WO2023190628A1 - エンドトキシン吸着材 - Google Patents

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WO2023190628A1
WO2023190628A1 PCT/JP2023/012713 JP2023012713W WO2023190628A1 WO 2023190628 A1 WO2023190628 A1 WO 2023190628A1 JP 2023012713 W JP2023012713 W JP 2023012713W WO 2023190628 A1 WO2023190628 A1 WO 2023190628A1
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WO
WIPO (PCT)
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adsorbent
nitrogen atom
silica monolith
cationic group
present
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/012713
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English (en)
French (fr)
Inventor
佑太郎 植林
大輔 中村
鴻志 白
Original Assignee
ナガセケムテックス株式会社
株式会社ディーピーエス
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
    • A23L5/20—Removal of unwanted matter, e.g. deodorisation or detoxification
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
    • C02F1/28—Treatment of water, waste water, or sewage by sorption

Definitions

  • the present invention relates to an endotoxin adsorbent and a method for producing a material from which endotoxin has been removed using the same.
  • ET Endotoxin
  • LPS lipopolysaccharide
  • lipid A mainly contributes to toxicity.
  • ET concentration of solutions for injection should be 10 to 100 pg/ml (0.1 to 1.0 endotoxin unit (EU)/ml) or less.
  • Patent Document 1 discloses an ET adsorbent comprising cellulose nanofibers having a cationic group having a nitrogen atom. Since ET, which is a lipopolysaccharide, has anionic heterosaccharides such as N-acetylgalactosamine and N-acetylglucosamine, and anionic hydrogen phosphate ion, it is generally recommended to use ET adsorbents with cationic groups instead of ET adsorbents with cationic groups.
  • the ET adsorbent of Patent Document 1 can sufficiently remove ET from a material containing a substance having a cationic group.
  • the ET adsorbent of Patent Document 1 is made of an organic material, it is easily denatured by high temperature sterilization or radiation sterilization. Therefore, it is difficult to use it for removing ET from medical materials, which requires high temperature sterilization or radiation sterilization of the adsorbent.
  • Patent Document 2 is a document that discloses an ET adsorbent made of an inorganic material.
  • Patent Document 2 teaches that an ET adsorbent made of silica gel having an amino group and a hydrophobic group can selectively adsorb ET by interacting with the phosphoric acid group of ET.
  • the ET adsorbent of Patent Document 2 does not have a practically sufficient ET adsorption ability.
  • the main object of the present invention is to provide an ET adsorbent based on an inorganic material, which has a practically sufficient ET adsorption ability.
  • An endotoxin adsorbent comprising a silica monolith having a cationic group containing a nitrogen atom.
  • the endotoxin adsorbent according to [1] wherein the silica monolith has internal through-holes that communicate with each other, and the ends of the through-holes are open toward the outside of the silica monolith.
  • a method for producing an endotoxin adsorbent which includes a step of introducing a cationic group containing a nitrogen atom into a silica monolith.
  • a method for producing a material from which endotoxin has been removed the method comprising the step of bringing the endotoxin adsorbent according to any one of [1] to [3] into contact with a material from which endotoxin has been removed.
  • a method for producing a material containing a target substance from which endotoxin has been removed comprising a step of bringing the endotoxin adsorbent according to any one of [1] to [3] into contact with a target substance-containing material for endotoxin removal. .
  • the ET adsorbent of the present invention has a much higher ET adsorption capacity than conventional ET adsorbents. Furthermore, as described above, in order to use the adsorbent for removing ET from medical materials and food materials, it is necessary to subject the adsorbent to high temperature sterilization, high temperature and high pressure sterilization, or radiation sterilization. In this respect, the ET adsorbent of the present invention is difficult to denature even by high temperature sterilization, high temperature high pressure sterilization, and radiation sterilization because the base material silica is an inorganic material, and is suitable for use in removing ET from medical materials and food materials. can.
  • the ET adsorbent of the present invention is based on silica monolith having high hydrophilicity, it is compatible with aqueous compositions, and as a result, ET can be efficiently removed from aqueous ET removal target materials. I can do it.
  • ET adsorbents based on hydrophilic substances have poor filtration performance when used in a batch method due to strong interaction between the base material and water molecules, and require high pressure to pass through when used in a column method. It takes.
  • the ET adsorbent of the present invention uses a hydrophilic base material, it is easily separated from the aqueous material to be removed after mixing with the aqueous material.
  • the material from which ET has been removed can be quickly separated by filtration.
  • the solution can be passed quickly without applying high pressure.
  • Many medical materials and food materials contain highly viscous materials such as polysaccharides, and by using the ET adsorbent of the present invention, ET can be quickly removed even from such highly viscous materials.
  • the ET adsorbent of the present invention is highly safe and can be suitably used for removing ET from medical materials and food materials.
  • FIG. 2 is a diagram showing the measurement of pressure loss when an 8% pullulan aqueous solution was passed through a column packed with N,N-dimethyldecylamine-immobilized porous silica monolith particles (DDA-PSM) obtained in Example 1.
  • DDA-PSM N,N-dimethyldecylamine-immobilized porous silica monolith particles
  • FIG. 2 is a graph showing the measurement of pressure loss when an 8% pullulan aqueous solution was passed through a column filled with ethylenediamine-immobilized cellulose nanofibers (EDA-CNF) obtained in Comparative Example 2.
  • EDA-CNF ethylenediamine-immobilized cellulose nanofibers
  • the present invention will be explained in detail below.
  • the endotoxin adsorbent (ET adsorbent) of the present invention is an ET adsorbent comprising a silica monolith having a cationic group containing a nitrogen atom.
  • silica monolith is made of silica, has a communicating through hole inside, and the end of the through hole opens toward the outside of the silica monolith. That is, it is silica having through holes communicating with the outside and inside. It can also be said to be connected porous silica. Further, the skeleton of the three-dimensional network structure having through holes has a large number of pores. The diameter of the through-hole is, for example, on the order of micrometers, and the diameter of the pore is, for example, on the order of nanometers.
  • the silica gel described in Patent Document 2 has pores, but differs from silica monolith in that it does not have the above-mentioned through holes.
  • the method for producing silica monolith is well known, and can be prepared by a sol-gel method involving phase separation using an alkoxysilane as a starting material.
  • a sol is prepared in which a silica precursor containing alkoxysilane as a main component is mixed with a solvent phase, and this sol is maintained at a temperature higher than a predetermined gelation promotion temperature to simultaneously achieve sol-gel transition and phase separation.
  • a silica monolith can be obtained by proceeding as follows to form a co-continuous structure of a silica hydrogel phase and a solvent phase having a three-dimensional continuous network structure, and by removing the solvent phase from this co-continuous structure.
  • the sol can be prepared by adding into the solvent phase a compound constituting the solvent phase, a compound added to the reaction system of the silica precursor, or a solid refrigerant obtained by strongly cooling both of them. It is possible to suppress the temperature rise of the sol during the preparation process, and a homogeneous gel can be obtained, resulting in a silica monolith having a homogeneous skeleton (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2012-96960).
  • the silica monolith can be in the form of particles, blocks, films, or the like. Commercially available silica monoliths can also be used. Commercial products of silica monolith can be purchased from DP S Co., Ltd., SNG Co., Ltd., GL Sciences Co., Ltd., etc.
  • the silica monolith has cationic groups containing nitrogen atoms.
  • the cationic group containing a nitrogen atom include an amino group (primary amino group, secondary amino group, tertiary amino group), quaternary ammonium group, imino group, amidine group, guanidino group, imidazole group, quaternary Examples include an imidazolium group, a pyridyl group, and a quaternary pyridinium group.
  • the amino group is a functional group obtained by removing one hydrogen atom from ammonia (-NH 2 ), a functional group obtained by removing one hydrogen atom from a primary amine (-NHR), and a functional group obtained by removing one hydrogen atom from a secondary amine (-NH 2 ). It may be any of the removed functional groups (-NRR').
  • the cationic group containing a nitrogen atom may be acyclic or cyclic.
  • a cationic group containing a nitrogen atom is introduced by reacting a silane coupling agent with a silica monolith to introduce an epoxy group, and then reacting with a donor for the cationic group containing a nitrogen atom. It can be introduced by When the silane coupling agent itself has a cationic group containing a nitrogen atom, a reaction with a donor of the cationic group containing a nitrogen atom may or may not be performed.
  • the ET adsorbent of the present invention has two embodiments: one in which the cationic group containing a nitrogen atom is bonded to the silica monolith through a spacer or crosslinking agent such as a silane coupling agent, and the other in which the cationic group containing a nitrogen atom is bonded to the silica monolith without intervening a spacer or crosslinking agent.
  • a spacer or crosslinking agent such as a silane coupling agent
  • the cationic group containing a nitrogen atom is a cationic group derived from a donor of a cationic group containing a nitrogen atom, that is, a cationic group derived from a cationic compound containing a nitrogen atom.
  • alkoxysilanes having an epoxy group are preferred, and 3-glycidoxypropyltriethoxysilane and 3-glycidoxypropylmethyldiethoxysilane are more preferred.
  • One type or two or more types of silane coupling agents can be used.
  • Examples of cationic compounds containing nitrogen atoms that are donors of cationic groups containing nitrogen atoms include ammonia, amidine, amines (primary amines, secondary amines, tertiary amines), quaternary ammonium salts, quaternary ammonium salts, and quaternary ammonium salts. Examples include quaternary imidazolium salts and quaternary pyridinium salts. Among these, primary amines are preferred.
  • the donor of the cationic group containing a nitrogen atom may contain one cationic group containing a nitrogen atom, or may contain two or more cationic groups containing a nitrogen atom.
  • the cationic compound containing a nitrogen atom when it is an amine, it may be a monovalent amine, a divalent or more polyvalent amine.
  • the cationic compound containing a nitrogen atom may be either a polymer or a non-polymer.
  • Monovalent amines include aliphatic amines, especially alkylamines (methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, heptylamine, coconut amine, octylamine, nonylamine, decylamine, laurylamine, stearylamine, Primary amines such as oleylamine; secondary amines such as dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, dipentylamine, dihexylamine, diheptylamine, dioctylamine, dinonylamine, didecylamine; trimethylamine, triethylamine, didecylamine; Propylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N,N-dimethylethylamine, N,N-dimethylpropylamine, N,N-dimethylbutylamine,
  • Secondary amines such as diethanolamine, diisopropanolamine, N-methylethanolamine, N-ethylethanolamine; Triethanolamine, triisopropanolamine, N-dimethylaminoethanol, N-diethylaminoethanol tertiary amine), etc.
