TWI751270B - 結晶纖維素之用途、充填有結晶纖維素之管柱之用途、內毒素除去方法、及內毒素已被除去之材料之製造方法 - Google Patents

結晶纖維素之用途、充填有結晶纖維素之管柱之用途、內毒素除去方法、及內毒素已被除去之材料之製造方法 Download PDF

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Abstract

一種內毒素吸著劑，其具備結晶纖維素，該結晶纖維素具有含氮原子之陽離子性基，該內毒素吸著劑可從包含具有陽離子性基之物質的內毒素除去對象材料中，充分地除去內毒素，又，亦可從黏性高之材料效率良好地除去內毒素。含氮原子之陽離子性基，可以來自多元胺之官能基、及/或第4級銨鹽為代表。具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素中，含氮原子之陽離子性基之含量，以陰離子交換容量計，可為0.05至3meq/dry‧g。

Description

結晶纖維素之用途、充填有結晶纖維素之管柱之用途、內毒素除去方法、及內毒素已被除去之材料之製造方法
本發明係關於內毒素吸著劑、及使用其除去內毒素的方法。
內毒素(endotoxin；ET)(以下，亦稱為「ET」)為毒性物質之一，具體而言，意指為革蘭氏陰性細菌外膜之成分的脂多糖(lipopolysaccharide；LPS)。ET係以多醣及脂質A構成，主要由脂質A賦予毒性。ET，在藉由混入注射用溶液等而被攝取至活體內之情況，引起發熱或休克反應。因此，在日本藥典中，將注射用溶液之ET濃度規定為10至100pg/ml(0.1至1.0內毒素單位(EU)/ml)以下。又，例如，近年進行從基因重組大腸菌等將DNA分離精製，作為DNA疫苗使用之嘗試，在如此得到之DNA中殘存來自菌體之ET。因此，為了將如此得到之DNA作為DNA疫苗，投與至活體，必須將殘留之ET除去。從而殷切期望開發從醫藥品除去ET之方法。又，食品亦必須不含ET，要求從加工食品之材料除去ET。
就除去ET的方法之一而言，已知利用各種ET吸著劑的方法。例如，在專利文獻1中揭示一種經由交聯劑而結合有鹼性物質之排除極限分子量為6000以下的ET吸著體，具體而言，即固定化有聚(ε-L-離胺酸)之由球狀纖維素所構成的ET吸著體；該文獻並教示該ET吸著體可從含高濃度蛋白質之水溶液選擇性地吸著ET。
然而，專利文獻1所教示之ET吸著體，在ET除去對象材料中所含之物質具有胺基等陽離子性基的情況(亦有全部分子均帶陽離子性之情況)，該含有陽離子性基之物質與結合有鹼性物質之ET吸著體之間，發生ET吸著之競合，而無法充分地將ET除去。
又，在ET除去對象材料為水性組成物之情況，為了使ET除去對象材料與ET吸著劑之接觸變得容易，期望ET吸著劑之基材為親水性。就親水性基材而言，親水性高分子化合物使用容易。然而，一般以親水性高分子化合物為基材之ET吸著劑，由於基材與水分子強力相互作用，在使用批次法之情況，過濾性差，在使用管柱法之情況，通液時需要高壓力。因此，作業效率差，尤其在從黏性溶液除去ET之情況，此成為嚴重的問題。
由於此等背景，特別是以醫藥‧食品領域之材料為對象的ET吸著劑，強烈期望可適用之ET除去對象的範圍能夠擴大。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 日本特開2002-263486號公報
本發明之主要課題，為提供一種ET吸著劑，其可從包含具有陽離子性基之物質的ET除去對象材料，充分除去ET，又，亦可從黏性高之材料效率良好地除去ET。
為了解決上述課題，本發明人重複專心檢討，發現具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素，可從含有具陽離子性基之物質的材料中效率良好地除去ET。又，具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素，亦在適當使用於黏性材料之情況，於批次法中快速地進行過濾。再者，發現具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素，即使未對管柱施加高壓亦能快速地通液，具有「藉由管柱法能從黏性材料除去ET」的可能性。
本發明係基於上述知識而完成者，提供以下之[1]至[19]各項。
[1]一種內毒素吸著劑，其具備結晶纖維素，該結晶纖維素具有含氮原子之陽離子性基。
[2]如[1]中記載之內毒素吸著劑，其中含氮原子之陽離子性基為來自多元胺之官能基、及/或第4級銨基。
[3]如[1]或[2]中記載之內毒素吸著劑，其中在具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素中，含氮原子之陽離子性基之含量，以陰離子交換容量計，為0.05至3meq/dry‧ g。
[4]一種內毒素除去用管柱，其充填有如在[1]至[3]之任一項中記載之內毒素吸著劑。
[5]一種內毒素除去方法，其包含使如[1]至[3]之任一項中記載之內毒素吸著劑與內毒素除去對象材料接觸的步驟。
[6]一種內毒素已被除去之材料之製造方法，其包含使如[1]至[3]之任一項中記載之內毒素吸著劑與內毒素除去對象材料接觸的步驟。
[7]一種結晶纖維素之使用，其中該結晶纖維素具有含氮原子之陽離子性基；該結晶纖維素係用於內毒素吸著劑之製造。
[8]如[7]中記載之使用，其中該含氮原子之陽離子性基係來自多元胺之官能基、及/或第4級銨基。
[9]如[7]或[8]中記載之使用，其中在具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素中，含氮原子之陽離子性基的含量，以陰離子交換容量計，為0.05至3meq/dry g。
[10]一種充填有結晶纖維素之管柱之使用，其中該結晶纖維素具有含氮原子之陽離子性基，該管柱係用於內毒素除去用管柱之製造。
[11]如[10]中記載之使用，其中該含氮原子之陽離子性基係來自多元胺之官能基、及/或第4級銨基。
[12]如[10]或[11]中記載之使用，其中具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素中，含氮原子之陽離子性基的 含量，以陰離子交換容量計，為0.05至3meq/dry‧g。
[13]一種內毒素除去方法，其中包含使具有含氮原子之陽離子性基之結晶纖維素與內毒素除去對象材料接觸的步驟。
[14]如[13]中記載之方法，其中含氮原子之陽離子性基係來自多元胺之官能基、及/或第4級銨基。
[15]如[13]或[14]中記載之方法，其中在具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素中，含氮原子之陽離子性基的含量，以陰離子交換容量計，為0.05至3meq/dry‧g。
[16]一種內毒素已被除去之材料之製造方法，其包含使具有含氮原子之陽離子性基之結晶纖維素與內毒素除去對象材料接觸的步驟。
[17]如[16]中記載之方法，其中含氮原子之陽離子性基係來自多元胺之官能基、及/或第4級銨基。
[18]如[16]或[17]中記載之方法，其中在具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素中，含氮原子之陽離子性基的含量，以陰離子交換容量計，為0.05至3meq/dry‧g。
