CN114391017A

CN114391017A - 甘油-甘露-庚糖磷酸酯衍生物及其调节免疫反应的用途

Info

Publication number: CN114391017A
Application number: CN202080045290.5A
Authority: CN
Inventors: T·许; 许枞; 刘丹阳; 范洁清
Original assignee: Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co ltd
Current assignee: Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co ltd
Priority date: 2019-04-26
Filing date: 2020-04-24
Publication date: 2022-04-22
Also published as: US20220213135A1; WO2020216326A1; CA3134762A1; KR20220012241A; MX2021013083A; IL287537A; EP3959220A1; JP2022529855A; AU2020263456A1

Abstract

本公开文本提供了式(I)的化合物，其中R1、R2、R5、R6、R7、L1、L2、W1、W2和Z1如本文所定义；和包含其的组合物；和方法，其涉及激活α‑激酶1(ALPK1)以调节免疫反应以及治疗或预防癌症、感染、炎症和相关疾病和障碍以及增强对靶抗原的免疫反应。

Description

甘油-甘露-庚糖磷酸酯衍生物及其调节免疫反应的用途

技术领域

本发明涉及作为ADP-庚糖生物合成通路中某些细菌代谢物的衍生物的化合物、包含其的组合物以及其在疗法中使用的方法。

背景技术

关于炎性反应机制的研究已经鉴定出充当必需的信号传导组分的各种蛋白激酶。蛋白激酶的缺陷通常与人类炎性疾病、癌症和糖尿病的发病机理相关。

α-酶是独特的蛋白激酶超家族，显示出与典型的蛋白激酶的序列相似性很小。已鉴定出总共六个α激酶成员，包括α-蛋白激酶1(ALPK1)、ALPK2、ALPK3、细长因子-2激酶(eEF2K)、和瞬时受体电位阳离子通道M6和M7(TRPM6和TRPM7)(Ryazanov AG等人,CurrBiol 1999 9(2):R43-45；Ryazanov AG等人,Proc Natl Acad Sci USA 199794(10):4884-4889)。ALPK1最初被鉴定为上皮细胞中含有筏(raft)的蔗糖异构酶(SI)囊泡的新组分(Heinet M等人,J.Biol.Chem.2005 280(27):25637-43)。已显示ALPK1将肌球蛋白1磷酸化并且在细胞外转运至顶端质膜中起重要作用。在小鼠中转座子插入的ALPK1纯合子失活性突变导致运动协调缺陷，这可以通过过表达全长ALPK1来补救(Chen M等人,BMCNeurosci.2011 12:1)。

遗传关联研究揭示出痛风、慢性肾病、心肌梗塞和糖尿病的风险中涉及ALPK1(Wang SJ等人,J.Mol.Med.2011 89:1241-51；Ko AM等人,J.Intl.Epidemiol.2013 42:466-474；Chiba T等人,Human Cell 2015 28:1-4；Yamada Y等人J Med Genet 2013 50:410-418；Fujimaki T等人,Biomed Report 2014 2:127-131；Shimotaka S等人,BiomedReport 1 2013 940-44；Yamada Y等人,Biomed.Report 2015DOI:10.3892/br.2015.439)。

包括肺癌、结直肠癌和乳腺癌的癌症中也牵涉到ALPK1激活(Liao等人ScientificReports 2016 6:27350；Strietz等人,Oncotarget 2016 1-16)。

最近的研究已揭示出ALPK1是由某些细菌激活的先天免疫反应的重要调节因子。例如，通过APLK1响应于福氏志贺氏菌(S.flexneri)、鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)、和脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitides)感染而促进TIFA寡聚和白介素8(IL-8)的表达，表明它是针对细菌的先天免疫的关键调节因子(Milivojevic等人,PLoS Pathog 201713(2):e1006224)。Zimmerman等人描述了由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)IV型分泌系统触发的ALPK1和TIFA依赖性先天免疫反应。(Zimmermann等人,Cell Reports 2017 20(10):2384-95)。这两项研究均表明细菌代谢物庚糖-1,7-双磷酸(HBP)激活TIFA依赖性先天免疫。

存在其临床表现是由炎症和各种感染引起的许多疾病、障碍和病症。需要用于调节靶组织中的炎症以治疗此类疾病、障碍和病症的新方法。本公开文本通过提供作为ADP-庚糖生物合成通路中HBP下游的某些代谢物的衍生物的化合物来满足这种需要。

发明内容

本发明部分基于以下发现：细菌代谢物D-甘油-β-D-甘露-庚糖-1-磷酸酯(HMP1BP)的某些衍生物具有出乎意料的生物活性。HMP1BP在图1所示的大肠杆菌(E.coli)H1b-ADP生物合成通路中D-甘油-β-D-甘露-庚糖1,7-二磷酸酯(庚糖1,7二磷酸酯或“HBP”)的下游。

本公开文本提供了由式(I)表示的化合物或其立体异构体、稳定同位素、前药或药学上可接受的盐，它们与参考化合物相比，例如与HMP1BP相比，具有改善的化学和/或生物学特性。

因此，本公开文本提供了化合物、包含其的组合物(包括药物组合物)和方法，其涉及通过施用由式I表示的化合物(包括本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id)表示的化合物调节免疫反应，治疗癌症，增强对靶抗原的免疫反应，治疗肝脏疾病或障碍(包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及由丙型肝炎病毒(HCV)和乙型肝炎病毒(HBV)引起的疾病和障碍)，以及治疗或预防由如本文所述的感染原引起的疾病或障碍。在一些实施方案中，本公开文本提供了调节受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含由本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id表示的化合物的组合物。

本公开文本提供了由式(I)的表示的化合物或其立体异构体、稳定同位素、前药或药学上可接受的盐：

和/或其立体异构体、互变异构体、稳定同位素、前药或药学上可接受的盐，其中：

L¹选自O、S、CH₂、CHF、CF2、OCH₂、SCH₂、OCHF、SCHF、OCF₂或SCF₂；

L²选自O、S、CH₂、NR、CH₂、CH(OH)、CHF和CF₂，其中R是H或被0-3个选自以下的取代基取代的C1-C8烷基：卤基、-OH、＝O、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基；

Z¹选自O和S；

W¹是-C(R¹⁰R¹¹)-，其中R¹⁰和R¹¹独立地选自H、D、-OH、卤素、和选自以下的任选经取代的基团：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4烯氧基、芳烷氧基、和经由C-末端C(O)O-连接的1-6元寡肽基和R¹²CO₂-，其中R¹²选自C1-C20烷基、C1-C20烯基、C1-C20烷氧基、C1-C20烯氧基、C1-C20烷基氨基、C3-C6环烷基、含有3至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环基、芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基和经由N-末端N连接的1-6元寡肽基；其中对于R¹⁰和R¹¹的任选的取代基是1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；

W²是R¹³-Q¹-W³-，其中Q¹选自-O-或-NH-；W³选自键或任选地被1-3个独立地选自卤素、-OH、＝O、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烯氧基的取代基取代的C1-C3亚烷基；其中R¹³是经由C-末端羰基连接的1-6元寡肽基或R¹⁴Q²C(O)-；其中Q²是键、-O-或-NH-；R¹⁴是经由N-末端N连接的1-6元寡肽基或选自以下的任选经取代的基团：C1-C20烷基、C1-C20亚烷基、C1-C20烷基氨基、C3-C6环烷基、含有3至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环烷基、芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基，并且R¹⁴是R¹⁵-Q³-Q⁴-Q⁵-；其中Q³、Q⁴和Q⁵独立地选自键、芳基、含有5至6个环原子的杂芳基、C3-C6环烷基和含有4至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环基，并且Q³、Q⁴和Q⁵中至少有一个不是键；R¹⁵是选自C1-C18烷基和C1-C18烷氧基的任选经取代的基团，其中对于R¹⁴和R¹⁵的所述任选的取代基是1-3个独立地选自卤素、-OH、-CO₂H、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基C3-C6环烷基和C3-C6环烷氧基的取代基；

R¹和R²独立地选自-OR^a和-NR^bR^c；当R¹和R²都是-OR^a时，R^a部分可以组合形成五元或六元杂环，其中

所述五元或六元杂环被从0至3个选自以下的R³部分取代：H、D、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烯氧基、芳烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基，其中所述芳基或所述5或6元杂芳基被0至3个选自以下的R^3a取代基取代：卤素和C1-C8烷基；或当两个R³取代基在所述五元或六元杂环的相邻环顶点上时，它们可以组合形成稠合苯环，所述稠合苯环被从0至3个选自以下的R⁴部分取代：H、D、卤素、-OH、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烯氧基、C1-C4烷基氨基、芳烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基；

每个R^a选自H、D、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、-C(R^a1)(R^a2)C(O)OR^a3、-C(R^a1)(R^a2)OC(O)R^a3、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、5至10元杂芳基、-C1-C4亚烷基-芳基、和-C1-C4亚烷基-5至10元杂芳基，

其中所述5或10元杂芳基具有1-3个选自O、N和S的杂原子作为环成员，并且所述5或10元杂芳基被从0至2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C8烷基、和-NO₂。

每个R^b和R^c独立地选自H、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰氧基、C1-C12烯氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4至6元杂环烷基、芳基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基、和-C(R^b1)(R^b2)C(＝O)OR^b3；

每个R^a1、R^a2、R^b1和R^b2选自H、D、和C1-C4烷基C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4烯氧基、芳烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基；

每个R^a3和R^b3独立地是H、D、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰氧基、C1-C12烯氧基、C1-C12烷基氨基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基；并且

R⁵、R⁶和R⁷独立地选自H、-OH、卤素、和R¹²CO₂-，并且R⁵、R⁶和R⁷中的至少两个是-OH或R¹²CO₂-，其中R¹²选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰氧基、C1-C8烯氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C6环烷基、含有3至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环烷基、芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基；其中R⁵、R⁶和R⁷中的任何两个相邻基团可以环化以形成含有5至9个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环烷基，各自被0-3个独立地选自D、CN、卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。

在实施方案中，本公开文本提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)的化合物和药学上可接受的载体。

在实施方案中，本公开文本提供了一种用于调节需要这种治疗的受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物的组合物。在实施方案中，所述用于调节免疫反应的方法选自先天免疫的激活和适应性免疫的激活。

在实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗需要这种治疗的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物的组合物。在实施方案中，所述癌症选自软组织肉瘤、乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、血液系统恶性肿瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、梅克尔细胞癌、小肠癌、甲状腺癌、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、胃癌、胃肠道间质瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、肝癌、白血病、淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、脑癌、和多发性骨髓瘤。在实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤、肾癌、肺癌、梅克尔细胞癌、和淋巴瘤。

在实施方案中，本公开文本提供了一种用于增强受试者对靶抗原的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物的组合物，作为起增强对靶抗原的免疫反应的作用的疫苗或免疫佐剂。在实施方案中，所述靶抗原是选自腺病毒、乙型柯萨奇病毒、巨细胞病毒、东部马脑炎病毒、埃博拉病毒、肠病毒71、EB病毒、乙型流感嗜血杆菌(Hib)、丙型肝炎病毒(HCV)、疱疹病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、钩虫、马尔堡病毒、诺如病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、轮状病毒、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、水痘、西尼罗病毒、鼠疫耶尔森杆菌(Yersinia pestis)、和寨卡病毒的感染原的抗原。在实施方案中，如本文所述的式1的化合物充当用于治疗或预防炭疽、龋齿、美洲锥虫病、登革热、白喉、埃立克体病、甲型或乙型肝炎、疱疹、季节性流感、日本脑炎、麻风病、莱姆病、疟疾、麻疹、腮腺炎、包括脑膜炎和败血病的脑膜炎球菌病、盘尾丝虫河盲症、疫咳(百日咳)、肺炎球菌病、脊髓灰质炎、狂犬病、风疹、血吸虫病、严重急性呼吸综合征(SARS)、带状疱疹、天花、梅毒、破伤风、肺结核、兔热病、蜱传脑炎病毒、伤寒热、锥虫病、黄热病、或内脏利什曼病的疫苗的疫苗佐剂。

在实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗可通过激活受试者细胞中的NFkB、p38、和JNK细胞信号传导通路的治疗而改善的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物的组合物。在实施方案中，所述疾病或障碍选自肺结核、脑膜炎、肺炎、溃疡、脓毒症、鼻炎、哮喘、过敏、COPD、炎性肠病、关节炎、肥胖症、辐射诱导的炎症、银屑癣、特应性皮炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎(格雷夫病)、多发性硬化症、强直性脊柱炎大疱性疾病、和由所述丙型肝炎病毒(HCV)、所述乙型肝炎病毒(HBV)或所述人免疫缺陷病毒(HIV)引起的疾病和障碍。

在实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的由选自细菌、病毒、或寄生生物的感染原引起的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物的组合物。在实施方案中，所述感染原是细菌。在实施方案中，所述感染原是病毒。在实施方案中，所述感染原是寄生生物。在实施方案中，所述细菌是革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌。在实施方案中，所述革兰氏阴性细菌选自：鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)、伴放线杆菌(Aggregatobacter actinomycetemcomitans)、杆菌状巴尔通体(Bartonellabacilliformis)、汉氏巴尔通体(Bartonella.henselae)、五日热巴尔通体(Bartonellaquintana)、双歧杆菌疏螺旋体(Bifidobacterium Borrelia)、百日咳博德特氏菌(Bortadella pertussis)、布鲁氏菌属物种(Brucella sp)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacis)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia psedomallei)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、人心杆菌(Cardiobacterium hominis)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumonia)、沙眼衣原体(Chlymydiatrachomatis)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、蓝藻细菌(Cyanobacteria)、侵蚀艾肯菌(Eikennella corrodens)、肠杆菌(Enterobacter)、粪肠球菌(Enterococcus faccium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、大肠杆菌0157、土拉弗朗西斯菌(Franceillatularensis)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)、嗜沫嗜血杆菌(Haemophilus aphrophilus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、金格杆菌(Kingella kingae)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumonia)、军团杆菌(Legionella bacteria)、嗜肺军团菌血清1型(Legionella pneumophila serogroup1)、钩端螺旋体属(Leptospria)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、粘化变形杆菌(Proteusmyxofaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、少动假单胞菌(Pseudomonas paucimobilis)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、立克次体属(Rickettsiae)、肠道沙门氏菌(Salmonellaenterica)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、甲型副伤寒沙门氏菌、乙型副伤寒沙门氏菌、都柏林沙门氏菌(Salmonella.dublin)、亚利桑那沙门氏菌(Salmonella arizonae)、猪霍乱沙门氏菌(Salmonella choleraesuis)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、痢疾志贺氏菌(Schigella dysenteriae)、福氏志贺氏菌(Schigella flexneri)、鲍氏志贺氏菌(Schigella boydii)、宋内志贺氏菌(Schigella sonnei)、密螺旋体属(Treponema)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、拟态弧菌(Vibrio mimicus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、霍氏弧菌(Vibrio hollisae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)和鼠疫耶尔森杆菌(Yersinia pestitis)。在实施方案中，所述革兰氏阳性细菌选自放线菌属(Actinomycetes)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、产气荚膜梭菌(Clostridium.perfingens)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix ruhsiopathiae)、单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、支原体属(Mycoplasma)、诺卡氏菌属(Nocardia)、丙酸菌属(Propionibacerium)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎双球菌(Pneumococci)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(vancomycin resistantStaphylococcus aureus)(MRSA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycin resistantStaphylococcus aureus)(VRSA)、路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、和突变链球菌(Streptococcus mutants)。在实施方案中，所述病毒选自埃博拉病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、单纯性疱疹病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV-6、HPV-11)、人SARS冠状病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、麻疹病毒、狂犬病病毒、脊髓灰质炎病毒、SARS冠状病毒、和黄热病病毒。在实施方案中，所述寄生生物选自棘阿米巴属物种(Acanthamoeba spp)、美洲锥虫病(American tryppanosomiasis)、狒狒巴拉姆希阿米巴(Balamuthia mandnillanis)、分歧巴贝虫(Babesia divergenes)、双芽巴贝虫(Babesia bigemina)、马巴贝西虫(Babesiaequi)、微小巴贝西虫(Babesia microfti)、邓肯巴贝西虫(Babesia duncani)、结肠小袋绦虫(Balantidiumcoli)、芽囊原虫属物种(Blastocystis spp)、隐孢子虫属物种(Cryptosporidium spp)、环孢子虫(Cyclospora cayetanensis)、脆弱双核阿米巴(Dientamoeba fragilis)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)、亚马逊利什曼原虫(Leishmania amazonesis)、福氏纳格里阿米巴原虫(Naegleria fowderi)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫柯氏亚种(Plasmodium ovale curtisi)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、西伯氏鼻孢子虫(Rhinosporidium seeberi)、牛-人肉孢子虫(Sarcocystis bovihominis)、猪人肉孢子虫(Sarcocystiss suihominis)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道滴虫(Trichmonasvaginalis)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、和多头绦虫(Taenia multiceps)。

