JP7015156B2 - 高濃度モノクローナル抗体製剤 - Google Patents
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本出願は、2012年5月18日に出願された米国仮出願第61/649146号(この出願は、その全体が出典明示により本明細書に援用される)の利益を主張する。
用語「医薬製剤」は、活性剤(例えば、モノクローナル抗体)の生物学的活性が有効になるのを可能にするような形態の調製物であって、製剤を投与しようとする被験体にとって許容不可能な毒性の追加成分を含有しない調製物を指す。このような製剤は滅菌されている。一実施態様では、医薬製剤は皮下投与に適切である。
(式1)
Q=体積流量
μ=流体の粘度
L=針の長さ
R=針の内径
A=シリンジプランジャーの断面積
F=無摩擦の移動力
Q=体積流量=0.1mL/秒
μ=流体の粘度=20センチポアズ
L=針の長さ=1.25cm
R=針の内径=0.0105cm(27ゲージの針)
A=シリンジプランジャーの断面積=0.00316cm2
F=無摩擦の移動力=16.6×105ダイン=16.6ニュートン
本発明にしたがって製剤化され得るモノクローナル抗体を生産するための例示的な技術は以下の通りである。一実施態様では、抗体が結合する抗原は生物学的に重要なタンパク質であり、疾患又は障害を患っている哺乳動物に抗体を投与することにより、その哺乳動物において治療上の利益が得られ得る。しかしながら、非ポリペプチド抗原(例えば、腫瘍関連糖脂質抗原;米国特許第5091178号を参照のこと)に対する抗体も企図される。
噴霧乾燥に供されるべきモノクローナル抗体調製物(本明細書におけるいわゆる「噴霧乾燥前調製物」)は、一般に調製される。
本明細書における噴霧乾燥は、それが周囲温度を超える温度で実施される限り、モノクローナル抗体製剤を調製するのに一般的に使用される凍結乾燥と区別される。噴霧乾燥温度は、一般的に、「空気入口」及び「空気出口」温度と表される。一実施態様では、噴霧乾燥は、約100℃から約220℃(例えば、約120℃から約160℃)の空気入口温度及び約50℃から約100℃(例えば、約60℃から約80℃)の空気出口温度で実施される。
(a)平均粒径:約2ミクロンから約30ミクロン;例えば、約2ミクロンから約10ミクロン;
(b)粒子形態:主に球状粒子、粒子中にいくつかの窪み又は穴、「ドライレーズン」形状;
(c)含水量:例えば、化学滴定法(例えば、カールフィッシャー法)又は減量法(高温加熱)によって含水量を測定した場合に、約10%未満、例えば約5%未満;及び
(d)安定性:例えば、粒子をビヒクルに懸濁し、懸濁調製物の物理的安定性及び/又は化学的安定性及び/又は生物学的活性を評価することによって評価する。一実施態様では、このような調製物のモノマーの割合は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって評価した場合に95%から100%である。
先のセクションに記載されているように調製した噴霧乾燥モノクローナル抗体粒子を非水性懸濁ビヒクルと混ぜ合わせて、懸濁製剤を作製する。この製剤は、被験体への投与に適切である。一般に、その前又は後の何れかに、懸濁製剤を凍結乾燥又は結晶化に供しない。一実施態様では、懸濁製剤を皮下投与デバイス(例えば、プレフィルドシリンジ)に充填し、製剤を投与するのに使用する(デバイス及び治療方法に関するより詳細な開示については以下を参照のこと)。
(a)懸濁液中のモノクローナル抗体の物理的安定性、化学的安定性及び/又は生物学的活性(例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを使用してモノマーの割合を測定する);
(b)懸濁製剤の粘度;
(c)懸濁製剤の注射性又は注射すべり力;
(d)表面エネルギー分析(SEA)又は吸着熱(例えば、逆ガスクロマトグラフィー(IGC)によって粒子-懸濁ビヒクル相互作用を評価する);
(e)粒径(例えば、レーザー回折分析器による、例えば平均及び/又はピーク粒径);及び/又は
(e)懸濁液の物理的安定性(沈殿、経時的な均一性、粒子の沈降速度など)。
一実施態様では、本発明は、被験体における疾患又は障害を治療する方法であって、本明細書に記載される懸濁製剤を、前記疾患又は障害を治療するのに有効な量で被験体に投与することを含む方法を提供する。
