KR20220012241A

KR20220012241A - 글리세로-만노-헵토스 포스페이트의 유도체 및 면역 반응 조절시의 이의 용도

Info

Publication number: KR20220012241A
Application number: KR1020217037511A
Authority: KR
Inventors: 티안 수; 콩 수; 단양 리우; 지에칭 판
Original assignee: 상하이 야오 유안 바이오테크놀로지 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2019-04-26
Filing date: 2020-04-24
Publication date: 2022-02-03
Also published as: JP2022529855A; WO2020216326A1; AU2020263456A1; IL287537A; CA3134762A1; CN114391017A; MX2021013083A; EP3959220A1; US20220213135A1

Abstract

본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 (R1, R2, R5, R6, R7, L1, L2, W1, W2, 및 Z1은 본 명세서에 규정된 바와 같음) 및 이를 포함하는 조성물, 및 면역 반응을 조절하고 암, 감염, 염증 및 관련 질병 및 장애를 치료 또는 예방하고 표적 항원에 대한 면역 반응을 강화하기 위한 알파-키나제 1 (ALPK1) 활성화와 관련된 방법을 제공한다.

Description

글리세로-만노-헵토스 포스페이트의 유도체 및 면역 반응 조절시의 이의 용도

본 발명은 ADP-헵토스 생합성 경로에서 특정 박테리아 대사산물의 유도체인 화합물, 이를 포함하는 조성물, 및 요법에서의 이의 사용 방법에 관한 것이다.

염증 반응의 기전에 대한 연구는 필수 신호전달 성분으로 작용하는 다양한 단백질 키나제를 확인하였다. 단백질 키나제의 결함은 종종 인간 염증성 질병, 암 및 당뇨병의 발병기전과 관련된다.

알파-키나제는 고유한 단백질 키나제 슈퍼패밀리 (kinase superfamily)로, 통상적인 단백질 키나제와 서열 유사성이 거의 없다. 알파-단백질 키나제 1 (ALPK1), ALPK2, ALPK3, 연장된 인자-2 키나제 (eEF2K), 일시적 수용체 전위 양이온 채널 M6 및 M7 (TRPM6 및 TRPM7)을 포함한 총 6개의 알파 키나제 구성원이 확인되었다 (문헌[Ryazanov AG et al., Curr Biol 1999 9(2):R43-45; Ryazanov AG et al., Proc Natl Acad Sci USA 1997 94(10):4884-4889]). ALPK1은 초기에 상피 세포에서 raft-포함 수크로스-이성질체화효소 (SI) 소포의 신규 성분으로 확인되었다 (문헌[Heinet M et al., J. Biol. Chem. 2005 280(27): 25637-43]). ALPK1은 미오신 1을 인산화하고 최상층 원형질막으로의 세포외 수송에 필수적인 역할을 하는 것으로 나타났다. 마우스에서 ALPK1의 트랜스포존 삽입된 동형접합 불활성화 돌연변이는 전장(full-length) ALPK1을 과발현함으로써 복원될 수 있는 운동 조정 결손(motor coordination dificit)을 초래하였다 (문헌[Chen M et al., BMC Neurosci. 2011 12:1]).

유전적 연관 연구는 ALPK1이 통풍, 만성 신장 질병, 심근경색증 및 당뇨병의 위험과 관련됨을 시사하였다 (문헌[Wang SJ et al., J. Mol. Med. 2011 89:1241-51; Ko AM et al., J. Intl. Epidemiol. 2013 42: 466-474; Chiba T et al., Human Cell 2015 28:1-4; Yamada Y et al. J Med Genet 2013 50:410-418; Fujimaki T et al., Biomed Report 2014 2:127-131; Shimotaka S et al., Biomed Report 1 2013 940-44; Yamada Y et al., Biomed. Report 2015 DOI: 10.3892/br.2015.439]).

ALPK1 활성화는 또한 폐암, 결장직장암 및 유방암을 포함한 암과 관련된다 (문헌[Liao et al. Scientific Reports 2016 6:27350; Strietz et al., Oncotarget 2016 1-16]).

최근 연구는 ALPK1이 특정 박테리아에 의해 활성화된 선천성 면역 반응의 중요한 조절인자임을 시사한다. 예를 들어, APLK1은 S. 플렉스네리 (S. flexneri), S. 티피무리움 (S. typhimurium), 및 네이세리아 메닝지티데스 (Neisseria meningitides) 감염에 대한 TIFA 올리고머화 및 인터루킨 8(IL-8) 발현의 촉진을 통해 박테리아에 대한 선천 면역의 핵심 조절인자로 제안되었다 (문헌[Milivojevic et al., PLoS Pathog 2017 13(2): e1006224]). Zimmerman 등은 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) IV형 분비 시스템에 의해 유발되는 ALPK1 및 TIFA 의존적 선천 면역 반응을 기재한다. (문헌[Zimmermann et al., Cell Reports 2017 20(10): 2384-95]). 이 두 연구 모두 박테리아 대사산물인 헵토스-1,7-비스포스페이트 (HBP)가 TIFA 의존적 선천 면역을 활성화함을 시사한다.

다수의 질병, 장애 및 병태(condition)에서 염증 및 다양한 감염으로 인해 임상 증상이 나타난다. 이러한 질병, 장애 및 병태를 치료하기 위해 표적 조직에서 염증을 조절하는 신규한 방법이 필요하다. 본 개시내용은 ADP-헵토스 생합성 경로에서 HBP 하류의 특정 대사산물의 유도체인 화합물을 제공함으로써 이러한 요구를 다룬다.

본 발명은 부분적으로, 박테리아 대사산물 D-글리세로-β-D-만노-헵토스-1-포스페이트 (HMP1BP)의 특정 유도체가 예상치 못한 생물학적 활성을 갖는다는 발견에 기반한다. HMP1BP는 도 1에 제시된 E. 콜라이 (E. coli) H1b-ADP 생합성 경로에서 D-글리세로-β-D-만노-헵토스 1,7-비스포스페이트 (헵토스 1,7 비스포스페이트 또는 "HBP")의 하류에 존재한다 (도 1 참조).

본 개시내용은 참조 화합물, 예를 들어 HMP1BP에 비해 개선된(improved) 화학적 및/또는 생물학적 특성을 갖는 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 안정 동위원소, 전구약물(prodrug) 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

따라서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 포함하는 화합물, 이를 포함하는 조성물, 및 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic 및 Id)의 화합물을 포함한 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 투여를 통해 본 명세서에 기재된 바와 같이, 면역 반응 조절, 암 치료, 표적 항원에 대한 면역 반응 강화, 비알코올성 지방간염 (NASH) 및 C형 간염 바이러스 (HCV) 및 B형 간염 바이러스 (HBV)로 인한 질병 및 장애를 포함하는 간 질병 또는 장애의 치료 및 감염원(infectious agent)에 의해 유발되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방과 관련된 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체(subject)에서 면역 반응을 조절하는 방법으로서, 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic 및 Id)로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 안정 동위원소, 전구약물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

및/또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 안정 동위원소, 전구약물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염,

상기 식에서,

L¹은 O, S, CH₂, CHF, CF2, OCH₂, SCH₂, OCHF, SCHF, OCF₂ 또는 SCF₂로부터 선택되고;

L²는 O, S, CH₂, NR, CH₂, CH(OH), CHF 및 CF₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 H 또는 할로, -OH, =O, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C8 알킬, 고리 구성원(ring member)으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;

Z¹은 O 및 S로부터 선택되고;

W¹은 -C(R¹⁰R¹¹)-이고, 여기서 R¹⁰및 R¹¹은 H, D, -OH, 할로겐, 및 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, C1-C4- 할로알콕시, C1-C4 알케닐옥시, 아르알킬옥시, 및 C 말단 C(O)O- 및 R¹²CO₂-를 통해 연결된 1 내지 6원 올리고펩티딜로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R¹²는 C1-C20 알킬, C1-C20 알케닐, C1-C20 알콕시, C1-C20 알케닐옥시, C1-C20 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴, 아릴, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 및 N 말단의 N을 통해 연결된 1 내지 6원 올리고펩티딜로부터 선택되고; R¹⁰및 R¹¹의 선택적 치환기는 D, 할로겐, -OH, =O, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;

W²는 R¹³-Q¹-W³-이고, 여기서 Q¹은-O- 또는 -NH-로부터 선택되고; W³은 결합 또는 할로겐, -OH, =O, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕실, C1-C3 알케닐옥시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌기로부터 선택되고; R¹³은 C 말단 카보닐기를 통해 연결된 1 내지 6원 올리고펩티딜 또는 R¹⁴Q²C(O)-이고; Q²는 결합, -O- 또는 -NH-이고; R¹⁴는 N 말단의 N을 통해 연결된 1 내지 6원 올리고펩티딜 또는 C1-C20 알킬, C1-C20 알킬레닐, C1-C20 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, R¹⁴는 R¹⁵-Q³-Q⁴-Q⁵-이고; Q³,Q⁴및 Q⁵는 결합, 아릴, 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬 및 4 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고 적어도 하나의 Q³, Q⁴및 Q⁵는 결합이 아니고; R¹⁵는 C1-C18 알키 및 C1-C18 알콕시로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, R¹⁴및 R¹⁵의 선택적 치환기는 할로겐, -OH, -CO₂H, C1-C4 알킬옥시카보니, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;

R¹및 R²는 -OR^a, 및 -NR^bR^c로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R¹및 R²가 둘 모두 -OR^a인 경우, R^a 모이어티(moiety)는 조합되어 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고,

5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 H, D, 할로겐, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕실, C1-C12 알케닐옥실, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R³ 모이어티로 치환되고, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴은 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R^3a 치환기로 치환되거나;

2개의 R³ 치환기가 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리의 인접 고리 꼭짓점 상에 존재하는 경우, 이는 조합되어 융합 페닐 고리(fused phenyl ring)를 형성할 수 있고, 이는 H, D, 할로겐, -OH, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C4 알킬아미노, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R⁴ 모이어티로 치환되고;

각각의 R^a는 H, D, C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, -C(R^a1)(R^a2)C(O)OR^a3, -C(R^a1)(R^a2)OC(O)R^a3, 고리 구성원으로서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-아릴, 및 -C1-C4 알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

5 또는 10원 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 5 또는 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C8 알킬, 및 -NO₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환된다.

각각의 R^b및 R^c는 H, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 -C(R^b1)(R^b2)C(=O)OR^b3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a1, R^a2, R^b1, 및 R^b2는 H, D, 및 C1-C4 알킬 C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, C1-C4- 할로알콕실, C1-C4 알케닐옥실, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^a3및 R^b3은 독립적으로 H, D, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C12 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;

R⁵, R⁶및 R⁷은 H, -OH, 할로겐, 및 R¹²CO₂-로부터 독립적으로 선택되고, R⁵, R⁶및 R⁷중 적어도 2개는 -OH 또는 R¹²CO₂-이고, R¹²는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕실, C1-C8 알카노일옥실, C1-C8 알케닐옥실, C1-C8 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되고; R⁵, R⁶및 R⁷의 인접 기 중 임의의 2개는 고리화하여 5 내지 9개의 고리 구성원을 포함하고 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, D, CN, 할로겐, -OH, =O, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.

실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

실시형태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 면역 반응을 조절하는 방법은 선천 면역의 활성화 및 적응 면역의 활성화로부터 선택된다.

실시형태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 암은 연조직 육종 (soft tissue sarcoma), 유방암 (breast cancer), 두경부암 (head 및 neck cancer), 흑색종 (melanoma), 자궁경부암 (cervical cancer), 방광암 (bladder cancer), 혈액 악성종양 (hematologic malignancy), 교모세포종 (glioblastoma), 췌장암 (pancreatic cancer), 전립선암 (prostate cancer), 결장암 (colon cancer), 유방암 (breast cancer), 신장암 (renal cancer), 폐암 (lung cancer), 메르켈세포암종 (merkel cell carcinoma), 소장암 (small intestine cancer), 갑상선암 (thyroid cancer), 급성골수성백혈병 (acute myelogenous leukemia) (AML), 급성림프구성백혈병 (acute lymphocytic leukemia) (ALL), 만성림프구성백혈병 (chronic lymphocytic leukemia) (CLL), 만성골수성백혈병 (chronic myelogenous leukemia) (CML), 위암 (gastric cancer), 위장관 기질 종양 (gastrointestinal stromal tumor), 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin lymphoma), 호지킨 림프종 (Hodgkin lymphoma), 간암 (liver cancer), 백혈병 (leukemia), 림프종 (lymphoma), T 세포 림프종 (T cell lymphoma), 뇌암 (brain cancer) 및 다발성 골수종 (multiple myeloma)으로부터 선택된다. 실시형태에서, 암은 유방암, 두경부암, 흑색종, 신장암, 폐암, 메르켈세포암종, 및 림프종으로부터 선택된다.

실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 표적 항원에 대한 면역 반응을 강화하는 방법을 제공하며, 본 방법은 표적 항원에 대한 면역 반응을 강화하는 작용을 하는 백신 또는 면역 애주번트(adjuvant)로서 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 표적 항원은 아데노바이러스 (adenovirus), 콕사키 B 바이러스 (Coxsackie B virus), 사이토메갈로바이러스 (cytomegalovirus), 동부 말 뇌염 바이러스 (eastern equine encephalitis virus), 에볼라 바이러스 (ebola virus), 엔테로바이러스 71 (enterovirus 71), 엡스타인-바르 바이러스 (Epstein-Barr virus), b형 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae　type b) (Hib), C형 간염 바이러스 (hepatitis C virus) (HCV), 헤르페스 바이러스 (herpes virus), 인간 면역결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus) (HIV), 인간 유두종바이러스 (human papillomavirus) (HPV), 구충 (hookworm), 마르부르크 바이러스 (Marburg virus), 노로바이러스 (norovirus), 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus) (RSV), 로타바이러스 (rotavirus), 살모넬라 타이피 (salmonella typhi), 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 수두 (varicella), 웨스트 나일 바이러스 (West Nile virus), 예르시니아 페스티스 (Yersinia pestis), 및 지카 바이러스 (Zika virus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 감염원의 항원이다. 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물은 탄저병 (anthrax), 우식증 (caries), 샤가스병 (Chagas disease), 뎅기열 (dengue), 디프테리아 (diphtheria), 에를리히증 (ehrlichiosis), A형 또는 B형 간염 (hepatits A or B), 헤르페스 (herpes), 계절 인플루엔자 (seasonal influenza), 일본 뇌염 (Japanese encephalitis), 나병 (leprosy), 라임병 (lyme disease), 말라리아 (malaria), 홍역 (measles), 볼거리 (mumps), 수막염 (meningitis) 및 패혈증 (septicemia)을 포함하는 수막구균성 질병 (meningococcal disease), 회선사상충증 (Onchocerciasis river blindness), 백일해 (pertussis) (백일해 침 (whooping cough)), 폐렴구균병 (pneumococcal disease), 소아마비 (polio), 광견병 (rabies), 풍진 (rubella), 주혈흡충증 (schistosomiasis), 중증 급성 호흡기 증후군 (severe acute respiratory syndrome) (SARS), 대상 포진 (shingles), 천연두 (smallpox), 매독 (syphilis), 파상풍 (tetanus), 결핵 (tuberculosis), 야토병 (tularemia), 진드기 매개 뇌염 바이러스 (tick-borne encephalitis virus), 장티푸스 (typhoid fever), 트리파노소마증 (trypanosomiasis), 황열 (yellow fever) 또는 내장 리슈만편모충증 (visceral leishmaniasis)의 치료 또는 예방에서 백신에 대한 백신 애주번트(vaccine adjuvant)로서 작용한다.

실시형태에서, 본 개시내용은 대상체의 세포에서 NFkB, p38, 및 JNK 세포 신호전달 경로의 활성화에 의해 치료 가능한 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 질병 또는 장애는 결핵, 수막염, 폐렴, 궤양, 패혈증, 비염, 천식, 알레르기, COPD, 염증성 장 질병, 관절염, 비만, 방사선 유발 염증, 건선, 아토피 피부염, 비알코올성 지방간염 (NASH), 알츠하이머병, 전신성 루푸스, 홍반 (SLE), 자가면역 갑상선염 (그레이브병), 다발성 경화증, 강직성 척추염 수포성 질병 및 C형 간염 바이러스 (HCV), B형 간염 바이러스 (HBV)로 인한 질병 및 장애 또는 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)로부터 선택된다.

실시형태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 박테리아, 바이러스 또는 기생충으로부터 선택되는 감염원에 의해 유발되는 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 감염원은 박테리아이다. 실시형태에서, 감염원은 바이러스이다. 실시형태에서, 감염원은 기생충이다. 실시형태에서, 박테리아는 그람 음성 (Gram-negative) 또는 그람 양성 (Gram-positive) 박테리아이다. 실시형태에서, 그람 음성 박테리아는 아시네토박터 바우만니이 (Acinetobacter baumanii), 아그레가토박터 악티노마이세템코미탄스 (Aggregatobacter actinomycetemcomitans), 바토넬라 바실리포르미스 (Bartonella bacilliformis), 바토넬라 헨셀라에 (Bartonella henselae), 바토넬라 퀸타나 (Bartonella quintana), 피비도박테리움 보렐리아 (Bifidobacterium Borrelia), 보타델라 페투시스 (Bortadella pertussis), 브루셀라 종 (Brucella sp), 부르크홀데리아 세파시스 (Burkholderia cepacis), 부르크홀데리아 세도말레이 (Burkholderia psedomallei), 캄필로박터 제주니 (Campylobacter jejuni), 카디오박테리움 호미니스 (Cardiobacterium hominis), 캄필로박터 페투스 (Campylobacter fetus), 클라마이디아 네우모니아 (Chlamydia pneumonia), 클리마이디아 트라호마티스 (Chlymydia trahomatis), 클로스트리디움 디피실 (Clostridium difficile), 시아노박테리아 (Cyanobacteria), 에이켄넬라 코로덴스 (Eikennella corrodens), 엔테로박터 (Enterobacter), 엔테로코쿠스 파시움 (Enterococcus faccium), 에세리키아 콜라이 (Escherichia coli), 에세리키아 콜라이 0157 (Escherichia coli 0157), 프란세일라 투라렌시스 (Franceilla tularensis), 푸소박테리움 누클레아툼 (Fusobacterium nucleatum), 하에모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenza), 하에모필루스 아프로필루스 (Haemophilus aphrophilus), 하에모필루스 두크레이 (Haemophilus ducreyi), 하에모필루스 파라인플루엔자 (Haemophilus parainfluenzae), 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori), 킨젤라 킨자 (Kingella kingae), 클렙시엘라 네우모니아 (Klebsiella pneumonia), 레지오넬라 박테리아 (Legionella bacteria), 레지오넬라 네우모필라 혈청형 1 (Legionella pneumophila　serogroup 1), 렙토스프리아 (Leptospria), 모르가넬라 모르가니 (Morganella morganii), 네시세리아 고노르호에아 (Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닝지티디스 (Neisseria meningitidis), 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris), 프로테우스 믹소파시엔스 (Proteus myxofaciens), 프로비덴시아 레트게리 (Providencia rettgeri), 프로비덴시아 알칼리파시엔스 (Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 스투아르티 (Providencia stuartii), 슈도모나스 아에루지노사 (Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 파우시모빌리스 (Pseudomonas paucimobilis), 슈도모나스 푸티다 (Pseudomonas putida), 슈도모나스 플루오레센스 (Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 아시도보란스 (Pseudomonas acidovorans), 리케트시아 (Rickettsiae), 살모넬라 엔테리카 (Salmonella enterica), 살모넬라 타이피 (Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피 A형 (Salmonella 　paratyphi types A), B형 티푸스 (B typhus), 살모넬라 두블린 (Salmonella.　dublin), 살모넬라 아리조나 (Salmonella　arizonae), 살모넬라 콜레라수이스 (Salmonella choleraesuis), 세라티아 마세센스 (Serratia marcescens), 쉬겔라 디센테리아 (Schigella dysenteriae), 쉬겔라 플렉스테리 (Schigella flexneri), 쉬겔라 보이디이 (Schigella boydii), 쉬겔라 소네이 (Schigella sonnei), 트레포네마 (Treponema), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia), 비브리오 콜레아 (Vibrio cholerae), 비브리오 미니쿠스 (Vibrio mimicus), 비브리오 알지놀리티쿠스 (Vibrio alginolyticus), 비브리오 홀리사 (Vibrio hollisae), 비브리오 파라하몰리티쿠스 (Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 불니피쿠스 (Vibrio vulnificus) 및 예르시니아 페스티티스 (Yersinia pestitis)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시형태에서, 그람 양성 박테리아는 악티노마이세테스 (Actinomycetes), 바실루스 안트라시스 (Bacillus anthracis), 바실루스 수브틸리스 (Bacillus subtilis), 클로스트리디움 테타니 (Clostridium tetani), 콜스트리디움 퍼핑젠스 (Clostridium perfingens), 클로스트리디움 보툴리눔 (Clostridium botulinum), 클로스트리디움 테타니 (Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리아 (Corynebacterium diphtheriae), 엔테로코쿠스 파에살리스 (Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파에시움 (Enterococcus faecium), 에리시펠로트릭스 루시오파티아 (Erysipelothrix ruhsiopathiae), 리스테리아 모노시토게네스 (Listeria monocytogenes), 미코벡테리움 레프라 (Mycobacterium leprae), 미코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 미코플라스마 (Mycoplasma), 노카디아 (Nocardia), 프로피오니박테리움 (Propionibacerium), 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 네우모코시 (Pneumococci), 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA)), 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (vancomycin resistant Staphylococcus aureus (VRSA)), 스타필로코쿠스 루그두넨시스 (Staphylococcus lugdunensis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 (Staphylococcus saprophyticus), 스트렙토코쿠스 네우모니아 (Streptococcus pneumonia), 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 및 스트렙토코쿠스 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시형태에서, 바이러스는 에볼라바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종바이러스 (HPV-6, HPV-11), 인간 SARS 코로나 바이러스, A형 인플루엔자 바이러스, B형 인플루엔자 바이러스, C형 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 광견병 바이러스, 소아마비 바이러스, SARS 코로나 바이러스, 및 황열 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시형태에서, 기생충은 아칸타모에바 종 (Acanthamoeba spp), 아메리카 트리파노소미아시스 (American tryppanosomiasis), 발라무티아 만드닐라니스 (Balamuthia mandnillanis), 바베시아 디버게네스 (Babesia divergenes), 바베시아 비게니나 (Babesia bigemina), 바베시아 에퀴 (Babesia equi), 바베시아 미크로프티 (Babesia microfti), 바베시아 둔카니 (Babesia duncani), 발란티디움 콜라이 (Balantidium coli), 블라스토시스티스 종 (Blastocystis spp), 크립토스포리디움 종 (Cryptosporidium spp), 사이클로스포라 카예타넨시스 (Cyclospora cayetanensis), 디엔타모에바 플라길리스 (dientamoeba fragilis), 디필로보트리움 라툼 (Diphyllobothrium latum), 레이쉬마니아 아마조네시스 (Leishmania amazonesis), 나에글레리아 포우데리 (Naegleria fowderi), 플라스모디움 팔시파룸 (Plasmodium falciparum), 플라스모디움 비박스 (Plasmodium vivax), 플라스모디움 오발레 쿠티시 (Plasmodium ovale curtisi), 플라스모디움 말라리아 (Plasmodium malariae), 리노스포리디움 세에베리 (Rhinosporidium seeberi), 사르코시스티스 보비호미니스 (Sarcocystis bovihominis), 사르코시스티스 수이호미니스 (Sarcocystiss suihominis), 톡소플라스마 곤디 (Toxoplasma gondii), 트리크모나스 바지날리스 (Trichmonas vaginalis), 트립파노소마 브루세이 (Trypanosoma brucei), 트립파노소마 크루지 (Trypanosoma cruzi), 및 타에니아 물티셉스 (Taenia multiceps)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

