TWI783958B - 用於減少經凍乾多肽之復原時間之方法及調配物 - Google Patents

用於減少經凍乾多肽之復原時間之方法及調配物 Download PDF

Info

Publication number
TWI783958B
TWI783958B TW106145406A TW106145406A TWI783958B TW I783958 B TWI783958 B TW I783958B TW 106145406 A TW106145406 A TW 106145406A TW 106145406 A TW106145406 A TW 106145406A TW I783958 B TWI783958 B TW I783958B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
antibody
tba
lyophilized
liquid
composition
Prior art date
Application number
TW106145406A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201827078A (zh
Inventor
費德瑞克 約翰 林
雅各 愛德華 羅馬
伊西多羅 安杰拉 以利亞撒 薩拉杰
克里斯多福 麥可 海內斯
Original Assignee
美商建南德克公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商建南德克公司 filed Critical 美商建南德克公司
Publication of TW201827078A publication Critical patent/TW201827078A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI783958B publication Critical patent/TWI783958B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
    • C07K17/02—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier
    • C07K17/10—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier the carrier being a carbohydrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
    • C07K16/065—Purification, fragmentation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明係關於適用於減少經凍乾多肽之復原時間之方法及調配物。

Description

用於減少經凍乾多肽之復原時間之方法及調配物
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2016年12月22日申請之美國臨時申請案第62/438,232號的權益，該美國臨時申請案以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於適用於減少經凍乾多肽之復原時間之方法及調配物。
用於醫藥或其他用途之生物分子通常經凍乾，凍乾為如下過程，其中在液體組合物經冷凍且置於真空下之後從其中移除水。一般而言，凍乾藉由移除水(因為多種生物化學降解為水解性的)且藉由降低系統之總體遷移率(因為側鏈及分子之動態移動為化學及物理降解事件發生所必需的)而改良多肽組合物之穩定性。經凍乾多肽隨後在使用之前，通常在其中凍乾且儲存該等多肽之同一容器或小瓶中復原。短復原時間為較佳的，尤其在經凍乾藥用多肽組合物(例如，抗體組合物)之復原背景下。
高濃度及高劑量(例如，成克的量)之經凍乾醫藥產品會引起獨特的加工及處理挑戰，包括長凍乾週期及通常長復原時間。(參見例如American Pharmaceutical Review, 13 (2010), 第31–3234–38頁。)一種控制生物分子之復原時間之方法在於降低蛋白質濃度，由此增加填充體積。然而，此方法可不適於高劑量調配物，其中增加填充體積將使得每劑使用多個小瓶成為必需。在該等情況下，需要替代的凍乾調配物及方法。
凍乾調配物中第三丁醇(TBA)之存在已經顯示出改良少量或低劑量(例如，成毫克的量)之生物分子之復原時間(參見例如美國專利申請公開案第US2014/0044717號；Nail等人, (2002) JPharma Sci. Vol. 91；Degobert等人, (2016) Drying Technology；Yong等人, (2009) Int JPharmaceutics, 371:71-81；Teagarden及Baker (2002) Eur JPharma Sci 15:115-133；Vessot及Andrieu (2012) Drying Technology (2012) 30:377-385)。
然而，TBA在生物分子之經凍乾調配物中之共溶劑系統中的使用及其對復原時間及多肽穩定性之影響尚未在含有大量蛋白質(例如，成克的量)或具有高蛋白質濃度之多肽調配物中得到充分表徵。
因此，需要用於大量及大濃度(亦即，高濃度、高劑量)多肽組合物(包括抗體組合物)之經凍乾生物分子之方法及調配物，其提供減少或快速復原時間以及維持該生物分子之完整性及穩定性。本發明藉由提供用於減少經凍乾多肽之復原時間之方法及調配物而滿足此需要，其中該等方法及調配物維持該等經凍乾多肽之完整性及穩定性，尤其對於高濃度及/或高劑量調配物之經凍乾抗體組合物。
本發明提供適用於減少經凍乾多肽(例如，經凍乾抗體組合物)之復原時間之方法及調配物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾多肽組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含該多肽之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體多肽/TBA混合物，冷凍該液體多肽/TBA混合物，凍乾該液體多肽/TBA混合物以形成經凍乾多肽組合物，及用稀釋劑復原該經凍乾多肽組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之多肽的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽的時間。在一些實施例中，添加至該液體多肽組合物中以形成液體多肽/TBA混合物之TBA的量在以體積計約0.5%至約20%之間。在其他實施例中，添加至該液體多肽組合物中以形成液體多肽/TBA混合物之TBA的量係選自由以體積計0.5%、1%、2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%及20%組成之群。在其他實施例中，添加至該液體多肽組合物中以形成液體多肽/TBA混合物之TBA的量在以體積計約1%至約20%之間、以體積計約1%至約10%之間、以體積計約1%至約5%之間、以體積計約5%至約20%之間或以體積計約5%至約10%之間。在一個實施例中，TBA在冷凍該液體多肽/TBA混合物之前即刻添加至包含該多肽之液體組合物中。在某些實施例中，該多肽為抗體。在一些實施例中，該多肽為抗體且該方法包含在添加TBA至該液體組合物中之前製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾抗體組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含該抗體之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物，冷凍該液體抗體/TBA混合物，凍乾該液體抗體/TBA混合物以形成經凍乾抗體組合物，及用稀釋劑復原該經凍乾抗體組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同抗體的時間。在一些實施例中，添加至該液體多肽組合物中以形成液體多肽/TBA混合物之TBA的量在以體積計約0.5%至約20%之間。在其他實施例中，添加至該液體多肽組合物中以形成液體多肽/TBA混合物之TBA的量係選自由以體積計0.5%、1%、2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%及20%組成之群。在其他實施例中，添加至該液體多肽組合物中以形成液體多肽/TBA混合物之TBA的量在以體積計約1%至約20%之間、以體積計約1%至約10%之間、以體積計約1%至約5%之間、以體積計約5%至約20%之間或以體積計約5%至約10%之間。在一些實施例中，該方法包含在添加TBA至該液體組合物中之前製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物。在一個實施例中，TBA在冷凍該液體多肽/TBA混合物之前即刻添加至包含該多肽之液體組合物中。在一個實施例中，該抗體為單株抗體。在一個實施例中，該抗體為人類單株抗體。在一個實施例中，該抗體為人類化單株抗體。在一個實施例中，該抗體為嵌合抗體。在一個實施例中，該抗體為抗體片段。在一個實施例中，該抗體為雙特異性抗體。在一個實施例中，該抗體為抗體-藥物結合物(例如，免疫結合物)。
在一個實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾多肽組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含該多肽之液體組合物，其中在包含該多肽的該液體組合物中該多肽之濃度在約10 mg/ml至約150 mg/ml之間；添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體多肽/TBA混合物，冷凍該液體多肽/TBA混合物，凍乾該液體多肽/TBA混合物以形成經凍乾多肽組合物，及用稀釋劑復原該經凍乾多肽組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之多肽的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽的時間。在一些實施例中，在該包含該多肽之液體組合物中該多肽之濃度在約10 mg/ml至約250 mg/ml之間、約25 mg/ml至約250 mg/ml之間、約50 mg/ml至約250 mg/ml之間、約100 mg/ml至約250 mg/ml之間、約150 mg/mml至約250 mg/ml之間、約25 mg/ml至約100 mg/ml之間、約50 mg/ml至約100 mg/ml之間、約25 mg/ml至約125 mg/ml之間或約50 mg/ml至約125 mg/ml之間。在一些實施例中，在該包含該多肽之液體組合物中該多肽之濃度為約25 mg/ml、約40 mg/ml、約50 mg/ml、約60 mg/ml、約70 mg/ml、約100 mg/ml、約125 mg/ml、約150 mg/ml、約200 mg/ml或約250 mg/ml。在某些實施例中，該多肽為抗體。在一些實施例中，添加至該液體多肽組合物中以形成液體多肽/TBA混合物之TBA的量在以體積計約0.5%至約20%之間。在一些實施例中，該多肽為抗體且該方法包含在添加TBA至該液體組合物之前製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾多肽組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含該多肽之液體組合物，其中在包含該多肽的該液體組合物中該多肽之量在約150 mg至約11 g之間；添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體多肽/TBA混合物，冷凍該液體多肽/TBA混合物，凍乾該液體多肽/TBA混合物以形成經凍乾多肽組合物，及用稀釋劑復原該經凍乾多肽組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之多肽的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽的時間。在一些實施例中，在該包含該多肽之液體組合物中該多肽之量為約150 mg、約250 mg、約500 mg、約750 mg、約1 g、約2 g、約3 g、約4 g、約5 g、約6 g、約7 g、約8 g、約9 g、約10 g或約11 g。在一些實施例中，在該包含該多肽之液體組合物中該多肽之量在約150 mg至11 g之間。在一些實施例中，在該包含該多肽之液體組合物中該多肽之量在約150 mg至約1 g之間、約500 mg至約1 g之間、約500 mg至約5 g之間、約1 g至約5 g之間、約1 g至約10 g之間或約5 g至約10 g之間。在一些實施例中，在該包含該多肽之液體組合物中該多肽之量大於11 g。在某些實施例中，該多肽為抗體。在一些實施例中，添加至該液體多肽組合物中以形成液體多肽/TBA混合物之TBA的量在以體積計約0.5%至約20%之間。在一些實施例中，該多肽為抗體且該方法包含在添加TBA至該液體組合物之前製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾多肽組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含該多肽之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體多肽/TBA混合物，冷凍該液體多肽/TBA混合物，凍乾該液體多肽/TBA混合物以形成經凍乾多肽組合物，及用稀釋劑復原該經凍乾多肽組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之多肽的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽的時間，其中用於復原在TBA存在下凍乾之經凍乾多肽組合物的時間與用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽組合物的時間相比減少約40%至約95%。在一些實施例中，用於復原在TBA存在下凍乾之經凍乾多肽組合物的時間與用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽組合物的時間相比減少約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%或約90%至約95%。在一些實施例中，該多肽為抗體且該方法包含在添加TBA至該液體組合物之前製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物。