在任何前述方法的实施方案中，所述方法可以进一步包括向所述受试者施用一种或多种另外的治疗剂或免疫调节剂及其组合。在实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自抗微生物剂，诸如抗细菌剂、抗病毒剂或抗寄生生物剂，抗癌剂，或用于治疗肺结核、脑膜炎、肺炎、溃疡、脓毒症、鼻炎、哮喘、过敏、COPD、炎性肠病、关节炎、肥胖症、辐射诱导的炎症、银屑癣、特应性皮炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎(格雷夫病)、多发性硬化症、和强直性脊柱炎大疱性疾病的治疗剂。

在用于治疗癌症的方法的实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是免疫调节剂。在实施方案中，所述免疫调节剂选自免疫检查点调节因子的抑制剂或拮抗剂、免疫刺激分子、和免疫共刺激分子的激动剂中的一种或多种。在实施方案中，所述免疫检查点调节因子的抑制剂或拮抗剂是PD-1/PD-L1抑制剂。在实施方案中，所述PD-1/PD-L1抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、匹迪单抗(pidilizumab)、BMS-936559、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、和阿维鲁单抗。在实施方案中，所述免疫调节剂选自干扰素α(INFα)、干扰素基因刺激因子(“STING”)激动剂、TLR激动剂(例如，雷西莫特)、和抗OX40(CD134)激动剂抗体。在实施方案中，所述免疫共刺激分子的激动剂是抗OX40(CD134)激动剂抗体。在实施方案中，所述癌症选自晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、头颈癌、甲状腺癌、脑癌、急性骨髓性白血病(AML)、梅克尔细胞癌、多发性骨髓瘤、宫颈癌、和肉瘤。

在实施方案中，所述一种或多种另外的免疫调节剂是免疫检查点调节因子的抑制剂或拮抗剂、或针对免疫检查点调节因子的疫苗。在实施方案中，所述一种或多种另外的免疫调节剂是免疫免疫检查点调节因子(诸如共刺激分子)的激动剂，例如OX40(CD134)的激动剂。在实施方案中，所述免疫检查点调节因子选自程序化细胞死亡1(PD-1)受体(CD279)、PD-1(例如，PD-L1)的配体、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、肿瘤坏死因子受体超家族成员9(可替代地，TNFRSF9、4-1BB)和4-1BB配体、肿瘤坏死因子受体超家族成员4(可替代地，TNFRSF4、OX40)和OX40配体、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)、肿瘤坏死因子受体超家族成员7(可替代地，TNFRSF7、分化簇27、CD27)、TNFRSF25和TNF样配体1A(TL1A)、TNF受体超家族成员5(可替代地，TNFRSF5、CD40)和CD40配体、疱疹病毒进入介体(HVEM)-肿瘤坏死因子配体超家族成员14(可替代地，TNFSF14、LIGHT)-淋巴毒素α(LTA)、疱疹病毒进入介体-(HVEM)-B-和T-淋巴细胞弱化因子(BTLA)-CD160(可替代地，TNFSF14)、淋巴细胞激活基因3(LAG3)、T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域分子-3(TIM3)、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(SIGLEC)、诱导T细胞共刺激因子(ICOS)和ICOS配体、B7-H3(B7家族，可替代地CD276)、含有V-set结构域的T细胞激活抑制因子1(VTCN1，可替代地B7-H4)、含有V型免疫球蛋白结构域的T细胞激活抑制因子(VISTA)、人内源性逆转录病毒-H长末端重复关联蛋白2(HHLA2)-跨膜和免疫球蛋白结构域2(TMIGD2)、嗜乳脂蛋白、自然杀伤细胞受体2B4(可替代地，NKR2B4、CD244)和B细胞膜蛋白(CD48)、具有免疫球蛋白(Ig)和免疫受体酪氨酸基抑制基序结构域(TIGIT)的T细胞免疫受体及脊髓灰质炎病毒受体(PVR)家族成员、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、免疫球蛋白样转录物(ILT)和白细胞免疫球蛋白样受体(LIR)、自然杀伤细胞2族蛋白成员D(NKG2D)和自然杀伤细胞2族蛋白成员A(NKG2A)、主要组织相容性复合体(MHC)I类多肽相关序列A(MICA)和MHC I类多肽相关序列B(MICB)、自然杀伤细胞受体2B4(CD244)、集落刺激因子1受体(CSF1R)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、转化生长因子β(TGFβ)、腺苷-外核苷酸酶三磷酸二磷酸水解酶1(CD39)-5'-核苷酸酶(CD73)、C-X-C基序趋化因子受体4(CXCR4)和C-X-C基序趋化因子配体12(CXCL12)、磷脂酰丝氨酸、信号调节蛋白α(SIRPA)和整合素相关蛋白(CD47)、血管内皮生长因子(VEGF)、和神经菌毛素。

在实施方案中，所述一种或多种另外的免疫调节剂是疫苗。

在用于治疗癌症的方法的实施方案中，所述疫苗是针对肿瘤抗原的疫苗。在实施方案中，所述肿瘤抗原选自糖蛋白100(gp100)、粘蛋白1(MUC1)、和黑色素瘤相关抗原3(MAGEA3)。

在实施方案中，所述一种或多种另外的免疫调节剂是T细胞，优选嵌合抗原受体T细胞。在实施方案中，所述一种或多种另外的免疫调节剂是重组蛋白，优选选自粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素7(IL-7)、IL-12、IL-15、IL-18、和IL-21。

在任何前述方法的实施方案中，所述组合物可以包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物。

在实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗需要这种治疗的受试者的肝脏疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物。在实施方案中，所述肝脏疾病或障碍选自肝癌、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、和由所述丙型肝炎病毒(HCV)或所述乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的疾病或障碍。

在任何前述方法的实施方案中，受试者可以是脊椎动物。在实施方案中，受试者是人。

本公开文本还提供了一种疫苗组合物或疫苗佐剂组合物，其包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物，以及载体。

在实施方案中，本公开文本提供了一种疫苗组合物或疫苗佐剂组合物，其包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物。

在实施方案中，本公开文本提供了一种药物组合物，其包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物。

在实施方案中，本公开文本提供了一种治疗需要这种治疗的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物的组合物。在实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者施用PD-1/PD-L1抑制剂或免疫共刺激分子的激动剂。在实施方案中，所述PD-1/PD-L1抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、匹迪单抗、BMS-936559、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、和阿维鲁单抗。在实施方案中，所述免疫共刺激分子的激动剂是抗OX40(CD134)激动剂抗体。根据前述方法，所述受试者可以是人类受试者并且所述癌症可以是如上文所述的癌症。在实施方案中，所述癌症是实体瘤。在实施方案中，所述癌症是难治的。

本公开文本进一步提供了一种用于疗法的组合物，所述组合物包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物。

本公开文本还提供了一种用于在调节需要这种治疗的受试者的免疫反应的方法中使用的组合物，所述组合物包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物。

本公开文本还提供了一种用于在治疗需要这种治疗的受试者的癌症的方法中使用的组合物，所述组合物包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物。

本公开文本还提供了一种用于在增强需要这种治疗的受试者的免疫反应的方法中使用的组合物，所述组合物包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物。

本公开文本还提供了一种用于在治疗需要这种治疗的受试者的可通过激活受试者细胞中的NFkB、p38、和JNK细胞信号传导通路的治疗而改善的疾病或障碍的方法中使用的组合物，所述组合物包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物。

本公开文本还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的由选自细菌、病毒、或寄生生物的感染原引起的疾病或障碍的组合物，所述组合物包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物。

本公开文本还提供了一种用于在治疗需要这种治疗的受试者的癌症的方法中使用的组合物，所述组合物包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物，并且所述方法包括所述ALPK1激动剂与免疫调节剂的组合疗法，所述免疫调节剂选自免疫检查点调节因子的抑制剂或拮抗剂、免疫刺激分子、和免疫共刺激分子的激动剂中的一种或多种。

本公开文本还提供了一种用于在治疗需要这种治疗的受试者的肝脏疾病或障碍的方法中使用的组合物，所述组合物包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物，其中所述肝脏疾病或障碍任选地选自肝癌、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、和由丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)的感染引起的疾病或障碍。

附图说明

图1.细菌H1b-ADP-生物合成通路的示意图。

图2.与H1BADP(化合物1)相比，化合物2在肝细胞中具有出乎意料的生物活性。从C57/b6背景的新鲜小鼠肝脏中分离出原代肝细胞。将细胞在无血清培养基中培养过夜，然后用化合物1或化合物2处理4小时。收获细胞并且通过qPCR分析mRNA表达。

图3.化合物2通过ALPK1诱导趋化因子和细胞因子的表达。将ALPK1敲除(KO)小鼠和野生型(WT)对照用PBS或化合物2(0.5mg/kg)口服处理。处理后四小时，解剖肝脏以通过qPCR进行基因表达分析。将表达归一化为PBS处理的WT小鼠。

图4.化合物2仅在肝脏中激活细胞因子表达。通过口服管饲法向8周龄C57雌性施用在200ul生理盐水和1.5％DMSO作为稀释剂中的化合物2。四小时后，解剖器官并且通过qPCR分析肾脏、食道、肝脏、肺、脑和胃中CCL2和CCL7的基因表达。

图5A-B.HMP1BP衍生物的口服施用激活肝细胞中趋化因子和细胞因子的表达。向8周龄C57雌性小鼠通过经口管饲法施用盐水或指示的化合物，测试化合物2-7(1mg.kg)(A)或化合物9、10(1mg/kg)、11、13和14(0.1mg/kg)(B)。施用盐水或化合物四小时后，解剖器官并且通过qPCR分析CCL2、CCL7、CXCL1、CXCL10、IFNb、IL1b、IL6和TNFa(A)或CCL2和CCL7(B)的基因表达。

图6A-C.化合物2减少鼠模型中的肝炎感染。施用化合物2(1mg/kg PO QD)，并且在7天后测量HBV(A)、HbsAg(B)或HbeAg(C)的血清水平。

具体实施方式

本公开文本提供了作为ADP-庚糖生物合成通路中的某些细菌代谢物的衍生物的化合物、包含其的组合物以及其在疗法中的使用方法。

定义

如本文所用，术语“ALPK1”可以指人ALPK1基因的两个剪接变体同种型1或同种型2之一。各同种型共享相同的激酶结构域。对于参考，人ALPK1基因由Entrez基因ID 80216鉴定。

如本文所用，术语“ALPK1的激活”是指ALPK1激酶活性的激活。在实施方案中，本公开文本提供了通过提供ALPK1激动剂激活ALPK1的方法，所述ALPK1激动剂可以是例如ALPK1激活配体，诸如HBP，或其前药、类似物或衍生物。用于制造合成HBP的方法是已知的，例如，如在Inuki S等人Organic Letter 2017 19(12):3079-82中所述。在实施方案中，所述ALPK1激动剂选自HMP-1bP和H1b-ADP及其前药、类似物或衍生物。在实施方案中，所述ALPK1激动剂是H1b-ADP，或其前药、类似物或衍生物。在一些实施方案中，本公开文本提供了通过提供由式I、Ia、Ib、Ic或Id表示的ALPK1激动剂激活ALPK1的方法。

如本文所用，术语“烷基”是指具有所指示数目的碳原子的直链或支链的饱和脂族基团。烷基可以包含任何数目的碳，诸如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基还可以指具有最多20个碳原子的烷基，诸如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可以是经取代或未经取代的。在一些实施方案中，烷基是被1-2个取代基取代的。作为非限制性例子，合适的取代基包括卤素和羟基。

如本文所用，“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。烯基可以包含任何数目的碳，诸如C₂、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_2-7、C_2-8、C_2-9、C_2-10、C₃、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C₄、C_4-5、C_4-6、C₅、C_5-6、和C₆。烯基可以具有任何合适数目的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多个。烯基可以是经取代或未经取代的。

如本文所用，术语“亚烷基”是指具有所指示数目的碳原子并且连接至少两个其他基团的直链或支链的饱和脂族基团，即二价烃基。与亚烷基连接的两个部分可以连接至亚烷基的相同原子或不同原子。例如，直链亚烷基可以是-(CH₂)n-的二价基团，其中n是1、2、3、4、5或6。代表性亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、亚戊基和亚己基。亚烷基可以是经取代或未经取代的。在一些实施方案中，亚烷基是被1-2个取代基取代的。作为非限制性例子，合适的取代基包括卤素和羟基。

如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy或alkoxyl)”是指具有氧原子的烷基，所述氧原子将所述烷基连接至附接点：烷基-O-。至于烷基，烷氧基可以具有任何合适数目的碳原子，诸如C1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可以是经取代或未经取代的。

如本文所用，术语“烯氧基(alkenyloxy或alkenyloxyl)”是指具有氧原子的如上所定义的烯基，所述氧原子将烯基连接至附接点：烯基-O-。烯氧基可以具有任何合适数目的碳原子，诸如C1-6。烯氧基可以进一步被其中所述的各种取代基取代。烯氧基可以是经取代或未经取代的。

如本文所用，术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指具有氮原子的烷基，所述氮原子将所述烷基连接至附接点：烷基-N-。至于烷基，烷氧基可以具有任何合适数目的碳原子，诸如C1-6。

如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

如本文所用，术语“卤代烷基”是指其中一些或全部氢原子被卤素原子替代的如上所定义的烷基。至于烷基，卤代烷基可以具有任何合适数目的碳原子，诸如C_1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。

如本文所用，术语“卤代烷氧基(haloalkoxyl或haloalkoxy)”是指其中一些或全部氢原子被卤素原子取代的如上所定义的烷氧基。至于烷基，卤代烷氧基可以具有任何合适数目的碳原子，诸如C_1-6。烷氧基可以被1、2、3或更多个卤素取代。

如本文所用，术语“烷酰基”是指具有羰基的烷基，所述羰基将烷基连接至附接点：烷基-C(O)-。至于烷基，烷酰氧基可以具有任何合适数目的碳原子，诸如C1-4。例如，烷酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基等。

如本文所用，术语“烷酰氧基”是指具有氧原子的烷酰基，所述氧原子将烷酰基连接至附接点：烷基-C(O)-O-。至于烷基，烷酰氧基可以具有任何合适数目的碳原子，诸如C1-4。示例性烷酰氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等。

如本文所用，术语“氧代”是指通过双键(＝O)连接至附接点的氧原子。

如本文所用，术语“芳基”是指具有任何合适数目的环原子和任何合适数目的环的芳族环系。芳基可以包含任何合适数目的环原子，诸如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子以及从6至10、6至12、或6至14个环成员。芳基可以是单环的，稠合以形成双环或三环基团，或通过键连接以形成联芳基。代表性芳基包括苯基、萘基和联苯基。其他芳基包括具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基具有从6至12个环成员，诸如苯基、萘基或联苯基。其他芳基具有从6至10个环成员，诸如苯基或萘基。一些其他的芳基具有6个环成员，诸如苯基。芳基可以是经取代或未经取代的。在一些实施方案中，芳基是被1-2个取代基取代的。作为非限制性例子，合适的取代基包括卤素、羟基、-NO2、C1-8烷基、C1-8烷氧基。

如本文所用，术语“芳烷氧基”是指具有烷基和氧原子的如上所定义的芳基，所述氧原子将芳基连接至附接点：芳基-烷基-O-。至于烷基，芳烷氧基可以具有任何合适数目的碳原子，诸如C1-4。

