物在真空中濃縮，並將粗材料用2M HCl水溶液處理直至pH ＜ 7。用AcOEt（3 x 5 ml）萃取並將合併的有機萃取物在真空中濃縮。將粗產物藉由FCC（DCM/MeOH 100/0至95 : 5）純化，得到呈灰白色固體的 F-149（30 mg，產率36%）。
LCMSRt = 1.53 min，100% (UV)， m/z(ES+) = 427.2； m/z(ES-) = -。方法9..
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.09 (t, J = 19.2 Hz, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 5.38 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 9.17 - 9.32 (m, 2 H), 10.46 (s, 1 H)。 1-([1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-基)-3-(1 -異丙基 -4- 側氧基-7-(三氟甲基) -1,4-二氫口辛啉-3-基)脲， F-150的合成
Figure 02_image983
在0°C在氮氣下將LiHMDS在THF中的可商購1M溶液[4039-32-1]（0.3 mL，0.3 mmol）添加到[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-6-胺[1082448-58-5]（40.2 mg，0.3 mmol）在無水DMF（3 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1小時。然後添加 I-138（105 mg，0.27 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌16小時。用飽和NH 4Cl水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗產物藉由FCC（DCM比DCM/MeOH 9 : 1）純化以產生呈綠色膠狀物的 F-150（（4.4 mg，產率3%）。
LCMSRt = 2.78 min，04% (UV)， m/z(ES+) = 442.1； m/z(ES-) = -。方法7..
1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 5.19 - 5.39 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 9.72 (d, J = 4.1 Hz, 1 H)。 另外的表徵數據 -LC-MS 和熔點
LCMS: [M+H] +意指該化合物的游離鹼的質子化質量，R t意指保留時間（以分鐘計），方法係指用於LCMS之方法。
最終化合物 M.p. ° C （方法） [M+H] + [M−H] − R t LCMS 方法
F-2 - 402.1/404.1 400.2/402.2 1.74 1
F-3 - 408.1/410.1 406.1/408.1 1.55 1
F-4 - 443.1 441.1 1.56 1
F-5 203.3 (A) 394.2/396.2 392.1/394.2 1.45 1
F-6 294.3 (A) 427.1/429.1 425.1/427.1 1.44 1
F-7 197/207 (A) 388.1/390.1 386.2/388.2 1.63 1
F-8 - 350.2 348.3 1.66 1
F-9 165/174 (A) 426.3 - 1.74 2
F-10 181 (A) 426.3 424.3 1.73 2
F-11 139/227.6 (A) 449.3 447.2 1.53 2
F-12 - 449.3 447.2 1.59 2
F-13 - 449.3 447.2 1.53 2
F-14 194.5/205.3/211.6 (A) 445.2 443.2 1.72 1
F-15 152.7 (A) 430.2 428.1 0.96 3  
F-16 143.3/335.3 (A) 460.2 458.2 2.11 1
F-17 212.3 (A) 431.2 429.1 1.64 1
F-18 258.8 (A) 422.2 420.2 1.69 1
F-19 241.6 (A) 460.2 458.3 1.73 1
F-20 291.3 (A) 431.2 429.2 1.62 2
F-21 200.9 (A) 398.2 396.2 1.62 2
F-22 178.3 (A) 392.2 390.2 1.83 2
F-23 - 688.2 686.4 2.05 1
F-24 206.8 (A) 431.2 429.2 1.70 1
F-25 191.5 (B) 350.1 - 2.26 7
F-26 201.5 (B) 372.2 - 2.79 7
F-27 254.3 (B) 383.0 - 2.31 7
F-28 194.9 (B) 364.1 - 2.46 7
F-29 292.0 (B) 397.0 - 2.54 7
F-30 241.6 (B) 398.0 - 2.65 7
F-31 181.4 (B) 405.1 - 2.84 7
F-32 121.3 (B) 406.1 - 2.99 7
F-33 221.9 (A) 432.1/434.1 430.0/432.0 1.62 2
F-34 206.5 (B) 384.0 - 2.45 7
F-35 ND 430.2 428.2 1.73 2
F-36 259.8 (A) 455.2 453.2 0.97 4
F-37 ND 431.2 429.2 1.68 1
F-38 - 430.3 428.3 1.71 1
F-39 226.8 (A) 481.2 479.2 1.79 1
F-40 ND 431.1 429.3 0.93 4
F-41 216.3 (A) 445.2 443.2 1.60 2
F-42 179.8 (B) 417.2 - 3.22 7
F-43 221.0 (A) 448.3 446.2 1.58 1
F-44 232.8/248.6 (A) 445.2 443.2 1.69 1
F-46 113.1 (B) 403.1 - 3.03  
F-47 233.0 (A) 491.2 489.0 2.05 2
F-48 271.0 (A) 432.3 430.2 1.52 1
F-49 156.4 (B) 445.1 - 3.10 7
F-50 281.4 (A) 446.3 444.2 1.61 1
F-51 233.4 (B) 448.2 - 2.09 7
F-52 - 417.2 415.2 1.54 1
F-53 - 418.2 416.2 1.63 1
F-54 206.6/221.2 (A) 445.2 443.2 1.74 1
F-55 ND 401.2 399.2 1.66 1
F-56 ND 418.1 416.2 1.52 1
F-57 237.8 (A) 431.3 429.2 1.66 1
F-58 190.1 (A) 403.3 401.2 1.79 1
F-59 - 401.3 399.2 1.52 1
F-60 193.0 (A) 417.3 415.2 1.72 1
F-61 216.4 (A) 429.3 427.2 1.72 1
F-62 193.4 (A) 389.2 387.2 1.61 1
F-63 - 429.3 427.2 1.53 1
F-64 188.9 (A) 425.1 423.1 1.64 1
F-65 148.6/194.4 (A) 413.3 411.2 1.61 1
F-66 244.6 (A) 439.2/441.2 437.1/439.1 1.65 2
F-67 145.4 (A) 425.2 423.1 1.50 1
F-68 279.8 (A) 413.3 411.2 1.46 1
F-69 ND 391.3 389.3 1.55 1
F-70 252.9 (A) 414.2 412.2 1.47 1
F-71 310.0 (A) 439.2/441.2 437.0/439.0 1.50 2
F-72 ND 426.1 424.1 1.53 1
F-73 175.0/183.4 (A) 428.1/430.1 426.0/428.0 1.44 1
F-74 238.2 (B) 409.1 - 2.57 7
F-75 256.8 (B) 423.1 - 2.81 7
F-76 - 411.4 409.3 1.72 1
F-80 - 370.2 368.3 1.58 1
F-81 - 403.2 401.2 1.57 1
F-82 - 389.2 387.2 1.50 1
F-83 - 356.2 354.2 1.47 1
F-85 177.9 (A) 518.1 516.0 1.98 1
F-86 185.8 (A) 432.2 430.2 1.92 1
F-87 ND 442.2 440.2 1.94 1
F-88 - 439.6 437.3 2.05 1
F-89 - 478.3 476.2 2.09 2
F-90 ND 522.2/524.2 520.1/522.1 2.03 1
F-91 214.7 (A) 444.2 442.1 1.95 1
F-92 242.9 (A) 469.3 467.2 1.90 2
F-93 219.5 (A) 522.2/524.2 520.1/522.1 2.12 2
F-94 217.3 (A) 458.4 456.3 2.07 1
F-95 217.4 (A) 458 456.3 2.07 1
F-96 229.8 (A) 472.2/474.2 470.1/472.1 1.95 2
F-97 245.3 (A) 472.2/474.2 470.1/472.1 1.93 2
F-98 222.5 (A) 462.2 460.2 1.95 1
F-99 221.8 (A) 462.1 460.2 1.97 1
F-100 205.6 (A) 454.2/456.2 452.1/454.1 1.91 2
F-101 243.8 (A) 469.2 467.2 1.84 1
F-102 ND 465.1 463.1 2.03 1
F-103 - 439.6 437.3 2.05 1
F-104 199.0 (A) 475.1/477.1 473.0/475.0 2.05 2
F-105 ND 523.2 521.2 1.70 1
F-106 280.2 (A) 418.1 416.2 1.54 1
F-107 270.9 (A) 430.1 428.1 1.60 1
F-108 257.9 (A) 426.3 424.4 1.53 1
F-109 ND 402.2 400.2 1.55 2
F-110 187.4 (A) 431.1 429.1 1.91 1
F-111 203.3 (A) 441.2/443.2 439.0/441.0 1.89 2
F-112 223.2/227.4 (A) 432.2 430.3 0.83 5
F-113 277.2 (A) 440.2/442.1 438.0/440.0 1.54 2
F-114 259.7 (A) 432.1 430.2 1.57 1
F-115 ND 478.2 476.2 2.01 1
F-117 - 465.3 463.3 0.97 4
F-118 - 510.3/512.3 508.2/510.2 0.98 4
F-119 - 461.4 459.4 0.93 4
F-120   472.4 470.4 0.94 4
F-121 - 499.4 497.4 1.04 4
F-122 - 445.4 443.4 0.94 4
F-123 - 431.3 429.3 0.90 4
F-124 - 432.3 430.4 0.86 4
F-125 - 431.3 429.3 0.94 4
F-126 - 431.4 429.3 0.90 4
F-127 - 432.3 430.3 0.95 4
F-128 - 446.4 444.3 0.86 4
F-129 - 510.3/512.3 508.3/510.3 0.94 4
F-131 ND 498.2 496.1 2.03 2
F-132 248.9 (A) 466.2 464.2 1.80 2
F-134 - 442.1/444.1 440.1/442.1 1.57 2
F-135 - 446.2 444.1 1.69 1
F-136 136.4 (B) 404.1 - 2.91 7
F-137 - 402.3 400.3 1.55 2
F-138 - 427.2 425.2 1.71 1
F-139 215.7 (A) 430.1 428.1 1.60 2
F-140 - 404.3 402.3 1.66 2
F-141 223.0 (A) 390.3 388.3 1.51 1
F-142 190.2/227.3 (A) 392.3 390.2 1.58 1
F-143 209.8/233.5 (A) 432.3 430.2 1.64 1
F-144 123.5/233.7 (A) 440.1/442.1 438.0/440.0 1.53 2
F-145 214.1 (A) 428.4 426.4 1.57 1
F-146 179.8 (B) 446.1 - 2.81 7
F-147 188.2 (B) 424.1 - 2.75 7
F-148 168.8 (B) 418.2 - 3.13 7
最終化合物的NMR數據
最終化合物編號 1H NMR表徵
F-2 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.89 (s, 2 H), 5.26 (spt, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 5.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 11.13 (br s, 1 H)。
F-3 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.21 (s, 3 H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.89 - 1.95 (m, 2 H), 2.21 (ddd, J = 8.7, 7.6, 2.7 Hz, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 5.23 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1 H)。
F-4 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.84 (s, 2 H), 5.28 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 9.21 - 9.28 (m, 2 H), 10.46 (s, 1 H)。