在本發明之一些實施例中，該液體多肽/TBA混合物在小瓶、注射器(包括雙腔室注射器)或藥筒中經凍乾。在一些實施例中，該液體多肽/TBA混合物在玻璃小瓶中經凍乾。在一些實施例中，該小瓶為6 cc小瓶、10 cc小瓶、15 cc小瓶、20 cc小瓶、50 cc小瓶或100 cc小瓶。在一些實施例中，該玻璃小瓶為6 cc小瓶、10 cc小瓶、15 cc小瓶、20 cc小瓶、50 cc小瓶或100 cc小瓶。在一些實施例中，該等小瓶具有0.1 ml、0.3 ml、0.5 ml、1 ml、2 ml、2.5 ml、5 ml、10 ml、20 ml、25 ml、50 ml或100 ml之容量或填充體積。在一些實施例中，該等玻璃小瓶具有0.1 ml、0.3 ml、0.5 ml、1 ml、2 ml、2.5 ml、5 ml、10 ml、20 ml、25 ml、50 ml或100 ml之容量或填充體積。
在一些實施例中，復原經凍乾多肽組合物係在如下條件下執行，其中復原經凍乾多肽組合物係在真空下執行。在一些實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾多肽組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含該多肽之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體多肽/TBA混合物，冷凍該液體多肽/TBA混合物，凍乾該液體多肽/TBA混合物以形成經凍乾多肽組合物，及用稀釋劑復原該經凍乾多肽組合物，其中復原經凍乾多肽組合物係在如下條件下執行，其中經凍乾多肽組合物係在真空下，且進一步其中用於復原在TBA存在下凍乾之多肽的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽的時間。在一些實施例中，該真空為深真空。在一些實施例中，該真空為部分真空。在某些實施例中，該真空少於100托。在某些實施例中，該真空少於50托。在某些實施例中，該真空在100毫托與50托之間。在一個實施例中，該真空在100毫托下。在一些實施例中，該多肽為抗體且該方法包含在添加TBA至該液體組合物之前製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物。
在一些實施例中，復原經凍乾多肽組合物使用震盪器，諸如機械震盪器來執行。在一個實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾多肽組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含該多肽之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體多肽/TBA混合物，冷凍該液體多肽/TBA混合物，凍乾該液體多肽/TBA混合物以形成經凍乾多肽組合物，及藉由使用震盪器用稀釋劑復原該經凍乾多肽組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之多肽的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽的時間。在一些實施例中，該小瓶或容器置於該震盪器上。在一些實施例中，該多肽為抗體且該方法包含在添加TBA至該液體組合物之前製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物。
在一些實施例中，復原經凍乾多肽組合物係在如下條件下執行，其中經凍乾多肽組合物在真空下且使用震盪器。在一個實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾多肽組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含該多肽之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體多肽/TBA混合物，冷凍該液體多肽/TBA混合物，凍乾該液體多肽/TBA混合物以形成經凍乾多肽組合物，及藉由使用震盪器用稀釋劑復原該經凍乾多肽組合物，其中復原經凍乾多肽組合物係在如下條件下執行，其中經凍乾多肽組合物係在真空下，且進一步其中用於復原在TBA存在下凍乾之多肽的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽的時間。在一些實施例中，該真空為深真空。在一些實施例中，該真空為部分真空。在某些實施例中，該真空少於100托。在某些實施例中，該真空少於50托。在某些實施例中，該真空在100毫托與50托之間。在一個實施例中，該真空在100毫托下。在一些實施例中，該多肽為抗體且該方法包含在添加TBA至該液體組合物之前製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物。
本發明提供適用於凍乾之液體多肽調配物。在一些實施例中，本發明提供適用於凍乾之液體多肽調配物，其中該調配物包含該多肽、稀釋劑及TBA，其中用於復原在TBA存在下凍乾之多肽的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽的時間。在一些實施例中，該液體調配物中之TBA的量在以體積計約0.5-20%之間。在一些實施例中，該液體調配物中之TBA的量係選自由以體積計0.5%、1%、2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%及20%組成之群。在其他實施例中，添加至該液體多肽組合物中以形成液體多肽/TBA混合物之TBA的量在以體積計約1%至約20%之間、以體積計約1%至約10%之間、以體積計約1%至約5%之間、以體積計約5%至約20%之間或以體積計約5%至約10%之間。在一個實施例中，TBA在冷凍該液體多肽/TBA混合物之前即刻添加至包含該多肽之液體組合物中。在某些實施例中，該多肽為抗體。在一些實施例中，該多肽為抗體且該調配物進一步包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的糖。
本發明提供一種經凍乾多肽組合物，其中該經凍乾多肽組合物藉由製備包含該多肽之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體多肽/TBA混合物，冷凍該液體多肽/TBA混合物，凍乾該液體多肽/TBA混合物以形成經凍乾多肽組合物而產生，其中在用稀釋劑復原該經凍乾多肽組合物時，用於復原在TBA存在下凍乾之多肽的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽的時間。在一些實施例中，該液體調配物中之TBA的量在以體積計約0.5%至約20%之間。在一些實施例中，該液體調配物中之TBA的量係選自由以體積計0.5%、1%、2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%及20%組成之群。在其他實施例中，添加至該液體多肽組合物中以形成液體多肽/TBA混合物之TBA的量在以體積計約1%至約20%之間、以體積計約1%至約10%之間、以體積計約1%至約5%之間、以體積計約5%至約20%之間或以體積計約5%至約10%之間。在一個實施例中，TBA在冷凍該液體多肽/TBA混合物之前即刻添加至包含該多肽之液體組合物中。在某些實施例中，該多肽為抗體。在某些實施例中，添加TBA至該多肽調配物中不會對該多肽之完整性或穩定性造成影響。在一些實施例中，該多肽為抗體且該經凍乾多肽組合物藉由在添加TBA至該液體組合物中之前製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物而產生。
在一個實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾抗體組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物，其中該液體抗體/TBA混合物中之TBA的量在以體積計約5%-20%之間；冷凍該液體抗體/TBA混合物，凍乾該液體抗體/TBA混合物以形成經凍乾抗體組合物，及用稀釋劑復原該經凍乾抗體組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同抗體的時間。在一些實施例中，添加至該液體抗體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物之TBA的量係選自由以體積計5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%及20%組成之群。在一些實施例中，添加至該液體抗體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物之TBA的量在以體積計約5%-6%之間。在其他實施例中，添加至該液體抗體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物之TBA的量在以體積計約5%至約10%之間。在一個實施例中，TBA在冷凍該液體抗體/TBA混合物之前即刻添加至包含該抗體之液體組合物中。在某些實施例中，該抗體為全長抗體。在一個實施例中，該抗體為單株抗體。在一個實施例中，該抗體為人類單株抗體。在一個實施例中，該抗體為人類化單株抗體。在一個實施例中，該抗體為嵌合抗體。在一個實施例中，該抗體為抗體片段。在一個實施例中，該抗體為抗原結合片段，諸如Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2 ；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。在一個實施例中，該抗體為雙特異性抗體。在一個實施例中，該抗體為抗體-藥物結合物(例如，免疫結合物)。在一些實施例中，該糖為蔗糖或海藻糖。在某些實施例中，添加TBA至該液體組合物中不會對該抗體之完整性或穩定性造成影響。
在一個實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾抗體組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物，其中在該包含該抗體之液體組合物中該抗體之濃度在約10 mg/ml至約250 mg/ml之間；添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物，其中該液體抗體/TBA混合物中之TBA的量在以體積計約5%-20%之間；冷凍該液體抗體/TBA混合物，凍乾該液體抗體/TBA混合物以形成經凍乾抗體組合物，及用稀釋劑復原該經凍乾抗體組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同抗體的時間。在一些實施例中，添加至該液體抗體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物之TBA的量在以體積計約5%-6%之間。在一些實施例中，在該包含該抗體之液體組合物中該抗體之濃度在約25 mg/ml至約250 mg/ml之間、約50 mg/ml至約250 mg/ml之間、約100 mg/ml至約250 mg/ml之間、約150 mg/mml至約250 mg/ml之間、約25 mg/ml至約100 mg/ml之間、約50 mg/ml至約100 mg/ml之間、約25mg/ml至約125 mg/ml之間或約50 mg/ml至約125 mg/ml之間。在一些實施例中，在該包含該抗體之液體組合物中該抗體之濃度為約25 mg/ml、約40 mg/ml、約50 mg/ml、約60 mg/ml、約70 mg/ml、約100 mg/ml、約125 mg/ml、約150 mg/ml、約200 mg/ml或約250 mg/ml。在一些實施例中，該糖為蔗糖或海藻糖。在某些實施例中，添加TBA至該液體組合物中不會對該抗體之完整性或穩定性造成影響。
在一個實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾抗體組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物，其中在該包含該抗體之液體組合物中該抗體之量在約150 mg至約11 g之間；添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物，其中該液體抗體/TBA混合物中之TBA的量在以體積計約5%-20%之間；冷凍該液體抗體/TBA混合物，凍乾該液體抗體/TBA混合物以形成經凍乾抗體組合物，及用稀釋劑復原該經凍乾抗體組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同抗體的時間。在一些實施例中，添加至該液體抗體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物之TBA的量在以體積計約5%-6%之間。在一些實施例中，在該包含該抗體之液體組合物中該抗體之量為約150 mg、約250 mg、約500 mg、約750 mg、約1 g、約2 g、約3 g、約4 g、約5 g、約6 g、約7 g、約8 g、約9 g、約10 g或約11 g。在一些實施例中，在該包含該抗體之液體組合物中該抗體之量在約150 mg至約1 g之間、約500 mg至約1 g之間、約500 mg至約5 g之間、約1 g至約5 g之間、約1 g至約10 g之間或約5 g至約10 g之間。在一些實施例中，在該包含該抗體之液體組合物中該抗體之量大於11 g。在一些實施例中，該糖為蔗糖或海藻糖。在某些實施例中，添加TBA至該液體組合物中不會對該抗體之完整性或穩定性造成影響。
