TWI806894B - 緩釋麻醉劑組成物及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

提供一麻醉劑組成物，用於將醯胺類麻醉劑局部地施用於需要的個體。此麻醉劑組成物包含包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡，係經由以酸鹼值高於5.5的水性緩衝溶液將一高包埋性脂質結構水合製備而得，其中該高包埋性脂質結構含有醯胺類麻醉劑與脂質混合物。亦提供一種製備麻醉劑組成物的方法，相較於現有技術較為簡單，更易進行大規模製造，且可獲得高醯胺類麻醉劑相對於磷脂量的莫耳比例。這種麻醉劑組成物適於傳遞藥物並具有延長藥效時間的能力。

Description

緩釋麻醉劑組成物及其製備方法
本發明係關於用以產生緩釋麻醉劑組成物的藥物遞送系統。本發明係關於製備此藥物遞送系統的方法。本發明還關於適用於藥物遞送系統的緩釋醫藥組成物，其具有延長的藥效持續時間。
數種開發緩釋局部麻醉劑型的方法已被報導，包括1)使用脫水-再水合的方法(美國專利號6,926,905)製備多層微脂體的局部麻醉劑(multilamellar liposomal local anesthetics)，2)使用硫酸銨梯度裝載程序(美國專利號7,357,944號)製備巨型多囊(giant multivesicular，GMV)微脂體的局部麻醉劑，和3)使用油包水程序(美國專利號8,182,835)製備多囊微脂體(multivesicular liposomal)的局部麻醉劑。
以脫水-再水合的方法製備多層微脂體的局部麻醉劑，須將磷脂和膽固醇溶於叔丁醇(tert-butanol)後冷凍乾燥，水合以形成多層囊泡(multilamellar vesicles)並將其均質 化以獲得小的單層囊泡(small unilamellar vesicles)，爾後將局部麻醉劑，例如：布比卡因(bupivacaine)，溶解在含有小的單層囊泡溶液，冷凍乾燥、水合，並且以高張鹽水洗滌以除去游離的布比卡因。
為了製備巨型多囊微脂體的局部麻醉劑，須將脂質溶解於溶劑後移除溶劑，再以硫酸銨溶液水合薄脂質膜(thin lipid film)以形成多層囊泡，然後將多層囊泡以均質方式轉化為小的單層囊泡，再將這些小的單層囊泡以冷凍-解凍之過程轉化為巨型多囊微脂體，替換微脂體外部的介質以產生梯度，令麻醉劑(例如：布比卡因)主動地裝載至巨型多囊微脂體後，再除去未包封的布比卡因。
為了製備多囊微脂體的局部麻醉劑，將例如布比卡因轉換成合適的鹽類使其易溶於水溶液中，然後將含有布比卡因之水溶液與含脂質成分之有機溶液以機械湍流方式混合，形成油包水乳液，然後將油包水乳液分散到第二水相中以形成溶劑小球(solvent spherules)，最後除去有機溶劑得到多囊微脂體的局部麻醉劑。
在1991年，萊格羅斯等人(Legros et al.)(美國專利號5,244,678)揭露使用莫耳比為4：3的L-α-磷脂醯膽鹼(L-α-phosphatidylcholine)和膽固醇製備布比卡因多層囊泡微脂體的方式。而後，該團隊使用L-α-磷脂醯膽鹼和非極性麻醉藥物製成脂質膜(lipid film)，以控制酸鹼值的緩衝溶液(pH-controlled buffer)將脂質膜水合，使非極性麻醉藥物保持不帶電的形式(美國專利號6,149,937)。舉例而言，在製備 布比卡因微脂體時，由於布比卡因的酸解離常數(pKa)為8.1，脂質膜最好是以酸鹼值為8.1之緩衝溶液予以水合，可使50%的布比卡因維持在不帶電的形式。萊格羅斯等人也揭露製備微脂體包覆兩親性藥物組成物之冷凍乾燥製程(WO1997042936)，此藥物組成物係經由製備一包含脂質成分和兩親性藥物成分的薄膜(thin film)，特別是如布比卡因的兩親性藥物，以酸鹼值為8.1之緩衝溶液將薄膜水合形成微脂體包封的布比卡因，而後將所述的微脂體包封的布比卡因與作為膜穩定劑的山梨醇(sorbitol)一起冷凍乾燥，並於使用前再次進行水合，以得到多層囊泡微脂體的布比卡因。
部分上述已揭露技術的實施例未能高度包埋藥物，即未能達成高藥物相對於脂質的比例(high drug to lipid ratio)，儘管某部分已揭露技術的實施例顯示其製劑具充分的藥物相對於脂質比例，然其製造程序繁瑣，成本高，因此，改善並簡化緩釋型局部麻醉劑的製備程序仍存在急迫的需求。
本發明提供一製備緩釋麻醉劑組成物的方法，其包含：使用單步驟的冷凍乾燥以獲得高包埋性脂質結構(highly entrapped lipid structure)，其含有局部麻醉藥物和脂質混合物，脂質混合物可含有一種或多種的磷脂亦或含有膽固醇，接而以控制酸鹼值的緩衝溶液將所述的高包埋性脂質結構水合，以形成具包埋局部麻醉藥物的多層囊泡(multilamellar vesicles)和部分選擇性未包埋的局部麻醉藥 物(untrapped local anesthetic)。此緩釋麻醉劑組成物提供快速的麻醉起效，延長局部麻醉持續時間，並具較低的毒性。在一些實施例中，局部麻醉藥物是醯胺類麻醉劑(amide-type anesthetic)。