F-5 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.35 (s, 3 H), 1.53 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.00 - 2.08 (m, 2 H), 2.21 (s, 1 H), 2.44 - 2.52 (m, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.88 - 3.96 (m, 1 H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.28 (br s, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)。
F-6 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.21 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1 H), 9.24 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 10.48 (s, 1 H)。
F-7 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 4.00 (s, 2 H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.11 (dd, J = 5.7, 1.1 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 10.14 (br s, 1 H)。
F-8 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 0.83 - 0.95 (m, 2 H), 1.11 - 1.24 (m, 2 H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 10.43 (s, 1 H)。
F-9 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.94 - 1.04 (m, 6 H), 1.38 - 1.48 (m, 6 H), 1.76 - 1.90 (m, 3 H), 1.97 - 2.09 (m, 2 H), 3.52 - 3.57 (m, 2 H), 3.88 - 3.99 (m, 1 H), 4.06 - 4.16 (m, 1 H), 5.39 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.08 - 8.23 (m, 1 H), 8.25 - 8.39 (m, 2 H)。
F-10 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.95 - 1.02 (m, 6 H), 1.39 - 1.47 (m, 6 H), 1.76 - 1.89 (m, 3 H), 2.03 (td, J = 7.8, 4.6 Hz, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.88 - 3.99 (m, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 5.39 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.25 - 8.39 (m, 2 H)。
F-11 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.38 - 1.48 (m, 6 H), 1.89 - 1.99 (m, 2 H), 2.23 - 2.36 (m, 3 H), 2.84 (dt, J = 16.9, 6.6 Hz, 1 H), 2.97 (dt, J = 17.0, 6.7 Hz, 1 H), 3.57 - 3.71 (m, 3 H), 4.04 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1 H), 4.22 - 4.29 (m, 1 H), 5.40 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.31 - 8.41 (m, 3 H)。
F-12 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.99 - 2.09 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.97 - 3.15 (m, 2 H), 3.69 - 3.89 (m, 3 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.35 - 4.44 (m, 1 H), 5.06 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 - 7.91 (m, 2 H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)。
F-13 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.59 - 1.63 (m, 6 H), 1.99 - 2.10 (m, 2 H), 2.31 - 2.35 (m, 3 H), 2.96 - 3.15 (m, 2 H), 3.69 - 3.88 (m, 3 H), 4.04 (dd, J = 12.3, 4.9 Hz, 1 H), 4.35 - 4.43 (m, 1 H), 5.06 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.79 - 7.91 (m, 2 H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)。
F-14 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 2.43 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 5.43 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 8.32 - 8.39 (m, 2 H), 9.30 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 10.55 (s, 1 H)。
F-15 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 3.85 (s, 2 H), 5.43 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 3 H), 9.01 (br s, 1 H), 10.21 (s, 1 H)
F-16 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.99 (s, 2 H), 5.44 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 11.78 (br s, 1 H)。
F-17 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 3.90 (s, 2 H), 5.44 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 9.5, 0.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.44 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1 H), 10.66 (s, 1 H)。
F-18 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.44 (dd, J = 6.3, 0.1 Hz, 6 H), 3.59 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 5.43 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.96 (br d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 10.82 (br s, 1 H)。
F-19 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 3.25 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 5.41 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 2 H), 10.05 (s, 1 H), 10.76 (s, 1 H)。
F-20 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 3.88 (s, 2 H), 5.43 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.79 (dt, J = 9.7, 1.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 9.24 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1 H), 9.25 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 10.47 (s, 1 H)。
F-21 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.21 (s, 3 H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.90 - 1.98 (m, 2 H), 2.19 - 2.26 (m, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.68 - 3.82 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 5.39 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.30 - 8.35 (m, 2 H)。
F-22 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 3.94 (s, 2 H), 5.42 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 11.14 (s, 1 H)。
F-23 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.48 - 1.56 (m, 9 H), 2.20 - 2.27 (m, 2 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 4 H), 4.13 (sxt, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.36 - 4.48 (m, 4 H), 7.25 - 7.32 (br m, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.53 (br dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.20 (app. T, J = 9.1 Hz, 2 H）。
F-24 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.90 (s, 2 H), 5.44 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 9.5, 0.7 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.44 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 10.66 (s, 1 H)。
F-25 1 H NMR(400 MHz, DMSO) δ ppm 1.21 (s, 3 H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.96 - 1.89 (m, J = 11.2, 9.0 Hz, 2 H), 2.25 - 2.17 (m, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.72 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1 H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.94 (s, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.1 Hz, 1 H)。
F-26 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.21 (s, 3 H), 1.42 (d, J = 5.8 Hz, 6 H), 1.94 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.21 (s, 2 H), 3.04 - 3.18 (m, 1 H), 3.50 (s, 2 H), 3.75 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 5.20 - 5.34 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 6.8 Hz, 1 H)。
F-27 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H)。