本明細書では、本発明はまた、その中に懸濁製剤を有するデバイスに関する。好ましくは、デバイスは、プレフィルドシリンジなどの皮下投与デバイスである。
ヒトIgG1サブクラスベバシズマブ、トラスツズマブ及びリツキシマブの3つの組換えキメラ/ヒト化モノクローナル抗体は、Genentech (South San Francisco, CA)によって製造された。これらの抗体は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株によって発現された。タンジェンシャルフロー濾過ユニット(PELLICON3(登録商標) 10kD, Millipore, Billerica, MA)を使用して、全ての抗体薬物質の液体溶液を100mg/mLに濃縮し、トレハロース二水和物で製剤化した。全てのバルクを約pH6.0に緩衝した。抗体粉末懸濁液の調製のために、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(Batch # 091125, SASOL, Hamburg, Germany)、安息香酸ベンジル(Cat # B9550, Sigma-Aldrich, St Loius, MO)、及び乳酸エチル(Lot #BCBC7752, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)を懸濁ビヒクルとして使用した。
本研究では、2種類の噴霧乾燥機(パイロットスケールユニット(MS-35, SPX Flow Technology Systems, Inc., Elkridge, MD)及びベンチトップユニット(B-191, Buchi Corp., New Castle, DE))を使用した。MS-35は、処理能力がB-191よりも約2倍大きい(すなわち、最大水分蒸発量が2.5対1.6kg/時であり、最大圧縮空気消費量が35対20kg/時である)。パイロットスケールユニットは、断熱性のステンレス鋼で主に構成されていたが(乾燥チャンバー、サイクロンなど)、ベンチトップユニットはガラス製であった。パイロットスケールユニットは、高効率のサイクロンを備えていた。粉末回収の収率を計算するために、レシーバー内で回収した粉末のみをパイロットスケールユニットに関するものとみなし、サイクロン及びレシーバーの蓋の上で回収した粉末をベンチトップユニットに関するものとした。噴霧乾燥条件、及び両噴霧乾燥機を使用して生産した乾燥粉末の特徴を表2に記載する。
乾燥状態の安定性を噴霧乾燥サンプルと比較するために、モノクローナル抗体溶液も凍結乾燥した。液体製剤を2ccガラスバイアルに1mL分注し、ブチル栓を置き、次いで、凍結乾燥機(Model# LYOMAX2(登録商標), BOC Edward, Tewksbury, MA)内の-50℃の予冷棚上に置いた。圧力を100mTorrに低下させ、一次乾燥中に棚温度を-25℃に上げて、続いて35℃で二次乾燥を行うことによって、サンプルを乾燥した。凍結乾燥サイクルの総時間は約60時間であった。
レーザー回折分析装置(LA-950, Horiba Instruments, Kyoto, Japan)を使用して、粒径分布を測定した。LA-950は、2つの光源(青色LAD、赤色レーザー)、粒子及び入射光の相互作用を制御するサンプルハンドリングシステム、並びに広範囲の角度にわたって散乱光を検出する高品質フォトダイオードアレイからなる。検出器上で集光した散乱光は、ミー理論を使用して分析したサンプルの粒径分布を計算するために使用した。噴霧乾燥サンプルについては、LA-950上に取り付けたミニフローセル中で、数ミリグラムの乾燥粉末を50mLのイソプロピルアルコールに分散させ、やはりLA-950上に取り付けた超音波処理器を使用して分析前に約1分間超音波処理した。ビヒクルに懸濁した粒子については、フラクションセル中で各ビヒクルで希釈し、LA-950上に取り付けた撹拌器を用いて分析前に混合した。
体積測定用シリンダーにおいて、500mgの粉末を4mLのジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール油中に混合し、置き換わった油の体積を粉末容積として測定することによって、粉末密度を決定した。粉末密度は、粉末の重量及び体積を使用して計算することができる。
