CN118055936A - 用于治疗与alpk1活性相关的病症的核苷-双磷酸-庚糖化合物 - Google Patents

用于治疗与alpk1活性相关的病症的核苷-双磷酸-庚糖化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(X)化合物，其调节、尤其是激动α激酶1(ALPK1)，并可用于治疗病症、疾病或障碍，其中ALPK1活性降低或升高导致病症、疾病或障碍(例如癌症、免疫或炎症相关疾病)的病理学或症状或进展。

Description

用于治疗与ALPK1活性相关的病症的核苷-双磷酸-庚糖化 合物
发明领域
本发明涉及化学实体(例如，调节(例如，激动)α激酶1(ALPK1)的化合物，或该化合物的药学上可接受的盐，和/或水合物，和/或共晶，和/或互变异构体，和/或立体异构体，和/或稳定同位素形式，和/或前药，和/或药物组合)，其可用于例如治疗病症、疾病或障碍，其中ALPK1活性降低或升高(例如，降低，例如，与抑制或受损的ALPK1信号相关的病症、疾病或障碍)导致受试者(例如人)中病症、疾病或障碍(例如，癌症；或例如免疫和/或炎症相关疾病(例如IBD))的病理学和/或症状和/或进展。本发明还涉及组合物以及使用和制造组合物的其它方法。
发明背景
先前已经确定α激酶1(ALPK1)在免疫系统对细菌感染的反应中具有关键作用。ALPK1是一种宿主细胞溶质蛋白，在LPS的生物合成过程中作为ADP-Heptose(一种天然细菌产物)的受体。当ADP-Heptose与ALPK1结合时，ALPK1的激酶活性被激活，诱导具有叉头相关域(TIFA)的TRAF相互作用蛋白磷酸化。最终，NF-κB通路被激活并增强细胞因子转录，导致激活宿主免疫系统。(Gaudet等人，2015；Milivojevic等人，2017；Zimmermann等人，2017；Zhou等人，2018；PfannkuCH等人，2019)
许多研究和临床试验已经表明，增强免疫反应使患有疾病(例如癌症和免疫和/或炎症性疾病)的患者受益。尽管一些免疫激活剂已被批准用于临床，但仍需要新的治疗选择。
WO 2019/238024、US 2019/0367553、WO 2020/216327和WO 2019/080898(均以全文引用的方式并入本文)公开了ALPK1的调节剂。
发明内容
本发明涉及化学实体(例如，调节(例如，激动)α激酶1(ALPK1)的化合物，或该化合物的药学上可接受的盐，和/或水合物，和/或共晶，和/或互变异构体，和/或立体异构体，和/或稳定同位素形式，和/或前药，和/或药物组合)，其可用于例如治疗病症、疾病或障碍，其中ALPK1活性降低或升高(例如，降低，例如，与抑制或受损的ALPK1信号相关的病症、疾病或障碍)导致受试者(例如人)中病症、疾病或障碍(例如，癌症；或例如免疫和/或炎症相关疾病(例如IBD))的病理学和/或症状和/或进展。本发明还涉及组合物以及使用和制造组合物的其它方法。
在一个方面，本发明涉及式(X)化合物：
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，其中：
RX，RY，R1，R2，R3，R3a，R4a，R4b，R5a，R5b，R6，R7，A，L1，L2，L3，Y0，Y1，Y2和Y3可以如本文任何地方所定义。
在一个方面，涉及药物组合物，其包括本发明的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，涉及调节(例如，激动)ALPK1活性的方法，其包括使ALPK1与本发明的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)接触。方法包括体外方法，例如，使包含一种或多种包含ALPK的细胞(例如，先天免疫细胞，例如，肥大细胞、巨噬细胞、树突细胞(DCs)和自然杀伤细胞)的样品与所述化学实体接触。在一些情况下，接触可以诱导足以杀死一种或多种癌细胞中的至少一种的免疫反应。方法还可以包括体内方法；例如，向患有疾病的受试者(例如人)给药所述化学实体，其中所述疾病中抑制或受损的ALPK1信号导致疾病(例如，癌症；例如，难治性癌症)的病理学和/或症状和/或进展。
在另一个方面，涉及治疗免疫和/或炎症相关疾病的方法，其包括向需要这种治疗的受试者给药有效量的本发明的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。在一些实施方案中，免疫和/或炎症相关疾病为炎性肠病。在一些实施方案中，所述免疫和/或炎症相关疾病为溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述免疫和/或炎症相关疾病为克罗恩病(Crohn’s disease)。
在又一个方面，涉及治疗癌症的方法，其包括向需要这种治疗的受试者给药有效量的本发明的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。在一些实施方案中，所述癌症选自：脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、结直肠癌、血癌、肺癌和骨癌。在具体实施方案中，所述癌症选自：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌。
在另一个方面，涉及提高疫苗效力的方法，其包括向需要这种治疗的受试者给药有效量的本发明的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。在一些实施方案中，所述疫苗为癌症疫苗。在一些实施方案中，所述疫苗为细菌疫苗。在一些实施方案中，所述疫苗为病毒疫苗。在一些实施方案中，所述疫苗为寄生虫疫苗。在一些实施方案中，本发明的化学实体为佐剂。
在又一个方面，涉及增强先天免疫的方法，其包括向需要这种治疗的受试者给药有效量的本发明的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
在另一个方面，涉及在有需要的受试者中诱导免疫反应(例如，先天免疫反应)的方法，其包括向所述受试者给药有效量的本发明的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
在又一个方面，涉及在有需要的受试者中促进全身免疫反应的方法，其包括向受试者给药有效量的本发明的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
在另一个方面，涉及在需要的受试者中诱导细胞因子产生和/或NF-κB通路激活的方法，其包括向受试者给药有效量的本发明的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
在又一个方面，涉及治疗疾病的方法，其中抑制或受损的ALPK1信号导致疾病的病理学和/或症状和/或进展，其包括向需要这种治疗的受试者给药有效量的本发明的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
在另一个方面，涉及治疗方法，其包括向患有疾病的受试者给药有效量的本发明的化学实体(例如，本文一般性或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)，其中抑制或受损的ALPK1信号导致疾病的病理学和/或症状和/或进展。
在又一个方面，涉及治疗方法，其包括向受试者给药本发明的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)，其中所述化学实体以有效治疗疾病的量给药，从而治疗疾病，其中抑制或受损的ALPK1信号导致疾病的病理和/或症状和/或进展。
实施方案可以包括以下特征中的一个或多个。
本发明的化学实体可以与一种或多种额外的治疗剂组合给药。例如，本发明的化学实体可以与一种或多种免疫治疗剂一起给药。所述一种或多种免疫治疗剂可以包括小分子、抗体、和/或细胞因子。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂为抑制性(包括共抑制性)免疫检查点的抑制剂/拮抗剂。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂为抑制/共抑制免疫检查点的拮抗剂。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂为刺激/共刺激受体的激动剂。
免疫检查点的非限制性实例包括PD-1和PD-L1。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是治疗性单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体选自纳武单抗(nivolumab)，派姆单抗(pembrolizumab)，匹地利珠单抗(pidilizumab)，西米普利单抗(cemiplimab)，卡瑞利珠单抗(camrelizumab)，替雷利珠单抗(tislelizumab)，BMS-936559，阿替利珠单抗(atezolizumab)，度伐利尤单抗(durvalumab)和阿维鲁单抗(avelumab)。在一些实施方案中，所述抗体为纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，所述免疫检查点为CTLA-4。在一些实施方案中，所述抗体为伊匹木单抗(ipilimumab)。在一些实施方案中，所述免疫检查点为TIGIT。在一些实施方案中，所述抗体为TIGIT的抑制性抗体。
在一些实施方案中，所述免疫治疗剂为免疫细胞(例如，T细胞)上的刺激(包括共刺激)信号的激活剂/激动剂。用于本发明联合疗法的刺激/共刺激蛋白在本文中注明。在一些实施方案中，刺激蛋白包括但不限于4-1BB或OX40。在一些实施方案中，激动剂是特异性激活4-1BB或OX40的治疗性单克隆抗体。
受试者可能患有癌症，例如，受试者已经经历和/或正在经历和/或将经历一种或多种癌症治疗。
癌症的非限制性实例包括黑色素瘤，宫颈癌，乳腺癌，卵巢癌，肝细胞癌，前列腺癌，睾丸癌，尿路上皮癌，膀胱癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肉瘤，结直肠腺癌(colorectal adenocarcinoma)，胃肠道间质瘤，胃食管癌，结直肠癌，胰腺癌，肾癌，肝细胞癌，恶性间皮瘤，白血病，淋巴瘤，骨髓增生异常综合症，多发性骨髓瘤，移行细胞癌，神经母细胞瘤(neuroblastoma)，浆细胞肿瘤，威尔姆氏瘤(Wilm’s tumor)或肝细胞癌。在具体实施方案中，所述癌症可为复发性癌症。
所述化学实体可以通过包括肌肉内、腹膜内或静脉内给药方式来给药。
所述化学实体可以瘤内给药。
所述方法还可以包括识别受试者。
其他实施方案包括在发明详述和/或在权利要求书中描述的那些实施方案。
其他定义
为了便于理解本发明的公开内容，以下定义了多个其他术语。通常，本文所用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验操作是本领域公知和常用的，例如，命名法可以通过使用软件ChemDraw生成。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本说明书和所附附录中提及的每一项专利、申请、已公开的申请和其他出版物均以整体引用方式并入本文。
术语“包括(comprising和including)”、“具有(having)”或“包含(containing)”是指“包括但不限于”以及“由……组成”，例如“包括(comprising)”X的组合物可以仅由X组成，也可以包括一些额外的东西，例如X+Y。此外，每当在实施方案中使用“包括(comprising)”或另一个开放式术语时，应当理解，可以使用中间术语“基本上由……组成(consisting essentially of)”或封闭术语“由…组成(consisting of)”更狭义地要求保护该实施方案。如本文所用，冠词“一(a和an)”是指冠词的语法对象中的一个或多于一个(例如，至少一个)。术语“或”在本文中用于表示术语“和/或”，并且可以与术语“和/或”互换使用，除非上下文另有明确说明。
如本文所用，术语“ALPK1激动剂”是指可以激活ALPK1的激酶活性并因此增加和/或刺激免疫反应的任何化合物。ALPK1激酶活性通过如本文所述的TIFA(具有叉头相关结构域的TRAF相互作用蛋白)磷酸化测定来测量。非限制性实例包括：UDPS-庚糖、ADPS-庚糖或CDPS-庚糖。在一些实施方案中，所述化合物选自式(X)、式(I-h)、式(I-h-1)、式(I-h-2)、式(I-h-3)、式(I-h-4)、式(I-h-5)、式(I-k)、式(I-k-1)、式(I-k-2)、式(I-k-3)、式(I-k-4)或式(I-k-5)(以下简称“本发明的通式”)的化合物。
如本文所用，“免疫治疗剂”或“免疫调节剂”是指小分子药物、抗体或其他生物分子。在一些实施方案中，所述调节剂用于抑制T细胞和/或其他免疫细胞(如树突细胞)上的抑制性免疫受体信号。在一些实施方案中，所述调节剂用于增强和/或刺激T细胞和/或其他免疫细胞(如树突细胞)上的共刺激免疫受体信号。在一些实施方案中，所述生物免疫调节剂包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施方案中，所述抗体为单克隆抗体。在另一个方面，所述单克隆抗体是人源化的。
在治疗疾病(disease)、障碍(disorder)或病症(condition)的上下文中，术语“治疗(treat、treating和treatment)”意在包括减轻或消除障碍、疾病或病症，或与该障碍、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减缓疾病、障碍或病症或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。通常，受试者从治疗剂中获得的有益效果不会导致疾病、障碍或病症的完全治愈。在一些实施方案中，术语“治疗(treat、treating和treatment)”包括病毒学上治愈病毒障碍、疾病或病症；减少病毒脱落；降低病毒RNA载量(例如，通过PCR测量)；缩短住院时间；缩短在传染病病房和/或重症监护病房的停留时间；或减缓(包括停止)呼吸(或其他严重)症状的进展/发展。
“治疗癌症”是指以下一种或多种作用：(1)在一定程度上抑制肿瘤生长，包括(i)减缓和(ii)完全停止生长；(2)减少肿瘤细胞数量；(3)维持肿瘤大小；(4)减小肿瘤大小；(5)抑制，包括(i)减少，(ii)减缓或(iii)完全防止肿瘤细胞向外周器官浸润；(6)抑制，包括(i)减少，(ii)减缓或(iii)完全预防转移；(7)增强抗肿瘤免疫反应，其可能导致(i)维持肿瘤大小，(ii)减小肿瘤大小，(iii)减缓肿瘤生长，(iv)减少、减缓或防止侵袭和/或(8)在一定程度上减轻与疾病相关的一种或多种症状的严重程度或数量。
术语“治疗有效量”是指药物或其他药剂(例如，本发明化合物)的量，其将引发例如研究人员或临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人(例如，受试者或患者)的生物和/或医学反应。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试者(例如，患者)相比，足以降低正在治疗的病症或障碍的一种或多种症状的进展速度、防止其发展或在某种程度上缓解的任何量。治疗有效量将根据化合物、疾病及其严重程度，以及待治疗哺乳动物的年龄、体重等而变化。此外，治疗有效量可以以一次或多次给药、应用或用药，并且不旨在限于特定的制剂或给药途径。
如本文所用，本文可互换使用的术语“受试者或患者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠或小鼠。在一些实施方案中，所述受试者是待通过本发明的方法和组合物治疗的人。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括识别需要这种治疗的受试者(例如，患者)的步骤(例如，通过活检、内窥镜检查或本领域已知的其他常规方法)。在一些实施方案中，本发明的化学实体、方法和组合物可以给药于某些治疗抵抗的患者群体(例如，对检查点抑制剂抵抗的患者；例如，患有一种或多种冷肿瘤的患者，例如，缺乏T细胞或耗尽T细胞的肿瘤)。
术语“疫苗”是指给予人或动物以在该人或动物中引发或增强对一种或多种抗原的特异性免疫反应和/或保护的生物制剂。在一些实施方案中，疫苗是针对癌细胞的一种或多种抗原的癌症疫苗。
术语“佐剂”是指与主要治疗物质一起(以任何顺序依次，或同时)给药的次要治疗物质，以实现某种补充、协同或其他有益效果，而这是单独使用主要治疗物质无法实现的。佐剂可以与疫苗、化疗或其他治疗物质一起使用。佐剂可增强主要治疗物质的功效，降低主要治疗物质的毒性或副作用，或为接受主要治疗物质治疗的受试者提供某种保护，例如但不限于改善免疫系统功能。
如本文所用，术语“癌症”是指受试者的生理状况，其特征在于不受调节或失调的细胞生长或死亡。术语“癌症”包括实体瘤和血源性肿瘤，无论是恶性的还是良性的。
如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的总体健康没有持续的有害影响。
“API”是指药物活性成分。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂或包封材料。在一个实施方案中，在与药物制剂的其他成分相容的意义上，每个成分都是“药学上可接受的”，并且适合与人和动物的组织或器官接触使用而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或复杂情况，并匹配合理的收益/风险比。参见，例如，Remington：The Science and Practice ofPharmacy,21st ed.；Lippincott Williams&Wilkins：Philadelphia,PA,2005；Handbookof Pharmaceutical Excipients,6th ed.；Rowe等人,Eds.；The Pharmaceutical Pressand the American Pharmaceutical Association：2009；Handbook of PharmaceuticalAdditives,3rd ed.；Ash and Ash Eds.；Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.；Gibson Ed.；CRC PressLLC：Boca Raton,FL,2009。
术语“药学上可接受的盐”是指一种化合物配方，其不会对给药该化合物的生物体造成显著刺激，也不会消除该化合物的生物活性和性质。在具体情况下，药学上可接受的盐通过使本发明化合物与酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)反应而获得。在一些情况下，药学上可接受的盐是通过使本发明的具有酸性基团的化合物与碱反应形成盐而获得，如铵盐、碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机碱(如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺)的盐，和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸)等的盐，或通过先前确定的其他方法获得。药理学上可接受的盐没有特别限制，只要它可以用于药物。本发明化合物与碱形成的盐的实例包括：与无机碱(如钠、钾、镁、钙和铝)形成的盐；与有机碱(如甲胺、乙胺和乙醇胺)形成的盐；与碱性氨基酸(如赖氨酸和鸟氨酸)形成的盐；和铵盐。所述盐可以是酸加成盐，其具体示例为与以下物质形成的酸加成盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。
本发明化合物可以包括一个或多个不对称中心，因此可以以各种立体异构形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本发明化合物可以是单个对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)的形式，或者可以是立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可以通过不对称合成来制备。
此外，前药也包括在本发明的范围内。如本文所用，术语“前药”是指通过例如血液中的水解在体内转化为其具有医学作用的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi and V.Stella,Prodrugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,and D.Fleisher,S.Ramon and H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitationsovercome by the use of prodrugs”,Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇均以引用的方式并入本文。
前药是任何共价键合的载体，当给予患者时，其在体内释放式(I)化合物。前药通常通过修饰官能团来制备，使得修饰可以通过常规操作或在体内裂解以产生母体化合物。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合的本发明化合物，当其给药给患者时，这些基团可以裂解形成羟基、氨基和巯基。因此，前药的代表性实例包括但不限于式(I)化合物的醇、巯基和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯(如甲酯、乙酯等)。酯本身可以是活性的和/或可以在人体条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解酯基团包括那些在人体内容易分解以释放母体酸或其盐的基团。
本文还公开了本发明化合物的所有合适的同位素衍生物。本发明化合物的同位素衍生物定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常存在的原子质量不同的原子取代。可列为本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯同位素，例如分别为2H,3H,13C,14C,15N,17O,18O,18F,31P,32P,35S和36Cl。本发明化合物的某些同位素衍生物，如3H和14C的放射性同位素，也在其中，并可用于药物和底物的组织分布实验。氚(即3H)和碳-14(即14C)更容易制备和检测，是同位素的首选。此外，用氘(即2H)等同位素替代，由于其良好的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量减少，在某些治疗中具有优势，因此在某些情况下可以优先考虑。本发明化合物的同位素衍生物可以通过常规方法制备，例如通过描述性方法或通过以下实施例中描述的制备，使用合适试剂的合适同位素衍生物来制备。术语“稳定同位素”是指那些在自然界中稳定存在的同位素。
术语“药物组合物”是指本发明化合物与其他化学成分(本文统称为“赋形剂”)的混合物，其他化学成分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂和/或增稠剂。药物组合物有助于将化合物给药到生物体。本领域存在多种给药化合物的技术，包括但不限于：直肠、口服、静脉、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部给药。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“烷基”是指饱和的无环烃基，其可以是直链或支链，包含指定数量的碳原子。例如，C1-10表示基团中可以有1-10(包括本数)个碳原子。烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。非限制性实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。在本文中使用的术语“饱和”是指组成碳原子之间仅存在单键，并且其他可用价键由氢和/或本文定义的其他取代基占据。
术语“卤代烷基”是指烷基，其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素替换。
术语“烷氧基”是指-O-烷基(例如，-OCH3)。
术语“亚烷基”是指二价烷基(例如，-CH2-)。
术语“烯基”是指可以具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的无环烃链。烯基部分包含指定数量的碳原子。例如，C2-6表示该基团中可能有2到6(包括本数)个碳原子。烯基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。术语“烯基”还包括具有累积二烯的无环烃链，即存在两个相邻的碳-碳双键并且一个碳原子被两个碳-碳双键共用。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳叁键的直链或支链的无环烃链。炔基部分包含指定数量的碳原子。例如，C2-6表示该基团中可能有2到6(包括本数)个碳原子。炔基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。
术语“芳基”是指6-20个碳的单环、双环、三环或多环基团，其中系统中的至少一个环是芳香的(例如，6-碳单环、10-碳双环或14-碳三环芳环系统)；并且其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、二氢-1H-茚基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有例如3-20个环碳，优选3-16个环碳，更优选3-12个环碳或3-10个环碳或3-6个环碳的环状饱和烃基，其中环烷基可以任选地被取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以包括多个稠环和/或桥环。稠环环烷基和/或桥环环烷基的非限制性实例包括：双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[1.1.1]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基、环[3.2.0]庚基、双环[4.1.0]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[4.2.0]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基等。环烷基还包括螺环(例如螺环双环，其中两个环仅通过一个原子连接)。螺环环烷基的非限制性实例包括螺[2.2]戊基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.5]壬基、螺[3.5]壬基、螺[4.4]壬基、螺[2.6]壬基、螺[4.5]癸基、螺[3.6]癸基、螺[5.5]十一烷基等。在本文中使用的术语“饱和”是指在组成碳原子之间仅存在单键。
如本文所用，术语“环烯基”是指具有3-20个环碳，优选3-16个环碳，更优选3-12个环碳或3-10个环碳或3-6个环碳的部分不饱和环状烃基，其中环烯基可任选被取代。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。作为部分不饱和的环状烃基，环烯基可以具有任何程度的不饱和度，条件是环中存在一个或多个双键，环系统中的环都不是芳香的，并且环烯基总体上不是完全饱和的。环烯基可以包括多个稠环和/或桥环和/或螺环。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有5至20个环原子，或者5、6、9、10或14个环原子的单环、双环、三环或多环基团；并且在环阵列中共享6、10或14个pi电子；其中系统中的至少一个环是芳香的，并且系统中的至少一个环包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子(但不必是包含杂原子的环，例如四氢异喹啉基，例如四氢喹啉基)。杂芳基可以未被取代或被一个或多个取代基取代。杂芳基的实例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基(thiodiazolyl)，吡唑基、异噁唑基，噻二唑基(thiadiazolyl)、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基(cinnolinyl)、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、苯并二氢吡喃基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环基、苯并[d][1,3]二氧戊环基、苯并[d]噻唑基、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂己二烯基、二氢吲哚基、异吲哚啉等。在一些实施方案中，杂芳基选自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异吲哚啉基、吡喃基、吡嗪基和嘧啶基。
术语“杂环基”是指具有3-16个环原子的单环、双环、三环或多环饱和环系统(例如，5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环体系)，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则有1-6个杂原子，或者如果是三环或多环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，如果分别为单环、双环或三环，则具有碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二氧六环基、吗啉基、四氢呋喃基等。杂环基可以包括多个稠环和桥环。稠合杂环基/桥接杂环基的非限制性实例包括：2-氮杂双环[1.1.0]丁基、2-氮杂双环[2.1.0]戊基、2-氮杂双环[1.1.1]戊基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、5-氮杂双环[2.1.1]己基、3-氮杂双环[3.2.0]庚基、八氢环戊[c]吡咯基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、7-氮杂双环[4.2.0]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氧杂双环[1.1.0]丁基、2-氧杂双环[2.1.0]戊基、2-氧杂双环[1.1.1]戊基、3-氧杂双环[3.1.0]己基、5-氧杂双环[2.1.1]己基、3-氧杂双环[3.2.0]庚基、3-氧杂双环[4.1.0]庚基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂双环[3.1.1]庚基、7-氧杂双环[4.2.0]辛基、2-氧杂双环[2.2.2]辛基、3-氧杂双环[3.2.1]辛基等。杂环基还包括螺环(例如螺双环，其中两个环仅通过一个原子连接)。螺环杂环基的非限制性实例包括2-氮杂螺[2.2]戊基、4-氮杂螺[2.5]辛基、1-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[3.5]壬基、7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[4.4]壬基、6-氮杂螺[2.6]壬基、1,7-二氮杂螺[4.5]癸基、7-氮杂螺[4.5]癸基、2,5-二氮杂螺[3.6]癸基、3-氮杂螺环[5.5]十一烷基、2-氧杂螺[2.2]戊基、4-氧杂螺[2.5]辛基、1-氧杂螺[3.5]壬基、2-氧杂螺[3.5]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基、2-氧杂螺[4.4]壬基、6-氧杂螺[2.6]壬基、1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2,5-二氧杂螺[3.6]癸基、1-氧杂螺[5.5]十一烷基、3-氧杂螺[5.5]十一烷基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基等。如本文所用，术语“饱和的”是指在组成环原子之间仅存在单键，并且其他可用化合价被氢和/或本文定义的其他取代基占据。
如本文所用，术语“杂环烯基”是指具有3-16个环原子的部分不饱和环状环系统(例如，5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环系统)，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则有1-6个杂原子，或者如果是三环或多环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，如果分别为单环、双环或三环，则具有碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环烯基的实例包括但不限于四氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基。作为部分不饱和的环状基团，杂环烯基可以具有任何程度的不饱和度，条件是环中存在一个或多个双键，环系统中的环都不是芳香的，并且杂环烯基总体上不是完全饱和的。杂环烯基可以包括多个稠合和/或桥接和/或螺环。
如本文所用，当环被描述为“芳香的”时，意味着所述环具有连续的、离域的π-电子系统。通常，平面外π电子的数量对应于Hückel规则(4n+2)。这种环的实例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、吡咯、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑等。
如本文所用，当环被描述为“部分不饱和的”时，意味着所述环具有一个或多个额外的不饱和度(除了环本身的不饱和度；例如，组成环原子之间的一个或多个双键或叁键)，前提是该环不是芳香的。这种环的实例包括：环戊烯、环己烯、环庚烯、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡咯、二氢呋喃、二氢噻吩等。
为避免疑义，除非另有说明，环和环状基团(例如，本文所述的芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烯基、环烷基等)包含足够数量的环原子以形成双环或更高级环系统(例如，三环、多环系统)，应当理解此类环和环状基团包括具有稠合环的环，包括其中稠合点位于以下的那些：(i)在相邻环原子上(例如，[x.x.0]环系统，其中0表示零原子桥(例如，))；(ii)在单个环原子上(螺稠环系统)(例如，)，或(iii)在连续的环原子阵列(所有桥长度均>0的桥环系统)(例如，/> )。
此外，构成本实施方案的化合物的原子旨在包括这些原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般示例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13C和14C。
此外，本文一般或具体公开的化合物旨在包括所有互变异构形式。因此，举例来说，含有部分的化合物涵盖含有/>部分的互变异构形式。类似地，被描述为任选被羟基取代的吡啶基或嘧啶基部分包括吡啶酮或嘧啶酮互变异构形式。作为进一步的非限制性实例，含有/>部分的化合物涵盖含有/>部分的互变异构形式。
本发明的一个或多个实施方案的细节在以下的说明书中阐述。本发明的其他特征和优点将从说明书和权利要求中显而易见。
发明详述
本发明涉及化学实体(例如，调节(例如，激动)α激酶1(ALPK1)的化合物，或该化合物的药学上可接受的盐，和/或水合物，和/或共晶，和/或互变异构体，和/或立体异构体，和/或稳定同位素形式，和/或前药，和/或药物组合)，其可用于例如治疗病症、疾病或障碍，其中ALPK1活性降低或升高(例如，降低，例如，与抑制或受损的ALPK1信号相关的病症、疾病或障碍)导致受试者(例如人)中病症、疾病或障碍(例如，癌症；或例如免疫和/或炎症相关疾病(例如IBD))的病理学和/或症状和/或进展。本发明还涉及组合物以及使用和制造组合物的其它方法。
本发明的化学实体可促进全身免疫反应和/或细胞因子产生。此外，所述化学实体可作为疫苗佐剂促进OVA(卵清蛋白)特异性免疫球蛋白(IgG)。
实施方案的详细描述
在一个方面，本发明提供了式(X)所示化合物:
或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，其中：
RX为：
(A)具有式(X-Ia)，(X-Ib)或(X-Ic)的基团:
其中：
X1选自：C(＝O)，C-OH，C＝S，C-SH，C-NH2和C(＝NH)；
X3，X5和X6各自独立地选自：N，NH，N(RXn)，CH，CRXc，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
X4为N或C；
RX2为-H或RXn，或者当NRX2和相邻的环原子之间存在双键时RX2不存在；和
每个独立地为单键或双键；
·前提是式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)各包括1至2个环内双键；
·前提是当X4为C时，X4和相邻的环原子之间存在双键；以及
·前提是当式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)的每个仅包括1个环内双键时，则X4为N和/或X3、X5和X6中的一个或多个各自独立地选自：N，NH，N(RXn)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
(B)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中的每一个任选地被1至3个RXc取代，前提是与(B)的环氮邻位或对位的RXc不是-OH，-SH或NH2；
(C)具有式(X-II)的基团:
其中：
X7为C或N；
X8，X9，X10和X11各自独立地选自：CH，C(RXc)，N，N(H)，N(RXn)，O，S，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；和
每个独立地为单键或双键，
前提是X7-X11中的1至4个独立地选自：C，CH，C(RXc)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)，并且(X-II)是芳香性的；
(D)C6-10芳基，其任选地被1至4个RXc取代；或
(E)具有8-12个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(＝O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代；
每个RXc独立地选自：Rc，Rb和-(Lb)b-Rb；
每个RXn独立地选自：Rd，Rb和-(Lb)b-Rb；
RY，R4a，R4b，R5a和R5b各自独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-Rb或-(Lb)b-Rb；
·-OP(＝O)(OR’)(OR”)；和
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代；或
L1，L2，L3和A各自独立地选自：-O-，-S-，-NRL1-和-C(RL2)(RL2)-；
Y1和Y2各自独立地选自：O和S；
Y0和Y3各自独立地选自：-OH，-OR9，-SH和-SR9，
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和-OR8；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-4烷基)，-C(＝O)NR’R”，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和-OR8；
R3a选自：-OH，-SH，-H，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-4烷基)，-C(＝O)NR’R”，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，-OR8和-NReRf；
每个R8独立地选自：
·-C(＝O)C1-20烷基，其任选地被1至10个独立地选自以下的取代基取代：Ra，Rb和-(Lb)b-Rb；
·-C(＝O)-(Rb2)m1-R8b，其中每个Rb2独立地为二价的Rb基团，m1为从1至6的整数和R8b为-H或Rc；
·其中：
o m2为从1至10的整数；
o每个R8c独立地选自：-H；C1-6烷基，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代：Ra；-Rb；和-(C1-6亚烷基)-Rb；
o R8d选自：-H，-OH，-C1-4烷氧基和NReRf；和
o R8e选自：-H，C1-4烷基，C(＝O)C1-4烷基和C(＝O)OC1-4烷基；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个RL1独立地选自：-H；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个RL2独立地选自：-H；卤素；-OH；-OR9；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个Ra独立地选自：-H，-OH，卤素，-NReRf，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，-C(＝O)O(C1-4烷基)，-C(＝O)(C1-4烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)NR’R”，-S(＝O)1-2NR’R”，-S(＝O)1-2(C1-4烷基)和氰基；
每个Rb独立地选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其中的每一个任选地被1至4个Rc取代；
·具有3至10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1至4个Rc取代；
·具有5-10个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂芳基任选地被1至4个Rc取代；以及
·C6-10芳基，其任选地被1至4个Rc取代；
每个Lb独立地选自：-O-，-NH-，-NRd，-S(＝O)0-2，C(＝O)和任选地被1至3个Ra取代的C1-3亚烷基；
每个b独立地为1，2，3或4；
每个Rc独立地选自：卤素；氰基；C1-10烷基，其任选地被1至6个独立选择的Ra取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-NReRf；-OH；-SH；-S(＝O)1-2NR’R”；-C1-4烷硫基；-NO2；-OC(＝O)(C1-4烷基)；-OC(＝O)H；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)H；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”；
每个Rd独立地选自：任选被1至3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1- 2R’；-OH；和C1-4烷氧基；或
Re和Rf与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的3-7元杂环基；和
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH；
前提是以下至少一项为真：
a)R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
b)R4b为NReRf。
变量RX
在一些上述实施方案中，RX为(A)具有式 的基团。
在一些上述实施方案中，RX为
在一些上述实施方案中(当RX为(X-Ia)或式(I-1)时)，X1为C(＝O)或C-OH。例如，X1可以为C(＝O)。
在一些上述实施方案中(当RX为(X-Ia)或式(I-1)时)，X1为C(＝NH)或C-NH2。例如，X1可以为C-NH2。
在一些上述实施方案中(当RX为(X-Ia)或式(I-1)时)，X3为C(＝O)。
在一些上述实施方案中(当RX为(X-Ia)或式(I-1)时)，X4为N。
在式(I)的具体实施方案中(当RX为(X-Ia)或式(I-1)时)，X3为C(＝O)；和X4为N。
在一些上述实施方案中(当RX为(X-Ia)或式(I-1)时)，RX2为-H或不存在。在式(I)的具体实施方案中(当RX为(X-Ia)或式(I-1)时)，X1为C(＝O)；和RX2为-H。在具体实施方案中，X1为C-NH2；和RX2不存在。在这些实施方案的具体实施方案中，X3为C(＝O)；和X4为N。
在一些上述实施方案中(当RX为(X-Ia)或式(I-1)时)，X5和X6各自独立地为CH或CRXc，如CH或CRc。
在一些上述实施方案中(当RX为(X-Ia)或式(I-1)时)，RX选自： />
在这些实施方案的具体实施方案中，RX选自：
在一些上述实施方案中(当RX为(X-Ia)或式(I-1)时)，RX选自：
在这些实施方案的具体实施方案中，RX选自：
在一些上述实施方案中，RX为：(B)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中的每一个任选地被1至3个RXc取代，前提是与(B)的环氮邻位或对位的RXc不是-OH，-SH或NH2。
在具体实施方案中，RX为其中RXa选自：
·-OH，-C1-4烷氧基，-C1-4卤代烷氧基，-ORb或-O-(C1-3亚烷基)-Rb,
·-NReRf，-NHRb或-NH-(C1-3亚烷基)-Rb；
·-C(O)NR’R”，-C(O)NHRb或-C(O)NH-(C1-3亚烷基)-Rb；
·-C(O)OC1-4烷基，-C(O)OH，-C(＝O)ORb或-C(＝O)O-(C1-3亚烷基)-Rb；
·-OC(O)C1-4烷基，-OC(＝O)Rb或-OC(＝O)-(C1-3亚烷基)-Rb；和
·-NHC(＝O)Rb或-NHC(＝O)-(C1-3亚烷基)-Rb；
X2B，X3B，X5B和X6B各自独立地为N，CH或CRXc，前提是X2B，X3B，X5B和X6B中的1至3个为CH；以及X2B，X3B，X5B和X6B中的1至2个为N，
进一步的前提是，当X2B和X6B中的一个或两个为N时，则RXa不是-OH或NH2。
在一些上述实施方案中，RX为
在这些实施方案的具体实施方案中，X10 is CRXc。
在前述实施方案的具体实施方案中，RX为其中：X7为N或C；X8，X9和X11各自独立地选自：N，N(H)，N(RXn)，CH，CRXc，O和S；和
RXa选自：
·-OH，-C1-4烷氧基，-C1-4卤代烷氧基，-ORb或-O-(C1-3亚烷基)-Rb；
·-NReRf，-NHRb或-NH-(C1-3亚烷基)-Rb；
·-C(O)NR’R”，-C(O)NHRb或-C(O)NH-(C1-3亚烷基)-Rb；
·-C(O)OH，-C(O)OC1-4烷基，-C(＝O)ORb或-C(＝O)O-(C1-3亚烷基)-Rb；
·-OC(O)C1-4烷基，-OC(＝O)Rb或-OC(＝O)-(C1-3亚烷基)-Rb；和
·-NHC(＝O)Rb或-NHC(＝O)-(C1-3亚烷基)-Rb。
在具体实施方案中(当RX为(X-II)时)，X7为N。
在具体实施方案中(当RX为(X-II)时)，X11为N或CH。
在具体的其他实施方案中(当RX为(X-II)时)，X11为CRXc，其中X11不为C-NH2。
RXa选自：-C(O)NR’R”，-C(O)NHRb和-C(O)NH-(C1-3亚烷基)-Rb。
在前述实施方案的具体实施方案中，RXa为C(O)NR’R”，例如其中RXa为-C(O)NH2。
作为当RX为(X-II)时的非限制性示例，RX可以选自：
在一些上述实施方案中，RX为C6-10芳基，其任选地被1至4个RXc取代。在这些实施方案中的具体实施方案中，RX为被1至4个RXc取代的苯基。
在前述实施方案的具体实施方案中，RX为被RXa取代并进一步任选被1至2个Rc取代的苯基，其中：
RXa选自：
·-OH，-C1-4烷氧基，-C1-4卤代烷氧基，-ORb或-O-(C1-3亚烷基)-Rb；
·-NReRf，-NHRb或-NH-(C1-3亚烷基)-Rb；
·-C(O)NR’R”，-C(O)NHRb或-C(O)NH-(C1-3亚烷基)-Rb；
·-C(O)OH，-C(O)OC1-4烷基，-C(＝O)ORb或-C(＝O)O-(C1-3亚烷基)-Rb；
·-OC(O)C1-4烷基，-OC(＝O)Rb或-OC(＝O)-(C1-3亚烷基)-Rb；和
·-NHC(＝O)Rb或-NHC(＝O)-(C1-3亚烷基)-Rb。
在式(I)的具体实施方案中，RX为其中m1为0，1或2。
在式(I)的具体实施方案中，RX为其中RXb为-H，C1-4烷基，Rb或-(C1-3亚烷基)-Rb；和m1为0，1或2。
在式(I)的具体实施方案中，RX为其中RXb为-H，C1-4烷基，Rb或-(C1-3亚烷基)-Rb；和m1为0，1或2。
在式(I)的具体实施方案中，RX为 其中RXb为-H，C1-4烷基，Rb或-(C1-3亚烷基)-Rb；和m1为0，1或2。
在具体实施方案中，式RX为/>其中RXb为-H，C1-4烷基，Rb或-(C1-3亚烷基)-Rb；和m1为0，1或2。
在一些上述实施方案中，RX为具有8-12个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代。
在这些实施方案中的具体实施方案中，RX为具有9-10个(例如，9个)环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代。
在一些上述实施方案中，RX为其中：环B为具有5个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S，并且其中环B任选地被RXc取代；
RXn2为-H或RXn(例如，-H)；和
RXc2为-H或RXc(例如，-H)。
在这些实施方案中的具体实施方案中，RXn2为-H。在前述的实施方案的具体实施方案中，RXc2为-H。
在前述的实施方案的具体实施方案中，RX选自：
例如，RX可以为
在一些上述实施方案中，RX选自：
其中：环B为具有5个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S，并且其中环B任选地被RXc取代。
例如，RX可以选自：
在一些上述实施方案中，RX选自：
其中：环B为具有5个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S，并且其中环B任选地被RXc取代。
例如，RX可以选自：
RX的非限制性实例包括：
在RX的一个具体实施方案中，RX选自：
在RX的另一个具体实施方案中，RX选自：
在RX的另一个具体实施方案中，RX选自：
在RX的另一个具体实施方案中，RX选自：
在RX的另一个具体实施方案中，RX选自：
在RX的另一个具体实施方案中，RX选自：
在RX的另一个具体实施方案中，RX选自：
优选/>
在RX的另一个具体实施方案中，RX选自：
在RX的另一个具体实施方案中，RX选自：
优选/>
在RX的另一个具体实施方案中，RX为
在RX的另一个具体实施方案中，RX为
在RX的另一个具体实施方案中，RX为
变量RY
在一些上述实施方案中，RY为-H。在一些上述实施方案中，RY为-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基。在一些上述实施方案中，RY为C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代。在一些上述实施方案中，RY为卤素。在一些上述实施方案中，RY为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些上述实施方案中，RY为C1-6烷基。
变量L1，L2和L3
在一些上述实施方案中，L1为-O-。
在一些上述实施方案中，L3为-O-。
在一些上述实施方案中，L2为-O-。在一些上述实施方案中，L2为-S-。在一些上述实施方案中，L2为-NRL1-。在一些上述实施方案中，L2为-C(RL2)(RL2)-。
变量Y0
在一些上述实施方案中，Y0为-SH。
变量Y1，Y2，Y3
在一些上述实施方案中，Y1、Y2为O，Y3为-OH。
变量R4a，R4b，R5a和R5b
在一些上述实施方案中，R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；以及
R4b选自：
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-Rb或-(Lb)b-Rb；
·-OP(＝O)(OR’)(OR”)；和
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代。
在一些上述实施方案中，R4a选自：含有1至3个双键或叁键C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基和C2-6卤代炔基。
在一些上述实施方案中，R4a选自：含有累积双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基。
在一些上述实施方案中，R4a选自：含有共轭双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基。
在一些上述实施方案中，R4a选自：含有独立双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基。
在一些上述实施方案中，R4a选自：乙烯基，丙烯基，乙炔基和丙炔基。
在一些上述实施方案中，R4a选自：乙烯基和乙炔基。
在一些上述实施方案中，R4b选自：-H，-OH，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf和卤素。
在一些上述实施方案中，R4b选自：-F，-OH，-OR9和-NReRf。
在一些上述实施方案中，R4b选自：-F，-OH，-OMe和-NH2。
在一些上述实施方案中，R4b选自：-F，-OH和-OMe。
在一些上述实施方案中，R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；和R4b选自：-H，-OH，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf和卤素。
在一些上述实施方案中，R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；和R4b选自：-OH，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf和卤素。
在一些上述实施方案中，R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；和R4b选自:-OH和卤素。
在一些上述实施方案中，R4a为C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；和R4b选自：-OH和-F。
在一些上述实施方案中，R4b为-NReRf；以及
R4a和R5b独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-Rb或-(Lb)b-Rb；
·-OP(＝O)(OR’)(OR”)；和
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代。
在一些上述实施方案中，R4b为-NReRf；以及
R4a和R5b独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代。
在一些上述实施方案中，R4b为-NReRf；R4a选自：-H，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；和R5b独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
在一些上述实施方案中，R4b为-NReRf；R4a选自：-H，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；和R5b选自：-OH，-OR9，-NReRf和卤素。
在一些上述实施方案中，R4b为-NReRf；R4a选自：-H，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；和R5b选自：-OH，-OR9和-NReRf。
在一些上述实施方案中，R4b为-NReRf；R4a为-H或Me，优选-H；和R5b选自：-OH，-NH2，-NHMe，-NMe2和-NHAc。
在一些上述实施方案中，R5b为-NReRf；和R4b和R5a独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-Rb或-(Lb)b-Rb；
·-OP(＝O)(OR’)(OR”)；和
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代。
变量R1，R2，R3，R6和R7
在一个具体实施方案中，R2选自：H；D；卤素；-OH；-SH；氰基；-OR9；-OC(＝O)R9；-NReRf；-NReC(＝O)R9；-OP(＝O)(OR’)(OR”)；-OS(＝O)1-2R9；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；和-OR8。
在另一个具体实施方案中，R2选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在另一个具体实施方案中，R2选自：卤素，-OH，-OR9和-OC(＝O)R9。
在另一个具体实施方案中，R2选自：卤素，-OH或-OC(＝O)R9。
在另一个具体实施方案中，R2选自：-OH或-OC(＝O)R9。
在另一个具体实施方案中，R2选自：-OH或-OC(＝O)C1-6烷基。
在另一个具体实施方案中，R2选自：-F，-OH和-OAc。
在另一个具体实施方案中，R2选自：-OH和-OAc。
在另一个具体实施方案中，R2选自：-OH；卤素；和-NReRf。
在另一个具体实施方案中，R2为-OH或NReRf。
在另一个具体实施方案中，R2为-OH。
在另一个具体实施方案中，R3选自：H；D；卤素；-OH；-SH；氰基；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)NR’R”；-OR10；-OC(＝O)R10；-NReRf；-NReC(＝O)R10；-OP(＝O)(OR’)(OR”)；-OS(＝O)1-2R10；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；和-OR8。
在另一个具体实施方案中，R3选自：-OH；-SH；-H；-卤素；氰基；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)NR’R”；-OP(＝O)(OR’)(OR”)；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-OR8；和-NReRf。
在另一个具体实施方案中，R3选自：-OH，卤素(例如，-F)，-OP(＝O)(OR’)(OR”)(例如，-OP(＝O)(OH)2)，C(＝O)OH，NReRf(例如，NH2)，-C(＝O)NR’R”和-OR8(例如，-OC(＝O)(C1-4烷基))。
在另一个具体实施方案中，R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在另一个具体实施方案中，R3选自：-OH，-OR10和-OC(＝O)R10。
在另一个具体实施方案中，R3为-OH或-OR8。
在另一个具体实施方案中，R3为-OH或-OC(＝O)C1-20烷基,
在另一个具体实施方案中，R3为-OH或-OAc。
在另一个具体实施方案中，R3为-OH。
在另一个具体实施方案中，R1，R6和R7各自独立地选自：-OH；-SH；-H；卤素；氰基；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-OP(＝O)(OR’)(OR”)；和-OR8。
在另一个具体实施方案中，R1，R6和R7各自独立地选自：-OH，-OR9和-OC(＝O)R9。
在另一个具体实施方案中，R1，R6和R7各自为-OH或-OC(＝O)R9。
在另一个具体实施方案中，R1，R6和R7各自为-OH或-OC(＝O)C1-6烷基,
在另一个具体实施方案中，R1，R6和R7各自为-OH或-OAc。
在另一个具体实施方案中，R1，R6和R7为-OH。
在实施方案中，本发明化合物为本申请实施例中所述的化合物，如表1中所述的化合物。
本发明的化合物可以使用方案1至11中描述的一般方法以及示例性实施方案中描述的技术来制备。
在实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本发明化合物和药学上可接受的载体。
在更详细的实施方案中，本发明涉及以下技术方案：
1.式(X)化合物:
或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，其中：