如本文所用，术语“杂芳基”是指含有5至12个环原子的单环或稠合双环芳族环组件，其中1至5个环原子是杂原子，诸如N、O或S。另外的杂原子也可以是有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可以被氧化，诸如但不限于-S(O)-和-S(O)₂-。杂芳基可以包括任何数目的环原子，诸如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11、或3至12个环成员。杂芳基中可以包含任何合适数目的杂原子，诸如1、2、3、4、或5、或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4、或3至5。杂芳基可以具有从5至9个环成员和从1至4个杂原子、或从5至9个环成员和从1至3个杂原子、或从5至6个环成员和从1至4个杂原子、或从5至6个环成员和从1至3个杂原子。杂芳基可以包括诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、嘌呤。杂芳基也可以稠合至芳族环系，诸如苯基环，以形成包括但不限于以下的成员：苯并吡咯，诸如吲哚和异吲哚；苯并吡啶，诸如喹啉和异喹啉、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)；苯并哒嗪，诸如酞嗪和噌啉；苯并噻吩；和苯并呋喃。其他杂芳基包括通过键连接的杂芳基环，诸如联吡啶。杂芳基可以是经取代或未经取代的。

如本文所用，“环烷基”是指含有从3至8个环原子或所指示数目的原子的饱和环组件。环烷基可以包含任何数目的碳，诸如C_3-6、C_4-6、C_5-6、C_3-8、C_4-8、C_5-8、C_6-8。环烷基环包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环辛基。环烷基可以是经取代或未经取代的。

如本文所用，“杂环基”是指具有3至12个环成员和1至4个N、O和S中的杂原子的饱和环系。另外的杂原子也可以是有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可以被氧化，诸如但不限于-S(O)-和-S(O)₂-。N原子可以进一步被取代以形成叔胺或铵盐。杂环烷基可以包括任何数目的环原子，诸如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11、或3至12个环成员。杂环烷基中可以包含任何合适数目的杂原子，诸如1、2、3、或4，或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4、或3至4个。杂环烷基可以包括诸如以下的基团：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-、1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、硫杂环戊烷(四氢噻吩)、硫杂环己烷(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫杂环戊烷、吗啉等。杂环烷基可以是未经取代的或经取代的。例如，杂环烷基尤其可以被C_1-6烷基或氧代(＝O)取代。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，单独的对映异构体)均旨在涵盖在本发明的范围内。在一些实施方案中，本发明的化合物是基本上不含其他形式的特定对映异构体、异头物、或非对映异构体。

本公开文本的某些化合物包含一个或多个硫代磷酸酯部分。本公开文本总体上将硫代磷酸酯部分显示为

然而，本领域技术人员应认识到硫代磷酸酯部分可以与以下相互转化

本公开文本的硫代磷酸酯部分的所有稳定相互转化都在本申请的范围内。

如本文所用，术语“基本上不含”是指10％或更少量的另一种形式，优选8％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、或更少量的另一种形式。在一些实施方案中，异构体是立体异构体。

实施方案的详细描述

Z¹选自O和S；

所述五元或六元杂环被从0至3个选自以下的R³部分取代：H、D、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烯氧基、芳烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基，其中所述芳基或所述5或6元杂芳基被0至3个选自以下的R^3a取代基取代：卤素和C1-C8烷基；或

当两个R³取代基在所述五元或六元杂环的相邻环顶点上时，它们可以组合形成稠合苯环，所述稠合苯环被从0至3个选自以下的R⁴部分取代：H、D、卤素、-OH、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烯氧基、C1-C4烷基氨基、芳烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基；

R⁵、R⁶和R⁷独立地选自-OH、卤素、和R¹²CO₂-，并且R⁵、R⁶和R⁷中的至少两个是-OH或R¹²CO₂，其中R¹²选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰氧基、C1-C8烯氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C6环烷基、含有3至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环烷基、芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基；其中R⁵、R⁶和R⁷中的任何两个相邻基团可以环化以形成含有5至9个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环烷基，各自被0-3个独立地选自D、CN、卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。

在一些实施方案中，式I的化合物是由式1a表示的化合物

在一些实施方案中，式I的化合物是由式Ib表示的化合物

在一些实施方案中，式I的化合物是由式Ic表示的化合物

在式Ia、Ib和Ic的化合物的一些实施方案中，L²选自O、S和CH₂；并且任选地，L¹选自O、S、CH₂、CHF和CF₂，或L¹是O；并且进一步任选地，Z¹是O。

在式Ia、Ib和Ic的化合物的一些实施方案中，L²是O；并且任选地，L¹选自O、S、CH₂、CHF和CF₂，或L¹是O；并且进一步任选地，Z¹是O。

在式I、Ia、Ib和Ic的化合物的一些实施方案中，R¹和R²各自是-OR^a，并且R^a部分可以组合形成五元或六元杂环，其中

所述五元或六元杂环被从0至3个选自以下的R³部分取代：H、D、卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烯氧基、芳烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基，其中所述芳基或所述5或6元杂芳基被0至3个选自以下的R^3a取代基取代：卤素和C₁-C₈烷基；或

当两个R³取代基在所述五元或六元杂环的相邻环顶点上时，它们可以组合形成稠合苯环，所述稠合苯环被从0至3个选自以下的R⁴部分取代：H、D、卤素、-OH、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烯氧基、C1-C4烷基氨基、芳烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基。

在一些实施方案中，组合的R^a部分连同它们所附接的氧和磷原子由式iii表示，

其中R⁸选自芳基、3至6元杂环烷基、和5或6元杂芳基，其中所述3至6元杂环烷基和所述5至10元杂芳基各自具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且波浪线指示与所述分子的其余部分的附接点。

在一些实施方案中，组合的R^a部分连同它们所附接的氧和磷原子由式ii表示，

其中R³选自H、D、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烯氧基、芳烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基；

每个R⁴独立地选自H、D、卤素、-OH、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C1-C12卤代烷氧基、C1-C12烯氧基、C1-C4烷基氨基、芳烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基；

下标n是从1至3的整数；并且波浪线指示与分子其余部分的附接点。

在式I、Ia、Ib和Ic的化合物的一些实施方案中，R¹和R²选自-OR^a、-NR^bR^c。

在式I、Ia、Ib和Ic的化合物的一些实施方案中，其中R¹和R²选自-OR^a、-NR^bR^c，R¹和R²与它们所附接的磷酸酯的组合由式i表示

其中每个R^a4各自独立地选自C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰氧基、C1-C12烯氧基、C1-C12烷基氨基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基，并且波浪线指示与分子其余部分的附接点。

在式I、Ia、Ib和Ic的化合物的一些实施方案中，其中R¹和R²选自-OR^a、-NR^bR^c，R¹和R²与它们所附接的磷酸酯的组合由式iv表示

其中R^b4和R^b5任选独立地是H或D、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4烯氧基、芳烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基；

R^a5是H、D、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰氧基、C1-C12烯氧基、C1-C12烷基氨基、芳烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基；

R^a是H、D、芳基或具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6环成元的杂环烷基、-C1-C4亚烷基-芳基、和-C1-C4亚烷基-5至10元杂芳基，其中所述5或10元杂芳基具有1-3个选自O、N和S的杂原子作为环成员；并且波浪线指示与分子其余部分的附接点。

在式I、Ia、Ib和Ic的化合物的一些实施方案中，其中R¹和R²选自-OR^a、-NR^bR^c，R¹和R²与它们所附接的磷酸酯的组合由式v表示

其中R^b6是H、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰氧基、C1-C12烯氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4至6元杂环烷基、芳基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基；

X¹是C_3-5亚烷基；

并且R^a是H、D、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6环成元的杂环烷基、芳基、和5至10元杂芳基、-C1-C4亚烷基-芳基、和-C1-C4亚烷基-5至10元杂芳基，其中所述5或10元杂芳基具有1-3个选自O、N和S的杂原子作为环成员；并且波浪线指示与分子其余部分的附接点。

在式I、Ia、Ib和Ic的化合物的一些实施方案中，其中R¹和R²选自-OR^a、-NR^bR^c，所述化合物由式Id表示

其中每个R^a是苯基。

在式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物的一些实施方案中，其中R⁵、R⁶和R⁷独立地选自-OH、卤素、和R¹²CO₂-，R⁵、R⁶和R⁷中的至少两个是-OH或R¹²CO₂。

在一些实施方案中，式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物是选自表1的化合物或其立体异构体、稳定同位素、前药或药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式I的化合物是本申请的实施例中所述的化合物。

本公开文本还提供了包含式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物的药物组合物。

可以使用方案I、II和III中所述的通用方法以及示例性实施方案中所述的技术来制备本公开文本的化合物。

在实施方案中，本公开文本提供了一种ALPK1激动剂，其呈本文所述式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物的形式。

在实施方案中，本公开文本提供了通过施用本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物治疗癌症的方法。在所述治疗癌症的方法的进一步实施方案中，本公开文本提供了一种组合疗法，其包括施用本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物与免疫检查点调节剂的组合，所述免疫检查点调节剂选自检查点抑制剂(诸如抗PD-1/PD-L1抗体)和免疫共刺激分子的激动剂(诸如抗OX40(CD134)激动剂抗体)。不受任何具体理论的束缚，诸位发明人提出，本文所述的H1b-ADP及其衍生物可以促进肿瘤浸润抗原呈递细胞(APC)的抗原呈递功能以及肿瘤特异性T细胞增殖与分化。此外，这些分子还可以通过增加肿瘤细胞中的PD-L1表达来加强肿瘤特异性CD8⁺T细胞向肿瘤的募集。

在实施方案中，本公开文本提供了调节受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物的组合物。

在实施方案中，本公开文本提供了增强受试者对靶抗原的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物的组合物。在实施方案中，靶抗原可以是感染原的抗原，诸如细菌抗原、病毒抗原、或寄生生物的抗原。在实施方案中，抗原是肿瘤抗原。根据这些实施方案中的任何一个，本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物可以用作用于治疗或预防由感染原引起的疾病或障碍、或用于治疗癌症、或用于治疗可用疫苗组合物治疗的另一种疾病或障碍(包括例如阿尔茨海默氏病)的疫苗组合物的佐剂。在实施方案中，抗原选自治疗阿尔茨海默氏病的淀粉样蛋白。在实施方案中，抗原选自治疗癌症的糖蛋白100(gp100)、粘蛋白1(MUC1)、和黑色素瘤相关抗原3(MAGEA3)。在实施方案中，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、或前列腺癌。在实施方案中，癌症是HTLV-1T-嗜淋巴细胞白血病。

在实施方案中，癌症是黑色素瘤，并且本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物可以用作Talimogene laherparepvec(T-VEC)治疗的佐剂，或可以用于与T-VEC的组合疗法方案中。

在用于治疗或预防传染病的实施方案中，本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物可以用作用于治疗或预防炭疽、龋齿、美洲锥虫病、登革热、白喉、埃立克体病、甲型或乙型肝炎、疱疹、季节性流感、日本脑炎、麻风病、莱姆病、疟疾、麻疹、腮腺炎、包括脑膜炎和败血病的脑膜炎球菌病、盘尾丝虫河盲症、疫咳(百日咳)、肺炎球菌病、小儿麻痹症、狂犬病、风疹、血吸虫病、严重急性呼吸综合征(SARS)、带状疱疹、天花、梅毒、破伤风、肺结核、兔热病、蜱传脑炎病毒、伤寒热、锥虫病、黄热病、和内脏利什曼病的疫苗组合物的佐剂。

在用于治疗或预防传染病的实施方案中，本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物可以用作用于治疗或预防由以下引起的疾病或障碍的疫苗组合物的佐剂：腺病毒、乙型柯萨奇病毒、巨细胞病毒、东部马脑炎病毒、埃博拉病毒、肠病毒71、EB病毒、乙型流感嗜血杆菌(Hib)、丙型肝炎病毒(HCV)、疱疹病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、钩虫、马尔堡病毒、诺如病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、轮状病毒、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、水痘、西尼罗病毒、鼠疫耶尔森杆菌(Yersinia pestis)、和寨卡病毒的感染原的抗原。

根据任何前述实施方案，所述方法可以包括施用包含本文所述式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物的疫苗组合物或佐剂。

在实施方案中，本公开文本提供了治疗可通过激活受试者细胞中的NFkB、p38、和JNK细胞信号传导通路的治疗而改善的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物。在实施方案中，所述疾病或障碍是由细菌感染、病毒感染或寄生生物感染引起的，如下文更详细描述，并且包括例如由丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)和人免疫缺陷病毒(HIV)引起的疾病和障碍。在实施方案中，所述疾病或障碍选自肺结核、脑膜炎、肺炎、溃疡、和脓毒症。在实施方案中，所述疾病或障碍选自鼻炎、哮喘、过敏、COPD、炎性肠病、关节炎、肥胖症、辐射诱导的炎症、银屑病、特应性皮炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎(格雷夫病)、多发性硬化症、强直性脊柱炎和大疱性疾病。在实施方案中，所述疾病或障碍选自光化性角化病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、和斑秃。

在实施方案中，本公开文本提供了治疗或预防有需要的受试者的细菌、病毒或寄生生物感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物的组合物。

在实施方案中，所述方法是治疗或预防细菌感染的方法。在实施方案中，所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌引起的。在实施方案中，所述细菌是选自以下的革兰氏阴性细菌：鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)、伴放线杆菌(Aggregatobacter actinomycetemcomitans)、杆菌状巴尔通体(Bartonellabacilliformis)、汉氏巴尔通体(Bartonella.henselae)、五日热巴尔通体(Bartonellaquintana)、双歧杆菌疏螺旋体(Bifidobacterium Borrelia)、百日咳博德特氏菌(Bortadella pertussis)、布鲁氏菌属物种(Brucella sp)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacis)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia psedomallei)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、人心杆菌(Cardiobacterium hominis)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumonia)、沙眼衣原体(Chlymydiatrahomatis)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、蓝藻细菌(Cyanobacteria)、侵蚀艾肯菌(Eikennella corrodens)、肠杆菌(Enterobacter)、粪肠球菌(Enterococcus faccium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、大肠杆菌0157、土拉弗朗西斯菌(Franceillatularensis)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)、嗜沫嗜血杆菌(Haemophilus aphrophilus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、金格杆菌(Kingella kingae)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumonia)、军团杆菌(Legionella bacteria)、嗜肺军团菌血清1型(Legionella pneumophila serogroup1)、钩端螺旋体属(Leptospria)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、粘化变形杆菌(Proteusmyxofaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、少动假单胞菌(Pseudomonas paucimobilis)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、立克次体属(Rickettsiae)、肠道沙门氏菌(Salmonellaenterica)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、甲型副伤寒沙门氏菌、乙型副伤寒沙门氏菌、都柏林沙门氏菌(Salmonella.dublin)、亚利桑那沙门氏菌(Salmonella arizonae)、猪霍乱沙门氏菌(Salmonella choleraesuis)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、痢疾志贺氏菌(Schigella dysenteriae)、福氏志贺氏菌(Schigella flexneri)、鲍氏志贺氏菌(Schigella boydii)、宋内志贺氏菌(Schigella sonnei)、密螺旋体属(Treponema)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、拟态弧菌(Vibrio mimicus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、霍氏弧菌(Vibrio hollisae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)和鼠疫耶尔森杆菌(Yersinia pestitis)。

在实施方案中，所述细菌是选自以下的革兰氏阳性细菌：放线菌属(Actinomycetes)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、产气荚膜梭菌(Clostridium.perfingens)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix ruhsiopathiae)、单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、支原体属(Mycoplasma)、诺卡氏菌属(Nocardia)、丙酸菌属(Propionibacerium)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎双球菌(Pneumococci)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(vancomycin resistantStaphylococcus aureus)(MRSA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycin resistantStaphylococcus aureus)(VRSA)、路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、和突变链球菌(Streptococcus mutants)。