[19]一種內毒素含量為20EU/g以下之葡聚醣、膠原、或此等之溶液。
為脂多糖之ET具有所謂「N-乙醯基半乳糖胺、N-乙醯基葡萄糖胺」之陰離子性雜糖，或為陰離子之磷酸氫離子。因此，一般若將具有陽離子性基之ET吸著劑用於將ET從包含具有陽離子性基之物質的材料中除 去，則ET吸著劑與具有陽離子性基之物質之間將發生ET吸著之競爭，而無法充分地除去ET。此點，本發明之ET吸著劑，不論是否具有陽離子性基，可從包含具有陽離子性基之物質的材料中將ET充分除去。
又，本發明之ET吸著劑，由於係以具有高親水性之結晶纖維素做為基材，與水性組成物之親和性良好，結果，可從水性之ET除去對象材料效率良好地除去ET。一般而言，以親水性高分子化合物作為基材之ET吸著劑，由於基材與水分子強力地相互作用，在以批次法使用之情況，過濾性差，以管柱法使用之情況，通液時需要施以高壓力。
此點，本發明之ET吸著劑，不管是否使用親水性基材，與水性之ET除去對象材料混合後，易與該水性材料分離。因此，在批次法中與ET除去對象材料接觸後，可將已除去ET之材料快速地過濾分離。又，在將本發明之ET吸著劑充填於管柱，並使ET除去對象材料通液之情況，即使不施以高壓亦能迅速地通液。在醫藥品或食品材料方面，如多醣類之高黏性材料有許多，然而若使用本發明之ET吸著劑，則可從此種高黏性材料快速地將ET除去。
又，若ET吸著劑中所存在之細孔的大小均勻，則ET除去對象材料中所含之成分中，有些會被細孔捕獲，亦使回收困難。此點，本發明之ET吸著劑由於以具有各種大小之細孔的結晶纖維素作為基材，ET除去對象材料中所含之成分的回收率良好。
又，結晶纖維素係泛用做為醫藥品或食品之賦形劑等，安全性已確立。因此，本發明之ET吸著劑，安全性高，可適合使用於從醫藥品或食品除去ET。
以下，詳細說明本發明。
(1)內毒素吸著劑
本發明之內毒素吸著劑(ET吸著劑)，為具備結晶纖維素的ET吸著劑，其中該結晶纖維素具有含氮原子之陽離子性基。ET亦稱為「脂多糖(LPS)」。
結晶纖維素
「結晶纖維素」意指將纖維素質物質藉由酸水解、鹼氧化分解、酵素分解、及/或蒸氣爆炸分解等解聚合後所精製的纖維素。亦即，「結晶纖維素」為取出纖維素質物質之結晶區域而精製者。「結晶纖維素」亦稱為「微結晶纖維素」。又，纖維素質物質亦稱為紙漿。
就從纖維素質物質得到結晶纖維素之具體方法而言，可列舉如，藉由鹽酸或硫酸等進行水解後精製之方法(日本特開平6-316535號公報)、使用氫氧化鈉等鹼進行氧化分解後精製的方法(高分子化學Vol.29,No.329,pp.647-651)、藉由重鉻酸或次氯酸進行氧化分解後精製的方法(高分子化學Vol.29,No.329,pp652-656)等。
又，結晶纖維素亦可利用市售品。就結晶 纖維素之市售品而言，可列舉明台化工股份有限公司之Comprecel(註冊商標)，或旭化成股份有限公司之CEOLUS(註冊商標)等。
含氮原子之陽離子性基
本發明中所用之結晶纖維素具有含氮原子之陽離子性基。具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素可為原本具有含氮原子之陽離子性基者，亦可為將含氮原子之陽離子性基導入結晶纖維素者。
就含氮原子之陽離子性基而言，可列舉如胺基(1級胺基、2級胺基、3級胺基)、4級銨基、亞胺基、脒基、胍基、咪唑基、4級咪唑鎓基、吡啶基、4級吡啶鎓基等。胺基可為從氨除去1個氫原子之官能基(-NH2)、從第1級胺除去1個氫原子之官能基(-NHR)、從第2級胺除去1個氫原子之官能基(-NRR')的任一種。
含氮原子之陽離子性基可為非環狀，亦可為環狀。
含氮原子之陽離子性基可導入至，例如，纖維素之羥基。就導入含氮原子之陽離子性基的方法而言，可列舉藉由活化劑將纖維素之羥基活化，繼而，與含氮原子之陽離子性化合物反應的方法。在含氮原子之陽離子性基本身具有反應性基之情況，未必需要藉由活化劑進行前處理。
就活化劑而言，可列舉如氯甲基環氧乙烷(表氯醇)、甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸縮水甘油酯、二縮水甘油基醚、表溴醇、乙二醇二縮水甘油基醚之環氧 基供體；對甲苯磺醯氯、2-氟-1-甲基吡碇鎓、氯乙醯基氯化物、六亞甲基二異氰酸酯、間二甲苯二異氰酸酯、甲苯-2,4-二異氰酸酯等。
就活化劑而言，以環氧基供體為較佳，以氯甲基環氧乙烷(表氯醇)為更佳。
活化劑，可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。
就作為含氮原子之陽離子性基之供體的含氮原子之陽離子性化合物而言，可列舉氨、脒、一元胺、多元胺、第4級銨鹽、第4級咪唑鎓鹽、第4級吡碇鎓鹽等。
就一元胺而言，可列舉脂肪族胺類、尤其烷基胺(如甲基胺、乙基胺之第1級胺；如二甲基胺、二乙基胺之第2級胺；如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺之第3級胺)；芳香族胺類(如苯胺、甲苯胺之第1級胺等)；雜環式胺類(如吡咯啶、哌啶、嗎啉、咪唑之第2級胺；吡啶、2,4,6-三甲基吡啶(collidine)、2,6-二甲基吡啶、喹啉、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉之第3級胺等)；烷醇胺或胺基醇(如單甲醇胺、單乙醇胺、單異丙醇胺、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、3-二甲基胺基-1,2-丙二醇、參(羥基甲基胺基)甲烷之第1級胺；如二乙醇胺、二異丙醇胺、N-甲基乙醇胺、N-乙基乙醇胺之第2級胺；如三乙醇胺、三異丙醇胺、N-二甲基胺基乙醇、N-二乙基胺基乙醇之第3級胺)等。
就多元胺而言，可列舉如伸乙基二胺、四甲基伸乙基二胺、四亞甲基二胺、六亞甲基二胺之脂肪族二胺；如4,4'-二胺基-3,3'二甲基二環己基甲烷、N,N,N’,N’-四甲基-1,6-二胺基己烷、二胺環己烷、異佛爾酮二胺之脂環族二胺；如伸苯基二胺、二胺基萘、伸二甲苯基二胺之芳香族二胺；如哌
Figure 107102354-A0202-12-0010-3
之雜環式二胺；如二伸乙基三胺、三伸乙基四胺、四伸乙基五胺、五伸乙基六胺、六伸乙基五胺、參(2-胺基乙基)胺、參(3-胺基丙基)胺、胍之3元以上之脂肪族胺；如三聚氰胺之3元以上之芳香族胺等。
又，就多元胺而言，亦可列舉聚伸乙基亞胺、聚乙烯基胺、聚烯丙基胺、胺基酸(其中，如離胺酸、精胺酸、組胺酸、鳥胺酸、色胺酸之鹼性胺基酸)、胺基酸之聚合物(其中，如聚離胺酸、聚精胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚色胺酸之鹼性胺基酸的聚合物)、聚肌酐等具有胺基的聚合物。聚合物可為直鏈狀、分枝狀之任一種。聚合物之數平均分子量，可為例如50以上、100以上、或150以上，可為1,000,000以下、100,000以下、10,000以下、5,000以下、2,000以下、或1,000以下。就聚合物之數平均分子量而言，可列舉如50至1,000,000、50至100,000、50至10,000、50至5,000、50至2,000、50至1,000、100至1,000,000、100至100,000、100至10,000、100至5,000、100至2,000、100至1,000、150至1,000,000、150至100,000、150至10,000、150至5,000、150至2,000、150至1,000。