RX为：
(A)具有式(X-Ia)，(X-Ib)或(X-Ic)的基团:
其中：
X1选自：C(＝O)，C-OH，C＝S，C-SH，C-NH2和C(＝NH)；
X3，X5和X6各自独立地选自：N，NH，N(RXn)，CH，CRXc，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
X4为N或C；
RX2为-H或RXn，或者当NRX2和相邻的环原子之间存在双键时RX2不存在；和
每个独立地为单键或双键；
·前提是式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)各包括1至2个环内双键；
·前提是当X4为C时，X4和相邻的环原子之间存在双键；以及
·前提是当式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)的每个仅包括1个环内双键时，则X4为N和/或X3、X5和X6中的一个或多个各自独立地选自：N，NH，N(RXn)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
(B)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中的每一个任选地被1至3个RXc取代，前提是与(B)的环氮邻位或对位的RXc不是-OH，-SH或NH2；
(C)具有式(X-II)的基团:
其中：
X7为C或N；
X8，X9，X10和X11各自独立地选自：CH，C(RXc)，N，N(H)，N(RXn)，O，S，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；和
每个独立地为单键或双键，
前提是X7-X11中的1至4个独立地选自：C，CH，C(RXc)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)，并且(X-II)是芳香性的；
(D)C6-10芳基，其任选地被1至4个RXc取代；或
(E)具有8-12个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(＝O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代；
每个RXc独立地选自：Rc，Rb和-(Lb)b-Rb；
每个RXn独立地选自：Rd，Rb和-(Lb)b-Rb；
RY，R4a，R4b，R5a和R5b各自独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-Rb或-(Lb)b-Rb；
·-OP(＝O)(OR’)(OR”)；和
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代；或
L1，L2，L3和A各自独立地选自：-O-，-S-，-NRL1-和-C(RL2)(RL2)-；
Y1和Y2各自独立地选自：O和S；
Y0和Y3各自独立地选自：-OH，-OR9，-SH和-SR9，
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和-OR8；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-4烷基)，-C(＝O)NR’R”，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和-OR8；
R3a选自：-OH，-SH，-H，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-4烷基)，-C(＝O)NR’R”，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，-OR8和-NReRf；
每个R8独立地选自：
·-C(＝O)C1-20烷基，其任选地被1至10个独立地选自以下的取代基取代：Ra，Rb和-(Lb)b-Rb；
·-C(＝O)-(Rb2)m1-R8b，其中每个Rb2独立地为二价的Rb基团，m1为从1至6的整数，并且R8b为-H或Rc；
·其中：
o m2为从1至10的整数；
o每个R8c独立地选自：-H；C1-6烷基，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代：Ra；-Rb；和-(C1-6亚烷基)-Rb；
o R8d选自：-H，-OH，-C1-4烷氧基和NReRf；和
o R8e选自：-H，C1-4烷基，C(＝O)C1-4烷基和C(＝O)OC1-4烷基；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个RL1独立地选自：-H；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个RL2独立地选自：-H；卤素；-OH；-OR9；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个Ra独立地选自：-H，-OH，卤素，-NReRf，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，-C(＝O)O(C1-4烷基)，-C(＝O)(C1-4烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)NR’R”，-S(＝O)1-2NR’R”，-S(＝O)1-2(C1-4烷基)和氰基；
每个Rb独立地选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其中的每一个任选地被1至4个Rc取代；
·具有3至10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1至4个Rc取代；
·具有5-10个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂芳基任选地被1至4个Rc取代；以及
·C6-10芳基，其任选地被1至4个Rc取代；
每个Lb独立地选自：-O-，-NH-，-NRd，-S(＝O)0-2，C(＝O)和任选地被1至3个Ra取代的C1-3亚烷基；
每个b独立地为1，2，3或4；
每个Rc独立地选自：卤素；氰基；C1-10烷基，其任选地被1至6个独立选择的Ra取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-NReRf；-OH；-SH；-S(＝O)1-2NR’R”；-C1-4烷硫基；-NO2；-OC(＝O)(C1-4烷基)；-OC(＝O)H；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)H；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”；
每个Rd独立地选自：任选被1至3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1- 2R’；-OH；和C1-4烷氧基；或
Re和Rf与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的3-7元杂环基；和
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH；
前提是以下至少一项为真：
a)R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
b)R4b为NReRf。
2.技术方案1的化合物，其中RX为具有8-12个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(＝O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代。
3.技术方案1-2中任一项的化合物，其中RX为具有9-10(例如，9)个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(＝O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代。
4.技术方案1-3中任一项的化合物，其中RX为其中：环B为具有5个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S，并且环B任选地被RXc取代；RXn2为-H或RXn(例如，-H)；和RXc2为-H或RXc(例如，-H)。
5.技术方案1-4中任一项的化合物，其中RXn2为-H；优选地，RXc2为-H。
6.技术方案1-5中任一项的化合物，其中RX选自：
优选/>
7.技术方案1-6中任一项的化合物，其中RY为H。
8.技术方案1-7中任一项的化合物，其中L1为-O-。
9.技术方案1-8中任一项的化合物，其中L2为-O-。
10.技术方案1-9中任一项的化合物，其中L3为-O-。
11.技术方案1-10中任一项的化合物，其中Y0为-SH。
12.技术方案1-11中任一项的化合物，其中R1选自：-OH，卤素(例如，-F)，-OP(＝O)(OR’)(OR”)和-OR8；优选为-OR8。
13.技术方案1-12中任一项的化合物，其中R1为-OH。
14.技术方案1-13中任一项的化合物，其中R6和R7独立地选自：-OH，-SH，卤素(例如，-F)，-NReRf(例如，NH2)，-OP(＝O)(OR’)(OR”)和-OR8；优选为-OR8。
15.技术方案1-14中任一项的化合物，其中R6和R7各自为-OH。
16.技术方案1-15中任一项的化合物，其中R2为-OH，卤素(例如，-F)，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OR8或NReRf；优选为-OR8。
17.技术方案1-16中任一项的化合物，其中R2为-OH。
18.技术方案1-17中任一项的化合物，其中R2所连接的碳具有(S)-立体化学构型。
19.技术方案1-18中任一项的化合物，其中R3选自：-OH，卤素(例如，-F)，-OP(＝O)(OR’)(OR”)(例如，-OP(＝O)(OH)2)，C(＝O)OH，NReRf(例如，NH2)，-C(＝O)NR’R”和-OR8(例如，-OC(＝O)(C1-4烷基)。
20.技术方案1-19中任一项的化合物，其中R3为-OH或-OR8；优选为-OR8。
21.技术方案1-20中任一项的化合物，其中R3为-OH。
22.技术方案1-21中任一项的化合物，其中所述基团选自:
23.技术方案1-22中任一项的化合物，其中Y1和Y2为O。
24.技术方案1-23中任一项的化合物，其中Y3为-OH。
25.技术方案1-24中任一项的化合物，其中R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
R4b选自：-OH，-OR9和卤素。
26.技术方案1-25中任一项的化合物，其中所述基团选自:
/>
/>
/>
/>
27.技术方案1-26中任一项的化合物，其中所述基团选自:
28.式(I-h)，(I-h-1)，(I-h-2)，(I-h-3)，(I-h-4)或(I-h-5)化合物：
/>
或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，其中：
RX为：
(A)具有式(X-Ia)，(X-Ib)或(X-Ic)的基团:
其中：
X1选自：C(＝O)，C-OH，C＝S，C-SH，C-NH2和C(＝NH)；
X3，X5和X6各自独立地选自：N，NH，N(RXn)，CH，CRXc，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
X4为N或C；
RX2为-H或RXn，或者当NRX2和相邻的环原子之间存在双键时RX2不存在；和
每个独立地为单键或双键；
·前提是式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)各包括1至2个环内双键；
·前提是当X4为C时，X4和相邻的环原子之间存在双键；以及
·前提是当式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)的每个仅包括1个环内双键时，则X4为N和/或X3、X5和X6中的一个或多个各自独立地选自：N，NH，N(RXn)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
(B)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中的每一个任选地被1至3个RXc取代，前提是与(B)的环氮邻位或对位的RXc不是-OH，-SH或NH2；
(C)具有式(X-II)的基团:
其中：
X7为C或N；
X8，X9，X10和X11各自独立地选自：CH，C(RXc)，N，N(H)，N(RXn)，O，S，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；和
每个独立地为单键或双键，
前提是X7-X11中的1至4个独立地选自：C，CH，C(RXc)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)，并且(X-II)是芳香性的；
(D)C6-10芳基，其任选地被1至4个RXc取代；或
(E)具有8-12个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(＝O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代；
每个RXc独立地选自：Rc，Rb和-(Lb)b-Rb；
每个RXn独立地选自：Rd，Rb和-(Lb)b-Rb；
R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
R4b和R5b各自独立地选自：
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-Rb或-(Lb)b-Rb；
·-OP(＝O)(OR’)(OR”)；和
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代；或
L2选自：-O-，-S-，-NRL1-和-C(RL2)(RL2)-；
Y0选自：-OH和-SH；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个RL1独立地选自：-H；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个RL2独立地选自：-H；卤素；-OH；-OR9；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个Ra独立地选自：-H，-OH，卤素，-NReRf，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，-C(＝O)O(C1-4烷基)，-C(＝O)(C1-4烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)NR’R”，-S(＝O)1-2NR’R”，-S(＝O)1-2(C1-4烷基)和氰基；
每个Rb独立地选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其中的每一个任选地被1至4个Rc取代；
·具有3至10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1至4个Rc取代；
·具有5-10个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂芳基任选地被1至4个Rc取代；以及
·C6-10芳基，其任选地被1至4个Rc取代；
每个Lb独立地选自：-O-，-NH-，-NRd，-S(＝O)0-2，C(＝O)和任选地被1至3个Ra取代的C1-3亚烷基；
每个b独立地为1，2，3或4；
每个Rc独立地选自：卤素；氰基；C1-10烷基，其任选地被1至6个独立选择的Ra取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-NReRf；-OH；-SH；-S(＝O)1-2NR’R”；-C1-4烷硫基；-NO2；-OC(＝O)(C1-4烷基)；-OC(＝O)H；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)H；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”；
每个Rd独立地选自：任选被1至3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1- 2R’；-OH；和C1-4烷氧基；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH。
29.技术方案28的化合物，其中：
Rx选自：
优选地，/>
优选地，/>
优选地，/> 优选地，/>/>优选地，/> 优选地，/> 优选地，/>优选地，/>优选地，/>
R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选地，含有1至3个双键或叁键C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选含有累积双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有共轭双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有独立双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选地，乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基，优选地，乙烯基和乙炔基；
R4b选自：-H，-OH，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf和卤素，优选地，-F，-OH，-OR9和-NReRf，优选地，-F，-OH，-OMe和-NH2，优选地，-F，-OH和-OMe；
R5b独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代；
优选地，R5b为-OH；
L2选自：-O-，-S-，-NRL1-和-C(RL2)(RL2)-，优选地，-O-；
Y0选自：-OH和-SH，优选地，-SH；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
优选地，R2为卤素，-OH或-OC(＝O)R9，优选地，-OH或-OC(＝O)R9，优选地，-OH或-OC(＝O)C1-6烷基，优选地，-OH；
优选地，R3选自：-OH，-OR10和-OC(＝O)R10，优选地，-OH或-OC(＝O)C1-20烷基，优选地，-OH；
优选地，R1，R6和R7各自独立地为-OH或-OC(＝O)R9，优选地，-OH或-OC(＝O)C1-6烷基，优选地，-OH；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个RL1独立地选自：-H；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个RL2独立地选自：-H；卤素；-OH；-OR9；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个Ra独立地选自：-H；-OH；卤素；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1- 2R’；-OH；和C1-4烷氧基；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH。
30.技术方案28的化合物，其中：
RX如技术方案29所定义；
R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选地，含有1至3个双键或叁键C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选含有累积双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有共轭双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有独立双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选地，乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基，优选地，乙烯基和乙炔基；
R4b选自：-H，-OH，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf和卤素，优选地，-F，-OH，-OR9和-NReRf，优选地，-F，-OH，-OMe和-NH2，优选地，-F，-OH和-OMe；
R5b独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
优选地，R5b为-OH；
L2选自：-O-，-S-，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-CH2-，-CF2-，-CHF-，-CH(C1-3烷基)-和-C(C1-3烷基)OH-，优选地，-O-；
Y0选自：-OH和-SH，优选地，-SH；
R2选自：卤素，-OH，-OR9和-OC(＝O)R9，优选地，卤素，-OH或-OC(＝O)R9，优选地，-OH或-OC(＝O)R9，优选地，-OH或-OC(＝O)C1-6烷基，优选地，-OH；
R3选自：-OH，-OR10和-OC(＝O)R10，优选地，-OH或-OC(＝O)C1-20烷基，优选地，-OH；
R1，R6和R7各自独立地选自：-OH，-OR9和-OC(＝O)R9，优选地，-OH或-OC(＝O)C1-6烷基，优选地，-OH；
每个R9独立地选自：C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个Ra独立地选自：-H；-OH；卤素；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1- 2R’；-OH；和C1-4烷氧基；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH。
31.技术方案28的化合物，其中：
RX如技术方案29所定义；
R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选地，含有1至3个双键或叁键C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选含有累积双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有共轭双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有独立双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选地，乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基，优选地，乙烯基和乙炔基；
R4b选自：-OH，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf和卤素；
R5b选自：-OH，-OR9，-NReRf和卤素；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH。
32.技术方案28的化合物，其中：
RX如技术方案29所定义；
R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选地，含有1至3个双键或叁键C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选含有累积双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有共轭双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有独立双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选地，乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基，优选地，乙烯基和乙炔基；
R4b选自：-OH，-OR9，-NReRf和卤素，优选-OH和卤素；
R5b选自：-OH，-OR9和-NReRf；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH；
R2选自：卤素，-OH，-OR9和-OC(＝O)R9；
R3选自：-OH，-OR10和-OC(＝O)R10；
R1，R6和R7各自独立地选自：-OH，-OR9和-OC(＝O)R9；
每个R9独立地选自：C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH。
33.技术方案28的化合物，其中：
RX如技术方案29所定义；
R4a为C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，优选地，含有1至3个双键或叁键C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基，优选含有累积双键的C2-6烯基或C2-6卤代烯基，优选含有共轭双键的C2-6烯基或C2-6卤代烯基，优选含有独立双键的C2-6烯基或C2-6卤代烯基，优选地，乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基，优选地，乙烯基或乙炔基；
R4b选自：-OH，-OMe，-NH2和-F，优选地，-F；
R5b选自：-OH，-NH2，-NHMe，-NMe2和-NHAc，优选地，-OH；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH，优选-SH；
R2选自：-F，-OH和-OAc，优选-OH或-OAc，优选地，-OH；
R3选自：-OH和-OC(＝O)C1-20烷基，优选-OH和-OAc，优选地，-OH；
R1，R6和R7各自独立地选自：-OH和-OAc，优选地，-OH。
34.技术方案28的化合物，其中：
Rx选自：/> 优选地，/> 优选地，/> 优选地，/>
R4a为C2-6烯基或C2-6卤代烯基，优选地，乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基，优选地，乙烯基或乙炔基，优选地，乙烯基；
R4b选自：H，-OH，-OMe，-NH2和-F，优选地，-OH和-F，优选地，-OH；
R5b选自：-OH，-NH2，-NHMe，-NMe2和-NHAc，优选地，-OH；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH，优选-SH；
R2选自：-F，-OH和-OC(＝O)C1-6烷基，优选-OH或-OAc，优选地，-OAc；
R3选自：-OH和-OC(＝O)C1-20烷基，优选-OH和-OAc，优选地，-OAc；
R1，R6和R7各自独立地选自：-OH和-OAc，优选地，-OAc。
35.式(I-k)，(I-k-1)，(I-k-2)，(I-k-3)，(I-k-4)或(I-k-5)化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，其中：
RX为：
(A)具有式(X-Ia)，(X-Ib)或(X-Ic)的基团:
其中：
X1选自：C(＝O)，C-OH，C＝S，C-SH，C-NH2和C(＝NH)；
X3，X5和X6各自独立地选自：N，NH，N(RXn)，CH，CRXc，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
X4为N或C；
RX2为-H或RXn，或者当NRX2和相邻的环原子之间存在双键时RX2不存在；和
每个独立地为单键或双键；
·前提是式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)各包括1至2个环内双键；
·前提是当X4为C时，X4和相邻的环原子之间存在双键；以及
·前提是当式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)的每个仅包括1个环内双键时，则X4为N和/或X3、X5和X6中的一个或多个各自独立地选自：N，NH，N(RXn)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
(B)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中的每一个任选地被1至3个RXc取代，前提是与(B)的环氮邻位或对位的RXc不是-OH，-SH或NH2；
(C)具有式(X-II)的基团:
其中：
X7为C或N；
X8，X9，X10和X11各自独立地选自：CH，C(RXc)，N，N(H)，N(RXn)，O，S，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；和
每个独立地为单键或双键，
前提是X7-X11中的1至4个独立地选自：C，CH，C(RXc)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)，并且(X-II)是芳香性的；
(D)C6-10芳基，其任选地被1至4个RXc取代；或
(E)具有8-12个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(＝O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代；
每个RXc独立地选自：Rc，Rb和-(Lb)b-Rb；
每个RXn独立地选自：Rd，Rb和-(Lb)b-Rb；
R4a和R5b独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-Rb或-(Lb)b-Rb；
·-OP(＝O)(OR’)(OR”)；和
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代；
L2选自：-O-，-S-，-NRL1-和-C(RL2)(RL2)-；
Y0选自：-OH和-SH；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个RL1独立地选自：-H；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个RL2独立地选自：-H；卤素；-OH；-OR9；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个Ra独立地选自：-H；-OH；卤素；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个Rb独立地选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其中的每一个任选地被1至4个Rc取代；
·具有3至10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1至4个Rc取代；
·具有5-10个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂芳基任选地被1至4个Rc取代；以及
·C6-10芳基，其任选地被1至4个Rc取代；
每个Lb独立地选自：-O-，-NH-，-NRd，-S(＝O)0-2，C(＝O)和任选地被1至3个Ra取代的C1-3亚烷基；
每个b独立地为1，2，3或4；
每个Rc独立地选自：卤素；氰基；C1-10烷基，其任选地被1至6个独立选择的Ra取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-NReRf；-OH；-SH；-S(＝O)1-2NR’R”；-C1-4烷硫基；-NO2；-OC(＝O)(C1-4烷基)；-OC(＝O)H；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)H；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”；
每个Rd独立地选自：任选被1至3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1- 2R’；-OH；和C1-4烷氧基；或
Re和Rf与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的3-7元杂环基；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH。
36.技术方案35的化合物，其中：
Rx选自：
优选地，/> 优选地，/>/> 优选地，/> 优选地，/> 优选地，/> 优选地，/>优选地，/>优选地，/>
R4a和R5b独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代；
优选地，R4a为-H和R5b为-OH；
L2选自：-O-，-S-，-NRL1-和-C(RL2)(RL2)-；
Y0选自：-OH和-SH；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个RL1独立地选自：-H；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个RL2独立地选自：-H；卤素；-OH；-OR9；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个Ra独立地选自：-H；-OH；卤素；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1- 2R’；-OH；和C1-4烷氧基；或
Re和Rf与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的3-7元杂环基；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH；
优选地，Re和Rf都为C1-6烷基，例如-Me。
37.技术方案35的化合物，其中：
RX如技术方案36所定义；
R4a选自：-H，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
R5b独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
优选地，R4a为-H和R5b为-OH；
L2选自：-O-，-S-，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-CH2-，-CF2-，-CHF-，-CH(C1-3烷基)-和-C(C1-3烷基)OH-；
Y0选自：-OH和-SH；
R2选自：卤素，-OH，-OR9和-OC(＝O)R9；
R3选自：-OH，-OR10和-OC(＝O)R10；
R1，R6和R7各自独立地选自：-OH，-OR9和-OC(＝O)R9；
每个R9独立地选自：C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个Ra独立地选自：-H；-OH；卤素；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1- 2R’；-OH；和C1-4烷氧基；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH；
优选地，Re和Rf都为C1-6烷基，例如-Me。
38.技术方案35的化合物，其中：
RX如技术方案36所定义；
R4a选自：-H，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
R5b选自：-OH，-OR9，-NReRf和卤素；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH；
优选地，Re和Rf都为C1-6烷基，例如-Me。
39.技术方案35的化合物，其中：
RX如技术方案36所定义；
R4a选自：-H，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
R5b选自：-OH，-OR9和-NReRf；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH；
R2选自：卤素，-OH，-OR9和-OC(＝O)R9；
R3选自：-OH，-OR10和-OC(＝O)R10；
R1，R6和R7各自独立地选自：-OH，-OR9和-OC(＝O)R9；
每个R9独立地选自：C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH；
优选地，Re和Rf都为C1-6烷基，例如-Me。
40.技术方案35的化合物，其中：
RX如技术方案36所定义；
R4a为-H或Me，优选-H；
R5b选自：-OH，-NH2，-NHMe，-NMe2和-NHAc，优选-OH；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH，优选-SH；
R2选自：-F，-OH和-OAc，优选-OH；
R1，R3，R6和R7各自独立地选自：-OH和-OAc，优选-OH；
每个Re和Rf为-H；C1-6烷基或-C(＝O)C1-4烷基，优选-H或C1-6烷基；优选地，Re和Rf都为C1-6烷基，例如-Me。
41.技术方案35的化合物，其中：
Rx选自：优选/>
R4a为-H或Me，优选-H；
R5b选自：-OH，-NH2，-NHMe，-NMe2和-NHAc，优选-OH；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH，优选-SH；
R2选自：-F，-OH和-OAc，优选-OAc；
R3选自：-OH和-OC(＝O)C1-20烷基，优选-OH和-OAc，优选地，-OAc；
R1，R6和R7各自独立地选自：-OH和-OAc，优选-OAc；
每个Re和Rf为-H；C1-6烷基或-C(＝O)C1-4烷基，优选-H或C1-6烷基；优选地，Re和Rf都为C1-6烷基，例如-Me。
42.化合物，其选自表1所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体。
43.一种药物组合物，包括：
根据技术方案1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体；
药学上可接受的赋形剂；和
任选地，一种或多种其他治疗剂。
44.一种试剂盒，包括：
第一容器，其包含根据技术方案1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体；和
任选地，包含一种或多种其他治疗剂的第二容器；和
任选地，包含用于稀释或悬浮所述化合物和/或其他治疗剂的药学上可接受的赋形剂的第三容器。
45.根据技术方案1-42中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体在制备用于治疗免疫和/或炎症相关疾病的药物中的用途。
46.根据技术方案1-42中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，用于治疗免疫和/或炎症相关疾病。
47.一种在有需要的受试者中治疗免疫和/或炎症相关疾病的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的根据技术方案1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体。
48.技术方案45的用途或技术方案46的化合物的用途或技术方案47的方法，其中所述免疫和/或炎症相关疾病为炎性肠病。
49.技术方案45的用途或技术方案46的化合物的用途或技术方案47的方法，其中所述免疫和/或炎症相关疾病为溃疡性结肠炎。
50.技术方案45的用途或技术方案46的化合物的用途或技术方案47的方法，其中所述免疫和/或炎症相关疾病为克罗恩病(Crohn’s disease)。
51.根据技术方案1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
52.根据技术方案1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，用于治疗癌症。
53.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的根据技术方案1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体。
54.技术方案51的用途或技术方案52的化合物的用途或技术方案53的方法，其中所述癌症选自脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、结直肠癌、血癌、肺癌和骨癌。
55.技术方案51的用途或技术方案52的化合物的用途或技术方案53的方法，其中所述癌症选自：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌。
56.根据技术方案1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体在制备用于提高疫苗效力的药物中的用途。
57.根据技术方案1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，用于提高疫苗效力。
58.一种在有需要的受试者中提高疫苗效力的方法，包括向受试者给药治疗有效量的根据技术方案1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体。
59.技术方案56的用途或技术方案57的化合物的用途或技术方案58的方法，其中所述疫苗为癌症疫苗。
60.技术方案56的用途或技术方案57的化合物的用途或技术方案58的方法，其中所述疫苗为细菌疫苗。
61.技术方案56的用途或技术方案57的化合物的用途或技术方案58的方法，其中所述疫苗为病毒疫苗。
62.技术方案56的用途或技术方案57的化合物的用途或技术方案58的方法，其中所述疫苗为寄生虫疫苗。
63.技术方案56的用途或技术方案57的化合物的用途或技术方案58的方法，其中所述化合物为佐剂。
64.根据技术方案1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体在制备用于增强先天免疫的药物中的用途。
65.根据技术方案1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，用于增强先天免疫。
66.一种在有需要的受试者中增强先天免疫的方法，包括向受试者给药治疗有效量的根据技术方案1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体。
67.技术方案64的用途或技术方案65的化合物的用途或技术方案66的方法，其中给药包括肌肉内、腹膜内、瘤内或静脉给药。
68.技术方案64的用途或技术方案65的化合物的用途或技术方案66的方法，其中给药还包括一种或多种免疫治疗剂。
69.技术方案64的用途或技术方案65的化合物的用途或技术方案66的方法，其中所述一种或多种免疫治疗剂包括小分子、抗体或细胞因子。
药物组合物和给药
一般说明
在一些实施方案中，化学实体(例如，调节(例如，激动)ALPKl的化合物，或其药学上可接受的盐，和/或水合物，和/或共晶体，和/或稳定同位素形式，和/或前药，和/或药物组合)作为药物组合物给药，所述药物组合物包含化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂，以及任选地一种或多种如本文所述的额外的治疗剂。
在一些实施方案中，所述化学实体可以与一种或多种常规药用赋形剂组合给药。药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)(例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用于药物剂型的表面活性剂(例如吐温、泊洛沙姆或其他类似的聚合物递送基质)、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、三羟甲基氨基甲烷(tris)、甘氨酸)、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物和羊毛脂。环糊精(例如α-，β和γ-环糊精)，或化学修饰的衍生物(例如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精)，或其他溶解的衍生物也可用于增强本发明化合物的递送。可以制备包含0.005％至100％范围内的本发明的化学实体和余量由无毒赋形剂构成的剂型或组合物。预期的组合物可包含0.001％-100％的本发明的化学实体，在一个实施方案中为0.1-95％，在另一个实施方案中为75-85％，在进一步的实施方案中为20-80％。制备此类剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的或是显而易见的；例如，参见Remington：The Science and Practice ofPharmacy,22nd Edition(Pharmaceutical Press,London,UK.2012)。
给药途径和组合物成分
在一些实施方案中，本发明的化学实体或其药物组合物可以通过任何可接受的给药途径给予有需要的受试者。可接受的给药途径包括但不限于口腔、皮肤、宫颈管、鼻窦内、气管内、肠内、硬膜外、间质、腹膜内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、牙龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌肉内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、管内、瘤内、宫内、血管内、静脉内、鼻、鼻胃、口服、肠胃外、经皮、硬膜外、直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜、经气管、输尿管、尿道和阴道。在具体实施方案中，优选的给药途径是肠胃外(例如，瘤内)。
组合物可配制用于肠胃外给药，例如配制用于通过静脉内、肌肉内、皮下或甚至腹膜内途径注射。通常，此类组合物可以制备为可注射剂，或者作为液体溶液或悬浮液；也可以制备适用于在注射前加入液体后制备溶液或悬浮液的固体形式；制剂也可以乳化。鉴于本发明，此类制剂的制备对于本领域技术人员是已知的。
适合注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液；配方包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液；以及用于当场制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是流体以使其易于注射。它还应该在制造和储存条件下是稳定的，并且必须保存以防诸如细菌和真菌等微生物的污染。
载体还可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、及其合适混合物和植物油。适当的流动性可以例如通过使用包衣(例如卵磷脂)、通过在分散体的情况下保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、三氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来延长可注射组合物的吸收。
无菌注射溶液通过将所需量的活性化合物与上述各种其他成分(根据需要)加入适当的溶剂中，然后过滤灭菌来制备。通常，通过将各种灭菌的活性成分加入含有基本分散介质和上述所需其他成分的无菌载体中来制备分散体。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分的粉末以及来自其先前无菌过滤溶液的任何额外的所需成分。
瘤内注射，例如，在Lammers等人,“Effect of Intratumoral Injection on theBiodistribution and the Therapeutic Potential of HPMACopolymer-Based DrugDelivery Systems”Neoplasia.2006,10,788-795中被讨论。
在直肠组合物中可用作凝胶、乳膏、灌肠剂或直肠栓剂的药理学上可接受的赋形剂包括但不限于可可脂、甘油酯、合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)、PEG(如PEG软膏)、甘油、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、不同分子量的聚乙二醇和聚乙二醇凡士林脂肪酸酯的混合物、无水羊毛脂、鲨鱼肝油、糖精钠、薄荷醇、甜杏仁油、山梨醇、苯甲酸钠、抗氧化剂SBN、香草精油、气雾剂、苯氧乙醇中的对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、二乙胺、卡波姆(carbomers)、卡波普(carbopol)、羟基苯甲酸甲酯(methyloxybenzoate)、聚乙二醇十六烷基醚、椰油酰基辛酸酯、异丙醇、丙二醇、液体石蜡、黄原胶、羧基焦亚硫酸钠、乙二酸钠、苯甲酸钠、焦亚硫酸钾、葡萄柚籽提取物、二甲基砜(methyl sulfonyl methane，MSM)、乳酸、甘氨酸、维生素(如维生素A和E)以及乙酸钾。
在具体实施方案中，栓剂可以通过将本发明的化学实体与合适的非刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，这些赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠融化并释放活性化合物。在其他实施方案中，用于直肠给药的组合物是灌肠剂的形式。
在其他实施方案中，本文所述的化合物或其药物组合物适合通过口服给药(例如，固体或液体剂型)局部递送至消化道或胃肠道。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这种固体剂型中，将所述化学实体与一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或：a)填料或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液缓聚剂(solutionretarding agents)如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土粘土，以及i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软硬填充的明胶胶囊中的填料，使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
在一个实施方案中，组合物将采用单位剂型例如丸剂或片剂的形式，因此该组合物可以与本文提供的化学实体一起，包含稀释剂例如乳糖、蔗糖或磷酸二钙等；润滑剂，如硬脂酸镁等；以及粘合剂，如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、marume丸、溶液或悬浮液(例如，在碳酸亚丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酯中)被封装在胶囊(明胶或纤维素基胶囊)中。还考虑了其中一种或多种本文提供的化学实体或额外的活性剂物理分离的单位剂型；例如，含每种药物的颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；两层片剂；两格凝胶帽等。肠溶包衣或延迟释放口服剂型也被考虑。
其他生理上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或防腐剂，它们特别适用于防止微生物的生长或作用。各种防腐剂是众所周知的，包括例如苯酚和抗坏血酸。
在具体实施方案中，赋形剂是无菌的并且通常不含不希望的物质。这些组合物可以通过常规的、众所周知的灭菌技术进行灭菌。对于各种口服剂型赋形剂，例如片剂和胶囊剂，不需要无菌。USP/NF标准通常是足够的。
在具体实施方案中，固体口服剂型还可包括一种或多种成分，其在化学和/或结构上使组合物易于将化学实体递送至胃或下消化道；例如，升结肠和/或横结肠和/或远端结肠和/或小肠。示例性制剂技术描述于例如Filipski,K.J.等人,Current Topics inMedicinal Chemistry,2013,13,776-802，其通过引用整体并入本文。
实例包括上消化道靶向技术，例如手风琴丸(Accordion Pill)(Intec Pharma)、浮动胶囊和能够粘附到粘膜壁的材料。
其他实例包括下消化道靶向技术。为了靶向肠道中的各个区域，有几种肠溶/pH响应包衣和赋形剂可供选择。这些材料通常是设计成在特定pH范围内溶解或侵蚀的聚合物，该pH范围是根据所需药物释放的消化道区域选择的。这些材料还起到保护酸性不稳定药物不受胃液影响，或在活性成分可能刺激上消化道的情况下限制暴露的作用(例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素系列、Coateric(聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)和Marcoat)。其他技术包括对胃肠道局部菌群有反应的剂型、压力控制的结肠输送胶囊和脉冲帽(Pulsincap)。
眼用组合物可以包括但不限于以下任何一种或多种：粘稠剂(例如羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，Pluronic(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如苯扎氯铵、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨醇和氯化锌；Alcon Laboratories，Inc.)、Purite(稳定的氧氯络合物；Allergan，Inc.))。
局部组合物可以包括软膏和乳膏。软膏是半固体制剂，通常基于凡士林或其他石油衍生物。含有所选活性剂的乳膏通常是粘性液体或半固体乳液，通常为水包油或油包水。乳膏基质通常是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相，有时也称为“内”相，通常由凡士林和脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇组成；水相通常(尽管不是必须的)体积超过油相，并且通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。与其他载体或载剂一样，软膏基应该是惰性的、稳定的、无刺激性和无致敏性的。
在任何前述实施方案中，本文所述的药物组合物可包括以下一种或多种：脂质、双层间交联的多层囊泡、可生物降解的聚(D，L-乳酸-共-羟基乙酸)[PLGA]基或聚酸酐基纳米颗粒或微粒，以及纳米多孔颗粒支撑的脂质双层。
剂量
剂量可以根据患者的需要、正在治疗的病症的严重程度和所使用的特定化合物而变化。特定情况下合适剂量的确定可由医学领域的技术人员确定。每日总剂量可以在一天中分成几部分或通过提供连续递送的方式给药。
在一些实施方案中，本文所述的化合物以约0.001mg/Kg至约500mg/Kg(例如，约0.001mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约150mg/Kg；约0.01mg/Kg至约100mg/Kg；约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约200mg/Kg；约0.1mg/Kg至约150mg/Kg；约0.1mg/Kg至约100mg/Kg；约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)的剂量给药。
方案
上述剂量可以每天给药(例如，作为单次剂量或两次或多次分开的剂量)或非每日给药(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、两周一次、每两周一次、每月一次)。
在一些实施方案中，本文所述化合物的给药时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更长。在进一步的实施方案中，停止给药的时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更长。在一个实施方案中，将治疗化合物给药于个体一段时间，然后是隔开的一段时间。在另一个实施方案中，在第一个时间段给药治疗化合物，以及在第一个时间段之后的第二个时间段停止给药，随后是开始给药治疗化合物的第三个时间段，然后在第三个时间段之后的第四个时间段停止给药。在该实施方案的一个方面，将治疗性化合物的给药时间段随后是停止给药的时间段重复确定或不确定的一段时间。在进一步的实施方案中，给药期为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更长时间。在另一个实施方案中，停止给药的时间段是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月、11月、12月或更长。
免疫原性组合物
在另一个方面，本发明提供了免疫原性组合物(例如，疫苗)，其包括(i)一种或多种在受试者(例如人或动物受试者)中引发免疫应答的试剂(例如，一种或多种抗原)和(ii)一种或多种具有本发明通式的佐剂。
在另一个方面，本发明提供了免疫原性组合作为一种或多种试剂盒或包装。在具体实施方案中，所述试剂盒或包装包括两个或多个单独包含/包装的组分，例如两个组分，当混合时，它们提供如本文所述的所希望的免疫原性组合物。在这些实施方案中的具体实施方案中，双组分系统包括第一组分和第二组分，其中：(i)第一组分是疫苗和(ii)第二组分包括一种或多种具有本发明通式的佐剂。
在一些实施方案中，观察到的免疫反应大于在不存在一种或多种佐剂的情况下观察到的免疫学反应。
在一些实施方案中，免疫反应刺激受试者(例如，人或动物受试者)的免疫系统，以产生对特定疾病或病症的免疫。
在一些实施方案中，免疫应答可以是针对本文所述的免疫原性组合物的细胞和/或抗体介导的免疫应答。例如，“免疫应答”包括但不限于以下一种或多种效应：抗体、B细胞、辅助性T细胞、抑制性T细胞和/或细胞毒性T细胞和/或γ-δT细胞的产生或活化，其特异性针对包括在本文所述的免疫原性组合物中的一种或多种抗原。优选地，受试者将显示保护性免疫应答或治疗有效应答。
“保护性免疫应答”可以通过受感染宿主正常表现出的临床体征的减少或缺乏、更快的恢复时间和/或感染持续时间的降低或受感染宿主的组织或体液或排泄物中病原体滴度的降低来证明。
在一些实施方案中，所述一种或多种在受试者中引发免疫应答的试剂为一种或多种抗原。
在一些实施方案中，所述“疫苗”是用于预防感染目的的药物制剂，并且含有失活或减毒的抗原。疫苗在给药于人或动物受试者时可以诱导免疫应答，并防止疫苗中所含抗原的感染(包括过敏反应)和诱导后感染的加重。疫苗通常含有类似于致病微生物的药剂，通常由弱化或杀死形式的微生物、其毒素或其表面蛋白之一制成。虽然不希望受到理论的束缚，但据信该药剂会刺激身体的免疫系统将该药剂识别为威胁，摧毁它，并进一步识别和摧毁将来可能遇到的与该药剂相关的任何微生物。疫苗可以是预防性的(预防或改善未来自然或“野生”病原体感染的影响)，也可以是治疗性的(对抗已经发生的疾病，如癌症)。
如本文所用，术语“佐剂”是指与抗原一起给药的物质，从而提高抗原的抗原性以促进诱导免疫应答。
如本文所用，术语“抗原”是指外来物质或其一部分的总称，其从外部进入活体并在活体中引起免疫应答(例如，毒素或其他外来物质，其在体内诱导免疫应答，特别是抗体的产生)。抗原包括引起各种感染的外源性病原体，如细菌和病毒，以及引起花粉、食物等的过敏反应的过敏原。
抗原
当给药于受试者时，抗原通常与免疫系统的抗原识别分子(例如免疫球蛋白(抗体)或T细胞抗原受体(TCR))特异性相互作用，以引发免疫应答，导致产生细胞应答(例如记忆细胞(例如记忆B细胞和T细胞)或细胞毒性细胞)和/或体液(抗体)应答。
本文所用的“抗原”是指，但不限于，在宿主中引发对包含这种抗原或其免疫活性成分的免疫原性组合物或感兴趣疫苗的免疫应答的成分。所述抗原或免疫活性成分可以是整个微生物(灭活或修饰的活体形式)，或其任何片段或部分，如果给药于宿主，可以在宿主中引起免疫应答。所述抗原可以是或可以包含原始形式的完整活生物体，也可以是所谓的改良活疫苗(MLV)中的减毒生物体。抗原可进一步包含所述生物体的适当基本部分(亚单位疫苗)，这些基本部分通过破坏整个生物体或这种生物体的生长培养物，和随后产生所需结构的纯化步骤来产生，或通过适当操作合适的系统(例如但不限于细菌，昆虫、哺乳动物或其它物种)诱导的合成过程，以及任选地随后的分离和纯化过程来产生，或通过使用合适的药物组合物(多聚核苷酸疫苗接种)直接掺入遗传物质，在需要疫苗的动物中诱导所述合成过程来产生。抗原可以包括通过适当方法在所谓的灭活疫苗(KV)中灭活的整个生物体。如果生物体是细菌，那么灭活的疫苗被称为菌苗(bacterin)。