F-28 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.21 (s, 1 H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.89 - 1.97 (m, 1 H), 2.17 - 2.25 (m, 1 H), 3.51 (s, 1 H), 3.73 (dt, J = 16.2, 8.1 Hz, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 5.22 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.10 - 8.17 (m, 1 H)。
F-29 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.83 (s, 2 H), 5.26 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 2 H), 9.22 - 9.26 (m, 2 H), 10.46 (s, 1 H)。
F-30 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.40 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 3.91 (s, 2 H), 5.26 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H)。
F-31 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.13 (hept, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 5.30 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.73 - 7.81 (m, 2 H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.20 - 9.29 (m, 2 H), 10.44 (s, 1 H)。
F-32 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.12 (dq, J = 13.8, 6.9 Hz, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 5.24 - 5.36 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 11.29 (s, 1 H)。
F-33 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.36 - 1.45 (m, 6 H), 3.58 (s, 3 H), 3.75 - 3.82 (m, 2 H), 5.26 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 10.71 - 10.80 (m, 1 H)。
F-34 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.51 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 11.30 (d, J = 9.3 Hz, 1 H)。
F-35 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.39 - 1.49 (m, 6 H), 3.83 - 3.89 (m, 2 H), 5.43 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.38 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.18 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 10.29 - 10.34 (m, 1 H)。
F-36 1 H NMR(400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 4.04 (s, 2 H), 5.11 (spt, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 9.18 (t, J = 1.3 Hz, 1 H), 10.08 (s, 1 H)。
F-37 1 H NMR(400 MHz, 氯仿 -d) δ ppm 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 4.06 (s, 2 H), 5.10 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.13 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 10.28 (s, 1 H)。
F-38 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 3.86 (s, 2 H), 5.43 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.33 - 8.40 (m, 2 H), 8.45 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H)。
F-39 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.45 (br d, J = 6.3 Hz, 6 H), 3.90 (s, 2 H), 5.39 - 5.49 (m, 1 H), 7.52 (br d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.72 (br t, J = 51.5 Hz, 1 H), 7.76 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 8.34 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 10.78 (br s, 1 H)。
F-40 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.91 (s, 2 H), 5.43 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 9.4, 1.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.37 (br s, 1 H), 9.57 (br s, 1 H), 10.68 (s, 1 H)。
F-41 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.44 ppm (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 2.63 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 5.43 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1 H), 8.27 - 8.38 (m, 3 H), 10.59 (s, 1 H)。
F-42 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 2.24 (pd, J = 9.0, 2.4 Hz, 2 H), 2.36 (ddt, J = 10.8, 3.6, 2.2 Hz, 2 H), 3.74 (dd, J = 17.5, 8.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 5.31 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 9.43 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 10.59 (s, 1 H)。
F-43 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.44 (dd, J = 6.1, 1.6 Hz, 6 H), 1.66 - 1.79 (m, 1 H), 1.82 - 1.94 (m, 1 H), 2.40 (br dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1 H), 2.54 (br s, 2 H), 2.83 (br dd, J = 15.0, 5.2 Hz, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 3.96 - 4.12 (m, 1 H), 5.40 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.15 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.33 (br d, J = 5.1 Hz, 2 H)。
F-44 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.32 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 5.42 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.19 - 8.30 (m, 2 H), 8.30 - 8.38 (m, 2 H), 8.69 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 10.72 (s, 1 H)。
F-46 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.88 (dd, J = 19.6, 8.7 Hz, 1 H), 2.06 (dt, J = 17.7, 8.2 Hz, 1 H), 2.18 - 2.28 (m, 2 H), 2.34 - 2.42 (m, 2 H), 3.74 (dd, J = 17.6, 8.8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.41 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 10.62 (s, 1 H)。
F-47 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.27 - 1.50 (m, 6 H), 3.80 (s, 2H), 5.43 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.72 - 8.08 (m, 3 H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.37 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 10.23 (s, 1 H)。
F-48 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 4.60 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 10.81 (s, 1 H)。
F-49 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.72 - 1.82 (m, 1 H), 1.90 - 2.01 (m, 1 H), 3.90 (dd, J = 15.7 Hz, 2 H), 5.18 - 5.30 (m, 1 H), 7.62 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.40 - 8.45 (m, 2 H), 9.43 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H)。
F-50 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 4.07 (s, 2 H), 5.39 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.32 - 8.39 (m, 3 H), 8.94 (s, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
F-51 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.44 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 6 H), 1.86 - 1.98 (m, 2 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.97 (dd, J = 15.6, 5.0 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 3.2 Hz, 2 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 3.96 - 4.07 (m, 2 H), 5.35 - 5.46 (m, 1 H),6.56 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.30 - 8.36 (m, 2 H)。 注意： 1H，在溶劑殘留信號下缺失/重疊。
F-52 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 2.10 (t, J = 19.1 Hz, 3 H), 3.32 - 3.42 (m, 5 H), 5.37 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 9.90 (s, 1 H)。
F-53 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 2.10 (t, J = 19.1 Hz, 3 H), 3.31 - 3.42 (m, 5 H), 5.37 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.04 - 8.12 (m, 2 H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 9.90 (br s, 1 H)。