就具有反應性基之第4級銨鹽而言，可列舉縮水甘油基三甲基銨鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽等)等。又，例如，亦可使用藉由上文例示之第3級胺之烷基化而第4級化的四級胺。
就第4級咪唑鎓鹽而言，可列舉1-癸基-3-甲基咪唑鎓鹽、1-甲基-3-辛基咪唑鎓鹽、1-甲基-苯并咪唑鎓鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽等)等。
就第4級吡碇鎓鹽而言，可列舉丁基吡碇鎓鹽、十二基吡碇鎓鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽等)等。
就含氮原子之陽離子性化合物而言，以多元胺、一元胺、第4級銨鹽為較佳，以多元胺、第4級銨鹽為更佳，以伸乙基二胺、六亞甲基二胺、四伸乙基五胺、N,N,N’,N’-四甲基-1,6-二胺基己烷、精胺酸、聚伸乙基亞胺、縮水甘油基三甲基銨、四甲基伸乙基二胺為進一步更佳。
含氮原子之陽離子性化合物，可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。
在使用2種以上之陽離子性化合物的情況，可將導入各陽離子性化合物之結晶纖維素混合而使用，或者亦可使用導入2種以上之陽離子性化合物的結晶纖維素。
又，使結晶纖維素與含氮原子之陽離子性化合物反應後，可進一步藉由施行修飾，提高陽離子性。就為了提高陽離子性而用於使胺基第4級化之化合物而言，可列舉如氯甲基環氧乙烷(表氯醇)、碘甲烷、碘乙烷 等。就為了提高陽離子性而追加導入含氮原子之陽離子性基的方法而言，可列舉將所導入之陽離子性基藉由活化劑活化，繼而，與已導入之陽離子性基相同或與其相異之含氮原子之陽離子性化合物反應的方法。就活化劑、含氮原子之陽離子性化合物而言，可使用上文例示者。
為提高陽離子性，所反應之化合物可1種單獨使用，或將2種以上組合而使用。
結晶纖維素或活化結晶纖維素與含氮原子之陽離子性化合物的反應，例如，於約10至100℃，進行約0.1至24小時即可。
就溶劑而言，通常用水即可，然而亦可使用如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙二醇單甲基醚(2-甲氧基乙醇)之醇、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑。溶劑，可單獨使用1種，或將2種以上組合使用。
以如上述之方法所得到的具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素，可為含氮原子之陽離子性化合物與結晶纖維素結合者，或為含氮原子之陽離子性化合物，經由交聯劑與結晶纖維素結合者。
具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素之特性
具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素中，含氮原子之陽離子性基之含量，就陰離子交換容量(AEC)而言，例如為0.05meq/dry‧g以上，較佳為0.2meq/dry‧g以上，更佳為0.4meq/dry‧g以上即可。若在此範圍，可將ET充 分吸著而除去。又，例如10meq/dry‧g以下，較佳為5meq/dry‧g以下，更佳為3meq/dry‧g以下即可。若在此範圍，可從含酸性高分子化合物之ET除去對象材料效率良好地除去ET。
具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素中，就成為含氮原子之陽離子性基之含量指標的陰離子交換容量(AEC)而言，可列舉例如0.05至10meq/dry‧g、0.05至5meq/dry‧g以下、0.05至3meq/dry‧g、0.2至10meq/dry‧g、0.2至5meq/dry‧g以下、0.2至3meq/dry‧g、0.4至10meq/dry‧g、0.4至5meq/dry‧g、0.4至3meq/dry‧g。
具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素，在不妨礙本發明之效果的範圍，可具有含氮原子之陽離子性基以外的陽離子性基。含氮原子之陽離子性基以外之陽離子性基的含量，就陰離子交換容量(AEC)而言，為例如3meq/dry‧g以下即可。亦可不包含含氮原子之陽離子性基以外之陰離子交換基。就為含氮原子之陽離子性基以外之陽離子性基之含量指標的陰離子交換容量(AEC)而言，可列舉如0至3meq/dry‧g。
又，具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素係含陰離子性基時，由於引起陽離子對該陰離子性基之非特異性吸著，具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素以不含陰離子性基為較佳。在亦含陰離子性基之情況，其之含量，就陽離子交換容量(CEC)而言，若設為例如1meq/dry‧g 以下則可。就為陰離子性基之含量指標的陽離子交換容量(CEC)而言，可列舉如0至1meq/dry‧g。
在本發明中，離子交換容量為以pH滴定法測定之值，具體而言，為以實施例中記載之方法所測定的值。
導入具有氮原子之陽離子性基的結晶纖維素，可為平均粒徑為約1至1000μm之粒子狀者。平均粒徑中，可為10μm以上、或100μm以上，及500μm以下、或300μm以下。若在此範圍，可從含具有陽離子性基之物質的材料，效率良好地將ET除去，又，容易與水性之ET除去對象材料分離。就導入具有氮原子之陽離子性基的結晶纖維素之平均粒徑而言，可列舉如1至500μm、1至300μm、10至1000μm、10至500μm、10至300μm、100至1000μm、100至500μm、100至300μm。
在本發明中，平均粒徑為藉由篩分法測定之值。
再者，藉由在結晶纖維素中導入包含氮原子之陽離子性基，結晶纖維素可膨潤。因此，導入該陽離子性基後之結晶纖維素的平均粒徑，可變得比結晶纖維素本身之平均粒徑大。
又，導入具有氮原子之陽離子性基的結晶纖維素，以粒度分布狹窄為較佳，例如，關於D50為40至60μm之粒子，以D10為10至30μm、D90為80至120μm為較佳。若在此範圍，顯示安定之ET吸著能力。
在本發明中，粒度分布為藉由篩分法測定之值。
又，導入具有氮原子之陽離子性基的結晶纖維素之平均聚合度，可為例如50以上、100以上、或150以上，又，可為例如100,000以下、10,000以下、或5,000以下。若在此範圍，容易進行導入陽離子性基之反應。就導入具有氮原子之陽離子性基的結晶纖維素之平均聚合度而言，可列舉如50至100,000、50至10,000、50至5,000、100至100,000、100至10,000、100至5,000、150至100,000、150至10,000、150至5,000。
在本發明中，平均聚合度為以黏度法測定之值。
導入具有氮原子之陽離子性基的結晶纖維素之體積密度(bulk density)，可為例如0.01以上、0.05以上、或0.1以上，又，可為例如2以下、1以下、或0.5以下。若在此範圍，可從含具有陽離子性基之物質的材料效率良好地將ET除去，又，容易與水性之ET除去對象材料分離。就導入具有氮原子之陽離子性基的結晶纖維素之體積密度而言，可列舉如0.01至2、0.01至1、0.01至0.5、0.05至2、0.05至1、0.05至0.5、0.1至2、0.1至1、0.1至0.5。