  • Polyvalent amines include aliphatic diamines such as ethylenediamine, tetramethylethylenediamine, tetramethylenediamine, and hexamethylenediamine; 4,4'-diamino-3,3'dimethyldicyclohexylmethane, N,N,N',N' -Alicyclic diamines such as tetramethyl-1,6-diaminohexane, diamine cyclohexane, isophorone diamine; aromatic diamines such as phenylene diamine, diaminonaphthalene, xylylene diamine; heterocyclic diamines such as piperazine; diethylene triamine , triethylenetetramine, tetraethylenepentamine, pentaethylenehexamine, hexaethylenepentamine, tris(2-aminoethyl)amine, tris(3-aminopropyl)amine, guanidine; melamine; Examples include
  • polyvalent amines include polyethyleneimine, polyvinylamine, polyallylamine, methoxypoly(oxyethylene/oxypropylene)-2-propylamine, polyoxypropylene diamine, polyetheramine, triethylene glycol diamine, trimethylolpropane poly( oxypropylene) triamine, glyceryl poly(oxypropylene) triamine, amino acids (among them basic amino acids such as lysine, arginine, histidine, ornithine, tryptophan), polymers of amino acids (among others, polylysine, polyarginine, polyhistidine, poly Polymers having amino groups such as ornithine, polymers of basic amino acids such as polytryptophan) and polycreatinine are also included.
  • the polymer may be either linear or branched.
  • the number average molecular weight of the polymer may be, for example, 50 or more, 100 or more, or 150 or more, and 1,000,000 or less, 100,000 or less, 10,000 or less, 5,000 or less, 2,000 or less, Or it may be 1,000 or less.
  • the number average molecular weight of the polymer is, for example, 50 to 1,000,000, 50 to 100,000, 50 to 10,000, 50 to 5,000, 50 to 2,000, 50 to 1,000, 100 to 1,000,000, 100-100,000, 100-10,000, 100-5,000, 100-2,000, 100-1,000, 150-1,000,000, 150-100,000, Examples include 150 to 10,000, 150 to 5,000, 150 to 2,000, and 150 to 1,000.
  • Examples of the quaternary ammonium salt include glycidyltrimethylammonium salt (hydrochloride, hydrobromide, etc.). Furthermore, for example, quaternary amines obtained by quaternizing the above-mentioned tertiary amines by alkylation can also be used. Examples of quaternary imidazolium salts include 1-decyl-3-methylimidazolium salt, 1-methyl-3-octylimidazolium salt, 1-methyl-benzimidazolium salt (hydrochloride, hydrobromide, etc.) Examples include. Examples of the quaternary pyridinium salt include butylpyridinium salt, dodecylpyridinium salt (hydrochloride, hydrobromide, etc.).
  • cationic compound containing a nitrogen atom monovalent amines and polyvalent amines are preferable, and among them, octylamine, laurylamine, N,N-dimethyloctylamine, N,N-dimethyldecylamine, and N,N-dimethyllaurylamine. , N,N-dimethylmyristylamine, N,N-dimethylpalmitylamine, N,N-dimethylstearylamine, didecylmonomethylamine, N,N-dimethyloctylamine, polyallylamine, and polylysine are particularly preferred.
  • One type or two or more types of cationic compounds containing a nitrogen atom can be used. When using two or more types of cationic compounds, silica monoliths into which each cationic compound has been introduced may be used in combination, or silica monoliths into which two or more types of cationic compounds have been introduced may be used. good.
  • the cationicity can be increased by further modifying the silica monolith.
  • cationicity can be increased by quaternizing the amino group.
  • compounds for quaternizing amino groups include chloromethyloxirane (epichlorohydrin), glycidyl methacrylate, glycidyl acrylate, diglycidyl ether, epibromohydrin, and ethylene glycol diglycidyl ether.
  • the cationic property can also be increased by additionally introducing a cationic group containing a nitrogen atom.
  • the introduced cationic group is activated with an activator (for example, a compound that quaternizes an amino group), and then the cationic group that has already been introduced is activated.
  • an activator for example, a compound that quaternizes an amino group
  • Examples include a method of reacting with a cationic compound containing a nitrogen atom, which is the same as or different from this.
  • the cationic compound containing a nitrogen atom those exemplified above can be used.
  • One type or two or more types of compounds can be used to react in order to increase cationicity.
  • the reaction conditions between the silica monolith and the silane coupling agent can be appropriately determined by those skilled in the art depending on the silane coupling agent used. If necessary, a suitable catalyst and solvent may be used, and a suitable temperature and time may be set. Further, the reaction between the epoxy group-introduced silica monolith and the nitrogen atom-containing cationic group donor may be carried out, for example, at about 10 to 100° C. for about 1 to 48 hours. Water is usually used as the solvent, but aprotic polar solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, alcohols such as ethylene glycol monomethyl ether (2-methoxyethanol), dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide may also be used. be able to. One type or two or more types of solvents can be used.
  • Characteristics of a silica monolith having a cationic group containing a nitrogen atom the content of the cationic group containing a nitrogen atom is expressed as the anion exchange capacity (AEC). , for example, preferably 0.01 mEq/dry ⁇ g or more, especially 0.1 mEq/dry ⁇ g or more, especially 0.5 mEq/dry ⁇ g or more, especially 1 mEq/dry ⁇ g or more. Further, it may be, for example, 10 mEq/dry ⁇ g or less, 5 mEq/dry ⁇ g or less, or 3 mEq/dry ⁇ g or less.
  • AEC anion exchange capacity
  • AEC which is an indicator of the content of cationic groups containing nitrogen atoms, is 0.01 to 10 mEq/dry g, 0.01 to 5 mEq/dry g, 0.01 to 3 mEq/dry g, 0 .1-10mEq/dry ⁇ g, 0.1-5mEq/dry ⁇ g, 0.1-3mEq/dry ⁇ g, 0.5-10mEq/dry ⁇ g, 0.5-5mEq/dry ⁇ g, 0 Examples include .5 to 3 mEq/dry.g, 1 to 10 mEq/dry.g, 1 to 5 mEq/dry.g, and 1 to 3 mEq/dry.g.
  • the silica monolith having a cationic group containing a nitrogen atom can have a cationic group (anion exchange group) other than the cationic group containing a nitrogen atom within a range that does not impede the effects of the present invention.
  • the content of cationic groups other than the cationic group containing a nitrogen atom may be, for example, 3 mEq/dry ⁇ g or less in terms of anion exchange capacity (AEC). It may not contain any cationic groups other than those containing a nitrogen atom.
  • a silica monolith having a cationic group containing a nitrogen atom contains an anionic group, non-specific adsorption of cations to this anionic group will occur. , desirably does not contain anionic groups. Even when an anionic group is included, the content may be, for example, 1 mEq/dry ⁇ g or less in terms of cation exchange capacity (CEC).
  • CEC cation exchange capacity
  • the ion exchange capacity is a value measured by a pH titration method, specifically, a value measured by the method described in Examples.
  • the average pore diameter of the through-holes of the silica monolith having a cationic group containing a nitrogen atom can be 0.1 ⁇ m or more, especially 1 ⁇ m or more, and especially 10 ⁇ m or more.
  • the material to be removed by ET can easily enter the through hole, and ET can be efficiently adsorbed.
  • it can be 50 ⁇ m or less, especially 20 ⁇ m or less, especially 10 ⁇ m or less, and especially 1 ⁇ m or less.
  • the specific surface area becomes sufficiently large and ET can be efficiently adsorbed.
  • the average pore diameter of the through-holes of the silica monolith having a cationic group containing a nitrogen atom is 0.1 to 50 ⁇ m, 0.1 to 20 ⁇ m, 0.1 to 10 ⁇ m, 0.1 to 1 ⁇ m, 1 to 50 ⁇ m, and 1 to 50 ⁇ m. Examples include 20 ⁇ m, 1 to 10 ⁇ m, 10 to 50 ⁇ m, and 10 to 20 ⁇ m.
  • the average pore diameter of the through holes is a value measured using a scanning electron microscope (SEM).
  • the average pore diameter of the silica monolith having a cationic group containing a nitrogen atom can be 1 nm or more, especially 5 nm or more, and especially 8 nm or more. Within this range, the material to be removed by ET can easily enter the pores, and ET can be adsorbed efficiently. Moreover, it can be set to 200 nm or less, especially 100 nm or less, and especially 10 nm or less. Within this range, the specific surface area becomes sufficiently large and ET can be efficiently adsorbed.
  • the average pore diameter of the silica monolith having a cationic group containing a nitrogen atom is 1 nm to 200 nm, 1 nm to 100 nm, 1 nm to 10 nm, 5 nm to 200 nm, 5 nm to 100 nm, 5 nm to 10 nm, 8 nm to 200 nm, 8 nm to Examples include 100 nm and 8 nm to 10 nm.
  • the average pore diameter of the pores is a value measured by the Barrett-Joyner-Halenda method (BJH method).
  • the specific surface area of the silica monolith having a cationic group containing a nitrogen atom can be 0.1 m 2 /g or more, especially 1 m 2 /g or more, especially 10 m 2 /g or more, especially 100 m 2 /g or more. Within this range, ET can be adsorbed efficiently. Moreover, it can be set to 1000 m 2 /g or less, especially 700 m 2 /g or less, especially 500 m 2 /g or less. Within this range, mechanical strength will be sufficient.
  • the specific surface area of the silica monolith having a cationic group containing a nitrogen atom is 0.1 to 1000 m 2 /g, 0.1 to 700 m 2 /g, 0.1 to 500 m 2 /g, and 1 to 1000 m 2 /g. , 1-700m 2 /g, 1-500m 2 /g, 10-1000m 2 /g, 10-700m 2 /g, 10-500m 2 /g, 100-1000m 2 /g, 100-700m 2 /g, Examples include 100 to 500 m 2 /g.
  • the specific surface area is a value measured by the Brunauer-Emmett-Teller method (BET method).
  • the average pore diameter and specific surface area of the through-holes or pores of the silica monolith remain almost unchanged even when a cationic group containing a nitrogen atom is introduced.
  • the ET removal rate per AEC of the ET adsorbent of the present invention is 30% dry weight/mEq or more, especially 50% dry weight/mEq or more, especially 70% dry weight/mEq or more, especially 100% dry weight. /mEq, especially 110% dry weight/mEq, especially 120% dry weight/mEq, especially 150% dry weight/mEq, especially 200% dry weight/mEq.
  • the upper limit of the ET removal rate per AEC may be about 500% dry weight/mEq.
  • the ET removal rate per AEC is 30-500% dry weight/mEq, 50-500% dry weight/mEq, 70-500% dry weight/mEq, 100-500% dry weight/mEq, 110 -500% dry weight/mEq, 120-500% dry weight/mEq, 150-500% dry weight/mEq, and 200-500% dry weight/mEq.
  • the ET removal rate is the percentage of the reduction in ET concentration due to ET adsorption treatment with respect to the ET concentration of the material to be adsorbed.
  • ET Adsorbent Silica monoliths having cationic groups containing nitrogen atoms can be used alone or in combination with other components as the ET adsorbent of the present invention. Further, the ET adsorbent of the present invention can be used by filling a column. A column filled with the ET adsorbent of the present invention can be used as an ET removal column.
  • the ET adsorbent of the present invention can be used after being made ET-free, if necessary. ET-freeization can be performed by a conventional method. For example, ET can be removed by washing the ET adsorbent of the present invention one or more times with a washing liquid.
  • the cleaning liquid include water such as water for injection, ethanol solution, aqueous sodium hydroxide solution, and ethanol solution of sodium hydroxide. After washing, the ET adsorbent of the present invention and the washing liquid may be separated by solid-liquid separation means such as centrifugation or filtration.
  • the ET removal method of the present invention is a method including the step of bringing the ET adsorbent of the present invention into contact with the material to be removed.