전술한 임의의 방법의 실시형태에서, 본 방법은 하나 이상의 추가 치료제 또는 면역 조절인자, 및 이의 조합을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 항미생물제, 예를 들어, 항박테리아제(anti-bacterial agent), 항바이러스제, 또는 항기생충제, 항암제 또는 결핵, 수막염, 폐렴 (pneumonia), 궤양 (ulcer), 패혈증, 비염 (rhinitis), 천식 (asthma), 알레르기 (allergy), COPD, 염증성 장 질병 (inflammatory bowel disease), 관절염 (arthritis), 비만 (obesity), 방사선 유발 염증 (radiation-induced 염증), 건선 (psoriasis), 아토피 피부염 (atopic dermatitis), 비알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis) (NASH), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 전신성 루푸스 (systemic lupus), 홍반 (erythematosus) (SLE), 자가면역 갑상선염 (autoimmune thyroiditis) (그레이브병 (Grave's disease)), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 및 강직성 척추염 수포성 질병 (ankylosing spondylitis bullous diseases)의 치료를 위한 치료제로부터 선택된다.

암 치료 방법의 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 면역 조절인자이다. 실시형태에서, 면역 조절인자는 면역 체크포인트 조절인자의 억제제 또는 길항제, 면역 자극 분자, 및 면역 공자극 분자의 작용제 중 하나 이상으로부터 선택된다. 실시형태에서, 면역 체크포인트 조절인자의 억제제 또는 길항제는 PD-1/PD-L1 억제제이다. 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙 (nivolumab), 펨브롤리주맙 (pembrolizumab), 피딜리주맙 (pidilizumab), BMS-936559, 아테졸리주맙 (atezolizumab), 더발루맙 (durvalumab) 및 아벨루맙 (avelumab)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시형태에서, 면역 조절인자는 인터페론 (interferon) 알파 (INFα), 인터페론 유전자의 자극제 (“STING”) 작용제, TLR 작용제 (예를 들어, 레스퀴모드 (resquimod)), 및 항-OX40 (CD134) 작용제 항체로부터 선택된다. 실시형태에서, 면역 공자극 분자의 작용제는 항-OX40 (CD134) 작용제 항체이다. 실시형태에서, 암은 진행된 흑색종, 비-소세포 폐암, 신장 세포 암종, 방광암, 호지킨 림프종, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 비호지킨 림프종, 전립선암, 두경부암, 갑상선암, 뇌암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 메르켈세포암종, 다발성 골수종, 자궁경부암, 및 육종으로부터 선택된다.

실시형태에서, 하나 이상의 추가의 면역 조절인자는 면역 체크포인트 조절인자의 억제제 또는 길항제, 또는 면역 체크포인트 조절인자에 대한 백신이다. 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 면역 조절인자는 면역 작용제인 면역 체크포인트 조절인자, 예컨대 공자극 분자, 예를 들어 OX40 (CD134)의 작용제이다. 실시형태에서, 면역 체크포인트 조절인자는 예정된 세포 사멸 1 (PD-1) 수용체 (CD279), PD-1의 리간드 (예를 들어, PD-L1), 세포독성 T-림프구 연관 단백질 4 (CTLA4), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 9 (대안적으로 TNFRSF9, 4-1BB) 및 4-1BB 리간드, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4 (대안적으로 TNFRSF4, OX40) 및 OX40 리간드, 글루코코르티코이드-유도 TNFR-연관 단백질 (GITR), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 7 (대안적으로 TNFRSF7, 분화 클러스터 27, CD27), TNFRSF25 및 TNF-유사 리간드 1A (TL1A), TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 5 (대안적으로 TNFRSF5, CD40) 및 CD40 리간드, 헤르페스바이러스 유입 매개인자 (HVEM)-종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 14 (대안적으로 TNFSF14, LIGHT)-림프독소 알파 (LTA), 헤르페스바이러스 유입 매개인자- (HVEM)- B- 및 T-림프구 약화인자(attenuator) (BTLA)-CD160 (대안적으로 TNFSF14), 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3), T 세포 면역글로불린 및 뮤신(mucin)-도메인 포함-3 (TIM3), 시알산-결합 면역글로불린-유사 렉틴 (SIGLEC), 유도성 T 세포 공자극제 (ICOS) 및 ICOS 리간드, B7-H3 (B7 패밀리, 대안적으로 CD276), V-세트 도메인-포함 T 세포 활성화 억제제 1 (VTCN1, 대안적으로 B7-H4), V형 면역글로불린 도메인 포함 T 세포 활성화 억제제 (VISTA), 인간 내인성 레트로바이러스-H 장말단 반복 결합 단백질 2 (HHLA2)-막관통 및 면역글로불린 도메인 포함 2 (TMIGD2), 부티로필린, 자연 살해 세포 수용체 2B4 (대안적으로 NKR2B4, CD244) 및 B-세포막 단백질 (CD48), 면역글로불린 (Ig) 및 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프 도메인 (TIGIT) 포함 T 세포 면역수용체 및 소아마비 바이러스 수용체 (PVR) 패밀리 구성원, 살해 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR), 면역글로불린-유사 전사체 (ILT) 및 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 (LIR), 자연 살해 그룹 단백질 2 구성원 D (NKG2D) 및 자연 살해 그룹 단백질 2 구성원 A (NKG2A), 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 클래스 I 폴리펩타이드-연관 서열 A (MICA) 및 MHC 클래스 I 폴리펩타이드-연관 서열 B (MICB), 자연 살해 세포 수용체 2B4 (CD244), 콜로니 자극 인자 1 수용체 (CSF1R), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ, 아데노신-엑토-뉴클레오티다제 트리포스페이트 디포스포하이드롤라제 1 (CD39)- 5'-뉴클레오티다제 (CD73), C-X-C 모티프 케모카인 수용체 4 (CXCR4) 및 C-X-C 모티프 케모카인 리간드 12 (CXCL12), 포스파티딜세린, 신호 조절 단백질 알파 (SIRPA) 및 인테그린 연관 단백질 (CD47), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 및 뉴로필린 (neuropilin)으로부터 선택된다.

실시형태에서, 하나 이상의 추가의 면역 조절인자는 백신이다.

암 치료 방법의 실시형태에서, 백신은 종양 항원에 대한 백신이다. 실시형태에서, 종양 항원은 당단백질 100 (gp100), 뮤신 1 (MUC1), 및 흑색종 연관 항원 3 (MAGEA3)으로부터 선택된다.

실시형태에서, 하나 이상의 추가의 면역 조절인자는 T 세포, 바람직하게는 키메라 항원 수용체 T 세포이다. 실시형태에서, 하나 이상의 추가의 면역 조절인자는 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 인터루킨 7 (IL-7), IL-12, IL-15, IL-18, 및 IL-21로부터 선택되는 재조합 단백질이다.

전술한 임의의 방법의 실시형태에서, 본 조성물은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함할 수 있다.

실시형태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 간 질병 또는 장애는 간암, 비알코올성 지방간염 (NASH), 및 C형 간염 바이러스 (HCV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)에 의한 감염에 의해 유발되는 질병 또는 장애로부터 선택된다.

전술한 임의의 방법의 실시형태에서, 대상체는 척추동물일 수 있다. 실시형태에서, 대상체는 인간이다.

본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체, 및 담체를 포함하는 백신 조성물 또는 백신 애주번트 조성물을 제공한다.

실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 백신 조성물 또는 백신 애주번트 조성물을 제공한다.

실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

실시형태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 본 방법은 PD-1/PD-L1 억제제 또는 면역 공자극 분자의 작용제를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙 및 아벨루맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시형태에서, 면역 공자극 분자의 작용제는 항-OX40 (CD134) 작용제 항체이다. 전술한 방법에 따르면, 대상체는 인간 대상체일 수 있으며, 암은 본 명세서의 상기에 기재된 바와 같은 암일 수 있다. 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 실시형태에서, 암은 난치성이다.

본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 조성물을 추가로 제공하며, 본 조성물은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함한다.

본 개시내용은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 본 조성물은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함한다.

본 개시내용은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 본 조성물은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함한다.

본 개시내용은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 강화하는 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 본 조성물은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함한다.

본 개시내용은 또한 치료를 필요로 하는 대상체의 세포에서 NFkB, p38, 및 JNK 세포 신호전달 경로의 활성화에 의해 치료 가능한 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 본 조성물은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함한다.

본 개시내용은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서 박테리아, 바이러스, 또는 기생충으로부터 선택되는 감염원에 의해 유발되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 본 조성물은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함한다.

본 개시내용은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 본 조성물은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하고, 본 방법은 면역 체크포인트 조절인자의 억제제 또는 길항제, 면역 자극 분자, 및 면역 공자극 분자의 작용제 중 하나 이상으로부터 선택되는 면역 조절인자와 ALPK1 작용제의 조합 요법을 포함한다.

본 개시내용은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 본 조성물은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하고, 간 질병 또는 장애는 선택적으로 간암, 비알코올성 지방간염 (NASH), 및 C형 간염 바이러스 (HCV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)에 의한 감염에 의해 유발되는 질병 또는 장애로부터 선택된다.

도 1. 박테리아 H1b-ADP-생합성 경로의 개략도.
도 2. 화합물 2는 H1BADP (화합물 1)에 비해 간 세포에서 예상치 못한 생물학적 활성을 갖는다. 1차 간세포를 C57/b6 배경의 신선한 마우스 간으로부터 단리하였다. 세포를 4시간 동안 화합물 1 또는 화합물 2로 처리하기 전에 밤새 무혈청 배지에서 배양하였다. 세포를 수확하고 qPCR에 의해 mRNA 발현을 분석하였다.
도 3. 화합물 2는 ALPK1을 통해 케모카인 및 사이토카인 발현을 유도한다. ALPK1 녹아웃 (KO) 마우스 및 야생형 (WT) 대조군을 PBS 또는 화합물 2 (0.5 mg/kg)로 경구 처리하였다. 처리 4시간 후, qPCR에 의한 유전자 발현 분석을 위해 간을 해부하였다. 발현을 PBS 처리된 WT 마우스에 대해 정규화하였다.
도 4. 화합물 2는 간에서만 사이토카인 발현을 활성화시킨다. 8주령 C57 암컷에게 희석제로서 200 ul의 식염수 및 1.5% DMSO에서 경구 위관법으로 화합물 2를 투여하였다. 4시간 후, 기관을 해부하고 CCL2 및 CCL7의 유전자 발현을 신장, 식도, 간, 폐, 뇌 및 위에서 qPCR로 분석하였다.
도 5a 및 도 5b. HMP1BP 유도체의 경구 투여는 간 세포에서 케모카인 및 사이토카인 발현을 활성화한다. 8주령 C57 암컷 마우스에게 식염수 또는 표시된 화합물을 경구 위관법으로 투여하여, 화합물 2 내지 7 (1 mg.kg) (A) 또는 화합물 9, 10 (1 mg/kg), 11, 13 및 14 (0.1 mg/kg) (B)를 시험하였다. 식염수 또는 화합물 투여 4시간 후, 기관을 해부하고 CCL2, CCL7, CXCL1, CXCL10, IFNb, IL1b, IL6, 및 TNFa (A) 또는 CCL2 및 CCL7 (B)에 대한 qPCR에 의해 유전자 발현을 분석하였다.
도 6a 내지 도 6c. 화합물 2는 뮤린 모델에서 간염 감염을 감소시킨다. 화합물 2를 투여하고 (1 mg/kg PO QD) HBV(A), HbsAg(B) 또는 HbeAg(C)의 혈청 수준을 7일 후에 측정하였다.

본 개시내용은 ADP-헵토스 생합성 경로에서 특정 박테리아 대사산물의 유도체인 화합물, 이를 포함하는 조성물, 및 요법에서의 이의 사용 방법을 제공한다.

정의

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "ALPK1"이라는 용어는 인간 ALPK1 유전자의 2가지 스플라이스 변이체인 이소형 1 또는 이소형 2 중 어느 하나를 지칭할 수 있다. 각 이소형은 동일한 키나제 도메인을 공유한다. 참고로 인간 ALPK1 유전자는 Entrez Gene ID 80216으로 확인된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "ALPK1의 활성화"라는 용어는 ALPK1 키나제 활성의 활성화를 지칭한다. 실시형태에서, 본 개시내용은 예를 들어 HBP와 같은 ALPK1 활성화 리간드, 또는 이의 전구약물, 유사체 또는 유도체일 수 있는 ALPK1 작용제를 제공함으로써 ALPK1을 활성화하는 방법을 제공한다. 합성 HBP의 제조 방법은 예를 들어 문헌[Inuki S et al. Organic Letter 2017 19(12):3079-82]에 기재된 바와 같이 공지되어 있다. 실시형태에서, ALPK1 작용제는 HMP-1bP 및 H1b-ADP 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체로부터 선택된다. 실시형태에서, ALPK1 작용제는 H1b-ADP, 또는 이의 전구약물, 유사체 또는 유도체이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I, Ia, Ib, Ic 또는 Id)로 표시되는 ALPK1 작용제를 제공함으로써 ALPK1을 활성화하는 방법을 제공한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 표시된 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 C_1-2, C_1-3, C_1-4, C_1-5, C_1-6, C_1-7, C_1-8, C_1-9, C_1-10, C_2-3, C_2-4, C_2-5, C_2-6, C_3-4, C_3-5, C_3-6, C_4-5, C_4-6 및 C_5-6과 같이 임의의 수의 탄소를 포함할 수 있다. 예를 들어, C_1-6알킬은 다음에 제한되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함한다. 알킬은 또한 다음에 제한되는 것은 아니나, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함하는 최대 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭할 수 있다. 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 2개의 치환기로 치환된다. 비제한적 예로서, 적합한 치환기는 할로겐 및 하이드록실을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알케닐은 C₂, C_2-3, C_2-4, C_2-5, C_2-6, C_2-7, C_2-8, C_2-9, C_2-10, C₃, C_3-4, C_3-5, C_3-6, C₄, C_4-5, C_4-6, C₅, C_5-6, 및 C₆와 같은 임의의 수의 탄소를 포함할 수 있다. 알케닐기는 다음에 제한되는 것은 아니나, 1, 2, 3, 4, 5개 이상을 포함한는 임의의 적합한 수의 이중 결합을 가질 수 있다. 알케닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 표시된 수의 탄소 원자를 갖고 적어도 2개의 다른기를 연결하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 라디칼, 즉 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬렌에 연결된 2개의 모이어티는 알킬렌 기의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결될 수 있다. 예를 들어, 직쇄 알킬렌은 -(CH₂)n-의 2가 라디칼일 수 있으며, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 대표적인 알킬렌기는 다음에 제한되는 것은 아니나, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다. 알킬렌기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬렌기는 1 내지 2개의 치환기로 치환된다. 비제한적 예로서, 적합한 치환기는 할로겐 및 하이드록실을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 알킬기를 부착점인 알킬-O-에 연결하는 산소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 경우, 알콕실기는 C1-6과 같은 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알콕시기는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다. 알콕시기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐옥시" 또는 "알케닐옥실"은 알케닐기를 부착점인 알케닐-O-에 연결하는 산소 원자를 갖는 상기 규정된 바와 같은 알케닐기를 지칭한다. 알케닐옥실기는 C1-6과 같은 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알케닐옥실기는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 알케닐옥실기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬아민" 또는 "알킬아미노"는 알킬기를 부착점인 알킬-N-에 연결하는 질소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 경우, 알콕실기는 C1-6과 같은 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 대체된, 상기 규정된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기의 경우, 할로알킬기는 C_1-6과 같은 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 할로알킬에는 트리플루오로메틸, 플루오로메틸 등이 포함된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알콕실" 또는 "할로알콕시"라는 용어는 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된 알콕실기를 지칭한다. 알킬기의 경우, 할로알콕시기는 C_1-6과 같은 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알콕시기는 1, 2, 3개 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알카노일"은 알킬기를 부착점인 알킬-C(O)-에 연결하는 카보닐기를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 경우, 알카노일옥실기는 C1-4와 같은 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 알카노일기에는 아세틸, 프로피노일, 부티릴 등이 포함된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알카노일옥실"은 알카노일기를 부착점인 알킬-C(O)-O-에 연결하는 산소 원자를 갖는 알카노일기를 지칭한다. 알킬기의 경우, 알카노일옥실기는 C1-4와 같은 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 알카노일옥실기는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부트릴옥시 등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "옥소"는 이중 결합 (=O)에 의해 부착점에 연결된 산소 원자를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 임의의 적합한 수의 고리 원자 및 임의의 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리계를 지칭한다. 아릴기는 임의의 적합한 수의 고리 원자, 예컨대 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16 고리 원자, 및 6 내지 10, 6 내지 12, 또는 6 내지 14 고리 구성원을 포함할 수 있다. 아릴기는 융합되어 바이사이클릭 또는 트리사이클릭기를 형성하거나 결합에 의해 연결되어 바이아릴기를 형성할 수 있는 모노사이클릭일 수 있다. 대표적인 아릴기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 다른 아릴기는 메틸렌 연결기를 갖는 벤질을 포함한다. 일부 아릴기는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐과 같은 6 내지 12개의 고리 구성원을 갖는다. 다른 아릴기는 페닐 또는 나프틸과 같은 6 내지 10개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 다른 아릴기는 페닐과 같은 6개의 고리 구성원을 갖는다. 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 1 내지 2개의 치환기로 치환된다. 비제한적인 예로서, 적합한 치환기는 할로겐, 하이드록실, -NO2, C1-8 알킬, C1-8 알콕시를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아르알킬옥실"은 아릴기를 부착점인 아릴-알킬-O-에 연결하는 산소 원자 및 알킬을 갖는 상기 규정된 바와 같은 아릴기를 지칭한다. 알킬기의 경우, 아랄킬옥실기는 C1-4와 같은 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 방향족 고리 배열을 지칭하며, 고리 원자 중 1 내지 5개는 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자이다. 다음에 제한되는 것은 아니나, B, Al, Si 및 P를 포함하는 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 또한 다음에 제한되는 것은 아니나, -S(O)- 및 -S(O)₂-와 같이 산화될 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 수의 고리 원자, 예를 들어 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11 또는 3 내지 12개의 고리 구성원을 포함할 수 있다. 1, 2, 3, 4 또는 5, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 또는 3 내지 5개와 같은 임의의 적합한 수의 헤테로원자가 헤테로아릴 기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴기는 5 내지 9개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 9개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 퓨린과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기는 또한 페닐 고리와 같은 방향족 고리계에 융합되어 다음에 제한되는 것은 아니나, 인돌 및 이소인돌과 같은 벤조피롤, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과 같은 벤조피리딘, 벤조피라진 (퀴녹살린), 벤조피리미딘 (퀴나졸린), 프탈라진 및 신놀린과 같은 벤조피리다진, 벤조티오펜 및 벤조푸란을 포함하는 구성원을 형성할 수 있다. 다른 헤테로아릴기는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리, 예를 들어 바이피리딘을 포함한다. 헤테로아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 원자, 또는 표시된 원자의 수를 포함하는 포화 고리 배열을 지칭한다. 사이클로알킬은 C_3-6, C_4-6, C_5-6, C_3-8, C_4-8, C_5-8, C_6-8과 같은 임의의 수의 탄소를 포함할 수 있다. 사이클로알킬 고리는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 사이클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 3 내지 12개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 N, O 및 S 헤테로원자를 갖는 포화 고리계를 지칭한다. 다음에 제한되는 것은 아니나, B, Al, Si 및 P를 포함하는 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 또한 다음에 제한되는 것은 아니나, -S(O)- 및 -S(O)₂-와 같이 산화될 수 있다. N 원자는 추가로 치환되어 3차 아민 또는 암모늄 염을 형성할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 임의의 수의 고리 원자, 예를 들어 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리 구성원을 포함할 수 있다. 1, 2, 3, 또는 4, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 3 내지 4개와 같은 임의의 적합한 수의 헤테로원자가 헤테로사이클로알킬기 내에 포함될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 테트라하이드로푸란, 옥산 (테트라하이드로피란), 옥세판, 티올란 (테트라하이드로티오펜), 티안 (테트라하이드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린 등과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬기는 다른 많은 것들 중에서 C_1-6 알킬 또는 옥소 (=O)로 치환될 수 있다.