在一個實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾抗體組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物，其中該液體抗體/TBA混合物中之TBA的量在以體積計約5%-20%之間；冷凍該液體抗體/TBA混合物，凍乾該液體抗體/TBA混合物以形成經凍乾抗體組合物，及用稀釋劑復原該經凍乾抗體組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同抗體的時間，其中用於復原在TBA存在下凍乾之經凍乾抗體組合物的時間與用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同抗體組合物的時間相比減少約40%至約95%。在一些實施例中，添加至該液體抗體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物之TBA的量在以體積計約5%-6%之間。在一些實施例中，用於復原在TBA存在下凍乾之經凍乾抗體組合物的時間與用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同抗體組合物的時間相比減少約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%或約90%至約95%。在一些實施例中，該糖為蔗糖或海藻糖。在某些實施例中，添加TBA至該液體組合物中不會對該抗體之完整性或穩定性造成影響。
在本發明之一些實施例中，該液體抗體/TBA混合物在小瓶、注射器(包括雙腔室注射器)或藥筒中經凍乾。在一些實施例中，該液體抗體/TBA混合物在玻璃小瓶中經凍乾。在一些實施例中，該小瓶為6 cc小瓶、10 cc小瓶、15 cc小瓶、20 cc小瓶、50 cc小瓶或100 cc小瓶。在一些實施例中，該等小瓶具有0.1 ml、0.3 ml、0.5 ml、1 ml、2 ml、2.5 ml、5 ml、10 ml、20 ml、25 ml、50 ml或100 ml之容量或填充體積。
在一些實施例中，復原經凍乾抗體組合物係在如下條件下執行，其中復原經凍乾抗體組合物係在真空下執行。在一些實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾抗體組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物，其中該液體抗體/TBA混合物中之TBA的量在以體積計約5%-20%之間；冷凍該液體抗體/TBA混合物，凍乾該液體抗體/TBA混合物以形成經凍乾抗體組合物，及用稀釋劑復原該經凍乾抗體組合物，其中復原經凍乾抗體組合物係在如下條件下執行，其中經凍乾抗體組合物係在真空下，且進一步其中用於復原在TBA存在下凍乾之抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同抗體的時間。在一些實施例中，添加至該液體抗體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物之TBA的量在以體積計約5%-6%之間。在一些實施例中，該真空為深真空。在一些實施例中，該真空為部分真空。在某些實施例中，該真空少於100托。在某些實施例中，該真空少於50托。在某些實施例中，該真空在100毫托與50托之間。在一個實施例中，該真空在100毫托下。
在一些實施例中，復原經凍乾抗體組合物使用震盪器，諸如機械震盪器來執行。在一個實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾抗體組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物，其中該液體抗體/TBA混合物中之TBA的量在以體積計約5%-20%之間；冷凍該液體抗體/TBA混合物，凍乾該液體抗體/TBA混合物以形成經凍乾抗體組合物，及藉由使用震盪器用稀釋劑復原該經凍乾抗體組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同抗體的時間。在一些實施例中，該小瓶或容器置於該震盪器上。在一些實施例中，添加至該液體抗體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物之TBA的量在以體積計約5%-6%之間。
在一些實施例中，復原經凍乾抗體組合物係在如下條件下執行，其中經凍乾抗體組合物在真空下且使用震盪器。在一個實施例中，本發明提供一種用於減少經凍乾抗體組合物之復原時間之方法，其中該方法包含製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物，其中該液體抗體/TBA混合物中之TBA的量在以體積計約5%-20%之間；冷凍該液體抗體/TBA混合物，凍乾該液體抗體/TBA混合物以形成經凍乾抗體組合物，及藉由使用震盪器用稀釋劑復原該經凍乾抗體組合物，其中復原經凍乾抗體組合物係在如下條件下執行，其中經凍乾抗體組合物係在真空下，且進一步其中用於復原在TBA存在下凍乾之抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同抗體的時間。在一些實施例中，該真空為深真空。在一些實施例中，該真空為部分真空。在某些實施例中，該真空少於100托。在某些實施例中，該真空少於50托。在某些實施例中，該真空在100毫托與50托之間。在一個實施例中，該真空在100毫托下。在一些實施例中，添加至該液體抗體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物之TBA的量在以體積計約5%-6%之間。
本發明方法之步驟可由一個人或實體執行，或該等步驟可由多人或由多個實體執行。該等步驟可由多人或多個實體奉一個人或一個實體之命執行。例如，一個人或實體可製備包含該多肽及糖之液體組合物，且另一個人或實體可添加TBA至該液體組合物中以形成液體多肽/TBA混合物，接著冷凍該液體多肽/TBA混合物。在另一實例中，一個人或實體可凍乾該液體多肽/TBA混合物以形成經凍乾多肽組合物，且另一個人或實體可用稀釋劑復原該經凍乾多肽組合物。
因此，一方面，本發明提供一種用於減少經凍乾多肽或抗體組合物之復原時間之方法，其中該方法包含添加第三丁醇(TBA)至包含在至少約360:1之莫耳比率下的該多肽或抗體及糖之液體組合物中以形成液體多肽或抗體/TBA混合物，其中該液體多肽或抗體/TBA混合物中之TBA的量在以體積計約5%-20%之間；冷凍該液體多肽或抗體/TBA混合物，凍乾該液體多肽或抗體/TBA混合物以形成經凍乾多肽或抗體組合物，及用稀釋劑復原該經凍乾多肽或抗體組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之多肽或抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽或抗體的時間。在一些實施例中，該液體多肽或抗體/TBA混合物中之TBA的量以體積計為約5%-6%。
另一方面，本發明提供一種用於減少經凍乾多肽或抗體組合物之復原時間之方法，其中該方法包含添加第三丁醇(TBA)至包含在至少約360:1之莫耳比率下的該多肽或抗體及糖之液體組合物中以形成液體多肽或抗體/TBA混合物，其中該液體多肽或抗體/TBA混合物中之TBA的量以體積計為約5%-20%；冷凍該液體多肽或抗體/TBA混合物，及凍乾該液體多肽或抗體/TBA混合物以形成經凍乾多肽或抗體組合物，其中該經凍乾多肽或抗體組合物隨後用稀釋劑復原，其中用於復原在TBA存在下凍乾之多肽或抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽或抗體的時間。在一些實施例中，該液體多肽或抗體/TBA混合物中之TBA的量以體積計為約5%-6%。
本發明提供適用於凍乾之液體抗體調配物。在一些實施例中，本發明提供適用於凍乾之液體抗體調配物，其中該調配物包含該抗體、糖、稀釋劑及TBA，其中該液體調配物中之TBA的量以體積計在約5%-20%之間，其中該液體調配物中之糖的量在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下，且其中用於復原在TBA存在下凍乾之抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同抗體的時間。在一些實施例中，該液體調配物中之TBA的量係選自由以體積計5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%及20%組成之群。在其他實施例中，添加至該液體抗體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物之TBA的量在以體積計約5%至約10%之間。在一些實施例中，該液體調配物中之TBA的量以體積計為約5%-6%。在一個實施例中，TBA在冷凍該液體抗體/TBA混合物之前即刻添加至包含該抗體之液體組合物中。在一些實施例中，該糖為蔗糖或海藻糖。在某些實施例中，在該液體抗體調配物中存在TBA不會對該抗體之完整性或穩定性造成影響。
本發明提供一種經凍乾抗體組合物，其中該經凍乾抗體組合物藉由製備包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物，其中該液體抗體/TBA混合物中之TBA的量在以體積計約5%-20%之間；冷凍該液體抗體/TBA混合物，凍乾該液體抗體/TBA混合物以形成經凍乾抗體組合物而產生，其中在用稀釋劑復原該經凍乾抗體組合物時，用於復原在TBA存在下凍乾之抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同抗體的時間。在一些實施例中，該液體調配物中之TBA的量係選自由以體積計5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%及20%組成之群。在其他實施例中，添加至該液體抗體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物之TBA的量在以體積計約5%至約10%之間。在一些實施例中，添加至該液體抗體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物之TBA的量在以體積計約5%至約6%之間。在一個實施例中，TBA在冷凍該液體抗體/TBA混合物之前即刻添加至包含該抗體之液體組合物中。在一些實施例中，該糖為蔗糖或海藻糖。在某些實施例中，添加TBA至該液體組合物中不會對在該液體組合物中或在該經凍乾抗體組合物中的該抗體之完整性或穩定性造成影響。
本發明尤其提供多肽調配物、凍乾調配物、製備凍乾調配物之方法及適用於減少經凍乾多肽之復原時間之方法及調配物。定義
本文中之術語「抗體」以最廣泛含義使用且涵蓋多種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現所需的抗原結合活性即可。
「抗體片段」係指並非完整抗體之分子，其包含完整抗體中結合該完整抗體所結合之抗原的部分。抗體片段之實例包括但不限於Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab')2 ；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
術語「嵌合」抗體係指其中重鏈及/或輕鏈之一部分來源於特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之剩餘部分來源於不同來源或物種的抗體。
抗體之「類別」係指其重鏈所具有之恆定域或恆定區的類型。存在五個主要類別之抗體：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中之一些可進一步分成亞類(同型)，例如IgG1 、IgG2 、IgG3 、IgG4 、IgA1 及IgA2 。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為a、d、e、g及m。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換地用於指具有實質上類似於原生抗體結構之結構或具有含有如本文所定義之Fc區的重鏈之抗體。
「人類抗體」為具有對應於由人類或人類細胞產生之抗體的胺基酸序列之胺基酸序列或來源於利用人類抗體譜系或其他人類抗體編碼序列之非人類來源的抗體。人類抗體之此定義特定地排除了包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。
「人類化」抗體係指包含來自非人類HVR之胺基酸殘基及來自人類FR之胺基酸殘基的嵌合抗體。在某些實施例中，人類化抗體將實質上包含至少一個且典型地兩個可變域中之全部，其中全部或實質上全部HVR (例如，CDR)對應於非人類抗體之彼等，且全部或實質上全部FR對應於人類抗體之彼等。人類化抗體視情況可包含來源於人類抗體之抗體恆定區的至少一部分。抗體(例如，非人類抗體)之「人類化形式」係指已經歷人類化之抗體。