  • a step of separating the material from which ET has been removed and the ET adsorbent from which ET has been adsorbed for example, recovering the material from which ET has been removed from the mixture of the ET adsorbent of the present invention and the material to be removed from ET.
  • the ET removal method of the present invention is a method for producing a material from which ET has been removed.
  • the material to be removed by ET may be any fluid or liquid material. Alternatively, the material may be made into a fluid or liquid state by heating or heating.
  • the material to be removed by ET may contain one type of target component, or may contain two or more types of target components.
  • the target component is a necessary component contained in the material to be removed by ET and should not be removed.
  • one or more target components may be dissolved or suspended in water or other solvents. Even when the ET adsorbent of the present invention is brought into contact with an aqueous composition, it is easily separated from the aqueous composition after contact, so a material containing water is suitable as the material to be removed by ET.
  • Examples of materials to be removed by ET include medical waters such as distilled water for injection and physiological saline for injection, injection solutions, water for food production, and beverages. Furthermore, the ET adsorbent of the present invention can be suitably used for ET removal from highly viscous materials. Examples of such materials to be removed by ET include mucopolysaccharides such as chondroitin sulfate, hyaluronic acid, sodium hyaluronate, heparan sulfate, dermatan sulfate, keratan sulfate, and heparin. Mucopolysaccharide is used as an ingredient in medicines, cosmetics, etc.
  • examples of highly viscous materials to be removed by ET include ⁇ -glucans such as laminaran, curdlan, and cellulose; ⁇ -glucans such as pullulan, amylose, glycogen, amylopectin, and dextran; and aqueous solutions of degraded collagen. These are used as ingredients in pharmaceuticals, health supplements, cosmetics, etc., and as food additives.
  • examples of highly viscous materials to be removed by ET include polysaccharides such as alginic acid, sodium alginate, pectin, carrageenan, guar gum, locust bean gum, tamarind gum, and xanthan gum, propylene glycol, and carboxymethyl cellulose.
  • thickeners gelling agents, thickening agents, etc. for the production of pharmaceuticals or foods.
  • materials obtained by decomposing these materials with acid, alkali, or enzyme can also be used.
  • materials to be removed by ET that have high viscosity include monomers that are raw materials for artificial organs and bones.
  • solutions or suspensions obtained by dissolving or suspending these materials in water or other solvents can also be used as materials to be removed by ET.
  • Other materials to be removed by ET include solutions or suspensions of proteins, peptides, vitamins, and the like.
  • the pH of the material to be removed by ET when brought into contact with the ET adsorbent of the present invention varies depending on the type of cationic group and the pH stability of the material to be removed by ET, but is, for example, 1 to 14, particularly 3 or more, It can be 4 or more, 5 or more, or 6 or more, and can also be 10 or less, 9 or less, or 8 or less. Moreover, it may be 7 or less.
  • the pH of the material to be removed by ET when brought into contact with the ET adsorbent of the present invention is 3-10, 3-9, 3-8, 3-7, 4-10, 4-9, 4-8, 4- Examples include 7, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 6-10, 6-9, 6-8, and 6-7.
  • the ionic strength of the material to be removed by ET when brought into contact with the ET adsorbent of the present invention varies depending on the type of cationic group and the ionic strength stability of the material to be removed by ET, but is, for example, 0.8 or less, It can be 0.6 or less, or 0.4 or less.
  • the ionic strength can be zero or substantially zero, but it can also be 0.001 or more, 0.003 or more, or 0.005 or more.
  • the ionic strength of the material to be removed by ET when brought into contact with the ET adsorbent of the present invention is 0 to 0.8, 0 to 0.6, 0 to 0.4, 0.001 to 0.8, 0.001 ⁇ 0.6, 0.001 ⁇ 0.4, 0.003 ⁇ 0.8, 0.003 ⁇ 0.6, 0.003 ⁇ 0.4, 0.005 ⁇ 0.8, 0.005 ⁇ 0 .6, 0.005 to 0.4.
  • the contact between the ET adsorbent of the present invention and the material to be removed by ET can be carried out, for example, by a batch method.
  • the "batch method” is a method in which the ET adsorbent of the present invention and the material to be removed are brought into contact with each other by mixing the ET adsorbent of the present invention and the material to be removed in an appropriate container.
  • the batch method may be carried out by standing still, or may be carried out by stirring or shaking.
  • the contact time varies depending on the type of material to be removed by ET, but can be, for example, 5 minutes to 120 hours, 30 minutes to 24 hours, 1 to 12 hours, or 2 to 4 hours.
  • the temperature at the time of contact varies depending on the type of material to be removed by ET, but can be, for example, 5 to 80°C, 15 to 65°C, or 25 to 50°C.
  • the ET adsorbent of the present invention can be separated from the mixture by filtration, centrifugation, or the like.
  • the contact between the ET adsorbent of the present invention and the material to be removed by ET can be performed, for example, by a fluidic separation method.
  • the "fluidic separation method” is a method in which the ET adsorbent of the present invention and the material to be removed are brought into contact by passing a liquid through the ET adsorbent of the present invention.
  • the ET adsorbent of the present invention and the material to be removed can be brought into contact by filling a column with the ET adsorbent of the present invention and passing an ET-containing liquid through the column. .
  • the ET adsorbent of the present invention when the ET adsorbent of the present invention is formed into a filter shape, the ET adsorbent of the present invention and the material to be removed are brought into contact by passing liquid through the filter. be able to.
  • the membrane include membrane filters, hollow fiber membranes, and tubular membranes.
  • the ET adsorbent of the present invention when the ET adsorbent of the present invention is formed into a columnar shape, etc., the ET adsorbent of the present invention and the material to be removed are brought into contact by passing a liquid through the columnar object or the like. be able to.
  • the ET adsorbent of the present invention and the material to be removed can be brought into contact.
  • ET in the material to be removed is removed.
  • the degree of ET removal is determined by determining whether the ET concentration or content in the material to be removed after treatment (after contact with the ET adsorbent of the present invention) is different from that before treatment (before contact with the ET adsorbent of the present invention). It is sufficient if it is lower in comparison.
  • ET is removed means, for example, that the ET concentration or content in the material to be removed after treatment is 50% or less, 30% or less, 20% or less, 10% or less compared to before treatment. , 5% or less, 2% or less, 1% or less, or substantially 0% (particularly 0%).
  • the ET removal rate can be 50% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, 95% or more, 98% or more, 99% or more, or substantially 100% (especially 100%).
  • ET is removed means, for example, that the ET concentration in the liquid after treatment is 100 EU/g or less, 60 EU/g or less, 10 EU/g or less, 5 EU/g or less, 1 EU/g or less, or It may be substantially 0 EU/g (particularly 0 EU/g).
  • the target component in the ET removal target material is not removed means that the content of the target component in the ET removal target material after treatment is 90% or more, 95% or more, 97% or more compared to before treatment. , 99% or more, or substantially 100% (particularly 100%).
  • a method for quantifying ET includes a Limulus test using a Limulus reagent.
  • the Limulus test can be performed by a conventional method.
  • the Limulus test can be performed, for example, by a colorimetric method, a turbidimetric method, or a gelling method.
  • cationized silica monolith particles As cationized porous silica monolith particles, N,N-dimethyldecylamine-immobilized silica monolith particles (DDA-PSM), N,N-dimethyloctylamine-immobilized silica monolith particles (DMOA-PSM), polyallylamine-immobilized silica monolith particles (PAA-PSM), poly- ⁇ -lysine-immobilized silica monolith particles ( ⁇ -PLL-PSM), [3-(diethylamino)propyl]trimethoxysilane-immobilized silica Monolithic particles (DEAP-PSM) were synthesized using the following procedure.
  • DDA-PSM N,N-dimethyldecylamine-immobilized silica monolith particles
  • DMOA-PSM N,N-dimethyloctylamine-immobilized silica monolith particles
  • PAA-PSM polyallylamine-immobilized
  • Example 1 4 g of 3-glycidoxypropylmethyldiethoxysilane (trade name "KBE-402"; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), which is a silane coupling agent, was placed in a separable flask, and 25 g of 0.05% acetic acid was added. Stirred at room temperature for 1 hour. Next, 5 g of porous silica monolith particles (Dual Pore SIL; DP S Co., Ltd.; pore diameter: 8.2 nm, through-hole: 1.0 ⁇ m, specific surface area: 490 m 2 /g) were added. The mixture was further stirred at 45°C for 24 hours.
  • KBE-402 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • the obtained slurry was suction-filtered on a filter cloth (trade name "TF-301B”; Toray Industries, Inc.), rinsed with a large amount of water, and prepared with epoxy group-introduced porous silica monolith particles (hereinafter referred to as "EP-PSM”). ) was obtained.
  • the obtained EP-PSM was dispersed in 60 g of denatured alcohol (trade name "AP-7”; Nippon Alcohol Sales Co., Ltd.) and 60 g of water.
  • 32 g of N,N-dimethyldecylamine (trade name "Fermin DM1098”; Kao Corporation) was added, and the mixture was stirred in a 45° C. water bath for 24 hours.
  • the reaction product is suction filtered on a filter cloth, rinsed with a large amount of denatured alcohol, and then rinsed with a large amount of water to obtain N,N-dimethyldecylamine-immobilized silica monolith particles (hereinafter also referred to as "DDA-PSM"). I got it.
  • DDA-PSM N,N-dimethyldecylamine-immobilized silica monolith particles
  • Example 2 After obtaining EP-PSM in the same manner as in Example 1, 5 g of EP-PSM was added to a separable flask, and dissolved in 60 g of denatured alcohol (trade name "AP-7"; Nippon Alcohol Sales Co., Ltd.) and 60 g of water. Dispersed. 32 g of N,N-dimethyloctylamine (trade name "D1814"; Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred in a 45° C. water bath for 24 hours.
  • denatured alcohol trade name "AP-7”
  • AP-7 Nippon Alcohol Sales Co., Ltd.
  • D1814 N,N-dimethyloctylamine
  • the reaction product is suction-filtered on a filter cloth, rinsed with a large amount of denatured alcohol, and then with a large amount of water to form N,N-dimethyloctylamine-immobilized porous silica monolith particles (hereinafter also referred to as "DMOA-PSM"). ) was obtained.
  • DMOA-PSM N,N-dimethyloctylamine-immobilized porous silica monolith particles
  • Example 3 After obtaining EP-PSM in the same manner as in Example 1, 5 g of EP-PSM was added to a separable flask, and dissolved in 60 g of denatured alcohol (trade name "AP-7"; Nippon Alcohol Sales Co., Ltd.) and 60 g of water. Dispersed. Next, 32 g of polyallylamine (trade name "PAA-05”; Nitto Bo Medical Co., Ltd.) was added, and the mixture was stirred in a 45° C. water bath for 24 hours.
  • denatured alcohol trade name "AP-7”; Nippon Alcohol Sales Co., Ltd.
  • PAA-05 polyallylamine
  • the reaction product was suction filtered on a filter cloth, rinsed with a large amount of denatured alcohol, and then rinsed with a large amount of water to obtain polyallylamine-immobilized porous silica monolith particles (hereinafter also referred to as "PAA-PSM").