本文所述的组合物、组合和方法可与任何类型的抗原一起使用，例如但不限于整个病原体(例如细胞、病毒)或其片段或部分(例如蛋白质、多肽、肽、核酸、脂质等)。病原体可以是能够感染动物(例如人、禽类(例如鸡、火鸡、鸭、鸽子等)、犬、猫、牛、猪或马)的任何药剂。抗原可以是例如整个病原体，即天然表达的“表面抗原”，例如在病原体或感染或患病(例如肿瘤)细胞的表面上。
更具体地，抗原可以是任何病原微生物，也可以不是微生物，例如病毒、细菌、任何其他寄生虫或抗原。这些微生物可以是活的、减毒的、灭活的或杀死的微生物、整个微生物或微生物亚单位、灭活的嵌合或重组微生物、破坏的微生物、突变微生物、缺陷微生物或其组合。抗原还可以是或包括整个微生物结构(例如病毒、细菌或寄生虫)的一个或多个表位或抗原部分，例如来自病原体的抗原蛋白制剂，重组蛋白，优选病毒抗原，例如病毒衣壳蛋白，细胞壁蛋白，肽或细菌或寄生虫结构的部分，例如多糖，脂多糖和糖蛋白。抗原也可以是DNA或重组DNA。抗原可以以纯化或未纯化的形式提供。
当抗原是减毒微生物(如病毒、细菌或其他病原体)时，减毒病原体保留免疫原性并且基本上没有致病性。减毒可以来自自然或人工减毒过程，例如在活体动物或各种自然介质(包括器官、细胞、胚胎卵等)中的传代。人工衰减也可以通过化学处理、干燥、老化、适应低温或特定培养条件、基因缺失等获得。
抗原还可以包括被杀死的灭活微生物。用于疫苗接种的灭活病毒的制备通常通过化学或物理方法实现。化学灭活可以通过例如用酶、甲醛、β-丙内酯、二元乙烯亚胺或其衍生物处理病毒来实现。如此获得的灭活病毒可在随后中和或稳定。物理灭活可以通过使病毒经受高能量的辐射(例如UV光、X射线或γ射线)来进行。
细菌，包括孢子，可以通过加热、加压和/或使用通常被称为杀菌剂的化学试剂来灭活。例如，腐蚀性组合物，例如甲醛和次氯酸钠(漂白剂)，已用于灭活细菌。或者，细菌的灭活可以通过环氧乙烷暴露、γ射线照射、蒸汽灭菌或使用近临界和超临界二氧化碳处理来实现。细菌也可以通过对一个或多个与致病性有关的基因进行基因修饰而被灭活或变为无毒(avirulant)。例如在WO2012/092226中公开了这种遗传修饰的实例。
这种减毒或灭活的微生物，例如病毒、细菌或其他禽类寄生虫也可以从商业来源购买。
抗原可以是同源或异源类型。
本发明的疫苗或组合物可包含活抗原、合成抗原、其片段或部分的组合。该组合物还可以包含来自各种病原体的抗原，以提供广泛的免疫反应。
抗原可以是(衍生自)导致常见疾病的病毒，如G.D.Butcher、J.P.Jacob和F.B.Mather(PS47，兽医大动物临床科学部，佛罗里达合作推广服务处，佛罗里达大学食品与农业科学研究所(Veterinary Medicine-Large Animal Clinical SciencesDepartment,Florida Cooperative Extension Service,Institute of Food andAgricultural Sciences,University of Florida)；1999年5月)所描述的，如禽痘(AvianPox)、新城疫(Newcastle Disease)、传染性支气管炎(Infectious Bronchitis)、鹌鹑支气管膜炎(Quail Bronchitis)，淋巴性白血病、马立克氏病(Marek's Disease)、传染性法氏囊病、传染性喉气管炎、落卵综合征(Egg Drop Syndrome)、重组病毒病、传染性腱鞘炎、禽脑脊髓炎、肿头综合征、土耳其鼻气管炎或禽流感，来自引起支原体病、巴氏杆菌病、沙门氏菌病、博德氏菌病等的细菌，和/或来自引起球虫病、弯曲杆菌病的其他禽类寄生虫。用于本发明疫苗组合物的优选疫苗包括全减毒活病毒株。
病毒抗原的非限制性实例包括至少一种选自以下的病毒的灭活或减毒制剂：流感病毒、诺如病毒(norovirus)、轮状病毒、人乳头瘤病毒、水痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、疱疹病毒、人冠状病毒、风疹病毒、HIV、天花病毒、埃博拉病毒、肝炎病毒、日本脑炎病毒、细小病毒、冠状病毒、寨卡病毒(Zika)和牛痘病毒，或其部分或成分。
在一些实施方案中，抗原是来自至少一种引起人类手足口病的病毒的抗原，如EV71、CA6和CA16。有利的是，抗原可包括至少一种适应突变，其允许在培养的非人细胞系(如Vero细胞)中产生。此外，如本文公开的，本发明的疫苗和免疫原性组合物已被证明可诱导对引起人类手足口病的病毒的保护性免疫应答。
在一些实施方案中，抗原是PPV病毒蛋白2(VP2)抗原。
在一些实施方案中，抗原是冠状病毒抗原。MERS-CoV抗原包括由结构蛋白基因刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣壳(N)编码的病毒抗原。MERS-CoV也表达聚合酶。刺突(S)蛋白组装成三聚体，在病毒颗粒表面形成包膜突起(peplomer)，冠状病毒科由此得名。通常，含有本发明的靶向CD40的多肽(在抗原呈递细胞上定向或靶向CD40的多肽)的免疫原或疫苗将仅包含病毒S蛋白，或仅S1蛋白表位，例如，它将省略其他MERS-CoV抗原的表位，而S1特异性免疫原将省略S2表位。然而，在一些实施方案中，这样的疫苗可以替代或包括一种或多种其他抗原或非S1 MERS-CoV抗原的表位，作为靶向CD40的多肽的一部分或作为免疫原性组合物或疫苗的单独成分。
除MERS CoV外，其他类型的人类冠状病毒也是已知的。它们是229E(α冠状病毒)、NL63(α冠状病毒)、OC43(β冠状病毒)，HKU1(β冠状病毒)和SARS-CoV(导致严重急性呼吸综合征(或SARS)的β冠状病毒)以及SARS-CoV-2(导致COVID-19的冠状病毒)。参与从这些其他冠状病毒识别、附着和侵袭的人类宿主细胞的病毒蛋白(例如冠状病毒S蛋白)可以替代本发明多肽中MERS CoV的S或S1蛋白。与CD40配体组合，这些多肽可提供对冠状病毒的实质性免疫，并降低与疫苗接种相关的副作用的严重性，如疫苗诱导的炎症或对外源性抗原的免疫超敏反应。
动物冠状病毒包括引起禽传染性支气管炎的传染性支气管炎病毒(IBV)；猪冠状病毒(猪的传染性胃肠炎冠状病毒，TGEV)；牛冠状病毒(BCV)，其导致小牛出现严重的大量肠炎(profuse enteritis)；猫冠状病毒(FCoV)，其会导致猫轻度肠炎以及严重的猫传染性腹膜炎(同一病毒的其他变体)；两种犬冠状病毒(CCoV)(一种引起肠炎，另一种在呼吸道疾病中发现)；火鸡冠状病毒(TCV)，其会导致火鸡肠炎；雪貂肠道冠状病毒，其引起雪貂流行性卡他性肠炎；雪貂全身性冠状病毒，其在雪貂中引起FIP样全身综合征；泛热带犬冠状病毒；猪流行性腹泻病毒(PED或PEDV)，其已在世界范围内出现。它的经济重要性尚不清楚，但在仔猪中表现出很高的死亡率。在一些实施方案中，本发明涉及含有靶向CD40的配体和来自另一种冠状病毒的S1蛋白类似物的免疫原性多肽，其替代靶向CD40的MERS-CoV S1融合蛋白中的MERS-CoV S1决定簇。
其他病毒抗原或其片段或其变体包括但不限于来自以下科之一的病毒：腺病毒科(Adenoviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、冠状病毒科(Coronaviridae)、丝状病毒科(Filoviridae)、嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、乳多空病毒科(Papovaviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、细小病毒科(Parvoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、逆转录病毒科(Retroviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)或披膜病毒科(Togaviridae)。病毒抗原可以来自人乳头瘤病毒(human papillomoa virus,HPV)、人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)、脊髓灰质炎病毒(polio virus)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)、天花病毒(smallpox virus,主要和次要天花病毒)、牛痘病毒(vaccinia virus)、流感病毒、鼻病毒(rhinoviruses)、登革热病毒(dengue fever virus)、马脑炎病毒(equine encephalitisviruses)、风疹病毒(rubella virus)、黄热病病毒(yellow fever virus)、诺沃克病毒(Norwalk virus)、甲型肝炎病毒(hepatitis A-virus)、人类T细胞白血病病毒(human T-cell leukemia virus,HTLV-I)、毛细胞白血病病毒(hairy cell leukemia virus,HTLV-II)、加利福尼亚脑炎病毒(California encephalitis virus)、汉坦病毒(Hanta virus,出血热)、狂犬病病毒(rabies virus)、埃博拉热病毒(Ebola fever virus)、马尔堡病毒(Marburg virus)、麻疹病毒(measles virus)、腮腺炎病毒(mumps virus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)、单纯疱疹病毒1(herpes simplex 1)、单纯疱疹病毒2(herpes simplex 2)、水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus)、巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus,EBV)、黄病毒(flavivirus)、口蹄疫病毒(foot and mouth disease virus)、基孔肯雅病毒(chikungunya virus)、拉沙病毒(lassa virus)、沙粒病毒(arenavirus)、尼帕病毒(Nipahvirus)、拉沙病毒(Lassa virus)或致癌病毒。
疫苗中使用的流感病毒株因季节而异。在当前的大流行期间，疫苗通常包括两种甲型流感毒株(H1N1和H3N2)和一种乙型流感毒株，且三价疫苗是典型的。本发明还可以使用来自大流行毒株(即对疫苗接受者和普通人类群体未免疫(immunologically naive)的毒株)的病毒，例如H2、H5、H7或H9亚型毒株(特别是甲型流感病毒)，并且用于大流行毒株的流感疫苗可以是单价的，也可以是以普通三价疫苗为基础，辅以大流行毒株。然而，根据季节和疫苗中所含抗原的性质，本发明可以预防甲型流感病毒血凝素亚型H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15或H16中的一种或多种。本发明可以预防甲型流感病毒NA亚型N1、N2、N3、N4、N5、N6、N7、N8或N9中的一种或多种。
本发明的佐剂组合物不仅适于免疫大流行期间出现的毒株(inter-pandemicstrains)，还可用于免疫大流行毒株。流感毒株的特征使其有可能导致大流行暴发：(a)与目前流行的人类毒株中的血凝素相比，它含有一种新的血凝蛋白，即在人类群体中十多年都不明显的一种(如H2)，或以前从未在人类群体中发现的一种血凝素(如H5、H6或H9，通常仅在鸟类种群中发现)，使得人类种群对该菌株的血凝素是未免疫的；(b)它能够在人类群体中水平传播；以及(c)它对人类具有致病性。具有H5血凝素类型的病毒优选用于免疫大流行性流感，如H5N1毒株。其他可能的毒株包括H5N3、H9N2、H2N2、H7N1和H7N7，以及任何其他可能出现的大流行毒株。在H5亚型中，病毒可分为HA分支1、HA分支1’、HA分支2或HA分支3，分支1和3特别相关。
可有用地包含在组合物中的其他菌株是对抗病毒治疗有抗性(例如对奥司他韦(oseltamivir)[22]和/或扎那米韦(zanamivir)有抗性)的菌株，包括具有抗性的大流行菌株。
本发明的组合物可包括来自一种或多种(例如1、2、3、4或多种)流感病毒株的抗原，包括甲型流感病毒和/或乙型流感病毒。单价疫苗不是优选的，并且在疫苗包括多于一种流感毒株的情况下，不同的毒株通常分开培养，并在收获病毒和制备抗原后混合。因此，本发明的方法可以包括混合来自多于一种流感毒株的抗原的步骤。优选三价疫苗，包括两种甲型流感病毒株和一种乙型流感病毒株。
在本发明的一些实施方案中，组合物可以包括来自单一甲型流感病毒株的抗原。在一些实施方案中，组合物可以包括来自两种甲型流感病毒株的抗原，条件是这两种病毒株不是H1N1和H3N2。在一些实施方案中，组合物可以包括来自多于两种甲型流感病毒株的抗原。
流感病毒可能是重配毒株，并且可能已经通过反向遗传学技术获得。反向遗传学技术[例如24-28]允许使用质粒在体外制备具有所期望的基因组片段的流感病毒。通常，它涉及表达(a)编码所期望病毒RNA分子DNA分子，例如来自polII启动子和(b)编码病毒蛋白的DNA分子，例如来自polII启动子，因此两种类型的DNA在细胞中的表达导致完整的感染性病毒粒子的组装。DNA优选提供所有的病毒RNA和蛋白质，但也可以使用辅助病毒来提供一些RNA和蛋白质。使用单独的质粒生产每种病毒RNA的基于质粒的方法是优选的[29-31]，这些方法还将涉及使用质粒来表达所有或部分(例如，仅PB1、PB2、PA和NP蛋白)病毒蛋白，在一些方法中使用了12种质粒。
除了包括白喉类毒素(diphtheria toxoid)、破伤风类毒素(tetanus toxoid)、百日咳类毒素(pertussis toxoid)和/或脊髓灰质炎病毒抗原(poliovirus antigens)之外，本发明的免疫原性组合物还可以包括来自其他病原体的抗原。例如，这些抗原可以是HBsAg、缀合的Hib荚膜糖(conjugated Hib capsular saccharide)、缀合的脑膜炎奈米菌荚膜糖(conjugated N.meningitidis capsular saccharide)(血清组A、C、W135和/或Y中的一种或多种)或结合的肺炎链球菌荚膜糖(conjugated S.pnetimonide capsularsaccharide)。例如，可以使用PEDIARIX、MENVEO、MENACTRA、NIMENRIX、PREVNAR或SYNFLORIX的任何合适的抗原组分。
抗原是或来源于细胞病原体，特别是来自细菌或真菌，例如胸膜肺炎放线杆菌(Actinobaccilus pleuropneumoniae)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、大肠杆菌(E.coli)、沙门氏菌(Salmonella)、志贺氏菌(Shigella)、耶尔森氏菌(Yersinia)、弯曲杆菌(Campylobacter)、梭状芽孢杆菌(Clostridium)、弧菌(Vibrio)和贾第鞭毛虫(Giardia)、内阿米巴(Entamoeba)和隐孢子虫(Cryptosporidium)。
在一个具体实施方案中，至少一种抗原包括细菌细胞，优选活的、减毒的或灭活的细菌。在本发明的上下文中，细菌细胞可以包括全细胞、细胞亚组分或其碎片或团块(pellets)。
在一个实施方案中，细菌细胞是沙门氏菌(salmonella bacterium)，优选选自肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、肯塔基沙门氏菌(Salmonella kentucky)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、海德堡沙门氏菌(Salmonella heidelberg)或其组合的菌株。更具体地，抗原包括几种不同细菌细胞的组合，更优选不同沙门氏菌菌株和/或其亚组分的组合。在一个优选的实施方案中，抗原包含至少两种不同的沙门氏菌细胞，选自肠炎沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和肯塔基沙门氏菌。
细菌抗原的非限制性实例包括选自以下的至少一种细菌的灭活或减毒制剂：流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、破伤风杆菌(tetanus bacilli)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、结核杆菌(Tubercle bacilli)、大肠杆菌(Escherichiacoli)，例如肠出血性大肠杆菌(enterohemorrhagic Escherichia coli)、霍乱弧菌(Vibrio Cholerae)、沙门氏菌(salmonellae)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)或其部分或组分。
过敏原的非限制性实例包括花粉(雪松花粉、禾本科花粉、菊科花粉等)、真菌、昆虫、食物(大豆、鸡蛋、牛奶等)和药物(青霉素等)。
根据本发明的另一个实施方案，抗原来源于选自以下的病原体：细菌(如衣原体(Chlamydia)、梭状芽胞杆菌(Clostridia)、布鲁氏菌(Brucella)、耶尔森氏菌(Yersinia))或病毒，具体地选自外膜蛋白2(outer membrane protein 2,OMP2)，I类可及蛋白1(classI accessible protein 1,Cap1)、富含半胱氨酸的蛋白A(cysteine-rich protein A,CrpA)、衣原体多态性膜蛋白(Chlamydia polymorphic membrane proteins,Pmps)，特别是PmpA至PmpI、衣原体热休克蛋白60(Chlamydia heat shock protein 60,HSP60)、衣原体热休克蛋白10(HSP10)、衣原体蛋白酶样活性因子(Chlamydia protease-like activityfactor,CPAF)、假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis,YopD)或其同源物、烯醇化酶、精氨酸结合蛋白(arginine binding protein,ArtJ)、V型ATP合酶亚基A(V-type ATPsynthase subunit A,AtpA)、肽酰-脯氨酰顺反异构酶(peptidyl-prolyl cis-transisomerase,Mip)、糖原合酶(glycogen synthase,GIgA)、铁结合蛋白(iron bindingprotein,YtgA)、V型ATP合酶亚基E(Vtype ATP synthase subunit E,AtpE)、III型分泌伴侣蛋白(type III secretion chaperone,SycD)、III型分泌蛋白SctC或SctJ(type IIIsecretion proteins SctC or SctJ)、破伤风类毒素(tetanus toxoid)、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus)、水痘带状疱疹病毒(varicella zoster virus)或任何组合，或其片段或衍生物。
癌症疫苗旨在通过免疫系统增强人体保护自身的自然能力来治疗癌症。它一直代表着一种非常有吸引力的治疗方法，特别是考虑到传统手术、放射和化学疗法在癌症管理中的许多缺点。然而，由于癌症糖类抗原的低免疫原性以及许多合成疫苗主要诱导IgM和较小程度的IgG抗体的事实，这种癌症疫苗的有效性仍然很低。已经探索了各种方法，例如使用佐剂来帮助免疫识别和激活。
在所报道的肿瘤相关多糖中，糖脂抗原Globo H(Fuc.alpha.1.fwdarw.2Gal.beta.1.fwdarw.3GalNAc.beta.1.fwdarw.3Gal.alpha.1.fwdarw.4Gal.beta.1.fwdarw.4Glc)于1984年由Hakomori等人从乳腺癌MCF-7细胞中首次分离和鉴定(Bremer E G等人,(1984)J Biol Chem 259:14773-14777)。使用抗Globo H单克隆抗体的进一步研究表明，Globo H存在于许多其他癌症，包括前列腺癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌和结肠癌，并且仅在免疫系统不易接近的正常分泌组织的管腔表面上有极少量的表达(Ragupathi G等人,(1997)Angew Chem Int Ed 36:125-128)。此外，已经证实乳腺癌患者的血清中含有高水平的抗Globo H抗体(Gilewski T等人,(2001)Proc Natl Acad Sci USA 98:3270-3275；Huang C-Y等人,(2006)Proc Natl Acad Sci USA103:15-20；Wang C-C等人,(2008)ProcNatl Acad Sci USA 105(33):11661-11666)以及Globo H阳性肿瘤患者与Globo H阴性肿瘤患者相比显示出更短的生存期(Chang,Y-J等人(2007)Proc Natl Acad Sci USA 104(25):10299-10304)。这些发现使Globo H(一种六糖表位)成为一种有吸引力的肿瘤标志物和癌症疫苗开发的可行靶标。
可用于本文所述的组合物、组合和方法的其他疫苗和其中包含的抗原包括：
其他佐剂和成分
其他佐剂可以与本文所述的并且具有例如式I的化学实体结合使用，包括氢氧化铝和磷酸铝、皂苷，例如Quil A、QS-21(Cambridge Biotech Inc.，Cambridge Mass.)、GPI-0100(Galenica Pharmaceuticals,Inc.,Birmingham,Ala.)，油包水乳剂、水包油乳剂、水包油包水乳剂。该乳液尤其可以基于轻质液体石蜡油(欧洲药典类型)；类异戊二烯油，例如角鲨烷或角鲨烯；烯烃(特别是异丁烯或癸烯)的低聚产生的油；含有直链烷基的酸或醇的酯，更特别是植物油、油酸乙酯、丙二醇二(辛酸酯/癸酸酯)、甘油三(辛酸酯/癸酸酯)或丙二醇二油酸酯；支链脂肪酸或醇的酯，特别是异硬脂酸酯。该油与乳化剂结合使用以形成乳液。乳化剂优选为非离子表面活性剂，特别是山梨醇酐酯、甘露醇酯(例如脱水甘露醇油酸酯)、乙二醇酯、聚甘油酯、丙二醇酯、油酸酯、异硬脂酸酯、蓖麻油酸酯或羟基硬脂酸酯(其任选地被乙氧基化)，以及聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物嵌段，特别是Pluronic产品，特别是L121。参见Hunter等人,The Theory and Practical Application of Adjuvants(Ed.Stewart-Tull,D.E.S.).JohnWiley and Sons,NY,pp 51-94(1995)以及Todd等人,Vaccine 15:564-570(1997)。例如，可以使用由M.Powell和M.Newman，Plenum出版社于1995年编辑的“Vaccine Design,The Subunit and Adjuvant Approach”第147页描述的SPT乳剂，以及该书第183页所描述的乳液MF59。其他合适的佐剂包括但不限于RIBI佐剂系统(Ribi Inc.)、嵌段共聚物(CytRx,Atlanta GA)、SAF-M(Chiron,Emeryville CA)、单磷酰脂质A、阿夫立定(Avridine)脂质-胺佐剂、来自大肠杆菌的不耐热肠毒素(heat-labileenterotoxin from E.coli，重组或其他)、霍乱毒素、IMS1314或胞壁酰二肽(muramyldipeptide)等。在马来酸酐和烯基衍生物的共聚物中，包括马来酸酐和乙烯的共聚物EMA(Monsanto)。这些聚合物在水中的溶解导致酸溶液被中和，优选被中和至生理pH，以便得到佐剂溶液，免疫原性、免疫学或疫苗组合物本身将被掺入其中。
在本发明的一个方面中，药物可接受的载体是选自以下的佐剂：氢氧化铝、磷酸铝、皂苷、油包水乳液、水包油乳液、水包油包水乳液、丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物、马来酸酐和烯基衍生物的共聚物、RIBI佐剂体系、嵌段共聚物、SAF-M、单磷酰基脂质A、阿夫立定脂质胺、来自大肠杆菌的不耐热肠毒素(重组或其他)、霍乱毒素、IMS1314、胞壁酰二肽及其组合。因此，根据一个方面，本申请提供了一种免疫原性组合物，其包含a)猪支原体(M.hyorhinis)的一种或多种抗原；和羊膜支原体(M.hyosynoviae)的一种或多种抗原；和b)药学上可接受的载体，其中所述药学上可以接受的载体是选自以下的佐剂：氢氧化铝、磷酸铝、皂苷、油包水乳剂、水包油乳剂、水包油包水乳液、丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物、马来酸酐和烯基衍生物的共聚物、RIBI佐剂体系、嵌段共聚物、SAF-M、单磷酰脂质A、阿夫立定脂质胺、来自大肠杆菌的不耐热肠毒素(重组或其他)、霍乱毒素、IMS1314、胞壁酰二肽及其组合。这种疫苗还可以包含猪肺炎支原体(M.hyopneumoniae)的一种或多种抗原。此外，如上所述，这种支原体物种的一种或多种支原体抗原可以作为整体灭活细菌提供。
佐剂的另一个实例是选自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物以及马来酸酐和烯基衍生物的共聚物的化合物。有利的佐剂化合物是交联的丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物，尤其是与糖或多元醇的聚烯烃醚交联。这些化合物已知为卡波姆(Pharmeuropa Vol.8,No.2,June 1996)。本领域技术人员还可以参考美国专利US2,909,462，其描述了与具有至少3个羟基、优选不超过8个羟基的多羟基化化合物交联的丙烯酸聚合物，其中至少三个羟基的氢原子被具有至少2个碳原子的不饱和脂族基团取代。优选的基团是含有2至4个碳原子的基团，例如乙烯基、烯丙基和其他烯属不饱和基团。不饱和基团本身可能含有其他取代基，如甲基。以CARBOPOL.RTM.(BF Goodrich，Ohio，USA)名称销售的产品特别合适。它们是与聚烯烃醚或二乙烯基二醇交联或与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物。其中，可能会提到CARBOPOL.RTM.974P、934P和971P。最优选使用CARBOPOL.RTM.971P。
表面活性剂通常在为制剂提供适当的亲水-亲油平衡(HLB)的条件下选择、组合或使用。表面活性剂或表面活性剂的组合的HLB是其亲水或亲油程度的量度，如Griffin所述通过计算分子不同区域的值来确定(Journal of the Society of Cosmetic Chemists,1949,1(5),311-26和Journal of the Society of Cosmetic Chemists,1954,5(4),249-56)。
用于乳液疫苗的表面活性剂的实例包括但不限于山梨糖醇酐单油酸酯(Span80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween 80)、山梨糖醇酐倍半油酸酯(Span 83)、卵磷脂和甘露醇单油酸酯或其混合物。
本发明的疫苗和组合物任选地进一步包含一种或几种盐。添加盐可以抑制水渗透到油性颗粒中并进一步稳定油性颗粒。此类盐的实例包括但不限于氯化钠、氯化镁、硫酸钠或硫酸镁。在一个具体实施方案中，所述盐是氯化钠。
本发明的组合物还可包含一种或多种兽医领域可接受的防腐剂。无限制地，合适的防腐剂的例子包括：酸，例如苯甲酸、山梨酸及其钠盐或钾盐；酯类，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯；醇类，例如氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇，酚类，例如氯甲酚和邻苯基苯酚；汞化合物，例如硫柳汞、硝基苯汞、硝酸苯汞和乙酸苯汞；季铵化合物，例如苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶。在一个优选的实施方案中，防腐剂是硫柳汞溶液，通常是10％的硫柳汞溶液。
治疗方法
在一些实施方案中，本发明提供了用于在有需要的受试者中促进免疫应答的方法，包括向受试者给药治疗有效量的组合物，所述组合物包括本发明的化学实体(例如，本发明通式的化合物)，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药。在一些实施方案中，所述化合物选自：UDPS-庚糖，CDPS-庚糖和ADPS-庚糖。
本发明的化学实体(例如，UDPS-庚糖)的瘤周注射抑制了几种小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长。本发明的化学实体(例如，UDPS-庚糖)也表现出全身免疫促进功能。ALPK1在人类中广泛表达(https://www.proteinatlas.org/ENSG00000073331-ALPK1/tissue)。因此，不希望受理论束缚，据信通过激活ALPK1，本发明的化学实体可在治疗多种类型的癌症中具有有益效果。
相应地，在一些实施方案中，本发明提供了使用例如本发明通式的化合物中描述的化学实体来治疗癌症的方法，所述化学实体包括UDPS-庚糖、ADPS-庚糖和CDPS-庚糖(例如，用作ALPK1激动剂)。该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的ALPK1激动剂，其选自本发明的化学实体(例如，本发明通式的化合物)或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中，所述ALPK1激动剂选自UDPS-庚糖，ADPS-庚糖和CDPS-庚糖。
本发明的化学实体(例如，本发明通式的化合物)或其药学上可接受的盐的给药可以通过任何可接受的给药方式进行，包括但不限于口服，皮下，静脉内，鼻内，局部，经皮，腹膜内(intraperitoneally)，肌肉内，肺内，阴道，直肠，本体(ontologically)，神经耳科，眼内，结膜下，通过前眼腔注射，玻璃体内，腹腔内(intraperitoneally)，鞘内，囊内(intracystically)，胸膜内，通过伤口冲洗，颊内，腹内(intra-abdominally)，内关节内，耳内，支气管内，囊内(intracapsularly)，脑膜内，通过吸入，通过气管内或支气管内滴注，通过直接滴注到肺腔中，脊柱内，滑膜内，胸腔内，通过开胸冲洗，硬膜外，鼓室内，脑池内，血管内，脑室内(intraventricularly)，骨内，通过冲洗受感染的骨，或通过应用作为与假肢装置的任何混合物的一部分。在一些实施方案中，给药方法包括口服或肠胃外给药。
本文提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括与一种或多种癌症免疫治疗剂/免疫调节剂组合，向受试者给药治疗有效量的本发明的化学实体(例如，本发明通式的化合物)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药。本文使用的癌症免疫治疗剂可有效增强、刺激和/或上调受试者的免疫应答。本发明的化合物与癌症免疫治疗剂的给药可以在癌症治疗中具有协同作用。
在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是对免疫细胞(包括但不限于T细胞、树突细胞和自然杀伤细胞)的刺激性(包括共刺激性)受体的激动剂或抑制性(包括共抑制性)信号的拮抗剂，这两种细胞都会导致放大抗原特异性T细胞应答(通常称为免疫检查点调节剂)。
在一些实施方案中，所述免疫治疗剂包括但不限于小分子药物、抗体或其他生物分子。在一些实施方案中，所述生物免疫治疗剂包括但不限于癌症疫苗、抗体、治疗性工程免疫细胞。在一些实施方案中，所述治疗性工程化免疫细胞是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、嵌合抗原受体自然杀伤细胞(CAR-NK)或T细胞受体工程-T细胞(TCR-T)。在一些实施方案中，所述生物免疫治疗剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述单克隆抗体是人源化的。
在一些实施方案中，所述抗体是免疫细胞上的刺激(包括共刺激)配体/受体的激动剂。在一些实施方案中，所述抗体是免疫细胞上抑制性(包括共抑制性)配体/受体的拮抗剂。
在一些实施方案中，刺激性或抑制性配体/受体包括但不限于B7家族的成员，其包括B7-1，B7-2，B7-H1(PD-L1)，B7-DC(PD-L2)，B7-H2(ICOS-L)，B7-H3，B7-H4，B7-H5(VISTA)，B7-H6和B7-H7。
在一些实施方案中，刺激性或抑制性配体/受体包括但不限于TNF/TNF受体家族的成员，其包括CD40和CD40L，OX-40，OX-40L，CD70，CD27L，CD30，CD30L，4-1BBL，CD137(4-1BB)，TRAIL/Apo2-L，TRAILR1/DR4，TRAILR2/DR5，TRAILR3，TRAILR4，OPG，RANK，RANKL，TWEAKR/Fnl4，TWEAK，BAFFR，EDAR，XEDAR，TACI，APRIL，BCMA，LIGHT，DcR3，HVEM，VEGI/TL1A，TRAMP/DR3，EDAR，EDA1，XEDAR，EDA2，TNF-R1，淋巴毒素α/ΤΝFβ(Lymphotoxinα/ΤΝFβ)，TNFR2，TNFa，LTBR，淋巴毒素a1β2(Lymphotoxin a1β2)，FAS，FASL，RELT，DR6，TROY，NGFR。
T细胞应答可由本文所述的抗CD40抗体(例如3C3和3G5)和一种或多种抑制T细胞活化的蛋白(例如，免疫检查点抑制剂)的拮抗剂(抑制剂或阻断剂)(如上文所述的CTLA-4，PD-1，PD-L1，PD-L2和LAG-3)以及以下蛋白中的组合来刺激：TIM-3，Galectin 9，CEACAM-1，BTLA，CD69，Galectin-1，TIGIT，CD113，GPR56，VISTA，B7-H3，B7-H4，2B4，CD48，GARP，PD1H，LAIR1，TIM-1和TIM4-4和/或一种或多种刺激T细胞活化的蛋白激动剂，如B7-1，B7-2，CD28，4-1BB(CD137)，4-1BBL，ICOS，ICOS-L，OX40，OX40L，CD70，CD27，CD40，DR3和CD28H。
在一些实施方案中，所述抑制性配体/受体选自PD-1，PD-L1，PD-L2，CTLA4，LAG-3，TIM-3，VISTA和TIGIT。在一些实施方案中，所述抑制性配体/受体选自PD-1，PD-L1和CTLA4。在具体实施方案中，所述抑制性配体/受体选自PD-1或PD-L1。
在一些实施方案中，所述刺激性配体/受体选自B7-1，B7-2，CD28，4-1BB(CD137)，4-1BBL，ICOS，ICOS-L，OX40，OX40L，GITR，GITRL，CD70，CD27，CD40，DR3和CD28H。在具体实施方案中，所述刺激性配体/受体为4-1BB(CD137)，4-1BBL，OX40或OX40L。
在一些实施方案中，所述抗体选自纳武单抗，派姆单抗，匹地利珠单抗，西米普利单抗，卡瑞利珠单抗，替雷利珠单抗，BMS-936559，阿替利珠单抗，度伐利尤单抗和阿维鲁单抗。在一些实施方案中，所述抗体为纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，所述免疫检查点为CTLA-4。在一些实施方案中，所述抗体为伊匹木单抗。在一些实施方案中，所述免疫检查点为TIGIT。
在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是治疗性工程免疫细胞，是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、嵌合抗原受体自然杀伤细胞(CAR-NK)或T细胞受体工程T细胞(TCR-T)。在一些实施方案中，所述CAR-T疗法是Kymriah(司利弗明(tisagenlecleucel))，Yescarta(阿基仑赛(axicabtagene ciloleucel))或Tecartus(brexucabtagene autoleucel)。
调节上述蛋白之一并可与本文所述那些组合用于治疗癌症的示例性免疫治疗剂包括：YervoyTM(伊匹木单抗)或曲美木单抗(针对CTLA-4)，加利昔单抗(针对B7.1)，BMS-936558/纳武单抗(针对PD-1)，MK-3475/派姆单抗(针对PD-1)，AMP224(针对B7DC)，BMS-936559(针对B7-H1)，MPDL3280A/阿替利珠单抗(针对B7-H1)，MEDI-570(针对ICOS)，AMG557(针对B7H2)，MGA271(针对B7H3)，IMP321(针对LAG-3)，BMS-663513(针对CD137)，PF-05082566(针对CD137)，CDX-1127(针对CD27)，抗-OX40(Providence Health Services)，huMAbOX40L(针对OX40L)，Atacicept(针对TACI)，CP-870893(针对CD40)，卢卡木单抗(针对CD40)，达西组单抗(针对CD40)，莫罗单抗-CD3(针对CD3)，伊匹单抗(针对CTLA-4)。
在一些实施方案中，所述化合物选自本发明通式的化合物或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药。在一些实施方案中，所述ALPK1激动剂选自：UDPS-庚糖，ADPS-庚糖和CDPS-庚糖。
相应地，在一些实施方案中，癌症的类型包括但不限于：
1)乳腺癌，包括例如ER+乳腺癌、ER-乳腺癌、her2-乳腺癌、her2+乳腺癌、间质瘤如纤维腺瘤(fibroadenomas)、叶状瘤(phyllodes tumors)和肉瘤(sarcomas)，以及上皮肿瘤(epithelial tumors)如大导管乳头状瘤(large duct papillomas)；乳腺原位癌，包括原位(非侵袭性)癌(in situ(noninvasive)carcinoma)，包括导管原位癌(ductal carcinomain situ)(包括佩吉特病(Paget'sdisease))和小叶原位癌(lobular carcinoma insitu)，以及侵袭性(浸润性)癌(invasive(infiltrating)carcinoma)，包括但不限于浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma)、浸润性小叶癌(invasive lobular carcinoma)、髓样癌(medullary carcinoma)、胶体(粘液)癌(colloid(mucinous)carcinoma)、乳腺小管癌(tubular carcinoma)和浸润性乳头状癌(invasive papillary carcinoma)；和各种恶性肿瘤。乳腺癌的其他例子可以包括luminal A型，luminal B型，basal A型，basal B型和三阴性乳腺癌，其为雌激素受体阴性(ER-)、孕酮受体阴性和her2阴性(her2-)的。在一些实施方案中，乳腺癌可能具有高风险Oncotype评分。
2)心脏癌(Cardiac cancers)，包括例如肉瘤，例如血管肉瘤(angiosarcoma)、纤维肉瘤(fibrosarcoma)、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)和脂肪肉瘤(liposarcoma)；粘液瘤(myxoma)；横纹肌瘤(rhabdomyoma)；纤维瘤(fibroma)；脂肪瘤(lipoma)和畸胎瘤(teratoma)。
3)肺癌，包括例如支气管癌(bronchogenic carcinoma)，例如鳞状细胞癌(squamous cell)、未分化小细胞癌(undifferentiated small cell)、未分化大细胞癌(undifferentiated large cell)和腺癌(adenocarcinoma)；肺泡(alveolar)和细支气管癌(bronchiolar carcinoma)；支气管腺瘤(bronchial adenoma)；肉瘤；淋巴瘤；软骨瘤样错构瘤(chondromatous hamartoma)；和间皮瘤(mesothelioma)。
4)胃肠道癌，包括例如食道癌，例如鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)、腺癌、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)和淋巴瘤；胃癌，例如癌、淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，例如导管腺癌(ductal adenocarcinoma)、胰岛素瘤(insulinoma)、胰高血糖素瘤(glucagonoma)、胃泌素瘤(gastrinoma)、类癌瘤(carcinoid tumors)和血管活性肠肽瘤(vipoma)；小肠癌，例如腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤(leiomyoma)、血管瘤(hemangioma)、脂肪瘤(lipoma)、神经纤维瘤(neurofibroma)和纤维瘤(fibroma)；大肠癌，例如腺癌、管状腺瘤(tubular adenoma)、绒毛状腺瘤(villousadenoma)、错构瘤(hamartoma)和平滑肌瘤。
5)泌尿生殖道癌症(Genitourinary tract cancers)，包括例如，肾癌，例如腺癌、威尔姆氏瘤(Wilm’s tumor)(肾母细胞瘤(nephroblastoma))、淋巴瘤和白血病；膀胱癌和尿道癌，例如鳞状细胞癌、移行细胞癌和腺癌；前列腺癌，例如腺癌和肉瘤；睾丸癌，例如精原细胞瘤(seminoma)、畸胎瘤、胚胎癌(embryonal carcinoma)、畸胎癌(teratocarcinoma)、绒毛膜癌(choriocarcinoma)、肉瘤、间质细胞癌(interstitial cellcarcinoma)、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤和脂肪瘤。
6)肝癌(Liver cancers)，包括例如肝癌(hepatoma)，例如，肝细胞癌；胆管癌(cholangiocarcinoma)；肝胚细胞瘤(hepatoblastoma)；血管肉瘤；肝细胞腺瘤(hepatocellular adenoma)；和血管瘤。
7)骨癌，包括例如成骨肉瘤(osteogenic sarcoma)(骨肉瘤(osteosarcoma))、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(malignant fibrous histiocytoma)、软骨肉瘤(chondrosarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(malignant lymphoma)(网状细胞肉瘤(reticulum cell sarcoma))、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤(malignant giant cell tumor chordoma)、骨软骨瘤(osteochrondroma)(骨软骨外生骨瘤(osteocartilaginous exostoses))、良性软骨瘤(benign chondroma)、软骨母细胞瘤(chondroblastoma)、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤(osteoidosteoma)和巨细胞瘤(giant cell tumors)。
8)神经系统癌症，包括例如颅骨癌症(cancers of the skull)，例如骨瘤(osteoma)、血管瘤、肉芽肿(granuloma)、黄色瘤(xanthoma)和变形性骨炎(osteitisdeformans)；脑膜癌(cancers of the meninges)，例如脑膜瘤(meningioma)、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)和神经胶质瘤病(gliomatosis)；脑癌，例如星形细胞瘤(astrocytoma)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)、脑胶质瘤(glioma)、室管膜瘤(ependymoma)、生殖细胞瘤(germinoma)(松果体瘤(pinealoma))、多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiform)、少突胶质细胞瘤(oligodendroglioma)、神经鞘瘤(schwannoma)、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)和先天性肿瘤(congenital tumors)；和脊髓癌症，例如神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤(glioma)和肉瘤。
9)妇科癌症，包括例如子宫癌，例如子宫内膜癌(endometrial carcinoma)；宫颈癌症(cancers of the cervix)，例如宫颈癌(cervical carcinoma)和瘤前宫颈发育不良(pre tumor cervical dysplasia)；卵巢癌症(cancers of the ovaries)，例如卵巢癌(ovarian carcinoma)，包括浆液性囊腺癌(serous cystadenocarcinoma)、粘液性囊腺癌(mucinous cystadenocarcinoma)、未分类癌(unclassified carcinoma)、颗粒膜细胞瘤(granulosa theca cell tumors)、支持间质细胞瘤(Sertoli Leydig cell tumors)、无性细胞瘤(dysgerminoma)和恶性畸胎瘤；外阴癌症，例如鳞状细胞癌、上皮内癌(intraepithelial carcinoma)、腺癌、纤维肉瘤和黑色素瘤；阴道癌症，例如透明细胞癌(clear cell carcinoma)、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(botryoid sarcoma)和胚胎性横纹肌肉瘤(embryonal rhabdomyosarcoma)；以及输卵管癌症，例如癌(carcinoma)。
10)血液学癌症(Hematologic cancers)，包括例如血液癌症，例如急性髓性白血病(acute myeloid leukemia)、慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia)，急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia)、慢性淋巴细胞性白血病(chroniclymphocytic leukemia)、骨髓增生性疾病(myeloproliferative diseases)、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特罗姆巨球蛋白血症(macroglobulinemia)。
11)皮肤癌和皮肤疾病，包括例如恶性黑色素瘤和转移性黑色素瘤、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣(moles dysplasticnevi)、脂肪瘤、血管瘤(angioma)、皮肤纤维瘤(dermatofibroma)、瘢痕疙瘩(keloids)和硬皮病(scleroderma)。
12)肾上腺癌(Adrenal gland cancers)，包括例如成神经细胞瘤。
癌症也可能以弥漫性组织的形式发生，如白血病。因此，如本文所述的术语“肿瘤细胞”包括患有上述任何一种疾病的细胞。
在具体实施方案中，所述癌症是转移性的。在具体实施方案中，所述癌症是难治性的。
在具体实施方案中，所述癌症选自神经母细胞瘤、肠癌如直肠癌(rectalcarcinoma)、结肠癌(colon carcinomas)、常见的腺瘤性息肉病癌(adenomatouspolyposis carcinoma)和遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary non-polyposiscolorectal cancer)、食管癌(esophageal carcinoma)、唇癌(labial carcinoma)、喉癌(larynx carcinoma)、鼻咽癌(nasopharyngeal cancers)、口腔癌(oral cavitycancers)、唾液腺癌(salivary gland carcinoma)、腹膜癌(peritoneal cancers)、软组织肉瘤(soft tissue sarcoma)、尿路上皮癌(urothelial cancers)、汗腺癌(sweat glandcarcinoma)、胃癌(gastric carcinoma)、腺癌、甲状腺髓样癌(medullary thyroidcarcinoma)、甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma)、肾癌(renal carcinoma)、肾实质癌(kidney parenchymal carcinoma)、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌(uterine corpuscarcinoma)、子宫内膜癌、胰腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、睾丸癌、包括HER2阴性的乳腺癌、泌尿癌(urinary carcinoma)、黑色素瘤、脑肿瘤如胶质母细胞瘤(glioblastoma)、星形细胞瘤(astrocytoma)、脑膜瘤、髓母细胞瘤(medulloblastoma)和周围神经外胚层肿瘤(peripheral neuroectodermal tumors)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、布尔基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、急性淋巴性白血病(acute lymphatic leukemia,ALL)、慢性淋巴性白血病(chronic lymphatic leukemia,CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、成人T细胞白血病性淋巴瘤(adult T-cell leukemia lymphoma)、弥漫性大B细胞性淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肛管癌(anal canal cancers)、肾上腺皮质癌(adrenal cortexcarcinoma)、脊索瘤(chordoma)、输卵管癌(fallopian tube cancer)、胃肠道间质瘤、骨髓增生性疾病、间皮瘤(mesothelioma)、胆道癌(biliary tract cancers)、尤文肉瘤及其他罕见肿瘤类型。
在具体实施方案中，所述癌症选自：脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、结直肠癌、血癌、肺癌和骨癌。在具体实施方案中，所述癌症选自：小细胞肺癌、非小细胞肺癌，结直肠癌、黑色素瘤、肾细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤或膀胱癌。
在具体实施方案中，本文所述的方法可进一步包括给药一种或多种额外的癌症疗法。所述一种或多种额外的癌症疗法可以包括但不限于手术、放疗、化疗、毒素治疗、免疫治疗、冷冻治疗、癌症疫苗(例如，HPV疫苗、乙型肝炎疫苗、Oncophage、Provenge)和基因治疗，以及它们的组合。免疫疗法包括但不限于过继细胞疗法、干细胞和/或树突状细胞的衍生、输血、灌洗和/或其他治疗，包括但不仅限于冷冻肿瘤。
在一些实施方案中，本发明提供了在有需要的受试者中治疗免疫或炎症相关疾病的方法，包括向受试者给药治疗有效量的组合物，所述组合物包括本发明的化学实体(例如，本发明通式的化合物)，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药(例如，UDPS-庚糖，ADPS-庚糖，CDPS-庚糖，TDPS-庚糖或其衍生物)。在一些实施方案中，所述化合物选自UDPS-庚糖，CDPS-庚糖和ADPS-庚糖。
免疫或炎症相关疾病的非限制性实例包括类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、多发性硬化(multiplesclerosis)、包括克罗恩病(Crohn disease,CD)和溃疡性结肠炎(UC)的炎性肠病(IBDs)，它们是具有多基因易感性的慢性炎性病症。在具体实施方案中，所述疾病是炎性肠病(IBD)。在具体实施方案中，所述疾病是克罗恩病、自身免疫性结肠炎(autoimmunecolitis)、医源性自身免疫性结肠炎(iatrogenic autoimmune colitis)、溃疡性结肠炎、由一种或多种化疗剂诱导的结肠炎、由过继细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病相关的结肠炎(例如移植物抗宿主病(graft-vs-host)，例如急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)、放射性肠炎(radiation enteritis)、胶原性结肠炎(collagenous colitis)、淋巴细胞性结肠炎(lymphocytic colitis)、显微镜下结肠炎(microscopic colitis)和放射性肠炎。在这些实施方案的具体实施方案中，所述病症是同种免疫疾病(例如移植物抗宿主病(graft-vs-host disease)，例如急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)、乳糜泻(celiac disease)、肠易激综合征(irritable bowelsyndrome)、类风湿性关节炎、狼疮(lupus)、硬皮病、银屑病(psoriasis)、皮肤T细胞淋巴瘤、葡萄膜炎(uveitis)和粘膜炎(mucositis)(例如口腔粘膜炎(oral mucositis)、食道粘膜炎(esophageal mucositis)或肠粘膜炎(intestinal mucositis))。
在具体实施方案中，所述免疫或炎症相关疾病是自身免疫疾病。自身免疫性疾病的非限制性实例包括：关节炎(包括类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎(osteoarthritis)、银屑病关节炎(psoriatic arthritis))、多发性硬化、重症肌无力(myasthenia gravis)、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyroiditis)(例如桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis))、皮炎(dermatitis)(包括特应性皮炎(atopic dermatitis)和湿疹性皮炎(eczematous dermatitis))、银屑病、干燥综合征(Sjogren's Syndrome)(包括干燥综合征继发的干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitissicca)、斑秃(alopecia areata)、节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、阿弗他溃疡(aphthous ulcer)、虹膜炎(iritis)、结膜炎(conjunctivitis)、角膜结膜炎(keratoconjunctivitis)、溃疡性结肠炎、哮喘(asthma)、过敏性哮喘、皮肤狼疮红斑(cutaneous lupus erythematosus)、硬皮病、阴道炎(vaginitis)、直肠炎(proctitis)、药疹(drug eruptions)、麻风逆转反应(leprosy reversal reactions)、麻风结节性红斑(erythema nodosum leprosum)、自身免疫性葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎(allergicencephalomyelitis)、急性坏死性出血性脑病(acute necrotizing hemorrhagicencephalopathy)、特发性双侧进行性感觉神经性听力损失(idiopathic bilateralprogressive sensorineural hearing loss)、再生障碍性贫血(aplastic anemia)、纯红细胞性贫血(pure red cell anemia)、特发性血栓红细胞减少症(idiopathicthrombocytopenia)、多软骨炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、慢性活动性肝炎(chronic active hepatitis)、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)、特发性口炎(idiopathic sprue)、扁平苔藓(lichen planus)、克罗恩病、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)、结节病(sarcoidosis)、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)、后葡萄膜炎(uveitis posterior)和间质性肺纤维化(interstitial lung fibrosis)。
在一些实施方案中，本发明提供了在有需要的受试者中促进全身免疫反应的方法，包括向受试者给药有效量的本发明的化学实体(例如，本发明通式的化合物)，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药(例如，UDPS-庚糖，ADPS-庚糖，CDPS-庚糖，TDPS-庚糖或其衍生物)。
在一些实施方案中，本发明提供了在需要的受试者中诱导细胞因子产生和/或NF-κB通路激活的方法，包括向受试者给药有效量的本发明的化学实体(例如，本发明通式的化合物)，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药(例如，UDPS-庚糖，ADPS-庚糖，CDPS-庚糖，TDPS-庚糖或其衍生物)。
相应地，在一些实施方案中，本发明提供了在有需要的受试者中治疗与NF-κB、p38和/或JNK细胞信号通路相关的疾病或障碍的方法。在具体实施方案中，抑制或受损的NF-κB通路、p38和JNK细胞信号传导导致疾病的病理学和/或症状和/或进展。