在实施方案中，所述方法是治疗或预防病毒感染的方法。在实施方案中，所述病毒感染是由病毒引起的，所述病毒选自：腺相关病毒、爱知病毒(Aichi virus)、甲病毒(Alphavirus)、沙粒病毒(Arena virus)、Arobovirus、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒、BK多瘤病毒、版纳病毒(Banna virus)、双RNA病毒(Birnavirus)、波纳病(Bornavirus)、布尼奥罗病毒(bunyamwera virus)、拉克罗斯布尼亚病毒(Bunyavirus La Crosse)、雪靴野兔布尼亚病毒(Bunyavirus snowshoe hare)、萼状病毒(Valicivirus)、弥猴疱疹病毒(Cercopithecine herpesvirus)、金迪普拉病毒(Chandipura virus)、奇昆古尼亚病毒(Chikugunya virus)、Cosavirus A、牛痘病毒(Coxpox virus)、柯萨奇病毒(Coxsakievirus)、刚果出血热病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)、登革病毒(Dengue virus)、多里病毒(Dhori virus)、杜贝病毒(Dugbe virus)、杜文黑基病毒(Devenhage virus)、东方马脑炎病毒(Eastern equine encephalitis virus)、埃博拉病毒(Ebolavirus)、艾柯病毒(Echovirus)、脑心肌炎病毒(Encephalomyocarditis virus)、EB病毒(Epstein-Barr virus)、欧洲蝙蝠狂犬病毒(European bat lyssavirus)、黄病毒(Flavivirus)、GB病毒/庚型肝炎病毒、汉坦病毒(Hantaan virus)、亨德拉病毒(Hendravirus)、嗜肝DNA病毒(hepadnavirus)、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、单纯性疱疹病毒、马痘病毒、人腺病毒、人星状病毒(humanastrovirus)、人冠状病毒(human coronavirus)、人巨细胞病毒(humancytomegalovirus)、人肠道病毒(human enterovirus)68,70、人疱疹病毒1、人疱疹病毒2、人疱疹病毒6、人疱疹病毒7、人疱疹病毒8、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳突病毒(humanpapillomavirus)(HPV-6、HPV-11)、人泡沫逆转录病毒(human spumaretrovirus)、人T淋巴细胞病毒(human T-lymphotropic virus)、人环曲病毒(human torovirus)、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、伊斯法罕病毒(Isfaha virus)、JC多瘤病毒、日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus)、胡宁沙粒病毒(Junin arenavirus)、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)(HHV-8)、KI多瘤病毒、胡宁病毒(Kunjin virus)、拉各斯蝙蝠病毒(Lagos bat virus)、维多利亚湖马尔堡病毒(Lake Vitoria marbugvirus)、兰加特病毒(Langat virus)、拉沙病毒(Lassa virus)、LMC病毒、洛兹达雷病毒(Lordsdale virus)、跳跃病病毒(Louping ill virus)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocyticchoriomeningitis virus)、马丘波病毒(Machupovirus)、巴马森林病毒(Marmath forestvirus)、马雅罗病毒(Mayaro virus)、MERS冠状病毒、麻疹病毒(Measles virus)、门戈脑心肌炎病毒(Mengo encephalomycarditis virus)、梅克尔细胞多瘤病毒、接触传染性软疣(mlluscum contagiosum)、细小病毒(parvovirus)B19、莫科拉病毒(Mokola virus)、腮腺炎病毒(Mumps virus)、墨累山谷脑炎蚊传病毒(Murray valley encephalitis virus)、纽约病毒(New York virus)、尼帕病毒(Nipha virus)、诺瓦克病毒(Norwalk virus)、阿尼昂尼昂病毒(O’nyong-hyong virus)、口疮病毒(Orf virus)、奥罗普切病毒(Oropouchevirus)、正粘病毒(Orthomyxovirus)、副流感病毒(parainfluenza virus)、副粘病毒(paramyxovaris)、细小病毒(parvovirus)、Phchinde virus、小核糖核酸病毒(picomavirus)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、多瘤病毒、痘病毒(poxvirus)、庞塔托鲁白蛉热病毒(Punta toro phleboviris)、普马拉病毒(Puumala virus)、弹状病毒(rabdovirus)、狂犬病病毒(Rabies virus)、呼吸道肠道病毒(reovirus)、鼻病毒(rhinovirus)、呼吸道合胞体病毒(respiratory syncytial virus)、裂谷热病毒(Riftvalley fever virus)、Rosavirus A、罗斯河病毒(Ross river virus)、轮状病毒A(Rotavirus A)、轮状病毒B(Rotavirus B)、轮状病毒C(Rotavirus C)、风疹病毒(Rubellavirus)、鹭山病毒(Sagiyama virus)、Salivirus A、白蛉热西西里病毒(Sandfly feversicillian virus)、扎幌病毒(Sapporo virus)、塞姆利基森林病毒(Semliki forestvirus)、汉城病毒(Seoul virus)、猿猴泡沫病毒(Simian foamy virus)、猿猴病毒(Simianvirus)5、辛德毕斯病毒(Sindbis virus)、南安普敦病毒(Southampton virus)、圣路易斯脑炎病毒(St.louis encephalitis virus)、蜱传波瓦森病毒(Tick-borne powassanvirus)、囊膜病毒(togavirus)、细环病毒(Torque virus)、托斯卡纳病毒(Toscanavirus)、尤库尼米病毒(Uukuniemi virus)、逗苗病毒(Vaccina virus)、水痘带状疱疹病毒(Varicella-zoster virus)、天花病毒(Variola virus)、委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)、水疱性口炎病毒(Vesicular stomatititsvirus)、西方马脑炎病毒(Western equine encephalitis virus)、UU多瘤病毒、西尼罗病毒(West Nile virus)、雅巴猴肿瘤病毒(Yaba monkey tumor virus)、雅巴样病病毒(Yaba-like disease virus)、黄热病病毒(Yellow fever virus)和寨卡病毒(Zikavirus)。

在实施方案中，所述方法是治疗或预防寄生生物感染的方法。在实施方案中，所述寄生生物感染是由选自以下的寄生生物引起的：棘阿米巴属物种(Acanthamoeba spp)、美洲锥虫病(American tryppanosomiasis)、狒狒巴拉姆希阿米巴(Balamuthiamandnillanis)、分歧巴贝虫(Babesia divergenes)、双芽巴贝虫(Babesia bigemina)、马巴贝西虫(Babesia equi)、微小巴贝西虫(Babesia microfti)、邓肯巴贝西虫(Babesiaduncani)、结肠小袋绦虫(Balantidium coli)、芽囊原虫属物种(Blastocystis spp)、隐孢子虫属物种(Cryptosporidium spp)、环孢子虫(Cyclospora cayetanensis)、脆弱双核阿米巴(Dientamoeba fragilis)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)、亚马逊利什曼原虫(Leishmania amazonesis)、福氏纳格里阿米巴原虫(Naegleria fowderi)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫柯氏亚种(Plasmodium ovale curtisi)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、西伯氏鼻孢子虫(Rhinosporidium seeberi)、牛-人肉孢子虫(Sarcocystis bovihominis)、猪人肉孢子虫(Sarcocystiss suihominis)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道滴虫(Trichmonasvaginalis)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、和多头绦虫(Taenia multiceps)。

在实施方案中，本公开文本提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物的组合物。在实施方案中，所述癌症选自软组织肉瘤、乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、血液系统恶性肿瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、梅克尔细胞癌、小肠癌、甲状腺癌、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、胃癌、胃肠道间质瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、肝癌、白血病、淋巴瘤、T细胞淋巴瘤。

在本文所述的任何方法的实施方案中，本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物可以与一种或多种另外的治疗剂或免疫调节剂(包括例如与疫苗或疫苗佐剂)组合施用。在实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是免疫检查点分子的抑制剂或拮抗剂或疫苗，所述免疫检查点分子包括例如程序化细胞死亡1(PD-1)受体(CD279)、PD-1(例如，PD-L1)的配体、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、肿瘤坏死因子受体超家族成员9(可替代地，TNFRSF9、4-1BB)和4-1BB配体、肿瘤坏死因子受体超家族成员4(可替代地，TNFRSF4、OX40)和OX40配体、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)、肿瘤坏死因子受体超家族成员7(可替代地，TNFRSF7、分化簇27、CD27)、TNFRSF25和TNF样配体1A(TL1A)、TNF受体超家族成员5(可替代地，TNFRSF5、CD40)和CD40配体、疱疹病毒进入介体(HVEM)-肿瘤坏死因子配体超家族成员14(可替代地，TNFSF14、LIGHT)-淋巴毒素α(LTA)、疱疹病毒进入介体-(HVEM)-B-和T-淋巴细胞弱化因子(BTLA)-CD160(可替代地，TNFSF14)、淋巴细胞激活基因3(LAG3)、T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域分子-3(TIM3)、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(SIGLEC)、诱导T细胞共刺激因子(ICOS)和ICOS配体、B7-H3(B7家族，可替代地CD276)、含有V-set结构域的T细胞激活抑制因子1(VTCN1，可替代地B7-H4)、含有V型免疫球蛋白结构域的T细胞激活抑制因子(VISTA)、人内源性逆转录病毒-H长末端重复关联蛋白2(HHLA2)-跨膜和免疫球蛋白结构域2(TMIGD2)、嗜乳脂蛋白、自然杀伤细胞受体2B4(可替代地，NKR2B4、CD244)和B细胞膜蛋白(CD48)、具有免疫球蛋白(Ig)和免疫受体酪氨酸基抑制基序结构域(TIGIT)的T细胞免疫受体及脊髓灰质炎病毒受体(PVR)家族成员、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、免疫球蛋白样转录物(ILT)和白细胞免疫球蛋白样受体(LIR)、自然杀伤细胞2族蛋白成员D(NKG2D)和自然杀伤细胞2族蛋白成员A(NKG2A)、主要组织相容性复合体(MHC)I类多肽相关序列A(MICA)和MHC I类多肽相关序列B(MICB)、自然杀伤细胞受体2B4(CD244)、集落刺激因子1受体(CSF1R)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、转化生长因子β(TGFβ)、腺苷-外核苷酸酶三磷酸二磷酸水解酶1(CD39)-5'-核苷酸酶(CD73)、C-X-C基序趋化因子受体4(CXCR4)和C-X-C基序趋化因子配体12(CXCL12)、磷脂酰丝氨酸、信号调节蛋白α(SIRPA)和整合素相关蛋白(CD47)、血管内皮生长因子(VEGF)、和神经菌毛素。

在本文所述的任何方法的实施方案中，本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物可以与检查点抑制剂或免疫共刺激分子的激动剂(诸如抗OX40(CD134)激动剂抗体)组合施用。在实施方案中，所述检查点抑制剂是PD-1/PD-L1抑制剂，诸如抗PD1抗体或抗PD-L1抗体，并且所述ALPK1激动剂选自H1b-ADP-6L和H1b-ADP及其前药、类似物或衍生物。

在实施方案中，本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物可以与一种或多种免疫调节剂组合施用。在实施方案中，所述免疫调节剂可以是疫苗。在实施方案中，所述疫苗是如上所述的针对感染原的疫苗。在实施方案中，所述疫苗是癌症疫苗。在实施方案中，所述癌症疫苗靶向肿瘤抗原，所述肿瘤抗原选自糖蛋白100(gp100)、粘蛋白1(MUC1)、和黑色素瘤相关抗原3(MAGEA3)。

在实施方案中，所述一种或多种免疫调节剂可以是重组蛋白，例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素7(IL-7)、IL-12、IL-15、IL-18、或IL-21。

在癌症的治疗的实施方案中，本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物可以与T细胞疗法(诸如嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法)组合施用，

在用于治疗癌症的方法的实施方案中，本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物可以与PD-1/PD-L1抑制剂或免疫共刺激分子的激动剂(诸如抗OX40(CD134)激动剂抗体)组合施用。在实施方案中，所述癌症选自晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、头颈癌、甲状腺癌、脑癌、急性骨髓性白血病(AML)、梅克尔细胞癌、多发性骨髓瘤、宫颈癌、和肉瘤，并且所述方法进一步包括向受试者施用PD-1/PD-L1抑制剂或免疫共刺激分子的激动剂。

在用于调节免疫反应或用于治疗或预防细菌感染、病毒感染或寄生生物感染的方法的实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂可以是免疫调节剂，例如免疫检查点分子的抑制剂或拮抗剂。此类分子通常充当免疫系统的关键调节因子，例如作为免疫反应的共刺激因子。

在实施方案中，本公开文本还提供了一种疫苗组合物或疫苗佐剂，其包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物。本文所述的疫苗组合物可以进一步包含一种或多种佐剂。

在实施方案中，本公开文本还提供了一种药物组合物，其包含本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物。

在本文所述的方法的上下文中，术语“治疗”可以指减轻或稳定与所治疗的疾病、障碍或症状相关的一种或多种症状。术语“治疗”还可以涵盖疾病、障碍或病症的管理，是指受试者从疗法中获得的有益效果，但所述疗法不导致潜在疾病、障碍或病症的治愈。在本公开文本的上下文中，术语“预防”是指预防疾病、障碍或病症的一种或多种症状的复发、发展、进展或发作。

在其中将治疗有效量的化合物或组合物施用受试者的实施方案中，所述治疗有效量是足以实现所希望的治疗结局(例如，所治疗的疾病、障碍或病症的一种或多种症状的减轻或稳定)的量或者在预防的上下文中足以实现所述疾病、障碍或病症的一种或多种症状的复发、发展、进展或发作的预防的量。

在实施方案中，治疗有效量是与标准疗法相比实现至少等效治疗作用所需的量。标准疗法的一个例子是FDA批准的指示用于治疗相同疾病、障碍或病症的药物。

在本文所述的任何方法的上下文中，受试者优选是人类，但可以是非人类脊椎动物。在其他实施方案中，非人类脊椎动物可以是例如狗、猫、啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、兔)、马、牛、绵羊、山羊、鸡、鸭或任何其他非人类脊椎动物。

在实施方案中，人类受试者选自成年人类、儿科人类或老年人类，如医学从业者所理解的那些术语，例如如U.S.Food and Drug Administration所定义的。

在实施方案中，本公开文本提供了一种包含ALPK1激动剂的组合物，或一种包含编码ALPK1的多核苷酸的组合物，或一种包含ALPK1蛋白和一种或多种赋形剂或载体、优选药学上可接受的赋形剂或载体的组合物。如本文所用，短语“药学上可接受”是指在合理的医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。用于制备药物组合物的赋形剂通常是已知在施用人体或动物体时是安全且无毒的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的例子包括但不限于无菌液体、水、缓冲盐水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、油、清洁剂、悬浮剂、碳水化合物(例如，葡萄糖、乳糖、蔗糖或右旋糖酐)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质、以及任何前述的合适混合物。组合物中使用的特定赋形剂将取决于各种因素，包括所配制的化合物的化学稳定性和溶解度以及预期的施用途径。

药物组合物可以以散装或单位剂型提供。为了易于施用和剂量的均匀性，以单位剂型配制药物组合物是尤其有利的。术语“单位剂型”是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算与所需药物载体联合产生所希望的治疗作用的预定量的活性化合物。单位剂型可以是安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂、胶囊、IV袋、或气雾剂吸入器上的单个泵。

在治疗应用中，剂量可以变化，取决于活性化合物的化学和物理特性以及受试者的临床特征(包括例如年龄、体重和副发病变)。通常，剂量应为治疗有效量。药物组合物的有效量是提供了客观可鉴定的改善的量，如临床医师或其他合格的观察者所指出的。例如，缓解障碍、疾病或病症的症状。

药物组合物可以采取用于通过任何所希望的途径(例如，肺、吸入、鼻内、口服、经颊、舌下、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、胸膜内、鞘内、透皮、透粘膜、直肠等)施用的任何合适的形式(例如，液体、气雾剂、溶液、吸入剂、雾剂、喷雾剂；或固体、粉末、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、贴剂等)。在实施方案中，药物组合物呈口服可接受的剂型形式，包括但不限于胶囊，片剂，颊形式，糖锭剂，锭剂，和呈乳液、水性混悬剂、分散体或溶液形式的口服液。胶囊可以含有赋形剂，诸如惰性填充剂和/或稀释剂，包括淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末状纤维素(诸如结晶和微晶纤维素)、粉、明胶、树胶等。在用于口服的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可以添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。

在实施方案中，药物组合物呈片剂的形式。片剂可以包含单位剂量的本文所述的化合物以及惰性稀释剂或载体，诸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露醇。片剂可以进一步包含非糖衍生的稀释剂，诸如碳酸钠，磷酸钙，碳酸钙，或纤维素或其衍生物，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及淀粉，诸如玉米淀粉。片剂可以进一步包含粘合剂和制粒剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如，可溶胀的交联聚合物，诸如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如丁基化羟基甲苯)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)、和泡腾剂(诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物)。片剂可以是包衣片剂。包衣可以是保护膜包衣(例如蜡或清漆)或设计用于控制活性化合物的释放(例如延迟释放(在摄入后的预定滞后时间后释放活性物)或在胃肠道的特定位置处释放)的包衣。后者可以例如使用肠溶膜包衣(诸如以商标名