본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 갖고; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치 이성질체 및 개별 이성질체 (예를 들어, 별도의 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 다른 형태가 실질적으로 부재하는 특정 거울상 이성질체, 아노머 (anomer) 또는 부분입체이성질체이다.

본 개시내용의 특정 화합물은 하나 이상의 티오포스페이트 모이어티를 포함한다. 본 개시내용은 일반적으로 티오포스페이트 모이어티를 다음과 같이 표시한다:

그러나, 당업자는 티오포스페이트 모이어티가

로 상호전환될 수 있음을 인식할 것이다.

본 개시내용의 티오포스페이트 모이어티의 모든 안정한 상호전환은 본 출원의 범위 내에 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 부재하는"은 다른 형태의 10% 이하의 양, 바람직하게는 다른 형태의 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 이하의 양을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 이성질체는 입체이성질체이다.

실시형태의 상세한 설명

본 개시내용은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 안정 동위원소, 전구약물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 안정 동위원소, 전구약물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

상기 식에서,

L²는 O, S, CH₂, NR, CH₂, CH(OH), CHF 및 CF₂이고, R은 H 또는 할로, -OH, =O, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C8 알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z¹은 O 및 S로부터 선택되고;

R¹및 R²는 -OR^a, 및 -NR^bR^c로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R¹및 R²가 둘 모두 -OR^a인 경우, R^a 모이어티는 조합되어 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고,

2개의 R³ 치환기가 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리의 인접 고리 꼭짓점 상에 존재하는 경우, 이는 조합되어 융합 페닐 고리를 형성할 수 있고, 이는 H, D, 할로겐, -OH, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C4 알킬아미노, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R⁴ 모이어티로 치환되고;

각각의 R^a는 H, D, C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, -C(R^a1)(R^a2)C(O)OR^a3, -C(R^a1)(R^a2)OC(O)R^a3, 고리 구성원으로서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-아릴, 및 -C1-C4 알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴,

각각의 R^b및 R^c는 H, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴, -C(R^b1)(R^b2)C(=O)OR^b3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁵, R⁶및 R⁷은 -OH, 할로겐, 및 R¹²CO₂-로부터 독립적으로 선택되고, R⁵, R⁶및 R⁷중 적어도 2개는 -OH 또는 R¹²CO₂이고, R¹²는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕실, C1-C8 알카노일옥실, C1-C8 알케닐옥실, C1-C8 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되고; R⁵, R⁶및 R⁷의 인접 기 중 임의의 2개는 고리화하여 5 내지 9개의 고리 구성원을 포함하고 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, D, CN, 할로겐, -OH, =O, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (1a)로 표시되는 화합물이다:

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)로 표시되는 화합물이다:

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic)로 표시되는 화합물이다:

화학식 (Ia, Ib, 및 Ic)의 화합물의 일부 실시형태에서, L²는 O, S, 및 CH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고; 선택적으로 L¹은 O, S, CH₂, CHF, 및 CF₂로 이루어진 군으로부터 선택되거나, L¹은 O이고; 추가로 선택적으로 Z¹은O이다.

화학식 (Ia, Ib, 및 Ic)의 화합물의 일부 실시형태에서, L²는O이고; 선택적으로 L¹은 O, S, CH₂, CHF, 및 CF₂로 이루어진 군으로부터 선택되거나, L¹은O이고; 추가로 선택적으로 Z¹은O이다.

화학식 (I, Ia, Ib, 및 Ic)의 화합물의 일부 실시형태에서, R¹및 R²는 각각 -OR^a이고, R^a 모이어티는 조합되어 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고,

5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 H, D, 할로겐, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕실, C1-C12 알케닐옥실, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R³ 모이어티로 치환되고, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴은 할로겐 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R^3a 치환기로 치환되거나;

2개의 R³ 치환기가 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리의 인접 고리 꼭짓점 상에 존재하는 경우, 이는 조합되어 융합 페닐 고리를 형성할 수 있고, 이는 H, D, 할로겐, -OH, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C4 알킬아미노, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R⁴ 모이어티로 치환된다.

일부 실시형태에서, 이들이 부착된 산소 및 인 원자와 함께 조합된 R^a 모이어티는 화학식 (iii)으로 표시된다:

상기 식에서,

R⁸은 아릴, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 각각 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, 이들이 부착된 산소 및 인 원자와 함께 조합된 R^a 모이어티는 화학식 (ii)로 표시된다:

상기 식에서,

R³은 H, D, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕실, C1-C12 알케닐옥실, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁴는 H, D, 할로겐, -OH, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C4 알킬아미노, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;

아래 첨자 n은 1 내지 3의 정수이고; 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.

화학식 (I, Ia, Ib, 및 Ic)의 화합물의 일부 실시형태에서, R¹및 R²는 -OR^a, -NR^bR^c로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I, Ia, Ib, 및 Ic)의 화합물의 일부 실시형태에서, R¹및 R²는 -OR^a, -NR^bR^c로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 부착된 포스페이트와 조합된 R¹및 R²는 화학식 (i)로 표시된다:

상기 식에서,

각각의 R^a4는 각각 C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C12 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.

화학식 (I, Ia, Ib, 및 Ic)의 화합물의 일부 실시형태에서, R¹및 R²는 -OR^a, -NR^bR^c로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 부착된 포스페이트와 조합된 R¹및 R²는 화학식 (iv)로 표시된다:

상기 식에서,

R^b4및 R^b5는 선택적 독립적으로 H 또는 D, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, C1-C4- 할로알콕실, C1-C4 알케닐옥실, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;

R^a5는H, D, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C12 알킬아미노, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;

R^a는H, D, 아릴 또는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6개의 고리 구성원 헤테로사이클리오알킬, -C1-C4 알킬렌-아릴, 및 -C1-C4 알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴이고, 5 또는 10원 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고; 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.

화학식 (I, Ia, Ib, 및 Ic)의 화합물의 일부 실시형태에서, R¹및 R²는 -OR^a, -NR^bR^c로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 부착된 포스페이트와 조합된 R¹및 R²는 화학식 (v)로 표시된다:

상기 식에서,

R^b6은H, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;

X¹은 C_3-5 알킬렌이고;

R^a는H, D, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6개의 고리 구성원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-아릴, 및 -C1-C4 알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴이고, 5 또는 10원 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고; 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.

화학식 (I, Ia, Ib, 및 Ic)의 화합물의 일부 실시형태에서, R¹및 R²는 -OR^a, -NR^bR^c로 이루어진 군으로부터 선택되고, 화합물은 화학식 (Id)로 표시된다:

상기 식에서,

각각의 R^a는 페닐이다.

화학식 (I, Ia, Ib, Ic 및 Id)의 화합물의 일부 실시형태에서 R⁵, R⁶및 R⁷은 -OH, 할로겐, 및 R¹²CO₂-로부터 독립적으로 선택되고, R⁵, R⁶및 R⁷ 중 적어도 2개는 -OH 또는 R¹²CO₂이다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id)의 화합물은 표 1로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 안정 동위원소, 전구약물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 본 출원의 실시예에 기재된 화합물이다.

본 개시내용은 또한 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 개시내용의 화합물은 예시적 실시형태에 기재된 기술뿐만 아니라, 도식 I, II, 및 III에 기재된 일반 공정을 사용하여 제조될 수 있다.

실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic 및 Id)의 화합물 형태의 ALPK1 작용제, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 제공한다.

실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다. 암을 치료하는 방법의 추가 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 항-PD-1/PD-L1 항체, 및 면역 공자극 분자의 작용제, 예컨대 항-OX40 (CD134) 작용제 항체와 같은 체크포인트 억제제로부터 선택되는 면역 체크포인트 조절인자와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 조합 요법을 제공한다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 발명자들은 본 명세서에 기재된 H1b-ADP 및 이의 유도체가 종양 침윤 항원 제시 세포(antigen presenting cell)(APC) 및 종양 특이적 T 세포 증식 및 분화의 항원 제시 기능을 촉진할 수 있다고 제안한다. 또한, 이들 분자는 또한 종양 세포에서 PD-L1 발현을 증가시켜 종양에 대한 종양 특이적 CD8⁺ T 세포의 집합을 증가시킬 수 있다.

실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.

실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 표적 항원에 대한 면역 반응을 강화하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 표적 항원은 감염원의 항원, 예컨대 박테리아 항원, 바이러스 항원, 또는 기생충 항원일 수 있다. 실시형태에서, 항원은 종양 항원이다. 임의의 이들 실시형태에 따르면, 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체는 감염원에 의해 유발되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 또는 암의 치료, 또는 예를 들어 알츠하이머병을 포함한 백신 조성물로 치료될 수 있는 다른 질병 또는 장애의 치료를 위한 백신 조성물에 대한 애주번트로서 작용할 수 있다. 실시형태에서, 항원은 알츠하이머병의 치료에서 아밀로이드(amyloid) 단백질로부터 선택된다. 실시형태에서, 항원은 암 치료에서 당단백질 100 (gp100), 뮤신 1 (MUC1), 및 흑색종 연관 항원 3 (MAGEA3)으로부터 선택된다. 실시형태에서, 암은 유방암, 난소암 또는 전립선암으로부터 선택된다. 실시형태에서, 암은 HTLV-1 T-림프성 백혈병이다.

실시형태에서, 암은 흑색종이고 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체는 탈리모진 라헤르파렙벡 (Talimogene laherparepvec) (T-VEC)에 의한 치료에 대한 애주번트로서 작용할 수 있거나, T-VEC와의 조합 치료 요법(combination therapy regimen)에 사용될 수 있다.

감염성 질병의 치료 또는 예방을 위한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체는 탄저병, 우식증, 샤가스병, 뎅기열, 디프테리아, 에를리히증, A형 또는 B형 간염, 헤르페스, 계절 인플루엔자, 일본 뇌염, 나병, 라임병, 말라리아, 홍역, 볼거리, 수막염 및 패혈증을 포함하는 수막구균성 질병, 회선사상충증, 백일해 (pertussis) (백일해 침 (whooping cough)), 폐렴구균병, 소아마비, 광견병, 풍진, 주혈흡충증, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), 대상 포진, 천연두, 매독, 파상풍, 결핵, 야토병, 진드기 매개 뇌염 바이러스, 장티푸스, 트리파노소마증, 황열 또는 내장 리슈만편모충증의 치료 또는 예방에서 백신 조성물에 대한 애주번트로서 작용할 수 있다.

감염성 질병의 치료 또는 예방을 위한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체는 아데노바이러스, 콕사키 B 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 에볼라 바이러스, 엔테로바이러스 71, 엡스타인-바르 바이러스, b형 헤모필루스 인플루엔자 b (Hib), C형 간염 바이러스 (HCV), 헤르페스 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종바이러스 (HPV), 구충, 마르부르크 바이러스, 노로바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 로타바이러스, 살모넬라 타이피, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 수두, 웨스트 나일 바이러스, 예르시니아 페스티스, 및 지카 바이러스에 의해 유발되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 백신 조성물에 대한 애주번트로서 작용할 수 있다.

임의의 상기 실시형태에 따르면, 본 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 백신 조성물 또는 애주번트를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

실시형태에서, 본 개시내용은 대상체의 세포에서 NFkB, p38, 및 JNK 세포 신호전달 경로의 활성화에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 질병 또는 장애는 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV), B형 간염 바이러스 (HBV), 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 의해 야기되는 질병 및 장애를 포함하여, 하기에 더 상세히 기재된 바와 같은 박테리아, 바이러스 또는 기생충 감염에 의해 유발된다. 실시형태에서, 질병 또는 장애는 결핵, 수막염, 폐렴, 궤양 및 패혈증으로부터 선택된다. 실시형태에서, 질병 또는 장애는 비염, 천식, 알레르기, COPD, 염증성 장 질병, 관절염, 비만, 방사선 유발 염증, 건선, 아토피 피부염, 비알코올성 지방간염 (NASH), 알츠하이머병, 전신성 루푸스, 홍반 (SLE), 자가면역 갑상선염 (그레이브병), 다발성 경화증, 강직성 척추염 및 수포성 질병으로부터 선택된다. 실시형태에서, 질병 또는 장애는 광선각화증, 궤양성 대장염, 크론병 및 원형탈모증으로부터 선택된다.

실시형태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 박테리아, 바이러스 또는 기생충 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.

실시형태에서, 본 방법은 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법이다. 실시형태에서, 박테리아 감염은 그람 음성 또는 그람 양성 박테리아에 의해 유발된다. 실시형태에서, 박테리아는 아시네토박터 바우만니이, 아그레가토박터 악티노마이세템코미탄스, 바토넬라 바실리포르미스, 바토넬라 헨셀라에, 바토넬라 퀸타나, 피비도박테리움 보렐리아, 보타델라 페투시스, 브루셀라 종, 부르크홀데리아 세파시스, 부르크홀데리아 세도말레이, 캄필로박터 제주니, 카디오박테리움 호미니스, 캄필로박터 페투스, 클라마이디아 네우모니아, 클리마이디아 트라호마티스, 클로스트리디움 디피실, 시아노박테리아, 에이켄넬라 코로덴스, 엔테로박터, 엔테로코쿠스 파시움, 에세리키아 콜라이, 에세리키아 콜라이 0157, 프란세일라 투라렌시스, 푸소박테리움 누클레아툼, 하에모필루스 인플루엔자, 하에모필루스 아프로필루스, 하에모필루스 두크레이, 하에모필루스 파라인플루엔자, 헬리코박터 필로리, 킨젤라 킨자, 클렙시엘라 네우모니아, 레지오넬라 박테리아, 레지오넬라 네우모필라 혈청형 1, 렙토스프리아, 모르가넬라 모르가니, 네시세리아 고노르호에아, 네이세리아 메닝지티디스, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가리스, 프로테우스 믹소파시엔스, 프로비덴시아 레트게리, 프로비덴시아 알칼리파시엔스, 프로비덴시아 스투아르티, 슈도모나스 아에루지노사, 슈도모나스 파우시모빌리스, 슈도모나스 푸티다, 슈도모나스 플루오레센스, 슈도모나스 아시도보란스, 리케트시아, 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 타이피, 살모넬라 파라티피 A형, B형 티푸스, 살모넬라 두블린, 살모넬라 아리조나, 살모넬라 콜레라수이스, 세라티아 마세센스, 쉬겔라 디센테리아, 쉬겔라 플렉스테리, 쉬겔라 보이디이, 쉬겔라 소네이, 트레포네마, 스테노트로포모나스 말토필리아, 비브리오 콜레아, 비브리오 미니쿠스, 비브리오 알지놀리티쿠스, 비브리오 홀리사, 비브리오 파라하몰리티쿠스, 비브리오 불니피쿠스 및 예르시니아 페스티티스로 이루어진 군으로부터 선택되는 그람 음성 박테리아이다.

실시형태에서, 박테리아는 악티노마이세테스, 바실루스 안트라시스, 바실루스 수브틸리스, 클로스트리디움 테타니, 콜스트리디움 퍼핑젠스, 클로스트리디움 보툴리눔, 클로스트리디움 테타니, 코리네박테리움 디프테리아, 엔테로코쿠스 파에살리스, 엔테로코쿠스 파에시움, 에리시펠로트릭스 루시오파티아, 리스테리아 모노시토게네스, 미코벡테리움 레프라, 미코박테리움 투버쿨로시스, 미코플라스마, 노카디아, 프로피오니박테리움, 슈도모나스 아에루기노사, 네우모코시, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (VRSA), 스타필로코쿠스 루그두넨시스, 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스, 스트렙토코쿠스 네우모니아, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 및 스트렙토코쿠스 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는 그람 양성 박테리아이다.