環境制御型走査電子顕微鏡(XL30, FEL, Hillsboro, OR)を使用して、噴霧乾燥サンプルの表面形態を調べた。各サンプルをアルミニウムスタブ上にマウントし、10nmのAuPd層でスパッタコーティングし、2kVの電圧でスキャンし、1000及び2000倍率で写真を撮影した。
体積測定用カールフィッシャー滴定分析装置(DL31, Mettler-Toledo)を使用して、噴霧乾燥サンプル中の残留水分を決定した。無水メタノールを含有する滴定セルに、約100mgの各サンプルを注入した。Hydranal composite 2体積測定用試薬(Cat# 34696, Hiedel-deHaen, Heidelberg, Germany)を滴定液として使用した。
サイズ排除クロマトグラフィーによって、サイズ変異体の定量を決定した。この分析は、HPLCシステム(1100, Agilent)で作動するG3000SWXLカラム(内径7.8mm×30cm、5μm)(TOSOH BioScience)を利用した。移動相は、ベバシズマブの場合には0.2Mリン酸カリウム及び0.25M塩化カリウム(pH6.2)であり、トラスツズマブの場合には0.1Mリン酸カリウム(pH6.8)であり、リツキシマブの場合には0.2Mリン酸カリウム及び0.25M塩化カリウム(pH7.0)である。均一濃度で、クロマトグラフィーを流速0.5mL/分で30分間行った。カラム温度は、ベバシズマブ及びリツキシマブの場合には周囲温度に維持し、トラスツズマブの場合には30℃に維持し、溶離液の吸光度を280nmでモニタリングした。各モノクローナル抗体をその各製剤緩衝液で希釈し、ベバシズマブの場合には25mg/mLにし、トラスツズマブ及びリツキシマブの場合には両方とも10mg/mLにした。それらの注入容量は、ベバシズマブの場合には10μLであり、トラスツズマブ及びリツキシマブの場合には両方とも20μLである。
噴霧乾燥及び凍結乾燥粉末サンプルを2ccガラスバイアルに分注した(約25モノクローナル抗体)。各バイアルをゴム栓及びFLIP-OFF(登録商標)キャップで密封し、40℃で最大3カ月間保存した。時間0(乾燥直後)、1、2、3カ月の安定時点において、各乾燥サンプルを1mLの精製水で再構成し、SEC-HPLCを使用してタンパク質サイズ分布(%モノマー、凝集及び断片化)によって抗体の物理的安定性を決定した。
粉末を計量して2mLバイアルに入れた。決定した粉末密度に基づいて、適切な量の懸濁ビヒクルを追加して粉末濃度(1mLの懸濁液容量にmg単位の粉末)を調製した。次いで、Tempest Virtishearホモジナイザー(Virits Corp, Gardiner, NY)で0.5cmチッププローブを使用して、サンプルを7500rpmで2分間ホモジナイズした。
コーンプレートレオメーター(AR-G2 TA Instrument, New Castle, DE)を使用して、溶液及び懸濁液サンプルの粘度を測定した。各サンプルを下部測定プレートにロードし、25℃で熱平衡にした。AR-G2上に備え付けた溶媒トラップを使用して、測定中の溶液の蒸発を防止した。直径20mm及び角度1度のコーンを使用して剪断速度1000/秒で、サンプルの粘度を2分間にわたって10秒毎に測定した。
1mLの懸濁液を1.0mL長の27GTW1/2”ステイクニードルシリンジ(BD, Franklin Lakes, NJ)に入れて、プランジャーストッパー(W4023/FLT, West Pharmaceutical, Lionville, PA)で密封した。シリンジの内部バレルを0.5mgのシリコーンオイル(Dow 360 Medical Fluid, 1,000 cSt)でコーティングした。ロードセルを備える材料試験システム(Model 5542, Instron, Grove City, PA)を使用して、190mm/分の安定した圧縮速度を適用した。すべり力プロファイルを分析し、シリンジバレル内部で移動するプランジャーロッドの距離関数として確立した。