本發明中一代表性局部麻醉藥物為醯胺類麻醉劑，例如羅哌卡因(ropivacaine)。可使用的其他局部麻醉劑包含利多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)和左旋布比卡因(levobupivacaine)。在一些實施例中，製備本發明的高包埋性脂質結構，係經由在溶劑系統(例如叔丁醇單溶劑或叔丁醇-水共溶劑)中溶解非極性的羅哌卡因、磷脂和膽固醇，然後使用冷凍乾燥技術移除溶劑系統。在一些實施例中，羅哌卡因組成物是以酸鹼值高於5.5且藥學上可接受的緩衝溶液水合所述之高包埋性脂質結構而形成。由於羅哌卡因的酸解離常數為8.1，根據此值計算，在酸鹼值為6.0時，理論上不帶電的羅哌卡因佔所有可用的羅哌卡因的0.8%。然而，當選擇酸鹼值為6.0之緩衝溶液做為水合溶液時，所得麻醉劑組成物的締合效率(association efficiency)大於64%。此結果顯示，不帶電的醯胺類麻醉藥物比例並非決定締合效率之主要關鍵。
藥學上可接受的緩衝溶液之酸鹼值範圍可被選擇用以調控麻醉劑組成物中多層囊泡包埋的麻醉藥物與未包埋的麻醉藥物之比率。在某些實施例中，麻醉劑組成物中被包埋的醯胺類麻醉藥物相對於磷脂的莫耳比例至少為0.5：1，以提供一足量的醯胺類麻醉藥物供給有此需求的個體，並延長活體內局部給藥後的麻醉持續時間。此外，限制未包埋的醯胺類麻 醉藥物的量不僅仍可實現快速麻醉起效，亦可最小化藥物瞬間湧入血中的最大血漿濃度(Cmax)。
本發明的其他目的、優點和新穎特徵將藉由以下的詳細描述及附圖作一更完整的呈現。
圖1顯示經皮下注射(subcutaneous)羅哌卡因組成物(封閉方形表示以酸鹼值為5.5之組氨酸緩衝溶液水合；封閉三角形表示以酸鹼值6.0之組氨酸緩衝溶液水合；封閉圓形則表示以酸鹼值6.5之組氨酸緩衝溶液水合)或羅哌卡因溶液(空心菱形)於大鼠之後，羅哌卡因於血漿中的濃度變化(所有數據顯示為平均值±標準偏差)；圖2A和圖2B為一系列圖，繪示經皮下給予羅哌卡因組成物(圓形)、羅哌卡因(方形)和賦形劑(三角形)後，小鼠腳掌對於機械剌激之縮掌閾值(所有數據均顯示為平均值±平均值的標準誤差)；圖2A為時間相對縮掌閾值(g)；圖2B為時間相對標準化機械閾值(%)；以及圖3A和圖3B為一系列圖，描繪經單次皮內(intracutaneous)注射羅哌卡因組成物後相較於相同劑量的羅哌卡因，其麻醉效果隨時間之變化(所有數據均顯示為平均值±平均值的標準誤差)；圖3A為經皮內注射3.0毫克之羅哌卡因組成物(封閉方形)及羅哌卡因(空心方形)於天竺鼠群之麻醉效 果；圖3B為經皮內注射1.5毫克之羅哌卡因組成物(封閉三角形)及羅哌卡因(空心三角形)於天竺鼠群之麻醉效果。
除非另有說明，如上文和整份揭露內容中使用的以下用語，應理解為具有以下含義。
本文所使用的單數形式「一」、「一種」、「該」和「此」，包括複數的指代物，除非上下文另有明確說明。
本文中的所有數字可以理解為由「約」修飾，當提及諸如量、持續時間等的可測量值時，意味著包括從特定的數值±10%，希望為±5%，最好為±1%，甚至最好為±0.1%，因為這些差異可更適當的描繪藥物的數量，如有例外除非另有說明。
「締合效率(association efficiency)」表示在麻醉劑組成物中為多層囊泡所包埋原料藥(drug substance)的量，藉由多層囊泡包埋原料藥的量相對於起始的麻醉劑組成物中原料藥的量之比率所計算而得。根據多層囊泡的物理性質和本領域的普遍性知識，包埋原料藥的多層囊泡可通過本領域已知的方法獲得。藉由分離麻醉劑組成物中未包埋原料藥可獲得包埋原料藥的多層囊泡，此分離方法包含離心方法，例如：傳統離心、密度梯度離心和差速離心，或藉由過濾方法，例如：透析過濾、凝膠過濾和膜過濾。
多層囊泡
本文所使用之術語「多層囊泡(multilamellar vesicle)」或「多個多層囊泡(multilamellar vesicles)」，是指一種顆粒，其特徵在於具有水性的內部空間，由一個或多個雙層的膜形成囊泡將水性的內部空間與外部介質隔離。多層囊泡的雙層膜通常由脂質形成，脂質為合成的或天然的兩親性分子，空間上兩頭分別為疏水端和親水端。在本發明的某些實施例中，多層囊泡可由一層以上的脂質雙層膜形成。