在具体实施方案中，所述疾病或障碍选自：自身免疫性疾病，例如慢性风湿病(chronic rheumatism)、骨关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、多发性肌炎(polymyositis)、干燥综合征(Sjoegren's syndrome)、血管炎综合征(vasculitissyndrome)、抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome)、斯蒂尔病(Still's disease)、白塞病(Behcet's disease)、动脉周围炎结节病(periarteritis nodosa)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、活动性慢性肝炎(active chronic hepatitis)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、慢性肾炎(chronic nephritis)、慢性胰腺炎(chronicpancreatitis)、痛风(gout)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、多发性硬化、动脉硬化(arteriosclerosis)、内皮肥大(endothelial hypertrophy)、银屑病、银屑病关节炎、接触性皮炎(contact dermatitis)、特应性皮炎、花粉症(pollinosis)等过敏性疾病、哮喘、支气管炎(bronchitis)、间质性肺炎(interstitial pneumonia)、涉及肉芽肿的肺病(lungdisease involving granuloma)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive lungdisease)、慢性肺血栓栓塞症(chronic pulmonary thromboembolism)、炎症性结肠炎(inflanimatory colitis)、胰岛素抵抗(insulin resistance)、肥胖症(obesity)、糖尿病(diabetes)及其并发症(肾病(nephropathy)、视网膜病(retinopathy)、神经症(neurosis)、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、动脉硬化(arteriosclerosis)、毛囊炎(hypercentiona)、外周血管阻塞(peripheral vessel obstruction)等)、涉及异常血管增生的疾病，如高脂血症(hyperlipemia)、视网膜病、肺炎(pneumonia)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、脑脊髓炎(encephalomyelitis)、急性肝炎(acute hepatitis)、慢性肝炎(chronic hepatitis)、药物性中毒性肝病(drug induced toxic hepatopathy)、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis)、病毒性肝炎(viral hepatitis)、黄疸(icterus)、肝硬化(cirrhosis)、肝功能不全(hepatic insufficiency)、心房粘液瘤(atrial myxoma)、卡斯勒曼综合征(Caslemann's syndrome)、系膜肾炎(mesangial nephritis)、肾癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、子宫癌、胰腺癌、其他实体癌、肉瘤、骨肉瘤、转移性浸润癌(metastaticinvasion of cancer)、炎性灶的癌化(carceration of inflanimatory focus)、癌性恶病质(cancerous cachexia)、癌转移(metastasis of cancer)、白血病如急性成髓细胞性白血病(acute myeloblastic leukemia)、多发性骨髓瘤、伦纳特氏淋巴瘤(Lennert'slymphoma)、恶性淋巴瘤(malignant lymphoma)、癌症的抗癌耐药性的发展(developmentof carcinostatic resistance of cancer)、病灶癌变(carciration of foci)(如病毒性肝炎和肝硬化)、结肠息肉癌变(carciration from polyp of colon)、脑瘤、神经瘤、内毒素休克(endotoxic shock)、脓毒症(sepsis)、细胞瘤(cytome)、病毒性肺炎(galoviralpneumonia)、巨细胞病毒性视网膜病变(cytomegaloviral retinopathy)、腺病毒感冒(adenoviral cold)、腺病毒病毒池热(adenoviral pool fever)、腺病毒性眼炎(adenoviral ophthalmia)、结膜炎、艾滋病(AIDS)、葡萄膜炎、其他细菌、病毒和霉菌感染引起的疾病或并发症、手术后并发症，如全身炎症症状，经皮管状冠状动脉整形手术后的再狭窄(restenosis after percutaneous tubal coronary artery plastic surgery)、血管闭塞开放后的再灌注障碍(disorders after vascular occulusion opening)，如缺血再灌注障碍(ischemia reperfusion disorders)、器官移植排斥(organ transplantationrejection)和心脏、肝脏、肾脏等的灌注障碍(perfusion disorders)、瘙痒(itch)、厌食(anorexia)、不适(malaise)和慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome)。
在具体实施方案中，所述疾病或障碍选自肺结核、脑膜炎、肺炎、溃疡(ulcer)、脓毒症、鼻炎(rhinitis)、哮喘、过敏、COPD、炎性肠病、关节炎、肥胖症、放射性炎症、银屑病、特应性皮炎、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、阿尔茨海默病、系统性狼疮、红斑狼疮(SLE)，自身免疫性甲状腺炎(Grave’s disease)、多发性硬化、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、大疱性疾病(bullous diseases)、光化性角化病(actinic keratoses)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、斑秃以及由丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的疾病和障碍。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗其中抑制或受损的ALPK1信号导致疾病的病理学和/或症状和/或进展的疾病的方法，包括向需要这种治疗的受试者给药有效量的本发明的化学实体(例如，本发明通式的化合物)，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药(例如，UDPS-庚糖，ADPS-庚糖，CDPS-庚糖，TDPS-庚糖或其衍生物)。所述疾病的非限制性实例包括如本文任何地方所述的癌症或免疫或炎症相关疾病。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗方法，包括向患有其中抑制或受损的ALPK1信号导致疾病的病理学和/或症状和/或进展的疾病的受试者给药有效量的本发明的化学实体(例如，本发明通式的化合物)，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药(例如，UDPS-庚糖，ADPS-庚糖，CDPS-庚糖，TDPS-庚糖或其衍生物)。所述疾病的非限制性实例包括如本文任何地方所述的癌症或免疫或炎症相关疾病。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗方法，包括向受试者给药所述化学实体(例如，本发明通式的化合物)，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药(例如，UDPS-庚糖，ADPS-庚糖，CDPS-庚糖，TDPS-庚糖或其衍生物)，其中所述化学实体以有效治疗其中抑制或受损的ALPK1信号导致疾病的病理和/或症状和/或进展的疾病的量给药，从而治疗该疾病。所述疾病的非限制性实例包括如本文任何地方所述的癌症或免疫或炎症相关疾病。
提高疫苗效力
在另一个方面，本发明提供了提高疫苗效力的方法，包括给药治疗有效量的本发明的化学实体(例如，本发明通式的化合物)，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药。在一些实施方案中，所述化合物选自：UDPS-庚糖，CDPS-庚糖和ADPS-庚糖。在一些实施方案中，所述疫苗是癌症疫苗。在一些实施方案中，所述疫苗是细菌疫苗。在一些实施方案中，所述疫苗是病毒疫苗。在一些实施方案中，所述疫苗是寄生虫疫苗。
本文还提供了在有需要的受试者中增强先天免疫的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文描述的化学实体(例如，本发明通式的化合物)，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药。在一些实施方案中，所述化合物选自：UDPS-庚糖，CDPS-庚糖和ADPS-庚糖。
本文还提供了在有需要的受试者中增强先天免疫的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文描述的化学实体(例如，本发明通式的化合物)，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药。在一些实施方案中，所述化合物选自：UDPS-庚糖，CDPS-庚糖和ADPS-庚糖。
在一些实施方案中，所述疫苗是一种组合物，包括但不限于传染性病原体的抗原，例如传染性细菌、病毒或寄生虫病原体，包括属于奈瑟球菌属(genus Neisseria)的革兰氏阴性细菌病原体(Gram-negative bacterial pathogens)(包括脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrohoeae))、大肠杆菌属(Escherichia)(包括大肠杆菌(Escherichia coli))、克雷伯氏菌属(Klebsiella)(包括肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae))、沙门氏菌属(Salmonella)(包括鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium))、志贺氏菌属(Shigella)(包括痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、福氏志贺菌(Shigella flexneri)、松内志贺氏菌属(Shigella sonnei))、弧菌属(Vibrio)(包括霍乱弧菌(Vibrio cholerae))、螺杆菌属(Helicobacter)(包括幽门螺杆菌(Helicobacter pylori))、假单胞菌属(Pseudomonas)(包括铜绿假单胞菌(Pseudo onasaeruginosa))、伯克氏菌属(Burkhoideria)(包括多食性伯克氏菌(Burkhoideriamultivorans))、嗜血杆菌属(Haemophilus)(包括流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae))、莫拉菌属(Moraxella)(包括卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis))、博德特氏菌属(Bordetella)(包括百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis))、弗朗西斯氏菌属(Francisella)(包括土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis))、巴氏杆菌属(Pasteurella)(包括多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida)、军团菌属(Legionella)(包括嗜肺军团菌(Legionella pneumophila))、疏螺旋体属(Borrelia)(包括丁伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi))、弯曲杆菌属(Campylobacter)(包括空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni))、耶尔森氏菌属(Yersinia)(包括鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)和小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica))、立克次氏体属(Rickettsia)(包括立克次氏体(Rickettsia rickettsii))、密螺旋体属(Treponema)(包括梅毒螺旋体(Treponema pallidum))、衣原体属(chlamydia)(包括沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae))和布鲁氏菌属(Brucella spp.)，并且包括属于葡萄球菌属(genus Staphylococcus)(包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的革兰氏阳性细菌病原体、链球菌属(Streptococcus)(包括肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes))、李斯特菌属(Listeria)(包括单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes))、棒状杆菌属(Corynebacterium)(包括白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae))、肠球菌属(Enterococcus)(包括粪肠球菌(Enterococcus faecalis))、梭菌属属(Clostridiumspp.)和分枝杆菌属(Mycobacterium)(包括结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、禽分枝杆菌(Mycobacteriumavium))。
在一些实施方案中，疫苗是一种组合物，包括但不限于感染因子的抗原，例如病原体病毒，包括腺病毒科(Adenoviridae)(包括腺病毒(Adenovirus))、疱疹病毒科(Herpesviridae)(包括爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)、单纯疱疹病毒(HerpesSimplex Viruses)、巨细胞病毒(Cytomegalovirus)、水痘带状疱疹病毒(VaricellaZoster virus))、乳头状病毒科(Papillomviridae)、痘病毒科(Poxviidae)(包括乳头瘤病毒(Papillomavirus))、肝炎病毒科(Hepadnaviridae)(包括乙型肝炎病毒(Hepatitis Bvirus))、细小病毒科(Parvoviridae)、星状病毒科(Astroviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)(包括柯萨奇病毒(Coxsackievirus)、甲型肝炎病毒(Hepatitis A virus)、脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)、冠状病毒科(Coronaviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)(包括丙型肝炎病毒(Hepatitis Cvirus)、登革热病毒(Dengue virus))、披膜病毒科(Togaviridae)(包括风疹病毒(Rubellavirus))、肝炎病毒科(Hepeviridae)、逆转录病毒科(Retroviridae)(包括HIV)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)(包括流感病毒(influenza virus))、沙粒病毒科(Arenaviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、丝状病毒科(Filoviridae))、副粘病毒科(Paramyxoviridae)(包括麻疹病毒(Measles virus)、腮腺炎病毒(Mumps virus)、副流感病毒(Parainfluenza virus)、呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial virus))、弹状病毒科(Rhabdoviridae)(包括狂犬病病毒(Rabies virus))或呼肠孤病毒科(Reoviridae)。
在一些实施方案中，本发明通式的化合物用作疫苗佐剂，用于治疗或预防炭疽(anthrax)、龋齿(caries)、肺炎球菌病(pneumococcal disease)、脊髓灰质炎(polio)、狂犬病(rabies)、风疹、南美锥虫病(chagas disease)、严重急性呼吸综合征(SARS)、带状疱疹、天花、登革热梅毒(syphilis dengue)、白喉(diphtheria)、埃立克体病(ehrlichiosis)、甲型或乙型肝炎、疱疹(herpes)、季节性流感、日本脑炎(Japaneseencephalitis)、麻风病(leprosy)、莱姆病(lyme disease)、疟疾(malaria)、麻疹(measles)、腮腺炎(mumps)、脑膜炎球菌病(meningococcal disease)，包括脑膜炎和败血症(septicemia)、盘尾丝虫病(Onchocerciasis)、河盲症(river blindness)、百日咳(pertussis或whooping cough)、血吸虫病(schistosomiasis)、破伤风、肺结核(tuberculosis)、土拉菌病(tularemia)、蜱传脑炎病毒(tick-bome encephalitisvirus)、伤寒、锥虫病(trypanosomiasis)、黄热病或内脏利什曼病(visceralleishmaniasis)。
根据任何这些实施方案，本发明通式的化合物及其前药、类似物和衍生物可用作疫苗组合物的佐剂，用于治疗或预防由传染原引起的疾病或病症，或用于治疗如本文所述的癌症，或用于治疗可以用疫苗组合物治疗的另一种疾病或病症，包括例如阿尔茨海默病。在实施方案中，抗原选自治疗阿尔茨海默病的淀粉样蛋白。在实施方案中，抗原选自用于治疗癌症的糖蛋白100(glycoprotein 100,gp100)、粘蛋白1(mucin 1,MUC1)和黑色素瘤相关抗原3(melanoma-associated antigen 3,MAGEA3)。在实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、肝细胞癌或前列腺癌。在实施方案中，所述癌症是HTLV-1T淋巴细胞性白血病(HTLV-1T-lymphotropic leukemia)。
在一些实施方案中，疫苗是一种组合物，包括但不限于传染原的抗原，例如致病性真菌感染，包括由念珠菌(Candida)、曲霉菌(Aspergillus)、隐球菌(Cryptococcus)、组织胞浆菌(Histoplasma)、肺孢子菌(Pneumocystis)或球孢子菌(Coccidioides)引起的那些。
在用于治疗或预防传染病的一些实施方案中，本文所述的通式的化合物及其前药、类似物和衍生物用作疫苗组合物的佐剂，用于治疗或预防由腺病毒、柯萨奇B病毒(Coxsackie B virus)、b型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae type b,Hib)、丙型肝炎病毒(HCV)、疱疹病毒、巨细胞病毒、东部马脑炎病毒(eastern equine encephalitisvirus)、钩虫(hookworm)、马尔堡病毒(Marburg virus)、诺如病毒(norovirus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)、轮状病毒(rotavirus)、埃博拉病毒(Ebolavirus)、肠道病毒71(enterovirus 71)、爱泼斯坦-巴尔病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人类乳头瘤病毒(HPV)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、水痘、西尼罗河病毒(West Nile virus)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)和寨卡病毒(Zika virus)引起的疾病或病症。
联合疗法
本公开内容涵盖了单一疗法方案以及联合疗法方案。在一些实施方案中，本文所述的方法可以，与本文所述的化合物的给药组合，进一步包括给药一种或多种额外的疗法(例如，一种或多种额外的治疗剂或方案(例如，一种或多种免疫治疗剂和/或一种或多种免疫治疗方案))。一种或多种额外的治疗剂和/或方案(例如，免疫治疗剂和/或一种或多种免疫治疗方案)可以包括本文任何地方一般或具体描述的实例。
在具体实施方案中，本文所述的方法还可包括给药一种或多种额外的癌症疗法。
一种或多种另外的癌症疗法可以包括但不限于手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法、癌症疫苗(例如，HPV疫苗、乙型肝炎疫苗、Oncophage、Provenge)和基因疗法，以及其组合。免疫疗法，包括但不限于过继细胞疗法、干细胞和/或树突细胞的衍生、输血、灌洗和/或其他治疗，包括但不限于冷冻肿瘤。
在一些实施方案中，所述一种或多种额外的癌症疗法是化学疗法，其可包括给药一种或多种额外的化学治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种额外的癌症疗法是免疫疗法，其可包括给药一种或多种额外的免疫治疗剂。
在具体实施方案中，所述额外的免疫治疗剂是免疫调节剂，例如免疫检查点抑制剂。在这些实施方案中的具体实施方案中，所述免疫检查点抑制剂靶向选自以下的免疫检查点受体：CTLA-4，PD-1，PD-L1，PD-1-PD-L1，PD-1-PD-L2，白介素-2(interleukin-2,IL-2)，吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)，IL-10，转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGFβ)，T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(T cellimmunoglobulin and mucin 3,TIM3或HAVCR2)，Galectin 9-TIM3，磷脂酰丝氨酸-TIM3(Phosphatidylserine-TIM3)，淋巴细胞活化基因3蛋白(lymphocyte activation gene3protein,LAG3)，MHC II类-LAG3，4-1BB-4-1BB配体，OX40-OX40配体，GITR，GITR配体-GITR，CD27，CD70-CD27，TNFRSF25，TNFRSF25-TL1A，CD40L，CD40-CD40配体，HVEM-LIGHT-LTA，HVEM，HVEM-BTLA，HVEM-CD160，HVEM-LIGHT，HVEM-BTLA-CD160，CD80，CD80-PDL-1，PDL2-CD80，CD244，CD48-CD244，CD244，ICOS，ICOS-ICOS配体，B7-H3，B7-H4，VISTA，TMIGD2，HHLA2，TMIGD2，Butyrophilins，包括BTNL2，Siglec家族，TIGIT和PVR家族成员，KIRs，ILTs和LIRs，NKG2D和NKG2A，MICA和MICB，CD244，CD28，CD86-CD28，CD86-CTLA，CD80-CD28，CD39，CD73腺苷-CD39-CD73(CD73 Adenosine-CD39-CD73)，CXCR4-CXCL12，磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine)，TIM3，磷脂酰丝氨酸-TIM3(Phosphatidylserine-TIM3)，SIRPA-CD47，VEGF，Neuropilin，CD160，CD30和CD155；例如，CTLA-4或PD1或PD-L1)。参见例如Postow,M.J.Clin.Oncol.2015,33,1。
在这些实施方案中的具体实施方案中，所述免疫检查点抑制剂选自：乌瑞芦单抗(Urelumab)，PF-05082566，MEDI6469，TRX518，伐立鲁单抗(Varlilumab)，CP-870893，派姆单抗(PD1)，纳武单抗(PD1)，阿替利珠单抗(原MPDL3280A)(PDL1)，MEDI4736(PD-L1)，阿维鲁单抗(PD-L1)，PDR001(PD1)，BMS-986016，MGA271，利瑞鲁单抗(Lirilumab)，IPH2201，依米妥珠单抗(Emactuzumab)，INCB024360，Galunisertib，乌洛鲁单抗(Ulocuplumab)，BKT140，巴维昔单抗(Bavituximab)，CC-90002，贝伐珠单抗(Bevacizumab)，MNRP1685A和MGA271。
在具体实施方案中，所述额外的化疗剂是烷化剂。烷化剂之所以如此命名，是因为它们能够在细胞(包括但不限于癌细胞)中存在的条件下将许多亲核官能团烷基化。在进一步的实施方案中，烷化剂包括但不限于顺铂(Cisplatin)、卡铂(carboplatin)、氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)和/或奥沙利铂(oxaliplatin)。在一个实施方案中，烷化剂可以通过与生物学重要分子中的氨基、羧基、巯基和磷酸基团形成共价键来削弱细胞功能而发挥作用，或者它们可以通过修饰细胞的DNA起作用。在进一步的实施方案中，烷化剂是合成的、半合成的或衍生的。
在具体实施方案中，所述额外的化疗剂是抗代谢物。抗代谢物伪装成嘌呤或嘧啶(DNA的组成部分)，通常会阻止这些物质在(细胞周期的)“S”期掺入DNA中，从而阻止正常发育和分裂。抗代谢物也会影响RNA合成。在一个实施方案中，抗代谢物包括但不限于硫唑嘌呤和/或巯基嘌呤。在进一步的实施方案中，抗代谢物是合成的、半合成的或衍生的。
在具体实施方案中，所述额外的化疗剂是植物生物碱和/或萜类化合物。这些生物碱来源于植物，通常通过阻止微管功能来阻止细胞分裂。在一个实施方案中，植物生物碱和/或萜类化合物是长春花生物碱(vinca alkaloid)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)和/或紫杉烷(taxane)。通常，长春花生物碱与微管蛋白上的特定位点结合，抑制微管蛋白组装成微管，通常是在细胞周期的M期。在一个实施方案中，长春花生物碱非限制性地衍生自马达加斯加长春花(Madagascar periwinkle)、长春花(Catharanthus roseus)(以前称为长春花(Vinca rosea))。在一个实施方案中，长春花生物碱包括但不限于长春新碱(Vincristine)、长春碱(Vinblastine)、长春瑞滨(Vinorelbine)和/或长春地辛(Vindesine)。在一个实施方案中，紫杉烷包括但不限于紫杉醇(Taxol或Paclitaxel)和/或多西紫杉醇(Docetaxel)。在进一步的实施方案中，植物生物碱或萜类化合物是合成的、半合成的或衍生的。在进一步的实施方案中，鬼臼毒素是但不限于依托泊苷(etoposide)和/或替尼泊苷(teniposide)。在一个实施方案中，紫杉烷是但不限于多西紫杉醇和/或奥他紫杉醇(ortataxel)。在一个实施方案中，癌症治疗剂是拓扑异构酶(topoisomerase)。拓扑异构酶是维持DNA拓扑结构的必需酶。I型或II型拓扑异构酶的抑制通过扰乱适当的DNA超螺旋来干扰DNA的转录和复制。在进一步的实施方案中，拓扑异构酶是但不限于I型拓扑异构酶抑制剂或II型拓扑异构酶抑制剂。在一个实施方案中，I型拓扑异构酶抑制剂是但不限于喜树碱(camptothecin)。在另一个实施方案中，喜树碱是但不限于艾沙替康(exatecan)、伊立替康(irinotecan)、鲁托替康(lurtotecan)、拓扑替康(topotecan)、BNP 1350、CKD 602、DB 67(AR67)和/或ST 1481。在一个实施方案中，II型拓扑异构酶抑制剂是但不限于，表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)。在进一步的实施方案中，表鬼臼毒素是但不限于安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposid)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)和/或替尼泊苷(teniposide)。在进一步的实施方案中，拓扑异构酶是合成的、半合成的或衍生的，包括在自然界中发现的那些，例如但不限于表鬼臼毒素，天然存在于美国五月果(Podophyllumpeltatum)的根中的物质。
在具体实施方案中，所述额外的化疗剂是二苯乙烯类化合物。在另一个实施方案中，二苯乙烯类化合物包括但不限于白藜芦醇(Resveratrol)、白皮杉醇(Piceatannol)、赤松素(Pinosylvin)、蝶甾二烯(Pterostilbene)、α-葡萄素(Alpha Viniferin)、白蔹素A(Ampelopsin A)、白蔹素E(Ampellopsin E)、Diptoindonesin C、Diptioindonesin F、ε-葡萄素(Epsilon-Vinferin)、Flexuosol A、Gnetin H、雪胆醇D(Hemsleyanol D)、Hopeaphenol、反式-Diptoindonesin B、白皮杉醇葡萄糖苷(Astringin)、皮赛德(Piceid)和Diptoind A。在进一步的实施方案中，二苯乙烯类化合物是合成的、半合成的或衍生的。
在具体实施方案中，所述额外的化疗剂是细胞毒性抗生素。在一个实施方案中，细胞毒性抗生素是但不限于放线菌素(actinomycin)、蒽二酮(anthracenedione)、蒽环类(anthracycline)、沙利度胺(thalidomide)、二氯乙酸(dichloroacetic acid)、烟酸(nicotinic acid)、2-脱氧葡萄糖和/或氯法齐明(chlofazimine)。在一个实施方案中，放线菌素是但不限于放线菌素D、杆菌肽(bacitracin)、粘菌素(colistin)(多粘菌素E(polymyxin E))和/或多粘菌素B(polymyxin B)。在另一个实施方案中，蒽二酮是但不限于米托蒽醌(mitoxantrone)和/或匹蒽醌(pixantrone)。在进一步的实施方案中，蒽环类药物是但不限于博来霉素(bleomycin)、阿霉素(doxorubicin或Adriamycin)、柔红霉素(daunorubicin或daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素(mitomycin)、普卡霉素(plicamycin)和/或伐柔比星(valrubicin)。在另一个实施方案中，细胞毒性抗生素是合成的、半合成的或衍生的。
在具体实施方案中，所述额外的化疗剂选自醋酸阿比特龙(abirateroneacetate)、阿曲他明(altretamine)、脱水长春碱(anhydrovinblastine)、奥瑞他汀(auristatin)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、BMS184476、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、博来霉素(bleomycin)、N,N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酸-1-L脯氨酸-叔丁基酰胺、恶病质素(cachectin)、西马多丁(cemadotin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、3′,4′-二去氢-4'-去氧-8'-去甲长春花碱(norvin-caleukoblastine)、多西紫杉醇、多西他赛(doxetaxel)、环磷酰胺、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、顺铂、隐藻素(cryptophycin)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine,DTIC)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨多拉司他丁(decitabine dolastatin)、阿霉素(doxorubicin或adriamycin)、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、非那雄胺(finasteride)、氟他胺(flutamide)、羟基脲(hydroxyurea)和羟基脲紫杉烷(hydroxyureataxanes)、异环磷酰胺(ifosfamide)、利阿唑(liarozole)、洛尼达明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine,CCNU)、MDV3100、甲氯乙胺(mechlorethamine)(氮芥(nitrogen mustard))、美法仑(melphalan)、羟乙基磺酸米沃布林(mivobulin isethionate)、根瘤菌素(rhizoxin)、塞替尼夫(sertenef)、链脲佐菌素(streptozocin)、丝裂霉素、甲氨蝶呤(methotrexate)、紫杉烷类、尼鲁米特(nilutamide)、奥那司酮(onapristone)、紫杉醇、泼尼莫司丁(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、RPR109881、磷酸曲莫司汀(stramustine phosphate)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那明(tasonermin)、紫杉醇、维甲酸(vinblastine)、长春碱、长春新碱、硫酸长春地新(vindesine sulfate)和长春氟宁(vinflunine)。
在具体实施方案中，所述额外的化疗剂是铂、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲氯乙胺、环磷酰胺、氯丁嘧啶、硫唑嘌呤、巯基嘌呤，长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、依托泊苷和替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊甙、5-氟尿嘧啶、亚叶酸(leucovorin)、甲氨蝶呤、吉西他滨(gemcitabine)、紫杉烷、亚叶酸、丝裂霉素C(mitomycin C)、替加氟尿嘧啶(tegafur-uracil)、依达比星、氟达拉滨(fludarabine)、米托蒽醌、异环磷酰胺和阿霉素。额外的试剂包括mTOR抑制剂(雷帕霉素(rapamycin)的哺乳动物靶点)，包括但不限于雷帕霉素、依维莫司(everolimus)、西罗莫司(temsirolimus)和德福莫司(deforolimus)。
在其他实施方案中，所述额外的化疗剂可以选自美国专利7,927,613中描述的那些，该专利通过引用整体并入本文。
在具体实施方案中，所述额外的治疗剂是化学治疗剂和/或免疫治疗剂，其选自内皮抑素(endostatin)、血管生成素(angiogenin)、血管生成抑制素(angiostatin)、趋化因子(chemokines)、血管阻滞素(angioarrestin)、血管抑制素(angiostatin)(纤溶酶原片段(plasminogen fragment))、基底膜胶原衍生的抗血管生成因子(basement-membranecollagen-derived anti-angiogenic factors)(tumstatin、canstatin或arrestin)、抗血管生成抗凝血酶III(anti-angiogenic antithrombin III)、信号转导抑制剂(signaltransduction inhibitors)、软骨衍生抑制剂(cartilage-derived inhibitors,CDI)、CD59补体片段(CD59complement fragment)、纤连蛋白片段(fibronectin fragment)、gro-β、肝素酶(heparinases)、肝素六糖片段(heparin hexasaccharide fragment)、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)、干扰素α/β/γ、干扰素诱导蛋白(interferon inducible protein,IP-10)、白介素12(interleukin-12)、kringle 5(纤溶酶原片段(plasminogen fragment))、金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)、2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol)、胎盘核糖核酸酶抑制剂(placental ribonuclease inhibitors)、纤溶酶原激活剂抑制剂(plasminogen activator inhibitors)、血小板因子4(plateletfactor-4,PF4)、催乳素16kD片段(prolactin 16kD fragment)、增殖素相关蛋白(proliferin-related protein,PRP)、各种类视黄醇、四氢皮质醇-S(tetrahydrocortisol-S)、血小板反应蛋白-1(thrombospondin-1,TSP-1)、转化生长因子-β(transforming growth factor-beta,TGF-β)、血管抑制素(vasculostatin)、血管抑制因子(vasostatin)(钙网蛋白片段(calreticulin fragment))等。
在具体实施方案中，所述额外的治疗剂是抗癌抗体。非限制性示例包括在下表中一般性或具体描述的那些。
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在具体实施方案中，在接触或给药化学实体之前(例如，约1小时前、或约6小时前、或约12小时前、或约24小时前、或约48小时前、或约1周前、或约1个月前)向受试者给药额外的治疗剂或方案。
在其他实施方案中，额外的治疗剂或方案在与接触或给药化学实体大约相同的时间给药于受试者。例如，额外的治疗剂或方案和化学实体在相同的剂型中同时提供给受试者。作为另一个例子，额外的治疗剂或方案和化学实体以分开的剂型同时提供给受试者。
在另一些实施方案中，在接触或给药化学实体之后(例如，约1小时后、约6小时后、或约12小时后、或约24小时后、或者约48小时后、大约1周后、或约1个月后)向受试者给药额外的治疗剂或方案。
患者选择
在一些实施方案中，本文所述的方法还包括识别需要这种治疗的受试者(例如，患者)的步骤(例如，通过活检、内窥镜检查或本领域已知的其他常规方法)。在具体实施方案中，ALPK1蛋白可以用作某些类型癌症的生物标志物，例如肝细胞癌、结肠癌和前列腺癌。在其他实施方案中，识别受试者可以包括分析患者的肿瘤微环境中是否不存在T细胞和/或是否存在耗尽的T细胞，例如患有一种或多种冷肿瘤的患者。此类患者可包括对检查点抑制剂治疗有抗性的患者。在具体实施方案中，可以用本文的化学实体治疗此类患者，例如以将T细胞募集到肿瘤中，并且在一些情况下，例如一旦T细胞耗尽，则用一种或多种检查点抑制剂进一步治疗。
在一些实施方案中，本发明的化学实体、方法和组合物可给药于某些治疗抗性的患者群体(例如，对检查点抑制剂有抗性的患者；例如，具有一个或多个冷肿瘤(例如，缺乏T细胞或耗尽T细胞的肿瘤)的患者)。
化合物制备
如本领域技术人员可以理解的，合成本文所述的通式的化合物的方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。例如，本文所述的化合物可以例如使用本文所述的一种或多种方法合成。可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基方法学(保护和脱保护)是本领域已知的，包括例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers(1989)；T.W.Greene and RGM.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,2d.Ed.,John Wiley和Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley和Sons(1994)；及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中描述的那些。用于制备本文所述化合物的起始原料是已知的、可通过已知方法制备或可商购获得。本领域技术人员还将认识到本文所述的条件和试剂可以与可替代的本领域公认的等效物互换。例如，在许多反应中，三乙胺可以与其他碱互换，例如非亲核碱(例如二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环十一烷-7-烯、2,6-二叔丁基吡啶或四丁基磷腈)。
本领域技术人员将认识到可用于表征本文所述化合物的多种分析方法，包括例如1H NMR、异核NMR、质谱法、液相色谱法和红外光谱法。上述列表是本领域技术人员可用的表征方法的子集，并非旨在限制。
一般合成方案
例如，式(X)和子通式化合物可以如方案1至11所示合成。
式I化合物和示例性化合物的制备
式I化合物(化合物I)可以通过如方案1所示的一般合成方法制备。化合物I-b(R表示保护基)可以通过化合物I-a在碱性条件下与被保护的氯化磷酸酯反应得到，或者在Mitsunobu反应条件下与适当的被保护的磷酸酯反应得到。化合物I-b可以作为α和β异构体的混合物获得，其可以在硅胶色谱上分离。将化合物I-b的β异构体在1-4atm H2下由Pd/C或PtO2催化脱保护，得到化合物I-c。将化合物I-c和1,1'-羰基二咪唑(CDI)在适当的溶液如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中偶联，得到化合物I-d。将化合物I-e和化合物I-d在适当的溶液如DMF中与合适的催化剂如氯化锌(II)在室温偶联，得到化合物I。可以从化合物I-a的立体异构体开始获得其中R2具有不同立体化学的化合物I。
方案1
式I化合物(化合物II)可以通过如方案2所示的一般合成方法制备。化合物1中未受保护的羟基可以在氧化试剂存在下氧化，得到化合物2，其采用格氏试剂处理形成化合物3。所得羟基可用BzCl保护形成化合物4，其与HRx(其中RX例如是碱基团)偶联，形成化合物5。化合物5中的保护基可以在碱性条件下被去除，得到化合物6，其用PSCl3处理形成硫代磷酸酯化合物7。最后在室温将化合物7和化合物8在适当的溶液如DMF中与合适的催化剂例如氯化锌(II)偶联，得到化合物II。
方案2
式I化合物(化合物III)可以通过如方案3所示的一般合成方法制备。化合物1中的两个羟基可以被保护形成化合物2，其在DMAP存在下用Tf2O处理生成化合物3。化合物3中的OTf基团用叠氮化钠处理生成化合物4，然后在氟试剂存在下脱去保护基得到化合物5。硫代磷酸酯化合物6可以由化合物5和PSCl3在低温下形成，其与化合物8偶联形成化合物7。叠氮基被还原为氨基，形成最终产物化合物III。
方案3
式I化合物(化合物IV)可以通过如方案4所示的一般合成方法制备。将市售化合物1在低温下用PSCl3处理以形成化合物2，其在催化剂存在下与化合物8偶联形成最终化合物IV。
方案4
具有2’-F双取代(化合物V)，2’-OMe双取代(化合物VI)，3’-取代(化合物VII)，4’-F和2’-双取代(化合物VIII)，4’-Me和2’-双取代(化合物IX)，2’-双取代(化合物X)，和2’-双取代和3’-取代(化合物XI)的化合物的制备如下方案5至11所示。
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
制备实施例
1H NMR波谱在Varian仪器上记录，频率为400MHz。使用CDCl3，CD2Cl2，CD3OD，D2O，d6-DMSO，d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂，以及四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮或(CD3)2CO：2.05)作为参考标准获得1H NMR波谱。报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，qn(五重峰)，sx(六重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。给出耦合常数时，以赫兹(Hz)为单位来报告。除试剂外的所有化合物名称均由Chemdraw12.0版本生成。
在以下实施例中，使用了以下缩写：
AcOH 乙酸
aq 水溶液
Brine 饱和氯化钠水溶液
CH2Cl2 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Dppf 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
eq 当量
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2O或乙醚 二乙醚
g 克
h或hr 小时
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
IPA或i-PrOH 2-丙醇
mg 毫克
mL或ml 毫升
mmol 毫摩尔
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Min 分钟
ms或MS 质谱
Na2SO4 硫酸钠
PPA 多聚磷酸
PPh3 三苯基膦
PSCl3 三氯硫磷酰
Rt 保留时间
rt 室温
TEAB 三乙基碳酸氢铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMSCl 三甲基氯硅烷
μL或μl 微升
实施例1C
实施例1C的合成
步骤1：化合物2的合成
向化合物1(13g,30.63mmol)的吡啶(65mL)溶液中加入DMAP(374mg,3.06mmol)，随后加入Ac2O(6.25g,61.25mmol)，将混合物在室温搅拌2h，根据LCMS发现所需产物。向反应中加入EA(100mL)，将其用1NHCl(100mL×2)洗涤，干燥，浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝3/1)得到标题化合物(14g,93％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝7.0Hz,2H),7.38-7.33(m,2H),7.31-7.26(m,1H),5.96-5.86(m,1H),5.44-5.39(m,1H),5.27-5.17(m,2H),4.79-4.71(m,2H),4.64(d,J＝12.2Hz,1H),4.03-3.96(m,1H),3.87(dd,J＝10.2,3.0Hz,1H),3.67-3.61(m,2H),3.23(s,3H),3.15(s,3H),3.06(s,3H),2.06(s,3H),1.23(s,3H),1.16(s,3H)。
步骤2：化合物3的合成
将化合物2(14g,30mmol)在DCM/MeOH＝1:1(280mL)中的混合物在-78℃在O3氛围下搅拌40min，然后用(CH3)2S(11.2mL)淬灭，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并溶解于MeOH:H2O＝2:1(240mL)，在0℃加入NaBH4(4.5g,120mmol)，然后温热至室温，搅拌2h，根据LCMS发现所需产物，将反应混合物浓缩并用DCM(100mL×2)萃取，将合并的有机层干燥并浓缩，得到标题化合物(13g,90％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z[M+H]+450.9。
步骤3：化合物4的合成
向化合物3(13.6g,31.74mmol)的吡啶(100mL)溶液中加入DMAP(388mg,3.17mmol)，随后加入Ac2O(9.7g,95.22mmol)。将混合物在室温搅拌3h，根据TLC(PE/EA＝1:1)找到所需产物，加入EA(100mL)，用1N HCl(100mL×2)洗涤，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将粗产物(16g)用于下一步而不进一步纯化。
步骤4：化合物5的合成
将来自步骤3的粗产物(16g)溶解在DCM(250mL)中，向其中加入TFA(50mL)和水(5mL)，搅拌2h，浓缩并将残余物溶解在EtOH(200mL)中，加入Pd/C(1.6g,10％wt)并将混合物在H2气氛下在室温搅拌过夜，过滤并浓缩，并将残余物用CombiFlash(40g,EA/PE 0～40％)纯化，得到标题化合物(5.6g,54％(两步))，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.45-5.37(m,1H),4.77-4.74(m,1H),4.40-4.28(m,2H),3.99-3.94(m,1H),3.87-3.79(m,1H),3.72-3.67(m,1H),3.58-3.51(m,1H),3.36(s,3H),2.20(s,3H),2.07(s,3H)。
步骤5：化合物6的合成
在0℃向化合物5(5.6g,18.16mmol)的Ac2O(25mL)溶液中加入浓H2SO4(0.25mL)，然后将混合物在室温搅拌3h，通过TLC(PE/EA＝2/3)监测，加入水(50mL)，用EA(50mL×2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩并用于下一步而不进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.10(d,J＝1.7Hz,1H),5.36-5.31(m,2H),5.28-5.22(m,2H),4.27(dd,J＝11.6,5.1Hz,1H),4.21-4.14(m,2H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.03(d,J＝1.6Hz,6H),2.00(s,3H)。
步骤6：化合物7的合成
向化合物6(8g,17.3mmol)的DMF(50mL)溶液中加入乙酸肼(2.4g,25.95mmol)。将混合物在室温搅拌2h。用水(100mL)淬灭反应，用EA(50mL×2)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将粗产物溶解在DCM(140mL)中，加入DCM(140mL)中的DMAP(8.4g,68.51mmol)，随后在6h内加入在DCM(100mL)中的氯磷酸二苯酯(4.8g,17.98mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜，通过TLC监测，浓缩并用Flash(80g,EA/PE 0～30％)纯化，得到标题化合物(900mg,8％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,6H),7.25-7.19(m,2H),7.18-7.13(m,2H),5.57(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),5.52(d,J＝3.2Hz,1H),5.35-5.30(m,1H),5.28-5.24(m,1H),5.06(dd,J＝10.1,3.3Hz,1H),4.26(dd,J＝11.5,5.2Hz,1H),4.15-4.11(m,1H),3.83(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),2.13(d,J＝0.7Hz,6H),2.02(d,J＝2.0Hz,6H),1.98(s,3H)。
步骤7：化合物8的合成
向化合物7(900mg,1.38mmol)的EtOH/EA＝1/1(18mL)溶液中加入PtO2(156mg)，将混合物于室温在H2氛围下搅拌过夜，过滤并浓缩，得到标题化合物(600mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.58-5.55(m,1H),5.52-5.48(m,1H),5.35-5.32(m,1H),5.30-5.26(m,1H),5.20-5.15(m,1H),4.48-4.42(m,1H),4.23-4.17(m,1H),3.91(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),2.24(s,3H),2.13(s,3H),2.08(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,3H)。
步骤8：Key Int1的合成
向充有N2的化合物8(600mg,0.93mmol)的DMF(5mL)溶液中加入CDI(1.5g,9.32mmol)，将混合物在室温搅拌3h，根据LCMS发现所需产物完全转化。用MeOH(1mL)淬灭反应并在室温搅拌10min，浓缩，并将粗产物用于下一步而不进一步纯化。MS(ESI)m/z[M+H]+550.9；[M-H]-549.1。
步骤9：化合物10的合成
在25℃向化合物9(5g,8.6mmol)和6-氯-9H-嘌呤(1.3g,8.6mmol)的乙腈(80mL)溶液中加入N,O-双(三甲基甲硅基)乙酰胺(5.6g,27.5mmol)。在0℃向该溶液中加入TMSOTf(8.23g,37mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后在60℃搅拌1h，根据LCMS发现所需产物。用碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用柱层析纯化(EA/PE 0～50％)，得到标题化合物(3g,51.1％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z[M+H]+612.6。
步骤10：化合物11的合成
向化合物10(1.4g,2.28mmol)的二氧六环(15mL)溶液中加入NH3.H2O(45mL)。将混合物在密封管中于110℃搅拌过夜。将混合物浓缩得到粗品，将其用DCM洗涤，得到标题化合物(1.2g,93％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.10(s,1H),7.30-7.23(m,2H),5.91(s,1H),4.04(d,J＝9.1Hz,1H),3.91-3.85(m,1H),3.82-3.77(m,1H),3.69-3.63(m,1H),0.73(s,3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+282.0。
步骤11：化合物12的合成
向化合物11(630mg,2.23mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入TrtCl(1.56g,5.6mmol)和DMAP(219mg,1.79mmol)。将反应在80℃搅拌16h。然后将其浓缩并用柱层析纯化(EA/PE 0～100％)，得到标题化合物(950mg,47％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.80(s,1H),7.50(s,1H),7.43-7.17(m,30H),5.99(s,1H),5.33-5.17(m,2H),4.28-4.16(m,1H),4.14-4.05(m,1H),0.84(s,3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+765.7。
步骤12：化合物13的合成
向化合物12(950mg,1.24mmol)的丙酮(45mL)溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(9mL)和p-TsOH.H2O(282.8mg,1.45mmol)。将反应混合物在25℃搅拌过夜。然后将其用饱和氯化钠水溶液稀释并用饱和NaHCO3(30mL)小心淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并将滤液浓缩并用柱层析纯化(EA/PE 0～80％)，得到标题化合物(550mg,70％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.30(s,1H),7.77(s,1H),7.29-7.08(m,15H),6.19(s,1H),4.55(d,J＝2.2Hz,1H),4.29-4.17(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.72-3.66(m,1H),1.52(s,3H),1.31(s,3H),1.12-1.04(m,3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+563.8。
步骤13：化合物14的合成
向化合物13(320mg,0.56mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入膦酸二苯酯(532mg,2.27mmol)。将反应在25℃搅拌2h。然后加入TEA(344mg,3.4mmol)和水(122.7mg,2.8mmol)并在25℃搅拌0.5h。将所得混合物浓缩得到粗品。将残余物上样到硅胶柱上，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，得到标题化合物(1.5g,纯度20％，84％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.92(s,1H),7.32-7.16(m,15H),6.22(s,1H),4.67-4.56(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.03-3.85(m,2H),1.54(s,3H),1.35(s,3H),1.27-1.20(m,3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+627.8。
步骤14：化合物15的合成
向化合物14(600mg,0.95mol)的吡啶(6mL)和TEA(6mL)溶液中加入TMSCl(830.8mg,7.65mmol)。将反应在0℃搅拌2h，然后加入S8(290.6mg,9.08mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。将其用水淬灭，然后浓缩并通过prep-HPLC(含有0.5％ TFA的水/MeCN＝75％至40％)纯化，得到标题化合物(300mg,45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.42(s,1H),7.32-7.10(m,15H),6.20(s,1H),4.67(s,1H),4.35(s,1H),4.02-3.84(m,2H),1.49(s,3H),1.30(s,3H),1.19-1.09(m,3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+659.6。
步骤15：化合物16的合成
向化合物15(30mg,0.04mmol)和Key Int 1(28mg,0.05mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入ZnCl2(78.1mg,0.57mmol)。将混合物在25℃搅拌过夜。然后将其浓缩并用Prep-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/MeCN＝70％至40％)纯化，得到标题化合物(40mg,68％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.55(m,1H),7.90(s,1H),7.47-7.02(m,15H),6.22(s,1H),5.75-5.55(m,1H),5.48-5.29(m,1H),5.22-4.95(m,3H),4.88-4.62(m,1H),4.44-4.27(m,2H),4.23-3.90(m,4H),2.14-1.80(m,12H),1.52(s,3H),1.36-1.00(m,6H)。MS(ESI)m/z[M+H]+1141.7。
步骤16：实施例1C的合成
向化合物16(40mg,0.035mmol)的水(2mL)溶液中加入TFA(3mL)。将混合物在室温搅拌1h。用TEA将反应溶液调节pH＝7，用prep-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/MeCN＝90％至70％)纯化得到实施例1C(10mg,30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.81-8.64(m,1H),8.17(s,1H),6.15-6.05(m,1H),5.71-5.49(m,2H),5.33-5.20(m,1H),5.20-5.06(m,2H),4.61-4.49(m,1H),4.48-4.35(m,2H),4.33-4.21(m,2H),4.20-4.11(m,1H),4.02-3.78(m,1H),2.24-2.07(m,3H),2.07-1.99(m,3H),1.98-1.85(m,9H),0.96-0.84(m,3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+860.0。
实施例1D
实施例1D的合成
将实施例1C(5mg,0.0044mmol)的0.1M TEAB/MeOH/TEA＝4:3:0.05(1.5mL)溶液在25℃搅拌6h。将溶液冷冻干燥得到粗品，然后通过prep-HLPC(0.1％ FA的水溶液/MeCN＝98％至95％)纯化得到实施例1D(2.7mg,88.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.59(s,1H),8.22(s,1H),6.10(s,1H),5.18(d,J＝8.5Hz,1H),4.41-4.34(m,1H),4.31-4.23(m,2H),4.20-4.13(m,1H),4.04-3.98(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.67-3.55(m,3H),3.28-3.23(m,1H),0.86(s,3H)。MS(ESI)m/z[M-H]-647.6。