在本發明中，體積密度為使用量筒測定之值。
導入具有氮原子之陽離子性基的結晶纖維素之ET吸著容量，可為例如每1wet-g為500μg以上、700μg以上、800μg以上、或850μg以上。ET吸著容量之上限無特別限制，而通常為約1500μg。就導入具有氮原子之陽離子性基的結晶纖維素之ET吸著容量而言，可列舉如每 1wet-g為500至1500μg、700至1500μg、800至1500μg、850至1500μg。
又，導入具有氮原子之陽離子性基的結晶纖維素之表觀ET解離常數，例如為2×10-11M以下、1.7×10-11M以下、1.5×10-11M以下、或1.3×10-11M以下即可。表觀ET解離常數的下限無特別限制，通常為約1×10-11M。就導入具有氮原子之陽離子性基的結晶纖維素之表觀之ET解離常數而言，可列舉例如1×10-11至2×10-11M、1×10-11至1.7×10-11M、1×10-11至1.5×10-11M、1×10-11至1.3×10-11M。
ET吸著容量及表觀ET解離常數，為從藉由斯卡查德圖(Scatchard plot)所得之直線式算出的值，該斯卡查德圖係依據ET吸著等溫線而作成，具體而言，為依照以下之方法測定的值。
使用0.1wet-g之吸著劑，及4mL之各種ET濃度之試料溶液，藉由批次法進行吸著。以吸著之ET濃度(B)對游離之ET濃度(F)作圖，製成吸著等溫線，依據該吸著等溫線，以B/F對吸著之ET濃度(B)作圖而製成斯卡查德圖。從所製作之斯卡查德圖，得到直線式y=ax+b。將ET之會合分子量設定為106，則解離常數及吸著容量可用以下之式表示。
表觀內毒素解離常數=1/|a|×1012
內毒素吸著容量(μg/吸著劑量(wet-g))=-(b/a)
具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素，可分散於例如甲醇、乙醇等分散介質中而保存。
ET吸著劑
具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素，可單獨，或與其他構成要素組合，作為本發明之ET吸著劑使用。亦即，本發明之ET吸著劑，可為由具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素所構成者，亦可為進一步具備其他之構成要素者。其他之構成要素，在得到期望之ET吸著能力的範圍，無特別限制。
本發明之ET吸著劑，在未加工之狀態，通常為粒狀，然而亦可加工為膜狀、柱狀等任何形態而使用。成形可依照例如製紙程序而進行。
又，本發明之ET吸著劑可充填於管柱而使用。充填有本發明之ET吸著劑的管柱，可使用作為ET除去用管柱。
本發明之ET吸著劑，可視需要進行無ET化而利用。無ET化可依照常法而進行。具體而言，無ET化可藉由例如使用洗淨液，將本發明之ET吸著劑洗淨1次或複數次而進行。就洗淨液而言，可列舉如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鈉-乙醇溶液等。洗淨後，藉由離心或過濾等固液分離手段，將本發明之ET吸著劑與洗淨液分離即可。
(2)ET除去方法
藉由使本發明之ET吸著劑與ET除去對象材料接觸，使ET除去對象材料中之ET被ET吸著劑吸著。藉此，可得到ET被除去之材料。然後，可將ET被除去之材料與吸著ET之ET吸著劑分離。
亦即，本發明之ET除去方法為包含使本發明之ET吸 著劑與ET除去對象材料接觸之步驟的方法。又，可進一步包含將ET被除去之材料與吸著ET之ET吸著劑分離的步驟，例如，從本發明之ET吸著劑與ET除去對象材料之混合物，回收ET被除去之材料的步驟。本發明之ET除去方法，換言之，為ET被除去之材料的製造方法。
ET除去對象材料可為流動狀或液體狀之材料。又，可為藉由加熱或加溫而形成流動狀或液體狀之材料。ET除去對象材料可為含1種成分，亦可為含2種以上之成分者。又，1種或2種以上之成分可為溶解或懸浮於水或其他溶劑者。在使本發明之ET吸著劑與水性組成物接觸之情況，亦為易與接觸後之水性組成物分離，就ET除去對象材料而言，以含水材料為較佳。
就ET除去對象材料而言，例如，可列舉注射用蒸餾水、注射用生理食鹽水等醫療用水、注射用液、食品製造用水等。
又，如前述，本發明之ET吸著劑，可適合使用於包含具有陽離子性基之物質的材料或黏度高之材料的ET除去。就此種ET除去對象材料而言，可列舉如軟骨素硫酸、透明質酸、透明質酸鈉、肝素硫酸、皮膚素硫酸、角質素硫酸、如肝素之黏多醣。黏多醣可使用作為醫藥品、化粧品等之成分。
又，就包含具有陽離子性基之物質的材料而言，可列舉如幾丁質、殼聚糖之含葡萄糖胺等胺基糖之構成單元的多醣類、明膠、膠原、如聚離胺酸之包含鹼性胺基酸的多 肽等。此等可作為醫藥品、健康輔助食品、化粧品等之成分，或者作為增黏劑、凝膠化劑、或糊料使用。
又，就黏度高之ET除去對象材料而言，可列舉如昆布糖(laminarin)、卡德蘭膠、纖維素之β-葡聚醣；如普魯蘭多糖、直鏈澱粉、肝糖、分枝澱粉、葡萄聚糖之α-葡聚醣；分解膠原水溶液等。此等可使用作為醫藥品、健康輔助食品、化粧品等之成分、或食品添加物。
又，就黏度高之ET除去對象材料而言，亦可列舉如海藻酸、海藻酸鈉、果膠、角叉菜膠、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、羅望子膠、黃原膠之多醣類；丙二醇、羧甲基纖維素等。此等可作為醫藥品或食品製造用之增黏劑、凝膠化劑、或糊料等使用。
又，亦可使用此等材料藉由酸、鹼、或酵素分解之材料。
又，就黏度高之ET除去對象材料而言，亦可列舉成為人工臟器或人工骨之原料的單體等。
又，亦能以此等材料溶解或懸浮於水以外之其他溶劑的溶液或懸浮液作為ET除去對象材料。
此外，就ET除去對象材料而言，亦可列舉蛋白質、肽、維生素類等之溶液或懸浮液。
與本發明之ET吸著劑接觸時，ET除去對象材料之pH，雖隨陽離子性基之種類、ET除去對象材料之pH安定性等而異，然而可為例如約1至14、尤其約3以上、約4以上、約5以上、或約6以上，又，可為約10 以下、約9以下、或約8以下。又，可為約7以下。就與本發明之ET吸著劑接觸時ET除去對象材料之pH而言，可列舉如1至10、1至9、1至8、1至7、3至14、3至10、3至9、3至8、3至7、4至14、4至10、4至9、4至8、4至7、5至14、5至10、5至9、5至8、5至7、6至14、6至10、6至9、6至8、6至7。
又，與本發明之ET吸著劑接觸時ET除去對象材料之離子強度，雖隨陽離子性基之種類、ET除去對象材料之離子強度安定性等而異，然而可為例如約0.8以下、約0.6以下、或約0.4以下。離子強度雖可為零或實質上調至零，然而亦可為約0.001以上、約0.003以上、或約0.005以上。就與本發明之ET吸著劑接觸時ET除去對象材料之離子強度而言，可列舉如0至0.8、0至0.6、0至0.4、0.001至0.8、0.001至0.6、0.001至0.4、0.003至0.8、0.003至0.6、0.003至0.4、0.005至0.8、0.005至0.6、0.005至0.4。