「免疫結合物」為結合於一或多種異源分子(包括但不限於細胞毒性劑)之抗體。
「抗體-藥物結合物」為結合於一或多種異源分子(包括但不限於細胞毒性劑)之抗體。
「個體(individual)」或「個體(subject)」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於馴養動物(例如，牛、綿羊、貓、犬及馬)、靈長類動物(例如，人類及非人類靈長類動物，諸如猴)、兔及囓齒動物(例如，小鼠及大鼠)。在某些實施例中，該個體為人類。
「經分離」抗體為已與其天然環境之組分分離之抗體。在一些實施例中，抗體經純化至大於95%或99%純度，如藉由例如電泳(例如，SDS-PAGE、等電聚焦(IEF)、毛細管電泳)或層析法(例如，離子交換或逆相HPLC)所測定。關於用於分析抗體純度之方法之回顧，參見例如Flatman等人,J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)。
如本文所用，術語「單株抗體」係指獲自實質上均質抗體之群體的抗體，亦即，構成該群體之個別抗體為一致的及/或結合相同抗原決定基，除了可能的變異型抗體，例如含有天然存在之突變或在單株抗體製劑之產生期間出現，該等變異體一般少量存在。與典型地包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑形成對比，單株抗體製劑之各單株抗體針對抗原上之單一決定子。因此，修飾語「單株」指示該抗體之特徵係獲自抗體之實質上均質群體，且不應解釋為需要由任何特定方法產生該抗體。例如，欲根據本發明使用之單株抗體可由多種技術製得，包括但不限於融合瘤方法、重組DNA方法、噬菌體呈現方法及利用含有人類免疫球蛋白基因座之全部或一部分的轉殖基因動物之方法，該等方法及用於製造單株抗體之其他例示性方法描述於本文中。
「裸抗體」係指未結合於異質部分(例如，細胞毒性部分)或放射性標記之抗體。該裸抗體可存在於醫藥調配物中。
「原生抗體」係指具有變化結構之天然存在之免疫球蛋白分子。例如，原生IgG抗體為約150,000道爾頓之異四聚體醣蛋白，由二硫鍵鍵結之兩條一致輕鏈及兩條一致重鏈構成。自N端至C端，各重鏈具有可變區(VH) (亦稱作可變重域或重鏈可變域)，隨後為三個恆定域(CH1、CH2及CH3)。同樣，自N端至C端，各輕鏈具有可變區(VL) (亦稱作可變輕域或輕鏈可變域)，隨後為恆定輕(CL)域。抗體之輕鏈可基於其恆定域之胺基酸序列經指派兩種類型(稱作κ及λ)之一。
術語「醫藥調配物」係指呈允許其中所含之活性成分的生物活性有效之形式，且不含對將投與該調配物之個體具有不可接受之毒性的額外組分之製劑。
「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分以外的成分，其對個體無毒。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩衝液、賦形劑、穩定劑、冷凍保護劑(例如，蔗糖、海藻糖)或防腐劑。醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑包括無菌注射用水。
如本文所用，「復原時間」及其語法變化形式係指經凍乾分子以液體形式溶解及/或懸浮所必需之時間量。例如，復原時間包括但不限於在凍乾之後多肽之經乾燥(亦即，經凍乾)小球或餅變得懸浮於水或緩衝液中所需之時間。「減少(reduction)」或「減少(reducing)」或「減少(reduced)」復原時間及其語法變化形式意謂與等量之在第二調配物及/或條件下凍乾且懸浮於相同液體中之相同多肽相比，一定量的在第一調配物及/或條件下凍乾之多肽懸浮於液體中需要較少時間。
如本文所用，術語「餅」或「經凍乾餅」或「凍乾餅」係指經冷凍乾燥(亦即，經凍乾)之多肽組合物或調配物。
如本文所用，「治療(treatment)」(及其語法變化形式，諸如「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指嘗試改變所治療之個體之自然病程的臨床介入，且可針對預防或在臨床病理之過程期間執行。治療之所需效應包括但不限於預防疾病出現或復發、症狀之減輕、疾病的任何直接或間接病理學後果之削弱、預防轉移、降低疾病進展速率、疾病狀態之改善或緩和以及緩解或改良之預後。在一些實施例中，本發明抗體用於延遲疾病之發展或減慢疾病之進展。醫藥調配物
如本文所述之抗體的醫藥調配物藉由混合具有所需純度程度之該抗體與一或多種視情況選用的醫藥學上可接受之載劑(Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編(1980))而以經凍乾調配物或水溶液之形式製備。醫藥學上可接受之載劑一般在所用的劑量及濃度下對接受者無毒，且包括但不限於：緩衝液，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六烴季銨；苯紮氯銨；苄索氯銨；苯酚、丁基或苯甲基醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間-甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白錯合物)；及/或非離子性界面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。本文中之例示性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，諸如可溶性中性-活性透明質酸酶醣蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20透明質酸酶醣蛋白，諸如rHuPH20 (HYLENEX® , Baxter International, Inc.)。某些例示性sHASEGP及使用方法(包括rHuPH20)描述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。一方面，sHASEGP與一或多種額外黏多糖酶(諸如軟骨素酶)組合。
例示性經凍乾抗體調配物描述於美國專利第6,267,958號中。水性抗體調配物包括美國專利第6,171,586號及WO2006/044908中描述之彼等，後者調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。在某些實施例中，本發明之抗體調配物包含液體抗體組合物及TBA，其中TBA在凍乾之前添加至該液體抗體組合物中。在一些方面，本發明之抗體調配物包含在該液體抗體組合物中的選自由以體積計0.5%、1%、2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%及20%組成之群之量的TBA。在其他實施例中，在該液體抗體組合物中之TBA的量在以體積計約1%至約20%之間、以體積計約1%至約10%之間、以體積計約1%至約5%之間、以體積計約5%至約20%之間或以體積計約5%至約10%之間。
在一些實施例中，本發明之抗體組合物及調配物包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的該抗體及糖。在一些實施例中，糖:抗體莫耳比率為至少約360:1、至少約380:1、至少約400:1、至少約420:1、至少約440:1、至少約460:1、至少約480:1或至少約500:1，包括在此等數目之間的每一個值。在一些實施例中，該比率在約360:1與約500:1之間。該糖可為蔗糖或海藻糖或此項技術中已知之任何其他糖以改良在凍乾期間蛋白質之穩定性。如本文所用，用於計算該抗體與海藻糖之重量比率之在該調配物中的海藻糖之重量係基於無水海藻糖(MW342.30)之量。若使用其他形式之海藻糖(例如，二水合海藻糖)，則在該調配物中的海藻糖之重量應由具有相同莫耳濃度之二水合海藻糖的重量轉換。當計算糖:抗體莫耳比率時，關於該抗體可假定150 kDa之分子量。
本文中之該調配物亦可含有所治療的特定適應症所必需之超過一種活性成分，較佳的是具有不會不利地彼此影響之互補活性之彼等。該等活性成分合適地以有效用於預期目的之量組合存在。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之合適實例包括含有該抗體之固體疏水性聚合物的半透性基質，該等基質呈成型物件之形式，例如膜或微膠囊。
欲用於活體內投與之調配物一般為無菌的。無菌性可例如藉由經由無菌濾膜過濾而容易地實現。
本發明尤其提供多肽調配物、凍乾調配物及用於減少經凍乾多肽組合物之復原時間之方法。凍乾方法及技術為此項技術中熟知的。一般地，凍乾過程如下：使溶解之物質(例如，生物分子、多肽)在低溫(例如，-60℃)下在其最終封裝或儲存容器(例如，小瓶、注射器或藥筒)中冷凍。凍乾或冷凍乾燥為如下過程，其中在產品經冷凍並且置於真空下之後自該產品移除水，從而允許冰直接地自固體改變為蒸氣而未經過液相。該過程涉及三個獨立且相互依賴之過程：冷凍、一次乾燥(昇華)及二次乾燥(解吸附)。結果為乾凍乾餅(亦即，乾凍乾餅)，其結構，包括其密度、孔徑、總孔體積及表面積由產生過程控制(例如，稀釋劑、溫度、真空強度、乾燥條件、冷凍條件等)。在適當儲存下，經凍乾生物分子及多肽典型地保持穩定持續2或3年。
凍乾容器包括例如小瓶、注射器或藥筒。具有多種大小之數種凍乾容器可購得，其中多種由玻璃製成。用於凍乾之小瓶大小包括但不限於6 cc小瓶、10 cc小瓶、15 cc小瓶、20 cc小瓶、50 cc小瓶、100 cc小瓶等。具有多種容量(或填充體積)之凍乾小瓶亦可獲得，包括具有0.1 ml、0.3 ml、0.5 ml、1 ml、2 ml、2.5 ml、5 ml、10 ml、20 ml、25 ml、50 ml、100 ml等之容量或填充體積的小瓶。
本發明提供一種用於減少經凍乾多肽組合物之復原時間之方法，該方法包含：(a)製備包含該多肽之液體組合物，(b)添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體多肽/TBA混合物，(c)冷凍該液體多肽/TBA混合物，(d)凍乾該液體多肽/TBA混合物以形成經凍乾多肽組合物(亦即，經凍乾多肽餅)，(e)用稀釋劑復原該經凍乾多肽組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之多肽的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽的時間。
本發明提供用於減少經凍乾多肽組合物之復原時間之方法及調配物，其中在凍乾之前將TBA添加至包含該多肽之液體組合物中。在某些實施例中，添加至包含該多肽之液體組合物中的TBA之量為以體積計約0.5%至以體積計約20%、以體積計約1%至以體積計約20%、以體積計約1%至以體積計約10%、以體積計約1%至以體積計約5%、以體積計約5%至以體積計約20%、以體積計約5%至以體積計約10%或以體積計約10%至以體積計約20%。
在其他實施例中，添加至包含該多肽之液體組合物中的TBA之量為以體積計約0.5%、1%、2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%或20%。在一個實施例中，添加至包含該多肽之液體組合物中的TBA之量為以體積計約5%-6%。在一個實施例中，添加至包含該多肽之液體組合物中的TBA之量為以體積計約5%。在一個實施例中，添加至包含該多肽之液體組合物中的TBA之量為4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6%、6.1%或6.2%。在一個實施例中，添加至包含該多肽之液體組合物中的TBA之量為以體積計約10%。在一個實施例中，添加至包含該多肽之液體組合物中的TBA之量為以體積計約20%。
本發明之方法及調配物有效地減少多種濃度之多肽的復原時間，並且詳言之，適用且有效地減少高濃度多肽組合物之復原時間。例如，本發明提供藉由在凍乾之前向包含多肽之液體組合物中添加TBA而有效地減少經凍乾多肽組合物之復原時間的方法及調配物，其中該包含多肽之液體組合物具有高多肽濃度。在某些實施例中，在該包含該多肽之液體組合物中該多肽之濃度在約10 mg/ml與250 mg/ml之間。在某些實施例中，在該包含該多肽之液體組合物中該多肽之濃度在約25 mg/ml至約250 mg/ml之間、約50 mg/ml至約250 mg/ml之間、約100 mg/ml至約250 mg/ml之間、約150 mg/mml至約250 mg/ml之間、約25 mg/ml至約100 mg/ml之間、約50 mg/ml至約100 mg/ml之間、約25 mg/ml至約125 mg/ml之間或約50 mg/ml至約125 mg/ml之間。在一些實施例中，在該包含該多肽之液體組合物中該多肽之濃度為約25 mg/ml、約40 mg/ml、約50 mg/ml、約60 mg/ml、約70 mg/ml、約100 mg/ml、約125 mg/ml、約150 mg/ml、約200 mg/ml或約250 mg/ml。
本發明之方法及調配物有效地減少多種量之多肽的復原時間。例如，本發明提供藉由在凍乾之前向包含多肽之液體組合物中添加TBA而有效地減少經凍乾多肽組合物之復原時間的方法及調配物，其中該包含多肽之液體組合物具有大量之該多肽。在某些實施例中，在該包含該多肽之液體組合物中該多肽之量在約150 mg至約11 g之間。在某些實施例中，在該包含該多肽(且在凍乾之後)之液體組合物中該多肽之量為約150 mg、約250 mg、約500 mg、約750 mg、約1 g、約2 g、約3 g、約4 g、約5 g、約6 g、約7 g、約8 g、約9 g、約10 g或約11 g。在一些實施例中，在該包含該多肽之液體組合物中該多肽之量大於11 g。
渦旋或震盪凍乾容器可進一步改良經凍乾多肽之復原時間。在本發明之一些實施例中，復原經凍乾多肽藉由將稀釋劑添加至凍乾容器中之經凍乾多肽中且渦旋該容器(週期性地或持續地)直至經凍乾多肽溶解或懸浮於稀釋劑中來執行。在本發明之其他實施例中，復原經凍乾多肽藉由將稀釋劑添加至凍乾容器中之經凍乾多肽中且將該容器置於震盪器(例如，機械震盪器)上且震盪該凍乾容器直至經凍乾多肽溶解或懸浮於稀釋劑中來執行。