F-54 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.80 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 5.42 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.95 - 8.11 (m, 2 H), 8.27 - 8.38 (m, 3 H), 10.78 (s, 1 H)。
F-55 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 0.87 - 0.94 (m, 2 H), 1.08 - 1.18 (m, 4 H), 1.19 - 1.27 (m, 2 H), 2.14 - 2.25 (m, 1 H), 3.78 - 3.89 (m, 3 H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 11.02 (s, 1 H)。
F-56 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 4.62 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.19 - 8.28 (m, 1 H), 8.28 - 8.39 (m, 2 H), 9.49 (s, 1 H), 11.33 (br s, 1 H)。
F-57 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.92 (s, 2 H), 4.62 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.96 - 8.08 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.27 - 8.36 (m, 2 H), 10.80 (s, 1 H)。
F-58 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.27 - 1.34 (m, 4 H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.12 (spt, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.65 - 3.71 (m, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.76 - 7.78 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.86 (dd, J = 9.8, 0.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 10.30 (br s, 1 H)。
F-59 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 0.86 - 0.96 (m, 2 H), 1.05 - 1.18 (m, 4 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 3.85 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.75 - 7.77 (m, 1 H), 7.77 - 7.80 (m, 1 H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 9.20 (br d, J = 0.5 Hz, 1 H), 9.24 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 10.43 (s, 1 H)。
F-60 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.92 (s, 2 H), 4.62 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.69 - 7.77 (m, 2 H), 7.77 - 7.88 (m, 1 H), 8.09 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 11.10 (s, 1 H)。
F-61 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.11 - 1.21 (m, 2 H), 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 3.99 (tt, J = 7.0, 3.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.85 (br d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 11.07 (br s, 1 H)。
F-62 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.89 - 0.98 (m, 2 H), 1.06 - 1.18 (m, 2 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.07 - 2.23 (m, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 11.05 (br s, 1 H)。
F-63 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.09 - 1.38 (m, 4 H), 3.84 (s, 2 H), 4.00 (br d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.32 (br d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.70 - 7.89 (m, 2 H), 8.31 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.38 (br s, 1 H), 9.20 (br s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 10.48 (br s, 1 H)。
F-64 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.14 - 1.27 (m, 4 H), 2.09 (t, J = 19.0 Hz, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 3.95 (dt, J = 7.3, 3.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 11.05 (s, 1 H)。
F-65 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.09 (t, J = 19.1 Hz, 3 H), 3.91 (s, 2 H), 4.59 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.85 (br d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 11.08 (s, 1 H)。
F-66 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.11 - 1.26 (m, 4 H), 3.85 (s, 2 H), 3.86 - 3.90 (m, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 11.04 (s, 1 H)。
F-67 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.13 - 1.22 (m, 2 H), 1.22 - 1.28 (m, 2 H), 2.09 (t, J = 19.0 Hz, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 3.96 (tt, J = 7.0, 3.7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 9.24 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 10.44 (s, 1 H)。
F-68 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.10 (t, J = 19.1 Hz, 3 H), 3.31 (s, 2 H), 4.60 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H)。
F-69 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.27 - 7.38 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H)。
F-70 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.03 - 2.15 (m, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 4.60 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.90 - 8.01 (m, 2 H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 11.32 (br s, 1 H)。
F-71 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.10 - 1.27 (m, 4 H), 3.80 (s, 2 H), 3.88 (spt, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.78 (br d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.20 (q, J = 0.4 Hz, 1 H), 9.24 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H)。
F-72 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.13 - 1.21 (m, 2 H), 1.21 - 1.29 (m, 2 H), 2.02 - 2.15 (m, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 3.92 - 3.98 (m, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 8.12 - 8.26 (m, 2 H), 8.33 (dd, J = 10.1, 0.7 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 11.29 (br s, 1 H)。
F-73 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 11.32 (s, 1 H)。
F-74 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 4.57 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 9.41 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 10.61 (s, 1 H)。
F-75 1 H NMR(400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.73 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 5.33 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 9.43 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 10.60 (s, 1 H)。
F-76 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.36 - 1.76 (m, 10 H), 2.22 - 2.60 (m, 4 H), 3.70 - 3.86 (m, 2 H), 3.96 - 4.08 (m, 1 H), 5.02 (spt, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.03 (br d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)。
F-80 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 1.06 - 1.16 (m, 2 H), 1.21 (s, 3 H), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 1.89 - 1.98 (m, 2 H), 2.09 - 2.25 (m, 1 H), 3.49 (s, 2 H), 3.68 - 3.83 (m, 2 H), 4.93 (s, 1 H), 5.20 - 5.32 (m, 1 H), 7.09 (br d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.11 (br d, J = 7.0 Hz, 1 H)。
F-81 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.92 (br dd, J = 4.7, 2.1 Hz, 2 H), 1.11 (br dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 2 H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 5.29 (dt, J = 12.8, 6.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.24 (d, J = 3.5 Hz, 2 H), 10.43 (s, 1 H)。