本發明之ET吸著劑與ET除去對象材料之接觸，例如，可藉由批次法進行。「批次法」為藉由在適當容器內，將本發明之ET吸著劑及ET除去對象材料混合，使本發明之ET吸著劑與ET除去對象材料接觸的手法。批次法可靜置而實施，亦可攪拌或振盪而實施。接觸時間雖隨ET除去對象材料之種類等而異，然而可為例如約5分鐘至120小時、約30分鐘至24小時、約1至12小時、或約2至4小時。又，接觸時之溫度雖隨ET除去對象材料之種類等而異，然而可為例如約5至80℃、約15至65℃、 或約25至50℃。可在使本發明之ET吸著劑吸著ET後，將本發明之ET吸著劑藉由過濾或離心等，從混合物分離。
又，本發明之ET吸著劑與ET除去對象材料之接觸，例如，可藉由流動分離法而進行。「流動分離法」意指藉由使ET除去對象材料通液本發明之ET吸著劑，而使本發明之ET吸著劑與ET除去對象材料接觸的手法。具體而言，例如，藉由將本發明之ET吸著劑充填於管柱，使ET含有液通液該管柱，可使本發明之ET吸著劑與ET除去對象材料接觸。又，例如，在本發明之ET吸著劑成形為過濾器狀的情況，藉由使ET除去對象材料通液該過濾器，可使本發明之ET吸著劑與ET除去對象材料接觸。就膜而言，可列舉膜過濾器、中空絲膜、管狀膜等形態。再者，本發明之ET吸著劑成形為柱狀等情況，藉由使ET除去對象材料通液該柱狀物等，可使本發明之ET吸著劑與ET除去對象材料接觸。柱狀物可形成例如具有微小孔之連續多孔體，供給至單塊式層析(monolithic chromatography)。又，使本發明之ET吸著劑裝載於濾紙上，藉由使ET除去對象材料通液該濾紙，可使本發明之ET吸著劑與ET除去對象材料接觸。
藉由本發明之ET除去方法，將ET除去對象材料中之ET除去。ET除去之程度，只要處理後(與本發明之ET吸著劑接觸後)之ET除去對象材料中的ET濃度或含量，與處理前(與本發明之ET吸著劑接觸前)比較，為降低即可。
「ET除去」，意指例如處理後之ET除去對象材料中之ET濃度或含量，與處理前比較，可降低至50%以下、30%以下、20%以下、10%以下、5%以下、2%以下、或1%以下。就「ET除去」之指標，即處理後對處理前之ET除去對象材料中之ET濃度比率或含量比率而言，可列舉例如0至50%、0至30%、0至20%、0至10%、0至5%、0至2%、0至1%。
又，「ET除去」意指例如處理後之液體中之ET濃度，可成為10EU/mL以下、7EU/mL以下、5EU/mL以下、1EU/mL以下、0.5EU/mL以下、0.2EU/mL以下、0.1EU/mL以下、0.05EU/mL以下、0.02EU/mL以下、0.01EU/mL以下、0.005EU/mL以下、0.002EU/mL以下、或0.001EU/mL以下。就為「ET除去」之指標的處理後之液體中之ET濃度而言，可列舉如0至10EU/mL、0至7EU/mL、0至5EU/mL、0至1EU/mL、0至0.5EU/mL、0至0.2EU/mL、0至0.1EU/mL、0至0.05EU/mL、0至0.02EU/mL、0至0.01EU/mL、0至0.005EU/mL、0至0.002EU/mL、0至0.001EU/mL。
本發明之ET除去方法亦可用於從ET濃度或含量低之ET除去對象材料，將ET除去。例如，可從ET濃度為40EU/mL以下、30EU/mL以下、20EU/mL以下、或10EU/mL以下(例如，0至40EU/mL、0至30EU/mL、0至20EU/mL、或0至10EU/mL)之ET除去對象材料，將ET除去，至ET濃度成為7EU/mL以下、5EU/mL以下、 1EU/mL以下、0.5EU/mL以下、0.2EU/mL以下、0.1EU/mL以下、0.05EU/mL以下、0.02EU/mL以下、0.01EU/mL以下、0.005EU/mL以下、0.002EU/mL以下、或0.001EU/mL以下(例如，0至7EU/mL、0至5EU/mL、0至1EU/mL、0至0.5EU/mL、0至0.2EU/mL、0至0.1EU/mL、0至0.05EU/mL、0至0.02EU/mL、0至0.01EU/mL、0至0.005EU/mL、0至0.002EU/mL、或0至0.001EU/mL)。
本發明包含ET含量為600EU/g以下、500EU/g以下、100EU/g以下、50EU/g以下、20EU/g以下、10EU/g以下、7EU/g以下、5EU/g以下、1EU/g以下、0.5EU/g以下、或0.2EU/g以下(例如，0至600EU/g、0至500EU/g、0至100EU/g、0至50EU/g、0至20EU/g、0至10EU/g、0至7EU/g、0至5EU/g、0至1EU/g、0至0.5EU/g、或0至0.2EU/g)之黏多醣、含鹼性胺基酸之多肽、多醣類、丙二醇、及羧甲基纖維素等材料、及此等材料之溶液(尤其水溶液)。就黏多醣、含鹼性胺基酸之多肽、多醣類而言，可列舉於ET除去對象材料中所例示者。
「EU/g」係表示進行ET除去之材料，每公克(g)固體成分之ET含量(EU)。
又，本發明包含ET濃度為6EU/mL以下、5EU/mL以下、1EU/mL以下、0.5EU/mL以下、0.1EU/mL以下、0.05EU/mL以下、0.01EU/mL以下、0.005EU/mL以下、或0.002EU/mL以下(例如，0至6EU/mL、0至5EU/mL、0至1EU/mL、0至0.5EU/mL、0至0.1EU/mL、0至0.05 EU/mL、0至0.01EU/mL、0至0.005EU/mL、或0至0.002EU/mL)的黏多醣、含鹼性胺基酸之多肽、多醣類、丙二醇、及羧甲基纖維素等材料、及此等材料之溶液(尤其水溶液)。
其中，葡聚醣(尤其α-葡聚醣，尤其普魯蘭多糖)天然品之ET含量高，然而若依照本發明，可提供葡聚醣(尤其α-葡聚醣，尤其普魯蘭多糖)之每1g固體成分的ET含量為600EU/g以下、500EU/g以下、100EU/g以下、50EU/g以下、20EU/g以下、10EU/g以下、7EU/g以下、5EU/g以下、1EU/g以下、0.5EU/g以下、或0.2EU/g以下(例如，0至500EU/g、0至100EU/g、0至50EU/g、0至20EU/g、0至10EU/g、0至7EU/g、0至5EU/g、0至1EU/g、0至0.5EU/g、或0至0.2EU/g)的葡聚醣(尤其α-葡聚醣，尤其普魯蘭多糖)或其溶液(尤其水溶液)。
又，若依照本發明，亦可提供ET濃度為6EU/mL以下、5EU/mL以下、1EU/mL以下、0.5EU/mL以下、0.1EU/mL以下、0.05EU/mL以下、0.01EU/mL以下、0.005EU/mL以下、或0.002EU/mL以下(例如，0至6EU/mL、0至5EU/mL、0至1EU/mL、0至0.5EU/mL、0至0.1EU/mL、0至0.05EU/mL、0至0.01EU/mL、0至0.005EU/mL、或0至0.002EU/mL)的葡聚醣(尤其α-葡聚醣，尤其普魯蘭多糖)或其溶液(尤其水溶液)。
溶液(尤其水溶液)中之葡聚醣(尤其α-葡聚醣，尤其普魯蘭多糖)濃度可為1重量%以上、5重量%以上、或8重量%以上，20重量%以下、15重量%以下、或 12重量%以下(例如，1至20重量%、1至15重量%、1至12重量%、5至20重量%、5至15重量%、5至12重量%、8至20重量%、8至15重量%、或8至12重量%)。