一般而言，多層囊泡的雙層膜由脂質混合物組成，通常包含雙脂鏈脂質，諸如磷脂、甘油二酯、二脂糖脂，單脂鏈脂質，諸如鞘磷脂和鞘糖脂，類固醇，諸如膽固醇及其衍生物，和其組合。本發明的磷脂實施例包括但不限於1,2-二月桂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DLPC)、1,2-二肉荳蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DMPC)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DPPC)、1-棕櫚醯-2-硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1-palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，PSPC)、1-棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine，POPC)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DSPC)、1,2-二烯醯-1-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DOPC)、氫 化大豆磷脂醯膽鹼(hydrogenated soy phosphatidylcholine，HSPC)、1,2-二肉荳蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(鈉鹽)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，DMPG)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(鈉鹽)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，DPPG)、1-棕櫚醯-2-硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(鈉鹽)(1-palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，PSPG)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(鈉鹽)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)(sodium salt)，DSPG)、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)，DOPG)、1,2-二肉荳蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸(鈉鹽)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine(sodium salt)，DMPS)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸(鈉鹽)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine(sodium salt)，DPPS)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸(鈉鹽)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine(sodium salt)，DSPS)、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸-L-絲 氨酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine，DOPS)，1,2-二肉荳蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸(鈉鹽)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodium salt)，DMPA)、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸(鈉鹽)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodium salt)，DPPA)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸(鈉鹽)(DSPA)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodium salt)，DSPA)、1,2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸(鈉鹽)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate(sodium