出售的那些)来实现。

片剂配制品可以通过常规压缩、湿法制粒或干法制粒方法制造，并且利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子表面改性剂和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性例子包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁、和三乙醇胺。

在实施方案中，药物组合物呈硬或软明胶胶囊的形式。根据此配制品，本发明的化合物可以呈固体、半固体或液体形式。

在实施方案中，药物组合物呈适用于肠胃外施用的无菌水溶液或分散体的形式。如本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、以及颅内注射或输注技术。

在实施方案中，药物组合物呈适用于通过直接注射或通过添加至用于静脉内输注的无菌输注液中施用的无菌水溶液或分散体的形式，并且包含溶剂或分散介质，其含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物、或一种或多种植物油。溶液或悬浮液可以借助助溶剂或表面活性剂在水中制备。合适的表面活性剂的例子包括聚乙二醇(PEG)-脂肪酸和PEG-脂肪酸单酯和二酯、PEG甘油酯、醇-油酯交换产物、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、固醇和固醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖及其衍生物、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物、脱水山梨醇脂肪酸酯、离子表面活性剂、脂溶性维生素及其盐、水溶性维生素及其两亲性衍生物、氨基酸及其盐、以及有机酸及其酯和酸酐。分散体也可以例如在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。

在实施方案中，本文所述的化合物或组合物可以作为单一疗法或辅助疗法来施用。在实施方案中，本文所述的化合物或组合物可以单独施用或与一种或多种另外的治疗剂(即，另外的API)或疗法(例如作为包括例如饮食和运动方面)的治疗方案的一部分组合来施用。在实施方案中，本文所述的方法包括施用本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物，作为主要疗法。在其他实施方案中，本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物的施用是辅助疗法。在任何一种情况下，本发明的方法考虑将本文所述的式I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物及其前药、类似物和衍生物与一种或多种另外的治疗剂和/或疗法组合施用以治疗或预防如本文所述的疾病、障碍或病症。术语“一种疗法”和“多种疗法”是指可用于预防、治疗、管理或减轻疾病障碍、或病症或者其一种或多种症状的任何方法、方案和/或药剂。

本公开文本还提供了用于本文所述的方法的包含药物组合物的包装和试剂盒。所述试剂盒可以包含一个或多个选自瓶、小瓶、安瓿、泡罩包装和注射器的容器。所述试剂盒可以进一步包含一个或多个使用说明书、一个或多个注射器、一个或多个施用器、或适用于重构本文所述的化合物或组合物的无菌溶液。

式I的化合物和示例性化合物的制备

类型I：羰氧基甲基

羰氧基甲基是一类磷酸酯保护基团。在一些实施方案中，羰氧基甲基保护基团具有通式i

其中每个R^a4各自独立地选自C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰氧基、C1-C12烯氧基、C1-C12烷基氨基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基，并且波浪线指示与分子其余部分的附接点。在一些实施方案中，每个R^a4独立地是C_1-8烷基或C_1-8烷氧基。

不受任何特定理论的束缚，据信受羰氧基甲基部分保护的磷酸酯基团通过以下方案I中所述的一系列化学转化在体内脱保护。

方案I

在一些实施方案中，HMP的前药具有式(Ia-1a)和(Ia-1b)

其中每个R^a4独立地是C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰氧基、C1-C12烯氧基、C1-C12烷基氨基、C3-C6环烷基、含有具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，每个R^a4独立地是C_1-8烷基或C_1-8烷氧基。

可以使用Hwang,Y.和Cole,P.A.Organic Letters 2004,6,1555中所述的方法制备HMP的羰氧基甲基前药。

类型II：环水杨基(环Sal)

环水杨基(环Sal)是一类磷酸酯保护基团。在一些实施方案中，环Sal保护基团具有通式ii

下标n是从1至3的整数；并且

波浪线指示与所述分子的其余部分的附接点。

在一些实施方案中，R³是H或C_1-8烷基。在一些实施方案中，R⁴是C_1-8烷基。在一些实施方案中，下标n是1。

不受任何特定理论的束缚，据信受一个或多个环Sal部分保护的磷酸酯基团经由以下方案II中所述的途径在体内脱保护。

方案II

方案II

在一些实施方案中，HMP的前药具有式Ia-2

下标n是从1至3的整数；并且

波浪线指示与分子其余部分的附接点

在一些实施方案中，R³是H或C1-8烷基。在一些实施方案中，R⁴是C1-8烷基。在一些实施方案中，下标n是1。

可以使用

P.等人,Chem.Med.Chem 2010,5,1386中所述的方法制备HMP的环Sal前药。

类型III：环状1-芳基-1,3-丙烷基酯(HepDirect)

环状1-芳基-1,3-丙烷基酯(HepDirects)是一类磷酸酯保护基团。在一些实施方案中，HepDirect保护基团具有通式iii

其中R⁸是芳基或3至6元杂环烷基和5至10元杂芳基，其中所述3至6元杂环烷基和所述5至10元杂芳基各自具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且波浪线指示与分子其余部分的附接点。在一些实施方案中，R⁸是芳基或6元杂芳基。在一些实施方案中，R⁸是苯基或吡啶基。

不受任何特定理论的束缚，据信受HepDirect部分保护的磷酸酯基团经由以下方案III中描述的途径在体内脱保护。

方案III

在一些实施方案中，HMP的前药具有式Ia-3

可以使用Reddy,K.R.等人,Tetrahedron Letters 2005,46,4321中所述的方法制备HMP的HepDirect前药。

类型IV：芳氧基氨基酸酰胺化物(Protide)

芳氧基氨基酸酰胺化物(Protide)是一类磷酸酯保护基团。在一些实施方案中，protide保护基团具有通式iv

R^a是H、D、芳基或具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6环成元的杂环烷基、-C1-C4亚烷基-芳基、和-C1-C4亚烷基-5至10元杂芳基，其中所述5或10元杂芳基具有1-3个选自O、N和S的杂原子作为环成员；并且波浪线指示与分子其余部分的附接点。在一些实施方案中，R^a5是甲基或异丙基。在一些实施方案中，R^a是苯基。

不受任何特定理论的束缚，据信受Protide部分保护的磷酸酯基团经由以下方案IV中描述的途径在体内脱保护。

方案IV

方案IV

在一些实施方案中，HMP的前药具有式Ia-4a或Ia-4b

R^a是H、D、芳基或含有3至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基；并且波浪线指示与分子其余部分的附接点。

在一些实施方案中，R^7a是甲基或异丙基。在一些实施方案中，R^8a是苯基。

可以使用van Boom,J.H.等人,Tetrahedron 1975,31,2953中所述的方法制备HMP的Protide前药。

类型V：甲基芳基卤代烷基酰胺化物

甲基芳基卤代烷基酰胺化物是一类磷酸酯保护基团。在一些实施方案中，甲基芳基卤代烷基酰胺化物保护基团具有通式v

其中R^b6是H、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰氧基、C1-C12烯氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基；

X¹是C_3-5亚烷基；并且

R^a是H、D、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6环成元的杂环烷基、芳基、5至10元杂芳基、-C1-C4亚烷基-芳基、和-C1-C4亚烷基-5至10元杂芳基，其中所述5或10元杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员。在一些实施方案中，R^b6是C_1-4烷基。并且波浪线指示与所述分子的其余部分的附接点。在一些实施方案中，X¹是C₄亚烷基。在一些实施方案中，R^a是芳基或芳基C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，R^a是苯基。在一些实施方案中，R^a是苄基。

方案V

在一些实施方案中，HMP的前药具有式Ia-5a或Ia-5b

X¹是C_3-5亚烷基；并且

R^a是H、D、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、5至10元杂芳基、-C1-C4亚烷基-芳基、和-C1-C4亚烷基-5至10元杂芳基，其中所述5或10元杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员。在一些实施方案中，R^b6是C_1-4烷基。并且波浪线指示与所述分子的其余部分的附接点。在一些实施方案中，X¹是C₄亚烷基。在一些实施方案中，R^a是芳基或芳基C_1-4亚烷基。在一些实施方案中，R^a是苯基。在一些实施方案中，R^a是苄基。

可以使用Wu,W.等人,Journal of Medicinal Chemistry 2007,50,3743中所述的方法制备HMP的甲基芳基卤代烷基酰胺化物前药。

类型VI：酯

在一些实施方案中，HMP的前药具有式Id

每个R^a独立地选自H、D、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰氧基、C1-C12烯氧基、C1-C12烷基氨基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基；在一些实施方案中，每个R^a独立地是有或没有取代的C6芳基。在一些实施方案中，每个R^a独立地是苯基。

体内可能的机制描述在方案VI中：

方案VI

表1：式I的化合物

呈磷酸酯部分β构型(Ib)的式I的化合物的通用合成方案：

其中L²是O的式I的化合物可以通过如方案1所展示的通用合成方法制造。将经取代的二氯磷酸酯与H-R⁵在合适的溶剂如DCM中混合。将Hunig碱在-50℃至-60℃下滴入此溶液中。将混合物搅拌1-3小时。此后，将混合物温热至10℃-25℃并且再搅拌2-4小时以得到化合物II。在10℃-20℃下将化合物II在合适溶剂如DCM中的溶液逐滴添加到化合物III和DMAP在相同溶剂中的溶液中。将反应在0℃-20℃下搅拌4-24小时以得到化合物IV。

呈磷酸酯部分α构型的式I的化合物的通用合成方案：

其中L²是O的式I的化合物可以通过如方案2所展示的通用合成方法制造。将在惰性气体下在合适的溶剂如THF中的化合物III的混合物在-20℃至0℃下用t-BuMgCl处理。将混合物在这样的温度下搅拌0.5-2小时。添加化合物V并且将混合物在10℃-20℃下在惰性气体下搅拌10-30小时以得到化合物VI。

式I的化合物的通用合成方案

其中L²是O的式I的化合物可以通过如方案3所展示的通用合成方法制造。向化合物III和化合物VII在合适的溶剂如CH₃CN中的溶液中添加Ag₂CO₃。将混合物在惰性气体下在70℃下搅拌12小时以得到化合物VIII。

代表性的式(I)的化合物的合成：

所有水分敏感性反应均在Ar下使用注射器-隔膜帽技术进行。在硅胶60F 254板(Qindao，0.25mm厚度)上进行分析型薄层色谱法(TLC)。使用Varian-400光谱仪记录1H-NMR光谱，并且将化学位移报告为相对于内部四甲基硅烷或氘代溶剂的残余质子的(ppm)值。使用Varian-400光谱仪记录13C-NMR光谱，并且将化学位移报告为相对于内部四甲基硅烷或氘代溶剂的残余质子的δ(ppm)值。使用Varian-400光谱仪记录31P-NMR光谱，并且将化学位移报告为相对于外部85％磷酸的δ(ppm)值。1H-NMR光谱列表如下：化学位移、多重性(br＝宽，s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰)、质子数目、和一个或多个耦合常数。可以通过2D NMR确定α和β构象。可以通过手性HPLC分离对映异构体，并且这些对映异构体的化学结构的呈现是任意的。

化合物2的合成

步骤1.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-((S)-1-氟-2-(三苯甲氧基)乙基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃的制备

在0℃下向化合物(R)-1-((2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-(三苯甲氧基)乙-1-醇(9.5g，12.9mmol)(Tiehai Li等人,(2014)Bioorg.Med.Chem.22:1139-1147；Shinsuke Inuki等人,Org.Lett.(2017),19:3079-3082)在DCM(100mL)中的混合物中添加DAST(10.4g，64.5mmol，8.5mL)和吡啶(10.2g，128.9mmol，10.4mL)。将混合物在25℃下搅拌16h。将反应小心地用饱和NaHCO₃(100mL)淬灭。将混合物用DCM(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用2N HCl(150mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，PE:EA＝1:0至12:1)。获得呈淡黄色油状物的所希望的化合物(4.2g，产率：44.1％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.38-7.18(m,30H),4.92-4.61(m,2H),4.53-4.51(m,6H),4.06-4.02(m,1H),3.77-3.75(m,1H),3.65-3.51(m,3H),3.14-3.06(m,1H),2.96(s,3H)。

步骤2.化合物(S)-2-氟-2-((2S,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)乙-1-醇的制备

向从以上步骤1获得的化合物(5.8g，7.9mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加TFA(13.9g，121.6mmol，9mL)。将混合物在25℃下搅拌1h。向混合物中添加饱和NaHCO₃(150mL)。将混合物用DCM(100mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，PE:EA＝10:1至1:1)。获得呈无色油状物的所希望的化合物(3.2g，产率：79.7％，96.2％纯度)。

MS(ESI)m/z(M+H)⁺:519.1.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.35-7.28(m,15H),4.99-4.96(m,2H),4.73-4.65(m,4H),4.60(s,2H),4.14-4.10(m,3H),3.77-3.76(m,1H),3.70(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.27(s,3H)。¹⁹F NMRδ-207.84。

步骤3.化合物乙酸(3S,4S,5S,6S)-6-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-3,4,5-三(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基酯的制备

向从以上步骤2获得的产物化合物(3.2g，6.5mmol)在HOAc(15mL)和Ac₂O(15mL)中的溶液中添加H₂SO₄(2.8g，27.6mmol，1.5mL，98％纯度)。将混合物在25℃下搅拌1h。在0℃下将反应用甲醇(15mL)淬灭。在真空下除去大部分溶剂。添加30mL饱和NaHCO₃并且将混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空下浓缩。获得呈淡黄色油状物的所希望的化合物(3.9g，粗品)，将其直接用于下一步骤。

步骤4.化合物乙酸(3S,4S,5S,6S)-6-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基酯的制备

在25℃下向以上步骤3的产物(3.9g，6.9mmol)在甲醇(20mL)、THF(10mL)、H₂O(2mL)和HOAc(0.5mL)中的混合物中添加Pd(OH)₂/C(0.6g，20％纯度)。将混合物在25℃下在氢气(50psi)下搅拌32h。将混合物通过硅藻土过滤并且用甲醇(50mL x 3)洗涤。收集滤液并且将其在真空下浓缩。获得呈淡黄色油状物的所希望的化合物(2.5g，粗品)，将其直接用于下一步骤。

步骤5.化合物四乙酸(3S,4S,5S,6S)-6-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯的制备

向以上步骤4的产物(2.5g，8.4mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中添加Ac₂O(4.3g，42.2mmol，4.0mL)和DMAP(515.5mg，4.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。将反应用甲醇(15mL)淬灭。在真空下除去大部分吡啶。将1N HCl(20mL)添加到残余物中。将残余物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用2N HCl(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，PE:EA＝10:1至3:2)。获得呈无色油状物的所希望的化合物(1.6g，产率：44.6％)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺:445.0.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.07(s,1H),5.54-5.49(m,1H),5.34-5.31(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.70-4.56(m,1H),4.38-4.24(m,2H),3.98-3.89(m,1H),2.16(d,J＝6.4Hz,6H),2.06(d,J＝6.0Hz,6H),1.99(s,3H)。

步骤6.化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯的制备

向步骤5的产物(1.6g，3.8mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加乙酸肼(520.1mg，5.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌20min。将反应用H₂O(15mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用H₂O(20mL x 3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，PE:EA＝10:1至1:1)。获得呈无色油状物的所希望的化合物(860mg，产率：60.1％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.52-5.47(m,1H),5.42-5.39(m,1H),5.26-5.25(m,2H),4.75-4.60(m,1H),4.39-4.31(m,2H),4.14-4.05(m,1H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),2.06(s,3H),1.99(s,3H)。

步骤7.化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6-((二苯氧基磷酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯的制备

在25℃下在3.5h内将在DCM(50mL)中的[氯(苯氧基)磷酰基]氧基苯(2.1g，7.7mmol，1.6mL)逐滴添加到从以上步骤6获得的化合物(970mg，2.6mmol)和DMAP(1.6g，12.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌16h。将反应用饱和NaHCO₃(50mL)淬灭。将混合物用DCM(80mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，PE:EA＝10:1至3:2)。获得呈无色油状物的所希望的化合物(1.21g，产率：77.5％，100％纯度)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺:658.1.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35-7.13(m,10H),5.54(d,J＝6.8Hz,1H),5.50-5.46(m,2H),5.07-5.04(m,1H),4.72-4.57(m,1H),4.30-4.26(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.74-3.65(m,1H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),1.98(s,3H)。¹⁹FNMRδ-205.5。