又，在葡聚醣(尤其α-葡聚醣，尤其普魯蘭多糖)濃度為10重量%之情況，亦可提供葡聚醣(尤其α-葡聚醣，尤其普魯蘭多糖)之每1g固體成分之ET含量為600EU/g以下、500EU/g以下、100EU/g以下、50EU/g以下、20EU/g以下、10EU/g以下、7EU/g以下、5EU/g以下、1EU/g以下、0.5EU/g以下、或0.2EU/g以下(例如，0至600EU/g、0至500EU/g、0至100EU/g、0至50EU/g、0至20EU/g、0至10EU/g、0至7EU/g、0至5EU/g、0至1EU/g、0至0.5EU/g、或0至0.2EU/g)的葡聚醣(尤其α-葡聚醣，尤其普魯蘭多糖)或其溶液(尤其水溶液)。
又，在葡聚醣(尤其α-葡聚醣，尤其普魯蘭多糖)濃度為10重量%之情況，亦可提供ET濃度為6EU/mL以下、5EU/mL以下、1EU/mL以下、0.5EU/mL以下、0.1EU/mL以下、0.05EU/mL以下、0.01EU/mL以下、0.005EU/mL以下、或0.002EU/mL以下(例如，0至6EU/mL、0至5EU/mL、0至1EU/mL、0至0.5EU/mL、0至0.1EU/mL、0至0.05EU/mL、0至0.01EU/mL、0至0.005EU/mL、或0至0.002EU/mL)的葡聚醣(尤其α-葡聚醣，尤其普魯蘭多糖)或其溶液(尤其水溶液)。
又，若依照本發明，可提供明膠或明膠分解物之每1g固體成分之ET含量為600EU/g以下、500EU/g 以下、100EU/g以下、50EU/g以下、20EU/g以下、10EU/g以下、7EU/g以下、5EU/g以下、1EU/g以下、0.5EU/g以下、或0.2EU/g以下(例如，0至600EU/g、0至500EU/g、0至100EU/g、0至50EU/g、0至20EU/g、0至10EU/g、0至7EU/g、0至5EU/g、0至1EU/g、0至0.5EU/g、或0至0.2EU/g)的明膠或明膠分解物或彼等之溶液(尤其水溶液)。
又，若依照本發明，亦可提供ET濃度為6EU/mL以下、5EU/mL以下、1EU/mL以下、0.5EU/mL以下、0.1EU/mL以下、0.05EU/mL以下、0.01EU/mL以下、0.005EU/mL以下、或0.002EU/mL以下(例如，0至6EU/mL、0至5EU/mL、0至1EU/mL、0至0.5EU/mL、0至0.1EU/mL、0至0.05EU/mL、0至0.01EU/mL、0至0.005EU/mL、或0至0.002EU/mL)的明膠或明膠分解物或彼等之溶液(尤其水溶液)。
溶液(尤其水溶液)中之明膠或明膠分解物的濃度，可為0.1重量%以上、0.5重量%以上、或0.8重量%以上，2重量%以下、1.5重量%以下、或1.2重量%以下(例如，0.1至2重量%、0.1至1.5重量%、0.1至1.2重量%、0.5至2重量%、0.5至1.5重量%、0.5至1.2重量%、0.8至2重量%、0.8至1.5重量%、或0.8至1.2重量%)。
又，在明膠或明膠分解物之濃度為1重量%之情況，亦可提供明膠或明膠分解物之每1g固體成分之ET含量為600EU/g以下、500EU/g以下、100EU/g以下、50EU/g以下、20EU/g以下、10EU/g以下、7EU/g以下、5EU/g以下、 1EU/g以下、0.5EU/g以下、或0.2EU/g以下(例如，0至600EU/g、0至500EU/g、0至100EU/g、0至50EU/g、0至20EU/g、0至10EU/g、0至7EU/g、0至5EU/g、0至1EU/g、0至0.5EU/g、或0至0.2EU/g)的明膠或明膠分解物或彼等之溶液(尤其水溶液)。
又，在明膠或明膠分解物之濃度為1重量%之情況，亦可提供ET濃度為6EU/mL以下、5EU/mL以下、1EU/mL以下、0.5EU/mL以下、0.1EU/mL以下、0.05EU/mL以下、0.01EU/mL以下、0.005EU/mL以下、或0.002EU/mL以下(例如，0至6EU/mL、0至5EU/mL、0至1EU/mL、0至0.5EU/mL、0至0.1EU/mL、0至0.05EU/mL、0至0.01EU/mL、0至0.005EU/mL、或0至0.002EU/mL)的明膠或明膠分解物或彼等之溶液(尤其水溶液)。
又，其中，若依照本發明，可提供膠原之每1g固體成分之ET含量為600EU/g以下、500EU/g以下、100EU/g以下、50EU/g以下、20EU/g以下、10EU/g以下、7EU/g以下、5EU/g以下、1EU/g以下、0.5EU/g以下、或0.2EU/g以下(例如，0至600EU/g、0至500EU/g、0至100EU/g、0至50EU/g、0至20EU/g、0至10EU/g、0至7EU/g、0至5EU/g、0至1EU/g、0至0.5EU/g、或0至0.2EU/g)的膠原或其溶液(尤其水溶液)。
又，若依照本發明，亦可提供ET濃度為6EU/mL以下、5EU/mL以下、1EU/mL以下、0.5EU/mL以下、0.1EU/mL以下、0.05EU/mL以下、0.01EU/mL以下、0.005EU/mL以 下、或0.002EU/mL以下(例如，0至6EU/mL、0至5EU/mL、0至1EU/mL、0至0.5EU/mL、0至0.1EU/mL、0至0.05EU/mL、0至0.01EU/mL、0至0.005EU/mL、或0至0.002EU/mL)的膠原或其溶液(尤其水溶液)。
溶液(尤其水溶液)中之膠原濃度可為0.01重量%以上、0.05重量%以上、或0.08重量%以上，0.2重量%以下、0.15重量%以下、或0.12重量%以下(例如，0.01至0.2重量%、0.01至0.15重量%、0.01至0.12重量%、0.05至0.2重量%、0.05至0.15重量%、0.05至0.12重量%、0.08至0.2重量%、0.08至0.15重量%、或0.08至0.12重量%)。
又，在膠原濃度0.1重量%之情況，亦可提供膠原之每1g固體成分之ET含量為500EU/g以下、100EU/g以下、50EU/g以下、20EU/g以下、10EU/g以下、7EU/g以下、5EU/g以下、1EU/g以下、0.5EU/g以下、或0.2EU/g以下(例如，0至500EU/g、0至100EU/g、0至50EU/g、0至20EU/g、0至10EU/g、0至7EU/g、0至5EU/g、0至1EU/g、0至0.5EU/g、或0至0.2EU/g)的膠原或其溶液(尤其水溶液)。
又，在膠原濃度0.1重量%之情況，亦可提供ET濃度為6EU/mL以下、5EU/mL以下、1EU/mL以下、0.5EU/mL以下、0.1EU/mL以下、0.05EU/mL以下、0.01EU/mL以下、0.005EU/mL以下、或0.002EU/mL以下(例如，0至6EU/mL、0至5EU/mL、0至1EU/mL、0至0.5EU/mL、0 至0.1EU/mL、0至0.05EU/mL、0至0.01EU/mL、0至0.005EU/mL、或0至0.002EU/mL)的膠原或其溶液(尤其水溶液)。
又，ET除去對象材料在為可與ET分離之特定成分之溶液或懸浮液的情況，處理後，該特定成分不會被除去。「ET除去對象材料中之特定成分不會被除去」，意指處理後之ET除去對象材料中之特定成分的含量，與處理前比較，可維持90%以上、95%以上、97%以上、或99%以上。與處理前比較，處理後之ET除去對象材料中特定成分之含量的比率，可列舉90至100%、95至100%、97至100%、或99至100%。
ET除去可藉由將處理後之ET除去對象材料中的ET定量而確認。就ET之定量法而言，可列舉使用鱟(Lumulus)試藥之鱟試驗。鱟試驗可依照常法進行。鱟試驗可藉由例如比色法、比濁法、或凝膠化法而進行。