  • PAA-PSM polyallylamine-immobilized porous silica monolith particles
  • Example 4 After obtaining EP-PSM in the same manner as in Example 1, 5 g of EP-PSM was added to a separable flask, and dissolved in 60 g of denatured alcohol (trade name "AP-7"; Nippon Alcohol Sales Co., Ltd.) and 60 g of water. Dispersed. Next, 32 g of poly- ⁇ -lysine (trade name "POLYLYSINE”; JNC Corporation) was added, and the mixture was stirred in a 45° C. water bath for 24 hours.
  • denatured alcohol trade name "AP-7”; Nippon Alcohol Sales Co., Ltd.
  • POLYLYSINE poly- ⁇ -lysine
  • the reaction product is suction filtered on a filter cloth, rinsed with a large amount of denatured alcohol, and then rinsed with a large amount of water to obtain ⁇ -polylysine-immobilized porous silica monolith particles (hereinafter also referred to as " ⁇ -PLL-PSM"). I got it.
  • ⁇ -PLL-PSM ⁇ -polylysine-immobilized porous silica monolith particles
  • Example 5 A separable flask was charged with 1.4 g of [3-(diethylamino)propyl]trimethoxysilane (trade name: "D4362"; Tokyo Kasei Co., Ltd.) as a silane coupling agent and 100 g of tetrahydrofuran as a solvent. Next, 5 g of porous silica monolith particles (Dual Pore SIL; DP S Co., Ltd.) were added. The mixture was further stirred at room temperature for 24 hours.
  • the obtained slurry was suction-filtered on a filter cloth (trade name "TF-301B”; Toray Industries, Inc.), rinsed with a large amount of denatured alcohol, and then rinsed with a large amount of water to obtain [3-(diethylamino)propyl].
  • TF-301B filter cloth
  • Toray Industries, Inc. Trimethoxysilane-immobilized porous silica monolith particles
  • Comparative example 2 In a 500 mL separable flask, 20 wet-g of cellulose nanofibers (Selish KY-100S; Lot. 64011; manufactured by Daicel FineChem Co., Ltd.) and a 10% (w/w) sodium hydroxide aqueous solution (10 g of water) were placed in a 500 mL separable flask. A solution of sodium oxide (special grade; manufactured by Nacalai Tesque) dissolved in 90 mL of water was added, and the mixture was stirred in a 30°C water bath for 1 hour.
  • sodium oxide special grade
  • the obtained epoxy-activated cellulose nanofibers 0.55 g of ethylenediamine (product name "E0077”; Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 35 mL of water, and denatured alcohol (product name "AP-7”; Nippon Alcohol Sales Co., Ltd.) 35 mL of the mixture was placed in a separable flask and stirred in a 45°C water bath for 4 hours.
  • the reaction product was sufficiently washed on Toray Silk using ultrapure water until the pH of the washing solution became near neutral, and the solid content (filtration residue) was obtained as ethylenediamine-immobilized cellulose nanofibers (hereinafter also referred to as EDA-CNF). I got it.
  • AEC anion exchange capacity
  • AEC 0.1 ⁇ fHCl ⁇ 20-0.05 ⁇ fNaOH ⁇ V ⁇ 20/10) ⁇ W
  • fHCl Factor of hydrochloric acid used
  • fNaOH Factor V of sodium hydroxide used: Titration amount (ml)
  • W Dry weight of particles (dry ⁇ g)
  • the filtrate was diluted 10 to 1000 times with water for injection (Otsuka Distilled Water).
  • the diluted solution was added in 0.2 ml portions to test tubes containing Endospecy ES-24M (Seikagaku Corporation), a Limulus reagent, and mixed well with a vortex mixer.
  • the test tube was placed in an EG reader (SV-12; Seikagaku Corporation), and the residual ET concentration was determined by the colorimetric time method (Ee).
  • the ET concentration (Es) contained in the pullulan aqueous solution before contacting with the adsorbent was determined by filtering the pullulan aqueous solution with a 0.8 ⁇ m membrane filter in the same manner as above, and using water for injection (Otsuka Distilled Water) at a concentration of 10 to 1000. It was diluted twice and determined by the colorimetric time method using the above Limulus reagent.
  • the results are shown in Table 2.
  • the cationized porous silica monolith particles of Examples 1 to 5 had an extremely high ET removal ability of almost 100%.
  • the cationized porous silica gel particles of Comparative Example 1 had a low ET adsorption rate, which revealed that the monolithic structure contributed to the excellent ET removal ability of the adsorbent of the present invention.
  • the ET adsorbent of the present invention has a very high ET adsorption capacity, and since the base material is an inorganic material, it can be used for medical applications that require high temperature sterilization. Therefore, it is highly practical.

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Abstract

窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスを備えるエンドトキシン吸着材は、実用上十分なＥＴ吸着能を有する。シリカモノリスは、連通している貫通孔を内部に有し、貫通孔の端部がシリカモノリスの外部に向かって開口しているものとすることができる。窒素原子を含むカチオン性基は、スペーサー若しくは架橋剤を介して又は介さずに、シリカモノリスに結合している。

Description

エンドトキシン吸着材
　本発明は、エンドトキシン吸着材、及びそれを用いたエンドトキシンが除去された材料の製造方法に関する。
　エンドトキシン（endotoxin；ＥＴ）（以下、「ＥＴ」ということもある）は、毒性物質の1つであり、具体的には、グラム陰性細菌の外膜の成分であるリポ多糖（lipopolysaccharide；ＬＰＳ）を指す。ＥＴは、多糖とリピドＡで構成され、主にリピドＡが毒性に寄与する。ＥＴは、注射用溶液等への混入により生体内に取り込まれた場合、発熱やショック反応を引き起こす。そのため、日本薬局方には、注射用溶液のＥＴ濃度を１０～１００ｐｇ／ｍｌ（０．１～１．０ endotoxin unit (ＥＵ)／ｍｌ）以下にすることが規定されている。また、例えば、近年、遺伝子組み換え大腸菌等からＤＮＡを分離精製してＤＮＡワクチンとして用いる試みがなされているが、そのようにして得られるＤＮＡには菌体由来のＥＴが残存している。従って、そのようにして得られるＤＮＡをＤＮＡワクチンとして生体に投与するためには、残存しているＥＴを除去する必要がある。このため、医薬品からＥＴを除去する方法の開発が切望されている。また、食品もＥＴを含まないことが必要であり、加工食品の材料からＥＴを除去することも求められている。
　ＥＴを除去する方法の一つとして、各種ＥＴ吸着材を利用する方法が知られている。
　例えば、特許文献１は、窒素原子を有するカチオン性基を有するセルロースナノファイバーを備えるＥＴ吸着材を開示している。リポ多糖であるＥＴは、Ｎ-アセチルガラクトサミンやＮ－アセチルグルコサミンといったアニオン性ヘテロ糖や、アニオンであるリン酸水素イオンを有するため、一般に、カチオン性基を有するＥＴ吸着材をカチオン性基を有する物質を含む材料からのＥＴの除去に使用すると、ＥＴ吸着材とカチオン性基を有する物質との間でＥＴ吸着の競合が起きて、ＥＴを十分に除去することができない。それにも拘わらず、特許文献１のＥＴ吸着材は、カチオン性基を有する物質を含む材料から十分にＥＴを除去することができる。
　しかし、特許文献１のＥＴ吸着材は有機材料からなるため、高温滅菌や放射線滅菌すると変性し易い。このため、吸着材の高温滅菌や放射線滅菌が必要な、医療材料からのＥＴ除去には使用し難い。
　無機材料からなるＥＴ吸着材を開示している文献として特許文献２がある。
　特許文献２は、アミノ基と疎水基を有するシリカゲルからなるＥＴ吸着材が、ＥＴのリン酸基と相互作用することで、ＥＴを選択的に吸着できることを教えている。しかし、特許文献２のＥＴ吸着材は、ＥＴ吸着能が実用上十分ではない。