表面エネルギー分析(SEA)システム(MSM-iGC 2000, Surface Measurement Services Ltd, Allentown, PA)を使用して、IGC実験を実施した。約200mgの粉末サンプルを個々のシラン化ガラスカラムに充填し、シラン化ガラスウールを使用してカラムの両端を密封し、サンプルの移動を防止した。30℃及び相対湿度(RH)0%でIGCSEAからオクタン吸着等温線を測定することによって、粉末サンプルの比表面積を決定した。続いて、分圧範囲(10%から35%P/P0)内でそれらの対応するオクタン等温線から、サンプルのBET比表面積を計算した。分散表面エネルギーを決定するためのアルカンプローブとして、デカン、ノナン、オクタン及びヘプタンを使用した。アセトン、アセトニトリル、エタノール及び酢酸エチルを使用して、特定の酸-塩基ギブス自由エネルギーも測定した。吸着熱測定のために、懸濁ビヒクルを気体プローブとして使用した。ヘリウムキャリアガスを用いて30℃で、全てのサンプルをインサイチューで2時間プレコンディショニングし、キャリアガス流速10cm3/秒で全ての測定を30℃で行った。
噴霧乾燥抗体/トレハロース粉末
1:2のトレハロース:抗体重量比でトレハロース(これは、モノクローナル抗体に対して炭水化物安定剤として機能する)を含有する液体溶液中で、噴霧乾燥前に3種類のモノクローナル抗体を製剤化した。その体積寄与を最小限に抑える目的のために、約220:1のモル比に相当するこの低重量比(これは、凍結乾燥保護剤としてタンパク質を安定化する糖について一般的に使用される最小モル比300:1(Shireら, J Pharm Sci 93:1390-1402 (2004))を下回っていた)を使用した。400mg粉末/mL懸濁液は、1:2のトレハロース:抗体重量比においてさえ270mg抗体/mLの濃度に相当し、これが本研究の目標抗体濃度の下限であったことに留意する。
生物製剤の噴霧乾燥に関する一般的な懸念は、特に180℃超の高い入口温度を有していたパイロット乾燥機の場合には高温ストレスであった。噴霧乾燥の前後に40℃の加速温度下で3カ月間にわたって保存し、SEC-HPLCを使用してタンパク質サイズ分布(%モノマー、凝集及び断片化)によって、乾燥サンプルの抗体の物理的安定性を精製水による再構成時に決定した(図1)。パイロットスケール噴霧乾燥機で使用した乾燥温度は高いにもかかわらず、(%)モノマーに対する乾燥過程の影響は最小限であった。3カ月にわたって40℃で(%)モノマーの変化をモニタリングすることによって、噴霧乾燥ベバシズマブ及びトラスツズマブに関する抗体の物理的安定性を凍結乾燥カウンターパートと比較した。加速条件では主に凝集により全てのサンプルの(%)モノマーが減少したが、製剤中の抗体を保護するトレハロースが準最適量であることを考慮すると、これは驚くべきことではない。しかしながら、噴霧乾燥サンプルでは、抗体の物理的安定性が凍結乾燥サンプルよりも高かった。噴霧乾燥トラスツズマブ及びベバシズマブの(%)モノマーはそれぞれ約2%及び約4%減少したのに対して、両凍結乾燥抗体は、約0.8%の低含水量にもかかわらず、3カ月間で約6.5%のより高い(%)モノマー減少に悩まされた。したがって、噴霧乾燥は、懸濁製剤開発用の抗体粉末の作製において、過程及び安定性の観点から実現可能なアプローチである。
溶液の粘度に関するアインシュタインの式(Einstein, A., Annalen der Physik 34:591-92 (1911))によれば、懸濁ビヒクルの粘度は懸濁液粘度に直線的に寄与するであろうから、懸濁ビヒクルの主な選択基準を低粘度、好ましくは10Cp未満とした。
η=ηo(1+2.5φ)(式2)
式中、ηは懸濁液粘度であり、ηoは純粋な懸濁ビヒクルの粘度であり、φは溶質の体積分率である。
ベンチトップ噴霧乾燥機及びパイロットスケール噴霧乾燥機の両方によって乾燥した全ての抗体(表2)をジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコールに懸濁した。懸濁液粘度を抗体濃度の関数として測定し、抗体液体溶液と比較した(図2)。全ての抗体の懸濁液粘度は、試験した抗体濃度の範囲内で類似していたが、これは、抗体の種類及び粉末特性(粒径、形態及び水分含量)の変動が懸濁液粘度に対してほとんど影響がなかったことを示唆している。
ηMiglyol 840=8.24e0.0088(粉末濃度)(式3)