[實施例]
以下，列舉實施例，更詳細地說明本發明，然而本發明並不受彼等之限定。
(1)陽離子化微結晶纖維素之製造
就陽離子化結晶纖維素而言，將伸乙基二胺(EDA)固定化結晶纖維素、六亞甲基二胺(HMDA)固定化結晶纖維素、四伸乙基五胺(TEPA)固定化結晶纖維素、N,N,N’,N’-四甲基-1,6-二胺基己烷(TMDH)固定化結晶纖維素、四甲基伸乙基二胺(TMEDA)固定化結晶纖維素、精胺酸(Arg) 固定化結晶纖維素、聚伸乙基亞胺(PEI)固定化結晶纖維素、4級化四伸乙基五胺(Q-TEPA)固定化結晶纖維素、縮水甘油基三甲基銨(GTMA)固定化結晶纖維素、及環氧聚合物修飾TMDH固定化微結晶纖維素(Ep-TMDH-MCC)，藉由以下之順序合成。
實施例1
在500ml四口燒瓶中，加入15g之微結晶纖維素(comprecel 101；伏見製藥所股份有限公司)及20%(w/w)氫氧化鉀水溶液(42.4g之氫氧化鉀(一級；和光純藥工業股份有限公司)溶解於169.6ml之水者)，在30℃水浴中攪拌1小時。繼而，在四口燒瓶中加入113ml之氯甲基環氧乙烷(特級；和光純藥工業股份有限公司)，並於40℃水浴中攪拌2小時。將反應物於濾布(TF-301B；通氣度10.2cc/cm2/sec；東麗股份有限公司)上進行抽吸過濾，得到為固體成分(過濾殘餘物)之環氧活化微結晶纖維素(Ep-MCC)。
將所得到之Ep-MCC加入500ml四口燒瓶中，並分散於141.3ml之水中。然後，滴入50%(w/w)EDA水溶液(20.8ml EDA(特級；和光純藥工業)與20.8ml水之混合液)，在50℃之水浴中攪拌2小時。將反應物於濾布上抽吸過濾，並使用超純水洗淨。將所得到之固體成分(過濾殘留物)加入500ml四口燒瓶中，於200ml水中，室溫下，攪拌1小時。於濾布上抽吸過濾，並用超純水及甲醇進行洗淨，得到EDA固定化微結晶纖維素(以下，亦稱為「EDA-MCC」)。
實施例2
以與實施例1同樣之方式得到Ep-MCC後，於500ml四口燒瓶中加入Ep-MCC及98ml之水，並攪拌。然後，滴入50%(w/w)HMDA水溶液(42.5ml HMDA(一級；和光純藥工業)與42.5ml水之混合液)，於50℃之水浴中攪拌2小時。然後，以與實施例1同樣之方式，得到HMDA固定化微結晶纖維素(以下，亦稱為「HMDA-MCC」)。
實施例3
以與實施例1同樣之方式得到Ep-MCC後，於500ml四口燒瓶中加入Ep-MCC及62.8ml之水，並攪拌。然後，滴入50%(w/w)TEPA水溶液(59.3ml TEPA(東京化成工業股份有限公司)與59.3ml水之混合液)，並於50℃之水浴中攪拌2小時。然後，以與實施例1同樣之方式，得到TEPA固定化微結晶纖維素(以下，亦稱為「TEPA-MCC」)。
實施例4
以與實施例1同樣之方式得到Ep-MCC後，於500ml四口燒瓶加入Ep-MCC及46.9ml之水，並攪拌。然後，滴入50%(w/w)TMDH水溶液(68ml TMDH(東京化成工業股份有限公司)與68ml水之混合液)，並於50℃之水浴中攪拌19小時。然後，以與實施例1同樣之方式，得到TMDH固定化微結晶纖維素(以下，亦稱為「TMDH-MCC」)。
實施例5
以與實施例1同樣之方式得到Ep-MCC後，於500ml四口燒瓶中加入Ep-MCC及53ml之水，並攪拌。然後， 滴入50%(w/w)TMEDA水溶液(51ml TMEDA(東京化成工業股份有限公司)與51ml水之混合液)，並於50℃之水浴中攪拌19小時。然後，以與實施例1同樣之方式，得到TMEDA固定化微結晶纖維素(以下，亦稱為「TMEDA-MCC」)。
實施例6
以與實施例1同樣之方式得到Ep-MCC後，於500ml四口燒瓶中加入Ep-MCC及53.3g之L(+)-精胺酸(特級；和光純藥工業股份有限公司)及162ml之水，並於50℃之水浴中攪拌2小時。然後，以與實施例1同樣之方式，得到Arg固定化微結晶纖維素(以下，亦稱為「Arg-MCC」)。
實施例7
以與實施例1同樣之方式得到Ep-MCC後，於500ml四口燒瓶中加入Ep-MCC及132.4ml之水，並攪拌。然後，滴入50%(w/w)聚伸乙基亞胺水溶液(25.4ml聚伸乙基亞胺(平均分子量1800；和光純藥工業股份有限公司)與25.4ml之水之混合液)，並於50℃之水浴中攪拌2小時。然後，以與實施例1同樣之方式，得到PEI固定化微結晶纖維素(以下，亦稱為「PEI-MCC」)。
實施例8
在50ml螺旋管中，添加3g之實施例3所合成之TEPA-MCC、15ml之水、及3ml之氯甲基環氧乙烷，並於50℃水浴中攪拌5小時。將反應物於濾布上抽吸過濾，藉由超純水及甲醇洗淨，得到Q-TEPA固定化微結晶纖維素 (Q-TEPA-MCC)。
實施例9
在300ml四口燒瓶中，加入15g之微結晶纖維素、37.5%(w/w)氫氧化鉀水溶液(將66g之氫氧化鉀溶解於110ml之水者)，並於30℃水浴中攪拌1小時。繼而，在四口燒瓶中加入32.6g之80%縮水甘油基三甲基銨氯化物水溶液(東京化成工業股份有限公司)，並於40℃水浴中攪拌2小時。將反應物於濾布上抽吸過濾，並藉由超純水及甲醇進行洗淨，得到GTMA固定化微結晶纖維素(以下，亦稱為「GTMA-MCC」)。
實施例10
在100ml四口燒瓶中，加入5g之實施例4中合成之TMDH-MCC、45ml之水、及4.1ml之乙二醇縮水甘油基醚，並於50℃水浴中攪拌1小時。然後，滴入6.0ml之TMDH，進一步攪拌2小時。將反應物於濾布上抽吸過濾，藉由超純水及甲醇洗淨，得到環氧聚合物修飾TMDH-MCC(Ep-TMDH-MCC)。
(2)陰離子交換容量之測定
藉由測定所合成之陽離子化微結晶纖維素之陰離子交換容量(Anion Exchange Capacity；AEC)，做為胺基或其他陽離子基之導入量的基準。AEC係藉由使用鹽酸之逆滴定法測定。將程序於以下說明。
將各陽離子化結晶纖維素於室溫減壓乾燥24小時以上，在螺旋管中精密秤量約0.5g。添加已知係數 之0.1mol/l鹽酸20ml，並於滾輪上攪拌2小時。使用濾紙過濾，移取濾液至10ml之其他螺旋管中。藉由已知係數之0.05mol/l氫氧化鈉水溶液，以酚酞做為指示劑，進行滴定。
依照以下之式算出AEC。
AEC(mEq/dry‧g)=(0.1×fHCl×20-0.05×fNaOH×V×20/10)÷W
fHCl：所使用之鹽酸的係數
fNaOH：所使用之氫氧化鈉的係數
V：滴定量(ml)
W：粒子之乾燥重量(dry‧g)
其結果，EDA-MCC之AEC為0.7011，HMDA-MCC之AEC為0.6480，TEPA-MCC之AEC為1.345，TMDH-MCC之AEC為0.5563，TMEDA-MCC之AEC為0.6661，Arg-MCC之AEC為0.4909，PEI-MCC之AEC為1.902，Q-TEPA-MCC之AEC為0.4583，GTMA-MCC之AEC為0.6151，Ep-TMDH-MCC之AEC為0.3836。
(3)ET吸著能力評價
分別測定實施例1、4、及6所得到之EDA-MCC、TMDH-MCC、及Arg-MCC之ET吸著能力，並與已知ET吸著劑，即承載有聚離胺酸之球狀纖維素(Poly(ε-lysine)-cellulosebeads(聚(ε-離胺酸)-纖維素珠粒)；J.LIQ.CHROM.& REL.TECHNOL.,2002,25(4)：601-614.)的ET吸著能力比較。聚離胺酸承載球狀纖維素係使用JNC公司製之ET Clean(商品名)。