salt)(DOPA)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DPPE)、1-棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，POPE)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DSPE)、1,2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DOPE)、1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸-(1’-肌醇)(銨鹽)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol)(ammonium salt)，DPPI)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-磷酸肌醇(銨鹽)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoinositol(ammonium salt)，DSPI)、1,2-二油醯-sn-甘油-3-磷酸-(1’-肌醇)(銨鹽)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol) (ammonium salt)，DOPI)、心磷脂(cardiolipin)、L-α-磷脂醯膽鹼(L-α-phosphatidylcholine)(EPC)、和L-α-磷脂醯乙醇胺(L-α-phosphatidylethanolamine)(EPE)。
局部麻醉劑
術語「局部麻醉劑」或「局部麻醉藥物」指的是一組或多組物質，可於個體的限定區域經由神經末梢內激發機制的抑制或周圍神經傳導過程的抑制導致感覺喪失。在一些實施例中，局部麻醉藥物為醯胺類麻醉劑。典型的醯胺類麻醉劑結構包含親脂性部分和親水性部分，並以一NHCO一鍵結為中心聯結兩部分。合適的醯胺類麻醉劑包括但不限於利多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)、左旋布比卡因(levobupivacaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、阿替卡因(articaine)、和丙胺卡因(prilocaine)。在某些實施例中，醯胺類麻醉劑是羅哌卡因鹼。
高包埋性脂質結構
術語「高包埋性脂質結構」(highly entrapped lipid structure)係指一固相並含有脂質混合物和一種或多種醯胺類麻醉劑的凍乾餅塊或乾粉，此結構易於大量製備且可長期儲存，當需使用時可立即地水合，適合於臨床使用。該高包埋性脂質結構的形式為餅塊、粉末、非膜固體塊(non-film solid bulk)、或其組合。上述脂質混合物可包含一種或多種磷脂但不含膽固醇，或包含一種或多種磷脂及膽固醇，膽固醇的莫耳百分比不大於總脂質混合物之量的50%。換言之，膽固醇 於脂質混合物的莫耳百分比為約0%至50%，或為33%至40%。本發明的一些實施例中，磷脂和膽固醇的莫耳比為1：1至3：1。
高包埋性脂質結構可以經由下列方式製備，1)將脂質混合物和一種或多種醯胺類麻醉劑溶解於溶劑系統中形成液相結構以形成均質溶液，此液相結構可包含一種或多種溶劑；2)移除溶劑以固化脂質混合物和醯胺類麻醉劑結構。可使用已知的技術移除溶劑，諸如冷凍乾燥(lyophilization)或噴霧乾燥(spray drying)。適用於冷凍乾燥的溶劑系統之實施例包括，但不局限於，叔丁醇和叔丁醇-水共溶劑系統，無論其是否含有其他非水相溶劑，諸如丙酮、乙腈、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、甲醇、二氯甲烷、二甲基亞碸和四氯化碳。適用於噴霧乾燥的溶劑系統的實施例包括，但不限於，水、乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氯化碳、乙酸乙酯和二噁烷。
麻醉劑組成物