F-81 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 , 61°C) δ ppm 0.85 - 0.99 (m, 2 H), 1.11 (br d, J = 1.78 Hz, 1 H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.13 - 2.25 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.13 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H)。
F-82 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.89 - 0.94 (m, 2 H), 1.08 - 1.14 (m, 2 H), 1.20 (s, 3 H), 1.33 - 1.40 (m, 3 H), 1.86 - 1.98 (m, 2 H), 2.14 - 2.19 (m, 1 H), 2.19 - 2.26 (m, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 3.72 (sxt, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.93 (s, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.11 (br d, J = 6.8 Hz, 1 H)。
F-85 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 4.12 (s, 2 H), 5.07 (spt, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 10.38 (s, 1 H)。
F-86 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.97 (br d, J = 2.6 Hz, 2 H), 1.00 - 1.11 (m, 2 H), 1.42 (br d, J = 6.2 Hz, 6 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 5.41 (quin, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.45 (br d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.73 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.13 (br d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.31 - 8.34 (m, 1 H), 8.34 - 8.37 (m, 1 H), 11.18 (s, 1 H)
F-87 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 4.00 (s, 2 H), 5.36 - 5.48 (m, 1 H), 7.21 (t, J = 54.4 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.31 - 8.39 (m, 2 H), 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 11.68 (s, 1 H)。
F-88 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.33 - 1.47 (m, 2 H), 1.59 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 7 H), 1.94 (td, J = 11.1, 3.5 Hz, 1 H), 2.06 (br dd, J = 11.2, 1.8 Hz, 2 H), 2.25 - 2.41 (m, 2 H), 2.80 (br dd, J = 29.7, 11.0 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 4.05 - 4.13 (m, 1 H), 5.01 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1 H)。
F-89 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.59 (br s, 3 H), 3.91 (br s, 2 H), 5.42 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.49 (br s, 1 H), 7.62 (br s, 1 H), 7.73 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 2 H), 10.62 - 12.72 (m, 1 H)。
F-90 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.57 (br s, 3 H), 3.91 (br s, 2 H), 5.42 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.44 (br d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.67 (br s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 2 H), 10.57 - 12.67 (m, 1 H)。
F-91 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.45 - 3.64 (m, 3 H), 3.77 - 3.94 (m, 2 H), 5.42 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.13 - 7.26 (m, 2 H), 7.42 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.48 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.30 - 8.40 (m, 2 H)。
F-92 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.66 (br s, 3 H), 3.96 (br s, 2 H), 5.42 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.74 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.08 (br s, 1 H), 8.31 - 8.39 (m, 2 H), 11.12 (br s, 1 H)。
F-93 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.59 (br s, 3 H), 3.90 (br s, 2 H), 5.42 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.44 (br s, 1 H), 7.73 (br d, J = 7.9 Hz, 2 H), 8.32 - 8.39 (m, 2 H), 10.66 - 12.75 (m, 1 H)。
F-94 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 , 100°C) δ ppm 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 2.40 (s, 3 H), 3.24 - 3.73 (m, 3 H), 3.84 (br s, 2 H), 5.33 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1 H), 7.21 (br s, 1 H), 7.33 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.60 - 12.92 (m, 1 H)。
F-95 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.97 (br s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 5.33 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.16 - 7.33 (m, 2 H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.31 - 13.60 (br m, 1 H)。
F-96 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.39 - 3.67 (m, 3 H), 3.73 - 3.94 (m, 2 H), 5.21 - 5.32 (m, 1 H), 7.02 (br t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.31 - 7.66 (m, 3 H), 8.07 (br d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.27 (br s, 1 H), 10.82 (br s, 1 H)。
F-97 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.43 (br d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.41 - 3.70 (m, 3 H), 3.70 - 4.00 (m, 2 H), 5.16 - 5.37 (m, 1 H), 7.00 - 7.15 (m, 1 H), 7.35 (br d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.50 (br dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1 H), 7.62 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.99 - 8.13 (m, 1 H), 8.20 - 8.34 (m, 1 H), 10.87 (br s, 1 H)。
F-98 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.53 - 3.66 (m, 3 H), 3.77 - 3.96 (m, 2 H), 5.42 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 2 H)。
F-99 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 3.51 - 3.68 (m, 3 H), 3.76 - 3.96 (m, 2 H), 5.43 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.36 - 7.56 (m, 2 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.32 - 8.39 (m, 2 H), 10.30 - 11.40 (m, 1 H)。
F-100 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.44 - 3.69 (m, 3 H), 3.83 (br s, 2 H), 5.26 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.36 - 7.53 (m, 2 H), 7.59 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 11.58 (d, J = 601.7 Hz, 1 H)。
F-101 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.65 (br s, 3 H), 3.95 (br s, 2 H), 5.43 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.62 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.99 (br s, 1 H), 8.33 - 8.38 (m, 2 H), 11.17 (br s, 1 H)。
F-102 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 4.02 (s, 2 H), 5.42 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.32 - 8.39 (m, 2 H), 12.06 (br s, 1 H)。
F-103 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.33 - 1.47 (m, 2 H), 1.59 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 6 H), 1.94 (td, J = 11.1, 3.6 Hz, 1 H), 2.06 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1 H), 2.22 - 2.43 (m, 3 H), 2.80 (br dd, J = 29.4, 11.1 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 5.01 (spt, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.08 (br d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)。
F-104 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.97 (s, 2 H), 5.26 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 3 H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 12.07 (br s, 1 H)。