化合物3的合成

步骤1.化合物(2S,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-((S)-1-氟-2-甲氧基乙基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃的制备

在0℃下将NaH(147.96mg，3.70mmol，60％纯度)添加到(S)-2-氟-2-((2S,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)乙-1-醇(1.67g，3.36mmol)在DMF(10mL)中的溶液中并且在0℃下搅拌30min，然后在0℃下添加CH₃I(572.83mg，4.04mmol，251.24uL)并且在20℃-25℃下搅拌2h。将反应用H₂O(40mL)淬灭并且用EtOAc(30mL x 3)萃取，将有机相合并，并且用盐水(50mL x 3)洗涤，浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶，PE:EA＝1:0至1:1)以得到呈无色油状物的所希望的产物(1.6g，产率：89.5％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42-7.28(m,15H),5.11-5.06(m,0.5H),5.01-4.94(m,1.5H),4.78-4.74(m,3H),4.69(d,J＝10.8Hz,1H),4.61(s,2H),4.20-4.13(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.80-3.77(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.41(s,3H),3.28(s,3H)。

MS(ESI)m/z(M+2Na⁺)＝556.7。

步骤2.化合物乙酸(3S,4S,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((S)-1-氟-2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-2-基酯的制备

将浓H₂SO₄(0.7mL，13.13mmol)添加到以上步骤1中获得的化合物(1.5g，2.94mmol)在HOAc(7mL)和Ac₂O(7mL)中的混合物中，在20℃-25℃下搅拌0.5h。在0℃下添加MeOH(3mL)以淬火反应，然后用饱和NaHCO₃将反应体系调节至pH 6-7并且用EtOAc(40mL x 3)萃取。将有机相合并，并且浓缩成呈无色油状物的所希望的化合物(1.5g，产率：94.8％)。

MS(ESI)m/z(M+2Na)⁺＝584.3。

步骤3.化合物乙酸(3S,4S,5S,6S)-6-((S)-1-氟-2-甲氧基乙基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基酯的制备

向从上述步骤2中获得的化合物(1.5g，2.78mmol)和AcOH(0.1mL，1.75mmol)在THF/MeOH/H₂O(v/v/v:1/2/1，20mL)中的混合物中添加Pd(OH)₂(0.4g，284.83umol，20％纯度，干)并且在25℃下在H₂气氛(50psi)下搅拌16h。过滤并且将滤液浓缩以得到呈无色油状物的所希望的化合物(800mg，粗品)。将粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ5.99-5.93(m,1H),5.02-4.96(m,0.5H),4.88-4.86(m,0.5H),3.95-3.84(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.74-3.60(m,2H),3.59-3.46(m,2H),3.41-3.33(m,3H),2.14-2.07(m,3H)。

步骤4.化合物四乙酸(3S,4S,5S,6S)-6-((S)-1-氟-2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯的制备

将从上述步骤3获得的化合物(800mg，2.98mmol)、Ac₂O(3.04g，29.82mmol，2.79mL)和DMAP(36.44mg，298.24umol)在DCM(5mL)和吡啶(1mL)中的混合物在20℃-25℃下搅拌16h。添加MeOH(5mL)以淬灭反应并且然后在减压下除去溶剂以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶，PE:EA＝1:0至1:1)以得到呈无色油状物的所希望的化合物(710mg，产率：60.37％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.07(d,J＝1.3Hz,1H),5.58-5.48(m,1H),5.37-5.31(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.67(t,J＝6.4Hz,0.5H),4.56(t,J＝6.4Hz,0.5H),4.03-3.88(m,1H),3.73-3.65(m,1H),3.61-3.50(m,1H),3.37(s,3H),2.18(s,3H),2.16(s,3H),2.07(s,3H),2.02(s,3H)。

步骤5.化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S)-2-((S)-1-氟-2-甲氧基乙基)-6-羟基四氢- 2H-吡喃-3,4,5-三基酯的制备

将乙酸肼(248.72mg，2.70mmol，1.5当量)添加到从上述步骤4获得的化合物(710mg，1.80mmol，1当量)在DMF(5mL)中的混合物中并且在25℃下搅拌1h。将反应用H₂O(20mL)稀释，用EtOAc(30mL x 3)萃取，将有机相合并，并且用盐水(40mL x 3)洗涤，浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶，PE:EA＝1:0至1:1)以得到呈无色油状物的所希望的化合物(610mg，1.73mmol，96.17％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.55-5.46(m,1H),5.45-5.38(m,1H),5.30-5.21(m,2H),4.72(m,0.5H),4.62-4.59(m,0.5H),4.11-4.06(m,1H),3.78-3.56(m,2H),3.42(s,3H),3.39-3.34(m,1H),2.17(s,3H),2.07(s,3H),2.01(s,3H)。

步骤6化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((二苯氧基磷酰基)氧基)-6-((S)-1- 氟-2-甲氧基乙基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯的制备

在30min内在10℃-20℃下将化合物氯磷酸二苯酯(1.40g，5.19mmol)在DCM(10mL)中的混合物逐滴添加到从上述步骤5获得的化合物(610mg，1.73mmol)和DMAP(1.06g，8.66mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。添加后，将反应混合物在10℃-20℃下搅拌16h。将反应用DCM(50mL)稀释，用HCl(1M，40mL)、饱和NaHCO₃(40mL)和盐水(40mL)洗涤，将有机相浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶，PE:EA＝1:0至1:1)以得到呈无色油状物的所希望的化合物(780mg，产率：62.51％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39-7.09(m,10H),5.55-5.43(m,3H),5.07-4.99(m,1H),4.66-4.60(m,0.5H),4.55-4.47(m,0.5H),3.73-3.43(m,3H),3.30(s,3H),2.08(s,3H),2.04(s,3H),1.98(s,3H)。

MS(ESI)m/z(M+Na⁺)＝607.1。

化合物4的合成

步骤1.化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6- (((((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5- 三基酯的制备

向化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(200mg，526μmol)和DMAP(321mg，2.63mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中缓慢地添加在DCM(2mL)中的化合物(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(500.00mg，1.64mmol，Ref.J.Med.Chem.2017,60,3518-3524)。将所得混合物在15℃下搅拌48h。反应完成后，将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶，PE:EA＝1:0至3:7)以得到呈无色浆液的所希望的化合物(80mg，产率：19.12％)。MS(ESI)m/z(M+Na)⁺＝672.1

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37-7.26(m,2H),7.22-7.09(m,3H),5.73-5.29(m,3H),5.20-4.91(m,2H),4.79-4.52(m,1H),4.44-4.11(m,2H),4.07-3.90(m,1H),3.90-3.72(m,1H),3.72-3.54(m,1H),2.20-2.10(m,3H),2.10-2.01(m,6H),2.01-1.92(m,3H),1.43-1.29(m,3H),1.26-1.18(m,6H)。

化合物6和7

三乙酸(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6-(((((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯的手性制备

将从上述步骤2获得的化合物(90mg，139μmol)通过超临界流体色谱法纯化(柱：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH₃H₂O EtOH]；B％：30％-30％)以得到呈白色固体的两种异构体(38mg和36mg)，化合物6和7。

化合物6：

MS(ESI)m/z(M+Na)⁺＝672.1

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.30-7.20(m,2H),7.17-6.96(m,3H),5.47-5.26(m,3H),5.10-4.89(m,2H),4.75-4.50(m,1H),4.34-4.24(m,2H),4.02-3.87(m,1H),3.86-3.72(m,1H),3.68-3.52(m,1H),2.09(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,3H),1.90(s,3H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H),1.23–1.15(m,6H)。

化合物7：

MS(ESI)m/z(M+Na)⁺＝672.1

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.37-7.27(m,2H),7.22-7.13(m,3H),5.63-5.51(m,2H),5.46(t,J＝9.8Hz,1H),5.13(d,J＝9.9Hz,1H),5.05-4.93(m,1H),4.74-4.53(m,1H),4.36-4.16(m,2H),4.01-3.90(m,1H),3.78(t,J＝9.9Hz,1H),3.72-3.61(m,1H),2.17(s,3H),2.06(s,3H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.25-1.17(m,6H)。

化合物5的合成

步骤1.化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6-((双 ((新戊酰氧基)甲氧基)磷酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯的制备

向三乙酸(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6-(膦酰氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(320mg，720.24μmol)和氯甲基异丙基碳酸酯(769mg，5.04mmol)在CH₃CN(10mL)中的溶液中添加Ag₂CO₃(596mg，2.16mmol)。将混合物在70℃下在N₂下搅拌12h。滤出固体。收集滤液并且将其浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，PE:EA＝1:0至0:1)以得到呈无色油状物的所希望的化合物(32mg，产率：5.45％)。MS(ESI)m/z[M+Na]⁺＝715.1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.66-5.40(m,7H),5.13-5.10(m,1H),4.98-4.84(m,2H),4.78-4.71(m,0.5H),4.66-4.59(m,0.5H),4.44-4.33(m,2H),3.78-3.66(m,1H),2.17(s,3H),2.07(s,3H),2.04(s,3H),1.97(s,3H),1.34-1.27(m,12H)。

化合物8的合成

步骤1.化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S,6R)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6-((4- (3-氯苯基)-2-氧化-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯的制备

在0℃下将在氮气下的化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S,6R)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(100mg，262.9μmol)在THF(4mL)中的溶液用t-BuMgCl(1.7M,464.0uL)处理。将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后添加化合物4-(3-氯苯基)-2-(4-硝基苯氧基)-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(参考文献：J.AM.CHEM.SOC.第9卷126,第16期,2004)(126.4mg，341.8μmol)并且将混合物在15℃下在氮气下搅拌16h。将反应用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，EA:PE＝1:3至7:3)两次。获得呈白色固体的所希望的化合物(20.96mg，产率：11.9％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40-7.27(m,4H),5.78-5.67(m,2H),5.54-5.51(m,1H),5.37-5.34(m,2H),4.75-4.36(m,5H),4.13-4.09(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.18(s,3H),2.07-2.04(m,6H),2.02-2.01(m,3H)。

MS(ESI)m/z(M+Na)⁺＝633.0。

化合物10和11的合成

步骤1.化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S)-2-((S)-1-氟-2-甲氧基乙基)-6-(((((S)- 1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯的 α异构体和β异构体的制备

在10℃-20℃下将化合物(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(1.2g，Ref.J.Med.Chem.2017,60,3518-3524)在DCM(3mL)中的溶液逐滴添加到化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S)-2-((S)-1-氟-2-甲氧基乙基)-6-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(300mg，851.53μmol)和DMAP(520.15mg，4.26mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，然后将反应在10℃-20℃下搅拌4h。将反应用DCM(20mL)稀释，用HCl(1M，10mL)、饱和NaHCO₃(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将获得的有机相浓缩以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶，PE:EA＝1:0至1:2)以提供粗化合物11(作为α异构体)(250mg，产率：24.3％，51.5％纯度)，将其通过制备型HPLC纯化(YMC Triart C18 150*25mm*5μm，水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，53％至83％)以得到呈白色固体的化合物A(150mg，产率：43.7％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.41-7.32(m,2H),7.27-7.17(m,3H),5.76(d,J＝6.6Hz,1H),5.60-5.48(m,1H),5.41-5.27(m,2H),5.10-4.99(m,1H),4.74-4.49(m,1H),4.25-3.89(m,2H),3.82-3.43(m,3H),3.39(s,1H),3.29(s,2H),2.18(s,3H),2.10-2.05(m,3H),2.01(s,3H),1.46-1.37(m,3H),1.29-1.21(m,6H)。MS(ESI)m/z(M+2Na+)＝667.2.以及呈无色油状物的化合物β(140mg，产率：13.8％)。MS(ESI)m/z(M+Na⁺)＝644.1

化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S)-2-((S)-1-氟-2-甲氧基乙基)-6-(((((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯的β异构体的手性制备

将化合物β(140mg)通过SFC分离纯化((s,s)WHELK-O1(250mm*50mm，10 um))，0.1％NH₃H₂O EtOH，30％至30％)以得到均呈白色固体的化合物9(57.0mg，产率：40.71％，Rt＝3.209)和化合物10(40.3mg，产率：28.79％，Rt＝3.857)。

化合物9：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38-7.29(m,2H),7.25-7.13(m,3H),5.64-5.54(m,2H),5.49(t,J＝10.0Hz,1H),5.15(dd,J＝3.0,10.0Hz,1H),5.07-4.96(m,1H),4.69-4.62(m,0.5H),4.57-4.51(m,0.5H),4.03-3.91(m,1H),3.84-3.74(m,1H),3.73-3.48(m,3H),3.32(s,3H),2.20(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,3H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H),1.23(dd,J＝6.4,10.4Hz,6H)。MS(ESI)m/z(M+2Na⁺)＝667.2。

化合物10：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38-7.29(m,2H),7.22-7.12(m,3H),5.50-5.39(m,3H),5.11-5.00(m,2H),4.71-4.64(m,0.5H),4.59-4.52(m,0.5H),4.10-3.98(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.80-3.59(m,3H),3.42(s,3H),2.17(s,3H),2.06(s,3H),1.98(s,3H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H),1.27(dd,J＝6.4,9.5Hz,6H)。MS(ESI)m/z(M+2Na⁺)＝667.2。

化合物12的合成

步骤1.化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6-((羟基(苯氧基)磷酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯的制备

向化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6-(膦酰氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(230mg，347.08μmol，2Et₃N)在DMF(5mL)和吡啶(1mL)中的溶液中添加DCC(214.84mg，1.04mmol)，然后添加苯酚(39.20mg，416.50μmol)。将反应在100℃下在N₂气氛下搅拌16h。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，DCM:MeOH＝1:0至10:1)以得到粗产物(100mg)。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC纯化(WelchXtimate C18 150*25mm*5μm，水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，15％至45％)以得到呈白色固体的所希望的化合物(4.65mg，产率：2.35％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.31-7.19(m,4H),7.09-7.01(m,1H),5.51-5.34(m,4H),5.20(dd,J＝3.3,9.8Hz,1H),4.77-4.72(m,0.5H),4.65-4.60(m,0.5H),4.35-4.24(m,1H),3.91-3.80(m,1H),2.12(s,3H),2.06-2.03(m,6H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+2Na⁺)＝582.1。

化合物13和14的合成

步骤1.化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6-((羟基(吡啶-3-基氧基)磷酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯的制备

向化合物三乙酸(2S,3S,4S,5S,6S)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6-(膦酰氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(140mg，211.3μmol，2Et₃N)在吡啶(0.5mL)和DMF(3mL)中的混合物中添加DCC(435.9mg，2.1mmol，427.4μL)和吡啶-3-醇(100.5mg，1.1mmol)。将混合物在100℃下在氮气下搅拌16h。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，DCM:甲醇＝1:0至10:1)并且进一步通过制备型HPLC纯化(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：10％-40％，10min)以得到两种异构体：

化合物13：作为白色固体获得(5.85mg，10.9μmol，产率：5.2％，100％纯度)。¹HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),8.21(d,J＝4.4Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),5.37-5.34(m,3H),5.21-5.19(m,1H),4.60-4.59(m,2H),4.29-4.25(m,1H),3.90-3.88(m,1H),2.14(s,3H),2.10-2.04(m,6H),1.92(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝538.1。

化合物14：作为白色固体获得(10.78mg，18.9μmol，产率：9.0％，94.29％纯度)。¹HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),8.28(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(s,1H),5.48-5.45(m,2H),5.36(t,J＝10.0Hz,1H),5.22-5.19(m,1H),4.75-4.67(m,1H),4.29-4.25(m,2H),3.90-3.81(m,1H),2.10(s,3H),2.03(s,6H),1.92(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝538.2。

化合物HMP1BP(D-甘油-D-甘露-庚糖-1β-P，化合物1)的合成

步骤1.化合物II的合成：

在0℃下向化合物I(17.93g，23.65mmol)、TBAI(0.9g，2.365mmol)和BnBr(7.1mL，59.14mmol)在DMF(270mL)中的搅拌混合物中添加NaH(60％油分散体，2.4g，59.14mmol)。搅拌过夜后，将反应用H₂O淬灭。将全部混合物用PE/EtOAc(1:9)萃取。将萃取物用H₂O和盐水洗涤，并且经MgSO₄干燥。将滤液在减压下浓缩以得到油状残余物，将其通过快速色谱法在硅胶上用PE-EtOAc(5:1)纯化以得到呈无色油状物的化合物II(6.3407g，32％产率)¹H NMR(CDCl₃,400 MHz)δ(ppm):¹H NMR(CDCl₃,400MHz)1.04(s,9H)；3.75～3.77(m,1H)；3.84～3.96(m,5H)；2.44～2.47(d,1H)；4.05～4.14(m,3H)；4.56～4.86(m,8H)；5.10～5.21(m,2H)；5.79～5.84(m,1H)；7.02～7.05(m,2H),7.16～7.38(m,24H)；7.60～7.67(m,4H)。