實施例1、4、及6所得到之EDA-MCC、TMDH-MCC、及Arg-MCC之AEC，如上述，分別為0.7011、0.5563、及0.4909。又，聚離胺酸承載球狀纖維素之AEC以「(2)陰離子交換容量之測定」之項目中所記載的方法測定時，為0.9394meq/g。
ET吸著能力之評價係依照批次法進行。
可乾熱滅菌之使用器具(錐形燒杯、全量移液管、移液管、玻璃過濾器、藥匙、鱟用軟管、軟管用蓋)經充分洗淨後，於250℃滅菌4小時。又，注射器、膜過濾器、晶片係使用預先經γ線照射滅菌者。又，就純水而言，使用大塚蒸餾水(大塚製藥工場股份有限公司)。
ET濃度之測定係使用市售之為鱟試藥的Endospecy ES-24M(生化學工業股份有限公司)進行。
將各吸著劑(聚離胺酸承載球狀纖維素、EDA-MCC、TMDH-MCC、Arg-MCC)於玻璃過濾器上，藉由25ml之0.2M NaOH/95% EtOH洗淨5次。繼而，用已滅菌之純水將濾液重複洗淨至成為中性。
在50ml錐形燒杯中秤取已洗淨之吸著劑，對此，添加10ml之表1中記載的ET除去對象材料，並在生物搖動器內，於表1中記載之溫度，以200rpm振盪2小時。就ET除去對象材料而言，使用10wt%普魯蘭多糖水溶液、1wt%鹼處理之明膠水溶液、1wt%酸處理之明膠水溶液、及0.1wt%豚膠原/5mM乙酸溶液。又，各ET除 去對象材料之pH及離子強度，如表1所示。pH及離子強度亦與將各ET除去對象材料及各吸著劑混合後約略相同。
繼而，用注射器吸取含吸著劑之水溶液，並以0.8μm膜過濾器過濾。將濾液以大塚水稀釋10至1000倍。在已加入上述鱟試藥之試管中各添加0.2ml之稀釋液，並以渦流充分混合。將試管設置於EG Reader-SV-12(生化學工業股份有限公司)中，藉由比色時間法決定ET殘存濃度。
又，將與吸著劑接觸前之各ET除去對象材料所含的ET濃度，與上述同樣方式，將各ET除去對象材料以0.8μm膜過濾器過濾，用大塚水稀釋10至1000倍，並使用上述鱟試藥，藉由比色時間法而決定。
將結果示於表1。
Figure 107102354-A0202-12-0037-1
EDA-MCC，儘管陰離子交換容量低至聚離胺酸承載球狀纖維素的約1.3分之1，但LPS吸著率高達聚離胺酸承載球狀纖維素的約1.1倍。TMDH-MCC，儘管陰離子交換容量低至聚離胺酸承載球狀纖維素的約1.7分之1，但LPS吸著率高達聚離胺酸承載球狀纖維素的約1.1至1.8倍以上。Arg-MCC，儘管陰離子交換容量低至聚離胺酸承載球狀纖維素的約1.9分之1，但LPS吸著率高達聚離胺酸承載球狀纖維素的約1.1至1.3倍。
上述ET除去對象材料任一項均為高黏度之材料，尤其普魯蘭多糖水溶液為含有達10wt%高濃度之普魯蘭多糖的材料。又，明膠及膠原具有為陽離子性基之胺基。本發明之ET吸著劑明顯地對於具有陽離子性基之材料或高黏度材料，具有高ET除去能力。
(4)管柱化之檢討
使用實施例6所得到之Arg-MCC，製作管柱。亦即，將Arg-MCC於室溫進行24小時減壓乾燥，並添加490至670mg於約1ml容量之管柱容器中。
以水之流量為0.5至4.0ml/分鐘之方式通水，計測負荷壓。只有在水流量為0.5ml/分鐘之情況，負荷壓於通液開始5分鐘後測定，其他為通液開始1分鐘後測定。將結果示於表2。表2中之負荷壓的單位為kg/cm2。
Figure 107102354-A0202-12-0039-2
對於約1ml容量之管柱，雖然以「0.5至4.0ml/分鐘」之流速通液，但能以「0至5kg/cm2」之低且安定的壓力通液。又，未發生因加壓而造成容器之破損等問題。充填本發明之ET吸著劑的管柱，明顯地可實用於從水性組成物除去ET。
[產業上之可利用性]
本發明之ET吸著劑，可從包含具有陽離子性基之物質的ET除去對象材料充分除去ET，又，可從黏性高之材料效率良好地除去ET。因此，在醫藥品、食品、化妝品領域實用性高。

Claims (9)

  1. 一種結晶纖維素之用途，其中該結晶纖維素具有含氮原子之陽離子性基，該含氮原子之陽離子性基係直接或透過選自由氯甲基環氧乙烷、二縮水甘油基醚、表溴醇、乙二醇二縮水甘油基醚、對甲苯磺醯氯、2-氟-1-甲基吡碇鎓、氯乙醯基氯化物、六亞甲基二異氰酸酯、間二甲苯二異氰酸酯及甲苯-2,4-二異氰酸酯所組成的群組之至少一種活化劑而導入於纖維素之羥基；該結晶纖維素係用於內毒素吸著劑之製造。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該含氮原子之陽離子性基為來自多元胺之官能基、及/或第4級銨基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中在具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素中，含氮原子之陽離子性基之含量，以陰離子交換容量計，為0.05至3meq/dry‧g。
  4. 一種充填有結晶纖維素之管柱之用途，其中該結晶纖維素具有含氮原子之陽離子性基，該含氮原子之陽離子性基係直接或透過選自由氯甲基環氧乙烷、二縮水甘油基醚、表溴醇、乙二醇二縮水甘油基醚、對甲苯磺醯氯、2-氟-1-甲基吡碇鎓、氯乙醯基氯化物、六亞甲基二異氰酸酯、間二甲苯二異氰酸酯及甲苯-2,4-二異氰酸酯所組成的群組之至少一種活化劑而導入於纖維素之羥基；該管柱係用於內毒素除去用管柱之製造。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該含氮原子之陽離子性基為來自多元胺之官能基、及/或第4級銨基。
  6. 一種內毒素除去方法，其包含使具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素與內毒素除去對象材料接觸的步驟，其中該含氮原子之陽離子性基係直接或透過選自由氯甲基環氧乙烷、二縮水甘油基醚、表溴醇、乙二醇二縮水甘油基醚、對甲苯磺醯氯、2-氟-1-甲基吡碇鎓、氯乙醯基氯化物、六亞甲基二異氰酸酯、間二甲苯二異氰酸酯及甲苯-2,4-二異氰酸酯所組成的群組之至少一種活化劑而導入於纖維素之羥基。
  7. 一種內毒素已被除去之材料之製造方法，其包含使具有含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素與內毒素除去對象材料接觸的步驟，其中該含氮原子之陽離子性基係直接或透過選自由氯甲基環氧乙烷、二縮水甘油基醚、表溴醇、乙二醇二縮水甘油基醚、對甲苯磺醯氯、2-氟-1-甲基吡碇鎓、氯乙醯基氯化物、六亞甲基二異氰酸酯、間二甲苯二異氰酸酯及甲苯-2,4-二異氰酸酯所組成的群組之至少一種活化劑而導入於纖維素之羥基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中該含氮原子之陽離子性基為來自多元胺之官能基、及/或第4級銨基。
  9. 如申請專利範圍第7或8項所述之方法，其中在具有 含氮原子之陽離子性基的結晶纖維素中，含氮原子之陽離子性基之含量，以陰離子交換容量計，為0.05至3meq/dry‧g。
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