F-105 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.33 - 3.37 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 5.42 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.02 (br s, 1 H), 8.32 - 8.39 (m, 2 H), 12.22 (br s, 1 H)。
F-106 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 4.62 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 9.18 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.35 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 11.00 (s, 1 H)。
F-107 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.15 - 1.29 (m, 4 H), 3.91 (s, 2 H), 3.99 (dt, J = 6.9, 3.4 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 9.17 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 9.34 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 10.97 (s, 1 H)。
F-108 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.12 - 1.20 (m, 2 H), 1.21 - 1.28 (m, 2 H), 2.09 (t, J = 19.1 Hz, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 3.95 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H) 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 9.18 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.35 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H) 10.96 (s, 1 H)。
F-109 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.85 - 0.96 (m, 2 H), 1.09 - 1.32 (m, 6 H), 2.14 - 2.25 (m, 1 H), 3.84 (app. s, 3 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 10.93 (s, 1 H)。
F-110 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 4.03 (br s, 2 H), 5.42 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 2 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.32 - 8.39 (m, 2 H), 11.92 (br s, 1 H)。
F-111 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.97 (br s, 2 H), 5.26 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 7.53 - 7.65 (m, 3 H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 11.93 (br s, 1 H)。
F-112 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.95 (s, 2 H), 5.42 (quin, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 2 H), 9.20 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.35 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 10.98 (s, 1 H)。
F-113 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.11 - 1.25 (m, 4 H), 3.84 - 3.90 (m, 3 H), 7.66 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.34 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1 H), 9.43 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 10.95 (s, 1 H)。
F-114 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.96 (br s, 2 H), 5.41 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.32 - 8.37 (m, 2 H), 8.75 (dd, J = 4.4, 1.9 Hz, 1 H), 9.26 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1 H), 11.16 (br s, 1 H)。
F-115 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.58 (br s, 3 H), 3.91 (br s, 2 H), 5.42 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.48 (br d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.54 (br s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 2 H), 10.57 - 12.63 (m, 1 H)。
F-117 1 H NMR(600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.92 (br s, 2 H), 5.41 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 7.6, 6.9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1 H), 8.30 - 8.41 (m, 2 H), 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 11.28 (br s, 1 H)。
F-122 1 H NMR(600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.43 (br d, J = 6.2 Hz, 6 H), 2.42 (s, 3 H), 3.90 (br s, 2 H), 5.41 (dt, J = 12.6, 6.2 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.34 (br d, J = 9.4 Hz, 2 H), 8.68 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 10.96 (br s, 1 H)。
F-124 1 H NMR(600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.97 (br s, 2 H), 5.42 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.99 (dd, J = 4.4, 1.1 Hz, 1 H), 9.23 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 11.36 (br s, 1 H)。
F-128 1 H NMR(600 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 2.60 (s, 3 H), 3.93 (br s, 2 H), 5.33 - 5.49 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.27 - 8.38 (m, 2 H), 9.11 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 11.18 (br s, 1 H)。
F-131 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.40 - 1.49 ppm (m, 6 H), 2.07 (s, 1 H), 3。85 - 3.92 (m, 2 H), 5.43 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 9.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H), 8.32 - 8.40 (m, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 9.29 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1 H)。
F-132 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.38 - 1.49 (m, 6 H), 3.94 - 4.00 (m, 2 H), 5.43 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 8.32 - 8.40 (m, 3 H), 11.55 - 11.59 (m, 1 H)。
F-134 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.37 - 1.44 (m, 6 H), 3.86 - 3.94 (m, 2 H), 5.27 (quin, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 11.18 - 11.40 (m, 1 H)。
F-135 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 2.65 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 5.42 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 8.33 - 8.37 (m, 2 H), 11.35 (s, 1 H)。
F-136 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 1.98 - 2.09 (m, 1 H), 2.17 - 2.28 (m, 2 H), 2.33 - 2.44 (m, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 11.27 (s, 1 H)。
F-137 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 0.87 - 0.94 (m, 2 H), 1.16 - 1.23 (m, 2 H), 1.28 - 1.34 (m, 4 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 7.14 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
F-138 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 2.10 (t, J = 19.1 Hz, 3 H), 3.92 (s, 2 H), 5.37 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.88 (br d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.05 - 8.28 (m, 4 H), 11.07 (br s, 1 H)。
F-139 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.18 (br d, J = 2.8 Hz, 2 H), 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 4.00 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.29 - 8.35 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 9.50 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 11.16 - 11.51 (m, 1 H)。
F-140 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.28 - 1.34 (m, 4 H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.13 (sept, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.67 - 3.73 (m, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.78 - 7.80 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