步骤2.化合物III的合成：

将Ir[(cod)(MePh₂P)₂]PF₆(210mg，253mmol)在THF(35mL)中的溶液在室温下在1atm下在H₂气氛下搅拌直到产生淡黄色溶液，然后向溶液中鼓入N₂以除去任何残余的氢气。在室温下将所得Ir催化剂溶液添加到化合物II(1.0741g，1.27mmol)在THF(35mL)中的搅拌溶液中。在此温度下搅拌6h，在室温下将H₂O(22mL)和I₂(650mg，2.56mmol)添加到中搅拌混合物中。在此温度下搅拌1h后，将反应用饱和Na₂S₂O₃淬灭。将全部混合物用EtOAc萃取。将萃取物用饱和NaHCO₃洗涤并且经MgSO₄干燥。将滤液在减压下浓缩以得到油状残余物，将其通过快速色谱法在硅胶上用PE-EtOAc(1:1)纯化以得到呈无色油状物的化合物III(0.68g，66.3％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400 MHz)δ(ppm):1.03(s,9H),3.72(s,1H)；3.93～4.05(m,6H)；4.23～4.45(m,1H)；4.55～4.80(m,7H)；5.13(br,1H)；7.02～7.07(m,2H)；7.21～7.37(m,24H)；7.62～7.68(m,4H)。

步骤3.化合物IV和V的合成：

在室温下向化合物III(680mg，0.842mmol)、磷酸二苄酯(702mg，2.53mmol)、n-Bu₃P(0.51g，2.53mmol)和MS

(500mg)在CH₂Cl₂(20mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(0.71mL，5.06mmol)。在此温度下搅拌30min后，在室温下添加DIAD(0.51g，2.53mmol)。搅拌过夜后，将混合物在减压下浓缩以得到油状残余物。将粗产物通过快速色谱法在硅胶上用PE-EtOAc(7:3)纯化以得到化合物IV和V(0.966g，100％)的混合物，将其直接用于下一步骤。

步骤4.化合物VI和VII的合成：

在室温下向化合物IV和V(0.966g，0.904mmol)的混合物在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(在THF中1M，1.4mL，1.4mmol)。搅拌过夜后，将反应用饱和NH₄Cl淬灭。将全部混合物用EtOAc萃取。将萃取物用饱和NaHCO₃洗涤并且经MgSO₄干燥。将滤液在减压下浓缩以得到油状残余物，将其通过快速色谱法用石油/EtOAc(3:1)纯化以得到呈无色油状物的化合物VI(169.7mg，22.6％)和化合物VII(225mg，30％)。化合物VI：¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):3.52～3.54(m,1H)；3.67～3.73(m,2H),3.84～3.87(dd,1H)；3.97～3.99(m,1H)；4.04～4.07(m,1H)；4.47～4.50(m,1H)；4.58～4.60(m,1H)；4.71～4.74(m,1H)；4.87～4.89(m,1H)；4.93～5.03(m,9H)；5.70～5.72(dd,1H)；7.19～7.33(m,30H)。³¹P NMR(CDCl₃,400MHz)δ-2.60.化合物VII：1H NMR(CDCl₃,400MHz)δ3.56～3.59(dd,1H)；3.65～3.68(m,2H)；3.81～3.84(m,2H)；4.02～4.07(m,1H)；4.52～4.56(m,1H)；4.59～4.61(m,1H)；4.68～4.78(m,3H)；4.86～4.88(m,1H)；4.95～5.11(m,7H)；5.24～5.26(d,1H)；7.18～7.39(m,30H)。³¹P NMR(CDCl₃,400MHz)δ-2.50

步骤5.化合物VIII(D-甘油-D-甘露-庚糖-1β-P)的合成：

将在1,4-二噁烷/H₂O(5mL，4:1)中的化合物VI(105mg，0.126mmol)和20％w/w Pd(OH)₂/C(21mg，0.03mmol)的混合物在室温下在H₂(1atm)下搅拌2天。将混合物通过具有0.5m孔径的Advantech PTFE膜过滤器用H₂O过滤。将滤液冷却至0℃并且添加TEA(53uL，0.378mmol)并且在此温度下搅拌3h。将所得混合物冻干以得到呈白色固体的化合物VIII·2Et₃N(74.3mg，定量)。

通过以下非限制性实施例进一步描述和举例说明本发明。

实施例

实施例1：与H1BADP(化合物1)相比，化合物2在肝细胞中具有出乎意料的生物活性。

参考化合物，在本文中也称为“化合物1”(HMP1BP)，是通过HBP的去磷酸化产生H1b-ADP生物合成途径中的中间体(图1)。产生化合物1的衍生物，并且在原代小鼠肝细胞(C57/b6)中测试其活性。与化合物1相比，一种这样的衍生物化合物2在肝细胞中展现出出乎意料的生物活性。首先从新鲜C57/b6小鼠肝脏中分离肝细胞，转移到无血清培养基中，并且培养过夜，然后用化合物1或化合物2处理4小时。然后收获肝细胞，分离mRNA，并且通过qPCR分析C-C基序趋化因子配体2(CCL2)和C-C基序趋化因子配体7(CCL7)的基因表达，并且呈现为与未处理(PBS)对照相比的倍数变化。将基因表达归一化为管家基因甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的表达。如图2所示，化合物2在从200皮摩尔至200纳摩尔的范围内以剂量依赖性方式显著诱导CCL2表达。相比之下，化合物1相对于PBS对照没有显著诱导CCL2表达，除了在最高测试浓度2微摩尔下。即使在此高浓度下，由化合物1诱导的基因表达也仅类似于由最低浓度(200皮摩尔)的化合物2诱导的基因表达。在此测定中。

CCL7基因表达也在2纳摩尔与200纳摩尔化合物2之间以剂量依赖性方式被诱导，而化合物1仅在两个最高剂量200纳摩尔和2微摩尔下显示出小得多的CCL7基因表达的诱导。

用化合物2观察到的基因表达的出乎意料的增加的一种可能是，用疏水基团(诸如苯)修饰HMP1BP的羟基允许化合物2比化合物1更有效地进入肝细胞。

实施例2：化合物2通过ALPK1诱导小鼠肝脏中趋化因子和细胞因子的表达。

将ALPK1敲除(KO)小鼠和野生型(WT)对照用PBS或化合物2(0.5mg/kg)口服处理。处理后四小时，解剖肝脏以通过qPCR进行基因表达分析。将表达归一化为PBS处理的WT小鼠。如图3所示，化合物2的处理在WT小鼠中诱导CCL2、CCL3、CCL7和CXCL1中的每一种的表达，但在ALPK1 KO小鼠中没有，表明化合物2需要ALPK1来刺激这些趋化因子的基因表达。

实施例3：在口服施用于小鼠后化合物2仅激活肝细胞中的趋化因子。

图4示出了当通过口服管饲法向8周龄C57雌性小鼠施用稀释在200μM盐水和1.5％DMSO中的化合物2时，仅肝细胞显示出强的CCL2和CCL7基因表达，如通过qPCR测量的。在此实验中，CCL7的表达是PBS对照的超过50倍，并且CCL2的表达是对照的超过20倍。所分析的其他器官组织均未显示出细胞因子和趋化因子基因表达。

实施例4：在口服施用于小鼠后其他化合物1衍生物激活肝细胞中的细胞因子和趋化因子。

测试几种另外的化合物1衍生物在肝细胞中的细胞因子和趋化因子基因诱导。图5示出了当暴露于化合物2-7时扩展的一组趋化因子和细胞因子基因及其表达谱，以及对于化合物9-11和13-14，仅CCL2和CCL7。如上所述处理小鼠。简而言之，通过口服管饲法向8周龄C57雌性小鼠单独地施用(1mg/kg)化合物2-7或盐水/DMSO对照中的任一者，并且4小时后，解剖肝脏并且通过qPCR分析基因表达。将基因表达结果归一化为GADPH表达。如图5A所示，在所有情况下，化合物1衍生物诱导的细胞因子和趋化因子基因表达高于对照。此实验中测试的另外基因是：CXCL1，编码C-X-C基序趋化因子配体1；CXCL10，编码C-X-C基序趋化因子配体10；IFNb，编码干扰素β；IL-1b，编码白介素1β；IL6，编码白介素6；和TNFα，编码肿瘤坏死因子α。在任何化合物1衍生物的情况下，仅CXCL1和IL1b不产生强的诱导作用。所有衍生物诱导的CCL2和CCL7都是对照的超过20倍。化合物2诱导CCL2、CCL7、CXCL10、IFNb、IL6和TNFα，各自超过20倍。所有化合物1衍生物也高度诱导CXCL10。与化合物2类似，化合物4和5对IFNb具有强的诱导作用，并且化合物5对IL6具有强的诱导作用。

当化合物9-10(1mg/kg)和化合物11、13-14(0.1mg/kg)如上所述通过口服管饲法施用时，化合物9对CCL2基因表达展现出最强的作用(图5B)。化合物10还展现出对CCL2基因表达的强诱导。

实施例5：化合物2先导治疗降低小鼠模型血清中的HBV DNA、HBsAg和HBeAg。

在第1天，向雄性C57BL/6小鼠静脉内(i.v)注射乙型肝炎病毒AAV8-1.3HBV(1x10¹¹v/g)(Beijing Five Plus Molecular Medicine Institute)。在注射后第56天，将每只小鼠用化合物2每周两次(1mg/kg/剂)或PBS处理。处理七天后(在注射后第63天)，收集小鼠血清用于通过qPCR(HBV DNA)和ELISA分析乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e-抗原(HBeAg)。图6A示出了化合物2显著减少HBV DNA拷贝数。与PBS对照相比，乙型肝炎表面抗原(图6B)和乙型肝炎e-抗原(图6C)也都降低。总的来说，这些结果显示化合物1衍生物在肝细胞中具有出乎意料的特异性和活性。具体地，化合物1衍生物显示出组织特异性肝细胞活性和细胞因子和趋化因子基因的强诱导，同时还降低了受感染小鼠血清中的HBV DNA和抗原滴度。

本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定如本文所述的本发明的具体实施方案的许多等效方案。此类等效方案旨在被以下权利要求涵盖。

将本文引用的所用参考文献通过引用以其整体并且出于所有目的并入本文，其程度如同具体地或单独地指示将每个单独的出版物或专利或专利申请出于所有目的通过引用以其整体并入。

本发明的范围不受本文所述的具体实施例的限制。确实，除了本文所述的内容以外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言也将从以上描述和附图中而变得显而易见。此类修改旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims

1.一种由式(I)表示的化合物：

Z¹选自O和S；

R⁵、R⁶和R⁷独立地选自H、-OH、卤素、和R¹²CO₂-，并且R⁵、R⁶和R⁷中的至少两个是-OH或R¹²CO₂，其中R¹²选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰氧基、C1-C8烯氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C6环烷基、含有3至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环烷基、芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基；其中R⁵、R⁶和R⁷中的任何两个相邻基团可以环化以形成含有5至9个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环烷基，各自被0-3个独立地选自D、CN、卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物不是二氢磷酸(2S,3S,4S,5S,6R)-6-((R)-1,2-二羟基乙基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基酯。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物由式Ia表示

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物由式Ib表示

5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物由式Ic表示

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中L²选自O、S和CH₂。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中L²是O。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中L¹选自O、S、CH₂、CHF和CF₂。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中L¹是O。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Z¹是O。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R¹和R²各自是-OR^a，并且R^a部分可以组合形成五元或六元杂环，其中

12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述组合的R^a部分连同它们所附接的氧和磷原子由式iii表示，

其中R⁸选自芳基、3至6元杂环烷基、和5或6元杂芳基，其中所述3至6元杂环烷基和所述5至10元杂芳基各自具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且

波浪线指示与所述分子的其余部分的附接点。

13.根据权利要求11所述的化合物，其中所述组合的R^a部分连同它们所附接的氧和磷原子由式ii表示，

下标n是从1至3的整数；并且

波浪线指示与所述分子的其余部分的附接点。

14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R¹和R²选自-OR^a、-NR^bR^c。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中R¹和R²与它们所附接的磷酸酯的组合由式i表示

其中每个R^a4各自独立地选自C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷酰氧基、C1-C12烯氧基、C1-C12烷基氨基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4至6元杂环烷基、芳基、和具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5至10元杂芳基，并且

波浪线指示与所述分子的其余部分的附接点。

16.根据权利要求14所述的化合物，其中R¹和R²与它们所附接的磷酸酯的组合由式iv表示

R^a是H、D、芳基或具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6环成元的杂环烷基、芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基、-C1-C4亚烷基-芳基、和-C1-C4亚烷基-5至10元杂芳基，其中所述5或10元杂芳基具有1-3个选自O、N和S的杂原子作为环成员；

并且波浪线指示与所述分子的其余部分的附接点。

17.根据权利要求14所述的化合物，其中R¹和R²与它们所附接的磷酸酯的组合由式v表示

X¹是C_3-5亚烷基；

并且R^a是H、D、具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3至6元杂环烷基、芳基、和5至10元杂芳基、-C1-C4亚烷基-芳基、和-C1-C4亚烷基-5至10元杂芳基，其中所述5或10元杂芳基具有1-3个选自O、N和S的杂原子作为环成员；

并且波浪线指示与所述分子的其余部分的附接点。

18.根据权利要求14所述的化合物，其中所述化合物由式Id表示

其中每个R^a是苯基。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R⁵、R⁶和R⁷独立地选自-OH、卤素、和R¹²CO₂-，R⁵、R⁶和R⁷中的至少两个是-OH或R¹²CO₂-，并且其中R¹²选自C1-C4烷基。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中W¹是-C(R¹⁰R¹¹)-，

R¹⁰和R¹¹独立地选自H、D、-OH、卤素和选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4烯氧基、芳烷氧基、和R¹²CO₂-的任选经取代的基团，

R¹²选自C1-C20烷基、C1-C20烯基、C1-C20烷氧基、C1-C20烯氧基、C1-C20烷基氨基，

其中对于R¹⁰和R¹¹的所述任选的取代基是1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。

21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中W¹是-C(R¹⁰R¹¹)-，

R¹⁰和R¹¹独立地选自H、-OH、卤素和选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4烯氧基、芳烷氧基、和R¹²CO₂-的任选经取代的基团，

R¹²选自C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯氧基、C1-C4烷基氨基，

22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中W¹是-C(R¹⁰R¹¹)-，

R¹⁰和R¹¹独立地选自H、-OH、卤素、和R¹²CO₂-，

R¹²选自C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯氧基、C1-C4烷基氨基。

23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中W¹是-C(R¹⁰R¹¹)-，其中R¹⁰和R¹¹独立地选自H、-OH、卤素、和R¹²CO₂-，并且其中R¹²选自C1-C4烷基。

24.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中W¹是-C(R¹⁰R¹¹)-，其中R¹⁰是H并且R¹¹选自-OH和卤素。

25.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中W¹是-C(R¹⁰R¹¹)-，并且其中R¹⁰是H并且R¹¹是氟。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中W²是R¹³-Q¹-W³-，

Q¹是-O-，

W³是C1亚烷基，

R¹³是经由C-末端羰基连接的1-6元寡肽基或R¹⁴Q²C(O)-，

Q²是键

R¹⁴是经由N-末端N连接的1-6元寡肽基或选自以下的任选经取代的基团：C1-C20烷基、C1-C20亚烷基、C1-C20烷基氨基、C3-C6环烷基、含有3至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环烷基、芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基，并且

R¹⁴是R¹⁵-Q³-Q⁴-Q⁵-，其中Q³、Q⁴和Q⁵独立地选自键、芳基、含有5至6个环原子的杂芳基、C3-C6环烷基和含有4至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环基，并且Q³、Q⁴和Q⁵中至少有一个不是键；R¹⁵是选自C1-C18烷基和C1-C18烷氧基的任选经取代的基团，