術語「麻醉劑組成物」係指一適合用於局部給藥之多層囊泡產品。在某些實施例中，麻醉劑組成物由包埋於多層囊泡的醯胺類麻醉劑及未包埋之醯胺類麻醉劑組成。術語「包埋」或「包埋過程」係指目標原料藥包覆、鑲嵌或締合於多層囊泡之雙層膜。包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡可以經由本領域已知方法獲得，優先選擇將未包埋之醯胺類麻醉劑與麻醉劑組成物分離，其分離方式可經由離心，例如：傳統離心、密度梯度離心及差速離心，或經由過濾，例如：透析過濾、凝膠 過濾及膜過濾。根據本發明之包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡之粒徑分佈可經由此領域中已知的方法來測定，一示例中顯示，包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡之粒徑不小於1微米(μm)；優先選擇大於5微米，諸如5微米至50微米，或10微米至25微米。另一方面，麻醉劑組成物中包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡之中位直徑(median diameter,D50)不小於1微米；優先選擇大於5微米，諸如5微米至50微米，或從10微米至25微米。
為了製備可用的麻醉劑組成物，高包埋性脂質結構以酸鹼值高於5.5的緩衝溶液水合。在一些實施例中，緩衝溶液酸鹼值範圍可由5.5至8.0，優先選擇從6.0至7.5。
於本發明中合適的緩衝溶液包括，但不限於，檸檬酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、哌嗪、琥珀酸鹽、2-(N-嗎啉代)乙磺酸(2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid，MES)、組氨酸、雙(2-羥乙基)氨基(三羥甲基)甲烷(bis-tris)、磷酸鹽、乙醇胺、N-(2-乙醯氨基)亞氨基二乙酸(N-(2-acetamido)iminodiacetic acid，ADA)、碳酸鹽、N-(2-乙醯氨基)-2-氨基乙磺酸(N-(2-acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid，ACES)、1,4-哌嗪二乙磺酸(1,4-piperazinediethanesulfonic acid，PIPES)、3-嗎啉代-2-羥基丙磺酸(3-morpholino-2-hydroxypropanesulfonic acid，MOPSO)、咪唑、N,N-雙(2-羥乙基)-2-氨基乙磺酸(N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethanesulfonic acid，BES)、4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸 (4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulfonic acid，HEPES)、三乙醇胺(triethanolamine)、賴氨酸、三羥甲基甘氨酸(tris)和甘氨醯甘氨酸(glycylglycine)。因應臨床適應症和總注射劑量，可基於麻醉劑的分配係數選擇適當的酸鹼值與緩衝溶液調控未包埋之醯胺類麻醉劑的量。
在一些實施例中，緩衝溶液由組氨酸組成，其濃度範圍由1mM至200mM、由10mM至150mM、或由40mM至120mM。
未包埋之醯胺類麻醉劑的量是麻醉劑組成物締合效率的函數，可經由離心方法測定。數學上，未包埋之醯胺類麻醉劑的量可表示如下：A untrapped =A total ×(1-AE)
其中A untrapped 為未包埋之醯胺類麻醉劑的量；A total 為麻醉劑組成物中醯胺類麻醉劑的總量；而締合效率AE是經由多層囊泡所包埋的醯胺類麻醉劑量除以麻醉劑組成物中醯胺類麻醉劑的總量獲得。本發明中的締合效率為至少60%，且優先選擇從70%到95%。
在包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡中，其醯胺類麻醉劑與磷脂的莫耳比例(D：PL)最好至少為0.5：1，包括但不限於0.7：1、0.9：1、1.2：1或1.4：1，且該些包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡之中位直徑最好為不小於1μm，例如，不小於5μm；且從5μm至20μm的範圍中優先選擇，或從5μm至15μm的範圍中優先選擇。
麻醉劑組成物中醯胺類麻醉劑的濃度應高於2毫 克/毫升(mg/mL)，以達到臨床治療效益。合適的醯胺類麻醉劑濃度包括但不限於從2毫克/毫升至30毫克/毫升，和從10毫克/毫升至20毫克/毫升。本發明中，限制麻醉劑組成物中未包埋的麻醉劑藥量，可提供的益處為獲得較高的最大耐受劑量(取決於血漿中麻醉劑濃度是否引起中樞神經系統和心血管系統之毒性)，並仍可提供快速麻醉之功效。在一些實施例中，施打羅哌卡因組成物之最大血漿濃度是施打羅哌卡因溶液之最大血漿濃度的16.7%，代表在此麻醉劑的安全範圍中，羅哌卡因組成物可以使用6倍高於羅哌卡因臨床批准的劑量。