实施例1A
实施例1A的合成
步骤1：化合物2的合成
向化合物1(450g,2.32mol)的DMF(4.5L)溶液中加入1H-咪唑(346.7g,5.1mol)，然后在0℃加入TBDPSCl(764g,2.78mol)。将混合物在室温搅拌过夜，根据LCMS发现所需产物，加入水(5L)，并用EA(5L×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩并用柱层析纯化(PE/EA＝从5/1至2/1)，得到标题化合物(700g,69％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80-7.72(m,4H),7.46-7.37(m,6H),4.70(d,J＝1.4Hz,1H),4.05(dd,J＝10.8，1.8Hz,1H),3.87-3.81(m,2H),3.70-3.64(m,2H),3.61-3.54(m,1H),3.43(s,3H),1.05(s,9H)。
步骤2：化合物3的合成
在0℃向化合物2(700g,1.62mol)和(溴甲基)苯(1.1L，9.72mmol)在DMF(7L)中的混合物中加入NaH(388.8g,60％)。将混合物在室温搅拌过夜，根据LCMS发现所需产物，加入水(10L)，并且用EA(1L×2)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩并用柱层析纯化(EA/PE 0～9％)，得到标题化合物(700g,59.7％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72-7.64(m,4H),7.41-7.37(m,4H),7.35-7.24(m,13H),7.21-7.18(m,2H),7.12-7.10(m,2H),4.85-4.78(m,2H),4.73-4.66(m,2H),4.60-4.52(m,3H),4.04-3.96(m,1H),3.87-3.80(m,4H),3.59-3.53(m,1H),3.31(s,3H),1.01(s,9H)。
步骤3：化合物4的合成
向化合物3(700g,0.99mol)的THF(7L)溶液中加入1M TBAF(1.99L，1.99mol)。将混合物在室温搅拌过夜，通过TLC监测，浓缩并用柱层析纯化(EA/PE 0～30％)，得到标题化合物(350g,71.87％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z[M+Na]+486.8。
步骤4：化合物5的合成
在-70℃向草酰氯(205g,1.6mol)的THF(2.2L)溶液中加入在THF(540mL)中的DMSO(252g,3.2mol)，在此温度下搅拌15min，加入在THF(1.5L)中的化合物4(300g,0.65mol)，在-60℃搅拌1h。加入三甲胺(654g,6.5mmol)，将混合物温热至室温，搅拌1h。冷却至-70℃，缓慢加入乙烯基溴化镁(3.23L，3.23mol)，在-70℃搅拌2h。加入饱和NH4Cl(3000mL)，用EA(3L×2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并用柱层析纯化(PE/EA＝10/1至5/1)，得到标题化合物(190g,56.97％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,15H),6.04-5.96(m,1H),5.37(d,J＝17.2Hz,1H),5.20(d,J＝10.5Hz,1H),4.98(d,J＝10.8Hz,1H),4.77-4.65(m,4H),4.63(s,2H),4.42(d,J＝2.7Hz,1H),4.17-4.10(m,1H),3.90(dd,J＝9.4，3.0Hz,1H),3.78(dd,J＝2.5，2.1Hz,1H),3.56(dd,J＝9.7，1.3Hz,1H),3.26(s,3H)。
步骤5：化合物6的合成
向化合物5(220g,0.45mol)的吡啶(2.2L)溶液中加入Ac2O(91.5g,0.9mol)，随后加入DMAP(5.5g,45mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，根据LCMS发现所需产物。将反应混合物浓缩并加入水(3L)，用EA(1.5L×2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并用柱层析纯化(PE/EA＝4/1)，得到标题化合物(220g,87.5％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.26(m,15H),6.02-5.94(m,1H),5.78(dd,J＝6.5，1.3Hz,1H),5.39-5.34(m,1H),5.29-5.25(m,1H),4.86(dd,J＝27.7，5.8Hz,2H),4.79-4.71(m,2H),4.58(s,2H),4.48(d,J＝10.0Hz,1H),3.92-3.86(m,2H),3.81-3.77(m,1H),3.67(dd,J＝9.3，1.7Hz,1H),3.27(s,3H),2.16(s,3H)。
步骤6：化合物7的合成
将化合物6(22g×10，0.41mol)在DCM/MeOH＝1/1(220mL x10)的混合物在-78℃在O3氛围下搅拌40min，然后用(CH3)2S淬灭，并将混合物在室温搅拌过夜。然后将其浓缩并溶解在MeOH/H2O＝2/1(2.1L)中，在0℃加入NaBH4(62.50g,1.65mol)，然后温热至室温，并搅拌3h。将混合物浓缩并用DCM(2L×2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并用柱层析纯化(PE/EA＝2/1)，得到标题化合物(206g,95％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z[M+Na]+512.2。
步骤7：化合物8的合成
向化合物7(190g,0.38mol)在DCM(2L)中的混合物中加入TEA(78g,0.76mmol)和DMAP(24g,0.19mol)，随后加入三苯甲基氯(214g,0.76mol)。将混合物在50℃搅拌24h。然后将其浓缩并用柱层析纯化(1％ TEA/PE至PE/EA＝10/1至4/1)，得到标题化合物(200g,67.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.19(m,30H),4.97(d,J＝11.0Hz,1H),4.73(dd,J＝11.7，5.7Hz,2H),4.67-4.59(m,4H),4.13-4.09(m,2H),3.90(dd,J＝9.4，3.1Hz,1H),3.75-3.70(m,2H),3.37(dd,J＝9.1，6.4Hz,1H),3.10-3.06(m,1H),3.06(s,3H)。
步骤8：化合物9的合成
向化合物8(200g,0.28mol)的二氯甲烷(2L)溶液中加入4A分子筛(200g)和NMO(158g,1.4mol)，室温下搅拌0.5h，在0℃加入TPAP(9.54g,0.028mol)，将混合物在室温搅拌2h。然后将其过滤，浓缩并用柱层析纯化(石油醚中的1％ TEA/乙酸乙酯＝20/1至5/1)，得到标题化合物(140g,70％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.22(m,30H),4.74-4.64(m,4H),4.62-4.50(m,3H),4.22(d,J＝8.5Hz,1H),4.10-4.05(m,1H),4.02-3.98(m,2H),3.82(dd,J＝8.3，3.0Hz,1H),3.68(t,J＝2.9Hz,1H),3.22(s,3H)。
步骤9：化合物10的合成
在0℃向化合物9(140g,0.19mol)的THF(1.4L)溶液中加入Zn(BH4)2(1M，209mL)，将混合物在0℃搅拌1h，根据LCMS发现所需产物，加入水(1.5L)，并且用EA(1L×2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并用柱层析纯化(EA/PE＝0～20％)，得到标题化合物(100g,70％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.39(m,4H),7.28-7.20(m,26H),4.87(d,J＝10.8Hz,1H),4.70-4.59(m,3H),4.55(d,J＝1.7Hz,2H),4.40(d,J＝10.8Hz,1H),4.16-4.08(m,1H),3.95-3.84(m,2H),3.73-3.69(m,1H),3.66(dd,J＝9.2，4.1Hz,1H),3.36(dd,J＝9.9，7.0Hz,1H),3.29-3.24(m,1H),3.19(s,3H)。
步骤10：化合物11的合成
在0℃向化合物10(100g,0.135mol)的DCM(1L)溶液中加入DAST(109g,0.67mol)和吡啶(106.6g,1.35mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将其浓缩并用柱层析纯化(EA/含有1％ TEA的PE＝0～80％)，得到标题化合物(50g,49.6％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z[M+Na]+761.3。
步骤11：化合物12的合成
向化合物11(50g,67.6mmol)的DCM(500mL)溶液中加入TFA(100mL)。将混合物在室温搅拌1h。然后将其浓缩并用柱层析纯化(PE/EA＝10/1至1/1)，得到标题化合物(21g,62.5％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z[M+H2O+H]+514.2。
步骤12：化合物13的合成
在0℃向化合物12(21g,42.29mmol)的AcOH(105mL)和Ac2O(105mL)溶液中加入浓H2SO4(9.4mL)。将混合物在0℃搅拌1h，通过LCMS监测，加入EA(200mL)，倒入冰水中，并且用EA(200mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩并用柱层析纯化(PE/EA＝10/1至5/1)，得到标题化合物(12g,47％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z[M+H2O+H]+584.2。
步骤13：化合物14的合成
向化合物13(700mg,1.24mmol)的MeOH/THF/H2O/AcOH＝10:5:1:0.25(10ml)溶液中加入Pd(OH)2/C(700mg)。将混合物于40℃在H2氛围下搅拌48h。然后将其过滤并浓缩，得到标题化合物(500mg,粗品)，为无色油状物。MS(ESI)m/z[M+H2O+H]+314.1。
步骤14：化合物15的合成
向化合物14(500mg,1.69mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入Ac2O(861mg,8.44mmol)和DMAP(103mg,0.84mmol)。将混合物在室温搅拌30min，加入水(10mL)，并且用EA(10mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩并用Flash(12g,EA/PE＝0～25％)纯化，得到标题化合物(500mg,66％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.10(d,J＝1.9Hz,1H),5.60-5.50(m,1H),5.39-5.31(m,1H),5.26-5.24(m,1H),4.75-4.55(m,1H),4.44-4.35(m,1H),4.34-4.22(m,1H),4.01-3.92(m,1H),2.20-2.16(m,6H),2.09(dd,J＝6.6，3.6Hz,6H),2.01(s,3H)。
步骤15：化合物16的合成
向化合物15(500mg,1.18mmol)的DMF(5mL)溶液中加入乙酸肼(164mg,1.78mmol)。将混合物在室温搅拌30min，加入水(10mL)，并且用EA(10mL×2)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并用Flash(EA/PE 0～60％)纯化，得到标题化合物(230mg,48％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.52-5.47(m,1H),5.44-5.39(m,1H),5.30-5.22(m,2H),4.78-4.60(m,1H),4.43-4.25(m,2H),4.11-4.04(m,1H),2.16(s,3H),2.10(s,3H),2.06(s,3H),1.99(s,3H)。
步骤16：化合物17的合成
在30min内向化合物15(230mg,0.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(362mg,2.96mmol)在DCM(12mL)中的混合物中加入氯膦酸二苯酯(481mg,1.79mmol)的DCM(12mL)溶液。然后将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应物浓缩并通过Flash(EA/PE 0～30％)纯化，得到标题化合物(160mg,41％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z[M+Na]+635.1。
步骤17：化合物18的合成
向化合物17(160mg,0.26mmol)的EA/EtOH＝1/1(5mL)溶液中加入PtO2(44mg,0.6eq)。将混合物于室温在H2氛围下搅拌48h。将所得混合物过滤并浓缩，得到三乙酸(2S,3S,5S,6S)-2-((S)-2-乙酰氧基-1-氟乙基)-6-(膦酰氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(120mg,粗品)，为无色油状物，其用于下一步而不进一步纯化。
步骤18：keyInt 2的合成
向化合物18(120mg,0.26mmol)的DMF(1mL)溶液中加入CDI(420mg,2.6mmol)。将混合物在室温搅拌1h，根据LCMS发现所需产物，并缓慢加入MeOH(0.13mL)。将混合物浓缩并用于下一步而不进一步纯化。MS(ESI)m/z[M-H]-509.0。
步骤19和20：实施例1A的合成
标题化合物(24mg,50％)采用与实施例1C所述的类似的操作从key Int2得到，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.63(d,J＝34.0Hz,1H),8.11(s,1H),6.03(s,1H),5.66(t,J＝9.5Hz,1H),5.58(dd,J＝6.7，3.1Hz,1H),5.27(t,J＝10.0Hz,1H),5.13(dd,J＝10.1，3.2Hz,1H),4.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.53-4.27(m,4H),4.25-4.19(m,1H),4.09(d,J＝6.7Hz,1H),3.82-3.73(m,1H),2.06(d,J＝2.3Hz,3H),1.94(dd,J＝6.1，3.7Hz,6H),1.84(s,3H),0.83(d,J＝5.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+820.0。
实施例8C
实施例8C的合成
步骤1：化合物2的合成
向化合物1(0.2g,0.78mmol)的磷酸三甲酯(3mL)溶液中充入氩气3次并用冰水冷却至0℃，依次加入吡啶(0.123g,1.56mmol)和PSCl3(0.39g,2.34mmol)。然后将混合物在0℃搅拌2h。将混合物用H2O淬灭，用DCM萃取，干燥并浓缩。粗产物通过prep-HPLC(Daisogel-C18-5-100，100％水，保留时间：10-20min)纯化，随后冷冻干燥，得到所需产物(0.2g,73％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ＝8.06(d,J＝8.1Hz,1H),5.91(s,1H),5.86(d,J＝8.1Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),4.03(d,J＝9.3Hz,1H),4.00-3.93(m,2H),1.09(s,3H)。MS(ESI)m/z[M-H]-353.0。
步骤2：实施例8C的合成
向化合物2(0.15g,0.42mmol)和Key Int 1(0.3g粗品，0.42mmol)的DMF(2mL)溶液中充入氩气3次。逐滴加入ZnCl2(4.2mL,1M的THF溶液，4.2mmol)并将混合物在室温搅拌16h。将混合物用H2O淬灭，通过prep-HPLC(Daisogel-C18-5-100，25％乙腈水溶液，保留时间：25-35min)纯化，随后冷冻干燥，得到所需产物(80mg,22.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.94(t,J＝8.1Hz,1H),5.95-5.82(m,2H),5.51(d,J＝14.3Hz,2H),5.27-5.12(m,2H),5.00(dd,J＝19.9Hz,9.8，1H),4.36(ddd,J＝23.2Hz,15.8，6.4，2H),4.26-4.09(m,2H),4.08-3.98(m,2H),3.90(d,J＝9.2Hz,1H),2.13(s,3H),2.04(s,3H),1.95(s,6H),1.87(s,3H),1.09(s,3H)。MS(ESI)m/z[M-H]-834.8。
实施例59C
实施例59C的合成
步骤1：化合物2的合成
在25℃向化合物1(44.0g,165mmol)的吡啶(300mL)溶液中加入TIPDSCl(57.1g,181mmol,57.9mL)，将反应混合物在25℃搅拌14hrs。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)显示原料消耗并形成了一个主要的新点。将反应混合物用饱和NaHCO3(600mL)和EtOAc(900mL)稀释，分离有机相，用水(300mL×2)和饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(65.0g,72.9％)，为黄色固体。将粗产物用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),6.20(d,J＝6.0Hz,1H),6.09(br s,2H),4.62(d,J＝7.6Hz,2H),4.04(d,J＝3.2Hz,2H),3.90-3.80(m,1H),1.20-1.00(m,28H)。
步骤2：化合物3的合成
在-30至-50℃向化合物2(56.5g,111mmol)的DCM(600mL)溶液中加入DMAP(40.6g,333mmol)，搅拌30mins后，然后在-30至-50℃加入Tf2O(39.1g,139mmol,22.9mL)的DCM(100mL)溶液，并将反应混合物在25℃搅拌5.5h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)显示形成了一个主要的新点。将反应混合物用20％的柠檬酸溶液(100mL×5)洗涤并将有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(70.0g,69.8％)，为黄色油状物。将粗产物用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.93(s,1H),6.40(d,J＝6.0Hz,1H),5.69(br s,2H),5.51-5.46(m,1H),5.41(d,J＝7.2Hz,1H),4.27-4.19(m,1H),4.09(dd,J＝3.3，12.3Hz,1H),3.97(br dd,J＝3.6，6.8Hz,1H),1.12-1.04(m,28H)。
步骤3：化合物4的合成
在25℃向化合物3(23.0g,35.8mmol)的DMF(140mL)溶液中加入NaN3(4.14g,63.7mmol)，然后将反应混合物在25℃搅拌28hrs。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)显示形成了一个主要的新点。将反应混合物用水(2.50L)和EtOAc(1.00L)稀释，用EtOAc(600mL×3)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物(25.6g,44.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.38(br s,2H),5.83(d,J＝1.2Hz,1H),5.44(dd,J＝6.0，8.4Hz,1H),5.01(dd,J＝1.2,6.0Hz,1H),4.08-3.90(m,3H),1.15-0.98(m,28H)。
步骤4：化合物5的合成
在25℃向化合物4(25.6g,47.9mmol)的MeOH(250mL)溶液中加入NH4F(21.3g,574mmol)，然后将反应混合物在60℃搅拌5h。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)显示形成了一个主要的新点。将反应混合物减压浓缩除去溶剂。将粗产物在25℃用石油醚(100mL)研磨1h，将混合物过滤并将滤饼用水(100mL)在25℃研磨1h，将混合物过滤，得到标题化合物(10.5g,35.9mmol,75.0％)，为白色固体。将粗产物用于下一步而不进一步纯化。1HNMR(400MHz DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.37(s,2H),6.09-5.99(m,2H),5.29(t,J＝5.6Hz,1H),4.64(t,J＝5.6Hz,1H),4.58-4.48(m,1H),3.99(q,J＝3.6Hz,1H),3.74-3.63(m,1H),3.58(br dd,J＝4.0,6.4Hz,1H)。
步骤5：化合物6的合成
在0℃向化合物5(5.00g,17.1mmol)和2,6-二甲基吡啶(7.40g,68.4mmol)的磷酸三甲酯(35.0mL)溶液中逐滴加入PSCl3(5.80g,34.2mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4h。LCMS显示形成了一个主要产物峰。将反应混合物用冰水(5.00mL)淬灭。用饱和NaHCO3将反应混合物调节pH＝6。将残余物通过prep-HPLC(柱：Nano 100*250*10um；流动相：[H2O-1MTEAB]；B％：1％-100％,20min)纯化，得到标题化合物(1.70g,包含2当量的TEA，16.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.64(s,1H),8.16(s,1H),6.08(d,J＝6.4Hz,1H),4.80-4.73(m,2H),4.32(br s,1H),4.01(br dd,J＝2.4，5.2Hz,2H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.37。MS(ESI)m/z[M-H]-387.0。
步骤6：实施例59C的合成
标题化合物(10.6mg,5％)采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.75-8.72(m,1H),8.45(s,1H),6.23-6.21(m,1H),5.68-5.60(m,2H),5.32-5.26(m,2H),5.15-5.09(m,1H),4.48-4.40(m,2H),4.37-4.24(m,3H),4.17-4.12(m,1H),2.21(s,3H),2.15-2.14(m,3H),2.06-2.05(m,3H),2.03-2.01(m,3H),1.97(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ44.04，-15.22。MS(ESI)m/z[M-H]-868.8。
实施例59A
实施例59A的合成
标题化合物(35mg,41.4％)采用与实施例59C所述的类似的操作从key Int 2得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.71-8.68(m,1H),8.41(s,1H),6.17(d,J＝5.2Hz,1H),5.65-5.54(m,2H),5.35-5.22(m,2H),4.90-4.85(m,1H),4.81-4.77(m,2H),4.46-4.33(m,3H),4.26-4.14(m,2H),4.08-3.94(m,1H),2.16-2.15(m,3H),2.08-2.03(m,6H),1.95(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.71，-15.29。19F NMR(376MHz,D2O)δ-206.38。MS(ESI)m/z[M-H]-828.8。
实施例104C
实施例104C的合成
化合物3采用与实施例110C所述的相同的操作获得。
步骤3：化合物4的合成
向甲基三苯基溴化鏻(3.57g,9.99mmol)的THF(50mL)溶液中充入N23次，在0℃逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(1M，9.99mL)并搅拌20min，加入化合物3(2.42g,4.99mmol)的THF溶液。将混合物在室温搅拌2h，然后在35℃搅拌3h。在LCMS上观察到产物为主峰。混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EA萃取，分离有机层并用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，残余物通过硅胶Combiflash(EA/PE＝0～40％)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(1.2g,49.8％)。MS(ESI)m/z[M+Na]+505.2。
步骤4：化合物5的合成
向化合物4(1g,2.07mmol)的N-叠氮-4-甲基-苯磺酰胺(4.90g,24.86mmol)溶液中加入4,6,17,19-四叔丁基-11,11,12,12-四甲基-2,21-二氧杂-10,13-二氮杂-1-钴五环[11.8.0.01,10.03,8.015,20]二十一碳-3(8),4,6,9,13,15(20),16,18-八烯(62.74mg,0.10mmol)。将混合物在室温搅拌30min，加入三乙基硅烷(1.20g,10.36mmol,1.65mL)的乙醇(5mL)溶液。将所得混合物在50℃搅拌16h。向混合物中加入EA(50mL)，用Na2CO3水溶液(40mL)、水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶CombiFlash(EA/PE＝0～50％)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(235mg,21.6％)。MS(ESI)m/z[M+H]+526.3
步骤5：化合物6的合成
向40mL小瓶中抽真空并用氮气冲洗三次，加入化合物5(200mg,0.38mmol)、TBAF(298.39mg,1.14mmol,330.44μL)和THF(1.83mL)。将所得溶液在25℃搅拌1h。将所得溶液减压浓缩，残余物通过flash硅胶柱层析(MeOH/EA＝0～25％)纯化，得到标题化合物(90mg,83.5％)，为白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+284.0。
步骤6和7:实施例104C的合成
标题化合物(32mg,11.7％(两步))采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.96(d,J＝8.1Z Hz,1H),5.91(s,2H),5.58-5.47(m,2H),5.24-5.16(m,2H),5.03(t,J＝9.9Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),4.34-4.28(m,1H),4.27-4.21(m,1H),4.18-4.12(m,1H),4.09-4.02(m,3H),2.15(s,3H),2.05(s,3H),1.97(s,3H),1.95-1.94(m,3H),1.90(s,3H),1.31(s,3H)。MS(ESI)m/z[M-H]-860.0。
实施例21C
实施例21C的合成
步骤1：化合物2的合成
向化合物1(5g,17.44mmol)的吡啶(50mL)溶液中加入1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(5.5g,17.44mmol)，将混合物在室温搅拌4h，根据LCMS发现所需产物，然后真空除去溶剂。粗产物通过硅胶柱层析(EtOAc/PE＝0～60％)纯化，得到标题化合物(5g,54％)，为灰白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+528.9。
步骤2：化合物3的合成
向化合物2(5g,9.45mmol)的MeCN(50mL)溶液中加入IBX(5.82g,20.66mmol)，然后将混合物在80℃搅拌5h，TLC(PE/EA＝3/1)显示完全转化。过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物(4.5g,90％)，为白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+526.7。
步骤3：化合物4的合成
在-78℃向三甲基甲硅烷基乙炔(4.2g,42.8mmol)的THF(75mL)溶液中加入n-BuLi(17.8mL,2.4M的己烷溶液)，将溶液在-78℃搅拌30min，然后温热至-55℃并搅拌20min，然后冷却至-78℃，加入THF(20mL)中的化合物3(4.5g,8.56mmol)，将混合物在-78℃搅拌1h，然后温热至-30℃并搅拌2h，通过TLC监测直至起始原料完全转化。将反应冷却至-78℃，缓慢加入饱和NH4Cl(100mL)，用EA(100mL×2)萃取，将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并将残余物用CombiFlash(硅胶40g,EA/PE＝0～12％)纯化，得到标题化合物(3g,85％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.54(s,1H),6.35(s,1H),4.45(d,J＝7.5Hz,1H),4.17-4.05(m,3H),1.17-1.03(m,28H),0.20-0.16(m,9H)。MS(ESI)m/z[M+H]+625.2。
步骤4：化合物5的合成
在-20℃向化合物4(3g,4.8mmol)的甲苯(60mL)溶液中加入DAST(4.6g,28.4mmol)，然后将混合物在室温搅拌1.5h，TLC显示完全转化。加入EA(60mL)，将混合物倒入NaHCO3(60mL)，搅拌5min，用EA(60mL×2)萃取，将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并将残余物用CombiFlash(40g,EA/PE＝0～10％)纯化，得到标题化合物(1.6g,53％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z[M+H]+626.8。
步骤5：化合物6的合成
向化合物5(1.6g,2.56mmol)的MeOH(12mL)溶液中加入NH4F(1.2g,33.28mmol)，将混合物在70℃搅拌2h，根据LCMS发现所需产物，浓缩并将残余物用CombiFlash(24g,MeOH/DCM＝0～9％)纯化，得到标题化合物(700mg,87％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+312.8。
步骤6：化合物7的合成
将化合物6(760mg,2.43mmol)的7M NH3的MeOH(15mL)在密封管中于90℃搅拌4h，根据LCMS发现所需产物，浓缩并将残余物用CombiFlash(4g,MeOH/DCM＝0～15％)纯化，得到标题化合物(200mg,32％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.17(d,J＝5.4Hz,1H),7.37(s,2H),6.34(d,J＝17.1Hz,1H),6.22(d,J＝7.6Hz,1H),5.31(t,J＝5.3Hz,1H),4.73-4.59(m,1H),3.96(d,J＝9.2Hz,1H),3.85(ddd,J＝12.4，4.8，1.9Hz,1H),3.77(d,J＝5.4Hz,1H),3.75-3.68(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-158.34。MS(ESI)m/z[M+H]+294.1。
步骤7和8:实施例21C的合成
标题化合物(42.5mg,14％(两步))采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.63-8.60(m,1H),8.37(s,1H),6.49-6.44(m,1H),5.57-5.52(m,2H),5.21-5.15(m,2H),5.02(t,J＝10.0Hz,1H),4.46-4.33(m,2H),4.33-4.18(m,3H),4.06-4.02(m,1H),2.95-2.93(m,1H),2.13(s,3H),2.05(s,3H),1.95(s,3H),1.91-1.90(m,3H),1.87(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ44.07,43.69；-15.13，-15.29。19F NMR(376MHz,D2O)δ-159.90,-160.05。MS(ESI)m/z[M-H]-828.1。
实施例21D
实施例21D的合成
标题化合物(1.6mg,10.8％)采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例21C得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.84-8.73(m,1H),8.50(s,1H),6.67-6.62(m,1H),5.41-5.31(m,1H),5.03-4.88(m,1H),4.59-4.52(m,1H),4.47-4.39(m,2H),4.18-4.15(m,1H),3.98(t,J＝6.5Hz,1H),3.90-3.66(m,4H),3.42-3.39(m,1H),3.11-3.08(m,1H)。19F NMR(376MHz,D2O)δ-159.66。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.41，-14.22。MS(ESI)m/z[M-H]-660.0。
实施例22C
实施例22C的合成
步骤1：化合物2的合成
向化合物1(25g,0.102mol)的干燥吡啶(100mL)溶液中加入1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(32.3g,0.102mol)。将所得溶液在室温搅拌4h，然后真空除去溶剂。粗产物经硅胶柱层析(EA/PE＝0～40％)纯化，得到标题化合物(33g,62.8％)，为白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+486.9。
步骤2：化合物3的合成
向化合物2(33g,67.8mmol)的干燥乙腈(160ml)溶液中加入IBX(37.9g,135.6mmol)。将所得溶液在80℃搅拌5h。冷却至室温，过滤掉固体。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(33g粗品)，将其用于下一步而不进一步纯化。MS(ESI)m/z[M+H]+485.0。
步骤3：化合物4a和化合物4b的合成
在-78℃向乙炔基三甲基硅烷(10.1g,20.8mmol)的THF(100mL)溶液中加入n-BuLi(43mL,2.4M)，在-78℃搅拌30min，然后在-55℃搅拌30min。逐滴加入化合物3(10g,20.63mmol)的THF(40mL)溶液，搅拌2h。向混合物中加入饱和NH4Cl水溶液(200mL)并用EA(300mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液浓缩并通过flash色谱(EA/PE＝0～60％)纯化，得到化合物4a(400mg,3.3％)为棕色油状物，和化合物4b(5g,41.2％)为灰白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+583.3。
步骤4：化合物5的合成
将化合物4b(0.5g,0.86mmol)的甲苯(9.73mL)溶液充入N2 3次，然后冷却至-78℃。然后逐滴加入DAST(414.79mg,2.57mmol)并搅拌2h。混合物在-78℃用Na2CO3水溶液(30mL)淬灭，然后用EA(50mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶CombiFlash(EA/PE＝0～40％)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(0.4g,79.7％)。MS(ESI)m/z[M+H]+585.3，[M+Na]+607.3。
步骤5：化合物6的合成
向化合物5(0.4g,0.68mmol)的THF溶液中加入四丁基氟化铵三水合物(431.5mg,1.37mmol)。将混合物在室温搅拌3h然后浓缩，并将残余物通过硅胶柱(MeOH/EA＝1～10％)纯化，得到标题化合物(0.1g,54.11％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z[M+H]+271.1，[M+Na]+293.1。
步骤6和7：实施例22C的合成
标题化合物(35mg,11％(两步))采用实施例8C所述的类似的操作获得。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.87-7.85(m,1H),6.19-6.15(m,1H),5.87-5.85(m,1H),5.51-5.47(m,2H),5.19-5.11(m,2H),5.01-4.96(m,1H),4.38-4.26(m,3H),4.22-4.17(m,1H),4.16-4.06(m,2H),4.00-3.98(m,1H),3.25-3.24(m,1H),2.09(s,3H),2.01(s,3H),1.93-1.89(m,6H),1.85(s,3H)。MS(ESI)m/z[M-H]-847.1。
实施例22D
实施例22D的合成
标题化合物(1mg,8％)采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例22C得到。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.87-7.85(m,1H),6.20-6.16(m,1H),5.87-5.85(m,1H),5.15-5.14(m,1H),4.40-4.32(m,2H),4.17-4.11(m,2H),4.00-3.98(m,1H),3.81-3.79(m,1H),3.69-3.53(m,4H),3.26-3.23(m,2H)。MS(ESI)m/z[M-H]-637.1。
实施例25C
实施例25C的合成
步骤1：化合物2的合成
向化合物1(30g,65mmol)的乙腈(300mL)溶液中加入IBX(36.35g,0.13mol)。将反应在80℃搅拌3h。然后将其冷却至室温，过滤并将滤液不经纯化直接浓缩，得到标题化合物(27g,90.3％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18-8.03(m,6H),7.66-7.55(m,3H),7.52-7.36(m,6H),6.40(s,1H),5.37-5.29(m,1H),4.74-4.66(m,1H),4.65-4.52(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+H2O+Na]+500.8。
步骤2：化合物3的合成
在-78℃向化合物2(12g,26mmol)的THF(120mL)溶液中加入(乙炔)溴化镁(188mL,94mmol)。将溶液在-78℃搅拌0.5h，然后倒入冰冷的饱和NH4Cl溶液(300mL)。用EtOAc(100mL×3)萃取后，将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩得到粗品标题化合物，为黄色油状物(12g)。MS(ESI)m/z[M+Na]+508.8。
步骤3：化合物4的合成
在0℃向化合物3(11.5g,23.6mmol)的DCM(120mL)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(5.77g,47.2mmol)，TEA(7.15g,70.8mmol)和BzCl(9.95g,70.8mmol)。将溶液在25℃搅拌16h，然后将其用饱和氯化钠水溶液稀释并用饱和NaHCO3(80mL)小心淬灭。用EtOAc(100mL×3)萃取后，将合并的有机物用Na2SO4干燥，蒸发得到粗品并用柱层析纯化(EA/PE＝0～60％)，得到标题化合物(8.6g,55.5％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.08(m,5H),8.04-7.95(m,2H),7.93-7.88(m,1H),7.62-7.39(m,9H),7.35-7.25(m,2H),7.22-7.10(m,2H),6.47-5.95(m,1H),5.05-4.82(m,1H),4.80-4.60(m,2H),4.60-4.42(m,1H),2.78-2.71(m,1H)。MS(ESI)m/z[M+Na]+612.7。
步骤4：化合物5的合成
在0℃向化合物4(8.6g,14.56mmol)和6-氯-9H-嘌呤(4.5g,29.12mmol)的乙腈(90mL)溶液中加入DBU(12.4g,81.5mmol)并搅拌15min。在0℃向该溶液中加入TMSOTf(25.9g,116.5mmol)。将溶液在0℃搅拌15mins然后在70℃搅拌16h。将所得反应混合物用饱和氯化钠水溶液稀释并用饱和NaHCO3(100mL)小心淬灭。用EtOAc(100mL×3)萃取后，将合并的有机物用Na2SO4干燥，蒸发得到粗品并用柱层析纯化(EA/PE＝0～70％)，得到标题化合物(2.8g,27.8％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+623.0。
步骤5：化合物6的合成
向化合物5(2g,3.21mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入NH3.H2O(60mL)。将混合物在密封管中于110℃搅拌过夜，然后将其浓缩得到粗品。将残余物用DCM/MeOH(10:1)上样到硅胶柱上，得到标题化合物(760mg,73％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.48(s,1H),8.17(s,1H),6.16(s,1H),4.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.09-3.94(m,2H),3.86-3.77(m,1H),2.65(s,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+292.1。
步骤6和7：实施例25C的合成
标题化合物(11mg,4％(两步))采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.65(s,1H),8.36(s,1H),6.17(s,1H),5.56(d,J＝10.8Hz,2H),5.27-5.17(m,2H),5.03(t,J＝9.9Hz,1H),4.53(d,J＝8.5Hz,1H),4.42-4.36(m,2H),4.28-4.20(m,3H),4.09-4.04(m,1H),2.58(d,J＝4.3Hz,1H),2.14(s,3H),2.05(s,3H),1.96(s,3H),1.92(s,3H),1.89(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ44.00，-14.81。MS(ESI)m/z[M-H]-867.8。
实施例25D
实施例25D的合成
标题化合物(1.58mg,10.4％)采用实施例1D所述的类似的操作从实施例25C得到。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.66(s,1H),8.34(s,1H),6.21(s,1H),5.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(d,J＝8.5Hz,1H),4.40-4.36(m,1H),4.31-4.22(m,2H),4.04(s,1H),3.84(t,J＝6.5Hz,1H),3.78-3.64(m,2H),3.64-3.54(m,2H),3.29-3.26(m,1H),3.09(q,J＝7.3Hz,5H),2.58(s,1H),1.17(t,J＝7.3Hz,7H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.77，-14.25。MS(ESI)m/z[M-H]-658.0。
实施例26C
实施例26C的合成
起始原料化合物4a在实施例22C的步骤3中分离得到。
步骤4：化合物5的合成
向化合物4a(400mg,0.69mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入氟化铵(254mg,6.9mmol)。将所得溶液在70℃搅拌3h。然后真空除去溶剂。粗产物通过硅胶柱层析(MeOH/DCM 0～10％)纯化，得到标题化合物(139mg,74.2％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.44(s,1H),6.10(s,1H),5.85(d,J＝5.7Hz,1H),5.59(d,J＝8.2Hz,1H),5.10(t,J＝5.4Hz,1H),3.88-3.83(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.66-3.54(m,3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+268.9。
步骤5和6：实施例26C的合成
标题化合物(7.5mg,1.7％(两步))采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.97-7.93(m,1H),5.93-5.92(m,1H),5.85-5.83(m,1H),5.52-5.47(m,2H),5.17-5.12(m,2H),5.00-4.95(m,1H),4.39-4.33(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.20-4.17(m,2H),4.13-4.02(m,2H),4.00-3.96(m,1H),2.88-2.87(m,1H),2.10-2.09(m,3H),2.01-2.00(m,3H),1.92-1.91(m,3H),1.90-1.89(m,3H),1.85-1.84(m,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ44.11，-14.63。MS(ESI)m/z[M-H]-844.9。
实施例26E
实施例26E的合成
起始原料化合物4b在实施例22C的步骤3中分离得到，标题化合物(9mg,8.8％)按照与实施例26C所述的相同的操作获得。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.21(s,1H),5.83(d,J＝8.1Hz,1H),5.53-5.47(m,2H),5.23-5.14(m,2H),5.02(t,J＝10.0Hz,1H),4.44-4.35(m,1H),4.28-4.11(m,4H),4.08-4.03(m,1H),3.98(d,J＝10.0Hz,1H),3.04(s,1H),2.14(s,3H),2.05(s,3H),1.97-1.92(m,6H),1.89(s,3H)。MS(ESI)m/z[M-H]-845.0。
实施例31C
实施例31C的合成
步骤1：化合物2的合成
向化合物1(从实施例25C的步骤3得到，1g,1.6mmol)的EtOAc(10mL)溶液中，加入Lindlar催化剂(20％，20mg)。将混合物在H2氛围下于室温剧烈搅拌2h，然后通过过滤催化剂淬灭。将有机滤液减压浓缩，得到标题化合物(900mg,89％)，将其直接用于下一步而不进一步纯化。MS(ESI)m/z[M+Na]+615.0。
步骤2：化合物3的合成
向化合物2(900mg,1.5mmol)和6-氯-9H-嘌呤(255mg,1.65mmol)的乙腈(10mL)溶液中，依次加入DBU(770mg,5mmol)，TMSOTf(1.3g,5.8mmol)，将粗品混合物在80℃剧烈搅拌2h，然后将反应冷却至室温并通过加入饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭，将混合物用水(30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，通过层析(EA/PE＝25％)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)m/z[M+H]+625.0。
步骤3：化合物4的合成
向化合物3(700mg,1.21mmol)的EtOAc(1mL)溶液中，加入NH3(7M的甲醇溶液，1.7mL)。将混合物在密封管中于100℃剧烈搅拌12h，然后减压浓缩。将残余物通过flash柱层析(EA/MeOH＝10/1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(250mg,70％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.48(s,1H),8.16(s,1H),6.09(s,1H),5.42-5.01(m,3H),4.59(d,J＝9.0Hz,1H),4.14-3.80(m,3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+294.0。
步骤4和5：实施例31C的合成
标题化合物(9.7mg,3.3％(两步))采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.71(s,1H),8.33(s,1H),6.14(s,1H),5.66-5.51(m,2H),5.43-5.14(m,4H),5.08-5.03(m,2H),4.60-4.58(m,1H),4.47-4.40(m,2H),4.37-4.21(m,3H),4.13-4.01(m,1H),2.18(s,3H),2.09(s,3H),2.00(s,3H),1.96-1.91(m,6H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.85，-15.16。MS(ESI)m/z[M-H]-870.1。
实施例31D
实施例31D的合成
标题化合物(9mg,59％)采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例31C得到。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.77-8.61(m,1H),8.32(s,1H),6.19-6.07(m,1H),5.41-5.16(m,3H),5.04-5.01(m,1H),4.63-4.60(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.38-4.31(m,2H),4.10-4.02(m,1H),3.90-3.86(m,1H),3.78-3.55(m,4H),3.33-3.31(m,1H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.54，-14.32。MS(ESI)m/z[M-H]-660.1。
实施例31E
实施例31E的合成
标题化合物(90mg,19.7％)采用与实施例31C所述的类似的操作得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.57(s,1H),8.29(s,1H),6.16-6.09(m,1H),5.50-5.43(m,2H),5.34-5.23(m,2H),5.20-5.10(m,2H),5.06-4.97(m,2H),4.57-4.52(m,1H),4.43-4.19(m,5H),3.99-3.91(m,1H),2.15(s,3H),2.06(s,3H),1.96(s,3H),1.93(s,3H),1.89(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ11.20，-14.14。MS(ESI)m/z[M-H]-854.1。
实施例31F
实施例31F的合成
标题化合物(2.8mg,3.6％)采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例31E得到。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.48(s,1H),8.19(s,1H),6.06(s,1H),5.31-5.15(m,2H),5.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.94(dd,J＝8.0，1.6Hz,1H),4.51(d,J＝8.0Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),4.25-4.16(m,2H),3.93(d,J＝3.2Hz,1H),3.81-3.76(m,1H),3.69-3.49(m,4H),3.22-3.18(m,1H)。MS(ESI)m/z[M-H]-644.1。
实施例31K
实施例31K的合成
实施例31C(70mg,80.31μmol)、异丁酸碘甲酯(36.62mg,160.61μmol)和碳酸银(26.57mg,96.37μmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温搅拌10min。过滤除去银盐，将滤液通过prep-HPLC用ACN/水(0.1％ FA)0～40％纯化，得到标题化合物(7.2mg,9.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40-8.24(m,1H),8.13-8.12(m,1H),5.98-5.94(m,1H),5.62-5.57(m,1H),5.49-5.39(m,2H),5.37-5.19(m,4H),5.16-5.04(m,2H),4.99-4.90(m,1H),4.51-4.44(m,1H),4.34-4.29(m,1H),4.25-4.20(m,1H),4.16-4.01(m,3H),2.62-2.54(m,1H),2.14-2.11(m,3H),2.02-2.01(m,3H),1.98-1.91(m,6H),1.90-1.88(m,3H),1.12-1.06(m,6H)。MS(ESI)m/z[M-H]-970.1。
实施例31L
实施例31L的合成
标题化合物(1.2mg,8.2％)通过采用与实施例31K所述的类似的操作、使用碘甲基异丙基碳酸酯代替异丁酸碘甲基酯得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.61-8.53(m,1H),8.23-8.22(m,1H),6.20-6.19(m,1H),5.76-5.62(m,3H),5.60-5.57(m,1H),5.43-5.40(m,1H),5.38-5.35(m,1H),5.25-5.21(m,1H),5.12-5.03(m,3H),4.92-4.86(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.61-4.57(m,1H),4.45-4.38(m,2H),4.35-4.32(m,1H),4.26-4.20(m,1H),3.97-3.87(m,1H),2.24-2.22(m,3H),2.12-2.09(m,3H),2.05(s,3H),2.03-1.98(m,6H),1.33-1.27(m,6H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ45.91-45.67(m,1P)，-17.84--18.17(m,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-986.1。
实施例31H
实施例31H的合成
步骤1：化合物2的合成
向充有N2的化合物1(1g,1.02mmol)的DCM(10mL)溶液中加入DMAP(370.52mg,3.03mmol)、EDCI(465.13mg,2.43mmol)和肉豆蔻酸(554.10mg,2.43mmol)，将混合物在室温搅拌10h。用MeOH(1mL)淬灭反应并在室温搅拌1h，然后减压浓缩，将残余物在硅胶色谱上用PE/EA＝6/1纯化，得到标题化合物(1.04g,72％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z[M+Na]+727.1。
步骤2：化合物3的合成
向化合物2(250mg,354.65μmol)的AcOH(1mL)溶液中加入Ac2O(724.11mg,7.09mmol)和H2SO4(208.70mg,2.13mmol)。将混合物在室温搅拌24h，然后倒入冰水中并用EA萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶色谱上用PE/EA＝4/1纯化，得到标题化合物(1.04g,72％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.03(d,J＝1.6Hz,1H),5.31-5.13(m,4H),4.22-4.17(m,1H),4.13-4.01(m,2H),2.20(t,J＝7.6Hz,2H),2.13(s,3H),2.10(s,3H),2.06(s,3H),1.96(s,3H),1.93(s,3H),1.56-1.44(m,2H),1.27-1.14(m,20H),0.81(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z[M+Na]+653.1。
步骤3：化合物4的合成
向化合物3(150mg,237.82μmol)的DMF(3mL)溶液中加入N2H4.AcOH(32.85mg,356.74μmol)，将混合物在室温搅拌0.5h，然后将反应通过加入10mL水淬灭并用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物在硅胶色谱上用PE/EA＝2/1纯化，得到标题化合物(120mg,85％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35-5.29(m,1H),5.27-5.15(m,4H),4.38-4.31(m,1H),4.19-4.14(m,1H),4.13-4.07(m,1H),2.23(t,J＝7.6Hz,2H),2.11(s,3H),2.08(s,3H),1.96(s,3H),1.92(s,3H),1.58-1.44(m,2H),1.26-1.12(m,20H),0.81(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z[M+Na]+611.1。
步骤4：化合物5的合成