国際公開２０１７／０１８５２４号公報 特開平４－２５６４３４号公報
　本発明は、無機材料を基材とするＥＴ吸着材であって、実用上十分なＥＴ吸着能を有するものを提供することを主な課題とする。
　上記課題を解決するために本発明者は鋭意検討を重ね、窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスが、非常に効率よくＥＴを除去できることを見出した。
　本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、以下の〔１〕～〔８〕を提供する。
〔１〕　窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスを備えるエンドトキシン吸着材。
〔２〕　シリカモノリスが、連通している貫通孔を内部に有し、貫通孔の端部がシリカモノリスの外部に向かって開口しているものである、〔１〕に記載のエンドトキシン吸着材。
〔３〕　窒素原子を含むカチオン性基が、スペーサー若しくは架橋剤を介して又は介さずに、シリカモノリスに結合している、〔１〕又は〔２〕に記載のエンドトキシン吸着材。
〔４〕　シリカモノリスに窒素原子を含むカチオン性基を導入する工程を含む、エンドトキシン吸着材の製造方法。
〔５〕　〔１〕～〔３〕の何れかに記載のエンドトキシン吸着材とエンドトキシン除去対象材料とを接触させる工程を含む、エンドトキシンが除去された材料の製造方法。
〔６〕　〔１〕～〔３〕の何れかに記載のエンドトキシン吸着材と、目的物質を含むエンドトキシン除去対象材料とを接触させる工程を含む、エンドトキシンが除去された目的物質を含む材料の製造方法。
〔７〕　窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスのエンドトキシン吸着材としての使用。
〔８〕　窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスのエンドトキシン吸着材の製造のための使用。
　本発明のＥＴ吸着材は、従来のＥＴ吸着材に比べてＥＴ吸着能が非常に高い。
　また、前述した通り、医療材料や食品材料からのＥＴ除去に用いるためには、吸着材を高温滅菌や高温高圧滅菌、放射線滅菌をする必要がある。この点、本発明のＥＴ吸着材は、基材のシリカが無機材料であるため、高温滅菌や高温高圧滅菌、放射線滅菌によっても変性し難く、医療材料や食品材料からのＥＴ除去に好適に使用できる。
　また、本発明のＥＴ吸着材は、高い親水性を有するシリカモノリスを基材としているため、水性組成物との馴染みが良く、その結果、水性のＥＴ除去対象材料から効率よくＥＴを除去することができる。
　一般に、親水性物質を基材とするＥＴ吸着材は、基材と水分子が強く相互作用するため、バッチ法で用いる場合はろ過性が悪く、カラム法で用いる場合は通液に高い圧力を要する。この点、本発明のＥＴ吸着材は、親水性基材を用いているにも拘わらず、水性のＥＴ除去対象材料と混合した後にこの水性材料と分離し易い。従って、バッチ法でＥＴ除去対象材料と接触させた後は、ＥＴが除去された材料を速やかにろ過分離することができる。また、本発明のＥＴ吸着材をカラムに充填してＥＴ除去対象材料を通液する場合は、高圧をかけなくても迅速に通液できる。医療材料や食品材料には、多糖類のような高粘性の材料が多いが、本発明のＥＴ吸着材を用いれば、このような高粘性材料からも速やかにＥＴを除去することができる。
　また、シリカは、生体内にほとんど吸収されないことから、医薬品の賦形剤、食品や医薬品の吸着材、ろ過材、歯磨き粉の研磨剤などとして汎用されており、安全性が確立されている。従って、本発明のＥＴ吸着材は、安全性が高い点でも、医療材料や食品材料からのＥＴ除去に好適に使用できる。
実施例１で得たＮ，Ｎ－ジメチルデシルアミン固定化多孔性シリカモノリス粒子（ＤＤＡ－ＰＳＭ）を充填したカラムに８％プルラン水溶液を通液した場合の圧力損失を計測した図である。 比較例２で得たエチレンジアミン固定化セルロースナノファイバー（ＥＤＡ－ＣＮＦ）を充填したカラムに８％プルラン水溶液を通液した場合の圧力損失を計測した図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
（１）エンドトキシン吸着材
　本発明のエンドトキシン吸着材（ＥＴ吸着材）は、窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスを備えるＥＴ吸着材である。
シリカモノリス
　シリカモノリスは、シリカからなり、連通している貫通孔を内部に有し、貫通孔の端部がシリカモノリスの外部に向かって開口している。即ち、外部と連通しかつ内部で連通した貫通孔を有するシリカである。連通した多孔質のシリカともいえる。また、貫通孔を有する３次元網目構造の骨格は多数の細孔を有する。貫通孔の孔径は例えばマイクロメートルオーダーであり、細孔の孔径は例えばナノメートルオーダーである。
　特許文献２に記載のシリカゲルは、細孔を有するが、上記貫通孔を有しない点で、シリカモノリスと異なる。
　シリカモノリスの製造方法は良く知られており、アルコキシシランを出発原料として相分離を伴うゾル－ゲル法により調製することができる。
　例えば、アルコキシシランを主成分として含むシリカ前駆体が溶媒相に混合されたゾルを調製し、このゾルを、所定のゲル化促進温度以上の温度下に維持して、ゾルゲル転移と相分離を並行して進行させ、３次元連続網目状構造を有するシリカヒドロゲル相と溶媒相の共連続構造体を形成し、この共連続構造体から溶媒相を除去することにより、シリカモノリスを得ることができる。この方法のゾル調製工程において、溶媒相を構成する化合物、シリカ前駆体の反応系に添加する化合物、又はその両方を強冷して固体冷媒としたものを、溶媒相内に加えることにより、ゾル調製工程中におけるゾルの温度上昇を抑制することができ、均質なゲルを得ることができ、結果として均質な骨格を有するシリカモノリスが得られる（特開２０１２－９６９６０号公報）。
　シリカモノリスは、粒子状、塊状、膜状などの形状のものを使用できる。
　シリカモノリスは、市販品を利用することもできる。シリカモノリスの市販品は、株式会社ディーピーエス、エスエヌジー社、ジーエルサイエンス社などから購入することができる
窒素原子を含むカチオン性基
　本発明のＥＴ吸着材では、シリカモノリスは窒素原子を含むカチオン性基を有する。
　窒素原子を含むカチオン性基としては、例えば、アミノ基（１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基）、４級アンモニウム基、イミノ基、アミジン基、グアニジノ基、イミダゾール基、４級イミダゾリウム基、ピリジル基、４級ピリジニウム基などが挙げられる。アミノ基は、アンモニアから水素原子１つを除去した官能基（－ＮＨ２）、第１級アミンから水素原子１つを除去した官能基（－ＮＨＲ）、第２級アミンから水素原子１つを除去した官能基（－ＮＲＲ´）の何れであってもよい。
　窒素原子を含むカチオン性基は非環状であってもよく、環状であってもよい。
窒素原子を含むカチオン性基の導入方法
　窒素原子を含むカチオン性基は、シリカモノリスにシランカップリング剤を反応させてエポキシ基を導入し、次いで、窒素原子を含むカチオン性基の供与体と反応させることにより、導入することができる。
　シランカップリング剤自体が、窒素原子を含むカチオン性基を有する場合は、さらに窒素原子を含むカチオン性基の供与体との反応は行ってもよく、行わなくてもよい。即ち、本発明のＥＴ吸着材は、シランカップリング剤のようなスペーサー又は架橋剤を介して、窒素原子を含むカチオン性基がシリカモノリスに結合している態様と、スペーサー又は架橋剤を介さずに、窒素原子を含むカチオン性基がシリカモノリスに結合している態様を含む。窒素原子を含むカチオン性基は、窒素原子を含むカチオン性基の供与体に由来するカチオン性基、即ち窒素原子を含むカチオン性化合物に由来するカチオン性基である。
　シランカップリング剤としては、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、２－（３,４－エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシラン、３－グリシドキシプロピルメチルジエトキシシラン、３－グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン、３－グリシドキシプロピルトリエトキシシラン、３－グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、ｐ－スチリルトリメトキシシラン、３－メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、３－メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３－メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、３－メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン、３－アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、［３－（ジエチルアミノ）プロピル］トリメトキシシラン、Ｎ－２－（アミノエチル）－３－アミノプロピルメチルジメトキシシラン、Ｎ－２－（アミノエチル）－３－アミノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ－２－（アミノエチル）－３－アミノプロピルトリメトキシシラン、３－アミノプロピルトリメトキシシラン、３－アミノプロピルトリエトキシシラン、３－トリエトキシシリル－Ｎ－（１，３－ジメチル－ブチリデン）プロピルアミン、Ｎ－フェニル－３－アミノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ－（ビニルベンジル）－２－アミノプロピルトリメトキシシランの塩酸塩、トリス－（トリメトキシシリルプロピル）イソシアヌレート、３－ウレイドプロピルトリアルコキシシラン、３－メルカプトプロピルメチルジメトキシシラン、３－イソシアネートプロピルトリエトキシシラン、ジチオールトリアジンプロピルトリエトキシシランなどが挙げられる。
　中でも、エポキシ基を有するアルコキシシランが好ましく、３－グリシドキシプロピルトリエトキシシラン、３－グリシドキシプロピルメチルジエトキシシランがより好ましい。
　シランカップリング剤は、１種又は２種以上を使用できる。
　窒素原子を含むカチオン性基の供与体である、窒素原子を含むカチオン性化合物としては、アンモニア、アミジン、アミン（１級アミン、２級アミン、３級アミン）、第４級アンモニウム塩、第４級イミダゾリウム塩、第４級ピリジニウム塩などが挙げられる。中でも１級アミンが好ましい。
　窒素原子を含むカチオン性基の供与体は、窒素原子を含むカチオン性基を一つ含むものであってもよく、２又はそれ以上含むものであってもよい。例えば、窒素原子を含むカチオン性化合物がアミンである場合は、１価アミン、２価又はそれ以上の多価アミンの何れであってもよい。
　窒素原子を含むカチオン性化合物は、ポリマー、非ポリマーの何れであってもよい。
　１価アミンとしては、脂肪族アミン類、特にアルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、ココナッツアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、ラウリルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミンのような第１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ジヘプチルアミン、ジオクチルアミン、ジノニルアミン、ジデシルアミンのような第２級アミン；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルペンチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルヘプチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルオクチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルノニルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルココナッツアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルデシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルラウリルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルミリスチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルパルミチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルステアリルアミン、ジメチルベヘニルアミン、ジデシルモノメチルアミン、トリオクチルアミンのような第３級アミン）；芳香族アミン類（アニリン、トルイジンのような第１級アミンなど）；複素環式アミン類（ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾールのような第２級アミン；ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）、２，６－ルチジン、キノリン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリンのような第３級アミンなど）；アルカノールアミン又はアミノアルコール（モノメタノールアミン、モノエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、３－アミノ－１，２－プロパンジオール、３－ジメチルアミノ－１，２－プロパンジオール、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)メタンのような第１級アミン；ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、Ｎ－メチルエタノールアミン、Ｎ－エチルエタノールアミンのような第２級アミン；トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、Ｎ－ジメチルアミノエタノール、Ｎ－ジエチルアミノエタノールのような第３級アミン）などが挙げられる。