실시형태에서, 본 방법은 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법이다. 실시형태에서, 바이러스 감염은 아데노 연관 바이러스 (Adeno-associated virus), 아이치 바이러스 (Aichi virus), 알파 바이러스 (Alpha virus), 아레나 바이러스 (Arena virus), 아로보바이러스 (Arobovirus), 오스트레일리아 박쥐 리사바이러스 (Australian bat lyssavirus), BK 폴리오마바이러스 (BK polyomavirus), 반나 바이러스 (Banna virus), 버나바이러스 (Birnavirus), 보르나바이러스 (Bornavirus), 부냐암웨라 바이러스 (bunyamwera virus), 분야바이러스 라 크로세 (Bunyavirus La Crosse), 분야바이러스 스노우쇼 하레 (Bunyavirus snowshoe hare), 발리시바이러스 (Valicivirus), 세크코피테신 헤르페스바이러스 (Cercopithecine herpesvirus), 칸디푸라 바이러스 (Chandipura virus), 키쿠군야 바이러스 (Chikugunya virus), 코사바이러스 A (Cosavirus A), 콕스폭스 바이러스 (Coxpox virus), 콕사키에바이러스 (Coxsakievirus), 크림-콩고 출혈열 바이러스 (Crimean-Congo hemorrhagic fever virus), 뎅기바이러스 (Dengue virus), 도리 바이러스 (Dhori virus), 둑베 바이러스 (Dugbe virus), 데벤하지 바이러스 (Devenhage virus), 동부 말 뇌염 바이러스 (Eastern equine encephalitis virus), 에볼라바이러스 (Ebolavirus), 에코바이러스 (Echovirus), 뇌심근염바이러스 (Encephalomyocarditis virus), 엡스타인-바르 바이러스 (Epstein-Barr virus), 유럽박쥐리사바이러스 (European bat lyssavirus), 플라비바이러스 (Flavivirus), GB 바이러스/G형 간염 바이러스 (Hepatitis G virus), 한탄 바이러스 (Hantaan virus), 헨드라 바이러스 (Hendra virus), 헤파드나바이러스 (hepadnavirus), A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, 델타 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 마두 바이러스 (horsepox virus), 인간 아데노바이러스 (human adenovirus), 인간 아스트로바이러스 (human astrovirus), 인간 코로나 바이러스 (human coronavirus), 인간 사이토메갈로바이러스 (human cytomegalovirus), 인간 엔테로바이러스 68,70 (human enterovirus 68,70), 인간 헤르페스바이러스 1 (human herpesvirus 1), 인간 헤르페스바이러스 2 (human herpesvirus 2), 인간 헤르페스바이러스 6 (human herpesvirus 6), 인간 헤르페스바이러스 7 (human herpesvirus 7), 인간 헤르페스바이러스 8 (human herpesvirus 8), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) (human immunodeficiency virus (HIV)), 인간 유두종바이러스 (human papillomavirus) (HPV-6, HPV-11), 인간 스푸마레트로바이러스 (human spumaretrovirus), 인간 T-림프성 바이러스 (human T-lymphotropic virus), 인간 토로바이러스 (human torovirus), A형 인플루엔자 바이러스 (Infleunza A virus), B형 인플루엔자 바이러스 (Infleunza B virus), C형 인플루엔자 바이러스 (Infleunza C virus), 이스파하 바이러스 (Isfaha virus), JC 폴리오마바이러스 (JC polyomavirus), 일본 뇌염 바이러스 (Japanese encephalitis virus), 주닌 아레나바이러스 (Junin arenavirus), 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma) (HHV-8), KI 폴리오마바이러스 (KI polyomavirus), 쿤진 바이러스 (Kunjin virus), 라고스 박쥐 바이러스 (Lagos bat virus), 레이크 비토리아 마부그바이러스 (Lake Vitoria marbugvirus), 란가트 바이러스 (Langat virus), 라사 바이러스 (Lassa virus), LMC 바이러스, 로드스달 바이러스 (Lordsdale virus), 도약병 바이러스 (Louping ill virus), 림프구성 맥락수막염 바이러스 (Lymphocytic choriomeningitis virus), 마쿠포바이러스 (Machupovirus), 마마트 포레스트 바이러스 (Marmath forest virus), 마야로 바이러스 (Mayaro virus), 메르스 코로나 바이러스 (MERS coronavirus), 홍역 바이러스 (Measles virus), 멘고 뇌심염 바이러스 (Mengo encephalomycarditis virus), 메르켈세포 폴리오마바이러스 (Merkel cell polyomavirus), 믈루스쿰 콘타지오숨 (mlluscum contagiosum), 파보바이러스 B19 (parvovirus B19), 모콜라 바이러스 (Mokola virus), 멈프스 바이러스 (Mumps virus), 무레이 밸리 뇌염 바이러스 (Murray valley encephalitis virus), 뉴욕 바이러스 (New York virus), 니파 바이러스 (Nipha virus), 노르워크 바이러스 (Norwalk virus), 오룡형 바이러스 (O'nyong-hyong virus), 오르프 바이러스 (Orf virus), 오로포우케 바이러스 (Oropouche virus), 오르토믹소바이러스 (Orthomyxovirus), 파라인플루엔자 바이러스 (parainfluenza virus), 파라믹소바리스 (paramyxovaris), 파르보바이러스 (parvovirus), 프킨드 바이러스 (Phchinde virus), 피코마바이러스 (picomavirus), 소아마비 바이러스 (poliovirus), 폴리오마바이러스 (polyomavirus), 폭스바이러스 (poxvirus), 푼타 토로 플레보비리스 (Punta toro phleboviris), 푸움말라 바이러스 (Puumala virus), 랍도바이러스 (rabdovirus), 광견병 바이러스 (Rabies virus), 레오바이러스 (reovirus), 리노바이러스 (rhinovirus), 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus), 리프트 밸리 열 바이러스 (Rift valley fever virus), 로사바이러스 A (Rosavirus A), 로스 리버 바이러스 (Ross river virus), 로타바이러스 A (Rotavirus A), 로타바이러스 B (Rotavirus B), 로타바이러스 C (Rotavirus C), 루벨라 바이러스 (Rubella virus), 사기야마 바이러스 (Sagiyama virus), 살리바이러스 A (Salivirus A), 샌드플라이 열 시칠리아 바이러스 (Sandfly fever sicillian virus), 삿포로 바이러스 (Sapporo virus), 셈리키 포레스트 바이러스 (Semliki forest virus), 서울 바이러스 (Seoul virus), 유인원 포아미 바이러스 (Simian foamy virus), 유인원 바이러스 5 (Simian virus 5), 신드비스 바이러스 (Sindbis virus), 소우탐프톤 바이러스 (Southampton virus), 세인트루이스 뇌염 바이러스 (St. louis encephalitis virus), 틱-보른 포와산 바이러스 (Tick-borne powassan virus), 토가바이러스 (togavirus), 토퀴 바이러스 (Torque virus), 토스카나 바이러스 (Toscana virus), 우쿠니에미 바이러스 (Uukuniemi virus), 백시나 바이러스 (Vaccina virus), 수두-조스터 바이러스 (Varicella-zoster virus), 바리올라 바이러스 (Variola virus), 베네주엘라 말 뇌염 바이러스 (Venezuelan equine encephalitis virus), 수포성 구내염 바이러스 (Vesicular stomatitits virus), 서양 말 뇌염 바이러스 (Western equine encephalitis virus), UU 폴리오마바이러스 (UU polyomavirus), 웨스트 나일 바이러스 (West Nile virus), 야바 원숭이 종양 바이러스 (Yaba monkey tumor virus), 야바-유사 질병 바이러스 (Yaba-like disease virus), 황열 바이러스 (Yellow fever virus), 및 지카 바이러스 (Zika virus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 유발된다.

실시형태에서, 본 방법은 기생충 감염을 치료 또는 예방하는 방법이다. 실시형태에서, 기생충 감염은 아칸타모에바 종, 아메리카 트리파노소미아시스, 발라무티아 만드닐라니스, 바베시아 디버게네스, 바베시아 비게니나, 바베시아 에퀴, 바베시아 미크로프티, 바베시아 둔카니, 발란티디움 콜라이, 블라스토시스티스 종, 크립토스포리디움 종, 사이클로스포라 카예타넨시스, 디엔타모에바 플라길리스, 디필로보트리움 라툼, 레이쉬마니아 아마조네시스, 나에글레리아 포우데리, 플라스모디움 팔시파룸, 플라스모디움 비박스, 플라스모디움 오발레 쿠티시, 플라스모디움 말라리아, 리노스포리디움 세에베리, 사르코시스티스 보비호미니스, 사르코시스티스 수이호미니스, 톡소플라스마 곤디, 트리크모나스 바지날리스, 트립파노소마 브루세이, 트립파노소마 크루지, 및 타에니아 물티셉스로 이루어진 군으로부터 선택되는 기생충에 의해 유발된다.

실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 암은 연조직 육종, 유방암, 두경부암, 흑색종, 자궁경부암, 방광암, 혈액 악성종양, 교모세포종, 췌장암, 전립선암, 결장암, 유방암, 신장암, 폐암, 메르켈세포암종, 소장암, 갑상선암, 급성골수성백혈병 (AML), 급성림프구성백혈병 (ALL), 만성림프구성백혈병 (CLL), 만성골수성백혈병 (CML), 위암, 위장관 기질 종양, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 간암, 백혈병, 림프종, T 세포 림프종으로부터 선택된다.

본 명세서에 기재된 임의의 방법의 실시형태에서 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체는 예를 들어 백신 또는 백신 애주번트와의 조합을 포함하여 하나 이상의 추가 치료제 또는 면역 조절인자와 조합하여 투여될 수 있다. 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 예를 들어, 예정된 세포 사멸 1 (PD-1) 수용체 (CD279), PD-1의 리간드 (예를 들어, PD-L1), 세포독성 T-림프구 연관 단백질 4 (CTLA4), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 9 (대안적으로 TNFRSF9, 4-1BB) 및 4-1BB 리간드, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4 (대안적으로 TNFRSF4, OX40) 및 OX40 리간드, 글루코코르티코이드-유도 TNFR-연관 단백질 (GITR), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 7 (대안적으로 TNFRSF7, 분화 클러스터 27, CD27), TNFRSF25 및 TNF-유사 리간드 1A (TL1A), TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 5 (대안적으로 TNFRSF5, CD40) 및 CD40 리간드, 헤르페스바이러스 유입 매개인자 (HVEM)-종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 14 (대안적으로 TNFSF14, LIGHT)-림프독소 알파 (LTA), 헤르페스바이러스 유입 매개인자- (HVEM)- B- 및 T-림프구 약화인자 (BTLA)-CD160 (대안적으로 TNFSF14), 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3), T 세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 포함-3 (TIM3), 시알산-결합 면역글로불린-유사 렉틴 (SIGLEC), 유도성 T 세포 공자극제 (ICOS) 및 ICOS 리간드, B7-H3 (B7 패밀리, 대안적으로 CD276), V-세트 도메인-포함 T 세포 활성화 억제제 1 (VTCN1, 대안적으로 B7-H4), V형 면역글로불린 도메인 포함 T 세포 활성화 억제제 (VISTA), 인간 내인성 레트로바이러스-H 장말단 반복 결합 단백질 2 (HHLA2)-막관통 및 면역글로불린 도메인 포함 2 (TMIGD2), 부티로필린, 자연 살해 세포 수용체 2B4 (대안적으로 NKR2B4, CD244) 및 B-세포막 단백질 (CD48), 면역글로불린 (Ig) 및 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프 도메인 (TIGIT) 포함 T 세포 면역수용체 및 소아마비 바이러스 수용체 (PVR) 패밀리 구성원, 살해 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR), 면역글로불린-유사 전사체 (ILT) 및 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 (LIR), 자연 살해 그룹 단백질 2 구성원 D (NKG2D) 및 자연 살해 그룹 단백질 2 구성원 A (NKG2A), 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 클래스 I 폴리펩타이드-연관 서열 A (MICA) 및 MHC 클래스 I 폴리펩타이드-연관 서열 B (MICB), 자연 살해 세포 수용체 2B4 (CD244), 콜로니 자극 인자 1 수용체 (CSF1R), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ), 아데노신-엑토-뉴클레오티다제 트리포스페이트 디포스포하이드롤라제 1 (CD39)- 5'-뉴클레오티다제 (CD73), C-X-C 모티프 케모카인 수용체 4 (CXCR4) 및 C-X-C 모티프 케모카인 리간드 12 (CXCL12), 포스파티딜세린, 신호 조절 단백질 알파 (SIRPA) 및 인테그린 연관 단백질 (CD47), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 및 뉴로필린을 포함하여 면역 체크포인트 분자에 대한 백신 또는 이의 억제제 또는 길항제이다.

본 명세서에 기재된 임의의 방법의 실시형태에서 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체는 체크포인트 억제제 또는 면역 공자극 분자의 작용제, 예컨대 항-OX40 (CD134) 작용제 항체와 조합하여 투여될 수 있다. 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 PD-1/PD-L1 억제제, 예컨대 항-PD1 항체 또는 항-PD-L1 항체, 및 ALPK1 작용제는 H1b-ADP-6L 및 H1b-ADP, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체로부터 선택된다.

실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체는 하나 이상의 면역 조절인자와 조합하여 투여될 수 있다. 실시형태에서, 면역 조절인자는 백신일 수 있다. 실시형태에서, 백신은 상기에 기재된 바와 같은 감염원에 대한 백신이다. 실시형태에서, 백신은 암 백신이다. 실시형태에서, 암 백신은 당단백질 100 (gp100), 뮤신 1 (MUC1), 및 흑색종 연관 항원 3 (MAGEA3)으로부터 선택되는 종양 항원을 표적화한다.

실시형태에서, 하나 이상의 면역 조절인자는 재조합 단백질, 예를 들어, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 인터루킨 7 (IL-7), IL-12, IL-15, IL-18, 또는 IL-21일 수 있다.

암 치료의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체는 T 세포 요법, 예컨대 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 요법과 조합하여 투여될 수 있다,

암 치료 방법의 실시형태에서 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체는 PD-1/PD-L1 억제제 또는 면역 공자극 분자의 작용제, 예컨대 항-OX40 (CD134) 작용제 항체와 조합하여 투여될 수 있다. 실시형태에서, 암은 진행된 흑색종, 비-소세포 폐암, 신장 세포 암종, 방광암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 비호지킨 림프종, 전립선암, 두경부암, 갑상선암, 뇌암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 메르켈세포암종, 다발성 골수종, 자궁경부암, 및 육종으로부터 선택되고, 본 방법은 PD-1/PD-L1 억제제 또는 면역 공자극 분자의 작용제를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

면역 반응을 조절하거나, 박테리아, 바이러스 또는 기생충 감염을 치료 또는 예방하는 방법의 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 면역 조절인자, 예를 들어, 면역 체크포인트 분자의 억제제 또는 길항제일 수 있다. 이러한 분자는 일반적으로, 예를 들어, 면역 반응의 공자극인자로서 면역계의 주요 조절인자로 작용한다.

실시형태에서, 본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 백신 조성물 또는 백신 애주번트를 제공한다. 본 명세서에 기재된 백신 조성물은 하나 이상의 애주번트를 추가로 포함할 수 있다.

실시형태에서, 본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 명세서에 기재된 방법과 관련하여, 용어 "치료하는"은 치료되는 질병, 장애 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 개선(amelioration) 또는 안정화를 지칭할 수 있다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체가 요법으로부터 유도되지만 기저 질병, 장애 또는 병태의 치유를 초래하지 않는 유익한 효과를 나타내는 질병, 장애 또는 병태의 관리를 포함할 수 있다. 본 개시내용과 관련하여, 용어 "예방"은 질병, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 재발, 발달, 진행 또는 발병의 예방을 지칭한다.

치료 유효량의 화합물 또는 조성물이 대상체에 투여되는 실시형태에서, 치료 유효량은 적절한 치료 결과, 예를 들어 예방과 관련하여 또는 치료되는 질병, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개선 또는 안정화를 달성하기에 충분한 양, 질병, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 재발, 발달, 진행 또는 발병의 예방을 달성하기에 충분한 양이다.

실시형태에서, 치료적 유효량은 표준 요법과 비교하여 적어도 균등한 치료 효과를 달성하는데 필요한 양이다. 표준 요법의 예는 동일한 질병, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 소정의 FDA 승인 약물이다.

본 명세서에 기재된 임의의 방법과 관련하여, 대상체는 바람직하게는 인간이지만 비인간 척추동물일 수 있다. 다른 실시형태에서, 비-인간 척추동물은 예를 들어 개, 고양이, 설치류 (예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼), 말, 소, 양, 염소, 닭, 오리 또는 기타 비인간 척추동물일 수 있다.

실시형태에서, 인간 대상체는 예를 들어 미국 식품의약국에 의해 규정된 바와 같이, 의사가 이해하는 바와 같이, 성인 인간, 소아 인간 또는 노인 인간으로부터 선택된다.

실시형태에서, 본 개시내용은 ALPK1 작용제를 포함하는 조성물, 또는 ALPK1을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 조성물, 또는 ALPK1 단백질, 및 하나 이상의 부형제 또는 담체, 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한"이라는 어구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 합리적인 이점/위험 비율에 상응하게 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 약제학적 조성물을 제조하기 위한 부형제는 일반적으로 인간 또는 동물의 신체에 투여될 때 안전하고 무독성인 것으로 공지된 것들이다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 예는 제한 없이 멸균 액체, 물, 완충 식염수, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 오일, 표면활성제, 현탁제, 탄수화물 (예를 들어, 글루코스, 락토스, 수크로스 또는 덱스트란), 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산 또는 글루타티온), 킬레이트제, 저분자량 단백질, 및 이들 중 임의의 것의 적합한 혼합물을 포함한다. 조성물에 사용되는 특정 부형제는 제형화되는 화합물의 화학적 안정성 및 용해도 및 의도된 투여 경로를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.

약제학적 조성물은 대용량 또는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 약제학적 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. "단위 투여 형태"라는 용어는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 적절한 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 소정의 양을 포함한다. 단위 투여 형태는 앰플, 바이알, 좌약, 당의정, 정제, 캡슐, IV 백(bag) 또는 에어로졸 흡입기의 단일 펌프일 수 있다.

치료 적용에서, 투여량은 활성 화합물의 화학적 및 물리적 특성뿐만 아니라, 예를 들어 연령, 체중 및 동반 질병을 포함하는 대상체의 임상 특성에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 투여량은 치료적 유효량이어야 한다. 약제학적 조성물의 유효량은 임상의 또는 다른 자격을 갖춘 관찰자가 인지하는 바와 같이 객관적으로 확인 가능한 개선, 예를 들어, 장애, 질병 또는 병태의 증상의 완화를 제공하는 양이다.

약제학적 조성물은 임의의 적절한 경로 (예를 들어, 폐, 흡입, 비강내, 경구, 협측, 설하, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흉막내, 척수강내, 경피, 경점막, 직장 등)에 적합한 임의의 형태 (예를 들어, 액체, 에어로졸, 용액, 흡입제, 미스트, 스프레이; 또는 고체, 분말, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 패치 등)를 취할 수 있다. 실시형태에서, 약제학적 조성물은 다음에 제한되는 것은 아니나, 캡슐, 정제, 구강 형태, 트로키, 로젠지, 및 에멀젼, 수성 현탁액, 분산액 또는 용액 형태의 경구 액체를 포함한는 경구에 의해 적용 가능한 투여 형태의 형태이다. 캡슐은 불활성 충전제 및/또는 전분 (예를 들어, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미료, 분말 셀룰로스, 예를 들어 결정질 및 미정질 셀룰로스, 밀가루, 젤라틴, 검 등을 포함하는 희석제와 같은 부형제를 포함할 수 있다. 경구용 정제의 경우 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분이다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 첨가될 수 있다.

실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제의 형태이다. 정제는 당 또는 당 알코올, 예를 들어 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨과 같은 불활성 희석제 또는 담체와 함께 본 명세서에 기재된 화합물의 단위 투여량을 포함할 수 있다. 정제는 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘과 같은 비-당 유래 희석제, 또는 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 또는 이의 유도체, 및 옥수수 전분과 같은 전분을 추가로 포함할 수 있다. 정제는 결합제 및 과립제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 붕해제 (예를 들어, 교차연결된 카복시메틸셀룰로스와 같은 팽창성 교차연결 중합체), 윤활제 (예를 들어, 스테아레이트), 보존제 (예를 들어, 파라벤), 산화방지제 (예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔), 완충제 (예를 들어, 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 시트레이트/바이카보네이트 혼합물과 같은 발포제를 추가로 포함할 수 있다. 정제는 코팅된 정제일 수 있다. 코팅은 보호 필름 코팅 (예를 들어, 왁스 또는 바니시) 또는 활성 화합물의 방출, 예를 들어 지연 방출 (섭취 후 소정의 지연 시간 후 활성제의 방출) 또는 위장관의 특정 위치에서의 방출을 제어하도록 설계된 코팅일 수 있다. 후자는 예를 들어 상표명 Eudragit®으로 판매되는 것과 같은 장용 필름 코팅을 사용하여 달성될 수 있다.

정제 제형은 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있고 다음에 제한되는 것은 아니나, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 라우릴황산나트륨, 미정질셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아검, 잔탄검, 시트르산나트륨, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 소르비톨, 이칼슘 포스페이트, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 활석, 건조 전분 및 당 분말을 포함하여 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정화제를 사용할 수 있다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 폴록사머 188, 염화벤잘코늄, 스테아르산칼슘, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 포스페이트, 나트륨 도데실 술페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민을 포함한다.

실시형태에서, 약제학적 조성물은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐의 형태이다. 이 제형에 따르면, 본 발명의 화합물은 고체, 반고체 또는 액체 형태일 수 있다.