と表され得る抗体濃度を指数関数的に増加させると、懸濁液粘度が増加した。
η/ηo=(1+0.5φ)/(1-φ)4(式4)
Kanai及び共同研究者(Kanaiら, J. Pharm. Sci. 97:4219-4227 (2005))は、相補性決定領域(CDR)領域のアミノ酸配列が異なる同じ構築物から構成される2つの抗体を用いて水溶液中で試験したそれらの粘度研究において、Fab-Fab相互作用の結果としての可逆的な自己会合を見出した。非水性ビヒクルの粉末懸濁液では、抗体の種類によるこのような粘度の差異は観察されなかった(図2)。この観察結果は、粉末懸濁液中の粒子の表面エネルギー分布の観点から解釈することができた。粒子の表面エネルギー(極性及び非極性(分散)エネルギー成分の組み合わせ)は、懸濁ビヒクルと粒子との相互作用レベルを決定し得る。IGCは、表面エネルギー測定の一般的なツールである。プローブとしてデカン、ノナン、オクタン及びヘプタンを使用して粒子の分散表面エネルギーを測定し、プローブとしてアセトン、酢酸エチル、エタノール及びアセトニトリルを使用して特定の酸-塩基(極性)ギブス自由エネルギーを測定した。表面エネルギーは粉末サンプルの粒径分布に応じた分布であるが、50%値の表面エネルギーのみを表4に報告した。3つの抗体全てについて、分散表面エネルギーγ50は、36から38mJ/m2の狭い範囲内にあった。4つの酸-塩基プローブに応じたこれらの抗体の特定の酸-塩基ギブス自由エネルギーの差異ΔG50も、8から13mJ/m2の狭い範囲内にあった。3つの抗体粉末間の表面エネルギー分布が同程度であることから、粒子-懸濁ビヒクル相互作用及び粒子-粒子相互作用が類似しており、それが、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコールにおける同程度の懸濁液粘度をもたらすと説明することができる(図2)。
粘度測定よりも関連性のある性能指標であるすべり力測定によって、注射性をモニタリングすることができる。27ゲージのTWステイクニードルを通して1mL長のシリンジを使用して10秒間に1mLの懸濁液を注射することによって、3つのビヒクルのリツキシマブ粉末懸濁液のすべり力を抗体濃度の関数として測定した(図3)。全ての懸濁液のすべり力が抗体濃度と共に増加したが、それは高粘度にもかかわらず、200mg/mLの抗体濃度においてさえ20N未満であった(図2)。参考文献3の図4から抜粋した抗体液体溶液の予測すべり力は、懸濁液のすべり力よりも高かった。試験した3つの懸濁ビヒクルの中では、乳酸エチル懸濁液のすべり力が最低であった。333mg抗体/mLにおける乳酸エチル懸濁液のすべり力は、約半分の抗体濃度(167mg/mL)における他の2つの懸濁ビヒクルのものと同等であり、333mg/mLの高い抗体濃度においてさえ目標閾値15ニュートンを依然として下回っていた。液体溶液と懸濁液との間の粘度-すべり力の関係不一致の理由は不明である。
噴霧乾燥リツキシマブ粉末を含有する3つのビヒクルにおいて、懸濁液粘度を試験した(図4)。3つのビヒクルの中では、乳酸エチルの粘度が最低であった;333mg抗体/mLにおける乳酸エチル懸濁液の粘度は、約半分の抗体濃度(167mg/mL)におけるジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール及び安息香酸ベンジルの懸濁液のものと同等であった。
収着熱(ΔH収着)は、表面上に吸着した固体と気体分子との間の相互作用強度の直接的な尺度である(Thielmann F., “Inverse gas chromatography: Characterization of alumina and related surfaces,” In “Encyclopedia of Surface and Colloid Science Volume 4 (P. Somasundaran編) CRC Press, Boca Raton, FL., p3009-3031 (2006); Thielmann and Butler, “Heat of sorption on microcrystalline cellulose by pulse inverse gas chromatography at infinite dilution,” Surface Measurement Services Application Note 203 (http://www.thesorptionsolution.com/Information_Application_Notes_IGC.php#Aps) (2007))。