臨床應用中，締合效率於本發明中某些實施例為70%至95%，這些滯留於給藥區域的包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡可視為一藥物貯存庫，可將醯胺類麻醉劑逐漸釋放至局部環境中以維持其有效劑量。在一些實施例中，單劑皮下給予本發明的羅哌卡因組成物所得之羅哌卡因半衰期相較於給予羅哌卡因溶液可延長至少10倍。且相較於羅哌卡因溶液，給予本發明的羅哌卡因組成物之麻醉效果亦顯著地延長。
以下參照具體、非限制性的實施例進一步描述本揭示內容。
實施例
以下實驗例用於揭示本發明某些實施方式的製備和性質。
實施例1 羅哌卡因組成物的製備
氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、1,2-二肉荳蔻醯基 -sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DMPC)和1,2-二棕櫚醯-sn-甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油)(鈉鹽)(DPPG)購自日油股份有限公司(NOF Corporation)。膽固醇購自西格瑪奧瑞奇公司(Sigma-Aldrich)，羅哌卡因購自Apollo Scientific或迪氏曼醫藥化學公司(Dishman)。所有其他化學品均購自西格瑪奧瑞奇公司(Sigma-Aldrich)。
為了製備數種高包埋性脂質結構，使用不同莫耳比的脂質混合物與羅哌卡因，構成樣品所列如下：HSPC：膽固醇：羅哌卡因=1.5：1：2.2，HSPC：膽固醇：羅哌卡因=2：1：2.9，DMPC：膽固醇：羅哌卡因=2：1：2.9，和DMPC：DPPG：膽固醇：羅哌卡因=1.85：0.15：1：2.9。將以上製備的脂質和羅哌卡因混合，溶解於叔丁醇或叔丁醇-水共溶劑系統(體積比為1：1)形成液相結構。將每個液相結構樣品冷凍30至60分鐘後持續冷凍乾燥至隔日，以獲得凍乾餅塊形式的高包埋性脂質結構。
為了製備做為賦形劑對照組的脂質結構，秤取莫耳比為2：1的DMPC：膽固醇脂質混合物，溶解在叔丁醇中。將所得樣品冷凍60分鐘後持續冷凍乾燥至隔日，以得到賦形劑之凍乾餅塊。
以不同酸鹼值的各式緩衝溶液在適當的溫度下(例如對於DMPC須使用高於25℃或環境溫度(ambient temperature,AT)之條件；對於HSPC則使用高於60℃的條件)，將凍乾餅塊水合2至10分鐘，以分別形成各式羅哌卡因組成物和賦形劑。
實施例2 羅哌卡因組成物的定性結果
上述之製備樣品將以下面敘述的方法測定其締合效率。將200微升的各式羅哌卡因組成物轉移至離心機中，在4℃下以3000×g離心5分鐘。移除上清液後，即可獲得包埋羅哌卡因的多層囊泡，重新懸浮至最終體積為200μL。使用已知濃度的測試藥品溶液(例如羅哌卡因)建立其吸光度的參考標準。使用紫外光/可見光分光光度計測量原始羅哌卡因組成物和包埋羅哌卡因多層囊泡中羅哌卡因藥物量。締合效率代表包埋羅哌卡因多層囊泡相對於羅哌卡因組成物中的藥物量之比例。經由將高包埋性脂質結構的D：PL乘以締合效率來計算包埋羅哌卡因的多層囊泡的D：PL。結果總結如表1所示。
使用雷射繞射分光儀(LA-950V2,Horiba)，測量每種羅哌卡因組成物的粒徑。以50mM組氨酸緩衝液(酸鹼值為6.5)水合高包埋性脂質結構(DMPC：膽固醇=2：1)所形成的包埋有羅哌卡因的多層囊泡的中位直徑為11.1±0.3μm(n=3)。
Figure 107130015-A0305-02-0018-1
Figure 107130015-A0305-02-0019-2
實施例3 羅哌卡因組成物的藥物動力學研究
使用頸靜脈插管之雌性Sprague-Dawley大鼠進行藥物動力學研究。將大鼠圈養於日夜調節週期為12小時光照/12小時黑暗的居留室中，並提供水和食物供大鼠自由獲取。羅哌卡因組成物根據實施例1中的方法製備，其中DMPC：膽固醇：羅哌卡因=2：1：2.9的高包埋性脂質結構分別地以酸鹼值5.5、6.0和6.5的50mM組氨酸緩衝溶液水合；羅哌卡因 溶液則經由將鹽酸羅哌卡因單水合物(ropivacaine hydrochloride monohydrate)溶解於0.9% NaCl而得，其濃度為24.0mg/mL。將各種羅哌卡因組成物和羅哌卡因溶液經由皮下以20.0毫克/公斤大鼠體重的羅哌卡因劑量分別施予各組大鼠(每組3或4隻大鼠)，以比較各組大鼠的活體藥物動力學曲線。於注射後15分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、24小時、48小時和72小時收集血液樣品。藉由離心獲得血漿樣品，並將其冷凍保存於-80℃下直至分析時。使用非室性模式(noncompartmental model，WinNonlin軟體)分析從血漿樣品中獲得的藥物動力學數據。經該模式計算得到的藥物動力學參數如表2所示。
Figure 107130015-A0305-02-0020-3