실시형태에서, 약제학적 조성물은 비경구 투여에 적합한 멸균 수용액 또는 분산액의 형태이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

실시형태에서, 약제학적 조성물은 직접 주사 또는 정맥내 주입을 위한 멸균 주입 유체에 첨가에 의한 투여에 적합한 멸균 수용액 또는 분산액 형태이고, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물, 또는 하나 이상의 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질을 포함한다. 용액 또는 현탁액은 공용매 또는 계면활성제의 지원 하에 물 중 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-지방산 및 PEG-지방산 모노 및 디에스테르, PEG 글리세롤 에스테르, 알코올-오일 트랜스에스테르화 산물, 폴리글리세릴 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄, 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 당 및 그 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 (POE-POP) 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 이온성 계면활성제, 지용성 비타민 및 그 염, 수용성 비타민 및 이의 양친매성 유도체, 아미노산 및 이의 염, 및 유기산 및 이의 에스테르 및 무수물을 포함한다. 분산액은 또한 예를 들어 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중 이의 혼합물 중 제조될 수 있다.

실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 단독요법 또는 보조 요법으로서 투여될 수 있다. 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제 (즉, 추가 API) 또는 요법과 조합하여, 예를 들어 식단 및 운동 측면을 포함하는 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체를 1차 요법으로서 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체의 투여는 보조 요법이다. 어느 경우든, 본 발명의 방법은 하나 이상의 추가 치료제 및/또는 본 명세서에 기재된 질병, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 요법과 조합한 본 명세서에 기재된 화학식 (I, Ia, Ib, Ic, 및 Id)의 화합물, 및 이의 전구약물, 유사체 및 유도체의 투여를 고려한다. 용어 "요법(therapy)" 및 "요법들"은 질병, 장애 또는 병태, 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 관리 또는 개선에 사용될 수 있는 임의의 방법, 프로토콜 및/또는 제제를 지칭한다.

본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 포함하는 패키징 및 키트를 제공한다. 키트는 병, 바이알, 앰플, 블리스터 팩 (blister pack) 및 주사기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 키트는 사용 설명서, 하나 이상의 주사기, 하나 이상의 도포기, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 조제하기에 적합한 멸균 용액 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 예시적인 화합물의 제조

유형 I: 카보닐옥시메틸

카보닐옥시메틸은 포스페이트 보호기의 부류이다. 일부 실시형태에서, 카보닐옥시메틸 보호기는 일반 화학식 (i)를 갖는다:

상기 식에서,

각각의 R^a4는 각각 C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C12 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 C_1-8 알킬 또는 C_1-8 알콕시이다.

특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 카보닐옥시메틸 모이어티에 의해 보호된 포스페이트기는 하기 도식 I에 기재된 일련의 화학적 전환을 통해 생체내에서 탈보호되는 것으로 고려된다.

도식 I

일부 실시형태에서, HMP의 전구약물은 화학식 (Ia-1a) 및 (Ia-1b)를 갖는다:

및

상기 식에서,

각각의 R^a4는 독립적으로 C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C12 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R^a4는 독립적으로 C_1-8 알킬 또는 C_1-8 알콕시이다.

HMP의 카보닐옥시메틸 전구약물을 문헌[Hwang, Y. 및 Cole, P. A. Organic Letters 2004, 6, 1555]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

유형 II: 사이클로살리게닐 (cycloSal)

사이클로살리게닐 (cycloSal)은 포스페이트 보호기의 부류이다. 일부 실시형태에서, cycloSal 보호기는 일반 화학식 (ii)을 갖는다:

상기 식에서,

아래 첨자 n은 1 내지 3의 정수이고;

물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, R³은 H 또는 C_1-8 알킬이다. 일부 실시형태에서, R⁴는 C_1-8 알킬이다. 일부 실시형태에서, 아래 첨자 n은 1이다.

임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 하나 이상의 cycloSal 모이어티에 의해 보호되는 포스페이트 기는 하기 도식 II에 기재된 경로를 통해 생체내에서 탈보호되는 것으로 고려된다.

도식 II

도식 II

일부 실시형태에서, HMP의 전구약물은 화학식 (Ia-2)을 갖는다:

상기 식에서,

아래 첨자 n은 1 내지 3의 정수이고;

물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, R³은 H 또는 C1-8 알킬이다. 일부 실시형태에서, R⁴는 C1-8 알킬이다. 일부 실시형태에서, 아래 첨자 n은 1이다.

HMP의 cycloSal 전구약물을 문헌[Spacilova P. et al., Chem.Med.Chem 2010, 5, 1386]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

유형 III: 사이클릭 1-아릴-1,3-프로파닐 에스테르 (HepDirect)

사이클릭 1-아릴-1,3-프로파닐 에스테르 (HepDirect)는 포스페이트 보호기의 부류이다. 일부 실시형태에서, HepDirect 보호기는 일반 화학식 (iii)을 갖는다:

상기 식에서,

R⁸은 아릴 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 각각 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, R⁸은 아릴 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서 R⁸은 페닐 또는 피리딜이다.

임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, HepDirect 모이어티에 의해 보호되는 포스페이트기는 하기 도식 III에 기재된 경로를 통해 생체내에서 탈보호되는 것으로 고려된다.

도식 III

일부 실시형태에서, HMP의 전구약물은 화학식 (Ia-3)을 갖는다:

상기 식에서,

R⁸은아릴 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 각각 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, R⁸은 아릴 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서 R⁸은 페닐 또는 피리딜이다.

HMP의 HepDirect 전구약물을 문헌[Reddy, K. R. et al., Tetrahedron Letters 2005, 46, 4321]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

유형 IV: 아릴옥시 아미노산 아미데이트 (프로타이드)

아릴옥시 아미노산 아미데이트 (프로타이드)는 포스페이트 보호기의 부류이다. 일부 실시형태에서 프로타이드 보호기는 일반 화학식 (iv)을 갖는다:

상기 식에서,

R^a5는 H, D, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C12 알킬아미노, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;

R^a는 H, D, 아릴 또는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6개의 고리 구성원 헤테로사이클리오알킬, -C1-C4 알킬렌-아릴, 및 -C1-C4 알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴이고, 5 또는 10원 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고; 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, R^a5는 메틸 또는 이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R^a는 페닐이다.

임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 프로타이드 모이어티에 의해 보호되는 포스페이트기는 하기 도식 IV에 기재된 경로를 통해 생체내에서 탈보호되는 것으로 고려된다.

도식 IV

도식 IV

일부 실시형태에서, HMP의 전구약물은 화학식 (Ia-4a 또는 Ia-4b)를 갖는다:

또는

상기 식에서,

R^b4및 R^b5는 선택적으로 독립적으로 H 또는 D, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, C1-C4- 할로알콕실, C1-C4 알케닐옥실, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;

R^a는H, D, 아릴 또는 3 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이고; 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, R^7a는 메틸 또는 이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R^8a는 페닐이다.

HMP의 프로타이드 전구약물을 문헌[van Boom, J. H. et al., Tetrahedron 1975, 31, 2953]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

유형 V: 메틸아릴 할로알킬아미데이트

메틸아릴 할로알킬아미데이트는 포스페이트 보호기의 부류이다. 일부 실시형태에서 메틸아릴 할로알킬아미데이트 보호기는 일반 화학식 (v)을 갖는다:

상기 식에서,

R^b6은H, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;

X¹은 C_3-5 알킬렌이고;

R^a는H, D, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6개의 고리 구성원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-아릴, 및 -C1-C4 알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴이고, 5 또는 10원 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진다. 일부 실시형태에서, R^b6은 C_1-4 알킬이다. 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, X¹은 C₄ 알킬렌이다. 일부 실시형태에서, R^a는아릴 또는 아릴 C_1-4알킬렌이다. 일부 실시형태에서, R^a는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R^a는 벤질이다.

임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나 메틸아릴 할로알킬아미데이트 모이어티에 의해 보호되는 포스페이트기는 하기 도식 V에 기재된 일련의 화학적 전환을 통해 생체내에서 탈보호되는 것으로 고려된다. R⁹및 R¹⁰에 대해 규정된 기는 예시적이며 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해된다.

도식 V

일부 실시형태에서, HMP의 전구약물은 화학식 (Ia-5a 또는 Ia-5b)를 갖는다:

및

상기 식에서,

X¹은 C_3-5 알킬렌이고;

R^a는H, D, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-아릴, 및 -C1-C4 알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴이고, 5 또는 10원 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진다. 일부 실시형태에서, R^b6은 C_1-4 알킬이다. 물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, X¹은 C₄ 알킬렌이다. 일부 실시형태에서, R^a는아릴 또는 아릴 C_1-4알킬렌이다. 일부 실시형태에서, R^a는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R^a는벤질이다.

HMP의 메틸아릴 할로알킬아미데이트 전구약물을 문헌[Wu, W. et al., Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 3743]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

유형 VI: 에스테르

일부 실시형태에서, HMP의 전구약물은 화학식 (Id)을 갖는다:

각각의 R^a는 H, D, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C12 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 일부 실시형태에서, 각각의 R^a는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C6 아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R^a는 독립적으로 페닐이다.

가능한 생체내 메커니즘이 도식 VI에 기재되어 있다:

도식 VI

화학식 (I)의 화합물

화합물	화합물명
화합물 1 참조 HMP1BP	(2S,3S,4S,5S,6R)-6-((R)-1,2-디하이드록시에틸)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일 디하이드로젠 포스페이트
화합물 2	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-((디페녹시포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
화합물 3	(2S,3R,4S,5S)-2-((디페녹시포스포릴)옥시)-6-((S)-1-플루오로-2-메톡시에틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
화합물 4	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-(((((S)-1-이소프로폭시-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
화합물 5	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-((비스 ((이소부티릴옥시)메톡시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
화합물 6	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-(((R)-(((S)-1-이소프로폭시-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
화합물 7	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-(((S)-(((S)-1-이소프로폭시-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
화합물 8	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-(((2R,4R)-4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
화합물 9	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-1-플루오로-2-메톡시에틸)-6-(((S)-(((S)-1-이소프로폭시-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 베타 이성질체
화합물 10	(2S,3S,4S,5S)-2-((S)-1-플루오로-2-메톡시에틸)-6-(((((S)-1-이소프로폭시-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 베타 이성질체
화합물 11	(2S,3S,4S,5S)-2-((S)-1-플루오로-2-메톡시에틸)-6-(((((S)-1-이소프로폭시-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 알파 이성질체
화합물 12	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-((하이드록시(페녹시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
화합물 13	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-(((R)-하이드록시(피리딘-3-일옥시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
화합물 14	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-(((S)-하이드록시(피리딘-3-일옥시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
화합물 15	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-((5-메틸-2-옥시도-4H-벤조[d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
화합물 16	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-(((4S)-2-옥시도-4-(피리딘-4-일)-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
화합물 17	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-((((4-클로로부틸)(메틸)아미노)((5-니트로푸란-2-일)메톡시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
화합물 18	(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-((비스 ((피발로일옥시)메톡시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트

포스페이트 부분의 베타 입체형태 (Ib)에서 화학식 (I)의 화합물의 일반 합성 도식

화학식 (I)의 화합물 (L²는 O임)은 도식 1에 예시된 바와 같은 일반 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 치환된 포스포로디클로라이드를 DCM과 같은 적합한 용매 중에서 H-R⁵와 혼합한다. Hunig 염기를 -50 내지 -60℃에서 이 용액에 적가한다. 혼합물을 1 내지 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 10 내지 25℃로 가온하고 추가로 2 내지 4시간 동안 교반하여 화합물 II를 제공한다. DCM과 같은 적합한 용매 중 화합물 (II)의 용액을 10 내지 20℃에서 동일한 용매 중 화합물 III 및 DMAP의 용액에 적가한다. 반응물을 0 내지 20℃에서 4 내지 24시간 동안 교반하여 화합물 IV를 제공하였다.

도식 1

포스페이트 부분의 알파 입체형태에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 일반 합성 도식:

화학식 (I)의 화합물 (L²는 O임)은 도식 2에 예시된 바와 같은 일반 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 불활성 기체 하에 THF와 같은 적합한 용매 중 화합물 (III)의 혼합물을 t-BuMgCl로 -20℃에서 0℃로 처리한다. 혼합물을 이 온도에서 0.5 내지 2시간 동안 교반한다. 화합물 (V)를 첨가하고 혼합물을 불활성 기체 하에 10 내지 30시간 동안 10 내지 20℃에서 교반하여 화합물 VI를 제공한다.

도식 2

화학식 (I)의 화합물의 일반 합성 도식

화학식 (I)의 화합물 (L²는 O임)은 도식 3에 예시된 바와 같은 일반 합성 방법으로 제조될 수 있다. CH₃CN과 같은 적합한 용매 중 화합물 (III) 및 화합물 (VII)의 용액에 Ag₂CO₃를 첨가한다. 혼합물을 불활성 기체 하에 70℃에서 12시간 동안 교반하여 화합물 (VIII)을 제공하였다.

도식 3

화학식 (I)의 대표적인 화합물의 합성:

모든 수분 감응성 반응을 Ar 하에서 주사기-격막 캡 기술(syringe-septum cap technique)을 사용하여 수행하였다. 분석 박층 크로마토그래피 (TLC)를 실리카겔 60 F 254 플레이트 (Qindao, 0.25 mm 두께)에서 수행하였다. ₁H-NMR 스펙트럼을 Varian-400 분광계로 기록하고 화학적 이동을 내부 테트라메틸실란 또는 중수소화 용매의 잔류 양성자에 대한 (ppm) 값으로 기록하였다. ₁₃C-NMR 스펙트럼을 Varian-400 분광기로 기록하고 화학적 이동을 내부 테트라메틸실란 또는 중수소화 용매의 잔류 양성자에 대한 δ(ppm) 값으로 기록하였다. ₃₁P-NMR 스펙트럼을 Varian-400 분광계로 기록하고 화학적 이동을 외부 85% 인산에 대한 δ(ppm) 값으로 기록하였다. ₁H-NMR 스펙트럼은 화학적 이동, 다중도 (br = 광범위, s = 단일, d = 이중, t = 삼중, q= 사중, m = 다중), 양성자 수 및 커플링 상수 (들)와 같이 표로 작성되어 있다. 알파 및 베타 입체형태를 2D NMR로 결정할 수 있다. 거울상이성질체를 키랄 HPLC로 분리할 수 있으며 이러한 거울상이성질체의 화학 구조 표시는 임의적이다.

화합물 2의 합성

단계 1. 화합물 (2S,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-((S)-1-플루오로-2-(트리틸옥시)에틸)-6-메톡시테트라하이드로-2H-피란의 제조

DCM (100 mL) 중 화합물 (R)-1-((2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-메톡시테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(트리틸옥시)에탄-1-올 (9.5 g, 12.9 mmol) (문헌[Tiehai Li et al., (2014) Bioorg. Med. Chem. 22: 1139-1147; Shinsuke Inuki et al., Org. Lett. (2017), 19: 3079-3082])의 혼합물에 0℃에서 DAST (10.4 g, 64.5 mmol, 8.5 mL) 및 피리딘 (10.2 g, 128.9 mmol, 10.4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃(100 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 2N HCl(150 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시(flash) 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, PE: EA=1:0 내지 12:1)로 정제하였다. 적절한 화합물 (4.2g, 수율: 44.1%)을 밝은 황색 오일로 획득하였다. ¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ 7.38-7.18(m, 30H), 4.92-4.61(m, 2H), 4.53-4.51(m, 6H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.77-3.75(m, 1H), 3.65-3.51(m, 3H), 3.14-3.06(m, 1H), 2.96(s, 3H).

단계 2. 화합물 (S)-2-플루오로-2-((2S,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-메톡시테트라하이드로-2H-피란-2-일)에탄-1-올의 제조

DCM (60 mL) 중 상기 단계 1로부터 획득된 화합물 (5.8 g, 7.9 mmol)의 용액에 TFA (13.9 g, 121.6 mmol, 9 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 NaHCO₃ (150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, PE:EA=10:1 내지 1:1)로 정제하였다. 적절한 화합물 (3.2g, 수율: 79.7%, 96.2% 순도)을 무색 오일로 획득하였다.

MS (ESI) m/z (M+H)⁺: 519.1. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.28 (m, 15H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.73-4.65 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 4.14-4.10 (m, 3H), 3.77-3.76 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.27 (s, 3H). ¹⁹F NMR δ -207.84.

단계 3. 화합물 (3S,4S,5S,6S)-6-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-일 아세테이트의 제조

HOAc (15 mL) 및 Ac₂O (15 mL) 중 상기 단계 2에서 획득된 화합물 (3.2 g, 6.5 mmol)의 용액에 H₂SO₄(2.8 g, 27.6 mmol, 1.5 mL, 98% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 메탄올 (15 mL)로 켄칭하였다. 대부분의 용매를 진공 하에 제거하였다. 30 mL의 포화 NaHCO₃를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 적절한 화합물 (3.9 g, 미정제)을 밝은 황색 오일로 획득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 4. 화합물 (3S,4S,5S,6S)-6-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일 아세테이트의 제조

메탄올 (20 mL), THF (10 mL), H₂O (2 mL) 및 HOAc (0.5 mL) 중 상기 단계 3의 산물 (3.9 g, 6.9 mmol)의 혼합물에 25℃에서 Pd(OH)₂/C (0.6 g, 20% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 수소 (50 psi) 하에 32시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올 (50 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 수집하고 진공하에 농축하였다. 적절한 화합물 (2.5 g, 미정제)을 밝은 황색 오일로 획득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 5. 화합물 (3S,4S,5S,6S)-6-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라아세테이트의 제조

피리딘 (20 mL) 중 상기 단계 4의 산물 (2.5 g, 8.4 mmol)의 용액에 Ac₂O (4.3 g, 42.2 mmol, 4.0 mL) 및 DMAP (515.5 mg, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 (15 mL)로 켄칭하였다. 대부분의 피리딘을 진공하에서 제거하였다. 1N HCl (20 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 2N HCl(30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, PE: EA=10:1 내지 3:2)로 정제하였다. 적절한 화합물 (1.6 g, 수율: 44.6%)을 무색 오일로 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)⁺: 445.0. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 6.07 (s, 1H), 5.54-5.49 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.70-4.56 (m, 1H), 4.38-4.24 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 1H), 2.16 (d, J = 6.4Hz, 6H), 2.06 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.99 (s, 3H).

단계 6. 화합물 (2S,3S,4S,5S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조

DMF (15 mL) 중 단계 5의 산물 (1.6 g, 3.8 mmol)의 용액에 히드라진 아세테이트 (520.1 mg, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응을 H₂O (15 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H₂O (20 mL x 3)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, PE: EA=10:1 내지 1:1)로 정제하였다. 적절한 화합물 (860 mg, 수율: 60.1%)을 무색 오일로 획득하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 5.52-5.47 (m, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 5.26-5.25 (m, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).

단계 7. 화합물 (2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-((디페녹시포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조

DCM (50 mL) 중 [클로로(페녹시)포스포릴]옥시벤젠 (2.1 g, 7.7 mmol, 1.6 mL)을 DCM (50 mL) 중 상기 단계 6에서 획득된 화합물 (970 mg, 2.6 mmol)과 DMAP (1.6 g, 12.8 mmol)의 용액에 25℃에서 3.5시간 이내에 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃ (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (80 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, PE: EA=10:1 내지 3:2)로 정제하였다. 적절한 화합물 (1.21 g, 수율: 77.5%, 순도 100%)을 무색 오일로 획득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)⁺: 658.1. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.13 (m, 10H), 5.54 (d, J = 6.8Hz, 1H), 5.50-5.46 (m, 2H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). ¹⁹F NMR δ -205.5.

화합물 3의 합성

단계1. 화합물 (2S,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-((S)-1-플루오로-2-메톡시에틸)-6-메톡시테트라하이드로-2H-피란의 제조

NaH (147.96 mg, 3.70 mmol, 60% 순도)를 DMF (10 mL) 중 (S)-2-플루오로-2-((2S,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-메톡시테트라하이드로-2H-피란-2-일)에탄-1-올 (1.67 g, 3.36 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 CH₃I (572.83 mg, 4.04 mmol, 251.24 uL)를 0℃에서 첨가하고 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 H₂O (40 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 유기상을 조합하고 염수 (50 mL x 3)로 세척하고 농축하여 미정제 산물을 획득하였다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, PE:EA=1:0 내지 1:1)로 정제하여 적절한 산물 (1.6 g, 수율: 89.5%)을 무색 오일로 획득하였다.

¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.28 (m, 15H), 5.11 - 5.06 (m, 0.5H), 5.01 - 4.94 (m, 1.5H), 4.78 - 4.74 (m, 3H), 4.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.80 - 3.77 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).

MS (ESI) m/z (M+2Na⁺)= 556.7.