乳酸エチル懸濁液における粘度及びすべり力は低いにもかかわらず、それは、時間関数として固有の懸濁液の物理的安定性を示した。乳酸エチル懸濁液中の粉末が底に沈殿し、1日間の周囲保存後に懸濁液表面に浮かんだ(図6A)。ボルテックスすることによって、乳酸エチル懸濁液の均一性を回復させることができた(図6B)。反対に、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコールにおける懸濁液の物理的安定性はかなり安定しており、2週間にわたって依然として十分に懸濁していた(図6C)。
s=d(ρs-ρl)g/(18η)(式5)
式中、sは沈降速度であり、dは粒子の直径であり、ρsは粒子の密度であり、ρlは懸濁ビヒクルの密度であり、gは重力加速度であり、ηは懸濁ビヒクルの粘度である。
リツキシマブ懸濁液の物理的安定性を試験するための懸濁ビヒクルとして、乳酸エチル及びジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコールの混合物を使用した。これらの混合懸濁液について、粒径を決定した(図7A)。混合物におけるジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコールの寄与を減少させると粒径が減少し、それぞれ100:0、75:25、50:50、25:75、及び0:100のジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール:乳酸エチル混合物について、ピーク粒径は28、13、11、8及び7μmであった。図7Bで実証されているように(2週間の周囲保存後において、25:75ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール:乳酸エチル混合物のリツキシマブ粉末では、均一な懸濁が維持された)、懸濁液の物理的安定性の観点から、少量のジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコールと混合することによって、乳酸エチルの乏しい懸濁安定性が改善された。懸濁ビヒクル混合物を使用して、全体的な懸濁液性能を改善することができることが実証された。
これらの実施例により、高モノクローナル抗体濃度のSC投与には非水性粉末懸濁液アプローチが適していたことが実証された。噴霧乾燥による乾燥粉末調製物は、高効率の噴霧乾燥過程を使用して拡張可能であった。全体的な懸濁液性能の最重要パラメータは、懸濁ビヒクルの種類であると決定された。333mg/mLという高い抗体濃度(総粉末濃度500mg/mL)において、乳酸エチルの粉末懸濁液は、27ゲージのTWステイクニードルを介して15N未満の低いすべり力で優れた懸濁液注射性を示した。何れか1つの理論に縛られるものではないが、低粘度及び注射性は、粒子-粒子凝集塊が懸濁液中でより大きな粒径になるのを防止する強力な粒子-懸濁ビヒクル相互作用に起因する可能性があった。しかしながら、この機構は、懸濁液の物理的安定性を支持しなかった。乾燥抗体粒子は、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール中よりも乳酸エチル懸濁液中で沈殿する傾向が高かった。懸濁ビヒクル混合物を使用するアプローチは、全体的な懸濁液性能を改善するために有効であることが判明した。
Claims (33)
- 非水性懸濁ビヒクルに懸濁された濃度200mg/mL以上の噴霧乾燥モノクローナル抗体を含む懸濁製剤であって、該非水性懸濁ビヒクルの粘度が、25℃において20センチポアズ未満であり、該非水性懸濁ビヒクルが、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコールを含む、懸濁製剤。
- 前記非水性懸濁ビヒクルの粘度が10センチポアズ未満である、請求項1に記載の製剤。