向化合物4(127mg,215μmol)的DCM(10mL)溶液中缓慢加入DMAP(52.71mg,431.47μmol)和氯亚磷酸二苯酯(115.91mg,431.47μmol)的DCM(5mL)溶液。将反应在25℃搅拌12h，然后将混合物分散在DCM和水中，分离有机层并减压浓缩。将残余物用PE/EA＝4/1纯化，得到标题化合物(110mg,β/α＝6/1，62％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.02(m,10H),5.50(dd,J＝7.0，1.0Hz,1H),5.45(d,J＝3.1Hz,1H),5.29-5.17(m,2H),4.99(dd,J＝10.1，3.3Hz,1H),4.27-4.13(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.75(dd,J＝10.0，2.4Hz,1H),2.18(t,J＝7.6Hz,2H),2.04(s,6H),1.94(s,3H),1.90(s,3H),1.55-1.43(m,2H),1.26-1.13(m,20H),0.80(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z[M+Na]+844.1。
步骤5：化合物6的合成
向化合物5(150mg,179μmol)的EA(3mL)和EtOH(3mL)溶液中加入PtO2(7.1mg,31μmol)。将反应于25℃在H2氛围下搅拌24h，然后将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(96mg,80％)，为白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+669.1
步骤6和7：实施例31H的合成
标题化合物采用与实施例31C所述的类似的操作得到。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.71(s,1H),8.23-8.18(m,1H),6.06(s,1H),5.72-5.59(m,2H),5.44-5.37(m,1H),5.34-5.26(m,2H),5.22-5.16(m,2H),4.97-4.92(m,1H),4.65-4.48(m,3H),4.45-4.31(m,2H),4.28-4.21(m,1H),4.06-3.98(m,1H),2.22(t,J＝7.6Hz,2H),2.17(s,3H),2.05(s,3H),1.96(s,3H),1.91(s,3H),1.56-1.48(m,2H),1.35-1.24(m,20H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z[M-H]-1038.0。
实施例31M
实施例31M的合成
标题化合物(60mg,39.6％(两步))通过采用与实施例31H所述的类似的操作、使用异丁酸代替肉豆蔻酸得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.64-8.61(m,1H),8.25(s,1H),6.05-6.01(m,1H),5.55-5.45(m,2H),5.32-5.08(m,5H),4.97-4.92(m,2H),4.49(d,J＝9.1Hz,1H),4.41-4.33(m,2H),4.28-4.19(m,3H),4.03-3.97(m,1H),2.57-2.48(m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.92-1.89(m,3H),1.83-1.80(m,3H),1.07-1.04(m,3H),1.01-0.98(m,3H),0.92-0.86(m,6H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ44.26-43.57(m,1P)，-15.02--15.26(m,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-926.2。
实施例31O
实施例31O的合成
标题化合物从实施例31C中用prep-HPLC(C18柱，0.1％ FA的水溶液/MeCN＝95％至70％)分离得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.79(s,1H),8.41(s,1H),6.22(s,1H),5.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.63-5.60(m,1H),5.47-5.41(m,1H),5.40-5.31(m,1H),5.29-5.23(m,2H),5.15-5.08(m,2H),4.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.52-4.46(m,2H),4.43-4.29(m,3H),4.15-4.10(m,1H),2.24(s,3H),2.14(s,3H),2.05(s,3H),2.00(s,3H),1.98(s,3H)。MS(ESI)m/z[M-H]-870.1。
实施例31P
实施例31P的合成
标题化合物从实施例31C用prep-HPLC(C18柱，0.1％ FA的水溶液/MeCN＝95％至70％)分离得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.72(s,1H),8.43(s,1H),6.13(s,1H),5.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.63-5.60(m,1H),5.47-5.41(m,1H),5.41-5.32(m,1H),5.31-5.25(m,2H),5.17-5.09(m,2H),4.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.51-4.44(m,2H),4.39-4.30(m,3H),4.17-4.13(m,1H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),2.07(s,3H),2.01(s,3H),1.98(s,3H)。MS(ESI)m/z[M-H]-870.1。
实施例31Q
实施例31Q的合成
标题化合物从实施例31D用prep-HPLC(C18柱，0.1％ FA的水溶液/MeCN＝100％至95％)分离得到，为TEA盐(1当量)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.72(s,1H),8.32(s,1H),6.21(s,1H),5.45-5.39(m,1H),5.37(dd,J＝2.4，10.4Hz,1H),5.33(d,J＝8.8Hz,1H),5.09(d,J＝10.4Hz,1H),4.69(d,J＝8.0Hz,1H),4.56-4.49(m,1H),4.47-4.37(m,2H),4.16(d,J＝3.2Hz,1H),3.95(t,J＝8.0Hz,1H),3.85-3.66(m,4H),3.39(d,J＝9.8Hz,1H),3.21(d,J＝7.3Hz,7H),1.28(t,J＝7.3Hz,11H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.64(d,J＝28Hz,1P),-14.21(d,J＝28Hz,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-660.1。
实施例31R
实施例31R的合成
标题化合物从实施例31D中用prep-HPLC(C18柱，0.1％ FA的水溶液/MeCN＝100％至95％)分离得到，为TEA盐(1当量)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.67(s,1H),8.41(s,1H),6.09(s,1H),5.43-5.36(m,1H),5.34(d,J＝8.2Hz,1H),5.31-5.22(m,1H),5.06(d,J＝10.4Hz,1H),4.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.58-4.53(m,1H),4.45-4.36(m,2H),4.16(d,J＝3.2Hz,1H),3.97(t,J＝8.0Hz,1H),3.87-3.69(m,4H),3.42(d,J＝9.6Hz,1H),3.20(d,J＝7.3Hz,5H),1.28(t,J＝7.3Hz,8H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.52(d,J＝27Hz,1P),-14.29(d,J＝27Hz,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-660.1。
实施例33C
实施例33C的合成
向实施例59C(50mg,0.057mmol)的THF/H2O(1mL/1mL)溶液中加入TECP(66mg,0.23mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物通过prep-HPLC(Daisogel-C18-5-100，0～20％乙腈/0.1％ FA的水溶液，保留时间：25-35min)纯化，随后冷冻干燥得到标题化合物(42mg,87％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.70-8.63(m,1H),8.35(s,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),5.64-5.54(m,2H),5.28-5.18(m,2H),5.10-5.03(m,1H),4.82-4.80(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.43-4.36(m,1H),4.32-4.18(m,3H),4.11-4.03(m,1H),2.17(s,3H),2.13-2.08(m,3H),2.04-2.00(m,3H),1.99-1.95(m,3H),1.93(s,3H)。31PNMR(162MHz,D2O)δ43.85，-15.22。MS(ESI)m/z[M-H]-842.8。
实施例33E
实施例33E的合成
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将实施例33C(20mg,0.23mmol)的Ac2O(2mL)溶液在25℃搅拌4h。减压浓缩并将残余物通过prep-HPLC用ACN/H2O 0～25％纯化，得到标题化合物(1.2mg,5.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.66(s,1H),8.33(s,1H),6.10(d,J＝7.5Hz,1H),5.55-5.49(m,2H),5.20-5.14(m,2H),5.05-4.98(m,1H),4.92-4.87(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.41-4.32(m,2H),4.26-4.14(m,3H),4.04-3.98(m,1H),2.13(s,3H),2.05(s,3H),1.96(s,3H),1.92(s,3H),1.88(s,3H),1.83(s,3H)。MS(ESI)m/z[M-H]-843.1。
实施例34C
实施例34C的合成
步骤1：化合物2的合成
在25℃向化合物1(44.0g,165mmol)的吡啶(300mL)溶液中加入TIPDSCl(57.1g,181mmol,57.9mL)，将反应混合物在25℃搅拌12hrs。将反应混合物用饱和NaHCO3(600mL)和EtOAc(900mL)稀释，分离有机相，用水(300mL×2)和饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(65.0g,72.9％)，为黄色固体。并将粗产物用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),6.20(d,J＝6.0Hz,1H),6.09(brs，2H),4.62(d,J＝7.6Hz,2H),4.04(d,J＝3.2Hz,2H),3.90-3.80(m,1H),1.20-1.00(m,28H)。
步骤2：化合物3的合成
在-30至-50℃向化合物2(56.5g,111mmol)的DCM(600mL)溶液中加入DMAP(40.6g,333mmol)，搅拌30mins后，然后在-30至-50℃加入DCM(100mL)中的Tf2O(39.1g,139mmol,22.9mL)，并将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物用20％的柠檬酸溶液(100mL×5)洗涤并将有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(70.0g,69.8％)，为黄色油状物。将粗产物用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.93(s,1H),6.40(d,J＝6.0Hz,1H),5.69(br s,2H),5.51-5.46(m,1H),5.41(d,J＝7.2Hz,1H),4.27-4.19(m,1H),4.09(dd,J＝3.3，12.3Hz,1H),3.97(br dd,J＝3.6，6.8Hz,1H),1.12-1.04(m,28H)。
步骤3：化合物4的合成
将化合物3(3g,4.67mmol)和2M甲胺的THF溶液(14mL)的混合物在密封管中于90℃搅拌24h。然后将反应冷却至室温，并真空除去溶剂。粗产物通过硅胶柱层析(MeOH/DCM 0～10％)纯化，得到标题化合物(1.11g,41.9％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.04(s,1H),7.29(s,2H),5.85(d,J＝2.2Hz,1H),5.01-4.96(m,1H),3.99-3.95(m,2H),3.92-3.85(m,1H),3.48-3.44(m,1H),2.38(s,3H),1.05-0.99(m,28H)。MS(ESI)m/z[M+H]+522.9。
步骤4：化合物5的合成
在室温向化合物4(250mg,0.48mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入氟化铵(178mg,4.8mmol)，然后将反应混合物在60℃搅拌6h。蒸发后，将粗产物通过柱层析(MeOH/EA 0～30％)纯化，得到标题化合物(70mg,52.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.12(s,1H),7.34(s,2H),5.76(d,J＝7.7Hz,1H),5.47(s,1H),4.29(dd,J＝5.1，1.9Hz,1H),4.00-3.97(m,1H),3.70-3.63(m,2H),3.59-3.52(m,1H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+281.1。
步骤5和6：实施例34C的合成
标题化合物(24mg,11.2％(两步))采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.59(s,1H),8.19(s,1H),6.42-6.40(m,1H),5.47-5.42(m,2H),5.12-5.10(m,1H),5.06-5.03(m,1H),4.98-4.92(m,1H),4.79-4.77(m,1H),4.47-4.44(m,1H),4.40(s,1H),4.31-4.27(m,1H),4.18-4.02(m,3H),3.90-3.88(m,1H),2.61(s,3H),2.11-2.07(m,3H),2.04-1.97(m,3H),1.93-1.91(m,3H),1.86-1.83(m,6H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.94，-15.25。MS(ESI)m/z[M-H]-857.1。
实施例34D
实施例34D的合成
标题化合物的两种异构体采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例34C得到。
异构体1(3.5mg,23.2％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.80(s,1H),8.42(s,1H),6.58(d,J＝7.4Hz,1H),5.29(d,J＝8.5Hz,1H),4.96(d,J＝5.3Hz,1H),4.69-4.61(m,1H),4.57(s,1H),4.35-4.18(m,2H),4.11(d,J＝3.2Hz,1H),3.94(t,J＝6.6Hz,1H),3.82-3.63(m,4H),3.38(d,J＝9.7Hz,1H),2.76(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.67，-14.24。MS(ESI)m/z[M-H]-647.0。
异构体2(1.9mg,12.6％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.74(s,1H),8.41(s,1H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),5.27(d,J＝8.4Hz,1H),4.96(dd,J＝5.3，1.4Hz,1H),4.67(dd,J＝7.6，5.3Hz,1H),4.57(s,1H),4.35-4.20(m,2H),4.11(d,J＝3.2Hz,1H),3.94(td，J＝6.5，1.6Hz,1H),3.83-3.65(m,4H),3.38(dd,J＝9.7，1.8Hz,1H),2.76(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.52，-14.31。MS(ESI)m/z[M-H]-647.1。
实施例35C
实施例35C的合成
步骤1：化合物2的合成
在25℃向化合物1(44.0g,165mmol)的吡啶(300mL)溶液中加入TIPDSCl(57.1g,181mmol,57.9mL)，将反应混合物在25℃搅拌12hrs。将反应混合物用饱和NaHCO3(600mL)和EtOAc(900mL)稀释，分离有机相，用水(300mL×2)和饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(65.0g,72.9％)，为黄色固体。将粗产物用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),6.20(d,J＝6.0Hz,1H),6.09(brs，2H),4.62(d,J＝7.6Hz,2H),4.04(d,J＝3.2Hz,2H),3.90-3.80(m,1H),1.20-1.00(m,28H)。
步骤2：化合物3的合成
在-30至-50℃向化合物2(56.5g,111mmol)的DCM(600mL)溶液中加入DMAP(40.6g,333mmol)，搅拌30mins后，然后在-30至-50℃加入Tf2O(39.1g,139mmol,22.9mL)的DCM(100mL)溶液，并将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物用20％的柠檬酸溶液(100mL×5)洗涤并将有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(70.0g,69.8％)，为黄色油状物。将粗产物用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.93(s,1H),6.40(d,J＝6.0Hz,1H),5.69(br s,2H),5.51-5.46(m,1H),5.41(d,J＝7.2Hz,1H),4.27-4.19(m,1H),4.09(dd,J＝3.3，12.3Hz,1H),3.97(br dd,J＝3.6，6.8Hz,1H),1.12-1.04(m,28H)。
步骤3：化合物4的合成
将化合物3(1.4g,2.2mmol)加入到2M二甲胺的THF溶液(14mL)中。将所得溶液在密封管中在90℃搅拌24h，然后真空除去溶剂。粗产物通过硅胶柱层析纯化，使用MeOH/DCM(0～10％)作为洗脱液，得到标题化合物(1g,85.4％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.08(s,1H),7.32(s,2H),6.15(d,J＝3.6Hz,1H),5.19(t,J＝7.2Hz,1H),4.09-4.00(m,1H),3.91(d,J＝5.2Hz,2H),3.88-3.84(m,1H),2.51(s,6H),1.10-1.01(m,28H)。MS(ESI)m/z[M+H]+537.0。
步骤4：化合物5的合成
向化合物4(1g,1.9mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入NH4F(700mg,1.9mmol)。将所得溶液在60℃搅拌6h，然后真空除去溶剂。粗产物通过硅胶柱层析纯化，使用MeOH/DCM(0～20％)作为洗脱液，得到标题化合物(321.3mg,57.9％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.44(s,1H),8.20(s,1H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),4.47(d,J＝4.8Hz,1H),4.15(t,J＝2.9Hz,1H),3.84-3.73(m,2H),3.66(dd,J＝8.4，4.8Hz,1H),2.22(s,6H)。MS(ESI)m/z[M+H]+295.0。
步骤5和6：实施例35C的合成
标题化合物(30mg,16.8％(两步))采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.82(s,1H),8.39(s,1H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),5.65-5.57(m,2H),5.31-5.17(m,2H),5.08(t,J＝10.0Hz,1H),4.94(d,J＝4.9Hz,1H),4.83(dd,J＝8.1，4.9Hz,1H),4.53-4.49(m,1H),4.44-4.38(m,1H),4.33-4.20(m,2H),4.16-4.09(m,2H),2.84(brs，6H),2.17(s,3H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),1.98(s,3H),1.93(s,3H)31P NMR(162MHz,D2O)δ43.66，-14.98。MS(ESI)m/z[M-H]-871.1。
实施例35D
实施例35D的合成
标题化合物(7.6mg,19.8％)采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例35C得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.68(s,1H),8.22(s,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),5.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.92(d,J＝4.6Hz,1H),4.77-4.73(m,1H),4.47(s,1H),4.28-4.17(m,1H),4.15-3.98(m,2H),3.86(t,J＝6.3Hz,1H),3.76-3.58(m,4H),3.31(d,J＝9.7Hz,1H),2.77(brs，6H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.53，-14.23。MS(ESI)m/z[M-H]-661.2。
实施例35E
实施例35E的合成
标题化合物(340mg,64.6％)从实施例35C的制备中获得。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.64(s,1H),8.32(s,1H),6.57(d,J＝8.2Hz,1H),5.45-5.40(m,2H),5.20-5.15(m,1H),5.14-5.09(m,1H),5.02-4.94(m,1H),4.83(d,J＝4.9Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.43-4.39(m,1H),4.32-4.26(m,1H),4.22-4.15(m,1H),4.14-4.08(m,1H),4.07-3.98(m,2H),2.74(brs，6H),2.07(s,3H),2.01(s,3H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.83(s,3H)31P NMR(162MHz,D2O)δ-11.52(d,1P)，-14.10(d,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-855.1。
实施例35F
实施例35F的合成
标题化合物(49mg,64.9％)采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例35E得到。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.58(s,1H),8.23(s,1H),6.52(d,J＝8.2Hz,1H),5.11(d,J＝8.2Hz,1H),4.85(d,J＝5.0Hz,1H),4.74-4.67(m,1H),4.18-4.01(m,2H),3.94(d,J＝3.2Hz,1H),3.86-3.78(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.64-3.52(m,3H),3.30-3.22(m,1H),2.73(brs，6H)。31PNMR(162MHz,D2O)δ-11.56(d,1P)，-13.16。MS(ESI)m/z[M-H]-645.1。
实施例35G
实施例35G的合成
标题化合物从实施例35C中用prep-HPLC(C18柱，0.1％ FA的水溶液/MeCN＝95％至70％)分离得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.84(s,1H),8.32(s,1H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),5.53-5.46(m,2H),5.18-5.10(m,2H),5.01-4.94(m,1H),4.87(d,J＝5.2Hz,1H),4.72-4.67(m,1H),4.44-4.41(m,1H),4.33-4.27(m,1H),4.21-4.12(m,2H),4.06-3.98(m,2H),2.74(brs，6H),2.08(s,3H),2.00(s,3H),1.92(s,3H),1.87(s,3H),1.84(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.94，-15.09。MS(ESI)m/z[M-H]-871.1。
实施例35H
实施例35H的合成
标题化合物从实施例35C中用prep-HPLC(C18柱，0.1％ FA的水溶液/MeCN＝95％至70％)分离得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.74(s,1H),8.33(s,1H),6.57(d,J＝8.2Hz,1H),5.56-5.49(m,2H),5.20-5.11(m,2H),5.03-4.96(m,1H),4.86(d,J＝5.2Hz,1H),4.77-4.72(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.35-4.29(m,1H),4.24-4.11(m,2H),4.08-4.00(m,2H),2.75(brs，6H),2.08(s,3H),2.02(s,3H),1.93(s,3H),1.89(s,3H),1.84(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.50，-15.11。MS(ESI)m/z[M-H]-871.1。
实施例35I
实施例35I的合成
标题化合物从实施例35D中用prep-HPLC(C18柱，0.1％ FA的水溶液/MeCN＝98％至90％)分离得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.81(s,1H),8.31(s,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(d,J＝8.6Hz,1H),4.88(d,J＝5.0Hz,1H),4.76-4.71(m,1H),4.47-4.42(m,1H),4.23-4.15(m,1H),4.10-4.03(m,1H),3.99(d,J＝3.1Hz,1H),3.85-3.77(m,1H),3.72-3.52(m,4H),3.26(dd,J＝9.7，1.6Hz,1H),2.74(brs，6H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.79(d,1P)，-14.17(d,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-661.1。
实施例35J
实施例35J的合成
标题化合物从实施例35D中用prep-HPLC(C18柱，0.1％ FA的水溶液/MeCN＝98％至90％)分离得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.72(s,1H),8.29(s,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),5.16(d,J＝8.4Hz,1H),4.89(d,J＝5.0Hz,1H),4.79-4.74(m,1H),4.45-4.41(m,1H),4.22-4.15(m,1H),4.09-4.03(m,1H),3.99(d,J＝3.1Hz,1H),3.86-3.77(m,1H),3.71-3.54(m,4H),3.26(dd,J＝9.7，1.6Hz,1H),2.76(brs，6H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.56(d,1P)，-14.20(d,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-661.1。
实施例35K
实施例35K的合成
标题化合物采用与实施例35C所述的类似的操作从key Int 2制备并用prep-HPLC(C18柱，0.1％ FA的水溶液/MeCN＝95％至70％)分离得到。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.97(s,1H),8.47(s,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),5.69(d,J＝8.0Hz,1H),5.64(d,J＝2.8Hz,1H),5.41-5.29(m,2H),5.03(d,J＝5.2Hz,1H),4.90-4.85(m,1H),4.60-4.58(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.45-4.41(m,1H),4.38-4.31(m,1H),4.23-4.16(m,1H),4.14-4.03(m,1H),2.94(brs，6H),2.24(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),2.03(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.89(d,1P)，-15.26(d,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-831.1。
实施例35L
实施例35L的合成
标题化合物采用与实施例35C所述的类似的操作从key Int 2制备并用prep-HPLC(C18柱，0.1％ FA的水溶液/MeCN＝95％至70％)分离得到。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.71(s,1H),8.32-8.28(m,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),5.56-5.50(m,2H),5.26-5.12(m,2H),4.85(d,J＝4.8Hz,1H),4.77-4.73(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.43-4.39(m,1H),4.37-4.22(m,2H),4.18-4.10(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.99-3.87(m,1H),2.74(brs，6H),2.07(s,3H),1.97(s,3H),1.95(s,3H),1.86(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.69(d,1P)，-15.19(d,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-831.1。
实施例36C
实施例36C的合成
标题化合物(1.5mg,0.4％)通过采用与实施例34C所述的类似的操作、使用氮杂环丁烷代替甲胺得到。MS(ESI)m/z[M-H]-883.1。
实施例37C
实施例37C的合成
标题化合物(50mg,34.8％)通过采用与实施例34C所述的类似的操作、使用吡咯烷代替甲胺得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.74-8.75(m,1H),8.34(s,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),5.59-5.52(m,2H),5.26-5.12(m,2H),5.05-4.99(m,1H),4.88-4.83(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.46(s,1H),4.40-4.31(m,1H),4.28-4.17(m,2H),4.15-4.03(m,2H),3.83(brs，1H),3.33(brs，1H),3.11(brs，1H),2.55(brs，1H),2.12(s,3H),2.06-2.05(m,3H),2.01-1.72(m,13H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.79(dd,J＝28.1，10.2Hz,1P)，-15.24(dd,J＝28.0，14.3Hz,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-897.1。
实施例37D
实施例37D的合成
标题化合物(6mg,31.3％)采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例37C得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.79-8.67(m,1H),8.28(s,1H),6.53-6.48(m,1H),5.19-5.13(m,1H),4.86-4.80(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.45-4.41(m,1H),4.24-4.14(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.86-3.73(m,2H),3.71-3.53(m,4H),3.39-3.19(m,2H),3.12-2.96(m,1H),2.47(brs，1H),2.00-1.65(m,4H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.68，-14.20。MS(ESI)m/z[M-H]-687.1。
实施例39E
实施例39E的合成
标题化合物(4mg,3.3％)通过采用与实施例40C所述的类似的操作、使用N-甲基乙酰胺代替甲胺得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04-7.93(m,1H),6.40-6.33(m,1H),5.96-5.91(m,1H),5.64-5.46(m,2H),5.34-5.17(m,2H),5.08-5.02(m,1H),4.77(t,J＝7.0Hz,1H),4.49-4.37(m,2H),4.31-4.25(m,2H),4.25-4.12(m,2H),4.11-4.05(m,1H),3.12-2.97(m,3H),2.16(s,3H),2.11-2.07(m,6H),2.02-1.95(m,6H),1.93-1.89(m,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ44.34-43.76(m,1P)，-15.11--15.42(m,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-986.1。
实施例40C
实施例40C的合成
标题化合物(21mg,13％)通过采用与实施例34C所述的类似的操作、使用二甲胺代替甲胺以及使用1-((2R,3S,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮作为起始原料得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(dd,J＝28.4，8.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.03(d,J＝8.0Hz,1H),5.65-5.47(m,2H),5.26-5.20(m,2H),5.00-5.00(m,1H),4.78(t,J＝4.0Hz,1H),4.40-4.00(m,7H),2.99(s,3H),2.76(s,3H),2.14(s,3H),2.08-2.03(m,3H),1.99-1.96(m,3H),1.95-1.92(m,3H),1.90(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.95-43.61，-15.15--15.52。MS(ESI)m/z[M-H]-848.0。
实施例40D
实施例40D的合成
标题化合物(2.8mg,47％)采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例40C得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(dd,J＝26.8，8.0Hz,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),5.93(d,J＝8.0Hz,1H),5.16(t,J＝8.0Hz,1H),4.75(d,J＝4.2Hz,1H),4.30(d,J＝2.0Hz,1H),4.26-4.09(m,2H),4.09-3.96(m,2H),3.85-3.79(m,1H),3.71-3.52(m,4H),3.29-3.23(m,1H),2.92(s,3H),2.74(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.63,-14.27。MS(ESI)m/z[M-H]-638.1。
实施例41C
实施例41C的合成
步骤1：化合物2的合成
在室温将Lindlar催化剂(400.78mg,954.81μmol)加入到实施例21C的化合物7(280mg,954.81μmol)的乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)溶液中，将反应混合物于室温在H2下搅拌5min，过滤，减压除去溶剂，得到标题化合物(220mg,78％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.13(s,1H),7.35(s,2H),6.24-6.19(m,1H),5.73(d,J＝7.7Hz,1H),5.42-5.36(m,2H),5.28(t,J＝5.1Hz,1H),5.18-5.14(m,1H),4.71-4.61(m,1H),4.01-3.99(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.79-3.69(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-169.87。MS(ESI)m/z[M+H]+296.1。
步骤2和3:实施例41C的合成
标题化合物(90mg,13.7％(两步))采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.66-8.65(m,1H),8.36(s,1H),6.41-6.37(m,1H),5.63-5.55(m,2H),5.51-5.46(m,1H),5.44-5.36(m,1H),5.28-5.16(m,3H),5.10-5.04(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.45-4.27(m,5H),4.11-4.07(m,1H),2.18(s,3H),2.09(s,3H),2.01(s,3H),1.97-1.96(m,3H),1.92(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ44.16-43.59(m),43.69；-14.19--15.20(m)。19FNMR(376MHz,D2O)δ-171.86，-171.92。MS(ESI)m/z[M-H]-872.1。
实施例41D
实施例41D的合成
标题化合物的两种异构体采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例41C得到。
异构体1(5.1mg,16.8％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.64(s,1H),8.36(s,1H),6.44-6.35(m,1H),5.52-5.36(m,2H),5.27-5.17(m,2H),4.54-4.44(m,1H),4.43-4.32(m,2H),4.09(d,J＝2.8Hz,1H),3.90-3.87(m,1H),3.82-3.71(m,2H),3.71-3.57(m,3H),3.33(d,J＝8.7Hz,1H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.92，-14.26。MS(ESI)m/z[M-H]-662.1。
异构体2(3.3mg,10.9％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.66-8.65(m,1H),8.35(s,1H),6.45-6.38(m,1H),5.53-5.35(m,2H),5.28-5.15(m,2H),4.82-4.73(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.38-4.33(m,2H),4.07(d,J＝3.1Hz,1H),3.90-3.87(m,1H),3.82-3.56(m,4H),3.33-3.30(m,1H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.54(d,J＝27.6Hz,1P)，-14.26(d,J＝27.6Hz,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-662.1。
实施例42C
实施例42C的合成
标题化合物(76.5mg,71.9％)通过采用与实施例41C所述的类似的操作、使用实施例22C的制备中的化合物6作为起始原料得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.91-7.88(m,1H),6.09-6.05(m,1H),5.86-5.83(m,1H),5.70-5.58(m,1H),5.51-5.38(m,3H),5.36-5.31(m,1H),5.18-5.12(m,2H),4.98(t,J＝10.0Hz,1H),4.38-4.25(m,3H),4.22-4.12(m,3H),4.01-3.96(m,1H),2.09(s,3H),2.02(s,3H),1.93(s,3H),1.91(s,3H),1.86(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ44.04-43.61，-15.17--15.34。MS(ESI)m/z[M-H]-849.1。
实施例42D
实施例42D的合成
标题化合物(2当量的TEA盐，3mg,8.7％)采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例42C得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.96-7.94(m,1H),6.16-6.11(m,1H),5.90-5.88(m,1H),5.75-5.63(m,1H),5.49-5.36(m,2H),5.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.45-4.36(m,2H),4.27-4.20(m,2H),4.04(t,J＝2.4Hz,1H),3.86(t,J＝6.4Hz,1H),3.75-3.55(m,4H),3.30(d,J＝9.6Hz,1H),3.10(q,J＝7.2Hz,8H),1.17(t,J＝7.2Hz,12H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.67，-14.36。MS(ESI)m/z[M-H]-639.0。
实施例43C
实施例43C的合成
标题化合物(38mg,15.2％)通过采用与实施例31C所述的类似的操作、使用实施例22C的制备中的化合物6作为起始原料得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(dd,J＝7.9，3.6Hz,1H),5.96-5.89(m,2H),5.66-5.52(m,2H),5.44-5.36(m,1H),5.34-5.16(m,3H),5.07(t,J＝9.9Hz,1H),4.51-4.36(m,3H),4.31-4.16(m,4H),4.13-4.04(m,1H),2.18(s,3H),2.09(s,3H),2.02-1.97(m,6H),1.93(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.72,-15.28。MS(ESI)m/z[M-H]-847.1。
实施例43D
实施例43D的合成
标题化合物(1.5当量的TEA盐，4.4mg,29.6％)采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例43C得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07-7.89(m,1H),5.93-5.84(m,2H),5.66-5.56(m,1H),5.40-5.32(m,1H),5.28-5.22(m,2H),4.44-4.34(m,1H),4.33-4.08(m,3H),4.06-4.01(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.75-3.57(m,4H),3.30(d,J＝9.6Hz,1H),3.10(q,J＝7.3Hz,9H),1.18(t,J＝7.3Hz,14H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.55-43.25(m)，-14.22--14.45(m)。MS(ESI)m/z[M-H]-637.1。
实施例44C
实施例44C的合成
标题化合物(35.8mg,31％)通过采用与实施例45C所述的类似的操作、使用6-氯-9H-嘌呤代替1H-嘧啶-2,4-二酮得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.76-8.60(m,1H),8.51-8.42(m,1H),6.17-6.07(m,1H),5.64-5.52(m,2H),5.39-5.19(m,5H),5.10-5.01(m,1H),4.67-4.61(m,1H),4.44-4.25(m,5H),4.13-4.06(m,1H),3.46-3.26(m,3H),2.16-2.13(m,3H),2.07(s,3H),1.98(s,3H),1.96-1.92(m,3H),1.89(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.87,-14.32。MS(ESI)m/z[M-H]-884.1。
实施例45C
实施例45C的合成
标题化合物(39.2mg,38.4％)采用与实施例41C所述的类似的操作从实施例95C的化合物11得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.97-7.91(m,1H),6.07(s,1H),5.85-5.79(m,1H),5.69-5.60(m,1H),5.52-5.44(m,2H),5.35-5.28(m,2H),5.18-5.11(m,2H),5.02-4.94(m,1H),4.38-4.27(m,2H),4.25-4.07(m,4H),4.01-3.95(m,1H),3.40(s,3H),2.11-2.07(m,3H),2.02-1.98(m,3H),1.92(s,3H),1.91-1.87(m,3H),1.85(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.75,-15.29。MS(ESI)m/z[M-H]-861.1。
实施例45E
实施例45E的合成
标题化合物(20mg,36％)从实施例45C的制备中分离得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.85-7.77(m,1H),6.25-6.10(m,1H),6.02-5.91(m,1H),5.85-5.78(m,1H),5.66-5.58(m,1H),5.58-5.43(m,3H),5.29-5.13(m,2H),5.08-5.01(m,1H),4.44-4.38(m,2H),4.36-4.14(m,3H),4.11-3.94(m,2H),3.23-3.13(m,3H),2.19-2.13(m,3H),2.10-2.06(m,3H),2.00-1.95(m,6H),1.93-1.89(m,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ44.00,-15.21。MS(ESI)m/z[M-H]-861.1。
实施例94C
实施例94C的合成
标题化合物(48.7mg,23.4％)通过采用与实施例95C所述的类似的操作、使用6-氯-9H-嘌呤代替1H-嘧啶-2,4-二酮得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.73(s,1H),8.47(s,1H),6.16(s,1H),5.66-5.49(m,2H),5.26-5.17(m,2H),5.09-5.00(m,1H),4.58-4.50(m,1H),4.44-4.22(m,5H),4.11-4.03(m,1H),3.43(s,3H),3.08-3.01(m,1H),2.19-2.12(m,3H),2.06(s,3H),1.99-1.92(m,6H),1.89(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ44.01，-15.24。MS(ESI)m/z[M-H]-882.1。
实施例95C
实施例95C的合成
步骤1：化合物2的合成
在0℃向化合物1(210g,1.40mol)的MeOH(1.50L)溶液中加入浓H2SO4(13.7g,140mmol,7.46mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h。加入固体NaHCO3以调节pH＝7～8。将混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(459g,粗品)，为黄色油状物。将粗品用于下一步而不进一步纯化。1H NMR(400MHz CDCl3)δ5.01-4.91(m,1H),4.16-4.01(m,3H),3.80-3.62(m,2H),3.44-3.41(m,3H)。
步骤2：化合物4的合成
在25℃向化合物2(50.0g,305mmol)和18-C-6(6.44g,24.4mmol)的THF(500mL)溶液中加入KOH(256g,4.57mol)。将反应混合物在25℃搅拌1h，然后在25℃加入到2,4-二氯-1-(氯甲基)苯(268g,1.37mol,190mL)的THF溶液中。将所得混合物在25℃搅拌15h。过滤并将滤液减压浓缩得到残余物。将残余物通过柱层析(EA/PE＝20～50％)纯化，得到标题化合物(112g,57.1％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.43-7.34(m,6H),7.23-7.17(m,3H),5.00(s,1H),4.76-4.70(m,2H),4.64-4.62(m,4H),4.43-4.33(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.99-3.98(m,1H),3.74-3.67(m,2H),3.38(s,3H)。
步骤3：化合物5的合成
在0℃向化合物4(112g,174mmol)的DCM(560mL)溶液中加入SnCl4(46.2g,177mmol,20.7mL)，将混合物在25℃搅拌16h。将混合物用NaHCO3水溶液(1.50L)中和至pH＝7～8，过滤，将滤液用饱和氯化钠水溶液(1.50L)洗涤。将有机层分离并干燥得到残余物，将其通过柱层析(EA/PE＝2～100％)纯化，得到标题化合物(58.0g,69.1％)，为白色固体。1HNMR(400MHz CDCl3)δ7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.32(m,3H),7.27-7.17(m,2H),5.02(s,1H),4.91(d,J＝12.8Hz,1H),4.70(d,J＝8.4Hz,1H),4.65-4.59(m,2H),4.33-4.29(m,1H),4.04-4.02(m,1H),3.72(d,J＝5.2Hz,2H),3.58(s,3H),3.50(s,3H),2.63(s,1H)。
步骤4：化合物6的合成
在25℃向化合物5(58.0g,120mmol)的CH3CN(410mL)溶液中加入IBX(50.5g,180mmol)。将混合物在80℃搅拌16h，冷却至室温并过滤，将滤液减压浓缩。将残余物通过柱层析(EA/PE＝1～50％)纯化，得到标题化合物(57.0g,98.7％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.41-7.32(m,4H),7.25-7.23(m,2H),5.04(d,J＝12.4Hz,1H),4.87(s,1H),4.70(d,J＝12.4Hz,1H),4.70-4.57(m,2H),4.39-4.32(m,1H),4.23-4.21(m,1H),3.95(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),3.82(dd,J＝11.2,3.6Hz,1H),3.50(s,3H)。
步骤5：化合物7的合成
在-65℃向化合物6(57.0g,119mmol)的THF(300mL)溶液中加入(乙炔)溴化镁(0.5M，475mL)。将混合物在-65℃搅拌1h然后温热至15℃搅拌15h。将反应通过NH4Cl水溶液(250mL)淬灭，通过乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤，Na2SO4干燥。蒸发，残余物通过柱层析(EA/PE＝1～50％)纯化，得到标题化合物(40.7g,67.7％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.41-7.33(m,4H),7.26-7.22(m,2H),4.89(s,1H),4.85-4.65(m,4H),4.44-4.33(m,2H),3.95(t,J＝5.0Hz,1H),3.72(d,J＝5.2Hz,2H),3.52(s,3H),3.50(s,1H),2.59(s,1H)。
步骤6：化合物8的合成
在0℃向化合物7(35.4g,69.9mmol)的DMF(250mL)溶液中加入NaH(3.36g,83.9mmol,60％纯度)，将混合物在0℃搅拌1h，然后加入MeI(19.9g,140mmol,8.71mL)和TBAI(5.17g,14.0mmol)，将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(20.0mL)淬灭并用EtOAc(100mL×3)萃取，合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(35.0g,粗品)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.02(s,1H),4.89(d,J＝13.6Hz,1H),4.68(d,J＝13.6Hz,1H),4.65-4.55(m,2H),4.34-4.28(m,1H),4.03(d,J＝4.8Hz,1H),3.72(d,J＝5.2Hz,2H),3.57(s,3H),3.50(s,3H),3.00-2.84(m,1H),2.63(s,1H)。
步骤7：化合物9的合成
向化合物8(23.8g,45.8mmol)的AcOH(24.0mL)和Ac2O(48.0mL)溶液中加入H2SO4(4.49g,45.8mmol,2.44mL)。将混合物在0℃搅拌2h。在0℃用饱和NaHCO3将反应混合物调节pH＝7，然后用EtOAc(300mL×3)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物，将其通过柱层析(EA/PE＝1～50％)纯化，得到标题化合物(17.1g,68.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.38-7.26(m,4H),7.17-7.11(m,2H),6.32-6.17(m,1H),4.94-4.92(m,1H),4.82-4.73(m,1H),4.54-4.51(m,1H),4.48-4.37(m,2H),3.71(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),3.65(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),3.61-3.44(m,4H),2.66-2.59(m,1H),2.04-1.89(m,3H)。MS(ESI)m/z[M+Na]+571.0。
步骤8：化合物10的合成
在0℃向化合物9(10.0g,18.2mmol)和1H-嘧啶-2,4-二酮(2.04g,18.2mmol)的MeCN(250mL)溶液中加入TMSOTf(11.8g,52.9mmol,9.56mL)和DBU(6.94g,45.6mmol,6.87mL)，然后在65℃搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3(80.0mL)淬灭并用EtOAc(20.0mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物，将其通过柱层析(EA/PE＝5～50％)纯化，得到标题化合物(6.90g,63.0％)，为白色固体。MS(ESI)m/z[M+Na]+601.1。
步骤9：化合物11的合成
在0℃向化合物10的DCM(100mL)溶液中加入BCl3(1M，130mL)。将混合物在0℃搅拌16h，然后用MeOH(100mL)淬灭并在0℃用饱和NH3.H2O(130mL)调节pH＝7，并减压浓缩得到残余物，将其通过柱层析(EA/PE＝3～50％)纯化，得到标题化合物(1.74g,47.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz MeOD)δ8.09-7.68(m,1H),6.36-6.11(m,1H),5.71-5.67(m,1H),4.40-4.23(m,1H),4.21-3.64(m,3H),3.63-3.53(m,3H),3.31-3.25(m,1H)。
步骤10和11:实施例95C的合成
标题化合物(23mg,12.4％(两步))采用与实施例8C所述的类似的操作以1’-α和1'-β异构体的非对映异构体混合物形式得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07-7.71(m,1H),6.41-6.09(m,1H),5.94-5.79(m,1H),5.61-5.43(m,2H),5.29-5.15(m,2H),5.11-5.01(m,1H),4.51-4.22(m,5H),4.11-3.95(m,2H),3.54-3.31(m,3H),3.18-3.04(m,1H),2.17-2.16(m,3H),2.08(s,3H),2.00-1.96(m,6H),1.93-1.91(m,3H)。MS(ESI)m/z[M-H]-859.1。