F-141 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.80 - 0.99 (m, 2 H), 1.09 - 1.16 (m, 2 H), 1.23 - 1.43 (m, 4 H), 2.07 - 2.11 (m, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 4.44 - 4.57 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.96 (br d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.00 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 11.29 (br s, 1 H)。
F-142 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.26 - 1.47 (m, 9 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 4.46 - 4.59 (m, 2 H), 7.36 - 7.48 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 11.29 (br s, 1 H)。
F-143 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.96 (s, 2 H), 5.43 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 3 H), 9.51 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 11.33 (s, 1 H)。
F-144 1 H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ ppm 1.27 - 1.39 (m, 4 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 7.62 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 10.0, 0.6 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.94 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 10.43 (br s, 1 H)。
F-145 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 2.09 (t, J = 19.1 Hz, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 5.37 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H)。
F-146 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.72 - 1.82 (m, 1 H), 1.89 - 1.99 (m, 1 H), 3.95 (dd, J = 16.0 Hz, 2 H), 5.19 - 5.28 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 11.33 (s, 1 H)。
F-147 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.72 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H), 3.92 (s, 2 H), 5.32 (spt, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H)。
F-148 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.87 (dd, J = 19.1, 9.1 Hz, 1 H), 2.05 (ddd, J = 22.2, 10.7, 3.3 Hz, 1 H), 2.16 - 2.30 (m, 2 H), 2.30 - 2.43 (m, 2 H), 3.74 (p, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 5.31 (spt, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H)。
實例B - 藥物組成物
將本發明之化合物（例如，實例的化合物）與藥學上可接受的載體相關聯，從而提供包含這樣的活性化合物的藥物組成物。在製備藥物組成物的過程中，將治療有效量的本發明之化合物（例如實例的化合物）與藥學上可接受的載體緊密混合。 實例C - 生物學實例
根據本發明之化合物的活性可以藉由體外方法進行評估。本發明之化合物表現出有價值的藥理學特性，例如對抑制NLRP3活性敏感的特性，例如如以下測試所示，因此適用於與NLRP3炎症小體活性相關的療法。 PBMC測定
從健康個體收集外周靜脈血，並藉由Ficoll-Histopaque（西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich），A0561）密度梯度離心從血液中分離人外周血單核細胞（PBMC）。分離後，將PBMC儲存在液氮中以備後用。解凍後，在生長培養基（補充有10%胎牛血清、1% Pen-Strep和1% L-麩醯胺酸的RPMI培養基）中測定PBMC細胞活力。在DMSO中以1 : 3的系列稀釋度點樣化合物，並在96孔板（Falcon，353072）中的30 µl培養基中稀釋至最終濃度。將PBMC以7.5 × 10 4個細胞/孔的密度添加，並在5% CO 2培養箱中於37°C孵育30 min。LPS刺激係藉由添加100 ng/ml LPS（最終濃度，英傑公司（Invivogen），tlrl-smlps）進行6小時，然後收集細胞上清液並藉由MSD技術根據製造商的指南（MSD，K151A0H）分析IL-1β（μM）和TNF細胞介素水平（μM）。
IC 50值（對於IL-1β）和EC 50值（TNF）係在本發明/實例的化合物上獲得的，並且描述於下表：
化合物 結構 IL-1β IC50 (µM) TNFα EC50 (µM)
F-1
Figure 02_image985
 0.042 11.04
F-2
Figure 02_image987
 0.046 10.2
F-3
Figure 02_image989
 0.123 ＞ 20
F-4
Figure 02_image991
 0.071 9.56
F-5
Figure 02_image993
 0.25 ＞ 20
F-6
Figure 02_image995
 0.102 ＞ 20
F-7
Figure 02_image997
 0.45 ＞ 20
F-8
Figure 02_image999
 0.66 12.92
F-9
Figure 02_image1001
  		10.22 ＞ 20
F-10
Figure 02_image1003
  		11.56 ＞ 20
F-11
Figure 02_image470
 4.02 ＞ 20
F-12
Figure 02_image1005
 ＞ 20 ＞ 20
F-13
Figure 02_image476
 2.7 ＞ 20
F-14
Figure 02_image1007
 0.812 ＞ 20
F-15
Figure 02_image1009
 0.239 11
F-16
Figure 02_image1011
 6.73 ＞ 20
F-17
Figure 02_image1013
 5.35 ＞ 20
F-18
Figure 02_image496
 0.88 ＞ 20
F-19
Figure 02_image1015
 0.092 8.29
F-20
Figure 02_image1017
 0.178 ＞ 20
F-21
Figure 02_image508
 0.836 ＞ 20
F-22
Figure 02_image1019
 0.464 12.2
F-23
Figure 02_image514
 ＞ 10 ＞ 10
F-24
Figure 02_image518
  		0.814 ＞ 20
F-25
Figure 02_image1022
 2.14 ＞ 20
F-26
Figure 02_image1023
 1.08 ＞ 20
F-27
Figure 02_image1024
 0.62 ＞ 20
F-28
Figure 02_image1026
 0.23 ＞ 20
F-29 
Figure 02_image1027
 0.62 ＞ 20
F-30 
Figure 02_image1029
 0.224 16.35
F-31 
Figure 02_image1031
 0.22 11.4
F-32
Figure 02_image1033
 0.109 6.98
F-33
Figure 02_image1035
 0.433 ＞ 20
F-34
Figure 02_image1037
 0.49 ＞ 20
F-35
Figure 02_image1039
 0.79 19.9
F-36
Figure 02_image1041
 0.99 ＞ 20
F-37
Figure 02_image1043
 1.65 ＞ 20
F-38
Figure 02_image1045
 1.75 ＞ 20
F-39
Figure 02_image1047
 2.11 17.41
F-40
Figure 02_image1049
 2.26 19.15
F-41
Figure 02_image1051
 6.35 ＞ 20
F-42
Figure 02_image1053
 7.76 17.84
F-43
Figure 02_image1055
 5.1 ＞ 20
F-44
Figure 02_image1057
 4.91 ＞ 20
F-46
Figure 02_image1059
 4.52 ＞ 20
F-47
Figure 02_image1061
 3.65 ＞ 20
F-48
Figure 02_image1063
 3.26 ＞ 20
F-49
Figure 02_image1065
 3.19 ＞ 20
F-50
Figure 02_image1067
 2.95 ＞ 20
F-51
Figure 02_image1069
 2.48 ＞ 20
F-52
Figure 02_image1071
 0.84 16.14
F-53
Figure 02_image1073
 0.71 9.74
F-54
Figure 02_image1075
 0.685 ＞ 20
F-55
Figure 02_image1077
 0.62 ＞ 20
F-56
Figure 02_image1079
 0.53 18.5
F-57
Figure 02_image1081
 0.514 ＞ 20
F-58
Figure 02_image1083
 0.37 15.8
F-59
Figure 02_image1085
 0.37 ＞ 20
F-60
Figure 02_image1087
 0.35 ~ 12.8
F-61
Figure 02_image1089
 0.29 ＞ 20
F-62
Figure 02_image1091
 0.275 ＞ 20
F-63
Figure 02_image1093
 0.27 ＞ 20
F-64
Figure 02_image1095
 0.26 7.89
F-65
Figure 02_image1097
 0.24 8.36
F-66
Figure 02_image1099
 0.23 ＞ 20
F-67
Figure 02_image1101
 0.22 ＞ 20
F-68
Figure 02_image1103
 0.20 ＞ 20
F-69
Figure 02_image1105
 0.166 17.4
F-70
Figure 02_image1107
 0.147 7.84
F-71
Figure 02_image1109
 0.105 ＞ 20
F-72
Figure 02_image1111
 0.096 6.23
F-73
Figure 02_image1113
 0.06 ＞ 20
F-74
Figure 02_image1115
 0.4 12.53
F-75
Figure 02_image1117
 0.52 14.63
F-76
Figure 02_image1119
    
F-79
Figure 02_image1121
 0.29 16.6
F-80
Figure 02_image715
 1.21 ＞ 20
F-81
Figure 02_image1123
 0.166 7.11
F-82
Figure 02_image1125
 0.18 ＞ 20
F-83
Figure 02_image727
 1.145 ＞ 20
F-84
Figure 02_image1127
 ＞ 20 ＞ 20
F-85
Figure 02_image1129
 15.26 ＞ 20
F-86
Figure 02_image737
 12.94 ＞ 20
F-87
Figure 02_image741
 13.38 ＞ 20
F-88
Figure 02_image1131
 ＞ 20 ＞ 20
F-89
Figure 02_image1133
 ＞ 20 ＞ 20
F-90
Figure 02_image1135
 ＞ 20 ＞ 20
F-91
Figure 02_image1137
 ＞ 20 ＞ 20
F-92
Figure 02_image1139
 ＞ 20 ＞ 20
F-93
Figure 02_image1141
 ＞ 20 ＞ 20
F-94
Figure 02_image1143
 ＞ 20 ＞ 20
F-95
Figure 02_image1145
 ＞ 20 ＞ 20
F-96
Figure 02_image1147
 ＞ 20 ＞ 20
F-97
Figure 02_image1149
 ＞ 20 ＞ 20
F-98
Figure 02_image1151
 ＞ 20 ＞ 20
F-99
Figure 02_image1153
 ＞ 20 ＞ 20
F-100
Figure 02_image1155
 18.17 ＞ 20
F-101
Figure 02_image1157
 15.01 ~ 16.5
F-102
Figure 02_image1159
 6.03 ＞ 20
F-103
Figure 02_image1161
 4.97 ＞ 20
F-104
Figure 02_image1163
 2.48 ＞ 20
F-105
Figure 02_image1165