在真空下復原多肽亦可改良經凍乾多肽之復原時間。在本發明之一些實施例中，包含經凍乾多肽之凍乾容器在復原期間維持於真空下。在一個實施例中，包含經凍乾多肽之凍乾容器在復原期間在全真空下。在某些實施例中，包含經凍乾多肽之凍乾容器在復原期間在少於100托下。在某些實施例中，包含經凍乾多肽之凍乾容器在復原期間在少於50托下。在某些實施例中，包含經凍乾多肽之凍乾容器在100毫托與50托之間。在一個實施例中，包含經凍乾多肽之凍乾容器在100毫托下。
本發明提供藉由本發明方法產生之經凍乾多肽組合物。在一些實施例中，本發明提供一種經凍乾多肽組合物，其中該經凍乾多肽組合物藉由製備包含該多肽之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體多肽/TBA混合物，冷凍該液體多肽/TBA混合物，凍乾該液體多肽/TBA混合物以形成經凍乾多肽組合物而產生，其中在用稀釋劑復原該經凍乾多肽組合物時，用於復原在TBA存在下凍乾之多肽的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽的時間。在某些實施例中，該經凍乾多肽組合物為包含該多肽之經凍乾餅。
本發明提供藉由本發明方法產生之液體多肽組合物。在一些實施例中，本發明提供一種液體多肽組合物，其中該液體多肽組合物藉由製備包含該多肽之液體組合物，及添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體多肽/TBA混合物而產生，其中在該液體多肽/TBA混合物形成經凍乾多肽組合物且隨後用稀釋劑復原該經凍乾多肽組合物時，用於復原在TBA存在下凍乾之多肽的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之相同多肽的時間。
在本發明之一些實施例中，在經凍乾抗體組合物中，或在適用於凍乾之液體抗體組合物中，添加TBA至包含在至少約360:1之糖:抗體莫耳比率下的抗體及糖之液體組合物中(其中該液體抗體/TBA混合物中之TBA的量在以體積計約5%-20%之間)不會對該液體抗體/TBA混合物中之該抗體的完整性或穩定性造成影響。在該等實施例中，在儲存於液體組合物中或經凍乾組合物中時，該抗體基本上保持其物理穩定性及/或化學穩定性及/或生物活性。較佳地，本文所提供之組合物及調配物中之該抗體在儲存時基本上保持其物理及化學穩定性，以及其生物活性。儲存週期一般地基於該調配物之預期貨架期加以選擇。用於量測蛋白質穩定性之多種分析技術在此項技術中可獲得且例如回顧於Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee編, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991)及Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)中。穩定性可在針對所選擇之時期所選擇的溫度下加以量測。
在某些實施例中，適用於凍乾之液體抗體調配物在約40℃下穩定持續至少約1、2、3、4、5、6、7、14、21、28天或更多天。在某些實施例中，該液體抗體調配物在約40℃下穩定持續至少約1、2、3、4、5、6、7、8週或更多週。在某些實施例中，該液體抗體調配物在約25℃下穩定持續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24個月或更多個月。在某些實施例中，該液體抗體調配物在約5℃下穩定持續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24個月或更多個月。在某些實施例中，該液體抗體調配物在約-20℃或更低溫度下穩定持續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48個月或更多個月。此外，該液體抗體調配物較佳地在該液體抗體調配物之冷凍(至例如-20℃、-40℃或-70℃)及解凍之後，例如在冷凍及解凍之1、2、3、4或5個週期之後穩定。
在某些實施例中，經凍乾抗體組合物在約25℃下穩定持續至少1、2、3、4、5、6、7、8週或更多週，或持續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24個月或更多個月。在某些實施例中，經凍乾抗體組合物在約5℃下穩定持續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24個月或更多個月。在某些實施例中，經凍乾抗體組合物在約-20℃或更低溫度下穩定持續至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年。
穩定性可以多種不同方式定性地及/或定量地加以評估，包括評估聚集體形成(例如使用尺寸排阻層析法、藉由量測濁度及/或藉由視覺檢查)；藉由使用陽離子交換層析法、圖像毛細管等電聚焦(icIEF)或毛細管區帶電泳來分析電荷異質性；胺基端或羧基端序列分析；質譜分析；SDS-PAGE分析以比較經還原及完整抗體；肽圖(例如，胰蛋白酶或LYS-C)分析；評估抗體之生物活性或抗原結合功能；等。不穩定性可涉及以下任一者或多者：聚集、去醯胺化(例如，Asn去醯胺化)、氧化(例如，Met氧化)、異構化(例如，Asp異構化)、剪切/水解/片段化(例如，鉸鏈區片段化)、琥珀醯亞胺形成、未配對半胱胺酸、N端延伸、C端加工、糖基化差異等。
若抗體在視覺檢查顏色及/或清晰度時，或如藉由此項技術中已知之方法，諸如UV光散射或藉由尺寸排阻層析法所量測，顯示無聚集、沈澱及/或變性跡象或極少聚集、沈澱及/或變性，則抗體在組合物或醫藥調配物中「保持其物理穩定性」。
若在既定時間之化學穩定性使得抗體被認為仍保持如下文所定義之其生物活性，則抗體在組合物或醫藥調配物中「保持其化學穩定性」。化學穩定性可例如藉由偵測及定量抗體之經化學改變的形式來分析。化學改變可涉及尺寸修飾(例如，剪切)，其可使用例如尺寸排阻層析法、SDS-PAGE及/或基質輔助雷射解吸附電離/飛行時間質譜法(MALDI/TOFMS)來評估。其他類型之化學改變包括電荷改變(例如，由於去醯胺化而發生)，其可藉由例如離子交換層析法或icIEF來評估。
若抗體在既定時間之生物活性在製備組合物或醫藥調配物時所展現之生物活性(如例如抗原結合分析中所測定)的約10%內(在分析誤差內)，則抗體在組合物或醫藥調配物中「保持其生物活性」。關於抗體之其他「生物活性」分析詳細描述於下文中。
如本文所用，單株抗體之「生物活性」係指該抗體結合於抗原之能力。其可進一步包括抗體結合於抗原且導致可量測之生物反應，該生物反應可活體外或活體內量測。該活性可為拮抗性或促效性的。抗體
本文提供用於產生可根據本發明加以調配之抗體之例示性技術。在一個實施例中，抗體所結合之抗原為生物學上重要的蛋白質且將該抗體投與至罹患疾病或病症之哺乳動物可在彼哺乳動物中引起治療益處。然而，亦涵蓋針對非多肽抗原(諸如腫瘤相關醣脂抗原；參見美國專利5,091,178)之抗體。
在抗原為多肽之情況下，其可為跨膜分子(例如，受體)或配位體，諸如生長因子。例示性抗原包括諸如腎素之分子；生長激素，包括人類生長激素及牛生長激素；生長激素釋放因子；副甲狀腺激素；促甲狀腺激素；脂蛋白；α-1-抗胰蛋白酶；胰島素A鏈；胰島素B鏈；胰島素原；促卵泡激素；降血鈣素；促黃體激素；胰高血糖素；凝血因子，諸如因子VIIIC、因子IX、組織因子(TF)及血管假性血友病因子；抗凝血因子，諸如蛋白C；心房鈉尿因子；肺界面活性劑；血纖維蛋白溶酶原活化劑，諸如尿激酶或人類尿或組織類型血纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA)；蛙皮素；凝血酶；造血生長因子；腫瘤壞死因子-α及-β；腦啡肽酶；調節活化正常T細胞表現及分泌之趨化因子(RANTES)；人類巨噬細胞發炎蛋白(MIP-1-α)；血清白蛋白，諸如人類血清白蛋白；繆勒氏管抑制物質；鬆弛素A鏈；鬆弛素B鏈；鬆弛素原；小鼠促性腺激素相關肽；微生物蛋白，諸如β-內醯胺酶；DNa酶；IgE；細胞毒性T-淋巴細胞相關抗原(CTLA)，諸如CTLA-4；抑制素；活化素；血管內皮生長因子(VEGF)；激素或生長因子之受體；蛋白A或D；類風濕因子；神經營養因子，諸如骨源性神經營養因子(BDNF)、神經營養素-3、-4、-5或-6 (NT-3、NT-4、NT-5或NT-6)或神經生長因子(諸如NGF-b)；血小板源性生長因子(PDGF)；纖維母細胞生長因子，諸如aFGF及bFGF；表皮生長因子(EGF)；轉化生長因子(TGF)，諸如TGF-α及TGF-β，包括TGF-b1、TGF-b2、TGF-b3、TGF-b4或TGF-b5；腫瘤壞死因子(TNF)，諸如TNF-α或TNF-β；胰島素樣生長因子-I及-II (IGF-I及IGF-II)；des(l-3)-IGF-I (腦IGF-I)，胰島素樣生長因子結合蛋白；CD蛋白，諸如CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD22及CD40；促紅細胞生成素；骨誘導因子；免疫毒素；骨形態生成蛋白(BMP)；干擾素，諸如干擾素-α、-β及-γ；群落刺激因子(CSF)，例如M-CSF、GM-CSF及G-CSF；介白素(IL)，例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9及IL-10；超氧化物歧化酶；T細胞受體；表面膜蛋白；衰變加速因子；病毒性抗原，諸如AIDS包膜蛋白之一部分；轉運蛋白；歸巢受體；地址素；調節蛋白；整合素，諸如CD1 la、CD1 lb、CD1 lc、CD18、an ICAM、VLA-4及VCAM；腫瘤相關抗原，諸如HER2、HER3或HER4受體；及上文所列多肽中之任一者的片段。
由本發明所涵蓋之抗體的例示性分子靶標包括CD蛋白，諸如CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD22、CD34及CD40；ErbB受體家族之成員，諸如EGF受體、HER2、HER3或HER4受體；B細胞表面抗原，諸如CD20或BR3；腫瘤壞死受體超家族之成員，包括DR5；前列腺幹細胞抗原(PSCA)；細胞黏附分子，諸如LFA-1、Macl、pl50.95、VLA-4、ICAM-1、VCAM、α4/β7整合素及αv/β3整合素，包括其α或β次單元(例如，抗CD1 la、抗CD18或抗CD1 lb抗體)；生長因子，諸如VEGF，以及其受體；組織因子(TF)；腫瘤壞死因子(TNF)，諸如TNF-α或TNF-β、α干擾素(α-IFN)；介白素，諸如IL-8；IgE；血型抗原；flk2/flt3受體；肥胖(OB)受體；mpl受體；CTLA-4；蛋白C等。
視情況結合至其他分子之可溶性蛋白或其片段可用作用於產生抗體之免疫原。關於跨膜分子(諸如受體)，其片段(例如，受體之細胞外域)可用作免疫原。或者，表現該跨膜分子之細胞可用作免疫原。該等細胞可來源於天然來源(例如，癌細胞株)或可為已藉由重組技術轉型以表現該跨膜分子之細胞。適用於製備抗體之其他抗原及其形式將為熟習此項技術者顯而易知的。
可根據本發明加以調配之例示性抗體包括但不限於以下：抗ErbB抗體，包括抗HER2抗體(例如，曲妥珠單抗(HERCEPTIN®)或帕妥珠單抗)；結合於B細胞表面標記，諸如CD20 (例如，利妥昔單抗及人類化2H7/奧瑞珠單抗)、CD22、CD40或BR3之抗體；結合於IgE之抗體，包括可購自Genentech的奧馬珠單抗(XOLAIR®)、E26、HAE1、在其Fc區之位置265處具有胺基酸取代之IgE抗體(US2004/0191244Al)、Hu-901、如WO2004/070011中的IgE抗體或結合IgE上之小細胞外區段之抗體、Ml ' (例如47H4v5；參見美國專利第8,071,097號)，亦參見Presta等人, J. Immunol. 151 :2623-2632 (1993)；國際公開案第WO95/19181號；美國專利第5,714,338號，1998年2月3日授權；美國專利第5,091,313號，1992年2月25日授權；WO93/04173，1993年3月4日公佈；WO99/01556，1999年1月14日公佈；及美國專利第5,714,338號；結合於血管內皮生長因子(VEGF) (例如，本妥昔單抗)或VEGF受體之抗體；抗IL-8抗體(St John等人, Chest, 103:932 (1993)，及國際公開案第WO95/23865號)；抗PSCA抗體(WO0l/40309)；抗CD40抗體，包括S2C6及其人類化變異體(WO00/75348)；抗CDl la抗體，包括依法利珠單抗(RAPTIVA®) (美國專利第5,622,700號，WO98/23761，Steppe等人, Transplant Intl. 4:3-7 (1991)，及Hourmant等人, Transplantation 58:377-380 (1994))；抗CD18抗體(美國專利第5,622,700號，1997年4月22日授權，或如1997年7月31日公佈之WO97/26912中)；抗Apo-2受體抗體(WO98/51793，1998年11月19日公佈)；抗TNF-α抗體，包括cA2 (REMICADE®)及阿達木單抗(HUMIRA®)、CDP571及MAK-195 (阿非莫單抗) (參見1997年9月30日授權之美國專利第5,672,347號，Lorenz等人J. Immunol. 