단계 2. 화합물 (3S,4S,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((S)-1-플루오로-2-메톡시에틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일 아세테이트의 제조

농축 H₂SO₄ (0.7 mL, 13.13 mmol)를 HOAc (7 mL) 및 Ac₂O (7 mL) 중 상기 단계 1에서 획득된 화합물 (1.5 g, 2.94 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 20 내지 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. MeOH (3 mL)를 첨가하여 0℃에서 반응을 켄칭한 다음, 반응계를 포화 NaHCO₃으로 pH 6 내지 7로 조정하고 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고 무색 오일로서 적절한 화합물 (1.5 g, 수율: 94.8%)로 농축하였다.

MS (ESI) m/z (M+2Na)⁺=584.3.

단계 3. 화합물 (3S,4S,5S,6S)-6-((S)-1-플루오로-2-메톡시에틸)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일 아세테이트의 제조

THF/MeOH/H₂O (v/v/v:1/2/1, 20 mL) 중 상기 단계 2에서 획득된 화합물 (1.5 g, 2.78 mmol) 및 AcOH (0.1 mL, 1.75 mmol)의 혼합물에 Pd(OH)₂ (0.4 g, 284.83 umol, 20% 순도, 건조)를 첨가하고 H₂ 대기 (50 psi) 하에 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 여과하고 여액을 농축하여 적절한 화합물 (800 mg, 미정제 물질)을 무색 오일로 획득하였다. 미정제 산물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

¹ H NMR (400MHz, CD₃OD) δ5.99 - 5.93 (m, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 0.5H), 4.88 - 4.86 (m, 0.5H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 3H).

단계 4. 화합물 (3S,4S,5S,6S)-6-((S)-1-플루오로-2-메톡시에틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라아세테이트의 제조

DCM (5 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중 상기 단계 3에서 획득된 화합물 (800 mg, 2.98 mmol), Ac₂O (3.04 g, 29.82 mmol, 2.79 mL) 및 DMAP (36.44 mg, 298.24 umol)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH (5 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭한 다음, 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 산물을 획득하였다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, PE:EA=1:0 내지 1:1)로 정제하여 적절한 화합물 (710 mg, 수율: 60.37%)을 무색 오일로 획득하였다.

¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.07 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 5.27 - 5.24 (m, 1H), 4.67 (t, J= 6.4 Hz, 0.5H), 4.56 (t, J= 6.4 Hz, 0.5H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).

단계 5. 화합물 (2S,3S,4S,5S)-2-((S)-1-플루오로-2-메톡시에틸)-6-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조

아세트산 히드라진 (248.72 mg, 2.70 mmol, 1.5 eq)을 DMF (5 mL) 중 상기 단계 4에서 획득된 화합물 (710 mg, 1.80 mmol, 1 eq)의 혼합물에 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 유기상을 조합하고, 염수 (40 mL x 3)로 세척하고, 농축하여 미정제 산물을 획득하였다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, PE: EA=1:0 내지 1:1)로 정제하여 적절한 화합물 (610 mg, 1.73 mmol, 96.17% 수율)을 무색 오일로 획득하였다.

¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ5.55 - 5.46 (m, 1H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 5.30 - 5.21 (m, 2H), 4.72 (m, 0.5H), 4.62 - 4.59 (m, 0.5H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).

단계 6 화합물 (2S,3S,4S,5S,6S)-2-((디페녹시포스포릴)옥시)-6-((S)-1-플루오로-2-메톡시에틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조

DCM (10 mL) 중 화합물 디페닐 포스포로클로라이드(1.40 g, 5.19 mmol)의 혼합물을 DCM (10 mL) 중 상기 단계 5에서 획득된 화합물 (610 mg, 1.73 mmol) 및 DMAP (1.06 g, 8.66 mmol)의 용액에 30분 동안 10 내지 20℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM (50 mL)으로 희석하고, HCl (1 M, 40 mL), 포화 NaHCO₃ (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 유기상을 농축하여 미정제 산물을 획득하였다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, PE:EA=1:0 내지 1:1)로 정제하여 적절한 화합물 (780 mg, 수율: 62.51%)을 무색 오일로 획득하였다.

¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.39 - 7.09 (m, 10H), 5.55 - 5.43 (m, 3H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 0.5 H), 4.55 - 4.47 (m, 0.5H), 3.73 - 3.43 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).

MS (ESI) m/z (M+Na⁺) =607.1.

화합물 4의 합성

단계 1. 화합물 (2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-(((((S)-1-이소프로폭시-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조

DCM (8 mL) 중 화합물 (2S,3S,4S,5S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (200 mg, 526 μmol) 및 DMAP (321 mg, 2.63 mmol)의 교반 용액에 DCM (2 mL) 중 화합물 이소프로필 (클로로(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트 (500.00 mg, 1.64 mmol, 문헌[Ref. J. Med. Chem. 2017, 60, 3518-3524])을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, PE:EA = 1:0 내지 3:7)로 정제하여 적절한 화합물 (80 mg, 수율: 19.12%)을 무색 점성액으로서 획득하였다.

MS (ESI) m/z (M+Na)⁺= 672.1

¹ H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 5.73 - 5.29 (m, 3H), 5.20 - 4.91 (m, 2H), 4.79 - 4.52 (m, 1H), 4.44 - 4.11 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 6H), 2.01 - 1.92 (m, 3H), 1.43 - 1.29 (m, 3H), 1.26 - 1.18 (m, 6H).

화합물 6 및 7

(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-(((((S)-1-이소프로폭시-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 키랄 분리

상기 단계 2에서 획득된 화합물 (90 mg, 139 μmol)을 초임계 유체 크로마토그래피 (컬럼: REGIS(s,s) WHELK-O1 (250mm*30mm, 5μm), 이동상: [0.1%NH₃H₂O EtOH]; B%: 30%-30%)로 정제하여 백색 고체로서 2개의 이성질체 (38 mg & 36 mg) 화합물 6 및 7을 제공하였다.

화합물 6 :

MS (ESI) m/z (M+Na)⁺= 672.1

¹ H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ= 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 6.96 (m, 3H), 5.47 - 5.26 (m, 3H), 5.10 - 4.89 (m, 2H), 4.75 - 4.50 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 - 1.15 (m, 6H).

화합물 7 :

MS (ESI) m/z (M+Na)⁺= 672.1

¹ H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ= 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 5.63 - 5.51 (m, 2H), 5.46 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.74 - 4.53 (m, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.78 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 6H).

화합물 5의 합성

단계 1. 화합물 (2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-((비스 ((피발로일옥시)메톡시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조

CH₃CN (10 mL) 중 (2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-(포스포노옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (320 mg, 720.24 μmol) 및 클로로메틸 이소프로필 카보네이트 (769 mg, 5.04 mmol)의 용액에 Ag₂CO₃ (596 mg, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 수집하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, PE:EA = 1:0 내지 0:1)로 정제하여 적절한 화합물 (32 mg, 수율: 5.45%)을 무색 오일로 제공하였다.

MS (ESI) m/z [M+Na]⁺= 715.1.

¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 5.66 - 5.40 (m, 7H), 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 2H), 4.78 - 4.71 (m, 0.5H), 4.66 - 4.59 (m, 0.5H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 12H).

화합물 8의 합성

단계 1. 화합물 (2S,3S,4S,5S,6R)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-((4-(3-클로로페닐)-2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조

질소 하에 THF (4 mL) 중 화합물 (2S,3S,4S,5S,6R)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (100 mg, 262.9 μmol)의 용액에 0℃에서 t-BuMgCl (1.7M, 464.0 uL)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음 화합물 4-(3-클로로페닐)-2-(4-니트로페녹시)-1,3,2-디옥사포스피난 2-옥사이드 (Ref: J. AM. CHEM. SOC. 9 VOL. 126, NO. 16, 2004) (126.4 mg, 341.8 μmol)을 첨가하고 혼합물을 질소 하에 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH₄Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EA:PE = 1:3 내지 7:3)로 2회 정제하였다. 적절한 화합물 (20.96 mg, 수율: 11.9%)을 백색 고체 형태로 획득하였다.

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.27 (m, 4H), 5.78 - 5.67 (m, 2H), 5.54 - 5.51 (m, 1H), 5.37 - 5.34 (m, 2H), 4.75 - 4.36 (m, 5H), 4.13 - 4.09 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.07 - 2.04 (m, 6H), 2.02 - 2.01(m, 3H).

MS (ESI) m/z (M+Na)⁺= 633.0.

화합물 10 및 11의 합성

단계 1. 화합물 (2S,3S,4S,5S)-2-((S)-1-플루오로-2-메톡시에틸)-6-(((((S)-1-이소프로폭시-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 알파 이성질체 및 베타 이성질체의 제조

DCM(3 mL) 중 화합물 이소프로필 (클로로(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트 (1.2 g, Ref. J. Med. Chem. 2017, 60, 3518-3524)의 용액을 DCM (5 mL) 중 화합물 (2S,3S,4S,5S)-2-((S)-1-플루오로-2-메톡시에틸)-6-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (300 mg, 851.53 μmol) 및 DMAP (520.15 mg, 4.26 mmol)의 용액에 10 내지 20℃에서 적가한 다음, 반응을 10 내지 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM (20 mL)으로 희석하고, HCl (1M, 10 mL), 포화 NaHCO₃(10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 획득된 유기상을 농축하여 미정제 산물을 제공하였다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, PE: EA=1:0 내지 1:2)로 정제하여 정제된 미정제 화합물 11 (알파 이성질체)(250 mg, 수율: 24.3%, 51.5% 순도)을 획득하고, Pre-HPLC(YMC Triart C18 150*25mm*5μm, 물 (10 mM NH₄HCO₃)-ACN, 53% 내지 83%)에 의해 정제하여 화합물 A (150mg, 수율: 43.7%)를 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 5.76 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 5.41 - 5.27 (m, 2H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.74 - 4.49 (m, 1H), 4.25 - 3.89 (m, 2H), 3.82 - 3.43 (m, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M+2Na+) = 667.2. 그리고 무색 오일로서의 화합물 베타 (140 mg, 수율: 13.8%). MS (ESI) m/z (M+Na⁺)= 644.1

화합물 (2S,3S,4S,5S)-2-((S)-1-플루오로-2-메톡시에틸)-6-(((((S)-1-이소프로폭시-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 베타 이성질체의 키랄 분리

화합물 베타 (140 mg)를 SFC 분리 ((s,s) WHELK-O1 (250mm* 50mm,10um)), 0.1%NH₃H₂O EtOH, 30% 내지 30%)에 의해 정제하여 화합물 9 (57.0 mg, 수율: 40.71%, Rt = 3.209 ) 및 화합물 10 (40.3 mg, 수율: 28.79%, Rt = 3.857)을 둘 모두 백색 고체로서 제공하였다.

화합물 9: ¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 5.64 - 5.54 (m, 2H), 5.49 (t, J=10.0 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=3.0, 10.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 0.5H), 4.57 - 4.51 (m, 0.5H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.48 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.35 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.23 (dd, J=6.4, 10.4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+2Na⁺)= 667.2.

화합물 10: ¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 5.50 - 5.39 (m, 3H), 5.11 - 5.00 (m, 2H), 4.71 - 4.64 (m, 0.5H), 4.59 - 4.52 (m, 0.5H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.43 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.27 (dd, J=6.4, 9.5 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+2Na⁺)= 667.2.

화합물 12의 합성

단계 1. 화합물 (2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-((하이드록시(페녹시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조

DMF (5 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중 화합물 (2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-(포스포노옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (230 mg, 347.08 μmol, 2Et₃N)의 용액에 DCC (214.84 mg, 1.04 mmol)를 첨가한 다음 페놀 (39.20 mg, 416.50 μmol)을 첨가하였다. 반응을 N₂ 대기 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM: MeOH= 1:0 내지 10:1)로 정제하여 미정제 산물 (100 mg)을 제공하였다. 미정제 산물 (100 mg)을 Pre-HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm, 물 (10mM NH₄HCO₃)-ACN, 15% 내지 45%)로 정제하여 적절한 화합물 (4.65 mg, 수율: 2.35%)을 백색 고체로서 제공하였다.

¹ H NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.31 - 7.19 (m, 4H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 5.51 - 5.34 (m, 4H), 5.20 (dd, J=3.3, 9.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 0.5H), 4.65 - 4.60 (m, 0.5H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06 - 2.03 (m, 6H), 1.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+2Na⁺) =582.1.

화합물 13 및 14의 합성

단계 1. 화합물 (2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-((하이드록시(피리딘-3-일옥시)포스포릴)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 제조

피리딘 (0.5 mL) 및 DMF (3 mL) 중 화합물 (2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-아세톡시-1-플루오로에틸)-6-(포스포노옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트 (140 mg, 211.3 μmol, 2Et₃N)의 혼합물에 DCC (435.9 mg, 2.1 mmol, 427.4 μL) 및 피리딘-3-올 (100.5 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM: 메탄올 = 1:0 내지 10:1)로 정제하고 Prep-HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm, 이동상: [물 (10mM NH₄HCO₃)-ACN], B%: 10% 내지 40%, 10분)로 추가로 정제하여 2개의 이성질체를 제공하였다:

화합물 13: (5.85 mg, 10.9 μmol, 수율: 5.2%, 100% 순도)을 백색 고체로서 획득하였다. ¹ H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 5.37-5.34 (m, 3H), 5.21-5.19 (m, 1H), 4.60-4.59 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 6H), 1.92 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺=538.1.

화합물 14: (10.78 mg, 18.9μmol, 수율: 9.0%, 94.29% 순도)를 백색 고체로서 획득하였다. ¹ H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.48-5.45 (m, 2H), 5.36 (t, J = 10.0Hz, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.92 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)⁺=538.2.

화합물 HMP1BP (D-글리세로-D-만노-헵토스-1β-P, 화합물 1)의 합성

단계 1. 화합물 II의 합성:

DMF (270 mL) 중 화합물 I (17.93 g, 23.65 mmol), TBAI (0.9 g, 2.365 mmol) 및 BnBr (7.1 mL, 59.14 mmol)의 교반 혼합물에 NaH (60% 오일 분산액, 2.4 g, 59.14 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응을 H₂O로 켄칭하였다. 전체 혼합물을 PE/EtOAc (1:9)로 추출하였다. 추출물을 H₂O 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 여액을 감압 하에 농축하여 유성 잔류물을 제공하고, 이를 PE-EtOAc (5:1)에 의한 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 II (6.3407 g, 32% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 1.04 (s,9H); 3.75~3.77(m,1H); 3.84~3.96(m,5H); 2.44~2.47(d,1H); 4.05~4.14(m, 3H); 4.56~4.86 (m,8H); 5.10~5.21(m,2H); 5.79~5.84(m,1H); 7.02~7.05(m,2H), 7.16~7.38(m, 24H); 7.60~7.67 (m,4H)

단계 2. 화합물 III의 합성

THF (35 mL) 중 Ir[(cod)(MePh₂P)₂ ]PF₆ (210 mg, 253 mmol)의 용액을 밝은 황색 용액이 생성될 때까지 실온에서 1 atm H₂ 대기 하에 교반한 다음 용액을 통해 N₂ 거품을 유발하여 잔류 수소 가스를 제거하였다. 생성된 Ir 촉매 용액을 실온에서 THF (35 mL) 중 화합물 II (1.0741 g, 1.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 6시간 동안 교반한 후, H₂O (22 mL) 및 I₂ (650 mg, 2.56 mmol)를 실온에서 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 Na₂S₂O₃로 켄칭하였다. 전체 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 포화 NaHCO₃로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 여액을 감압 하에 농축하여 유성 잔류물을 제공하고, 이를 PE-EtOAc (1:1)에 의한 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 III (0.68 g, 66.3% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ(ppm): 1.03 (s, 9H), 3.72 (s, 1H); 3.93~4.05 (m, 6H); 4.23~4.45 (m, 1H); 4.55~4.80 (m, 7H); 5.13 (br, 1H); 7.02~7.07 (m, 2H); 7.21~7.37 (m, 24H); 7.62~7.68 (m, 4H).

단계 3. 화합물 IV 및 V의 합성:

CH₂Cl₂ (20 mL) 중 화합물 III (680 mg, 0.842 mmol), 디벤질 포스페이트 (702 mg, 2.53 mmol), n-Bu₃P (0.51 g, 2.53 mmol) 및 MS 5 Å(500 mg)의 교반 혼합물에 Et₃N (0.71 mL, 5.06 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, DIAD (0.51 g, 2.53 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 유성 잔류물을 획득하였다. 미정제 산물을 PE-EtOAc(7:3)에 의한 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IV 및 V의 혼합물 (0.966 g, 100%)을 획득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 4. 화합물 VI 및 VII의 합성:

THF (20 mL) 중 화합물 IV 및 V (0.966 g, 0.904 mmol)의 혼합물의 교반 용액에 실온에서 TBAF(THF 중 1 M, 1.4 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응을 포화 NH₄Cl로 켄칭하였다. 전체 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 포화 NaHCO₃로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 여액을 감압 하에 농축하여 유성 잔류물을 제공하고, 이를 석유/EtOAc(3:1)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 VI (169.7 mg, 22.6%) 및 화합물 VII (225 mg, 30%)를 무색 오일로 제공하였다. 화합물 VI: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 3.52~3.54 (m, 1H); 3.67~3.73 (m, 2H), 3.84~3.87 (dd, 1H); 3.97~3.99(m, 1H); 4.04~4.07 (m, 1H); 4.47~4.50 (m, 1H); 4.58~4.60 (m, 1H); 4.71~4.74 (m, 1H); 4.87~4.89 (m, 1H); 4.93~5.03 (m, 9H); 5.70~5.72 (dd, 1H); 7.19~7.33 (m, 30H). ³¹P NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ-2.60. 화합물 VII: 1H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ3.56~3.59 (dd, 1H); 3.65~3.68 (m, 2H); 3.81~3.84 (m, 2H); 4.02~4.07 (m, 1H); 4.52~4.56 (m, 1H); 4.59~4.61 (m, 1H); 4.68~4.78 (m, 3H); 4.86~4.88 (m, 1H); 4.95~5.11 (m, 7H); 5.24~5.26 (d, 1H); 7.18~7.39 (m, 30H). ³¹P NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ-2.50

단계 5. 화합물 VIII (D-글리세로-D-만노-헵토스-1β-P)의 합성:

1,4-디옥산/H₂O (5 mL, 4:1) 중 화합물 VI (105 mg, 0.126 mmol) 및 20 % w/w Pd(OH)₂/C (21 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 H₂ (1 atm) 하에 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O와 함께 0.5m의 기공 크기를 갖는 Advantech PTFE 막 필터를 통해 여과하였다. 여액을 0℃로 냉각시키고 TEA (53 uL, 0.378 mmol)를 첨가하고 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 동결건조하여 화합물 VIII·2Et₃N을 백색 고체로서 획득하였다 (74.3 mg, 정량).

본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 기재되고 예시된다.

실시예

실시예 1: 화합물 2는 H1BADP (화합물 1)와 비교하여 간 세포에서 예상치 못한 생물학적 활성을 갖는다.

본 명세서에서 "화합물 1" (HMP1BP)로도 지칭되는 참조 화합물은 HBP의 탈인산화에 의해 생성된 H1b-ADP 생합성 경로의 중간체이다 (도 1). 화합물 1의 유도체를 생성하고 1차 마우스 간세포 (C57/b6)에서 이의 활성을 시험하였다. 이러한 유도체 중 하나인 화합물 2는 화합물 1과 비교하여 간 세포에서 예상치 못한 생물학적 활성을 나타냈다. 간세포를 먼저 신선한 C57/b6 마우스 간으로부터 단리하고, 무혈청 배지로 옮기고, 밤새 배양한 후 4 시간동안 화합물 1 또는 화합물 2로 처리하였다. 그런 다음 간 세포를 수확하고 mRNA를 단리하고 C-C 모티프 케모카인 리간드 2 (CCL2) 및 C-C 모티프 케모카인 리간드 7 (CCL7)의 유전자 발현을 qPCR로 분석하고 무처리 (PBS) 대조군과 비교하여 변화 배수로 제시하였다. 유전자 발현을 하우스키핑 유전자인 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제 (GAPDH)의 발현으로 정규화하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 2는 200 피코몰 내지 200 나노몰 범위에서 투여량 의존적 방식으로 CCL2 발현을 유의하게 유도하였다. 이와 달리, 화합물 1은 2 마이크로몰인 시험된 최고 농도를 제외하고 PBS 대조군에 비해 CCL2 발현을 유의하게 유도하지 않았다. 이 높은 농도에서도 화합물 1에 의해 유도된 유전자 발현은 화합물 2의 가장 낮은 농도 (200 피코몰)에 의해 유도된 것과 유사할 뿐이다.