实施例96C
实施例96C的合成
标题化合物(77mg,37.6％)通过采用与实施例26C所述的类似的操作、使用BrMgC≡CCH3代替BrMgC≡C得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-7.99(m,1H),6.00(s,1H),5.93(d,J＝8.1Hz,1H),5.61-5.54(m,2H),5.27-5.20(m,2H),5.11-5.04(m,1H),4.50-4.41(m,1H),4.39-4.33(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.25-4.15(m,2H),4.14-4.04(m,2H),2.22-2.16(m,3H),2.10(s,3H),2.01(s,3H),2.00-1.97(m,3H),1.94(s,3H),1.74-1.68(m,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.87,-15.24。MS(ESI)m/z[M-H]-859.1。
实施例96D
实施例96D的合成
标题化合物采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例96C得到，为TEA盐(18.1mg,58.9％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-7.96(m,1H),6.01(s,1H),5.93(d,J＝8.1Hz,1H),5.27-5.20(m,2H),4.43-4.33(m,1H),4.28-4.17(m,2H),4.15-4.04(m,2H),3.93-3.87(m,1H),3.80-3.60(m,4H),3.38-3.31(m,1H),3.14(q,J＝7.3Hz,11H),1.70(s,3H),1.22(t,J＝7.3Hz,16H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.51,-14.42。MS(ESI)m/z[M-H]-649.0。
实施例97C
实施例97C的合成
步骤1：化合物2的合成
标题化合物采用与实施例25C所述的相同的操作得到。
步骤2：化合物3的合成
在室温将3-溴丙-1-炔(736.31mg,6.19mmol)加入到化合物2(1g,2.06mmol)、SnCl2(586.82mg,3.09mmol)和LiI(552.29mg,4.13mmol)的DME(15mL)溶液中，将反应混合物在80℃搅拌1h。将粗产物通过flash硅胶色谱(0～25％ EA/PE)纯化，得到标题化合物(780mg,72％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.05(m,6H),7.66-7.53(m,3H),7.49-7.40(m,6H),6.52(s,1H),5.62(t,J＝6.7Hz,1H),5.45(d,J＝3.2Hz,1H),5.15(d,J＝6.7Hz,2H),4.85-4.79(m,1H),4.70(dd,J＝11.9,4.5Hz,1H),4.65-4.57(m,1H)。MS(ESI)m/z[M+Na]+522.9。
步骤3：化合物4
将苯甲酰氯(438.13mg,3.12mmol)加入到化合物3(0.78g,1.56mmol)、DMAP(190.39mg,1.56mmol)和TEA(473.10mg,4.68mmol,651.65μL)的DCM(20.18mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌5h。将残余物通过柱层析(0～20％ EA/PE)纯化，得到标题化合物(0.8g,84.9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J＝7.5,6.2Hz,2H),8.13-8.08(m,2H),8.08-8.04(m,2H),7.92(dd,J＝8.2,1.1Hz,2H),7.66-7.60(m,3H),7.55-7.43(m,7H),7.18(dd,J＝13.9,6.2Hz,2H),7.12(s,1H),6.23(d,J＝7.7Hz,1H),6.01(t,J＝6.8Hz,1H),4.86-4.73(m,4H),4.53(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H)。MS(ESI)m/z[M+Na]+627.0。
步骤4：化合物5的合成
将三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(441.13mg,1.98mmol,383.59μL)加入到化合物4(400mg,0.66mmol)和6-氯-9H-嘌呤(203mg,1.32mmol)的乙腈(10mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌5h。将残余物通过柱层析(0～50％EA/PE)纯化，得到标题化合物(130mg,32％)，为白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+637.0。
步骤5：化合物6的合成
将化合物5(130mg,0.21mmol)的NH3(7M的MeOH溶液，3mL)溶液在100℃搅拌6h。减压除去溶剂，将粗产物通过柱层析(0～10％ EA/MeOH)纯化，得到标题化合物(60mg,93％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.50(s,1H),8.18(s,1H),6.13(s,1H),4.73(dd,J＝11.5,6.8Hz,1H),4.55(d,J＝9.1Hz,1H),4.44(dd,J＝11.5,6.7Hz,1H),4.07(ddd,J＝14.7,11.2,2.5Hz,3H),3.89(d,J＝2.7Hz,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+306.0。
步骤6和7:实施例97C的合成
标题化合物(30mg,11.4％(两步))采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.65-8.55(m,1H),8.33-8.32(m,1H),6.14-6.11(m,1H),5.61-5.49(m,2H),5.20-5.11(m,2H),5.04-4.97(m,1H),4.80-4.73(m,2H),4.63-4.54(m,1H),4.46-4.41(m,1H),4.40-4.32(m,2H),4.31-4.15(m,3H),4.05-3.97(m,1H),2.13-2.11(m,3H),2.03(s,3H),1.94(s,3H),1.91-1.88(m,3H),1.86(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.57,-15.24。MS(ESI)m/z[M-H]-881.7。
实施例97D
实施例97D的合成
标题化合物的两种异构体采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例97C得到。
异构体1(1.0mg,8.7％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.64(s,1H),8.34(s,1H),6.19(s,1H),5.20(d,J＝8.5Hz,1H),4.58(d,J＝9.0Hz,2H),4.43-4.39(m,2H),4.32-4.24(m,3H),4.03(d,J＝2.8Hz,1H),3.87-3.83(m,1H),3.74-3.60(m,3H),3.56(dd,J＝9.7,3.2Hz,1H),3.27(d,J＝9.8Hz,1H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.47,-14.38。MS(ESI)m/z[M-H]-672.1。
异构体2(1.5mg,13.1％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.60(s,1H),8.31(s,1H),6.13(s,1H),5.18(d,J＝8.5Hz,2H),4.58-4.54(m,1H),4.47(d,J＝9.2Hz,1H),4.43-4.39(m,1H),4.29-4.24(m,2H),4.00(d,J＝3.1Hz,1H),3.85-3.80(m,1H),3.71-3.52(m,4H),3.56(dd,J＝9.7,3.2Hz,1H),3.29-3.21(m,1H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.38,-14.30。MS(ESI)m/z[M-H]-672.1。
实施例98C
实施例98C的合成
标题化合物(3.7mg,10.8％)通过采用与实施例97C所述的类似的操作、使用1H-嘧啶-2,4-二酮代替6-氯-9H-嘌呤获得。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.95(d,J＝7.7Hz,1H),6.02-5.84(m,2H),5.60-5.50(m,2H),5.24-5.17(m,2H),5.12-4.98(m,2H),4.97-4.90(m,1H),4.88-4.81(m,1H),4.47-4.31(m,2H),4.29-4.01(m,5H),2.15(s,3H),2.06(s,3H),1.97(s,3H),1.96-1.93(m,3H),1.90(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.46,-15.40。MS(ESI)m/z[M-H]-859.1。
实施例108C
实施例108C的合成
标题化合物(42mg,23.5％)通过采用与实施例41C所述的类似的操作、使用实施例110C的制备中的化合物7作为起始原料获得。1H NMR(400MHz,D2O)δ6.84-6.81(m,1H),6.01-5.91(m,3H),5.55-5.38(m,4H),5.22-5.14(m,2H),5.03-4.96(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.27-4.18(m,2H),4.05-3.94(m,2H),3.90-3.72(m,2H),2.09(s,3H),2.02(s,3H),1.93(s,3H),1.91(s,3H),1.86(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.95,-15.21。MS(ESI)m/z[M-H]-872.1。
实施例110C
实施例110C的合成
步骤1：化合物2的合成
向化合物1(25g,0.102mol)的干燥吡啶(100mL)溶液中加入TIDPSCl(32.3g,0.102mol)。将所得溶液在室温搅拌4h，然后真空除去溶剂。粗产物通过硅胶柱层析(EA/PE＝0～40％)纯化，得到标题化合物(33g,62.8％)，为白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+486.9。
步骤2：化合物3的合成
向化合物2(33g,67.8mmol)的干燥乙腈(160mL)溶液中加入IBX(37.9g,135.6mmol)。将所得溶液在80℃搅拌5h。过滤掉固体。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(33g，粗品)，将其用于下一步而不进一步纯化。MS(ESI)m/z[M+H]+485.0。
步骤3：化合物4的合成
在-78℃向乙炔基三甲基硅烷(10.1g,103.1mmol)的THF(100mL)溶液中加入n-BuLi(43mL,2.4M)，在-78℃搅拌30min，然后在-55℃搅拌30min。加入化合物3(10g,20.63mmol)的THF(40mL)溶液，将反应搅拌2h。向混合物中加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)，用EA(100mL×2)萃取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液浓缩并通过flash色谱(EA/PE＝0～60％)纯化，得到标题化合物(5g,41.5％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41-11.34(m,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(s,1H),6.03(s,1H),5.55(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),4.09(d,J＝7.6Hz,1H),4.00-3.95(m,1H),3.82-3.72(m,1H),1.09-1.00(m,28H),0.18-0.11(m,9H)。MS(ESI)m/z[M+H]+583.3。
步骤4：化合物5的合成
在0℃向化合物4(5g,8.5mmol)和DMAP(3.14g,25.7mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入三氟甲磺酰氯(1.4g,8.6mmol)，将所得混合物在0℃搅拌3h。将反应混合物在冰冷的1％ AcOH(200mL)和DCM(200mL)之间分配。将有机相用冰冷的饱和NaHCO3(100mL)和冰冷的饱和NaCl(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液浓缩并将残余物通过硅胶柱层析(MeOH/DCM＝0～20％)纯化，得到标题化合物(5g,73％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝7.4Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.13(s,1H),4.03-3.88(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.27-3.17(m,1H),3.07-2.98(m,1H),1.00-0.83(m,28H),0.04--0.06(m,9H)。
步骤5：化合物6的合成
在25℃向化合物5(5g,6.99mmol)的DMF(40mL)溶液中加入叠氮化钠(2.27g,34.96mmol)，将反应物搅拌3h。用水(100mL)淬灭，用EA(150mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液浓缩并通过flash色谱(MeOH/DCM＝0～20％)纯化，得到标题化合物(4g,84.7％)，为棕色油状物。MS(ESI)m/z[M+H]+608.3。
步骤6：化合物7的合成
向化合物6(3.5g,5.76mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入氟化铵(2.13g,57.5mmol)。将所得溶液在70℃搅拌1h，然后真空除去溶剂。将粗产物通过CombiFlash纯化，得到标题化合物(1.92g,96.6％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.18-7.11(m,1H),7.00-6.95(m,1H),5.02-4.97(m,1H),4.63-4.58(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.40-3.34(m,2H),2.88(s,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+294.0。
步骤7和8:实施例110C的合成
标题化合物(20mg,6.7％(两步))采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1H NMR(400MHz,D2O)δ6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.13(s,1H),6.12-6.03(m,1H),5.65-5.50(m,2H),5.27(d,J＝7.2Hz,2H),5.08(t,J＝9.9Hz,1H),4.44-4.36(m,2H),4.35-4.27(m,1H),4.12(d,J＝9.7Hz,1H),4.08-4.02(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.90-3.82(m,1H),3.47(s,1H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),2.00(s,3H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/z[M-H]-870.1。
实施例112C
实施例112C的合成
标题化合物(16mg,38.4％)采用与实施例33C所述的类似的操作从实施例104C得到，为白色固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.94(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.12(s,1H),5.93-5.90(m,1H),5.61-5.52(m,2H),5.26-5.16(m,2H),5.08-5.02(m,1H),4.43-5.37(m,1H),4.34-4.27(m,2H),4.25-4.22(m,1H),4.21-4.16(m,1H),4.15-4.11(m,1H),4.09-4.04(m,1H),2.16(s,3H),2.07-2.06(m,3H),1.98(s,3H),1.97-1.96(m,3H),1.91(s,3H),1.28(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.78,-15.22。MS(ESI)m/z[M-H]-834.1。
实施例120C
实施例120C的合成
标题化合物(25mg,74.3％)通过采用与实施例25C所述的类似的操作、使用3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺代替6-氯-9H-嘌呤得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.49(s,1H),6.48(s,1H),5.62-5.54(m,2H),5.23-5.15(m,2H),5.08-5.01(m,1H),4.93-4.85(m,1H),4.47-4.32(m,4H),4.31-4.23(m,1H),4.05(d,J＝10.0Hz,1H),2.61(d,J＝5.2Hz,1H),2.16(s,3H),2.10-2.07(m,3H),2.00(s,3H),1.96(s,3H),1.92(s,3H)。MS(ESI)m/z[M-H]-869.0。
实施例120D
实施例120D的合成
标题化合物(0.9当量的TEA盐,3.6mg,23.7％)采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例120C得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.36(s,1H),6.46(s,1H),5.23-5.15(m,1H),4.95-4.86(m,1H),4.51-4.36(m,3H),4.06(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),3.76-3.60(m,3H),3.58-3.47(m,1H),3.29-3.19(m,1H),3.13(q,J＝7.2Hz,6H),2.58(s,1H),1.21(t,J＝7.2Hz,8H)。1P NMR(162MHz,D2O)δ43.56,-14.52。MS(ESI)m/z[M-H]-659.1。
实施例122C
实施例122C的合成
标题化合物(55mg,41％)通过采用与实施例31C所述的类似的操作、使用3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺代替6-氯-9H-嘌呤得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.43(s,1H),6.33(s,1H),5.63-5.53(m,2H),5.44-5.37(m,1H),5.22-5.08(m,4H),5.06-5.01(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.50-4.34(m,4H),4.30-4.22(m,1H),4.04(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),2.16(s,3H),2.10-2.06(m,3H),2.01-1.98(m,3H),1.97-1.94(m,3H),1.93-1.90(m,3H)。1PNMR(162MHz,D2O)δ43.90-43.45,-15.16--15.34。MS(ESI)m/z[M-H]-871.1。
实施例122D
实施例122D的合成
标题化合物(0.7当量的TEA盐，9mg,26.4％)采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例122C得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.42(s,1H),6.33(s,1H),5.44-5.36(m,1H),5.24-5.07(m,2H),4.88-4.80(m,1H),4.51-4.36(m,3H),4.09-4.04(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.77-3.54(m,4H),3.32-3.23(m,1H),3.13(q,J＝7.2Hz,4H),1.20(t,J＝7.2Hz,6H)。1PNMR(162MHz,D2O)δ43.41，-14.40。MS(ESI)m/z[M-H]-661.0。
实施例125C
实施例125C的合成
步骤1：化合物2的合成
向Pd/CaCO3(6.34g,30.7mmol)的EA(400mL)悬浮液中加入化合物1(40.0g,61.4mmol)和喹啉(15.9g,123mmol)。将反应脱气并用H2吹扫3次，然后于25℃在H2(15Psi)氛围下搅拌1h。然后将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝100/1至0/1)纯化，得到标题化合物2(30.0g,45.9mmol,74.8％产率，90.0％纯度)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z[M+H2O]+670.2。
步骤2：化合物4的合成
在0℃向化合物3(14.2g,80.4mmol)的DME(280mL)溶液中加入NaH(3.21g,80.4mmol,60％w/w)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，随后滴加化合物2(35.0g,53.6mmol)的DME(70.0mL)溶液。将反应混合物在25℃搅拌15.5h，然后通过冰的NH4Cl(200mL)水溶液淬灭并用EA(150mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)纯化，得到标题化合物4(33.0g,91.1％产率)，为黄色固体。MS(ESI)m/z[M+Na]+695.0。
步骤3：化合物6的合成
向化合物4(33.0g,48.8mmol)的DMF(330mL)溶液中加入化合物5(42.5g,244mmol)。将所得溶液在25℃搅拌16h。将反应混合物在25℃通过水(1.0L)淬灭并用EA(600mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1.2L)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝3/1)纯化，得到标题化合物6(23.0g,59.9％产率，异构体混合物)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.27(m,6H),7.26-7.13(m,3H),6.63-6.42(m,1H),5.99-5.95(m,1H),5.55-5.42(m,2H),5.13-4.42(m,7H),4.37-4.26(m,2H),3.91-3.68(m,2H),3.08(d,J＝8.2Hz,6H)。MS(ESI)m/z[M+H]+731.2。
步骤4：化合物7的合成
向化合物6(20.0g,27.4mmol)的DCM(200mL)溶液中加入TFA(40mL)和水(160mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用DCM(150mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物7(21.0g,粗品)，为黄色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+704.1。
步骤5：化合物9的合成
向化合物7(10.0g,14.2mmol)的DMF(100mL)溶液中加入化合物8(5.11g,42.6mmol)和Cs2CO3(10.2g,31.2mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。进行两个反应并合并进行后处理。合并的反应混合物在25℃通过NH4Cl(500mL)水溶液淬灭，然后用水(300mL)稀释并用EA(600mL×2)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(900mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物9(21.0g,粗品)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z[M+H]+743.2。
步骤6：化合物10的合成
在-60℃向化合物9(20.0g,26.9mmol)的THF(200mL)溶液中逐滴加入LDA(2.00M，20.2mL,40.2mmol)。将反应混合物在-60℃搅拌2h，然后通过冰水(1.0L)在0℃淬灭并且用EA(600mL×2)萃取。将合并的有机层减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)纯化，得到标题化合物10(3.00g,24.1％产率，80.3％纯度)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.42(m,1H),7.41-7.37(m,2H),7.36-7.35(m,1H),7.33(m,1H),7.29(s,1H),7.25(m,1H),7.20-7.14(m,3H),5.72-5.63(m,1H),5.40-5.30(m,2H),5.09(s,1H),4.77(m,1H),4.74-4.68(m,2H),4.66(m,2H),4.63-4.59(m,2H),4.41-4.37(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.31(s,1H),3.88-3.74(m,2H)。
步骤7：化合物11的合成
向化合物10(2.00g,2.69mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入乙酸和甲脒(8.40g,80.7mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16h然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/2)纯化，得到标题化合物11(0.80g,37.4％产率，96.8％纯度)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.52(m,4H),7.48-7.34(m,6H),5.82-5.73(m,2H),5.34(s,1H),5.27-5.12(m,2H),4.90-4.84(m,1H),4.78-4.70(m,4H),4.68-4.58(m,2H),4.34-4.28(m,1H),3.93-3.81(m,2H),1.91(s,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+770.2。
步骤8：化合物12的合成
在0℃向化合物11(0.90g,1.17mmol)的DCM(9mL)溶液中逐滴加入BCl3(1M，11.7mL,11.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌16h，然后用MeOH(10.0mL)淬灭并在0℃用饱和NH3·H2O(2mL)调节pH＝7，减压浓缩。将残余物通过prep-HPLC(柱：WelCH Xtimate C18，250×100mm#10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-CAN]；B％：1％-20％，20min)纯化，得到标题化合物12(73.6mg,21.5％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(br s,1H),8.00(br s,1H),5.63-5.49(m,1H),5.31(m,1H),5.20(br s,1H),5.04(m,1H),4.28m，1H),4.15-3.97(m,2H),3.92-3.82(m,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+294.1。
步骤9和10:实施例125C的合成
标题化合物(异构体，dr＝1:1)采用与实施例8C所述的类似的操作从化合物12得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.63(d,J＝1.6Hz,2H),8.38(d,J＝1.0Hz,1H),8.36(d,J＝1.0Hz,1H),5.73-5.60(m,7H),5.47-5.41(m,2H),5.37-5.27(m,4H),5.26-5.09(m,6H),4.51-4.46(m,4H),4.41-4.33(m,3H),4.32-4.22(m,4H),4.20-4.15(m,2H),2.24(s,6H),2.16(s,3H),2.15(s,3H),2.08(s,3H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),2.03(s,3H),2.00(s,3H),1.99(s,3H)。31PNMR(150MHz,D2O)δ44.19,-15.06,-15.26。MS(ESI)m/z[M-H]-870.0。
实施例126C
实施例126C的合成
步骤1：化合物2的合成
将化合物1(10.0g,94.2mmol)的NH3·MeOH(100mL)溶液在25℃搅拌16h然后减压浓缩。将残余物用异丙基醚(200mL)在20℃研磨30min然后过滤，得到标题化合物2(5.00g,58.2％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.35(m,1H),7.04(br s,1H),3.06(s,2H),2.78(br s,1H)
步骤2：化合物4的合成
在0℃向化合物3(10.0g,14.2mmol)的DCM(300mL)溶液中加入TEA(4.31g,42.6mmol)和MsCl(2.44g,21.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后用水(200mL)稀释并用DCM(200mL×2)萃取。将有机相减压浓缩，得到标题化合物4(11.0g,粗品)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z[M+H]+782.2。
步骤3：化合物5A和5B的合成
向化合物4(11.0g,14.0mmol)和化合物2(2.56g,28.1mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入K2CO3(9.72g,70.3mmol)。将所得溶液在80℃搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物用水(500mL)稀释，并用EA(500mL×2)萃取。将有机层浓缩并通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)纯化，得到标题化合物5A(2.50g,45.7％产率)和化合物5B(2.50g,3.22mmol,45.7％产率)，为黄色固体。化合物5B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.62-7.58(m,2H),7.51(dd,J＝2.0，8.2Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.40-7.35(m,2H),6.99(br s,2H),6.24(br s,2H),5.68(dd,J＝11.2，17.6Hz,1H),5.40-5.29(m,2H),5.18(s,1H),4.76-4.65(m,6H),4.48(d,J＝6.2Hz,1H),4.40-4.29(m,1H),3.96-3.83(m,2H)。
步骤4：化合物6的合成
标题化合物(150mg,15.5％产率)采用与实施例125C的合成中的化合物12所述的类似的操作从化合物5B得到，其在-40℃的温度下进行。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.41(s,1H),5.53(dd,J＝10.8，17.2Hz,1H),5.34-5.23(m,1H),5.06(d,J＝10.8Hz,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+301.0。
步骤5和6:实施例126C的合成
标题化合物(异构体，dr＝5:4)采用与实施例8C所述的类似的操作从化合物6得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.71(d,J＝0.9Hz,1H),7.70(d,J＝0.9Hz,1H),5.71-5.54(m,7H),5.42-5.33(m,3H),5.27-5.14(m,7H),5.12-4.97(m,4H),4.48-4.38(m,4H),4.37-4.26(m,3H),4.21(s,4H),3.89-3.79(m,2H),2.24(s,6H),2.14(s,3H),2.13(s,3H),2.04-2.03(m,9H),2.03(s,3H),2.00(s,6H)。31P NMR(150MHz,D2O)δ43.75,-15.34。MS(ESI)m/z[M-H]-877.0。
实施例127C
实施例127C的合成
步骤1:化合物2的合成
向化合物1(54.0g,82.9mmol)的DCM(1.0L)溶液中加入PCC(39.3g,182mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)纯化，得到标题化合物2(37g,68.7％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.35(m,4H),7.35-7.29(m,2H),7.27-7.22(m,2H),7.21-7.17(m,1H),5.13-4.95(m,2H),4.82(dd,J＝9.8,12.0Hz,2H),4.66-4.50(m,4H),3.92(dd,J＝2.2,11.6Hz,1H),3.76(dd,J＝3.4,11.6Hz,1H),2.93(s,1H)。
步骤2：化合物4的合成
在0℃向化合物3(6.00g,28.0mmol)的THF(100mL)溶液中加入MeMgBr(3.00M，10.3mL,30.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，随后在0℃加入1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(6.64g,30.8mmol)。在0℃搅拌30min后，加入额外的MeMgBr(3.00M，10.3mL,30.9mmol)。将所得混合物在0℃再搅拌30min，随后在0℃加入iPrMgCl-LiCl(1.30M，23.7mL,30.9mmol)。在0℃再搅拌1.5h后，将化合物2(20.0g,30.8mmol)在0℃加入反应混合物中并在25℃搅拌16h，然后用NH4Cl水溶液(200mL)淬灭，用EA(200mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/3)纯化，得到标题化合物4(7.30g,33.2％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.54-7.31(m,6H),7.24-7.07(m,5H),5.12-5.02(m,2H),4.94-4.79(m,3H),4.71-4.47(m,5H),3.95-3.79(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+806.1。
步骤3：化合物5的合成
在0℃向化合物4(5.50g,7.01mmol)和Et3SiH(4.97g,42.8mmol)的二氧六环(201mL)溶液中加入BF3·Et2O(9.95g,70.1mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h，然后通过饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，用EA(50.0mL×2)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝1/3)纯化，得到标题化合物5(2.60g,48.3％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.12(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.63-7.50(m,1H),7.46-7.28(m,5H),7.27-7.14(m,3H),5.97-5.80(m,1H),5.12-4.79(m,4H),4.73-4.50(m,3H),4.44-4.33(m,1H),3.97-3.72(m,2H),2.78-2.42(m,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+768.1。
步骤4：化合物6的合成
标题化合物(500mg,94.2％产率)采用与实施例125C的合成中的化合物12所述的类似的操作从化合物5得到。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.84-7.69(m,1H),6.19-5.97(m,1H),5.57-5.33(m,2H),4.33-4.13(m,1H),3.84-3.50(m,2H),3.35-3.13(m,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+292.2。
步骤5：化合物7的合成
向化合物6(300mg,1.03mmol)和喹啉(133mg,1.03mmol)的EA(15mL)和MeOH(15mL)溶液中加入Pd/CaCO3(127mg,618umol)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将反应混合物于25℃在H2(15.0Psi)氛围下搅拌30min。然后将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过prep-HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18，100×30mm#10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：1％-18％，7min)纯化，得到标题化合物7(500mg,94.2％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.95(s,1H),7.60(s,1H),5.47-5.35(m,2H),5.31-5.19(m,1H),4.96(d,J＝10.8Hz,1H),4.25(d,J＝8.8Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.85-3.77(m,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+294.2。
步骤6和7:实施例127C的合成
标题化合物(异构体，dr＝1:1)采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.18(s,2H),8.09(s,2H),8.07(s,2H),5.64-5.55(m,4H),5.48(s,2H),5.46-5.27(m,5H),5.20-5.11(m,4H),5.07-4.96(m,4H),4.22-4.31(m,6H),4.30-4.17(m,7H),4.04-4.95(m,2H),2.16(s,6H),2.08(s,3H),2.07(s,3H),1.97(s,3H),1.96(s,3H),1.95(s,3H),1.94(s,3H),1.90(s,6H)。31P NMR(150MHz,D2O)δ43.68,-15.13,-15.30。MS(ESI)m/z[M-H]-870.0。
实施例127D
标题化合物采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例127C得到，为TEA盐(1eq.)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.19(s,1H),8.08(d,J＝6.1Hz,1H),5.62-5.26(m,4H),5.08(dd,J＝10.4,1.4Hz,1H),4.57-4.26(m,4H),4.15(dd,J＝8.7,3.3Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.86-3.61(m,4H),3.40-3.33(m,1H),3.20(q,J＝7.3Hz,6H),1.28(t,J＝7.3Hz,9H)。MS(ESI)m/z[M-H]-660.0。
实施例128C
实施例128C的合成
步骤1：化合物2的合成
向化合物1(10.0g,13.7mmol)的EtOH(80mL)和水(20mL)的溶液中加入盐酸肼(4.68g,68.4mmol)。将反应混合物在105℃搅拌2h，并且然后用NaHCO3水溶液(100.0mL)在20℃淬灭，并用EA(60mL×3)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(120mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到标题化合物2(6.40g,65.2％产率，98.0％纯度)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.35(m,3H),7.35-7.28(m,3H),7.27-7.12(m,4H),5.97-5.67(m,1H),5.47-5.25(m,2H),5.11-4.88(m,1H),4.84-4.57(m,6H),4.46-4.28(m,1H),3.92-3.72(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+718.2。
步骤2：化合物4的合成
向化合物2(6.40g,8.91mmol)的MeOH(64mL)溶液中加入化合物3(2.62g,26.73mmol)，将反应混合物在60℃搅拌6h，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)纯化，得到标题化合物4(1.30g,31.3％产率，82.6％纯度)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.67-7.28(m,6H),7.27-7.14(m,3H),6.61(brs,2H),5.78(dd,J＝11.0,17.6Hz,1H),5.34-5.19(m,2H),4.88-4.63(m,6H),4.50-4.38(m,2H),3.96-3.84(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+770.2。
步骤3：化合物5的合成
标题化合物(45mg,8.08％产率)采用与实施例125C的合成中的化合物12所述的类似的操作从化合物4得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.14(s,1H),8.03(s,1H),5.57(dd,J＝10.8,17.4Hz,1H),5.32-5.20(m,2H),5.07(d,J＝10.8Hz,1H),4.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.11-3.97(m,2H),3.88-3.82(m,1H),MS(ESI)m/z[M+H]+294.2。
步骤4和5:实施例128C的合成
标题化合物(异构体，dr＝1:1)采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.28(s,1H),8.25(s,1H),8.20(s,1H),8.18(s,1H),5.57-5.37(m,6H),5.28-5.17(m,2H),5.14-4.90(m,10H),4.36-4.05(m,12H),3.93-3.83(m,2H),2.09(s,3H)2.08(s,3H),2.00(s,3H),1.98(s,3H),1.90(s,3H),1.89(s,3H),1.88(s,3H),1.87(s,3H),1.84(s,3H),1.83(s,3H)。31P NMR(150MHz,D2O)δ44.09,-15.14,-15.25。MS(ESI)m/z[M-H]-870.0。
实施例142C
实施例142C的合成
步骤1：化合物3的合成
在0℃向化合物1(2.00g,3.65mmol)和化合物2(497mg,3.65mmol)的MeCN(50.0mL)溶液中加入SnCl4(2.85g,10.9mmol)。将混合物在25℃搅拌23h，然后用水(75mL)淬灭并用DCM(35mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过prep-HPLC(柱：Phenomenex luna C18，250×70mm#10μm)纯化；流动相：[水(TFA)-ACN]；B％：57％-87％，20min)，得到标题化合物3(500mg,粗品)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.47-7.41(m,2H),7.39-7.36(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.24-7.19(m,2H),6.64(s,1H),6.17(br s,2H),5.16(d,J＝9.2Hz,1H),5.03(d,J＝12.4Hz,1H),4.88-4.82(m,1H),4.57(s,3H),4.03-3.96(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.74(s,3H),2.31(s,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+625.1。
步骤2：化合物4的合成
标题化合物(16.0mg,52.2umol,7.25％产率，100％纯度)采用与实施例125C的合成中的化合物12所述的类似的操作从化合物3得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),6.55(s,1H),4.81(d,J＝9.2Hz,1H),4.27-4.19(m,1H),3.99-3.94(m,2H),3.59(s,3H),2.99(s,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+307.1。
步骤3和4：实施例142C的合成
标题化合物采用与实施例8C所述的类似的操作得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.53(s,2H),6.73(s,2H),5.68-5.56(m,3H),5.25-5.17(m,4H),5.13-4.93(m,3H),4.56-4.40(m,8H),4.37-4.27(m,2H),4.05(d,J＝10.0Hz,2H),3.71(s,6H),2.81(s,2H),2.79(s,2H),2.24(s,6H),2.16(s,3H),2.15(s,3H),2.06(s,3H),2.05(s,3H),2.03(s,6H),1.99(s,6H)。MS(ESI)m/z[M-H]-883.0。
实施例262C
实施例262C的合成
标题化合物(26mg,31.3％)通过采用与实施例34C所述的类似的操作、使用1-β-D-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶作为起始原料并使用甲硫醇钠代替步骤3中的甲胺得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00-7.95(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.97-5.93(m,1H),5.64-5.48(m,2H),5.28-5.19(m,2H),5.10-5.02(m,1H),4.52-4.47(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.31-4.11(m,4H),4.10-4.04(m,1H),3.54-3.45(m,1H),2.16(s,3H),2.11-2.04(m,6H),2.02-1.94(m,6H),1.91(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.85,-15.30。MS(ESI)m/z[M-H]-851.0。
实施例262D
实施例262D的合成
标题化合物采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例262C得到，为TEA盐(2.9mg,38.5％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00-7.95(m,1H),6.10-6.08(m,1H),5.95-5.93(m,1H),5.24-5.17(m,2H),4.56-4.51(m,1H),4.28-4.23(m,1H),4.21-4.12(m,2H),4.07-4.02(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.77-3.58(m,4H),3.56-3.48(m,1H),3.35-3.29(m,1H),3.11(q,J＝7.3Hz,6H),2.06(s,3H),1.19(t,J＝7.3Hz,9H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.12,-13.00。MS(ESI)m/z[M-H]-641.0。
实施例263C
实施例263C的合成
标题化合物(9.3mg,13.7％)采用与实施例41C所述的类似的操作从制备实施例96C的相关中间体得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07-7.98(m,1H),5.95-5.80(m,3H),5.64-5.52(m,2H),5.33-5.20(m,3H),5.12-5.03(m,1H),4.49-4.35(m,2H),4.32-4.04(m,5H),2.23-2.16(m,3H),2.11-2.09(m,3H),2.01(s,3H),2.00-1.97(m,3H),1.95-1.91(m,3H),1.62-1.57(m,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ44.01,-14.96。MS(ESI)m/z[M-H]-861.1。
实施例264C
实施例264C的合成
步骤1：化合物3的合成
标题化合物(2.00g,7.77％产率)采用与实施例127C的合成中的化合物4所述的类似的操作从化合物1和2得到。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.85(s,1H),7.43-7.32(m,1H),7.29-7.18(m,3H),7.10-7.02(m,4H),6.99-6.93(m,1H),5.38-5.06(m,2H),4.94-4.81(m,2H),4.77-4.66(m,2H),4.59-4.44(m,3H),4.42-4.34(m,1H),3.77-3.65(m,2H),2.48(s,1H)。
步骤2：化合物4A和4B的合成
标题化合物采用与实施例127C的合成中的化合物5所述的类似的操作从化合物3得到，其在DCM中进行反应，得到化合物4A(500mg,28.5％产率)和化合物4B(700mg,39.7％产率)，为白色固体。
化合物4A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.09(s,1H),7.69-7.37(m,6H),7.27-7.18(m,2H),5.89(s,1H),5.26-4.94(m,5H),4.88-4.65(m,3H),4.56-4.35(m,2H),4.23-4.11(m,1H),4.08-3.85(m,2H),2.39(s,1H),2.09(d,J＝1.8Hz,1H),1.78-1.55(m,2H),1.37-1.21(m,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+784.0。
化合物4B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.09(s,1H),7.69-7.37(m,6H),7.27-7.18(m,2H),5.89(s,1H),5.26-4.94(m,5H),4.88-4.65(m,3H),4.56-4.35(m,2H),4.23-4.11(m,1H),4.08-3.85(m,2H),2.39(s,1H),2.09(d,J＝1.7Hz,1H),1.78-1.55(m,2H),1.37-1.21(m,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+784.0。
步骤3：化合物5A和5B的合成
标题化合物5A和5B采用与实施例125C的合成中的化合物12所述的类似的操作分别从化合物4A和4B得到。得到化合物5A(100mg,51.1％产率)为白色固体，和化合物5B(120mg,51.0％产率)为白色固体。
化合物5A：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),8.11(s,1H),5.54(s,1H),4.66(brs,1H),4.48(br d,J＝8.6Hz,1H),4.10-3.98(m,1H),3.82(br d,J＝2.2Hz,1H),3.75-3.65(m,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+308.1。
化合物5B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.02(s,1H),7.56(s,2H),6.81(s,1H),5.37-5.35(m,1H),5.25-5.15(m,1H),5.05-4.95(m,1H),4.11-4.09(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.75-3.50(m,2H),3.05(s,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+308.1。
步骤4和5:实施例264C的合成
标题化合物采用与实施例8C所述的类似的操作从化合物5B得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.75(s,1H),8.74(s,1H),8.51(s,1H),8.48(s,1H),5.72-5.42(m,5H),5.40-5.22(m,6H),5.19-5.08(m,2H),4.54-4.23(m,11H),4.21-4.05(m,2H),2.81(s,1H),2.80(s,1H),2.25(s,6H),2.14(s,6H),2.06(s,3H),2.05(s,3H),2.04(s,3H),2.02(s,3H),2.00(s,3H),1.99(s,3H)。31P NMR(150MHz,D2O)δ43.97,-15.08。MS(ESI)m/z[M-H]-884.0。
实施例265C
实施例265C的合成
标题化合物(7.2mg,12.9％)采用与实施例31C所述的类似的操作、通过使用7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺代替6-氯-9H-嘌呤得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.58-8.53(m,1H),8.34-8.29(m,1H),5.56-5.44(m,2H),5.35-5.26(m,1H),5.24-5.16(m,2H),5.16-5.09(m,2H),5.00-4.88(m,2H),4.40-4.28(m,2H),4.26-4.08(m,4H),4.00-3.92(m,1H),2.08(s,3H),2.00-3.97(m,3H),1.91-1.88(m,3H),1.88-1.84(m,3H),1.83(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ45.28,-14.12。MS(ESI)m/z[M-H]-886.0。
实施例271C
实施例271C的合成
标题化合物(60mg,37.5％)通过采用与实施例34C所述的类似的操作、使用丙-2-胺代替甲胺得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.72-8.67(m,1H),8.35(s,1H),6.53-6.47(m,1H),5.61-5.51(m,2H),5.26-5.12(m,2H),5.08-5.00(m,1H),4.88-4.83(m,1H),4.69-4.60(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.42-4.34(m,1H),4.30-4.12(m,3H),4.08-3.99(m,1H),3.51-3.42(m,1H),2.17-2.13(m,3H),2.08(s,3H),1.99(s,3H),1.97-1.93(m,3H),1.92-1.89(m,3H),1.27(d,J＝6.5Hz,3H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.76-43.32(m,1P),-15.21--15.38(m,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-885.2。
实施例272C
实施例272C的合成
标题化合物(56.4mg,45.6％)采用与实施例34C所述的类似的操作得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.83-8.72(m,1H),8.32(s,1H),6.62-6.53(m,1H),5.56-5.45(m,2H),5.21-5.09(m,2H),5.03-4.94(m,1H),4.90-4.84(m,1H),4.78-4.67(m,1H),4.45-4.39(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.24-4.11(m,2H),4.09-3.97(m,2H),3.55-2.35(m,5H),2.11-2.06(m,3H),2.04-2.00(m,3H),1.95-1.91(m,3H),1.90-1.86(m,3H),1.84(s,3H),1.35-0.71(m,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.94-43.57(m,1P),-15.11--15.28(m,1P)。MS(ESI)m/z[M-H]-885.1。
实施例321C
实施例321C的合成
步骤1：化合物2的合成