156(4): 1646-1653 (1996)，及Dhainaut等人Crit. Care Med. 23(9): 1461-1469 (1995))；抗組織因子(TF) (1994年11月9日授權之歐洲專利第0420937Bl號)；抗人類α4β7整合素(WO98/06248，1998年2月19日公佈)；抗EGFR抗體，包括嵌合或人類化225抗體，如1996年12月19日公佈之WO96/40210中；抗CD3抗體，諸如OKT3 (1985年5月7日授權之美國專利第4,515,893號)；抗CD25或抗tac抗體，諸如CHI-621 (SIMULECT®)及(ZENAPAX®) (參見1997年12月2日授權之美國專利第5,693,762號)；抗CD4抗體，諸如cM-7412抗體(Choy等人Arthritis Rheum 39(l):52-56 (1996))；抗CD52抗體，諸如阿侖珠單抗(CAMPATH-1H®) (Riechmann等人Nature 332:323-337 (1988)；抗Fc受體抗體，諸如針對FcyRI之M22抗體，如Graziano等人J. Immunol. 155(10):4996-5002 (1995)中；抗癌胚抗原(CEA)抗體，諸如hMN-14 (Sharkey等人Cancer Res. 55(23增刊): 5935s-5945s (1995)；針對乳房上皮細胞之抗體，包括huBrE-3、hu-Mc 3及CHL6 (Ceriani等人Cancer Res. 55(23): 5852s-5856s (1995)；及Richman等人Cancer Res. 55(23增刊): 5916s-5920s (1995))；結合於結腸癌細胞之抗體，諸如C242(Litton等人Eur J. Immunol. 26(1): 1-9 (1996))；抗CD38抗體，例如AT13/5 (Ellis等人J. Immunol. 155(2):925-937 (1995))；抗CD33抗體，諸如Hu M195 (Jurcic等人Cancer Res 55(23增刊):5908s-5910s (1995)及CMA-676或CDP771；抗CD22抗體，諸如LL2或LymphoCide (Juweid等人Cancer Res 55(23增刊):5899s-5907s (1995)；抗EpCAM抗體，諸如17-1A (PANOREX®)；抗GpIIb/IIIa抗體，諸如阿昔單抗或c7E3Fab (REOPRO®)；抗RSV抗體，諸如MEDI-493 (SYNAGIS®)；抗CMV抗體，諸如PROTOVIR®；抗HIV抗體，諸如PR0542；抗肝炎抗體，諸如抗Hep B抗體OSTAVIR®；抗CA125抗體OvaRex；抗個體基因型GD3抗原決定基抗體BEC2；抗avP3抗體VITAXIN®；抗人類腎細胞癌抗體，諸如ch-G250；ING-1；抗人類17-1A抗體(3622W94)；抗人類結腸直腸腫瘤抗體(A33)；針對GD3神經節苷脂之抗人類黑色素瘤抗體R24；抗人類鱗狀細胞癌(SF-25)；及抗人類白細胞抗原(HLA)抗體，諸如Smart ID10及抗HLADR抗體Oncolym (Lym-1)；抗CCR5 (PRO140)；ABT-325；ABT-308；ABT-147；抗-β7 (埃圖力珠單抗)；抗HER3/EGFRDAF (DLl If)；抗介白素6受體(IL6R)，諸如托珠單抗(ACTEMRA®)；抗FluA (參見WO2014/078268)及抗Aβ (參見WO2003/070760及WO2008/011348)等。實例
以下為本發明之方法及組合物的實例。應瞭解已知上文所提供之一般描述，可實踐多種其他實施例。實例 1. 用 0-20% TBA 復原 2.5 ml 及 25 ml mAb 餅
在含有168 mM蔗糖、20 mMHis-HCl、0.03% PS20之緩衝液中將經純化之單株抗體(mAb)溶液(mAb1及mAb2)稀釋至70 mg/ml。TBA加溫至其熔點25℃以上且接著如下文添加至mAb樣品中。TBA直接地添加至70 mg/ml mAb溶液中以實現高達5%之最終TBA濃度。關於具有10%或20% (體積/體積)之最終TBA濃度的樣品，使用較高初始濃度之mAb1 (90 mg/mL)及mAb2 (100 mg/mL)且在添加適量TBA以獲得最終mAb溶液中之10% TBA或20% TBA (v/v)濃度之後使用含有168 mM蔗糖及0.03% PS20的20 mMHis緩衝液稀釋至70 mg/ml之蛋白質。
該等mAb/TBA混合物接著添加至經洗滌且去熱原質之肖特玻管小瓶中：針對2.5 ml填充之6 cc小瓶；針對25 ml填充之50 cc小瓶。該等小瓶用Daikyo D777-120 mm凍乾插塞塞住。該等小瓶接著裝載至實驗室冷凍-乾燥器(Lyostar II, FTSSystems, Stone Ridge, NY或Lyostar III, SPScientific, Stone Ridge, NY)中。
如下執行凍乾。關於使用不受控制之成核的實驗，小瓶在5℃下平衡持續1小時。接著以-0.3℃/min之速率將擱板溫度減少至-35℃且在此溫度下保持6小時。
關於使用受控成核之實驗，小瓶在-10℃下平衡持續2小時。腔室用氮氣加壓至28.5 psig持續5分鐘且接著經約2秒減壓。接著以-0.3℃/min之速率將擱板溫度減少至-35℃且在此溫度下保持6小時。使既定實驗中之所有小瓶樣品在一個用於乾燥之凍乾機中膠結以便避免乾燥行為之任何可能的凍乾機間變化性。一次乾燥在-10℃之擱板溫度下且在100毫托之腔室壓力下進行直至派藍尼真空計與電容壓力計會聚。二次乾燥(以降低經乾燥餅中之水分至0.5-2%之可接受水準)在20℃之擱板溫度下且在100毫托之腔室壓力下進行持續12小時。在凍乾之後，該等小瓶儲存於5℃下。
經凍乾單株抗體組合物用無菌注射用水(稀釋劑)復原，無菌注射用水之量足以產生具有與凍乾之前的蛋白濃度一致之mAb蛋白濃度之溶液。2.2 ml無菌注射用水添加至最初含有2.5 ml填充之各6 cc小瓶中；22 ml無菌注射用水添加至最初含有25 ml填充之各50 cc小瓶中。在復原之前，使小瓶及無菌注射用水(復原稀釋劑)在室溫下平衡。
6 cc小瓶中之mAb1復原藉由添加2.2 ml無菌注射用水來執行且渦旋持續5秒；之後，將該等小瓶置於在60 rpm下之軌道震盪器上直至抗體溶液充分復原(亦即，完全溶解)。6 cc小瓶中之mAb2復原藉由添加2.2 ml無菌注射用水來執行且渦旋持續5秒；之後，每10分鐘手動地使該等小瓶渦旋持續5秒直至抗體溶液充分復原。50 cc小瓶中之mAb1復原藉由添加22 ml無菌注射用水來執行且渦旋持續5秒；之後，每10分鐘使該等小瓶渦旋持續5秒直至抗體溶液充分復原。
在添加稀釋劑之後立即使含有用於手動復原之樣品之小瓶渦旋持續5秒且接著大約每十分鐘渦旋直至藉由視覺檢查確認剩餘固體溶解。偶爾停止攪拌以視覺分析剩餘固體。
圖1顯示了不同濃度之TBA對來自6 cc小瓶(2.5 ml填充)之經凍乾mAb1的復原時間(分鐘)之影響。如圖1所示，在凍乾之前添加0.5%、1%、5%或20% TBA至抗體溶液中會引起mAb1的復原時間之減少。詳言之，與非TBA處理之對照物相比，添加5% TBA會使經凍乾抗體之復原時間自超過20分鐘減少至不足5分鐘，復原時間之大約80%減少。
下表1顯示了針對三個獨立6 cc小瓶，針對所測試之各TBA濃度，與上述實驗有關之特定復原時間。 表1
Figure 106145406-A0304-0001
圖2顯示了不同濃度之TBA對來自6 cc小瓶(2.5 ml填充)之經凍乾mAb2的復原時間(分鐘)之影響。如圖2所示，在凍乾之前添加5%或10% TBA至抗體溶液中會引起mAb2的復原時間之減少。詳言之，添加5% TBA會使經凍乾抗體之復原時間自超過20分鐘減少至大約7.5分鐘。
圖3顯示了不同濃度之TBA對來自50 cc小瓶(25 ml填充)之經凍乾mAb1的復原時間(分鐘)之影響。如圖3所示，在凍乾之前添加1%、5%、10%或20% TBA至抗體溶液中會引起mAb1的復原時間之減少。詳言之，添加5% TBA會使經凍乾抗體之復原時間自大約70分鐘減少至大約27分鐘。
總之，此等結果顯示了在凍乾之前添加TBA至抗體溶液中會引起復原時間之減少。另外，此等結果顯示了與用1% TBA、10% TBA或20% TBA獲得之復原時間之減少相比，5% TBA會提供復原時間之最多減少。實例 2. 用 TBA 及真空復原
如下檢查在與TBA組合之部分真空對全真空下對經凍乾mAb1之復原時間的影響。關於此研究，使用100 cc小瓶，其含有60 ml填充體積之在70 mg/ml下的mAb1。TBA添加至mAb1溶液中至5%或10% TBA之最終濃度。在凍乾之後，小瓶經回填至100毫托(真空)或200托(部分真空對照物)。
藉由添加無菌注射用水將100 cc小瓶中之經凍乾mAb1復原至初始60 ml填充體積，渦旋持續5秒，之後每10分鐘使該等小瓶渦旋持續5秒直至抗體溶液充分復原(亦即，完全溶解)。
圖4顯示了在兩種不同真空條件(100毫托或200托)下不同濃度之TBA (5%及10% TBA)對100 cc小瓶中之經凍乾mAb1的復原時間之影響。如圖4所示，在凍乾之前添加5% TBA或10% TBA至抗體溶液中會引起具有60 ml填充體積之100 cc小瓶中的mAb1之復原時間之減少，與用分別含有2.5 ml填充體積或25 ml填充體積之6 cc或50 cc小瓶獲得之結果一致。詳言之，在200托條件下，添加5% TBA或10% TBA會使復原時間自不具有TBA時之超過110分鐘減少至在5% TBA下之大約60分鐘及減少至在10% TBA下之大約80分鐘。
當在100毫托條件下執行復原時，復原時間極大地減少。詳言之，在100毫托條件下，添加5% TBA或10% TBA會使復原時間自不具有TBA時之大約40分鐘減少至在5% TBA下之大約20分鐘及在10% TBA下之大約40分鐘。
合起來，此等結果顯示了與使用單獨TBA或真空相比，使TBA與真空組合顯示了復原時間之較大減少。實例 3. 在震盪器條件下用 TBA 復原
如下檢查與TBA組合在或不在震盪器之輔助下執行當復原時對經凍乾mAb1之復原時間的影響。關於此研究，使用100 cc小瓶，其含有60 ml填充體積之在70 mg/ml下的mAb1。TBA添加至mAb1溶液中至5%或10% TBA之最終濃度。
藉由添加無菌注射用水將100 cc小瓶中之經凍乾mAb1復原至初始60 ml填充體積。在添加稀釋劑之後立即使含有用於手動復原之樣品之小瓶渦旋持續5秒且接著大約每十分鐘渦旋直至藉由視覺檢查確認剩餘固體溶解。在添加稀釋劑之後用Novartis/Genentech 500 rpm Xolair震盪器(South San Francisco, CA)攪拌含有用於藉由震盪器復原之樣品之小瓶。偶爾停止攪拌以視覺分析剩餘固體。
圖5顯示了當使用或不使用震盪器復原時不同濃度之TBA (5%及10% TBA)對100 cc小瓶中之經凍乾mAb1的復原時間之影響。如圖5所示，在凍乾之前添加5% TBA或10% TBA至抗體溶液中會引起具有60 ml填充體積之100 cc小瓶中的mAb1之復原時間之減少。詳言之，在對照(無震盪器)條件下，在凍乾之前添加TBA會使復原時間自不具有TBA時之超過110分鐘減少至在5% TBA下之大約60分鐘及減少至在10% TBA下之大約80分鐘。
當使用震盪器在500 rpm下執行復原時，復原時間極大地減少。詳言之，當用震盪器執行復原時，添加TBA會使復原時間自不具有TBA時之大約18分鐘減少至在5% TBA或10% TBA下之大約10分鐘。
合起來，此等結果顯示了與使用單獨TBA相比，使TBA與震盪器組合顯示了復原時間之較大減少。實例 4. 用 TBA 、真空及震盪器復原
如下檢查與TBA組合在震盪器之輔助下在真空(100毫托)下執行當復原時對經凍乾mAb1之復原時間的影響。關於此研究，使用100 cc小瓶，其含有60ml填充體積之在70 mg/ml下的mAb1。TBA添加至mAb1溶液中至5%或10% TBA之最終濃度。真空及震盪器條件如上文在實例3中所述。
圖6顯示了當使用震盪器在100毫托下復原時不同濃度之TBA (5%及10% TBA)對100 cc小瓶中之經凍乾mAb1的復原時間之影響。如圖6所示，在無TBA、無真空及無震盪器下針對含有60 ml填充之100 cc小瓶之復原耗時大約110分鐘(每10分鐘渦旋持續5秒)。然而，添加真空、TBA及震盪器會顯著地減少復原時間至不足10分鐘；此三種參數之組合物使復原時間減少超過95%。
使用5% TBA、真空及震盪器之組合，4.2 g蛋白質之復原時間自平均115分鐘減少至5分鐘，從而允許製備具有快速復原時間之高劑量生物分子調配物。
圖7顯示了真空、震盪器以及真空及震盪器對在100 cc小瓶中之100 ml含有0%或5% (v/v)第三丁醇之經凍乾抗體調配物的復原時間之影響。實例 5. 液體穩定性研究
執行穩定性研究以檢查TBA對液體中之mAb1穩定性的影響。mAb1穩定性藉由尺寸排阻層析法(SEC)及藉由離子交換層析法(IEC)量測。mAb1 (70 mg/ml)添加至含有0% TBA、1% TBA、5% TBA、10% TBA或20% TBA之50 cc小瓶(25 ml填充)中。接著使小瓶維持在2-8℃或30℃下持續7天，在此期間藉由SEC及IEC分析測定抗體在第0天、第3天及第7天針對各條件之穩定性。
使用具有Tosoh Biosciences TSKgel 7.8 mm ID×30 cm L管柱之Agilent 1100或1200HPLC (Santa Clara, CA)執行SEC分析。使用具有Dionex ProPac WCX-10BioLCTM 4×250 mm分析管柱(Sunnyvale, CA)之Agilent 1200HPLC執行IEC分析。
如圖8A及8B所示，mAb1在2-8℃或30℃下之7天過程中在添加多種濃度之TBA時維持良好穩定性，如SEC分析顯示了在7天過程中維持高百分率之單體峰。圖8B顯示了圖8A中所示之圖形的擴展形式(亦即，圖8B顯示了圖8A之資料而不包括在30℃下與20% TBA有關之資料)。
如圖9所示，mAb1在2-8℃或30℃下之7天過程中在添加多種濃度之TBA時維持良好穩定性，如IEC分析顯示了在7天過程中在所有情況下均維持可與對照物相當之主峰。
合起來，此等結果顯示了在低於20% (例如，1%、5%、10% TBA)之TBA濃度下，抗體之穩定性維持至少7天；然而，在20% TBA條件下觀察到一些穩定性損失。實例 6. 水分分析