　多価アミンとしては、エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、テトラメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミンのような脂肪族ジアミン；４，４′－ジアミノ－３，３′ジメチルジシクロヘキシルメタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，６－ジアミノヘキサン、ジアミンシクロヘキサン、イソホロンジアミンのような脂環族ジアミン；フェニレンジアミン、ジアミノナフタレン、キシリレンジアミンのような芳香族ジアミン；ピペラジンのような複素環式ジアミン；ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ヘキサエチレンペンタミン、トリス（２－アミノエチル）アミン、トリス（３－アミノプロピル）アミン、グアニジンのような３価以上の脂肪族アミン；メラミンのような３価以上の芳香族アミンなどが挙げられる。
　また、多価アミンとしては、ポリエチレンイミン、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、メトキシポリ（オキシエチレン/オキシプロピレン)-２-プロピルアミン、ポリオキシプロピレンジアミン、ポリエーテルアミン、トリエチレングリコールジアミン、トリメチロールプロパンポリ（オキシプロピレン）トリアミン、グリセリルポリ（オキシプロピレン）トリアミン、アミノ酸(中でも、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、トリプトファンのような塩基性アミノ酸)、アミノ酸の重合体（中でも、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、ポリオルニチン、ポリトリプトファンのような塩基性アミノ酸の重合体）、ポリクレアチニンなどのアミノ基を有するポリマーも挙げられる。ポリマーは、直鎖状、分岐状の何れであってもよい。ポリマーの数平均分子量は、例えば、５０以上、１００以上、又は１５０以上であってよく、１，０００，０００以下、１００，０００以下、１０，０００以下、５，０００以下、２，０００以下、又は１，０００以下であってよい。ポリマーの数平均分子量としては、例えば、５０～１，０００，０００、５０～１００，０００、５０～１０，０００、５０～５，０００、５０～２，０００、５０～１，０００、１００～１，０００，０００、１００～１００，０００、１００～１０，０００、１００～５，０００、１００～２，０００、１００～１，０００、１５０～１，０００，０００、１５０～１００，０００、１５０～１０，０００、１５０～５，０００、１５０～２，０００、１５０～１，０００が挙げられる。
　第４級アンモニウム塩としては、グリシジルトリメチルアンモニウム塩（塩酸塩、臭化水素酸塩など）などが挙げられる。また、例えば、上記例示した第３級アミンのアルキル化により第４級化した四級アミンも使用できる。
　第４級イミダゾリウム塩としては、１－デシル－３－メチルイミダゾリウム塩、１－メチル－３－オクチルイミダゾリウム塩、１－メチル－ベンゾイミダゾリウム塩（塩酸塩、臭化水素酸塩など）などが挙げられる。
　第４級ピリジニウム塩としては、ブチルピリジニウム塩、ドデシルピリジニウム塩（塩酸塩、臭化水素酸塩など）などが挙げられる。
　窒素原子を含むカチオン性化合物としては、１価アミン、多価アミンが好ましく、中でもオクチルアミン、ラウリルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルオクチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルデシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルラウリルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルミリスチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルパルミチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルステアリルアミン、ジデシルモノメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルオクチルアミン、ポリアリルアミン、ポリリジンが特に好ましい。
　窒素原子を含むカチオン性化合物は、１種又は２種以上を使用できる。
　２種以上のカチオン性化合物を使用する場合、各カチオン性化合物を導入したシリカモノリスを混合して使用してもよく、或いは、２種以上のカチオン性化合物を導入したシリカモノリスを使用してもよい。
　また、シリカモノリスに窒素原子を含むカチオン性化合物を導入した後に、さらに修飾を施すことによってカチオン性を高めることができる。
　例えば、アミノ基を第４級化させることによりカチオン性を高めることができる。アミノ基を第４級化させるための化合物としては、例えば、クロロメチルオキシラン（エピクロロヒドリン）、メタクリル酸グリジシル、アクリル酸グリシジル、ジグリシジルエーテル、エピブロモヒドリン、エチレングリコールジグリシジルエーテルのようなエポキシ基供与体、ｐ－トルエンスルホン酸クロリド、２－フルオロ－１－メチルピリジニウム、クロロアセチルクロリド、ヘキサメチレンジイソシアネート、ｍ－キシレンジイソシアネート、トルエン－２，４－ジイソシアネート、ヨードメタン、ヨードエタンなどが挙げられる。
　また、窒素原子を含むカチオン性基を追加して導入することによってもカチオン性を高めることができる。窒素原子を含むカチオン性基を追加して導入する方法としては、導入したカチオン性基を活性化剤（例えば、アミノ基を４級化させる化合物）で活性化し、次いで、既に導入したカチオン性基と同じ又はこれとは異なる、窒素原子を含むカチオン性化合物と反応させる方法が挙げられる。窒素原子を含むカチオン性化合物としては上記例示したものを使用できる。
　カチオン性を高めるために反応させる化合物は、１種又は２種以上を使用できる。
　シリカモノリスとシランカップリング剤との反応条件は、使用するシランカップリング剤に応じて当業者が適宜定めることができる。必要であれば、適した触媒、溶媒を使用し、適した温度、時間を設定すればよい。
　また、エポキシ基を導入したシリカモノリスと窒素原子を含むカチオン性基の供与体との反応は、例えば、約１０～１００℃で、約１～４８時間行えばよい。溶媒としては、通常、水を用いればよいが、メタノール、エタノール、２－プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル（２－メトキシエタノール）のようなアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒も用いることができる。溶媒は、１種又は２種以上を使用できる。
窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスの特性
　窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスにおける、窒素原子を含むカチオン性基の含有量は、陰イオン交換容量（Ａｎｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｃａｐａｃｉｔｙ；ＡＥＣ）として、例えば０．０１ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ以上、中でも０．１ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ以上、中でも０．５ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ以上、中でも１ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ以上が好ましい。また、例えば１０ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ以下、５ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ以下、又は３ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ以下であればよい。この範囲であれば、ＥＴを十分に吸着し除去することができる。
　窒素原子を含むカチオン性基の含有量の指標となる、ＡＥＣとしては、０．０１～１０ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ、０．０１～５ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ、０．０１～３ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ、０．１～１０ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ、０．１～５ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ、０．１～３ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ、０．５～１０ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ、０．５～５ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ、０．５～３ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ、１～１０ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ、１～５ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ、１～３ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇが挙げられる。
　窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスは、本発明の効果を妨げない範囲で、窒素原子を含むカチオン性基以外のカチオン性基（陰イオン交換基）を有することができる。窒素原子を含むカチオン性基以外のカチオン性基の含有量は、陰イオン交換容量（ＡＥＣ）として、例えば３ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ以下とすればよい。窒素原子を含むカチオン性基以外のカチオン性基は含まないことができる。
　また、窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスがアニオン性基を含むと、このアニオン性基へのカチオンの非特異的な吸着が起きるため、窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスは、アニオン性基を含まないことが望ましい。アニオン性基を含む場合もその含有量は、陽イオン交換容量（ＣＥＣ）として、例えば１ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ以下とすればよい。
　本発明において、イオン交換容量は、ｐＨ滴定法で測定した値であり、具体的には、実施例に記載の方法で測定した値である。
　窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスの貫通孔の平均孔径は、０．１μｍ以上、中でも１μｍ以上、中でも１０μｍ以上とすることができる。この範囲であれば、ＥＴ除去対象材料が貫通孔内に入り易く、ＥＴを効率よく吸着できる。また、５０μｍ以下、中でも２０μｍ以下、中でも１０μｍ以下、中でも１μｍ以下とすることができる。この範囲であれば、比表面積が十分に大きくなり、ＥＴを効率よく吸着できる。
　窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスの貫通孔の平均孔径としては、０．１～５０μｍ、０．１～２０μｍ、０．１～１０μｍ、０．１～１μｍ、１～５０μｍ、１～２０μｍ、１～１０μｍ、１０～５０μｍ、１０～２０μｍが挙げられる。
　貫通孔の平均孔径は、走査電子顕微鏡 （ＳＥＭ）を用いて測定した値である。
　窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスの細孔の平均孔径は、１ｎｍ以上、中でも５ｎｍ以上、中でも８ｎｍ以上とすることができる。この範囲であれば、ＥＴ除去対象材料が細孔内に入り易く、ＥＴを効率よく吸着できる。また、２００ｎｍ以下、中でも１００ｎｍ以下、中でも１０ｎｍ以下とすることができる。この範囲であれば、比表面積が十分に大きくなり、ＥＴを効率よく吸着できる。
　窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスの細孔の平均孔径としては、１ｎｍ～２００ｎｍ、１ｎｍ～１００ｎｍ、１ｎｍ～１０ｎｍ、５ｎｍ～２００ｎｍ、５ｎｍ～１００ｎｍ、５ｎｍ～１０ｎｍ、８ｎｍ～２００ｎｍ、８ｎｍ～１００ｎｍ、８ｎｍ～１０ｎｍが挙げられる。
　細孔の平均孔径は、Ｂａｒｒｅｔｔ－Ｊｏｙｎｅｒ－Ｈａｌｅｎｄａ法（ＢＪＨ法）で測定した値である。
　窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスの比表面積は、０．１ｍ２／ｇ以上、中でも１ｍ２／ｇ以上、中でも１０ｍ２／ｇ以上、中でも１００ｍ２／ｇ以上とすることができる。この範囲であれば、ＥＴを効率よく吸着できる。また、１０００ｍ２／ｇ以下、中でも７００ｍ２／ｇ以下、中でも５００ｍ２／ｇ以下とすることができる。この範囲であれば、機械的強度が十分になる。
　窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスの比表面積としては、０．１～１０００ｍ２／ｇ、０．１～７００ｍ２／ｇ、０．１～５００ｍ２／ｇ、１～１０００ｍ２／ｇ、１～７００ｍ２／ｇ、１～５００ｍ２／ｇ、１０～１０００ｍ２／ｇ、１０～７００ｍ２／ｇ、１０～５００ｍ２／ｇ、１００～１０００ｍ２／ｇ、１００～７００ｍ２／ｇ、１００～５００ｍ２／ｇが挙げられる。
　比表面積は、Ｂｒｕｎａｕｅｒ－Ｅｍｍｅｔｔ－Ｔｅｌｌｅｒ法（ＢＥＴ法）で測定した値である。
　シリカモノリスの貫通孔又は細孔の平均孔径と比表面積は、窒素原子を含むカチオン性基を導入してもほとんど変わらない。
　本発明のＥＴ吸着材のＡＥＣあたりのＥＴ除去率は、３０％・乾燥重量／ｍＥｑ以上、中でも５０％・乾燥重量／ｍＥｑ以上、中でも７０％・乾燥重量／ｍＥｑ以上、中でも１００％・乾燥重量／ｍＥｑ以上、中でも１１０％・乾燥重量／ｍＥｑ以上、中でも１２０％・乾燥重量／ｍＥｑ以上、中でも１５０％・乾燥重量／ｍＥｑ以上、中でも２００％・乾燥重量／ｍＥｑ以上であり得る。ＡＥＣあたりのＥＴ除去率の上限は、５００％・乾燥重量／ｍＥｑ程度であり得る。
　ＡＥＣあたりのＥＴ除去率としては、３０～５００％・乾燥重量／ｍＥｑ、５０～５００％・乾燥重量／ｍＥｑ、７０～５００％・乾燥重量／ｍＥｑ、１００～５００％・乾燥重量／ｍＥｑ、１１０～５００％・乾燥重量／ｍＥｑ、１２０～５００％・乾燥重量／ｍＥｑ、１５０～５００％・乾燥重量／ｍＥｑ、２００～５００％・乾燥重量／ｍＥｑが挙げられる。
　ＥＴ除去率は、ＥＴ吸着対象材料のＥＴ濃度に対する、ＥＴ吸着材処理によるＥＴ濃度の低下分の百分率である。
ＥＴ吸着材
　窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスは、単独で、或いは他の構成要素と組み合わせて、本発明のＥＴ吸着材として利用できる。
　また、本発明のＥＴ吸着材は、カラムに充填して用いることができる。本発明のＥＴ吸着材が充填されたカラムは、ＥＴ除去用カラムとして用いることができる。
　本発明のＥＴ吸着材は、必要に応じて、ＥＴフリー化して利用することができる。ＥＴフリー化は常法により行うことができる。例えば、洗浄液を用いて本発明のＥＴ吸着材を１回または複数回洗浄することによりＥＴを除去することができる。洗浄液としては、例えば、注射用水などの水、エタノール溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウムのエタノール溶液などが挙げられる。洗浄後、遠心や濾過等の固液分離手段により、本発明のＥＴ吸着材と洗浄液とを分離すればよい。
（２）ＥＴ除去方法
　本発明のＥＴ吸着材と、ＥＴ除去対象材料とを接触させることにより、ＥＴ除去対象材料中のＥＴがＥＴ吸着材に吸着する。これにより、ＥＴが除去された材料が得られる。その後、ＥＴが除去された材料とＥＴを吸着したＥＴ吸着材とを分離することができる。
　即ち、本発明のＥＴ除去方法は、本発明のＥＴ吸着材とＥＴ除去対象材料とを接触させる工程を含む方法である。また、さらに、ＥＴが除去された材料とＥＴを吸着したＥＴ吸着材を分離する工程、例えば、本発明のＥＴ吸着材とＥＴ除去対象材料との混合物から、ＥＴが除去された材料を回収する工程を含むことができる。本発明のＥＴ除去方法は、換言すれば、ＥＴが除去された材料の製造方法である。
　ＥＴ除去対象材料は、流動状又は液体状の材料であればよい。また、加熱又は加温により流動状又は液体状とした材料であってもよい。ＥＴ除去対象材料は、１種の目的成分を含むものであってよく、２種以上の目的成分を含むものであってもよい。目的成分は、ＥＴ除去対象材料中に含まれる必要成分であり、除去すべきでないものである。また、１種又は２種以上の目的成分が水やその他の溶媒に溶解又は懸濁したものであってもよい。本発明のＥＴ吸着材は、水性組成物と接触させる場合も、接触後の水性組成物と分離し易いため、ＥＴ除去対象材料としては、水を含む材料が好適である。
　ＥＴ除去対象材料としては、例えば、注射用蒸留水、注射用生理食塩水などの医療用水、注射液、食品製造用水、飲料などが挙げられる。
　また、本発明のＥＴ吸着材は、粘度の高い材料のＥＴ除去に好適に使用できる。このようなＥＴ除去対象材料として、例えば、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリンのようなムコ多糖が挙げられる。ムコ多糖は、医薬品、化粧品などの成分として使用されている。
　また、粘度の高いＥＴ除去対象材料として、ラミナラン、カードラン、セルロースのようなβ-グルカン；プルラン、アミロース、グリコーゲン、アミロペクチン、デキストランのようなα-グルカン；分解コラーゲン水溶液なども挙げられる。これらは、医薬品、健康補助食品、化粧品などの成分や、食品添加物として使用されている。
　また、粘度の高いＥＴ除去対象材料として、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、カラギーナン、グアーガム、ローカストビーンガム、タマリンドガム、キサンタンガムのような多糖類、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースなども挙げられる。これらは、医薬品又は食品の製造用の増粘剤、ゲル化剤、又は糊料などとして使用されている。
　また、これらの材料を、酸、アルカリ、又は酵素で分解した材料も使用できる。
　また、粘度の高いＥＴ除去対象材料として、人工臓器や人工骨の原料となるモノマーなども挙げられる。
　また、これらの材料を水その他の溶媒に溶解又は懸濁させた溶液又は懸濁液もＥＴ除去対象材料とすることができる。
　その他、ＥＴ除去対象材料としては、タンパク質、ペプチド、ビタミン類などの溶液又は懸濁液も挙げられる。
　本発明のＥＴ吸着材と接触させる際のＥＴ除去対象材料のｐＨは、カチオン性基の種類や、ＥＴ除去対象材料のｐＨ安定性などにより異なるが、例えば、１～１４、特に、３以上、４以上、５以上、又は６以上とすることができ、また、１０以下、９以下、又は８以下とすることができる。また、７以下であってもよい。
　本発明のＥＴ吸着材と接触させる際のＥＴ除去対象材料のｐＨとしては、３～１０、３～９、３～８、３～７、４～１０、４～９、４～８、４～７、５～１０、５～９、５～８、５～７、６～１０、６～９、６～８、６～７が挙げられる。
　また、本発明のＥＴ吸着材と接触させる際のＥＴ除去対象材料のイオン強度は、カチオン性基の種類や、ＥＴ除去対象材料のイオン強度安定性などにより異なるが、例えば、０．８以下、０．６以下、又は０．４以下とすることができる。イオン強度は、ゼロ又は実質的にゼロとすることもできるが、０．００１以上、０．００３以上、又は０．００５以上とすることもできる。
　本発明のＥＴ吸着材と接触させる際のＥＴ除去対象材料のイオン強度としては、０～０．８、０～０．６、０～０．４、０．００１～０．８、０．００１～０．６、０．００１～０．４、０．００３～０．８、０．００３～０．６、０．００３～０．４、０．００５～０．８、０．００５～０．６、０．００５～０．４が挙げられる。
　本発明のＥＴ吸着材とＥＴ除去対象材料との接触は、例えば、バッチ法により行うことができる。「バッチ法」は、適当な容器内で本発明のＥＴ吸着材とＥＴ除去対象材料とを混合することにより、本発明のＥＴ吸着材とＥＴ除去対象材料とを接触させる手法である。バッチ法は、静置して実施してもよく、撹拌や振盪して実施してもよい。接触時間は、ＥＴ除去対象材料の種類などにより異なるが、例えば、５分間～１２０時間、３０分間～２４時間、１～１２時間、又は２～４時間とすることができる。また、接触時の温度は、ＥＴ除去対象材料の種類などにより異なるが、例えば、５～８０℃、１５～６５℃、又は２５～５０℃とすることができる。本発明のＥＴ吸着材にＥＴを吸着させた後に混合物から本発明のＥＴ吸着材を、ろ過又は遠心分離などにより分離することができる。
　また、本発明のＥＴ吸着材とＥＴ除去対象材料との接触は、例えば、流動的分離法により行うことができる。「流動的分離法」とは、本発明のＥＴ吸着材にＥＴ除去対象材料を通液することにより、本発明のＥＴ吸着材とＥＴ除去対象材料とを接触させる手法である。具体的には、例えば、本発明のＥＴ吸着材をカラムに充填し、このカラムにＥＴ含有液を通液することにより、本発明のＥＴ吸着材とＥＴ除去対象材料とを接触させることができる。また、例えば、本発明のＥＴ吸着材がフィルター状に成形されている場合は、このフィルターにＥＴ除去対象材料を通液することにより、本発明のＥＴ吸着材とＥＴ除去対象材料とを接触させることができる。膜としては、メンブランフィルター、中空糸膜、チューブラー膜などの形態が挙げられる。また、本発明のＥＴ吸着材が柱状などに成形されている場合は、この柱状物などにＥＴ除去対象材料を通液することにより、本発明のＥＴ吸着材とＥＴ除去対象材料とを接触させることができる。また、ろ紙上に本発明のＥＴ吸着材を載せ、そこにＥＴ除去対象材料を通液することにより、本発明のＥＴ吸着材とＥＴ除去対象材料とを接触させることができる。
　本発明のＥＴ除去方法によって、ＥＴ除去対象材料中のＥＴが除去される。ＥＴの除去の程度は、処理後（本発明のＥＴ吸着材との接触後）のＥＴ除去対象材料中のＥＴ濃度又は含有量が、処理前（本発明のＥＴ吸着材との接触前）と比較して低下していればよい。
　「ＥＴが除去される」とは、例えば、処理後のＥＴ除去対象材料中のＥＴ濃度又は含有量が、処理前と比較して、５０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、２％以下、１％以下、又は実質的に０％（特に、０％）に低下することであってよい。即ち、ＥＴ除去率は、５０％以上、７０％以上、８０％以上、9０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上、又は実質的に１００％（特に、１００％）であり得る。
　また、「ＥＴが除去される」とは、例えば、処理後の液体中のＥＴ濃度が、１００ＥＵ／ｇ以下、６０ＥＵ／ｇ以下、１０ＥＵ／ｇ以下、５ＥＵ／ｇ以下、１ＥＵ／ｇ以下、又は実質的に０ＥＵ／ｇ（特に、０ＥＵ／ｇ）になることであってもよい。
　ＥＴ除去対象材料が、ＥＴと分離されるべき目的成分を含む溶液又は懸濁液である場合、処理後に、その目的成分は除去されない。「ＥＴ除去対象材料中の目的成分が除去されない」とは、処理後のＥＴ除去対象材料中の目的成分の含有量が、処理前と比較して、９０％以上、９５％以上、９７％以上、９９％以上、又は実質的に１００％（特に、１００％）維持されることであってよい。
　ＥＴが除去されたことは、処理後のＥＴ除去対象材料中のＥＴを定量することにより確認できる。ＥＴの定量法としては、リムルス試薬を用いたリムルス試験が挙げられる。リムルス試験は、常法により行うことができる。リムルス試験は、例えば、比色法、比濁法、又はゲル化法により行うことができる。
　以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（１）カチオン化シリカモノリス粒子の製造