向(S)-1-((2S,3S,4aR,5R,7S,8S,8aS)-8-(苄氧基)-2,3,7-三甲氧基-2,3-二甲基六氢-5H-吡喃[3,4-b][1,4]二氧六环-5-基)丙-2-烯-1-醇(6g,11.66mmol)的丙酮(20mL)和H2O(20mL)溶液中加入NMO(4.10g,34.98mmol)和K2OsO4(121.99mg,583.00μmol)。将反应在25℃搅拌12h，然后向混合物中加入饱和NaS2O3溶液(30mL)。在真空中除去丙酮并将所得含水混合物用EA萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(6.1g,R/S＝3/1,95％)，为黄色油状物。MS(ESI)m/z[M+Na]+481.1。
步骤2：化合物3的合成
向化合物2(7g,15.27mmol)的吡啶(20mL)溶液中加入Ac2O(6.23g,61.07mmol)和DMAP(1.87g,15.27mmol)。将反应在25℃搅拌12h，然后向混合物中加入MeOH(5mL)并搅拌20min。将溶液浓缩并将残余物分散在水和EA中，分离有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用PE/EA＝6/1纯化，得到标题化合物(7.2g,R/S＝3/1，80％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z[M+Na]+607.1。
步骤3：化合物4的合成
向化合物3(1g,1.71mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(2.5mL)和H2O(1mL)。将反应在25℃搅拌12h，然后将混合物减压浓缩。将残余物分散在H2O和EA中，分离有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物用PE/EA＝1/1纯化，得到标题化合物(624mg,R/S＝3/1，77％)，为黄色固体。MS(ESI)m/z[M+Na]+493.1。
步骤4：化合物5的合成
向化合物4(600mg,1.28mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(20.43mg,192.00μmol)。将反应于25℃在H2氛围下搅拌12h，然后将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物用PE/EA＝1/4纯化，得到标题化合物(401mg,R/S＝3/1，82％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z[M+Na]+403.3。
步骤5：化合物6的合成
向化合物5(500mg,1.31mmol)的Ac2O(2.68g,26.29mmol)溶液中加入H2SO4(386.80mg,3.94mmol)。将反应在25℃搅拌2h，然后将混合物倒入冰水中，并用EA萃取，将有机层减压浓缩。将残余物用PE/EA＝4/1纯化，得到标题化合物(531mg,R/S＝3/1，75％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z[M+Na]+557.1。
步骤6：化合物7的合成
向化合物6(800mg,1.50mmol)的DMF(5mL)溶液中加入N2H4.AcOH(206.78mg,2.25mmol)。将反应在25℃搅拌30min，然后将混合物分散在EA和水中，分离有机层并减压浓缩。将残余物用PE/EA＝4/1纯化，得到标题化合物(700mg,R/S＝3/1，94％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z[M+Na]+515.2。
步骤7：化合物8的合成
向化合物7(700mg,1.42mmol)的DCM(10mL)溶液中加入DMAP(347.33mg,2.84mmol)然后缓慢加入氯亚磷酸二苯酯(763.74mg,2.84mmol)的DCM(5mL)溶液。将反应在25℃搅拌12h，然后将混合物分散在DCM和水中，分离有机层并减压浓缩。将残余物用PE/EA(4/1)纯化，得到标题化合物(1g,R/S＝3/1，87％)，为无色油状物。MS(ESI)m/z[M+Na]+747.1。
步骤8：化合物9的合成
向化合物8(450mg,621.03μmol)的EA(5mL)和EtOH(5mL)溶液中加入PtO2(28.20mg,124.21μmol)。将反应于25℃在H2氛围下搅拌24h，然后将混合物过滤并减压浓缩，得到标题化合物(267mg,R/S＝3/1，75％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+573.1
步骤9和10：实施例321C的合成
标题化合物(60mg,39.6％(两步))采用与实施例8C所述的类似的操作获得。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.71-8.47(m,1H),8.24(s,1H),6.06-5.97(m,1H),5.60-5.47(m,2H),5.32-5.07(m,5H),5.00-4.84(m,2H),4.53-4.44(m,1H),4.43-4.30(m,2H),4.27-4.16(m,3H),4.12-4.03(m,1H),2.11-2.07(m,3H),2.05-2.01(m,3H),1.99-1.95(m,3H),1.95-1.89(m,6H),1.84-1.81(m,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.73,-15.46。MS(ESI)m/z[M-H]-870.1。
实施例25A
实施例25A的合成
标题化合物(48mg,32％)采用与实施例25C所述的类似的操作从key Int 2得到。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.72-8.70(m,1H),8.44(s,1H),6.24(s,1H),5.68-5.64(m,2H),5.37-5.28(m,2H),4.93-4.91(m,1H),4.68-4.54(m,1H),4.54-4.22(m,5H),4.10-4.01(m,1H),2.66-2.65(m,1H),2.22(s,3H),2.14-2.06(m,6H),1.99(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ44.19,-15.23。19F NMR(376MHz,D2O)δ-206.37,-206.40。MS(ESI)m/z[M-H]-827.8。
实施例25B
实施例25B的合成
标题化合物(48mg,32％)采用与实施例1D所述的类似的操作从实施例25A得到。1HNMR(400MHz,D2O)δ8.67-8.59(m,1H),8.25(s,1H),6.25(s,1H),5.28-5.19(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.48-4.38(m,1H),4.36-4.24(m,2H),4.11-4.05(m,1H),3.97-3.86(m,1H),3.85-3.71(m,2H),3.65-3.55(m,1H),3.45-3.27(m,1H),2.58(s,1H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.67,-14.58。19F NMR(376MHz,D2O)δ-208.48,-208.51。MS(ESI)m/z[M-H]-659.8。
实施例33A
实施例33A的合成
标题化合物的两种异构体采用与实施例33C所述的类似的操作从实施例59A得到。
异构体1(2mg,10.3％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.71(s,1H),8.38(s,1H),6.48(d,J＝7.3Hz,1H),5.59(d,J＝9.6Hz,1H),5.56(d,J＝2.7Hz,1H),5.31-5.22(m,2H),4.87(t,J＝5.5Hz,1H),4.81-4.79(m,1H),4.63-4.58(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,1H),4.39-4.30(m,1H),4.26-4.12(m,2H),4.03-3.94(m,1H),2.16(s,3H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.95(s,3H)。31P NMR(162MHz,D2O)δ43.76,-15.32。19F NMR(376MHz,D2O)δ-206.40。MS(ESI)m/z[M-H]-802.8。
异构体2(3mg,15.5％)：1H NMR(400MHz,D2O)δ8.55(s,1H),8.24(s,1H),6.40(d,J＝7.2Hz,1H),5.56(d,J＝2.8Hz,1H),5.52(d,J＝9.6Hz,1H),5.29-5.21(m,1H),5.18-5.15(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.75-4.73(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.44-4.41(m,1H),4.39-4.28(m,2H),4.20-4.08(m,2H),3.96-3.87(m,1H),2.10(s,3H),2.01(s,3H),1.99(s,3H),1.89(s,3H)。31PNMR(162MHz,D2O)δ43.48,-15.32。19F NMR(376MHz,D2O)δ-206.32。MS(ESI)m/z[M-H]-802.8。
生物试验
生物实施例1.本发明化合物是有效的ALPK1激动剂。
如由NF-κB萤光素酶报告物和TIFA磷酸化所确定的，本发明化合物通过ALPK1-TIFA轴激活NF-κB。对于NF-κB荧光素酶测定，使用Jetprime试剂(Polyplus)将质粒(pNL2.2-BII-5RE-Luc)和对照载体(pRL-TK)转染到293T细胞中。根据制造商的说明，使用双荧光素酶测定试剂盒(Promega)测定NF-κB荧光素酶活性。用表1中描述的本发明化合物处理后，用免疫印迹法测定的TIFA磷酸化。简言之，对于免疫印迹测定，将293T细胞接种在12孔板中并培养16小时，并用所示化合物再处理2小时。随后，收集细胞并按照常规的蛋白质印迹法取样，用TIFA磷酸化特异性抗体(ab214815，Abcam)进行免疫印迹。
本发明化合物的EC50通过NF-κB萤光素酶报告物测定法使用上文所述的293T细胞测定。将具有指定浓度的化合物添加到293T的培养基中，并根据制造商的说明使用双荧光素酶测定试剂盒(Promega)测定NF-κB荧光素酶活性。结果表明本发明化合物表现出激活ALPK1的活性。因此，鉴于前述，本发明的化学实体表现出对ALPK1的激动活性。这些化学实体诱导免疫调节剂NF-κB的强烈激活。
生物实施例2.Sprague-Dawley大鼠和小鼠中PK/组织分布的评估。
在SD大鼠和小鼠中进行本发明化合物的组织分布研究，以评估其肝脏靶向特性。将本发明化合物口服给药于SD大鼠和小鼠，并在不同时间点在血浆和肝脏中测试化合物及其代谢物的浓度。
大鼠PK研究
在雌性Sprague-Dawley大鼠中通过口服灌胃和静脉推注(IV)注射给药后评估本发明化合物的药代动力学。将测试化合物溶解在0.5％甲基纤维素中用于口服灌胃，以及溶解在30％ HP-β-CD中用于IV注射。用来口服给药的动物在给药前禁食过夜，并在给药后4小时喂食正常的每日饲料，但用来IV给药的动物在研究期间可以自由获取食物。在给药前、给药后0.033(仅IV)、0.083、0.25、0.5、1、2、4、7和24小时收集血浆样品。在给药后1、3和6小时收集肝脏样本。通过LC/MS/MS分析样品，并确定每个时间点的测试化合物及其代谢物的浓度。使用Pheonix WinNonlin从血浆浓度计算药代动力学参数。
小鼠PK研究
在雌性C57BL/6小鼠中通过口服灌胃、静脉推注(IV)注射、腹腔内(IP)注射和皮下(SC)注射给药后评估本发明化合物的药代动力学。将测试化合物溶解在0.5％甲基纤维素中用于口服灌胃，并溶解在30％ HP-β-CD中用于IV、IP和SC注射。在整个研究过程中，所有动物都可以自由获取食物。在给药前、给药后0.033(仅IV)、0.083、0.25、0.5、1、2、4、7、24和48小时收集血浆样品。在给药后1、3和6小时收集肝脏样本。通过LC/MS/MS分析样品，并确定每个时间点的测试化合物及其代谢物的浓度。使用Pheonix WinNonlin从血浆浓度计算药代动力学参数。
结果表明，本发明化合物在肝脏中的浓度高于在血浆中的浓度，尤其是具有乙烯基或胺基的化合物，以及同时具有乙烯基和羟基的化合物。特别地，优选的化合物具有大于2的肝脏浓度与血浆浓度的比率，更优选的化合物具有大于5的肝脏浓度与血浆浓度的比率，最优选的化合物具有大于10的肝脏浓度与血浆浓度的比率。下面给出了代表性化合物和对照化合物ADPS-庚糖在大鼠中的PK特性和组织暴露。
表1：本发明的代表性化合物
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表2：本文所述的代表性化合物的酶和细胞效力
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已经描述了本发明的多个实施方案。然而，应当理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改。因此，其他实施方案在所附权利要求的范围内。

Claims (69)

1.式(X)化合物:
或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，其中：
RX为：
(A)具有式(X-Ia)，(X-Ib)或(X-Ic)的基团:
其中：
X1选自：C(＝O)，C-OH，C＝S，C-SH，C-NH2和C(＝NH)；
X3，X5和X6各自独立地选自：N，NH，N(RXn)，CH，CRXc，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
X4为N或C；
RX2为-H或RXn，或者当NRX2和相邻的环原子之间存在双键时RX2不存在；和
每个独立地为单键或双键；
·前提是式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)各包括1至2个环内双键；
·前提是当X4为C时，X4和相邻的环原子之间存在双键；以及
·前提是当式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)的每个仅包括1个环内双键时，
则X4为N和/或X3、X5和X6中的一个或多个各自独立地选自：
N，NH，N(RXn)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
(B)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中的每一个任选地被1至3个RXc取代，前提是与(B)的环氮邻位或对位的RXc不是-OH，-SH或NH2；
(C)具有式(X-II)的基团:
X7为C或N；
X8，X9，X10和X11各自独立地选自：CH，C(RXc)，N，N(H)，N(RXn)，O，S，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；和
每个独立地为单键或双键，
前提是X7-X11中的1至4个独立地选自：C，CH，C(RXc)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)，并且(X-II)是芳香性的；
(D)C6-10芳基，其任选地被1至4个RXc取代；或
(E)具有8-12个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(＝O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代；
每个RXc独立地选自：Rc，Rb和-(Lb)b-Rb；
每个RXn独立地选自：Rd，Rb和-(Lb)b-Rb；
RY，R4a，R4b，R5a和R5b各自独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-Rb或-(Lb)b-Rb；
·-OP(＝O)(OR’)(OR”)；和
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代；或
L1，L2，L3和A各自独立地选自：-O-，-S-，-NRL1-和-C(RL2)(RL2)-；
Y1和Y2各自独立地选自：O和S；
Y0和Y3各自独立地选自：-OH，-OR9，-SH和-SR9，
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和-OR8；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-4烷基)，-C(＝O)NR’R”，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和-OR8；
R3a选自：-OH，-SH，-H，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-4烷基)，-C(＝O)NR’R”，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，-OR8和-NReRf；
每个R8独立地选自：
·-C(＝O)C1-20烷基，其任选地被1至10个独立地选自以下的取代基取代：Ra，Rb和-(Lb)b-Rb；
·-C(＝O)-(Rb2)m1-R8b，其中每个Rb2独立地为二价的Rb基团，m1为从1至6的整数，并且R8b为-H或Rc；
·其中：
οm2为从1至10的整数；
ο每个R8c独立地选自：-H；C1-6烷基，其任选地被1至4个选自以下的取代基取代：Ra；-Rb；和-(C1-6亚烷基)-Rb；
οR8d选自：-H，-OH，-C1-4烷氧基和NReRf；和
οR8e选自：-H，C1-4烷基，C(＝O)C1-4烷基和C(＝O)OC1-4烷基；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个RL1独立地选自：-H；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个RL2独立地选自：-H；卤素；-OH；-OR9；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个Ra独立地选自：-H，-OH，卤素，-NReRf，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，-C(＝O)O(C1-4烷基)，-C(＝O)(C1-4烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)NR’R”，-S(＝O)1-2NR’R”，-S(＝O)1-2(C1-4烷基)和氰基；
每个Rb独立地选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其中的每一个任选地被1至4个Rc取代；
·具有3至10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1至4个Rc取代；
·具有5-10个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂芳基任选地被1至4个Rc取代；以及
·C6-10芳基，其任选地被1至4个Rc取代；
每个Lb独立地选自：-O-，-NH-，-NRd，-S(＝O)0-2，C(＝O)和任选地被1至3个Ra取代的C1-3亚烷基；
每个b独立地为1，2，3或4；
每个Rc独立地选自：卤素；氰基；C1-10烷基，其任选地被1至6个独立选择的Ra取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-NReRf；-OH；-SH；-S(＝O)1- 2NR’R”；-C1-4烷硫基；-NO2；-OC(＝O)(C1-4烷基)；-OC(＝O)H；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)H；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”；
每个Rd独立地选自：任选被1至3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2R’；-OH；和C1-4烷氧基；或
Re和Rf与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的3-7元杂环基；和
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH；
前提是以下至少一项为真：
a)R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
b)R4b为NReRf。
2.权利要求1的化合物，其中RX为具有8-12个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(＝O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中RX为具有9-10(例如，9)个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(＝O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中RX为其中：环B为具有5个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S，并且环B任选地被RXc取代；RXn2为-H或RXn(例如，-H)；和RXc2为-H或RXc(例如，-H)。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中RXn2为-H；优选地，RXc2为-H。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中RX选自：
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中RY为H。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中L1为-O-。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中L2为-O-。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中L3为-O-。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中Y0为-SH。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1选自：-OH，卤素(例如，-F)，-OP(＝O)(OR’)(OR”)和-OR8；优选为-OR8。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R1为-OH。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R6和R7独立地选自：-OH，-SH，卤素(例如，-F)，-NReRf(例如，NH2)，-OP(＝O)(OR’)(OR”)和-OR8；优选为-OR8。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R6和R7各自为-OH。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R2为-OH，卤素(例如，-F)，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OR8或NReRf；优选为-OR8。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R2为-OH。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2所连接的碳具有(S)-立体化学构型。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R3选自：-OH，卤素(例如，-F)，-OP(＝O)(OR’)(OR”)(例如，-OP(＝O)(OH)2)，C(＝O)OH，NReRf(例如，NH2)，-C(＝O)NR’R”和-OR8(例如，-OC(＝O)(C1-4烷基)。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中R3为-OH或-OR8；优选为-OR8。
21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R3为-OH。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中所述基团选自:
23.权利要求1-22中任一项的化合物，其中Y1和Y2为O。
24.权利要求1-23中任一项的化合物，其中Y3为-OH。
25.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
R4b选自：-OH，-OR9和卤素。
26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中所述基团选自:
27.权利要求1-26中任一项的化合物，其中所述基团选自:
28.式(I-h)，(I-h-1)，(I-h-2)，(I-h-3)，(I-h-4)或(I-h-5)化合物：
/>
或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，其中：
RX为：
(A)具有式(X-Ia)，(X-Ib)或(X-Ic)的基团:
其中：
X1选自：C(＝O)，C-OH，C＝S，C-SH，C-NH2和C(＝NH)；
X3，X5和X6各自独立地选自：N，NH，N(RXn)，CH，CRXc，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
X4为N或C；
RX2为-H或RXn，或者当NRX2和相邻的环原子之间存在双键时RX2不存在；和
每个独立地为单键或双键；
·前提是式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)各包括1至2个环内双键；
·前提是当X4为C时，X4和相邻的环原子之间存在双键；以及
·前提是当式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)的每个仅包括1个环内双键时，
则X4为N和/或X3、X5和X6中的一个或多个各自独立地选自：
N，NH，N(RXn)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
(B)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中的每一个任选地被1至3个RXc取代，前提是与(B)的环氮邻位或对位的RXc不是-OH，-SH或NH2；
(C)具有式(X-II)的基团:
其中：
X7为C或N；
X8，X9，X10和X11各自独立地选自：CH，C(RXc)，N，N(H)，N(RXn)，O，S，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；和
每个独立地为单键或双键，
前提是X7-X11中的1至4个独立地选自：C，CH，C(RXc)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)，并且(X-II)是芳香性的；
(D)C6-10芳基，其任选地被1至4个RXc取代；或
(E)具有8-12个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(＝O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代；
每个RXc独立地选自：Rc，Rb和-(Lb)b-Rb；
每个RXn独立地选自：Rd，Rb和-(Lb)b-Rb；
R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
R4b和R5b各自独立地选自：
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-Rb或-(Lb)b-Rb；
·-OP(＝O)(OR’)(OR”)；和
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代；或
L2选自：-O-，-S-，-NRL1-和-C(RL2)(RL2)-；
Y0选自：-OH和-SH；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个RL1独立地选自：-H；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个RL2独立地选自：-H；卤素；-OH；-OR9；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个Ra独立地选自：-H，-OH，卤素，-NReRf，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，-C(＝O)O(C1-4烷基)，-C(＝O)(C1-4烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)NR’R”，-S(＝O)1-2NR’R”，-S(＝O)1-2(C1-4烷基)和氰基；
每个Rb独立地选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其中的每一个任选地被1至4个Rc取代；
·具有3至10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1至4个Rc取代；
·具有5-10个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂芳基任选地被1至4个Rc取代；以及
·C6-10芳基，其任选地被1至4个Rc取代；
每个Lb独立地选自：-O-，-NH-，-NRd，-S(＝O)0-2，C(＝O)和任选地被1至3个Ra取代的C1-3亚烷基；
每个b独立地为1，2，3或4；
每个Rc独立地选自：卤素；氰基；C1-10烷基，其任选地被1至6个独立选择的Ra取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-NReRf；-OH；-SH；-S(＝O)1- 2NR’R”；-C1-4烷硫基；-NO2；-OC(＝O)(C1-4烷基)；-OC(＝O)H；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)H；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”；
每个Rd独立地选自：任选被1至3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2R’；-OH；和
C1-4烷氧基；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH。
29.权利要求28的化合物，其中：
Rx选自： 优选地，/> 优选地，/> 优选地，/>/> 优选地，/> 优选地，/> 优选地，/> 优选地，/>优选地，/>优选地，/>
R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选地，含有1至3个双键或叁键C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选含有累积双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有共轭双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有独立双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选地，乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基，优选地，乙烯基和乙炔基；
R4b选自：-H，-OH，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf和卤素，优选地，-F，-OH，-OR9和-NReRf，优选地，-F，-OH，-OMe和-NH2，优选地，-F，-OH和-OMe；
R5b独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代；
优选地，R5b为-OH；
L2选自：-O-，-S-，-NRL1-和-C(RL2)(RL2)-，优选地，-O-；
Y0选自：-OH和-SH，优选地，-SH；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
优选地，R2为卤素，-OH或-OC(＝O)R9，优选地，-OH或-OC(＝O)R9，优选地，-OH或-OC(＝O)C1-6烷基，优选地，-OH；
优选地，R3选自：-OH，-OR10和-OC(＝O)R10，优选地，-OH或-OC(＝O)C1-20烷基，优选地，-OH；
优选地，R1，R6和R7各自独立地为-OH或-OC(＝O)R9，优选地，-OH或-OC(＝O)C1-6烷基，优选地，-OH；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个RL1独立地选自：-H；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个RL2独立地选自：-H；卤素；-OH；-OR9；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个Ra独立地选自：-H；-OH；卤素；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2R’；-OH；和C1-4烷氧基；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH。
30.权利要求28的化合物，其中：
RX如权利要求29所定义；
R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选地，含有1至3个双键或叁键C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选含有累积双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有共轭双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有独立双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选地，乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基，优选地，乙烯基和乙炔基；
R4b选自：-H，-OH，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf和卤素，优选地，-F，-OH，-OR9和-NReRf，优选地，-F，-OH，-OMe和-NH2，优选地，-F，-OH和-OMe；
R5b独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或
C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
优选地，R5b为-OH；
L2选自：-O-，-S-，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-CH2-，-CF2-，-CHF-，-CH(C1-3烷基)-和-C(C1-3烷基)OH-，优选地，-O-；
Y0选自：-OH和-SH，优选地，-SH；
R2选自：卤素，-OH，-OR9和-OC(＝O)R9，优选地，卤素，-OH或-OC(＝O)R9，优选地，-OH或-OC(＝O)R9，优选地，-OH或-OC(＝O)C1-6烷基，优选地，-OH；
R3选自：-OH，-OR10和-OC(＝O)R10，优选地，-OH或-OC(＝O)C1-20烷基，优选地，-OH；
R1，R6和R7各自独立地选自：-OH，-OR9和-OC(＝O)R9，优选地，-OH或-OC(＝O)C1-6烷基，优选地，-OH；
每个R9独立地选自：C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个Ra独立地选自：-H；-OH；卤素；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2R’；-OH；和C1-4烷氧基；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH。
31.权利要求28的化合物，其中：
RX如权利要求29所定义；
R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选地，含有1至3个双键或叁键C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选含有累积双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有共轭双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有独立双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选地，乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基，优选地，乙烯基和乙炔基；
R4b选自：-OH，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf和卤素；
R5b选自：-OH，-OR9，-NReRf和卤素；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH。
32.权利要求28的化合物，其中：
RX如权利要求29所定义；
R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选地，含有1至3个双键或叁键C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基和C2-6卤代炔基，优选含有累积双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有共轭双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选含有独立双键的C2-6烯基和C2-6卤代烯基，优选地，乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基，优选地，乙烯基和乙炔基；
R4b选自：-OH，-OR9，-NReRf和卤素，优选-OH和卤素；
R5b选自：-OH，-OR9和-NReRf；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH；
R2选自：卤素，-OH，-OR9和-OC(＝O)R9；
R3选自：-OH，-OR10和-OC(＝O)R10；
R1，R6和R7各自独立地选自：-OH，-OR9和-OC(＝O)R9；
每个R9独立地选自：C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH。
33.权利要求28的化合物，其中：
RX如权利要求29所定义；
R4a为C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，优选地，含有1至3个双键或叁键C2-6烯基、C2-6卤代烯基、C2-6炔基或C2-6卤代炔基，优选含有累积双键的C2-6烯基或C2-6卤代烯基，优选含有共轭双键的C2-6烯基或C2-6卤代烯基，优选含有独立双键的C2-6烯基或C2-6卤代烯基，优选地，乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基，优选地，乙烯基或乙炔基；
R4b选自：-OH，-OMe，-NH2和-F，优选地，-F；
R5b选自：-OH，-NH2，-NHMe，-NMe2和-NHAc，优选地，-OH；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH，优选-SH；
R2选自：-F，-OH和-OAc，优选-OH或-OAc，优选地，-OH；
R3选自：-OH和-OC(＝O)C1-20烷基，优选-OH和-OAc，优选地，-OH；
R1，R6和R7各自独立地选自：-OH和-OAc，优选地，-OH。
34.权利要求28的化合物，其中：
Rx选自： 优选地，/> 优选地，/> 优选地，/>
R4a为C2-6烯基或C2-6卤代烯基，优选地，乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基，优选地，乙烯基或乙炔基，优选地，乙烯基；
R4b选自：H，-OH，-OMe，-NH2和-F，优选地，-OH和-F，优选地，-OH；
R5b选自：-OH，-NH2，-NHMe，-NMe2和-NHAc，优选地，-OH；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH，优选-SH；
R2选自：-F，-OH和-OC(＝O)C1-6烷基，优选-OH或-OAc，优选地，-OAc；
R3选自：-OH和-OC(＝O)C1-20烷基，优选-OH和-OAc，优选地，-OAc；R1，R6和R7各自独立地选自：-OH和-OAc，优选地，-OAc。
35.式(I-k)，(I-k-1)，(I-k-2)，(I-k-3)，(I-k-4)或(I-k-5)化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，其中：
RX为：
(A)具有式(X-Ia)，(X-Ib)或(X-Ic)的基团:
其中：
X1选自：C(＝O)，C-OH，C＝S，C-SH，C-NH2和C(＝NH)；
X3，X5和X6各自独立地选自：N，NH，N(RXn)，CH，CRXc，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
X4为N或C；
RX2为-H或RXn，或者当NRX2和相邻的环原子之间存在双键时RX2不存在；和
每个独立地为单键或双键；
·前提是式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)各包括1至2个环内双键；
·前提是当X4为C时，X4和相邻的环原子之间存在双键；以及
·前提是当式(X-Ia)，(X-Ib)和(X-Ic)的每个仅包括1个环内双键时，则X4为N和/或X3、X5和X6中的一个或多个各自独立地选自：N，NH，N(RXn)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；
(B)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中的每一个任选地被1至3个RXc取代，前提是与(B)的环氮邻位或对位的RXc不是-OH，-SH或NH2；
(C)具有式(X-II)的基团:
其中：
X7为C或N；
X8，X9，X10和X11各自独立地选自：CH，C(RXc)，N，N(H)，N(RXn)，O，S，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)；和
每个独立地为单键或双键，
前提是X7-X11中的1至4个独立地选自：C，CH，C(RXc)，C(＝O)，C(＝S)，C(＝NH)和C(＝NRXn)，并且(X-II)是芳香性的；
(D)C6-10芳基，其任选地被1至4个RXc取代；或
(E)具有8-12个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(＝O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代；
每个RXc独立地选自：Rc，Rb和-(Lb)b-Rb；
每个RXn独立地选自：Rd，Rb和-(Lb)b-Rb；
R4a和R5b独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-Rb或-(Lb)b-Rb；
·-OP(＝O)(OR’)(OR”)；和
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代；
L2选自：-O-，-S-，-NRL1-和-C(RL2)(RL2)-；
Y0选自：-OH和-SH；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个RL1独立地选自：-H；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个RL2独立地选自：-H；卤素；-OH；-OR9；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个Ra独立地选自：-H；-OH；卤素；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个Rb独立地选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其中的每一个任选地被1至4个Rc取代；
·具有3至10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1至4个Rc取代；
·具有5-10个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子为杂原子，每个杂原子独立地选自：N，N(H)，N(Rd)，O和S(＝O)0-2，其中所述杂芳基任选地被1至4个Rc取代；以及
·C6-10芳基，其任选地被1至4个Rc取代；
每个Lb独立地选自：-O-，-NH-，-NRd，-S(＝O)0-2，C(＝O)和任选地被1至3个Ra取代的C1-3亚烷基；
每个b独立地为1，2，3或4；
每个Rc独立地选自：卤素；氰基；C1-10烷基，其任选地被1至6个独立选择的Ra取代；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-NReRf；-OH；-SH；-S(＝O)1- 2NR’R”；-C1-4烷硫基；-NO2；-OC(＝O)(C1-4烷基)；-OC(＝O)H；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)H；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”；
每个Rd独立地选自：任选被1至3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2R’；-OH；和
C1-4烷氧基；或
Re和Rf与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的3-7元杂环基；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH。
36.权利要求35的化合物，其中：
Rx选自： 优选地，/> 优选地，/>/> 优选地，/> 优选地，/> 优选地，/> 优选地，/>优选地，/>优选地，/>
R4a和R5b独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
·-OC(＝O)(C1-6烷基)，其任选地被1至6个Ra取代；
优选地，R4a为-H和R5b为-OH；
L2选自：-O-，-S-，-NRL1-和-C(RL2)(RL2)-；
Y0选自：-OH和-SH；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基或5-10元杂芳基；
每个RL1独立地选自：-H；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个RL2独立地选自：-H；卤素；-OH；-OR9；C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；
每个Ra独立地选自：-H；-OH；卤素；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2R’；-OH；和C1-4烷氧基；或
Re和Rf与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的3-7元杂环基；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH；
优选地，Re和Rf都为C1-6烷基，例如-Me。
37.权利要求35的化合物，其中：
RX如权利要求36所定义；
R4a选自：-H，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
R5b独立地选自:
·-H，-OH，-SH，卤素，氰基或叠氮基；
·C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基或C2-6卤代炔基，其中的每一个任选地被1至6个Ra取代；
·-OR9，-NReRf；
优选地，R4a为-H和R5b为-OH；
L2选自：-O-，-S-，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-CH2-，-CF2-，-CHF-，-CH(C1-3烷基)-和-C(C1-3烷基)OH-；
Y0选自：-OH和-SH；
R2选自：卤素，-OH，-OR9和-OC(＝O)R9；
R3选自：-OH，-OR10和-OC(＝O)R10；
R1，R6和R7各自独立地选自：-OH，-OR9和-OC(＝O)R9；
每个R9独立地选自：C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个Ra独立地选自：-H；-OH；卤素；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR’R”；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)R’；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NR’R”；C(＝NR”)NR’R”；-C(＝O)C(＝O)R’；-S(＝O)1-2NR’R”；-S(＝O)1-2R’；-OH；和C1-4烷氧基；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH；
优选地，Re和Rf都为C1-6烷基，例如-Me。
38.权利要求35的化合物，其中：
RX如权利要求36所定义；
R4a选自：-H，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
R5b选自：-OH，-OR9，-NReRf和卤素；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH；
R3选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR10，-OC(＝O)R10，-NReRf，-NReC(＝O)R10，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R10，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R1，R2，R6和R7各自独立地选自：H，D，卤素，-OH，-SH，氰基，-OR9，-OC(＝O)R9，-NReRf，-NReC(＝O)R9，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OS(＝O)1-2R9，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R9独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基，C2-6卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH；
优选地，Re和Rf都为C1-6烷基，例如-Me。
39.权利要求35的化合物，其中：
RX如权利要求36所定义；
R4a选自：-H，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
R5b选自：-OH，-OR9和-NReRf；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH；
R2选自：卤素，-OH，-OR9和-OC(＝O)R9；
R3选自：-OH，-OR10和-OC(＝O)R10；
R1，R6和R7各自独立地选自：-OH，-OR9和-OC(＝O)R9；
每个R9独立地选自：C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R10独立地选自：C1-20烷基，C1-20卤代烷基，C2-20烯基，C2-20卤代烯基，C2-20炔基，C2-20卤代炔基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
每个Re和Rf独立地选自：-H；C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：NR’R”，-OH，卤素，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和-C(＝O)R’；以及
每个R’和R”独立地选自：-H；C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和-OH；
优选地，Re和Rf都为C1-6烷基，例如-Me。
40.权利要求35的化合物，其中：
RX如权利要求36所定义；
R4a为-H或Me，优选-H；
R5b选自：-OH，-NH2，-NHMe，-NMe2和-NHAc，优选-OH；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH，优选-SH；
R2选自：-F，-OH和-OAc，优选-OH；
R1，R3，R6和R7各自独立地选自：-OH和-OAc，优选-OH；
每个Re和Rf为-H；C1-6烷基或-C(＝O)C1-4烷基，优选-H或C1-6烷基；优选地，Re和Rf都为C1-6烷基，例如-Me。
41.权利要求35的化合物，其中：
Rx选自：优选/>
R4a为-H或Me，优选-H；
R5b选自：-OH，-NH2，-NHMe，-NMe2和-NHAc，优选-OH；
L2为-O-；
Y0选自：-OH和-SH，优选-SH；
R2选自：-F，-OH和-OAc，优选-OAc；
R3选自：-OH和-OC(＝O)C1-20烷基，优选-OH和-OAc，优选地，-OAc；
R1，R6和R7各自独立地选自：-OH和-OAc，优选-OAc；
每个Re和Rf为-H；C1-6烷基或-C(＝O)C1-4烷基，优选-H或C1-6烷基；优选地，Re和Rf都为C1-6烷基，例如-Me。
42.化合物，其选自表1所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体。
43.一种药物组合物，包括：
根据权利要求1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体；
药学上可接受的赋形剂；和
任选地，一种或多种其他治疗剂。
44.一种试剂盒，包括：
第一容器，其包含根据权利要求1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体；和
任选地，包含一种或多种其他治疗剂的第二容器；和
任选地，包含用于稀释或悬浮所述化合物和/或其他治疗剂的药学上可接受的赋形剂的第三容器。
45.根据权利要求1-42中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体在制备用于治疗免疫和/或炎症相关疾病的药物中的用途。
46.根据权利要求1-42中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，用于治疗免疫和/或炎症相关疾病。
47.一种在有需要的受试者中治疗免疫和/或炎症相关疾病的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体。
48.权利要求45的用途或权利要求46的化合物的用途或权利要求47的方法，其中所述免疫和/或炎症相关疾病为炎性肠病。
49.权利要求45的用途或权利要求46的化合物的用途或权利要求47的方法，其中所述免疫和/或炎症相关疾病为溃疡性结肠炎。
50.权利要求45的用途或权利要求46的化合物的用途或权利要求47的方法，其中所述免疫和/或炎症相关疾病为克罗恩病(Crohn’s disease)。
51.根据权利要求1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
52.根据权利要求1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，用于治疗癌症。
53.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体。
54.权利要求51的用途或权利要求52的化合物的用途或权利要求53的方法，其中所述癌症选自脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、结直肠癌、血癌、肺癌和骨癌。
55.权利要求51的用途或权利要求52的化合物的用途或权利要求53的方法，其中所述癌症选自：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌。
56.根据权利要求1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体在制备用于提高疫苗效力的药物中的用途。
57.根据权利要求1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，用于提高疫苗效力。
58.一种在有需要的受试者中提高疫苗效力的方法，包括向受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体。
59.权利要求56的用途或权利要求57的化合物的用途或权利要求58的方法，其中所述疫苗为癌症疫苗。
60.权利要求56的用途或权利要求57的化合物的用途或权利要求58的方法，其中所述疫苗为细菌疫苗。
61.权利要求56的用途或权利要求57的化合物的用途或权利要求58的方法，其中所述疫苗为病毒疫苗。
62.权利要求56的用途或权利要求57的化合物的用途或权利要求58的方法，其中所述疫苗为寄生虫疫苗。
63.权利要求56的用途或权利要求57的化合物的用途或权利要求58的方法，其中所述化合物为佐剂。
64.根据权利要求1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体在制备用于增强先天免疫的药物中的用途。
65.根据权利要求1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，用于增强先天免疫。
66.一种在有需要的受试者中增强先天免疫的方法，包括向受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-42中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体。
67.权利要求64的用途或权利要求65的化合物的用途或权利要求66的方法，其中给药包括肌肉内、腹膜内、瘤内或静脉给药。
68.权利要求64的用途或权利要求65的化合物的用途或权利要求66的方法，其中给药还包括一种或多种免疫治疗剂。
69.权利要求64的用途或权利要求65的化合物的用途或权利要求66的方法，其中所述一种或多种免疫治疗剂包括小分子、抗体或细胞因子。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2909462A (en) 1955-12-08 1959-10-20 Bristol Myers Co Acrylic acid polymer laxative compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
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EP3700536A4 (en) 2017-10-27 2021-11-17 Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING THE IMMUNE RESPONSE BY ACTIVATION OF KINASE ALPHA 1 PROTEIN
CA3103724A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Promoting immune responses
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