檢查在凍乾之前將TBA添加至mAb1或mAb2中對在凍乾之後經乾燥mAb之水分含量的影響。mAb1及mAb2 (均為70 mg/ml)添加至如上文所述之6 cc小瓶中。TBA添加至mAb溶液中至0%、5%或10% TBA之最終濃度。接著如上文所述凍乾該等樣品。在凍乾之後，使用Mettler Toledo DL31容量卡爾費休滴定器(Columbus, OH)測定經凍乾樣品(亦即，固態樣品)之水分含量。
如下表2所示，添加TBA不會影響經凍乾抗體製劑之水分含量。 表2
Figure 106145406-A0304-0002
在不受控制之成核(UCN)及受控成核(CN)下用多種濃度之TBA (0%、5%、10%)進一步檢查mAb1 (40 mg/ml於50 cc小瓶中)之水分含量。如下表3所示，添加TBA不會影響使用標準冷凍技術(不受控制之成核)凍乾之抗體製劑之水分含量。添加TBA會降低使用受控成核凍乾之抗體製劑之水分含量。 表3
Figure 106145406-A0304-0003
添加TBA至如表1及表2所示之單株抗體製劑中顯示了，添加TBA不會對UCN餅中的水分含量造成過多影響並且會降低CN餅中的水分含量。實例 7. BET 分析以測定比表面積
檢查多種濃度之TBA對經凍乾抗體餅結構之比表面積的影響。mAb1及mAb2在70 mg/ml下與0%、5%或10% TBA一起添加至6 cc小瓶中並且如上文所述經凍乾。用Quantachrome Quadrasorb Evo自動化表面積及孔徑分析儀(Boynton Beach, FL)執行比表面積量測。樣品在具有＜3%之相對濕度的手套箱中經壓碎且裝載至配衡球管中。使用大約100 mg之樣品量。在40℃下在強真空下執行殘餘水之解吸附持續至少3小時。接著使用氪作為被吸附物用0.05至0.24之相對壓力P/Po執行多點Brunauer-Emmett-Teller (BET)分析。
下表4顯示了比表面積(SSA)測定之結果，以m2 /g提供。如下表4所示，在凍乾之前添加TBA至抗體製劑中會引起經凍乾餅之表面積的增加。 表4
Figure 106145406-A0304-0004
在不受控制之成核(UCN)及受控成核(CN)下用多種濃度之TBA (0%、5%、10%)使用BET分析進一步檢查mAb1 (40 mg/ml於50 cc小瓶中)之表面積。在不受控制之成核(UCN)及受控成核(CN)下mAb1餅之孔徑顯示於下表5中。 表5
Figure 106145406-A0304-0005
BET分析提出，添加TBA會引起孔徑及經凍乾餅結構之差異，這可能歸因於當TBA在凍乾期間昇華時，其形成垂直孔。(參見Nail, SL等人Freeze-Drying of tert-Butanol/Water Cosolvent Systems: ACase Report on Formation of a Friable Freeze-Dried Powder of Tobramycin Sulfate. Journal of Pharmaceutical Sciences. 第91卷, 第4期. 2002年4月. American Pharmacists Association。)實例 8. 經凍乾抗體穩定性研究
執行穩定性研究以檢查預凍乾液體抗體/TBA混合物中之TBA對後續經凍乾抗體組合物中之抗體穩定性的影響。藉由尺寸排阻層析法(SEC)量測穩定性。
用2.5 mL含有70 mg/mL抗體(mAb1或mAb2)、168 mM蔗糖、20 mM組胺酸HCl (pH5.8)、0.028%聚山梨醇酯20及0、5或10% (v/v) TBA之調配物填充6 cc小瓶。該等小瓶用保守凍乾週期凍乾且在50℃下培育持續超過四個月。每月取出樣品且放在-20℃下直至藉由尺寸排阻層析法進行分批分析。圖10A顯示了在各每月時間點在經凍乾mAb1組合物中維持之百分率單體。圖10B顯示了經凍乾mAb2組合物之結果。
結果顯示了在50℃下經凍乾mAb之加速降解仍在當5% TBA存在於預凍乾液體抗體/TBA混合物中時經凍乾mAb之典型且可接受範圍內。如上文所述，此TBA水準亦顯示出使經凍乾mAb之復原時間減至最少。因此，添加5% TBA至預凍乾液體抗體調配物中可提供高劑量經凍乾mAb產物之優勢，該等產物需要大的(例如，50或100 cc)小瓶，且其中與較小體積小瓶相比，復原時間可顯著更長。
無
圖1闡明了顯示含有0%、0.5%、1%、5%及20% (v/v)第三丁醇之經凍乾抗體調配物的復原時間之資料。
圖2闡明了顯示在6 cc小瓶中凍乾之2.5 ml含有0%、5%及10% (v/v)第三丁醇之經凍乾抗體調配物的復原時間之資料。
圖3闡明了顯示在50 cc小瓶中凍乾之25 ml含有0%、1%、5%、10%及20% (v/v)第三丁醇之經凍乾抗體調配物的復原時間之資料。
圖4闡明了顯示真空對在100 cc小瓶中凍乾之60 ml含有0%、5%及10% (v/v)第三丁醇之經凍乾抗體調配物的復原時間之影響之資料。
圖5闡明了顯示震盪器對在100 cc小瓶中凍乾之100 ml含有0%、5%及10% (v/v)第三丁醇之經凍乾抗體調配物的復原時間之影響之資料。
圖6闡明了顯示真空及震盪器對在100 cc小瓶中凍乾之100 ml含有0%、5%及10% (v/v)第三丁醇之經凍乾抗體調配物的復原時間之影響之資料。
圖7闡明了顯示真空、震盪器以及真空及震盪器對在100 cc小瓶中之100 ml含有0%或5% (v/v)第三丁醇之經凍乾抗體調配物的復原時間之影響之資料。
圖8A及8B闡明了顯示如藉由尺寸排阻層析法(SEC)所量測之含有0%、1%、5%、10%及20% (v/v)第三丁醇之抗體調配物在2-8℃或30℃下的7日穩定性分析之資料。
圖9闡明了顯示如藉由IEC所量測之含有0%、1%、5%、10%及20% (v/v)第三丁醇之抗體調配物在2-8℃或30℃下的7日穩定性分析之資料。
圖10A及10B闡明了顯示由含有0%、5%或10% (v/v)第三丁醇之預凍乾液體抗體混合物產生之經凍乾抗體調配物在50℃下的4個月穩定性分析之資料。單體百分率藉由SEC量測。圖10A顯示了關於mAb1之結果，且圖10B顯示了關於mAb2之結果。

Claims (22)

  1. 一種用於減少經凍乾抗體組合物之復原時間之方法，該方法包含：(a)製備包含在至少360：1之糖：抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物，(b)添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物，其中該液體抗體/TBA混合物中之TBA的量為以體積計5%-6%，(c)冷凍該液體抗體/TBA混合物，(d)凍乾該液體抗體/TBA混合物以形成經凍乾抗體組合物，(e)用稀釋劑復原該經凍乾抗體組合物，其中用於復原在TBA存在下凍乾之該抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之該相同抗體的時間。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該液體抗體/TBA混合物中之TBA的量為以體積計約5%。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該糖：抗體莫耳比率在360：1至500：1之間。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中TBA在冷凍該液體抗體/TBA混合物之前即刻添加至該包含該抗體之液體組合物中。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該抗體為全長抗體。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在該包含該抗體之液體組合物中該抗體之濃度在10mg/ml至250mg/ml之間、25mg/ml至250mg/ml之間、50mg/ml至250mg/ml之間、100mg/ml至250mg/ml之間、150mg/mml至250mg/ml之間、25mg/ml至100mg/ml之間、50mg/ml至100mg/ml之間、25mg/ml至125mg/ml之間或50mg/ml至125mg/ml之間。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在該包含該抗體之液體組合物中該抗體之量在150mg-11g之間。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該糖為蔗糖或海藻糖。
  9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該液體抗體/TBA混合物在玻璃小瓶中經凍乾。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該玻璃小瓶為6cc小瓶、10cc小瓶、15cc小瓶、20cc小瓶、25cc小瓶、50cc小瓶或100cc小瓶。
  11. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該玻璃小瓶具有2.5ml、25ml、50ml或100ml之填充體積。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中用於復原在TBA存在下凍乾之該經凍乾抗體組合物的時間與用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之該相同抗體組合物的時間相比減少40-95%。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中用於復原在TBA存在下凍乾之該經凍乾抗體組合物的時間與用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之該相同抗體組合物的時間相比減少約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。
  14. 如申請專利範圍第1項之方法，其中用於復原在TBA存在下凍乾之該經凍乾抗體組合物的時間與用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之該相同抗體組合物的時間相比減少50-60%、60-70%、70-80%、80-90%或90-95%。
  15. 如申請專利範圍第1項之方法，其中復原該經凍乾抗體組合物係在如下條件下執行，其中該經凍乾抗體組合物在真空下。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該真空小於100托、小於50托或在100毫托與50托之間。
  17. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該真空為100毫托。
  18. 如申請專利範圍第1項之方法，其中復原該經凍乾抗體組合物使用震盪器來執行。
  19. 一種適用於凍乾之液體抗體調配物，其中該調配物包含該抗體、糖、稀釋劑及TBA，其中該液體調配物中之TBA的量為以體積計5%-6%，其中該液體調配物中之糖的量在至少360：1之糖：抗體莫耳比率下，且其中用於復原在TBA存在下凍乾之該抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之該相同抗體的時間。
  20. 如申請專利範圍第19項之液體抗體調配物，其中該液體組合物中之TBA的量為以體積計約5%。
  21. 一種經凍乾抗體組合物，其中該經凍乾抗體組合物藉由製備包含在至少360：1之糖：抗體莫耳比率下的該抗體及糖之液體組合物，添加第三丁醇(TBA)至該液體組合物中以形成液體抗體/TBA混合物，其中該液體調配物中之TBA的量為以體積計5%-6%；冷凍該液體抗體/TBA混合物，凍乾該液體抗體/TBA混合物以形成經凍乾抗體組合物而產生，其中在用稀釋劑復原該經凍乾抗體組合物時，用於復原在TBA存在下凍乾之該抗體的時間少於用於復原等量之在TBA不存在下凍乾之該相同抗體的時間。
  22. 如申請專利範圍第21項之經凍乾抗體調配物，其中該液體組合物中之TBA的量為以體積計約5%。
TW106145406A 2016-12-22 2017-12-22 用於減少經凍乾多肽之復原時間之方法及調配物 TWI783958B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662438232P 2016-12-22 2016-12-22
US62/438,232 2016-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201827078A TW201827078A (zh) 2018-08-01
TWI783958B true TWI783958B (zh) 2022-11-21

Family

ID=61028185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106145406A TWI783958B (zh) 2016-12-22 2017-12-22 用於減少經凍乾多肽之復原時間之方法及調配物

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11377505B2 (zh)
EP (1) EP3558366A1 (zh)
JP (2) JP2020503316A (zh)
KR (1) KR102579836B1 (zh)
CN (1) CN110049778A (zh)
AR (1) AR110431A1 (zh)
AU (1) AU2017382281A1 (zh)
BR (1) BR112019012686A2 (zh)
CA (1) CA3044686A1 (zh)
IL (1) IL267439B2 (zh)
MX (1) MX2019007433A (zh)