- 前記非水性懸濁ビヒクルの粘度が5センチポアズ未満である、請求項2に記載の製剤。
- 前記製剤の注射すべり力が20ニュートン以下である、請求項1から3の何れか一項に記載の製剤。
- 前記製剤の注射すべり力が15ニュートン以下である、請求項4に記載の製剤。
- 前記製剤の平均粒径が2ミクロンから30ミクロンである、請求項1から5の何れか一項に記載の製剤。
- 前記製剤の平均粒径が2ミクロンから10ミクロンである、請求項6に記載の製剤。
- 前記製剤の抗体濃度が200mg/mLから500mg/mLである、請求項1から7の何れか一項に記載の製剤。
- 前記製剤の抗体濃度が200mg/mLから350mg/mLである、請求項8に記載の製剤。
- 糖類をさらに含む、請求項1から9の何れか一項に記載の製剤。
- 前記糖類がトレハロース又はスクロースである、請求項10に記載の製剤。
- 糖類:モノクローナル抗体のモル比が50から400:1である、請求項10又は11に記載の製剤。
- 糖類:モノクローナル抗体のモル比が100から250:1である、請求項12に記載の製剤。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項1から13の何れか一項に記載の製剤。
- 前記界面活性剤がポリソルベート20又はポリソルベート80である、請求項14に記載の製剤。
- 皮下投与に適している、請求項1から15の何れか一項に記載の製剤。
- モノクローナル抗体が完全長モノクローナル抗体である、請求項1から16の何れか一項に記載の製剤。
- モノクローナル抗体がヒトIgG1である、請求項17に記載の製剤。
- モノクローナル抗体がキメラ、ヒト化又はヒト抗体である、請求項1から18の何れか一項に記載の製剤。
- モノクローナル抗体が、CD20、HER2、VEGF、IL6R、β7、Aβ、HER3、EGFR、及びM1’からなる群より選択される抗原に結合する、請求項1から19の何れか一項に記載の製剤。
- 前記抗体が、リツキシマブ、トラスツズマブ又はベバシズマブである、請求項20に記載の製剤。
- 非水性懸濁ビヒクルが、安息香酸ベンジル、乳酸エチル又はそれらの混合物をさらに含む、請求項1から21の何れか一項に記載の製剤。
- 請求項1から22の何れか一項に記載の製剤を中に含む、皮下投与デバイス。
- プレフィルドシリンジを含む、請求項23に記載のデバイス。
- 懸濁製剤を作製する方法であって、25℃において20センチポアズ未満の粘度を有する非水性懸濁ビヒクルに噴霧乾燥モノクローナル抗体を懸濁することを含み、該懸濁製剤中のモノクローナル抗体濃度が200mg/mL以上であり、該非水性懸濁ビヒクルがジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコールを含む、方法。
- 製品を作製する方法であって、請求項1から22の何れか一項に記載の製剤を皮下投与デバイスに充填することを含む、方法。
- 非水性懸濁ビヒクルに懸濁された濃度200mg/mLから400mg/mLの噴霧乾燥完全長IgG1モノクローナル抗体を含む懸濁製剤であって、非水性懸濁ビヒクルは、25℃において20センチポアズ未満の粘度を有し、前記製剤は、2ミクロンから10ミクロンの平均粒径及び15ニュートン未満の注射すべり力を有し、該非水性懸濁ビヒクルがジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコールを含む、懸濁製剤。
- 糖類をさらに含み、糖類:モノクローナル抗体のモル比が100から250:1である、請求項27に記載の製剤。
- 前記抗体がリツキシマブ、トラスツズマブ又はベバシズマブである、請求項27又は28に記載の製剤。
- 患者における疾患又は障害の治療に使用するための、請求項1から22の何れか一項に記載の製剤。
- 製剤中のモノクローナル抗体による治療を必要とする患者を治療するための医薬の調製における、請求項1から22の何れか一項に記載の製剤の使用。
- 前記医薬が皮下投与のために製剤化される、請求項31に記載の使用。
- 前記医薬が、前記製剤を中に含むプレフィルドシリンジによる投与のために製剤化される、請求項31又は32に記載の使用。
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