 2.40 ＞ 20
F-106
Figure 02_image1167
 1.45 ＞ 20
F-107
Figure 02_image1168
 1.14 ＞ 20
F-108
Figure 02_image1169
 0.985 ＞ 20
F-109
Figure 02_image1170
 0.99 ＞ 20
F-110
Figure 02_image1172
 0.90 ＞ 20
F-111
Figure 02_image1174
 0.62 ＞ 20
F-112
Figure 02_image1176
 0.53 ＞ 20
F-113
Figure 02_image1178
 0.513 ＞ 20
F-114
Figure 02_image1179
 0.33 ＞ 20
F-115
Figure 02_image1181
 - -
F-116
Figure 02_image1183
 3.80 ＞ 20
F-117
Figure 02_image1185
 0.835 ＞ 20
F-118
Figure 02_image1187
 1.61 ＞ 10
F-119
Figure 02_image1189
 2.18 ＞ 20
F-120
Figure 02_image1191
 11.58 ＞ 20
F-121
Figure 02_image1193
 6.87 ＞ 20
F-122
Figure 02_image1195
 0.354 ＞ 20
F-123
Figure 02_image1197
 1.97 ＞ 20
F-124
Figure 02_image1199
 0.123 ＞ 20
F-125
Figure 02_image1201
 2.59 ＞ 20
F-126
Figure 02_image1203
 5.62 ＞ 20
F-127
Figure 02_image1205
 4.354 ＞ 20
F-128
Figure 02_image1207
 0.66 ＞ 20
F-129
Figure 02_image1209
 3.23 ＞ 20
F-130
Figure 02_image1211
 0.86 11.15
F-131
Figure 02_image1213
 0.656 ＞ 20
F-132
Figure 02_image1215
 0.892 ＞ 20
F-133
Figure 02_image1217
 0.16 15.63
F-134
Figure 02_image1219
 0.048 ＞ 20
F-135
Figure 02_image1221
 0.59 ＞ 20
F-136
Figure 02_image1223
 1.03 14.09
F-137
Figure 02_image1225
 0.28 4.46
F-138
Figure 02_image1227
 0.24 3.43
F-139
Figure 02_image1229
 0.21 ＞ 20
F-140
Figure 02_image1231
 0.143 4.88
F-141
Figure 02_image1233
 0.12 9.77
F-142
Figure 02_image1235
 0.119 ~ 12.8
F-143
Figure 02_image1237
 0.109 7.58
F-144
Figure 02_image1239
 0.078 ＞ 20
F-145
Figure 02_image1241
 0.077 4.32
F-146
Figure 02_image1243
 0.142 4.67
F-147
Figure 02_image1245
 0.051 2.34
F-148
Figure 02_image1247
 0.513 4.58
F-149
Figure 02_image1249
 0.19 ＞ 20
F-150
Figure 02_image1251
 2.45 17.1
實例D - 進一步測試
本發明之一種或多種化合物（包括最終實例的化合物）在許多其他方法中進行測試，以評估滲透性、穩定性（包括代謝穩定性和血液穩定性）和溶解度等其他特性。 滲透性測試
體外被動滲透性和作為P-糖蛋白（P-gp）轉運底物的能力使用MDR1穩定轉導的MDCK細胞進行測試（這可以在提供ADME，PK服務的商業組織中進行，例如Cyprotex公司）。滲透性實驗以單一濃度（5 µM）在轉孔（transwell）系統中一式兩份進行，孵育120 min。測量存在和不存在P-gp抑制劑GF120918時的頂端到基底外側（A至B）轉運和不存在P-gp抑制劑時的基底外側到頂端（B至A）轉運以及計算測試化合物的滲透速率（表觀滲透性）（P appx 10 -6cm/sec）。 肝微粒體代謝穩定性測試
藉由使用來自人類和臨床前物種的肝微粒體（0.5 mg/ml蛋白質）與1 µM測試化合物在37°C孵育長達60分鐘來對測試化合物的代謝穩定性進行測試（這可以在提供ADME，PK服務的商業組織中進行，例如Cyprotex公司）。
體外代謝半衰期（t 1/2）使用來自母體化合物剩餘百分比相對於時間關係（κ）的對數線性回歸的斜率來計算， t 1/2= - ln(2)/κ。
體外內在清除率（Cl int）（ml/min/mg微粒體蛋白）使用以下公式計算：
Figure 02_image1253
其中： V inc = 孵育體積， W mic prot , inc = 孵育中微粒體蛋白的重量。 肝臟肝細胞代謝穩定性測試
使用來自人類和臨床前物種的肝臟肝細胞（1 milj細胞）與1 µM測試化合物在37°C孵育長達120分鐘來對測試化合物的代謝穩定性進行測試。
體外代謝半衰期（t 1/2）使用來自母體化合物剩餘百分比相對於時間關係（κ）的對數線性回歸的斜率來計算， t 1/2= - ln(2)/κ。
體外內在清除率（Cl int）（µl/min/百萬細胞）使用以下公式計算：
Figure 02_image1255
其中： V inc = 孵育體積， #細胞 inc = 孵育中的細胞數（x 10 6） 溶解度測試
測試/測定一式三份進行，並使用Tecan Fluent對所有液體處理進行半自動化，通用步驟如下： -   將20 μl 10 mM原液分配到500 μl 96孔板中 -   蒸發DMSO（Genevac公司） -   添加攪拌棒和400 µl的緩衝液/生物相關介質。 -   將溶液攪拌72 h（pH 2和pH 7）或者24 h（FaSSIF和FeSSIF） -   過濾溶液 -   並使用三點校準曲線藉由UPLC/UV對濾液進行定量
LC條件係： -   沃特斯Acquity UPLC -   流動相A：H2O中的0.1%甲酸，B：CH3CN中的0.1%甲酸 -   柱：沃特斯HSS T3 1.8 µm 2.1 x 50 mm -   柱溫：55°C -   注射體積：2 µl -   流速：0.6 ml/min -   UV波長：250_350 nm -   梯度：0 min：0% B，0.3 min：5% B，1.8 min：95% B，2.6 min：95% B 血液穩定性測定
本發明/實例的化合物以一定濃度摻入來自同意的臨床前物種的血漿或血液中；然後在孵育至預定時間和條件（37°C、0°C（冰）或室溫）後，然後可以用LCMS/MS確定血液或血漿基質中的測試化合物濃度。
無
無
無
Figure 110135274-A0101-11-0002-3

Claims (19)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物，
    Figure 03_image001
    或其藥學上可接受的鹽，其中： R 1代表： (i)     C 3-6環烷基，其視需要被一個或多個獨立地選自-OH、-C 1-3烷基和羥基C 1-3烷基的取代基取代； (ii)    芳基或雜芳基，其各自視需要被1至3個獨立地選自鹵代、=O、-OH、-O-C 1-3烷基、-C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、鹵代C 1-3烷氧基的取代基取代；或者 (iii)   雜環基，其視需要被1至3個獨立地選自=O、C 1-3烷基和C 3-6環烷基的取代基取代； R 2代表： (i)     C 1-3烷基，其視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、-OH和-OC 1-3烷基的取代基取代； (ii)    C 3-6環烷基；或者 (iii)   C 2-4烯基，其視需要被-OC 1-3烷基取代； R 3代表： (i)     氫； (ii)    鹵代； (iii)   C 1-4烷基，其視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、-OH和-OC 1-3烷基的取代基取代； (iv)   C 2-4烯基，其視需要被-OC 1-3烷基取代； (v)    C 3-6環烷基；或者 (vi)   -OC 1-3烷基。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中R 1代表C 3-6環烷基，其視需要被一個或兩個選自C 1-3烷基、-OH和羥基C 1-3烷基的取代基取代。
  3. 如請求項2所述之化合物，其中R 1代表：
    Figure 03_image004
    其中每個R 1a代表一個或兩個選自-OH、C 1-3烷基和羥基C 1-3烷基的視需要取代基。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中R 1代表：(i) 苯基；(ii) 6員單環雜芳基基團；或 (iii) 9員或10員雙環雜芳基基團，所有該等視需要被一個或兩個選自鹵代、=O、-OH、C 1-3烷基、-OC 1-3烷基和-鹵代C 1-3烷基的取代基取代。
  5. 如請求項4所述之化合物，其中R 1代表苯基或單環6員雜芳基基團：
    Figure 03_image012
    其中R 1b代表一個或兩個選自鹵代（例如氟、碘）、=O、-OH、C 1-3烷基（例如甲基）、鹵代C 1-3烷基（例如-CF 3）的視需要取代基，並且R b、R c、R d、R e和R f中的一個或兩個代表氮雜原子（並且其他代表CH）。
  6. 如請求項4所述之化合物，其中R 1代表9員或10員雙環雜芳基基團，例如：
    Figure 03_image014
    其中R 1b代表一個或兩個選自鹵代、=O、C 1-3烷基（例如甲基）和鹵代C 1-3烷基（例如-CF 3）的視需要取代基，雙環系統的環中至少一個係芳香族的（如所描繪的），R k代表N或C原子，R g代表N或C原子，並且R h、R i和R j中的任何一個或兩個代表N並且其他一個或多個代表C。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中R 2代表：(i) C 1-3烷基，其視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、-OH和-OC 1-2烷基的取代基取代；(ii) C 3-6環烷基；或 (iii) C 2-4烯基，其視需要被-OC 1-2烷基取代。
  8. 如請求項7所述之化合物，其中R 2代表未取代的C 1-3烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物，其中R 3代表 (i) 鹵代；(ii) C 1-4烷基，其視需要被一個或多個獨立地選自鹵代、-OH和-OC 1-2烷基的取代基取代；或 (iii) C 3-6環烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之化合物，其中R 3代表：鹵代（例如溴）；C 1-3烷基，其視需要（並且較佳的是）被一個或多個氟原子取代（如此形成，例如-CF 3）；或C 3-6（例如C 3-4）環烷基（例如環丙基）。
  11. 一種藥物組成物，其包含治療有效量的如請求項1至10中任一項所定義的化合物以及藥學上可接受的載體。
  12. 一種製備如請求項11所定義的藥物組成物之方法，其特徵在於將藥學上可接受的載體與治療有效量的如請求項1至10中任一項所定義的化合物緊密混合。
  13. 如請求項1至10中任一項所述之化合物，用作藥物或藥劑。
  14. 一種組合，其包含：(a) 如請求項1至10中任一項所述之化合物；和 (b) 一種或多種其他治療劑。
  15. 如請求項1至10中任一項所述之化合物、如請求項11所述之組成物或如請求項14所述之組合，用於治療與抑制NLRP3炎症小體活性相關的疾病或障礙。
  16. 一種在有需要的受試者中治療與抑制NLRP3炎症小體活性相關的疾病或障礙之方法，該方法包括向所述受試者施用治療有效量的如請求項1至10中任一項所述之化合物、如請求項11所述之組成物或如請求項14所述之組合。
  17. 用於如請求項15所述使用的化合物、組成物或組合，或如請求項16所述用於治療之方法，其中與抑制NLRP3炎症小體活性相關的該疾病或障礙選自炎症小體相關疾病和障礙、免疫性疾病、炎性疾病、自體免疫性疾病、自身炎性發熱綜合症、冷吡啉相關週期性綜合症、慢性肝病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、炎性關節炎相關障礙、痛風、軟骨鈣質沈著病、骨關節炎、類風濕性關節炎、慢性關節病、急性關節病、腎臟相關疾病、高草酸尿症、狼瘡性腎炎、I型和II型糖尿病、腎病、視網膜病變、高血壓腎病、血液透析相關炎症、神經炎症相關疾病、多發性硬化、腦感染、急性損傷、神經退行性疾病、阿茲海默氏症、心血管疾病、代謝疾病、心血管風險降低、高血壓、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病、急性心臟衰竭、炎性皮膚病、痤瘡、傷口癒合和疤痕形成、氣喘、類肉瘤病、年齡相關黃斑點退化、大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症和骨髓纖維化。
  18. 一種製備如請求項1至10中任一項所述之具有式 (I) 之化合物之方法，該方法包括： (i)     將具有式 (II) 之化合物，
    Figure 03_image026
    或其衍生物，其中R 2和R 3如請求項1中所定義，與具有式 (III) 之化合物， H 2N-R 1(III) 或其衍生物，其中R 1如請求項1中所定義，在形成醯胺的反應條件下進行反應； (ii)    將具有式 (IV) 之化合物，
    Figure 03_image028
    其中R 1和R 3如請求項1中所定義，與具有式 (V) 之化合物進行反應， R 2-LG a(V) 其中LG a代表合適的脫離基並且R 2如請求項1中所定義； (iii)   藉由將某個具有式的 (I) 之化合物轉化為另一個。
  19. 如請求項18中所述之具有式 (II) 之化合物：
    Figure 03_image026
    其中R 2和R 3如請求項1中所定義。
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