TW (1) TWI783958B (zh)
WO (1) WO2018119312A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2021217370A1 (en) * 2020-02-04 2022-08-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Target residual moisture content for lyophilized drug product
WO2023212559A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Amgen Inc. Lyophilization method

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012109429A2 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 Glaxosmithkline Llc Lyophilized formulations
WO2015107214A1 (en) * 2014-01-20 2015-07-23 Eveon Process for reconstitution of a solid form of a pharmaceutical composition

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4515893A (en) 1979-04-26 1985-05-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Hybrid cell line for producing complement-fixing monoclonal antibody to human T cells
US5672347A (en) 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
US5091178A (en) 1986-02-21 1992-02-25 Oncogen Tumor therapy with biologically active anti-tumor antibodies
US5091313A (en) 1988-08-05 1992-02-25 Tanox Biosystems, Inc. Antigenic epitopes of IgE present on B cell but not basophil surface
WO1989012463A1 (en) 1988-06-21 1989-12-28 Genentech, Inc. Method and therapeutic compositions for the treatment of myocardial infarction
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
ATE233813T1 (de) 1991-08-14 2003-03-15 Genentech Inc Veränderte immunglobuline für spezifische fc- epsilon rezeptoren
CA2140933A1 (en) 1992-08-21 1994-02-22 Paula M. Jardieu Method for treating an lfa-1 mediated disorder
ES2108566T3 (es) 1993-12-10 1997-12-16 Genentech Inc Procedimientos para diagnosticar alergias y para seleccionar agentes terapeuticos antialergicos.
EP0739214B1 (en) 1994-01-18 1998-03-18 Genentech, Inc. A METHOD OF TREATMENT OF PARASITIC INFECTION USING IgE ANTAGONISTS
CA2181787A1 (en) 1994-03-03 1995-09-08 Claire M. Doerschuk Anti-il-8 monoclonal antibodies for treatment of inflammatory disorders
CA2222231A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
ATE222774T1 (de) 1996-01-23 2002-09-15 Genentech Inc Antikörper gegen cd 18 zur verwendung gegen gehirnschlag
US7147851B1 (en) 1996-08-15 2006-12-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin
AU731817C (en) 1996-11-27 2001-11-01 Genentech Inc. Humanized anti-CD11a antibodies
EP1860187B1 (en) 1997-05-15 2011-07-13 Genentech, Inc. Apo-2 receptor
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US5994511A (en) 1997-07-02 1999-11-30 Genentech, Inc. Anti-IgE antibodies and methods of improving polypeptides
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6946129B1 (en) 1999-06-08 2005-09-20 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof
ES2309012T3 (es) 1999-10-29 2008-12-16 Genentech, Inc. Composiciones del anticuerpo anti-psca y a sus procedimientos contra celulas cancerigenas que expresen psca.
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
JP4764334B2 (ja) 2003-02-01 2011-08-31 タノックス インコーポレーテッド 高親和性抗ヒトＩｇＥ抗体
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
CA2657681C (en) 2006-07-14 2019-03-19 Ac Immune S.A. Humanized antibodies against beta amyloid protein
WO2008095195A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of salinosporamide a
SI2132230T1 (sl) 2007-03-22 2014-07-31 Genentech, Inc. Apoptotska protitelesa, ki veĹľejo membransko-vezan IgE
EP2238973A1 (en) * 2009-04-07 2010-10-13 Cephalon France Lyophilized preparations of proteasome inhibitors
CA2890669A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Genetech, Inc. Anti-hemagglutinin antibodies and methods of use
CN104689297A (zh) * 2015-03-20 2015-06-10 陈卓杰 醋酸奥曲肽冻干粉针制剂及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012109429A2 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 Glaxosmithkline Llc Lyophilized formulations
WO2015107214A1 (en) * 2014-01-20 2015-07-23 Eveon Process for reconstitution of a solid form of a pharmaceutical composition

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
專書 Dirk et al., "Chapter 10, Practical Aspects of Freeze-Drying of Pharmaceutical and Biological Products Using Nonaqueous Cosolvent Systems"", Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products, Informa healthcare, June 15 2010, Third Edition"; *
期刊 Cleland et al., "A specific molar ratio of stabilizer to protein is required for storage stability of a lyophilized monoclonal antibody", J Pharm Sci, Vol. 90, Issue 3, 2001 Mar, Pages 310-321.; *
期刊 Mura´nyi et al., "Development of gel-forming lyophilized formulation with recombinant human thrombin", Drug development and industrial pharmacy, Vol. 41, Issue 9, 27 October 2014, Pages 1566-1573.; *
期刊 Wang et al., "Antibody structure, instability, and formulation', J Pharm Sci, Vol. 96, Issue 1, 2007 Jan, Pages 1-26; *
期刊 Wang W, "Instability, stabilization, and formulation of liquid protein pharmaceuticals", Int J Pharm, Vol. 185, Issue 2, 1999 Aug 20, Pages129-188 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20190389974A1 (en) 2019-12-26
JP2020503316A (ja) 2020-01-30
IL267439A (en) 2019-08-29
WO2018119312A1 (en) 2018-06-28
BR112019012686A2 (pt) 2019-11-19
IL267439B2 (en) 2023-02-01
JP2023012465A (ja) 2023-01-25
AR110431A1 (es) 2019-03-27
TW201827078A (zh) 2018-08-01
WO2018119312A8 (en) 2019-07-11
MX2019007433A (es) 2019-08-16
CA3044686A1 (en) 2018-06-28
CN110049778A (zh) 2019-07-23
AU2017382281A1 (en) 2019-06-13
KR20190099212A (ko) 2019-08-26
US11377505B2 (en) 2022-07-05
KR102579836B1 (ko) 2023-09-15
EP3558366A1 (en) 2019-10-30
US20220298263A1 (en) 2022-09-22
IL267439B (en) 2022-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7015156B2 (ja) 高濃度モノクローナル抗体製剤
US20220298263A1 (en) Methods and formulations for reducing reconstitution time of lyophilized polypeptides
CA2794864A1 (en) Compositions and methods useful for reducing the viscosity of protein-containing formulations
CA2792125A1 (en) Compositions and methods useful for stabilizing protein-containing formulations
KR20210145152A (ko) 단백질-함유 제제들의 안정화를 위한 조성물들 및 방법들
US12018091B2 (en) High-concentration monoclonal antibody formulations