當用於水合羅哌卡因組成物的溶液酸鹼值較偏鹼性時，注射此羅哌卡因組成物之大鼠的最大血漿濃度(Cmax)較低。與羅哌卡因溶液組別所得的Cmax相比，以酸鹼值為5.5之組氨酸緩衝溶液水合的羅哌卡因組成物所得的Cmax為其55.5 %；以酸鹼值為6.0之組氨酸緩衝溶液水合的羅哌卡因組成物所得的Cmax為其35.5%；而以酸鹼值為6.5之組氨酸緩衝溶液水合的羅哌卡因組成物所得的Cmax為其16.7%。與羅哌卡因溶液的半衰期(T1/2)相比，明顯地三種羅哌卡因組成物的T1/2皆較為長久。若把羅哌卡因溶液的72小時曲線下面積(AUC0-t)視為100%，相較之下，基於注射羅哌卡因組成物的AUC0-t，顯示約84.6%至90.8%的羅哌卡因已釋放入血中。藥物動力學研究的結果如圖1所示。在給予各組別大鼠相同的劑量後，直至72小時仍可在所有羅哌卡因組成物組別所收集到的血漿樣品中檢測到羅哌卡因，然而，只經過24小時，羅哌卡因溶液組別所收集到的血漿樣品就再也未能檢測到羅哌卡因。
實施例4 在腳掌切口小鼠模型(paw incision mouse model)的麻醉效果
根據Anesthesiology.2003 Oct；99(4)：1023-7和J Neurosci Methods.1994 Jul；53(1)：55-63描述方式，將野生型雄性C57/BL6小鼠(8週齡，Envigo)的腳掌割開一個切口，用以評估其麻醉止痛效果。小鼠居留室維持12小時光照/12小時黑暗的晝夜調節週期，確保黑暗週期期間研究人員和技術人員不得進入居留室且不得使用燈光。根據實施例1製備羅哌卡因組成物和賦形劑，其中使用組成莫耳比為DMPC：膽固醇：羅哌卡因=2：1：2.9的高包埋性脂質結構，和組成莫耳比為DMPC：膽固醇=2：1的賦形劑脂質結構，各自以酸鹼值為6.0的50mM組氨酸緩衝溶液進行水合。將羅哌卡因溶 解在含有0.1N鹽酸的9.4%蔗糖溶液中製備為濃度為18.3毫克/毫升的羅哌卡因溶液。在腳掌切口之後，分別經皮下注射劑量為0.18mg的羅哌卡因之羅哌卡因組成物、羅哌卡因溶液和賦形劑(每組8隻老鼠)，以進行活體內麻醉功效比較之研究。
在手術前2小時(T=-2小時)，分別量測32隻小鼠左後腳掌對於機械刺激(von Frey test)之閾值，以作為基礎線。隨後分別於32隻小鼠左後腳掌上進行足底切口手術(切口的長度及深度皆為5毫米)。於手術後2小時(T=0小時)，再次評估每隻小鼠左後腳掌的機械閾值，並確保每隻小鼠出現異常性疼痛反應。將32隻小鼠隨機分為4組(每組8隻小鼠)。在2.5%異氟烷麻醉時分別接受經皮下注射10μL的賦形劑、10μL的羅哌卡因組成物(羅哌卡因濃度為18.3mg/mL)或10μL羅哌卡因溶液(羅哌卡因濃度為18.3mg/mL)。給藥後，分別於指定時間點(T=-2、0、1、2、3、4、5、6、8和24小時)以上下方法(up-down method)量測每隻小鼠的50%縮掌閾值。
圖2A和圖2B顯示羅哌卡因組成物(圓形)、羅哌卡因溶液(方形)和賦形劑(三角形)於腳掌切口之麻醉止痛效力。將每個治療組別的平均50%的縮掌閾值繪製為圖；數據以縮掌閾值(g)隨時間變化呈現(圖2A)。為降低小鼠對於機械性刺激反應靈敏度的個體差異所造成的影響，將每個時間點所得到的50%縮掌閾值分別除以其T=-2小時所得的50%縮掌閾值以獲得一標準化機械閾值。將每個治療組的平均標準化後的50%縮掌閾值繪製為圖；數據以相對於基礎線之機械閾值百分比隨時間變化呈現(圖2B)。施予羅哌卡因組成物和羅哌卡因溶液 的麻醉起效時間相似，在第一個時間點(T=1小時)即顯示麻醉止痛效果，縮掌閾值分別從0.04g增加至0.26g和0.22g。此外，給予羅哌卡因組成物治療組別可產生最大(~88%)且最長(至少5小時)的鎮痛區間；而與賦形劑相比，給予羅哌卡因溶液的治療組別也可產生一定程度的鎮痛作用。
實施例5 利用改良式經皮內注射之丘疹針刺模型評估藥物於天竺鼠之麻醉效果
根據J Pharmacol Exp Ther.1945；85：78-84描述方式，於雄性天竺鼠(8週齡，約500克，Charles River Laboratories)進行藥物麻醉效力評估。將天竺鼠圈養在各組籠中，每籠2隻動物，給予天竺鼠可自由採食的食物(Healthy Pet)和飲水，以提供適當且充足的養育環境。圈養環境溫度控制於65-75℉(~18-23℃)，且維持12小時光照/12小時黑暗的晝夜調節週期。在歷經12天環境適應期後，將天竺鼠隨機指定為1號至8號。欲評估的藥物中，羅哌卡因組成物根據實施例1製備，其中DMPC：膽固醇：羅哌卡因=2：1：2.9的高包埋性脂質結構以酸鹼值為6.0的50mM組氨酸緩衝溶液水合。羅哌卡因溶液則經由將鹽酸羅哌卡因單水合物溶解在超純水中配製而成，其濃度為20.5毫克/毫升。