　カチオン化多孔性シリカモノリス粒子として、Ｎ，Ｎ－ジメチルデシルアミン固定化シリカモノリス粒子（ＤＤＡ－ＰＳＭ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルオクチルアミン固定化シリカモノリス粒子（ＤＭＯＡ－ＰＳＭ）、ポリアリルアミン固定化シリカモノリス粒子（ＰＡＡ－ＰＳＭ）、ポリ-ε-リジン固定化シリカモノリス粒子（ε―ＰＬＬ－ＰＳＭ）、［３－（ジエチルアミノ）プロピル］トリメトキシシラン固定化シリカモノリス粒子（ＤＥＡＰ－ＰＳＭ）を、以下の手順で合成した。
実施例１
　セパラブルフラスコに、シランカップリング剤である３－グリシドキシプロピルメチルジエトキシシラン（商品名「ＫＢＥ－４０２」；信越化学工業株式会社）４ｇを入れ、０．０５％酢酸２５ｇを添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、多孔性シリカモノリス粒子（Ｄｕａｌ Ｐｏｒｅ ＳＩＬ；株式会社ディーピーエス；細孔径：８．２ｎｍ、貫通孔：１．０μｍ、比表面積：４９０ｍ２／ｇ）５ｇを加えた。さらに４５℃で２４時間攪拌した。得られたスラリーを濾布（商品名「ＴＦ－３０１Ｂ」；東レ株式会社）上で吸引ろ過し、大量の水でリンスして、エポキシ基導入多孔性シリカモノリス粒子（以下、「ＥＰ－ＰＳＭ」ともいう）を得た。
　得られたＥＰ－ＰＳＭを、変性アルコール（商品名「ＡＰ－７」；日本アルコール販売株式会社）６０ｇと水６０ｇ中に分散させた。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルデシルアミン（商品名「ファーミン ＤＭ１０９８」；花王株式会社）３２ｇを添加し、４５℃水浴中で２４時間撹拌した。反応物を濾布上で吸引ろ過し、大量の変性アルコールでリンスした後、大量の水でリンスし、Ｎ，Ｎ－ジメチルデシルアミン固定化シリカモノリス粒子（以下、「ＤＤＡ―ＰＳＭ」ともいう）を得た。
実施例２
　実施例１と同様にしてＥＰ－ＰＳＭを得た後に、セパラブルフラスコに、ＥＰ－ＰＳＭ ５ｇを加え、変性アルコール（商品名「ＡＰ－７」；日本アルコール販売株式会社）６０ｇと水６０ｇ中に分散させた。Ｎ，Ｎ－ジメチルオクチルアミン（商品名「Ｄ１８１４」；東京化成工業株式会社）３２ｇを添加し、４５℃水浴中で２４時間撹拌した。反応物を濾布上で吸引ろ過し、大量の変性アルコールでリンスした後、大量の水でリンスし、Ｎ，Ｎ－ジメチルオクチルアミン固定化多孔性シリカモノリス粒子（以下、「ＤＭＯＡ―ＰＳＭ」ともいう）を得た。
実施例３
　実施例１と同様にしてＥＰ－ＰＳＭを得た後に、セパラブルフラスコに、ＥＰ－ＰＳＭ ５ｇを加え、変性アルコール（商品名「ＡＰ－７」；日本アルコール販売株式会社）６０ｇと水６０ｇ中に分散させた。次いで、ポリアリルアミン（商品名「ＰＡＡ－０５」；ニットーボーメディカル株式会社）３２ｇを添加し、４５℃水浴中で２４時間撹拌した。反応物を濾布上で吸引ろ過し、大量の変性アルコールでリンスした後、大量の水でリンスし、ポリアリルアミン固定化多孔性シリカモノリス粒子（以下、「ＰＡＡ―ＰＳＭ」ともいう）を得た。
実施例４
　実施例１と同様にしてＥＰ－ＰＳＭを得た後に、セパラブルフラスコに、ＥＰ－ＰＳＭ ５ｇを加え、変性アルコール（商品名「ＡＰ－７」；日本アルコール販売株式会社）６０ｇと水６０ｇ中に分散させた。次いで、ポリ-ε-リジン（商品名「ＰＯＬＹＬＹＳＩＮＥ」；ＪＮＣ株式会社）３２ｇを添加し、４５℃水浴中で２４時間撹拌した。反応物を濾布上で吸引ろ過し、大量の変性アルコールでリンスした後、大量の水でリンスし、ε―ポリリジン固定化多孔性シリカモノリス粒子（以下、「ε―ＰＬＬ―ＰＳＭ」ともいう）を得た。
実施例５
　セパラブルフラスコに、シランカップリング剤である［３－（ジエチルアミノ）プロピル］トリメトキシシラン（商品名「Ｄ４３６２」；東京化成株式会社）１．４ｇと、溶剤であるテトラヒドロフラン１００ｇを入れた。次いで、多孔性シリカモノリス粒子（Ｄｕａｌ Ｐｏｒｅ ＳＩＬ；株式会社ディーピーエス）５ｇを加えた。さらに室温で２４時間攪拌した。得られたスラリーを濾布（商品名「ＴＦ－３０１Ｂ」；東レ株式会社）上で吸引ろ過し、大量の変性アルコールでリンスした後、大量の水でリンスし、［３－（ジエチルアミノ）プロピル］トリメトキシシラン固定化多孔性シリカモノリス粒子（以下、「ＤＥＡＰ―ＰＳＭ」ともいう）を得た。
　実施例１～５で得たカチオン化シリカモノリス粒子について走査型電子顕微鏡により観察した結果、ほぼ真球形の粒子であり、細孔の端部が表面に開口していることが分かった。
（２）カチオン化シリカゲル・カチオン化セルロースナノファイバーの製造
比較例１
　多孔性シリカモノリス粒子（Ｄｕａｌ Ｐｏｒｅ ＳＩＬ；株式会社ディーピーエス；細孔径：８．２ｎｍ、貫通孔：１．０μｍ、比表面積：４９０ｍ２／ｇ）に代えてシリカゲル（ＳＭＢ１００－２０／４５；富士シリシア社；細孔径：１０ｎｍ、比表面積：３１２ｍ２／ｇ）を用いた他は、実施例５と同様にして、［３－（ジエチルアミノ）プロピル］トリメトキシシラン固定化多孔性シリカゲル粒子（以下、「ＤＥＡＰ―ＰＳ」ともいう）を得た。
比較例２
　５００ｍＬセパラブルフラスコに、２０ ｗｅｔ－ｇの湿潤状態のセルロースナノファイバー（セリッシュＫＹ－１００Ｓ；Ｌｏｔ.６４０１１；ダイセルファインケム株式会社製）と、１０%（ｗ/ｗ） 水酸化ナトリウム水溶液（１０ｇの水酸化ナトリウム（特級；ナカライテスク製）を９０ｍＬ水に溶解したもの）を入れ、３０℃水浴中で１時間撹拌した。次いで、セパラブルフラスコに１６０ ｍＬのクロロメチルオキシラン（特級；和光純薬工業株式会社製）を加え、さらに３０℃水浴中で２時間撹拌した。撹拌速度は一定とした。反応物を濾布（東レシルク, メッシュサイズ ２０μｍ, 東レ株式会社製）上で吸引ろ過し、固形分（ろ過残渣）としてエポキシ活性化セルロースナノファイバーを得た。得られたエポキシ活性化セルロースナノファイバーと、エチレンジアミン（商品名「Ｅ００７７」；東京化成工業株式会社）０．５５ｇと水３５ ｍＬと変性アルコール（商品名「ＡＰ－７」；日本アルコール販売株式会社）３５ ｍＬの混合液をセパラブルフラスコに入れ、４５℃の水浴中で４時間攪拌した。反応物を東レシルク上で超純水を用いて洗浄液のｐＨが中性付近になるまで十分に洗浄し、固形分（ろ過残渣）としてエチレンジアミン固定化セルロースナノファイバー（以下、ＥＤＡ―ＣＮＦともいう）を得た。
（３）陰イオン交換容量の測定
　実施例１～５のカチオン化シリカモノリス粒子、比較例１のカチオン化シリカゲル粒子、及び比較例２のカチオン化セルロースナノファイバーの陰イオン交換容量（ＡＥＣ）を、塩酸を用いた逆滴定法により測定した。手順を以下に示す。
　各粒子を２４時間以上室温で減圧乾燥し、０．５ｇをスクリュー管に精密秤量した。ファクター既知の０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸２０ｍｌを加え、ローラー上で２時間撹拌した。ろ紙を用いて濾過し、ろ液を１０ｍｌ別のスクリュー管に取った。ファクター既知の０．０５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液でフェノールフタレインを指示薬として滴定を行った。
　以下の式によりＡＥＣを算出した。
 
ＡＥＣ（ｍＥｑ／ｄｒｙ・ｇ）
＝（０．１×ｆＨＣｌ×２０－０．０５×ｆＮａＯＨ×Ｖ×２０／１０）÷Ｗ
 
ｆＨＣｌ　：　使用した塩酸のファクター
ｆＮａＯＨ　：　使用した水酸化ナトリウムのファクター
Ｖ　：　滴定量（ｍｌ）
Ｗ　：　粒子の乾燥重量（ｄｒｙ・ｇ）
 
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（４）ＥＴ吸着能評価
　実施例１～５のカチオン化多孔性シリカモノリス粒子、比較例１のカチオン化多孔性シリカゲル粒子、及び比較例２のカチオン化セルロースナノファイバーのＥＴ吸着能を測定した。
　ＥＴ吸着能の評価はバッチ法により行った。
　乾熱滅菌可能な使用器具（コニカルビーカー、ホールピペット、ピペット、ガラスフィルター、薬さじ、リムルス用チューブ、チューブ用キャップ）はよく洗浄した後に２５０℃で４時間滅菌した。また、シリンジ、メンブランフィルター、チップはあらかじめγ線照射滅菌してあるものを用いた。
　各粒子を、ガラスフィルター上で０．２Ｍ ＮａＯＨ／９５％ ＥｔＯＨ ２５ｍｌで５回洗浄した。次いで、滅菌済みの純水でろ液が中性になるまで洗浄を繰り返した。
　５０ｍｌコニカルビーカーに洗浄済みの吸着材を０．１６ｇ秤量し、それに対し、プルラン（株式会社林原）を注射用水（大塚蒸留水；株式会社大塚製薬工場）に溶解して得た４重量％のプルラン水溶液（ｐＨ＝６．０）を１０ｍｌ加え、バイオシェイカー内で２０℃、２００ｒｐｍで３時間振とうした。
　次いで、粒子を含む水溶液をシリンジで吸い取り、０．８μｍメンブランフィルターでろ過した。ろ液を注射用水（大塚蒸留水）で１０～１０００倍希釈した。希釈液をリムルス試薬であるエンドスペシーＥＳ－２４Ｍ（生化学工業株式会社）の入った試験管に０．２ｍｌずつ加え、ボルテックスミキサーでよく混合した。試験管をＥＧリーダー（ＳＶ－１２；生化学工業株式会社）に設置し、比色時間法によりＥＴ残存濃度を決定した（Ｅｅ）。
　また、吸着材と接触させる前のプルラン水溶液に含まれるＥＴ濃度（Ｅｓ）は、上記と同様にして、プルラン水溶液を０．８μｍメンブランフィルターでろ過し、注射用水（大塚蒸留水）で１０～１０００倍希釈し、上記リムルス試薬を用いて、比色時間法により決定した。
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　実施例１～５のカチオン化多孔性シリカモノリス粒子は、ほぼ１００％の極めて高いＥＴ除去能を有していた。一方、同条件で、比較例１のカチオン化多孔性シリカゲル粒子のＥＴ吸着率は低く、本発明の吸着材の優れたＥＴ除去能にモノリス構造が寄与していることが明らかとなった。
（５）カラム化の検討
　実施例１で得たＮ，Ｎ－ジメチルデシルアミン固定化多孔性シリカモノリス粒子、及び比較例２で得たエチレンジアミン固定化セルロースナノファイバーを用いてカラムを作製した。即ち、ＤＤＡ―ＰＳＭとＥＤＡ―ＣＮＦを室温で２４時間減圧乾燥し、約１ｍｌ容量のカラム容器に０．２～０．５ｇ入れた。
　粘度が６２ｍＰａｓの８％プルラン水溶液の流量を１．０ｍｌ／分にして通液し、圧力損失を計測した。結果を図１（ＤＤＡ－ＰＳＭ）及び図２（ＥＤＡ－ＣＮＦ）に示す。
　約１ｍｌ容量のカラムに対して１．０ｍｌ／分という流速で通液したが、実施例１のカチオン化シリカモノリス吸着材を充填したカラムでは、最大０．０３ＭＰａ弱の比較的安定した圧力で通液できた。また、加圧による容器の破損などの問題は発生しなかった。一方、比較例２のカチオン化セルロースナノファイバー吸着材を充填したカラムでは、圧力損失は０．１ＭＰａに達した。
　本発明のＥＴ吸着材を充填したカラムは、水性組成物からのＥＴ除去に実用できることが明らかとなった。
（６）放射線滅菌耐性の検討
　実施例１で得たＮ，Ｎ－ジメチルデシルアミン固定化多孔性シリカモノリス粒子、及び比較例２で得たエチレンジアミン固定化セルロースナノファイバーに、それぞれ１０～４０ｋＧｙのγ線を照射し、滅菌した。滅菌前後のＡＥＣ、ＥＴ除去性能の比較を行った。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　セルロースナノファイバーを基材とする比較例２の吸着材は、ガンマ線滅菌によりＥＴ除去率が若干低下した。また、ガンマ線滅菌によりＡＥＣが増加したため、ＡＥＣ当たりのＥＴ除去率も大きく低下した。一方、シリカモノリスを基材とする実施例１の吸着材は、ガンマ線滅菌してもＡＥＣとＥＴ除去率が低下しなかった。
　本発明のＥＴ吸着材は、非常に高いＥＴ吸着能を有し、また、基材が無機材料であるため高温滅菌を要する医療用途に使用できる。従って、実用性の高いものである。

Claims (6)

  1. 　窒素原子を含むカチオン性基を有するシリカモノリスを備えるエンドトキシン吸着材。
  2. 　シリカモノリスが、連通している貫通孔を内部に有し、貫通孔の端部がシリカモノリスの外部に向かって開口しているものである、請求項１に記載のエンドトキシン吸着材。
  3. 　窒素原子を含むカチオン性基が、スペーサー若しくは架橋剤を介して又は介さずに、シリカモノリスに結合している、請求項１又は２に記載のエンドトキシン吸着材。
  4. 　シリカモノリスに窒素原子を含むカチオン性基を導入する工程を含む、エンドトキシン吸着材の製造方法。
  5. 　請求項１～３の何れかに記載のエンドトキシン吸着材とエンドトキシン除去対象材料とを接触させる工程を含む、エンドトキシンが除去された材料の製造方法。
  6. 　請求項１～３の何れかに記載のエンドトキシン吸着材と、目的物質を含むエンドトキシン除去対象材料とを接触させる工程を含む、エンドトキシンが除去された目的物質を含む材料の製造方法。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20150251160A1 (en) * 2014-03-05 2015-09-10 Korea Institute Of Science And Technology Hierarchically porous amine-silica monolith and preparation method thereof
JP2016049527A (ja) * 2014-09-02 2016-04-11 国立大学法人 熊本大学 エンドトキシン吸着剤

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