其中对于R¹⁴和R¹⁵的所述任选的取代基是1-3个独立地选自卤素、-OH、-CO₂H、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基C3-C6环烷基和C3-C6环烷氧基的取代基。

27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中W²是R¹³-Q¹-W³-，其中Q¹是-O-；W³是C1亚烷基，其中R¹³是R¹⁴Q²C(O)-，其中

Q²是键，

R¹⁴是选自以下的任选经取代的基团：C1-C20烷基、C1-C20亚烷基、C1-C20烷基氨基、C3-C6环烷基、含有3至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环烷基、芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基，并且R¹⁴是R¹⁵-Q³-Q⁴-Q⁵-；其中Q³、Q⁴和Q⁵独立地选自键、芳基、含有5至6个环原子的杂芳基、C3-C6环烷基和含有4至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环基，并且Q³、Q⁴和Q⁵中至少有一个不是键；R¹⁵是选自C1-C18烷基和C1-C18烷氧基的任选经取代的基团，

28.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中W²是R¹³-Q¹-W³-，其中Q¹是-O-；W³是C1亚烷基，其中R¹³是R¹⁴Q²C(O)-；其中Q²是键；R¹⁴是R¹⁵-Q³-Q⁴-Q⁵-；其中Q³、Q⁴和Q⁵独立地选自键、芳基、含有5至6个环原子的杂芳基、C3-C6环烷基和含有4至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环基，并且Q³、Q⁴和Q⁵中至少有一个不是键；R¹⁵是选自C1-C18烷基和C1-C18烷氧基的任选经取代的基团，其中对于R¹⁴和R¹⁵的所述任选的取代基是1-3个独立地选自卤素、-OH、-CO₂H、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基C3-C6环烷基和C3-C6环烷氧基的取代基。

29.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中W²是R¹³-Q¹-W³-，其中Q¹选自-O-；W³是C1亚烷基，其中R¹³是R¹⁴Q²C(O)-；其中Q²是键；R¹⁴是选自以下的任选经取代的基团：C1-C20烷基、C1-C20亚烷基、C1-C20烷基氨基、C3-C6环烷基、含有3至6个环成员并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂环烷基、芳基、和含有5至10个环原子并且具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基。

30.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中W²是R¹³-Q¹-W³-，其中Q¹选自-O-；W³是C1亚烷基，其中R¹³是R¹⁴Q²C(O)-；其中Q²是键；R¹⁴是选自以下的任选经取代的基团：C1-C20烷基、C1-C20亚烷基、C1-C20烷基氨基。

31.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中W²是R¹³-Q¹-W³-，其中Q¹选自-O-；W³是C1亚烷基，其中R¹³是R¹⁴Q²C(O)-；其中Q²是键；R¹⁴是选自以下的任选经取代的基团：C1-C4烷基。

32.根据权利要求1所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素、前药或药学上可接受的盐，其选自表1。

33.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至32中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

34.一种用于激活ALPK1的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。

35.一种用于调节需要这种治疗的受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。

36.一种用于治疗需要这种治疗的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。

37.一种用于增强受试者对靶抗原的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。

38.一种用于治疗可通过激活受试者细胞中的NFkB、p38、和JNK细胞信号传导通路的治疗而改善的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。

39.一种用于治疗或预防有需要的受试者的由选自细菌、病毒、或寄生生物的感染原引起的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。

40.根据权利要求35所述的方法，其中免疫反应的调节选自先天免疫的激活和适应性免疫的激活。

41.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症选自软组织肉瘤、乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、血液系统恶性肿瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、梅克尔细胞癌、小肠癌、甲状腺癌、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、胃癌、胃肠道间质瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、肝癌、白血病、淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、脑癌、和多发性骨髓瘤。

42.根据权利要求37所述的方法，其中所述靶抗原是选自腺病毒、乙型柯萨奇病毒、巨细胞病毒、东部马脑炎病毒、埃博拉病毒、肠病毒71、EB病毒、乙型流感嗜血杆菌(Hib)、丙型肝炎病毒(HCV)、疱疹病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、钩虫、马尔堡病毒、诺如病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、轮状病毒、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、水痘、西尼罗病毒、鼠疫耶尔森杆菌(Yersinia pestis)、和寨卡病毒的感染原的抗原。

43.根据权利要求37所述的方法，其中所述化合物充当用于治疗或预防炭疽、龋齿、美洲锥虫病、登革热、白喉、埃立克体病、甲型或乙型肝炎、疱疹、季节性流感、日本脑炎、麻风病、莱姆病、疟疾、麻疹、腮腺炎、包括脑膜炎和败血病的脑膜炎球菌病、盘尾丝虫河盲症、疫咳(百日咳)、肺炎球菌病、脊髓灰质炎、狂犬病、风疹、血吸虫病、严重急性呼吸综合征(SARS)、带状疱疹、天花、梅毒、破伤风、肺结核、兔热病、蜱传脑炎病毒、伤寒热、锥虫病、黄热病、或内脏利什曼病的疫苗的疫苗佐剂。

44.根据权利要求38所述的方法，其中所述疾病或障碍选自肺结核、脑膜炎、肺炎、溃疡、脓毒症、鼻炎、哮喘、过敏、COPD、炎性肠病、关节炎、肥胖症、辐射诱导的炎症、银屑癣、特应性皮炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎(格雷夫病)、多发性硬化症、强直性脊柱炎大疱性疾病、光化性角化病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、斑秃、和由所述丙型肝炎病毒(HCV)、所述乙型肝炎病毒(HBV)或所述人免疫缺陷病毒(HIV)引起的疾病和障碍。

45.根据权利要求39所述的方法，其中所述感染原是细菌。

46.根据权利要求39所述的方法，其中所述感染原是病毒。

47.根据权利要求39所述的方法，其中所述感染原是寄生生物。

48.根据权利要求45所述的方法，其中所述细菌是革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述革兰氏阴性细菌选自：鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)、伴放线杆菌(Aggregatobacter actinomycetemcomitans)、杆菌状巴尔通体(Bartonella bacilliformis)、汉氏巴尔通体(Bartonella.henselae)、五日热巴尔通体(Bartonella quintana)、双歧杆菌疏螺旋体(Bifidobacterium Borrelia)、百日咳博德特氏菌(Bortadella pertussis)、布鲁氏菌属物种(Brucella sp)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacis)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia psedomallei)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、人心杆菌(Cardiobacterium hominis)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumonia)、沙眼衣原体(Chlymydiatrahomatis)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、蓝藻细菌(Cyanobacteria)、侵蚀艾肯菌(Eikennella corrodens)、肠杆菌(Enterobacter)、粪肠球菌(Enterococcus faccium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、大肠杆菌0157、土拉弗朗西斯菌(Franceillatularensis)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)、嗜沫嗜血杆菌(Haemophilus aphrophilus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、金格杆菌(Kingella kingae)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumonia)、军团杆菌(Legionella bacteria)、嗜肺军团菌血清1型(Legionella pneumophila serogroup1)、钩端螺旋体属(Leptospria)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、粘化变形杆菌(Proteusmyxofaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、少动假单胞菌(Pseudomonas paucimobilis)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、立克次体属(Rickettsiae)、肠道沙门氏菌(Salmonellaenterica)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、甲型副伤寒沙门氏菌、乙型副伤寒沙门氏菌、都柏林沙门氏菌(Salmonella.dublin)、亚利桑那沙门氏菌(Salmonella arizonae)、猪霍乱沙门氏菌(Salmonella choleraesuis)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、痢疾志贺氏菌(Schigella dysenteriae)、福氏志贺氏菌(Schigella flexneri)、鲍氏志贺氏菌(Schigella boydii)、宋内志贺氏菌(Schigella sonnei)、密螺旋体属(Treponema)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、拟态弧菌(Vibrio mimicus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、霍氏弧菌(Vibrio hollisae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)和鼠疫耶尔森杆菌(Yersinia pestitis)。

50.根据权利要求48所述的方法，其中所述革兰氏阳性细菌选自放线菌属(Actinomycetes)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、产气荚膜梭菌(Clostridium.perfingens)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix ruhsiopathiae)、单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、支原体属(Mycoplasma)、诺卡氏菌属(Nocardia)、丙酸菌属(Propionibacerium)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎双球菌(Pneumococci)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(vancomycin resistantStaphylococcus aureus)(MRSA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycin resistantStaphylococcus aureus)(VRSA)、路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、和突变链球菌(Streptococcus mutants)。

51.根据权利要求46所述的方法，其中所述病毒选自埃博拉病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、单纯性疱疹病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV-6、HPV-11)、人SARS冠状病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、麻疹病毒、狂犬病病毒、脊髓灰质炎病毒、SARS冠状病毒、和黄热病病毒。

52.根据权利要求47所述的方法，其中所述寄生生物选自棘阿米巴属物种(Acanthamoeba spp)、美洲锥虫病(American tryppanosomiasis)、狒狒巴拉姆希阿米巴(Balamuthia mandnillanis)、分歧巴贝虫(Babesia divergenes)、双芽巴贝虫(Babesiabigemina)、马巴贝西虫(Babesia equi)、微小巴贝西虫(Babesia microfti)、邓肯巴贝西虫(Babesia duncani)、结肠小袋绦虫(Balantidium coli)、芽囊原虫属物种(Blastocystis spp)、隐孢子虫属物种(Cryptosporidium spp)、环孢子虫(Cyclosporacayetanensis)、脆弱双核阿米巴(Dientamoeba fragilis)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)、亚马逊利什曼原虫(Leishmania amazonesis)、福氏纳格里阿米巴原虫(Naegleria fowderi)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫柯氏亚种(Plasmodium ovale curtisi)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、西伯氏鼻孢子虫(Rhinosporidium seeberi)、牛-人肉孢子虫(Sarcocystis bovihominis)、猪人肉孢子虫(Sarcocystiss suihominis)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道滴虫(Trichmonas vaginalis)、布氏锥虫(Trypanosomabrucei)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、和多头绦虫(Taenia multiceps)。

53.根据权利要求35-52中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用一种或多种另外的治疗剂或免疫调节剂及其组合。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自抗微生物剂，诸如抗细菌剂、抗病毒剂或抗寄生生物剂，抗癌剂，或用于治疗肺结核、脑膜炎、肺炎、溃疡、脓毒症、鼻炎、哮喘、过敏、COPD、炎性肠病、关节炎、肥胖症、辐射诱导的炎症、银屑癣、特应性皮炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默氏病、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎(格雷夫病)、多发性硬化症、和强直性脊柱炎大疱性疾病的治疗剂。

55.根据权利要求53所述的方法，其中所述一种或多种另外的免疫调节剂选自免疫检查点调节因子的抑制剂或拮抗剂，疫苗、优选针对免疫检查点调节因子的疫苗，免疫刺激分子，免疫共刺激分子的激动剂，重组蛋白，和T细胞、优选嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述免疫检查点调节因子选自程序化细胞死亡1(PD-1)受体(CD279)、PD-1(例如，PD-L1)的配体、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、肿瘤坏死因子受体超家族成员9(可替代地，TNFRSF9、4-1BB)和4-1BB配体、肿瘤坏死因子受体超家族成员4(可替代地，TNFRSF4、OX40)和OX40配体、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)、肿瘤坏死因子受体超家族成员7(可替代地，TNFRSF7、分化簇27、CD27)、TNFRSF25和TNF样配体1A(TL1A)、TNF受体超家族成员5(可替代地，TNFRSF5、CD40)和CD40配体、疱疹病毒进入介体(HVEM)-肿瘤坏死因子配体超家族成员14(可替代地，TNFSF14、LIGHT)-淋巴毒素α(LTA)、疱疹病毒进入介体-(HVEM)-B-和T-淋巴细胞弱化因子(BTLA)-CD160(可替代地，TNFSF14)、淋巴细胞激活基因3(LAG3)、T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域分子-3(TIM3)、唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(SIGLEC)、诱导T细胞共刺激因子(ICOS)和ICOS配体、B7-H3(B7家族，可替代地CD276)、含有V-set结构域的T细胞激活抑制因子1(VTCN1，可替代地B7-H4)、含有V型免疫球蛋白结构域的T细胞激活抑制因子(VISTA)、人内源性逆转录病毒-H长末端重复关联蛋白2(HHLA2)-跨膜和免疫球蛋白结构域2(TMIGD2)、嗜乳脂蛋白、自然杀伤细胞受体2B4(可替代地，NKR2B4、CD244)和B细胞膜蛋白(CD48)、具有免疫球蛋白(Ig)和免疫受体酪氨酸基抑制基序结构域(TIGIT)的T细胞免疫受体及脊髓灰质炎病毒受体(PVR)家族成员、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、免疫球蛋白样转录物(ILT)和白细胞免疫球蛋白样受体(LIR)、自然杀伤细胞2族蛋白成员D(NKG2D)和自然杀伤细胞2族蛋白成员A(NKG2A)、主要组织相容性复合体(MHC)I类多肽相关序列A(MICA)和MHC I类多肽相关序列B(MICB)、自然杀伤细胞受体2B4(CD244)、集落刺激因子1受体(CSF1R)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、转化生长因子β(TGFβ)、腺苷-外核苷酸酶三磷酸二磷酸水解酶1(CD39)-5'-核苷酸酶(CD73)、C-X-C基序趋化因子受体4(CXCR4)和C-X-C基序趋化因子配体12(CXCL12)、磷脂酰丝氨酸、信号调节蛋白α(SIRPA)和整合素相关蛋白(CD47)、血管内皮生长因子(VEGF)、和神经菌毛素。

57.根据权利要求53所述的方法，其中所述一种或多种另外的免疫调节剂是疫苗。

58.根据权利要求57所述的方法，在用于治疗癌症的方法中，其中所述疫苗是针对肿瘤抗原的疫苗。

59.根据权利要求58所述的方法，其中所述肿瘤抗原选自糖蛋白100(gp100)、粘蛋白1(MUC1)、和黑色素瘤相关抗原3(MAGEA3)。

60.根据权利要求53所述的方法，其中所述一种或多种另外的免疫调节剂是T细胞，优选嵌合抗原受体T细胞。

61.根据权利要求53所述的方法，其中所述一种或多种另外的免疫调节剂是重组蛋白，优选选自粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素7(IL-7)、IL-12、IL-15、IL-18、和IL-21。

62.根据权利要求35-61中任一项所述的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物：

63.根据权利要求53所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂或免疫调节剂是PD-1/PD-L1抑制剂。

64.根据权利要求63所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、匹迪单抗、BMS-936559、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、和阿维鲁单抗。

65.根据权利要求36、41和53-60中任一项所述的方法，其中所述癌症选自晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、头颈癌、甲状腺癌、脑癌、急性骨髓性白血病(AML)、梅克尔细胞癌、多发性骨髓瘤、宫颈癌、和肉瘤。

66.一种用于治疗需要这种治疗的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含根据权利要求1至32中任一项所述的化合物和免疫调节剂的组合物，所述免疫调节剂选自免疫检查点调节因子的抑制剂或拮抗剂、免疫刺激分子、和免疫共刺激分子的激动剂中的一种或多种。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述免疫检查点调节因子的抑制剂或拮抗剂是PD-1/PD-L1抑制剂。

68.根据权利要求67所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、匹迪单抗、BMS-936559、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、和阿维鲁单抗。

69.根据权利要求66所述的方法，其中所述免疫调节剂选自干扰素α(INFα)、干扰素基因刺激因子(“STING”)激动剂、TLR激动剂(例如，雷西莫特)、和抗OX40(CD134)激动剂抗体。

70.根据权利要求66所述的方法，其中免疫调节剂是免疫共刺激分子的激动剂。

71.根据权利要求70所述的方法，其中所述免疫共刺激分子的激动剂是抗OX40(CD134)激动剂抗体。

72.一种用于治疗需要这种治疗的受试者的肝脏疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。

73.根据权利要求72所述的方法，其中所述肝脏疾病或障碍选自肝癌、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、和由所述丙型肝炎病毒(HCV)或所述乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的疾病或障碍。

74.根据权利要求35-73中任一项所述的方法，其中所述受试者是脊椎动物。

75.根据权利要求35-73中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

76.一种疫苗组合物或疫苗佐剂组合物，其包含根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。

77.一种药物组合物、疫苗组合物或疫苗佐剂组合物，其包含根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。