이 분석에서 CCL7 유전자 발현은 또한 2 나노몰 내지 200 나노몰 화합물 2에서 투여량 의존적 방식으로 유도되었으며, 화합물 1은 2개의 최고 투여량인 200 나노몰 및 2 마이크로몰에서 CCL7 유전자 발현 유도가 훨씬 더 작았다.

화합물 2에서 관찰된 유전자 발현의 예상치 못한 증가에 대한 한 가지 가능성은 벤젠과 같은 소수성 기로 HMP1BP의 하이드록실기을 변형하여 화합물 2가 화합물 1보다 훨씬 더 효율적으로 간 세포에 유입될 수 있게 되었다는 것이다.

실시예 2: 화합물 2는 ALPK1을 통해 마우스 간에서 케모카인 및 사이토카인 발현을 유도한다.

ALPK1 녹아웃 (KO) 마우스 및 야생형 (WT) 대조군을 PBS 또는 화합물 2 (0.5 mg/kg)로 경구 처리하였다. 처리 4시간 후, qPCR에 의한 유전자 발현 분석을 위해 간을 해부하였다. 발현을 PBS 처리된 WT 마우스에 대해 정규화하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 2 처리는 WT 마우스에서 CCL2, CCL3, CCL7 및 CXCL1 각각의 발현을 유도하지만 ALPK1 KO 마우스는 유도하지 않았으며, 이는 화합물 2가 이들 케모카인의 유전자 발현을 자극하기 위해 ALPK1을 필요로 함을 나타낸다.

실시예 3: 화합물 2는 마우스에 경구 투여한 후 간 세포에서만 케모카인을 활성화한다.

도 4는 8주령 C57 암컷 마우스에 200 μM 식염수 및 1.5% DMSO에 희석된 화합물 2를 경구 위관법으로 투여했을 때 qPCR에 의해 측정된 바와 같이 간 세포만이 강한 CCL2 및 CCL7 유전자 발현을 나타내었음을 보여준다. 이 실험에서 CCL7은 PBS 대조군보다 50배 초과하여 발현되었고 CCL2는 대조군보다 20배 초과하여 발현되었다. 분석된 다른 기관 조직은 사이토카인 및 케모카인 유전자 발현을 나타내지 않았다.

실시예 4: 다른 화합물 1 유도체는 마우스에 경구 투여 후 간 세포에서 사이토카인 및 케모카인을 활성화한다.

다수의 추가 화합물 1 유도체를 간세포에서 사이토카인 및 케모카인 유전자 유도에 대해 시험하였다. 도 5는 화합물 2 내지 7 및 화합물 9 내지 11 및 13 및 14, CCL2 및 CCL7에만 노출되었을 때 케모카인 및 사이토카인 유전자의 연장된 세트 및 이의 발현 프로파일을 보여준다. 마우스를 상기 기재된 바와 같이 처리하였다. 간단히 말해서, 8주령 C57 암컷 마우스에 화합물 2 내지 7 중 하나 또는 식염수/DMSO 대조군 중 하나를 경구 위관법에 의해 별도로 투여하고 (1 mg/kg), 4시간 후에 간을 해부하고 qPCR에 의해 유전자 발현을 분석하였다. 유전자 발현 결과를 GADPH 발현으로 정규화하였다. 도 5a에 나타난 바와 같이, 모든 경우에 화합물 1 유도체는 대조군에 비해 사이토카인 및 케모카인 유전자 발현을 유도하였다. 이 실험에서 시험된 추가 유전자는 C-X-C 모티프 케모카인 리간드 1을 인코딩하는 CXCL1; C-X-C 모티프 케모카인 리간드 10을 인코딩하는 CXCL10; 인터페론 베타를 인코딩하는 IFNb; 인터루킨 1 베타를 인코딩하는 IL-1b; 인터루킨 6을 인코딩하는 IL6; 및 종양 괴사 인자 알파를 인코딩하는 TNFα이었다. CXCL1 및 IL1b만이 화합물 1 유도체 중 어느 것과도 강한 유도 효과를 나타내지 않았다. 모든 유도체는 대조군보다 20배 초과하여 CCL2 및 CCL7을 유도하였다. 화합물 2는 CCL2, CCL7, CXCL10, IFNb, IL6 및 TNFα를 각각 20배 초과하여 유도하였다. CXCL10은 또한 모든 화합물 1 유도체에 의해 고도로 유도되었다. 화합물 2와 유사하게, 화합물 4 및 5는 IFNb에 대해 강한 유도 효과를 나타내었고 화합물 5는 IL6에 대해 강한 유도 효과를 나타냈다.

화합물 9 및 10 (1 mg/kg) 및 화합물 11, 13 및 14 (0.1 mg/kg)를 상기에 기재된 바와 같이 경구 위관법으로 투여한 경우, 화합물 9는 CCL2 유전자 발현에 가장 강력한 효과를 나타내었다 (도 5b). 화합물 10은 또한 CCL2 유전자 발현의 강력한 유도를 나타내었다.

실시예 5: 화합물 2에 의한 처리는 마우스 모델에서 혈청 내 HBV DNA, HBsAg 및 HBeAg를 감소시킨다.

1일째에 수컷 C57BL/6 마우스에 B형 간염 바이러스 AAV8-1.3 HBV (1 x 10¹¹ v/g) (Beijing Five Plus Molecular Medicine Institute)를 정맥내 (i.v) 주사하였다. 주사 후 56일째에, 각 마우스를 주당 2회 화합물 2 (1 mg/kg/투여량) 또는 PBS로 처리하였다. 처리 7일 후 (주사 후 63일째), B형 간염 바이러스 표면 항원 (HBsAg) 및 B형 간염 e-항원 (HBeAg)에 대한 qPCR (HBV DNA) 및 ELISA에 의한 분석을 위해 마우스 혈청을 수집하였다. 도 6a는 화합물 2가 HBV DNA 카피 수를 유의하게 감소시켰음을 보여준다. B형 간염 표면 항원 (도 6b) 및 B형 간염 e-항원(도 6c)은 PBS 대조군에 비해 모두 감소하였다. 종합하면, 이들 결과는 간 세포에서 화합물 1의 유도체의 예상치 못한 특이성 및 활성을 나타낸다. 구체적으로, 화합물 1 유도체는 조직 특이적 간 세포 활성 및 사이토카인 및 케모카인 유전자의 강력한 유도를 나타내면서 또한 감염된 마우스의 혈청에서 HBV DNA 및 항원 역가를 감소시킨다.

당업자는 단지 통상적인 실험을 사용하여 본 명세서에서 기재된 바와 같은 본 발명의 특정 실시형태에 대한 많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

본 명세서에 인용된 모든 참조문헌은 마치 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 적시된 것처럼 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함된다.

본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 실시형태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본 명세서에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위에 속하는 것으로 의도된다.

Claims

화학식 (I)로 표시되는 화합물 및/또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 안정 동위원소, 전구약물(prodrug) 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:

상기 식에서,
L¹은 O, S, CH₂, CHF, CF2, OCH₂, SCH₂, OCHF, SCHF, OCF₂ 또는 SCF₂로부터 선택되고;
L²는 O, S, CH₂, NR, CH₂, CH(OH), CHF 및 CF₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 H, 또는 할로, -OH, =O, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C8 알킬, 고리 구성원(ring member)으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
Z¹은 O 및 S로부터 선택되고;
W¹은 -C(R¹⁰R¹¹)-이고, 여기서 R¹⁰및 R¹¹은 H, D, -OH, 할로겐, 및 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, C1-C4- 할로알콕시, C1-C4 알케닐옥시, 아르알킬옥시, 및 C 말단 C(O)O- 및 R¹²CO₂-를 통해 연결된 1 내지 6원 올리고펩티딜로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R¹²는 C1-C20 알킬, C1-C20 알케닐, C1-C20 알콕시, C1-C20 알케닐옥시, C1-C20 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴, 아릴, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 및 N 말단의 N을 통해 연결된 1 내지 6원 올리고펩티딜로부터 선택되고; R¹⁰및 R¹¹의 선택적 치환기는 D, 할로겐, -OH, =O, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
W²는 R¹³-Q¹-W³-이고, 여기서 Q¹은-O- 또는 -NH-로부터 선택되고; W³은 결합 또는 할로겐, -OH, =O, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕실, C1-C3 알케닐옥시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌기로부터 선택되고; R¹³은 C 말단 카보닐기를 통해 연결된 1 내지 6원 올리고펩티딜 또는 R¹⁴Q²C(O)-이고; Q²는 결합, -O- 또는 -NH-이고; R¹⁴는 N 말단의 N을 통해 연결된 1 내지 6원 올리고펩티딜 또는 C1-C20 알킬, C1-C20 알킬레닐, C1-C20 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, R¹⁴는 R¹⁵-Q³-Q⁴-Q⁵-이고; Q³,Q⁴및 Q⁵는 결합, 아릴, 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬 및 4 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고 적어도 하나의 Q³, Q⁴및 Q⁵는 결합이 아니고; R¹⁵는 C1-C18 알키 및 C1-C18 알콕시로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, R¹⁴및 R¹⁵의 선택적 치환기는 할로겐, -OH, -CO₂H, C1-C4 알킬옥시카보니, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
R¹및 R²는 -OR^a, 및 -NR^bR^c로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R¹및 R²가 둘 모두 -OR^a인 경우, R^a 모이어티(moiety)는 조합되어 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고,
5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 H, D, 할로겐, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕실, C1-C12 알케닐옥실, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R³ 모이어티로 치환되고, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴은 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R^3a 치환기로 치환되거나;
2개의 R³ 치환기가 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리의 인접 고리 꼭짓점 상에 존재하는 경우, 이는 조합되어 융합 페닐 고리를 형성할 수 있고, 이는 H, D, 할로겐, -OH, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C4 알킬아미노, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R⁴ 모이어티로 치환되고;
각각의 R^a는 H, D, C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, -C(R^a1)(R^a2)C(O)OR^a3, -C(R^a1)(R^a2)OC(O)R^a3, 고리 구성원으로서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-아릴, 및 -C1-C4 알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
5 또는 10원 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 5 또는 10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-C8 알킬, 및 -NO₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환된다.
각각의 R^b및 R^c는 H, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 -C(R^b1)(R^b2)C(=O)OR^b3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a1, R^a2, R^b1, 및 R^b2는 H, D, 및 C1-C4 알킬 C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, C1-C4- 할로알콕실, C1-C4 알케닐옥실, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R^a3및 R^b3은 독립적으로 H, D, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C12 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R⁵, R⁶및 R⁷은 H, -OH, 할로겐, 및 R¹²CO₂-로부터 독립적으로 선택되고, R⁵, R⁶및 R⁷중 적어도 2개는 -OH 또는 R¹²CO₂이고, R¹²는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕실, C1-C8 알카노일옥실, C1-C8 알케닐옥실, C1-C8 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되고; R⁵, R⁶및 R⁷의 인접 기 중 임의의 2개는 고리화하여 5 내지 9개의 고리 구성원을 포함하고 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, D, CN, 할로겐, -OH, =O, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, 화합물은 (2S,3S,4S,5S,6R)-6-((R)-1,2-디하이드록시에틸)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일 디하이드로젠 포스페이트가 아닌, 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)로 표시되는, 화합물:
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)로 표시되는, 화합물:
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic)로 표시되는, 화합물:
제1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, L²는 O, S, 및 CH₂로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, L²는 O인, 화합물.
제1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, L¹은 O, S, CH₂, CHF, 및 CF₂로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, L¹은O인, 화합물.
제1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, Z¹은 O인, 화합물.
제1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R¹및 R²는 각각 -OR^a이고, R^a 모이어티는 조합되어 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고,
5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리는 H, D, 할로겐, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕실, C1-C12 알케닐옥실, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R³ 모이어티로 치환되고, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴은 할로겐 및 C₁-C₈ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R^3a 치환기로 치환되거나;
2개의 R³ 치환기가 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리의 인접 고리 꼭짓점 상에 존재하는 경우, 이는 조합되어 융합 페닐 고리(fused phenyl ring)를 형성할 수 있고, 이는 H, D, 할로겐, -OH, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C4 알킬아미노, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 R⁴ 모이어티로 치환되는, 화합물.
제11항에 있어서, 이들이 부착된 산소 및 인 원자와 함께 조합된 R^a 모이어티는 화학식 (iii)으로 표시되는 화합물:

상기 식에서, R⁸은 아릴, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 각각 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고,
물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
제11항에 있어서, 이들이 부착된 산소 및 인 원자와 함께 조합된 R^a 모이어티는 화학식 (ii)로 표시되는 화합물:

상기 식에서,
R³은 H, D, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕실, C1-C12 알케닐옥실, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R⁴는 H, D, 할로겐, -OH, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C4 알킬아미노, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
아래 첨자 n은 1 내지 3의 정수이고;
물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
제1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R¹및 R²는 -OR^a, -NR^bR^c로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
제14항에 있어서, 이들이 부착된 포스페이트와 조합된 R¹및 R²는 화학식 (i)로 표시되는, 화합물:

상기 식에서,
각각의 R^a4는 각각 C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C12 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
제14항에 있어서, 이들이 부착된 포스페이트와 조합된 R¹및 R²는 화학식 (iv)로 표시되는, 화합물:

상기 식에서,
R^b4및 R^b5는 선택적 독립적으로 H 또는 D, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, C1-C4- 할로알콕실, C1-C4 알케닐옥실, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R^a5는 H, D, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C1-C12 알킬아미노, 아르알킬옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R^a는 H, D, 아릴 또는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6개의 고리 구성원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-아릴, 및 -C1-C4 알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴이고, 5 또는 10원 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
제14항에 있어서, 이들이 부착된 포스페이트와 조합된 R¹및 R²는 화학식 (v)로 표시되는, 화합물:

상기 식에서,
R^b6은H, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕실, C1-C12 알카노일옥실, C1-C12 알케닐옥실, C3-C6 사이클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
X¹은 C_3-5 알킬렌이고;
R^a는 H, D, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 헤테로사이클리오알킬, 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴, -C1-C4 알킬렌-아릴, 및 -C1-C4 알킬렌-5 내지 10원 헤테로아릴이고, 5 또는 10원 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;
물결선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
제14항에 있어서, 화합물은 화학식 (Id)로 표시되는, 화합물:

상기 식에서,
각각의 R^a는 페닐이다.
제1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵, R⁶및 R⁷은 -OH, 할로겐, 및 R¹²CO₂-이고, R⁵, R⁶및 R⁷ 중 적어도 2개는 -OH 또는 R¹²CO₂-로부터 독립적으로 선택되고, R¹²는 C1-C4 알킬로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, W¹은 -C(R¹⁰R¹¹)-이고,
R¹⁰및 R¹¹은 H, D, -OH, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, C1-C4- 할로알콕시, C1-C4 알케닐옥시, 아르알킬옥시, 및 R¹²CO₂-로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되고,
R¹²는 C1-C20 알킬, C1-C20 알케닐, C1-C20 알콕시, C1-C20 알케닐옥시, C1-C20 알킬아미노로부터 선택되고,
R¹⁰및 R¹¹의 선택적 치환기는 D, 할로겐, -OH, =O, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기인, 화합물.
제1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, W¹은 -C(R¹⁰R¹¹)-이고,
R¹⁰및 R¹¹은 H, -OH, 할로겐, 및 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, C1-C4- 할로알콕시, C1-C4 알케닐옥시, 아르알킬옥시, 및 R¹²CO₂-로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되고,
R¹²는 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알케닐옥시, C1-C4 알킬아미노로부터 선택되고,
R¹⁰및 R¹¹의 선택적 치환기는 D, 할로겐, -OH, =O, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기인, 화합물.
제1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, W¹은 -C(R¹⁰R¹¹)-이고,
R¹⁰및 R¹¹은 H, -OH, 할로겐, 및 R¹²CO₂-로부터 독립적으로 선택되고,
R¹²는 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알케닐옥시, C1-C4 알킬아미노로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, W¹은 -C(R¹⁰R¹¹)-이고, R¹⁰및 R¹¹은 H, -OH, 할로겐, 및 R¹²CO₂-로부터 독립적으로 선택되고, R¹²는 C1-C4 알킬로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, W¹은 -C(R¹⁰R¹¹)-이고, R¹⁰은 H이고, R¹¹은 -OH 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, W¹은 -C(R¹⁰R¹¹)-이고, R¹⁰은 H이고, R¹¹은 플루오로인, 화합물.
제1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, W²는 R¹³-Q¹-W³-이고,
Q¹은 -O-이고,
W³은 C1 알킬렌기이고,
R¹³은 C 말단 카보닐기를 통해 연결된 1 내지 6원 올리고펩티딜 또는 R¹⁴Q²C(O)-이고,
Q²는 결합이고
R¹⁴는 N 말단의 N을 통해 연결된 1 내지 6원 올리고펩티딜 또는 C1-C20 알킬, C1-C20 알킬레닐, C1-C20 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고,
R¹⁴는 R¹⁵-Q³-Q⁴-Q⁵-이고, Q³,Q⁴및 Q⁵는 결합, 아릴, 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬 및 4 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고 적어도 하나의 Q³, Q⁴및 Q⁵는 결합이 아니고; R¹⁵는 C1-C18 알키 및 C1-C18 알콕시로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고,
R¹⁴및 R¹⁵의 선택적 치환기는 할로겐, -OH, -CO₂H, C1-C4 알킬옥시카보니, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기인, 화합물.
제1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, W²는 R¹³-Q¹-W³-이고, Q¹은 -O-이고; W³은 C1 알킬렌기이고, R¹³은 R¹⁴Q²C(O)-이고,
Q²는 결합이고,
R¹⁴는 C1-C20 알킬, C1-C20 알킬레닐, C1-C20 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고 R¹⁴는 R¹⁵-Q³-Q⁴-Q⁵-이고; Q³,Q⁴및 Q⁵는 결합, 아릴, 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬 및 4 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고 적어도 하나의 Q³, Q⁴및 Q⁵는 결합이 아니고; R¹⁵는 C1-C18 알키 및 C1-C18 알콕시로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고,
R¹⁴및 R¹⁵의 선택적 치환기는 할로겐, -OH, -CO₂H, C1-C4 알킬옥시카보니, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기인, 화합물.
제1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, W²는 R¹³-Q¹-W³-이고, Q¹은 -O-이고; W³은 C1 알킬렌기이고, R¹³은 R¹⁴Q²C(O)-이고; Q²는 결합이고; R¹⁴는 R¹⁵-Q³-Q⁴-Q⁵-이고; Q³,Q⁴및 Q⁵는 결합, 아릴, 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬 및 4 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고 적어도 하나의 Q³, Q⁴및 Q⁵는 결합이 아니고; R¹⁵는 C1-C18 알키 및 C1-C18 알콕시로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, R¹⁴및 R¹⁵의 선택적 치환기는 할로겐, -OH, -CO₂H, C1-C4 알킬옥시카보니, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 C3-C6 사이클로알킬 및 C3-C6 사이클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기인, 화합물.
제1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, W²는 R¹³-Q¹-W³-이고, Q¹은 -O-이고; W³은 C1 알킬렌기이고, R¹³은 R¹⁴Q²C(O)-이고; Q²는 결합이고; R¹⁴는 C1-C20 알킬, C1-C20 알킬레닐, C1-C20 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 고리 구성원을 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기인, 화합물.
제1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, W²는 R¹³-Q¹-W³-이고, Q¹은 -O-이고; W³은 C1 알킬렌기이고, R¹³은 R¹⁴Q²C(O)-이고; Q²는 결합이고; R¹⁴는 C1-C20 알킬, C1-C20 알킬레닐, C1-C20 알킬아미노로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기인, 화합물.
제1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, W²는 R¹³-Q¹-W³-이고, Q¹은 -O-이고; W³은 C1 알킬렌기이고, R¹³은 R¹⁴Q²C(O)-이고; Q²는 결합이고; R¹⁴는 C1-C4 알킬로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기인, 화합물.
표 1로부터 선택되는 제1항에 따른 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 안정 동위원소, 전구약물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제 32항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
ALPK1을 활성화하는 방법으로서, 본 방법은 제1항 내지 제 32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
치료를 필요로 하는 대상체(subject)에서 면역 반응을 조절하는 방법으로서, 본 방법은 제1항 내지 제 32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 본 방법은 제1항 내지 제 32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
대상체에서 표적 항원에 대한 면역 반응을 강화하는 방법으로서, 제1항 내지 제 32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
대상체의 세포에서 NFkB, p38, 및 JNK 세포 신호전달 경로의 활성화에 의해 치료 가능한 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 본 방법은 제1항 내지 제 32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 박테리아, 바이러스 또는 기생충으로부터 선택되는 감염원(infectious agent)에 의해 유발되는 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제 32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제35항에 있어서, 면역 반응을 조절하는 단계는 선천적 면역의 활성화 및 적응 면역의 활성화로부터 선택되는, 방법.
제36항에 있어서, 암은 연조직 육종 (soft tissue sarcoma), 유방암 (breast cancer), 두경부암 (head 및 neck cancer), 흑색종 (melanoma), 자궁경부암 (cervical cancer), 방광암 (bladder cancer), 혈액 악성종양 (hematologic malignancy), 교모세포종 (glioblastoma), 췌장암 (pancreatic cancer), 전립선암 (prostate cancer), 결장암 (colon cancer), 유방암 (breast cancer), 신장암 (renal cancer), 폐암 (lung cancer), 메르켈세포암종 (merkel cell carcinoma), 소장암 (small intestine cancer), 갑상선암 (thyroid cancer), 급성골수성백혈병 (acute myelogenous leukemia) (AML), 급성림프구성백혈병 (acute lymphocytic leukemia) (ALL), 만성림프구성백혈병 (chronic lymphocytic leukemia) (CLL), 만성골수성백혈병 (chronic myelogenous leukemia) (CML), 위암 (gastric cancer), 위장관 기질 종양 (gastrointestinal stromal tumor), 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin lymphoma), 호지킨 림프종 (Hodgkin lymphoma), 간암 (liver cancer), 백혈병 (leukemia), 림프종 (lymphoma), T 세포 림프종 (T cell lymphoma), 뇌암 (brain cancer) 및 다발성 골수종 (multiple myeloma)으로부터 선택되는, 방법.
제37항에 있어서, 표적 항원은 아데노바이러스 (adenovirus), 콕사키 B 바이러스 (Coxsackie B virus), 사이토메갈로바이러스 (cytomegalovirus), 동부 말 뇌염 바이러스 (eastern equine encephalitis virus), 에볼라 바이러스 (ebola virus), 엔테로바이러스 71 (enterovirus 71), 엡스타인-바르 바이러스 (Epstein-Barr virus), b형 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae　type b) (Hib), C형 간염 바이러스 (hepatitis C virus) (HCV), 헤르페스 바이러스 (herpes virus), 인간 면역결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus) (HIV), 인간 유두종바이러스 (human papillomavirus) (HPV), 구충 (hookworm), 마르부르크 바이러스 (Marburg virus), 노로바이러스 (norovirus), 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus) (RSV), 로타바이러스 (rotavirus), 살모넬라 타이피 (salmonella typhi), 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 수두 (varicella), 웨스트 나일 바이러스 (West Nile virus), 예르시니아 페스티스 (Yersinia pestis), 및 지카 바이러스 (Zika virus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 감염원의 항원인, 방법.
제37항에 있어서, 본 화합물은 탄저병 (anthrax), 우식증 (caries), 샤가스병 (Chagas disease), 뎅기열 (dengue), 디프테리아 (diphtheria), 에를리히증 (ehrlichiosis), A형 또는 B형 간염 (hepatits A or B), 헤르페스 (herpes), 계절 인플루엔자 (seasonal influenza), 일본 뇌염 (Japanese encephalitis), 나병 (leprosy), 라임병 (lyme disease), 말라리아 (malaria), 홍역 (measles), 볼거리 (mumps), 수막염 (meningitis) 및 패혈증 (septicemia)을 포함하는 수막구균성 질병 (meningococcal disease), 회선사상충증 (Onchocerciasis river blindness), 백일해 (pertussis) (백일해 침 (whooping cough)), 폐렴구균병 (pneumococcal disease), 소아마비 (polio), 광견병 (rabies), 풍진 (rubella), 주혈흡충증 (schistosomiasis), 중증 급성 호흡기 증후군 (severe acute respiratory syndrome) (SARS), 대상 포진 (shingles), 천연두 (smallpox), 매독 (syphilis), 파상풍 (tetanus), 결핵 (tuberculosis), 야토병 (tularemia), 진드기 매개 뇌염 바이러스 (tick-borne encephalitis virus), 장티푸스 (typhoid fever), 트리파노소마증 (trypanosomiasis), 황열 (yellow fever) 또는 내장 리슈만편모충증 (visceral leishmaniasis)의 치료 또는 예방에서 백신에 대한 백신 애주번트(vaccine adjuvant)로서 작용하는, 방법.
제38항에 있어서, 질병 또는 장애는 결핵, 수막염, 폐렴 (pneumonia), 궤양 (ulcer), 패혈증, 비염 (rhinitis), 천식 (asthma), 알레르기 (allergy), COPD, 염증성 장 질병 (inflammatory bowel disease), 관절염 (arthritis), 비만 (obesity), 방사선 유발 염증 (radiation-induced 염증), 건선 (psoriasis), 아토피 피부염 (atopic dermatitis), 비알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis) (NASH), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 전신성 루푸스 (systemic lupus), 홍반 (erythematosus) (SLE), 자가면역 갑상선염 (autoimmune thyroiditis) (그레이브병 (Grave's disease)), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 강직성 척추염 수포성 질병 (ankylosing spondylitis bullous diseases), 광선각화증 (actinic keratoses), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis), 크론병 (Crohn's disease), 원형탈모증 (alopecia areata), 및 C형 간염 바이러스 (hepatitis C virus) (HCV), B형 간염 바이러스 (hepatitis B virus) (HBV) 또는 인간 면역결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus) (HIV)에 의해 유발되는 질병 및 장애으로부터 선택되는, 방법.
제39항에 있어서, 감염원은 박테리아인, 방법.
제39항에 있어서, 감염원은 바이러스인, 방법.
제39항에 있어서, 감염원은 기생충인, 방법.
제45항에 있어서, 박테리아는 그람 음성 (Gram-negative) 또는 그람 양성 (Gram-positive) 박테리아인, 방법.
제48항에 있어서, 그람 음성 박테리아는 아시네토박터 바우만니이 (Acinetobacter baumanii), 아그레가토박터 악티노마이세템코미탄스 (Aggregatobacter actinomycetemcomitans), 바토넬라 바실리포르미스 (Bartonella bacilliformis), 바토넬라 헨셀라에 (Bartonella henselae), 바토넬라 퀸타나 (Bartonella quintana), 피비도박테리움 보렐리아 (Bifidobacterium Borrelia), 보타델라 페투시스 (Bortadella pertussis), 브루셀라 종 (Brucella sp), 부르크홀데리아 세파시스 (Burkholderia cepacis), 부르크홀데리아 세도말레이 (Burkholderia psedomallei), 캄필로박터 제주니 (Campylobacter jejuni), 카디오박테리움 호미니스 (Cardiobacterium hominis), 캄필로박터 페투스 (Campylobacter fetus), 클라마이디아 네우모니아 (Chlamydia pneumonia), 클리마이디아 트라호마티스 (Chlymydia trahomatis), 클로스트리디움 디피실 (Clostridium difficile), 시아노박테리아 (Cyanobacteria), 에이켄넬라 코로덴스 (Eikennella corrodens), 엔테로박터 (Enterobacter), 엔테로코쿠스 파시움 (Enterococcus faccium), 에세리키아 콜라이 (Escherichia coli), 에세리키아 콜라이 0157 (Escherichia coli 0157), 프란세일라 투라렌시스 (Franceilla tularensis), 푸소박테리움 누클레아툼 (Fusobacterium nucleatum), 하에모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenza), 하에모필루스 아프로필루스 (Haemophilus aphrophilus), 하에모필루스 두크레이 (Haemophilus ducreyi), 하에모필루스 파라인플루엔자 (Haemophilus parainfluenzae), 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori), 킨젤라 킨자 (Kingella kingae), 클렙시엘라 네우모니아 (Klebsiella pneumonia), 레지오넬라 박테리아 (Legionella bacteria), 레지오넬라 네우모필라 혈청형 1 (Legionella pneumophila　serogroup 1), 렙토스프리아 (Leptospria), 모르가넬라 모르가니 (Morganella morganii), 네시세리아 고노르호에아 (Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닝지티디스 (Neisseria meningitidis), 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris), 프로테우스 믹소파시엔스 (Proteus myxofaciens), 프로비덴시아 레트게리 (Providencia rettgeri), 프로비덴시아 알칼리파시엔스 (Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 스투아르티 (Providencia stuartii), 슈도모나스 아에루지노사 (Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 파우시모빌리스 (Pseudomonas paucimobilis), 슈도모나스 푸티다 (Pseudomonas putida), 슈도모나스 플루오레센스 (Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 아시도보란스 (Pseudomonas acidovorans), 리케트시아 (Rickettsiae), 살모넬라 엔테리카 (Salmonella enterica), 살모넬라 타이피 (Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피 A형 (Salmonella 　paratyphi types A), B형 티푸스 (B typhus), 살모넬라 두블린 (Salmonella.　dublin), 살모넬라 아리조나 (Salmonella　arizonae), 살모넬라 콜레라수이스 (Salmonella choleraesuis), 세라티아 마세센스 (Serratia marcescens), 쉬겔라 디센테리아 (Schigella dysenteriae), 쉬겔라 플렉스테리 (Schigella flexneri), 쉬겔라 보이디이 (Schigella boydii), 쉬겔라 소네이 (Schigella sonnei), 트레포네마 (Treponema), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia), 비브리오 콜레아 (Vibrio cholerae), 비브리오 미니쿠스 (Vibrio mimicus), 비브리오 알지놀리티쿠스 (Vibrio alginolyticus), 비브리오 홀리사 (Vibrio hollisae), 비브리오 파라하몰리티쿠스 (Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 불니피쿠스 (Vibrio vulnificus) 및 예르시니아 페스티티스 (Yersinia pestitis)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제48항에 있어서, 그람 양성 박테리아는 악티노마이세테스 (Actinomycetes), 바실루스 안트라시스 (Bacillus anthracis), 바실루스 수브틸리스 (Bacillus subtilis), 클로스트리디움 테타니 (Clostridium tetani), 콜스트리디움 퍼핑젠스 (Clostridium perfingens), 클로스트리디움 보툴리눔 (Clostridium botulinum), 클로스트리디움 테타니 (Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리아 (Corynebacterium diphtheriae), 엔테로코쿠스 파에살리스 (Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파에시움 (Enterococcus faecium), 에리시펠로트릭스 루시오파티아 (Erysipelothrix ruhsiopathiae), 리스테리아 모노시토게네스 (Listeria monocytogenes), 미코벡테리움 레프라 (Mycobacterium leprae), 미코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 미코플라스마 (Mycoplasma), 노카디아 (Nocardia), 프로피오니박테리움 (Propionibacerium), 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 네우모코시 (Pneumococci), 스타필로코쿠스 아우레우스 ( Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA)), 반코마이신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (vancomycin resistant Staphylococcus aureus (VRSA)), 스타필로코쿠스 루그두넨시스 (Staphylococcus lugdunensis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 (Staphylococcus saprophyticus), 스트렙토코쿠스 네우모니아 (Streptococcus pneumonia), 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 및 스트렙토코쿠스 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제46항에 있어서, 바이러스는 에볼라바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종바이러스 (HPV-6, HPV-11), 인간 SARS 코로나 바이러스, A형 인플루엔자 바이러스, B형 인플루엔자 바이러스, C형 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 광견병 바이러스, 소아마비 바이러스, SARS 코로나 바이러스, 및 황열 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제47항에 있어서, 기생충은 아칸타모에바 종 (Acanthamoeba spp), 아메리카 트리파노소미아시스 (American tryppanosomiasis), 발라무티아 만드닐라니스 (Balamuthia mandnillanis), 바베시아 디버게네스 (Babesia divergenes), 바베시아 비게니나 (Babesia bigemina), 바베시아 에퀴 (Babesia equi), 바베시아 미크로프티 (Babesia microfti), 바베시아 둔카니 (Babesia duncani), 발란티디움 콜라이 (Balantidium coli), 블라스토시스티스 종 (Blastocystis spp), 크립토스포리디움 종 (Cryptosporidium spp), 사이클로스포라 카예타넨시스 (Cyclospora cayetanensis), 디엔타모에바 플라길리스 (dientamoeba fragilis), 디필로보트리움 라툼 (Diphyllobothrium latum), 레이쉬마니아 아마조네시스 (Leishmania amazonesis), 나에글레리아 포우데리 (Naegleria fowderi), 플라스모디움 팔시파룸 (Plasmodium falciparum), 플라스모디움 비박스 (Plasmodium vivax), 플라스모디움 오발레 쿠티시 (Plasmodium ovale curtisi), 플라스모디움 말라리아 (Plasmodium malariae), 리노스포리디움 세에베리 (Rhinosporidium seeberi), 사르코시스티스 보비호미니스 (Sarcocystis bovihominis), 사르코시스티스 수이호미니스 (Sarcocystiss suihominis), 톡소플라스마 곤디 (Toxoplasma gondii), 트리크모나스 바지날리스 (Trichmonas vaginalis), 트립파노소마 브루세이 (Trypanosoma brucei), 트립파노소마 크루지 (Trypanosoma cruzi), 및 타에니아 물티셉스 (Taenia multiceps)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제35항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제 또는 면역 조절인자(immune modulator), 및 이의 조합을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제53항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 항미생물제, 예를 들어, 항박테리아제(anti-bacterial agent), 항바이러스제, 또는 항기생충제, 항암제 또는 결핵, 수막염, 폐렴, 궤양, 패혈증, 비염, 천식, 알레르기, COPD, 염증성 장 질병, 관절염, 비만, 방사선 유발 염증, 건선, 아토피 피부염, 비알코올성 지방간염 (NASH), 알츠하이머병, 전신성 루푸스, 홍반 (SLE), 자가면역 갑상선염 (그레이브병), 다발성 경화증, 강직성 척추염 수포성 질병의 치료를 위한 치료제로부터 선택되는, 방법.
제53항에 있어서, 하나 이상의 추가의 면역 조절인자는 면역 체크포인트 조절인자의 억제제 또는 길항제, 백신, 바람직하게는 면역 체크포인트 조절인자에 대한 백신, 면역 자극 분자, 면역 공자극 분자의 작용제, 재조합 단백질, 및 T 세포, 바람직하게는 키메라 항원 수용체 T (CAR-T) 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제55항에 있어서, 면역 체크포인트 조절인자는 예정된 세포 사멸 1 (PD-1) 수용체 (CD279), PD-1의 리간드 (예를 들어, PD-L1), 세포독성 T-림프구 연관 단백질 4 (CTLA4), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 (superfamily) 구성원 9 (대안적으로 TNFRSF9, 4-1BB) 및 4-1BB 리간드, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4 (대안적으로 TNFRSF4, OX40) 및 OX40 리간드, 글루코코르티코이드-유도 TNFR-연관 단백질 (GITR), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 7 (대안적으로 TNFRSF7, 분화 클러스터 27, CD27), TNFRSF25 및 TNF-유사 리간드 1A (TL1A), TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 5 (대안적으로 TNFRSF5, CD40) 및 CD40 리간드, 헤르페스바이러스 유입 매개인자 (HVEM)-종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 구성원 14 (대안적으로 TNFSF14, LIGHT)-림프독소 알파 (LTA), 헤르페스바이러스 유입 매개인자- (HVEM)- B- 및 T-림프구 약화인자(attenuator) (BTLA)-CD160 (대안적으로 TNFSF14), 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3), T 세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 포함-3 (TIM3), 시알산-결합 면역글로불린-유사 렉틴 (SIGLEC), 유도성 T 세포 공자극제 (ICOS) 및 ICOS 리간드, B7-H3 (B7 패밀리, 대안적으로 CD276), V-세트 도메인-포함 T 세포 활성화 억제제 1 (VTCN1, 대안적으로 B7-H4), V형 면역글로불린 도메인 포함 T 세포 활성화 억제제 (VISTA), 인간 내인성 레트로바이러스-H 장말단 반복 결합 단백질 2 (HHLA2)-막관통 및 면역글로불린 도메인 포함 2 (TMIGD2), 부티로필린, 자연 살해 세포 수용체 2B4 (대안적으로 NKR2B4, CD244) 및 B-세포막 단백질 (CD48), 면역글로불린 (Ig) 및 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프 도메인 (TIGIT) 포함 T 세포 면역수용체 및 소아마비 바이러스 수용체 (PVR) 패밀리 구성원, 살해 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR), 면역글로불린-유사 전사체 (ILT) 및 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 (LIR), 자연 살해 그룹 단백질 2 구성원 D (NKG2D) 및 자연 살해 그룹 단백질 2 구성원 A (NKG2A), 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 클래스 I 폴리펩타이드-연관 서열 A (MICA) 및 MHC 클래스 I 폴리펩타이드-연관 서열 B (MICB), 자연 살해 세포 수용체 2B4 (CD244), 콜로니 자극 인자 1 수용체 (CSF1R), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ), 아데노신-엑토-뉴클레오티다제 트리포스페이트 디포스포하이드롤라제 1 (CD39)- 5'-뉴클레오티다제 (CD73), C-X-C 모티프 케모카인 수용체 4 (CXCR4) 및 C-X-C 모티프 케모카인 리간드 12 (CXCL12), 포스파티딜세린, 신호 조절 단백질 알파 (SIRPA) 및 인테그린 연관 단백질 (CD47), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 및 뉴로필린 (neuropilin)으로부터 선택되는, 방법.
제53항에 있어서, 하나 이상의 추가의 면역 조절인자는 백신인, 방법.
제57항에 있어서, 암 치료 방법에서, 백신은 종양 항원에 대한 백신인, 방법.
제58항에 있어서, 종양 항원은 당단백질 100 (gp100), 뮤신(mucin) 1 (MUC1), 및 흑색종 연관 항원 3 (MAGEA3)으로부터 선택되는, 방법.
제53항에 있어서, 하나 이상의 추가의 면역 조절인자는 T 세포, 바람직하게는 키메라 항원 수용체 T 세포인, 방법.
제53항에 있어서, 하나 이상의 추가의 면역 조절인자는 바람직하게는 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 인터루킨 7 (IL-7), IL-12, IL-15, IL-18, 및 IL-21로부터 선택되는 재조합 단백질인, 방법.
제35항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 방법
제53항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제 또는 면역 조절인자는 PD-1/PD-L1 억제제인, 방법.
제63항에 있어서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙 (nivolumab), 펨브롤리주맙 (pembrolizumab), 피딜리주맙 (pidilizumab), BMS-936559, 아테졸리주맙 (atezolizumab), 더발루맙 (durvalumab) 및 아벨루맙 (avelumab)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제36항, 제41항, 및 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 진행된 흑색종, 비-소세포 폐암, 신장 세포 암종, 방광암, 호지킨 림프종, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 비호지킨 림프종, 전립선암, 두경부암, 갑상선암, 뇌암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 메르켈세포암종, 다발성 골수종, 자궁경부암, 및 육종으로부터 선택되는, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 본 방법은 제1항 내지 제 32항 중 어느 한 항의 화합물, 및 면역 체크포인트 조절인자의 억제제 또는 길항제, 면역 자극 분자, 및 면역 공자극 분자의 작용제 중 하나 이상으로부터 선택되는 면역 조절인자를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제66항에 있어서, 면역 체크포인트 조절인자의 억제제 또는 길항제는 PD-1/PD-L1 억제제인, 방법.
제67항에 있어서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙 및 아벨루맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제66항에 있어서, 면역 조절인자는 인터페론 (interferon) 알파 (INFα), 인터페론 유전자의 자극제 (“STING”) 작용제, TLR 작용제 (예를 들어, 레스퀴모드 (resquimod)), 및 항-OX40 (CD134) 작용제 항체로부터 선택되는, 방법.
제66항에 있어서, 면역 조절인자 공자극 분자의 작용제인, 방법.
제70항에 있어서, 면역 공자극 분자의 작용제는 항-OX40 (CD134) 작용제 항체인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 간 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 본 방법은 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제72항에 있어서, 간 질병 또는 장애는 간암, 비알코올성 지방간염 (NASH), 및 C형 간염 바이러스 (HCV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)에 의한 감염에 의해 유발되는 질병 또는 장애으로부터 선택되는, 방법.
제35항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 척추동물인, 방법.
제35항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
제1항 내지 제 32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 백신 조성물 또는 백신 애주번트 조성물.
제1항 내지 제 32항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 백신 조성물, 또는 백신 애주번트 조성물.