將天竺鼠(每組4或6隻)分別經皮內注射羅哌卡因組成物(施予每丘疹1.5或3.0毫克羅哌卡因)和羅哌卡因溶液(施予每丘疹1.5或3.0毫克羅哌卡因)後，比較其於活體內的麻醉功效。實驗前一天將天竺鼠的背部剃毛。於實驗當日，在藥 物施打前於背部畫分四個區域，並經由針刺確認這些區域內的敏感度。每隻動物的背部接受四個指定的製劑，分別產生4個丘疹。於注射製劑後0分鐘、15分鐘、1小時、2小時、4小時、5小時、6小時、8小時、10小時、12小時和23小時測試注射部位(丘疹區)對於針刺的反應。在每個時間點開始量測前，先將針刺施加於丘疹區外的對照區域。待觀察到動物對丘疹區外針刺的正常反應後，於丘疹區內剌六次，並紀錄天竺鼠對針剌未有反應的次數。一旦天竺鼠對每次針刺皆有反應，其後的時間點將不再監測。
相同劑量下，施予羅哌卡因組成物與羅哌卡因溶液的麻醉效果顯示於圖3A和圖3B。無論施予劑量為每丘疹3.0(圖3A)或1.5毫克(圖3B)，二種製劑皆於第一個時間點(15分鐘)觀察到麻醉效果。兩種劑量下，施打羅哌卡因組成物的組別比施打羅哌卡因溶液的組別表現出持續較久的麻醉效果。在施打3毫克劑量的組別中，注射羅哌卡因組成物的組別比羅哌卡因溶液的組別有較長久的麻醉效果，可觀察到兩組數據在10小時後和12小時後有著顯著的差異(p<0.05)。在施打1.5毫克劑量的組別中，注射羅哌卡因組成物的組別比羅哌卡因溶液的組別亦有較長久的麻醉效果，在注射後2小時、4小時和5小時後觀察到顯著差異(p<0.05)。

Claims (19)

  1. 一種製備緩釋麻醉劑組成物的方法，包含：先產生一高包埋性脂質結構，該高包埋性脂質結構包含至少一種醯胺類麻醉劑以及一脂質混合物，該脂質混合物包括至少一種磷脂；再以酸鹼值5.5至8.0之水性緩衝溶液水合該高包埋性脂質結構，以製得所述緩釋麻醉劑組成物，其可經由局部地施予局部麻醉劑於需要的一個體；其中水合該高包埋性脂質結構形成包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡；其中該些包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡的中位直徑至少為1微米，且其中在該些包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡內的醯胺類麻醉劑相對於磷脂的莫耳比例為至少0.5：1。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該高包埋性脂質結構的形式為餅塊、粉末、非膜固體塊、或其組合。
  3. 如請求項1所述之方法，其中製造該高包埋性脂質結構的方法包含：將該脂質混合物和該至少一種醯胺類麻醉劑溶解在一溶劑系統中，以形成一液相結構；以及將該溶劑系統由該液相結構移除。
  4. 如請求項3所述之方法，其中移除該溶劑系統的步驟包括將該液相結構冷凍乾燥或噴霧乾燥。
  5. 如請求項3所述之方法，其中該溶劑系統包括叔丁醇或叔丁醇-水共溶劑。
  6. 如請求項1所述之方法，其中該脂質混合物包含膽固醇。
  7. 如請求項6所述之方法，其中在該脂質混合物中的該膽固醇的莫耳百分比不大於50%。
  8. 如請求項6所述之方法，其中該脂質混合物之該至少一種磷脂與該膽固醇的莫耳比例為1：0.01至1：1。
  9. 如請求項1至8任一項所述之方法，其中該至少一種醯胺類麻醉劑是利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因、吡咯卡因、阿替卡因、或丙胺卡因。
  10. 如請求項1至8任一項所述之方法，其中該至少一種醯胺類麻醉劑是羅哌卡因鹼。
  11. 如請求項1至8任一項所述之方法，其中該水性緩衝溶液包含組氨酸，其濃度範圍從1mM至200mM。
  12. 如請求項1至8任一項所述之方法，其中該水性緩衝溶液之酸鹼值是5.5至7.5。
  13. 如請求項1至8任一項所述之方法，其中該水性緩衝溶液之酸鹼值是6至7.5。
  14. 一種緩釋麻醉劑組成物，其中該組成物是通過如請求項1至8任一項的方法製備而得。
  15. 如請求項14所述之緩釋麻醉劑組成物，其中該至少一種醯胺類麻醉劑為羅哌卡因鹼。
  16. 如請求項14所述之緩釋麻醉劑組成物，其中該水性緩衝溶液包含組氨酸，其濃度範圍從1mM至200mM。
  17. 如請求項14所述之緩釋麻醉劑組成物，其中在該些包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡內的醯胺類麻醉劑相對於磷脂的莫耳比例為至少0.7：1。
  18. 如請求項14所述之緩釋麻醉劑組成物，其中在該些包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡內的醯胺類麻醉劑相對於磷脂的莫耳比例為至少0.9：1。
  19. 如請求項14所述之緩釋麻醉劑組成物，其中包埋醯胺類麻醉劑的多層囊泡之中徑不小於5μm。
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